MX2010014223A - Composiciones pediatricas para el tratamiento de esclerosis multiple. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-20- fenil)etil]propan-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al uso de las mismas para el tratamiento, prevención o retraso del avance de esclerosis múltiple en un paciente pediátrico o un paciente que sufre de una condición específica.

Description

COMPOSICIONES PEDIÁTRICAS PARA EL TRATAMIEN ESCLEROSIS MÚLTIPLE La presente invención se refiere a composiciones far e comprenden un compuesto de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-2 opan-1 ,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del 0 de las mismas. En particular, la presente invención se ref l compuesto de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-2o-fenil)etil]prop ra tratar, prevenir o retrasar el avance de esclerosis múltip paciente, e.g. un paciente pediátrico o un paciente que su ndición específica.

Los compuestos de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2.2(rfenil) 3-diol están descritos en EP-A-0627406, la descripción rel al está incorporado en el presente como referencia. En tividad observada, se ha encontrado que ios compuestos imo inmunosupresores. Por lo tanto, los compuestos puede El FTY720 actúa como un modulador de los rece fingosina-1 -fosfato, resultando el la inhibición de la focitos de los ganglios linfáticos y parches de Peyer, y re circulación de linf ocitos a la sangre y tejidos q ue incluyen rvioso Central. El FTY720 ha mostrado efectos imp sistentes en mediciones en Imágenes de Resonancia M) de inflamación y reincidencias en estudios llevados cientes adultos con reincidencias de EM [(Kappos , et ngolimod oral (FTY720)] para reincidencia de esclerosis gl J Med ; 355( 1 1 ) : 1 124-1 140).

Como se usa aqu í, el término esclerosis múltiple (EM) ferentes formas de la enfermedad , que incluyen escleros e las terapias actuales de primera línea que sean seguras yor comodidad que las terapias inyectables actualmente dis La presente invención se refiere al uso de una c rmacéutica, e.g. formulación farmacéutica, que roximadamente 1.25 mg o menos como se describe d elante, e.g. 0.5 mg, de un compuesto de 2-amino-2-[2-(4-a nil)etil]propan-1 ,3-diol (de aquí en adelante referido mpuesto") e.g. FTY720 o FTY720 fosfato, o rmacéuticamente aceptable del mismo. De conformida vención, la composición puede ser administrada oralm ciente con el fin de tratar, prevenir o retrasar el ava clerosis múltiple en el paciente, en donde el paciente ciente pediátrico o está sufriendo de una condición cúrrente seleccionada de disnea, diarrea o nausea. En una í la invención, la composición puede ser administrada una v El compuesto puede ser, por ejemplo, un compuesto de mpuestos libres. Ejemplos de sales farmacéuticamente luyen las sales con ácidos inorgánicos, tales como omhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales com acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, meta bencensulfonato, o, cuando sea apropiado, sales con met mo sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, t etilamina y sales con aminoácidos dibásicos, tales co rticulares de mencionar son las sales clorhidrato. Los co s sales de la presente invención engloban las formas de lvato.

En una modalidad particular, el compuesto es FY72 sfato o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptabl l clorhidrato, del mismo. En otra modalidad particular, el co sal clorhidrato de FTY720. En otra modalidad esp )mpuesto es FTY720 fosfato.

La composición farmacéutica comprende aproximada mpuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mi specto a cada una de estas modalidades, están inc mposiciones en las cuales el compuesto es FTY720, FTY7 en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, e. rhidrato del mismo.

La composición de la invención contiene preferibleme % en peso del compuesto, e.g. FTY720 o FTY720 fo eferiblemente 0.1 a 10%, e.g. 0.5 a 5% en peso, en base al la composición.

La composición farmacéutica puede ser una c rmacéutica solida en una forma adecuada para administr g. una tableta o cápsula. En otra modalidad la composición uida. La composición puede ser fabricada en un nvencional, e.g. mezclando el compuesto, e.g. FTY720 sfato, con un portador o diluyente farmacéuticamente acepta En una modalidad particular, la composición es una c al, y tienen buenas propiedades fisicoquímicas y de almac particular, las composiciones de la presente invenci strar un alto nivel de uniformidad en la distribución del co da la composición, así como alta estabilidad. Las com eden ser por lo tanto fabricadas en equipo automatiza locidad, y así no requieren encapsulación manual.

El alcohol de azúcar puede actuar como un diluyente lleno o agente para aumentar volumen y puede ser conveni nitol, maltitol, inositol, xilitol o lactitol, preferiblemente un úcar no higroscópico, e.g. manitol (D-manitol). Se puede cohol de azúcar sencillo, o una mezcla de dos o más al úcar, e.g. una mezcla de manitol y xilitol, e.g. en una relaci 1.

En una modalidad particularmente preferida, el alcohol ? prepara a partir de una composición secada por aspe imposición de manitol, que tiene un área superficial Preferiblemente, el área superficial de un solo pu eparación de alcohol de azúcar, e.g. manitol es de 1 a 7 m 6 m2/g ó 3 a 5 m2/g. La preparación de manitol pu nvenientemente un tamaño de partícula medio de 100 a 30 0 a 250 µ?t? y una densidad aparente de 0.4 a 0.6 g/ml, 55 g/ml. Un manitol de área superficial elevada adecuado 00, disponible comercialmente de E. Merck.

La composición contiene preferiblemente 75 a 99.99 % cohol de azúcar, más preferiblemente 85 a 99.9 %, e.g. 90 a so, basado en el peso total de la composición.

La composición comprende preferiblemente además un DS lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, es agnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, palmitoes icerilo, estearil fumarato de sodio, aceite de cañóla, ace drogenado tal como aceite de ricino hidrogenado (e.g. jbriwax® 101), aceite mineral, lauril sulfato de sodio, La composición puede comprender uno o más icionales tales como portadores, aglutinantes o diluy rticular, la composición puede comprender celulosa micr .g. Avicel®, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxi ulosa, almidón (e.g. almidón de maíz) o fosfato eferiblemente en una cantidad de desde 0.1 a 90% en pes % en peso, basado en el peso total de la composición. Do aglutinante, e.g. celulosa microcristalina, metilcelulosa, hi ulosa, hidroxipropilmetil celulosa, se incluye preferibleme ntidad de 1 a 8%, e.g. 3 a 6% en peso, en base al peso mposición. El uso de un aglutinante incrementa la resi ánulo de la composición, lo cual es particularmente impor anulaciones finas. La celulosa microcristalina y la metilce rticularmente preferidas donde se requiere una alta dureza o mayor tiempo de desintegración. La hidroxipropil c eferida donde se requiere una desintegración más rápida. bleta o cápsula. Las composiciones de la presente inven n adaptadas para encapsulación en una cubierta d almente administrable, particularmente una cubierta de gelat Alternativamente las composiciones pueden ser comp bletas. La tabletas pueden opcionalmente estar cubiertas, p n talco o un polisacárido (e.g. celulosa) o un revesti droxipropilmetil celulosa.

En donde una cápsula farmacéutica está en forma itaría, cada dosis unitaria puede, por ejemplo, roximadamente 0.5 a aproximadamente 1.25 mg del comp g. FTY720 o FTY720 fosfato, o una sal farmacéuticamente l mismo.

Las composiciones de la invención pueden mostrar car jenas de estabilidad según los indican ensayos es itabilidad, por ejemplo con una estabilidad de vida en alma 5 hasta uno, dos o tres años y aún mayor. Las caracte eory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a ed, 1986, H S armazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Han armazeutischen Praxis, 4a ed. (Springer Veriag, 1971) y R armaceutical Sciences, 13a ed., (Mack Publ., Co., 1970) iciones.

En una modalidad, la composición farmacéutica es diante un proceso que comprende: (a) mezclar el compuesto con un alcohol de azúcar; (b) moler y/o granular la mezcla obtenida en (a); y (c) mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en bricante.

Usando este proceso, se obtiene una preparación qu jen nivel de contenido y uniformidad de mezcla (i.e. una jstancialmente uniforme del compuesto en toda la co smpo de disolución y estabilidad.

El compuesto, e.g. FTY720 o FTY720 fosfat - O µG?. La etapa del proceso (a) puede comprender el paso cantidad total del compuesto primeramente con una cantid ohol de azúcar, e.g. de 5 a 25% en peso del peso total del úcar, con el fin de formar una pre-mezcla. Posteriormente cantidad restante de alcohol de azúcar a la pre-mezcla. L mbién puede comprende el paso de agregar una solución a g. metilcelulosa y/o xilitol, e.g. una solución acuosa, a ternativamente el aglutinante se agrega a la mezcla seco y jua en el paso de granulación.

La mezcla molida obtenida en (b) puede ser opc ezclada una vez más antes de mezclar con el lubricante. El g. estearato de magnesio, preferiblemente se pre-tamiza, miz de 800 a 900 µ??, antes de mezclar.

Alternativamente, se emplea un proceso de granulació i esta modalidad, el compuesto, e.g. FTY720 o FTY7 imero se mezcla en seco primero con el alcohol de azúca latina dura usando un dispositivo de encapsulación automat psulas pueden ser coloreadas o marcadas para im ariencia individual y para hacerlas reconocibles instantáne o de colorantes puede servir para mejorar la apariencia así ntificar las cápsulas. Los colorantes adecuados para uso e luyen típicamente carotinoides, óxidos de fierro y eferiblemente, las cápsulas de la invención se marcan digo.

La composición farmacéutica puede comprende ministrada junto con otro ingrediente farmacéutico activ munomodulador o agente antiinflamatorio. Por ejemplo, el ede ser usado en combinación con inhibidores de calcine closporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 981; u ? mTOR, e.g. rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicin 3T578 o AP23573 etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; a etotrexato; otro agonista del receptor S1 P, e.g. FTY 720 o nos porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mis a secuencia de proteína no-CTLA4, e.g. CTLA4lg (po signada ATCC 68629) o un mutante de la misma, e.g. LEA2 ibidores de moléculas de adhesión, e.g. mAbs o inhibidor SO molecular incluyendo antagonistas de LFA-1, antag lectina y antagonistas de VLA-4. Las dosificaci unomodulador o agente antiinflamatorio co-administrados puesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, o la G tratada, etc.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invenci r útiles en el tratamiento y prevención de esclerosis múlt ciente pediátrico. El término "paciente pediátrico" como s refiere a un paciente bajo la edad de 18 años, e.g. bajo la os. Están incluidos los pacientes que varían de 0 a 17 año 15 años, de 11 a 16 años, en particular de 5 a 12 años, o ios. 55 mg, e.g. 0.05 mg, e.g. 0.045 mg, e.g. 0.04 mg, e.g. 0.03 3 mg, e.g. 0.025 mg, e.g. 0.02 mg, e.g. 0.01 mg. Preferib eificación diaria del compuesto, e.g. FTY720 o FTY720 fos 5 mg.

Con respecto a cada una de estas modalidades indivi luye la administración de dosis diaria del compuesto ?720, FTY720 fosfato o, en cada caso, una sal farmacé eptable, e.g. la sal clorhidrato, del mismo. En partic luidas las dosificaciones diarias mencionadas más delante sfato o la sal clorhidrato de FTY720.

En una modalidad específica la dosificación diaria d ?720 fosfato o, en cada caso, una sal farmacéuticamente g. una sal clorhidrato, es de aproximadamente 0. roximadamente 0.25 mg, o aproximadamente 0.125 mg odalidad la dosificación diaria de FTY720 fosfato o la sal FTY720 es de aproximadamente 0.5 mg, o aproximadament a vez a! día, y en donde el paciente es un paciente pediátri 2. El uso de una composición farmacéutica que roximadamente 1.25 mg o menos, e.g. aproximadamente nos, e.g. aproximadamente 0.5 mg del compuesto, e.g. ?720 fosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mi tamiento, prevención o retraso del avance de esclerosis paciente, en donde la composición es administrada oral a vez al día, y en donde el paciente es un paciente pediátri 3. Uso de una composición farmacéutica que oximadamente 1.25 mg o menos, e.g. aproximadamente nos, e.g. aproximadamente 0.5 mg del compuesto, e.g. ?720 fosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable del m fabricación de un medicamento para el tratamiento, pr traso del avance de esclerosis múltiple en un paciente, e edicamento es administrado oralmente, e.g. una vez al día, paciente es un paciente pediátrico. 5. Un método de tratamiento, prevención o retraso del clerosis múltiple en un paciente, el cual comprende admi mposición farmacéutica que comprende aproximadamente enos, e.g. aproximadamente 0.5 mg o menos, e.g. aproxi 5 mg del compuesto, e.g. FTY720 o FTY720 fosffato, rmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la comp ministrada oralmente, e.g. una vez al día, y en donde el paciente pediátrico.

En una modalidad, la composición para administración diátrico comprende aproximadamente 1.25 mg del compu l farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra mo >mposición comprende aproximadamente 1 mg o menos del una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra m >mposición comprende aproximadamente 0,5 mg o )mpuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mis ra modalidad, la composición comprende aproximadamente r crónica o recurrente.

Las composiciones farmacéuticas de la invención tambi útiles en el tratamiento y prevención de esclerosis múlt ciente que sufre de una condición crónica o recurrente se disnea, diarrea y nausea. Una condición crónica puede, p rar por aproximadamente 1 semana o más, e.g. 2 semanas rticular aproximadamente 4 semanas o más. Un paciente q a condición recurrente puede experimentar episodios múlt ndición cada año, e.g. al menos dos veces al año, en parti enos tres veces al año, en donde los episodios están separa riodo de intermisión.

De conformidad, la presente invención también proporci 1. Una composición farmacéutica que Droximadamente 1.25 mg o menos, e.g. aproximadamente enos, e.g. aproximadamente 0.5 mg del compuesto, e.g. G?720 fosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable del tamiento, prevención o retraso del avance de esclerosis paciente, en donde la composición es para ser ad imente, e.g. una vez al día, and en donde el paciente su ndición crónica o recurrente seleccionada de disnea, usea. 3. El uso de una composición farmacéutica que oximadamente 1.25 mg o menos, e.g. aproximadamente enos, e.g. aproximadamente 0.5 mg del compuesto, e.g. ?720 fosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable del m fabricación de un medicamento para el tratamiento, pr traso del avance de esclerosis múltiple en un paciente, e edicamento es para ser administrado oralmente, e.g. una id en donde el paciente sufre de una condición crónica o aleccionada de disnea, diarrea y nausea. 4. Un paquete que comprende composición farmac )mprende aproximadamente 1.25 mg o menos, e.g. aproxi clerosis múltiple en un paciente, el cual comprende admi mposición farmacéutica que comprende aproximadamente nos, e.g. aproximadamente 0.5 mg o menos, e.g. aproxi 5 mg del compuesto, e.g. FTY720 o FTY720 fosfato, rmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la comp ra ser administrada oralmente, e.g. una vez al día, and e ciente sufre de una condición crónica o recurrente selec snea, diarrea y nausea.

En una modalidad, la composición farmacéutica admi ciente que sufre de la condición crónica o recurrente roximadamente 1.25 mg del compuesto o una sal farmacé eptable del mismo. En otra modalidad, la composición Droximadamente 1 mg o menos del compuesto o rmacéuticamente aceptable del mismo. En otra mod )mposición comprende aproximadamente 0.5 mg o impuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mis ncionadas. El paciente pediátrico puede sufrir de una o ndiciones antes mencionadas y puede ser un paciente pediá De conformidad con la invención, el compuesto de 2--alquil- C2-2o-fenil)etil]propan-1,3-diol, e.g. FTY720, FTY720 cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable, e. rhidrato, del mismo, puede ser co-administra ncomitantemente o en secuencia, con al menos un co-age ostrado tener actividad clínica en contra de por lo menos una enfermedad desmielinizante.

El co-agente b) puede ser seleccionado a partir de los upos de compuestos: i) Interferones, e.g. a-interferones pegilados o no-pegi terferones, e.g. interferón beta-1a o interferón beta terferones, e.g. administrados por vía subcutánea, intra al, preferiblemente ß-interferones; ii) Un ligando peptídico alterado tal como Glatiramer, perficie de células T, e.g. natalizumab (ANTEGREN®) o ale vii) citocinas TH2 promotoras, e.g. IL-4, IL-10, o comp hiben la expresión de citocinas TH1 promotoras, e.g. inhi sfodiesterasa, e.g. pentoxif ilina; viii) Agentes anti-espasticidad que incluyen baclofen, racetam, dantroleno, lamotrigina, rifluzol, tizanidina, cloni oqueadores, ciproheptadina, orfenadrina o cannabinoides; ix) antagonistas del receptor de glutamato AMPA, hidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(f)quinoxalina, [1 ,2,3,4,-te orfolin-il-2,3-dioxo-6-(trifluorometil)quinoxalin-1-il]metilfosfo inofenil)-4-metil-7,8-metilen-dioxi-5H-2,3-benzodiazepina, ninofenil)-4-metil-7,8-metilen-dioxi-4,5-dihidro-3-metilcarba snzodiazepina; x) Inhibidores de la expresión de VCAM-1 o antagoni jando, e.g. antagonistas de la integrina a4ß1 VLA-4 y/o al tegrinas, e.g. natalizumab (ANTEGREN®); donde R es H , -R2, -OR2 o NR1 R2, donde R1 es H, alquilo inferior o cicloalquilo C3-C10 t y R2 es alquilo inferior o cicloalquilo C3-Ci 0, y donde cada uno de R1 y R2 independientemente, está opc stituido por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, CN, cionalmente amino sustituido con mono o di-alquilo inferior; X es = N- o =C(Z)-, donde Z es H , -C(0)-NR3R4, -NH-C(0)-R3, -CH2-NH-C(0) (0)-R3, -S(0)-R3, -S(0)2-R3, -CH2-C(0)-R3, -CH2-N R3R4, - =C-CH2-R5( N-heterociclilo, N-heterociclil- carbonilo, o -C( i donde cada uno de P y Q, independientemente, es H , alquil ¡lo, R3 es arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo C3-Ci 0 t cic i o-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, eccionados a partir de N, NR6, O, S, S(O) o S(0)2 en don (alquilo inferior, carboxi, acilo (que incluye ambos alqu ilo, e.g. formilo, acetilo o propionilo, o arilo acilo, e.g. ido, arilo, S(O) o S(0)2), opcionalmente sustituido y en d íterociclilo está opcionalmente fusionado en una estructur g. con un anillo de benceno o piridina, y en donde el N-h tá opcionalmente unido en una estructura espiro con cloalquilo o heterocíclico de 3 a 8 miembros en dond terocíclico tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contien iteroátomos seleccionados a partir de N, NR6, O, S, S(O) nde R6 es como se definió anteriormente), y en donde heterociclilo denota un anillo que tiene iembros del anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos sel partir de N, NR6, O, S, S(O) o S(0)2 en donde R6 es como iteriormente), y en donde cada uno de R3 y R4, independíentem terociclilo como se definió anteriormente, y en donde cionalmente sustituido por R7 el cual representa d stituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, o, o (alcoxi inferior, alquilo inferior arilo, arilooxi, aroi erior sulfonilo, arilsulfonilo, amino opcionalmente mono- erior, o N-heterociclilo, o N-heterociclil-alquilo inferior (en terociclil es como se definió anteriormente) opcionalmente en donde R7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 su eccionados a partir de halo, hidroxi, amino opcionalment -alquilo inferior, alquilo inferior carbonilo, alcoxi inferior ferior amido; R13 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C 0 o cicloalquil quilo inferior, los cuales todos están independ >cionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi, CN, N02 >cionalmente sustituido con mono o di-alquilo inferior; y erior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo infer erior carboni lo , amino opcionalmente sustitu ido con mono- erior, ari lo , arilo- alquilo inferior, arilo-alq uenilo inferio oilo, alquilo inferior sulfonilo, arilosulfonilo, N-hetero terociclilo-alquilo inferior (en donde N-heterociclilo es a finió anteriormente) opcionalmente sustituido, heterociclilo mprende arilo tiene arilo fusionado con un anillo qu teroátomo, y en donde R 1 8 está opcionalmente sustituido al representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados a lógeno, hídroxi, CN , N02 o oxo, o (alcoxi inferior, alquil quilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquilo de C3-ferior carbonilo, halo-alqu ilo inferior, amino opcionalmente >n mono- o di-alquilo inferior, arilo, arilooxi , aroilo (e. g. ben >. g. alquilo i nferior carbonilo) , alquilo inferior sulfonilo, aril -heterociclilo , o N-heterociclilo-alquilo inferior (en íterociclilo es como se definió anteriormente)), en donde til)-2-oxoetil)morfolin-4-carboxamida, N-(2-(cianometilamino)-1- toxi)benciIsulfonilmetil)-2-oxoetil)piridina-4-carboxamida, N tilamino)-1 (R)-(2-(difluorometoxi)bencilsulfonilmetil)-2-oxoe luorobenzamida)N-(2-(cianometilamino)-1-(R)-(2-(difluorometo |fonilmetil)-2-oxoetil)-3-metilbenzamida, N-(2-(cianometila -(difluorometoxi)bencilsulfonilmetil)-2-oxoetil)-1 H-indol-5-ca (2-(cianometilamino)-1 (R)-(2-(difluorometoxi)bencilsulfonilm oetil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida, N-(2-(4-ciano-1-metil mino)-1 (R)-(2-(difluorometoxi)bencilsulfonilmetil)-2-oxoetil) carboxamida, N-(2-(cianometilamino)-1 (R)-(2-(difluorometoxi) be etil)-2-oxoetil)-4-fluorobenzamida, N-(2-(cianometilamin ifluorometoxi)bencilsulfonilmetil)-2-oxoetil)tiofeno-3-carboxa :-(cianometi lamino)- 1 (R)-(2-(dif luorometoxi)bencilsulfonilmetil Dfen-2-carboxamida o N-(2-(cianometilamino)-1(R)-(2-(difl 5ncilsulfonilmetil)-2-oxoet¡l)morfolin-4-carboxamida; d) un compuesto como se describe en WO 00/51998, W azolo(4,3-c)piridina-1-il)-3-(4-(6-(4-morfolinil)-1H-pirrolo(3I2 piridina-3-il)piperidin-1-il) propan-2-ol; f) un compuesto como se describe en WO 01/89451, e. -morfolin-4-iletoxi)benzofuran-2-carboxílico, ((S)-3-metil-1-((S)--piridin-2-ilfenil)-acetii)azepan-4-ilcarbamoil)butilamida; g) un compuesto como se describe en WO 02/32879, W WO 00/59881 A1, e.g. N-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-N-(2-(2-fl oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dropirimidin-5-il)-L-leucinamida; h) un compuesto como se describe en WO 00/48992, W WO 00/49008.

El término "inhibidor de m-TOR" como se usa aquí inclu limita a rapamicina (sirolimus) o un derivado del pamicina es un antibiótico macrólido conocido prod repomyces hygroscopicus. Los derivados adecuados de cluyen e.g. compuestos de la fórmula A Xaa es =0, (?,?) o (?,??) con la condición de que R2aa sea diferente de H cuando 0 un profármaco del mismo cuando R2aa es -CH2-CH2-er fisiológicamente hidrolízable del mismo.

Los compuestos de formula A están descritos e. /09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5,362,718 o W s cuales están incorporados aquí como referencia. P eparados como se describe o por analogía a los proc scritos en estas referencias.

Los derivados de rapamicina preferidos son 32-deoxor -pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32( ipamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)- más preferiblemente, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina. Otro 5 derivados de rapamicina incluyen e.g. CCI779 o 40-[ idroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina o una sal farmacé cuencia, con al menos un interferón, como se desc teriormente. Por ejemplo el compuesto 2-amino-2-[2-(4-a nil)etil]propan-1 ,3-diol, e.g. FTY720, FTY720 fosfato o, en a sal farmacéuticamente aceptable, es co-administrado terferón, e.g. interferón beta-1a o interferón beta-Ib, e.g. a r ruta subcutánea, intramuscular u oral.

Los compuestos usados como ingredientes activo mbinaciones de la invención pueden ser preparados y ad mo se describió en los documentos citados, respectivament ntro del alcance de esta invención está la combinación de gredientes activos separados como se indicó anteriorment a combinación farmacéutica dentro del alcance de esta Ddría incluir tres ingredientes activos o más . Además ambo gente y el coagente no son el mismo ingrediente.

La administración de una combinación farmacéuti vención resulta no solo en un efecto benéfico, e.g. an aplicadas menos frecuentemente, lo cual puede di idencia o la severidad de efectos secundarios. Por nformidad con los deseos y requerimientos del paciente a s Los términos "co-administración" o "administración co similares, como son utilizados aquí engloban la administra entes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y opósito de incluir regímenes de tratamiento en los cuales l necesariamente son administrados por la misma ministración o al mismo tiempo.

La utilidad del compuesto 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-opan-1,3-diol, e.g. FTY720, FTY720 fosfato en el t evención o retraso del avance de la esclerosis múltiple en ídiátrico o un paciente que sufre de una condición crónic Dr ejemplo disnea, diarrea, nausea, asma, puede ser dem ínica, por ejemplo de conformidad con los métodos descrit i adelante. ando los ingredientes activos y una combinación de la eferiblemente, la dosis del agente (a) se escala hasta que Dosificación Máxima Tolerada, y el co-agente (b) es admini a dosis fija. Alternativamente, el agente (a) es administra SÍS fija y la dosis del co-agente (b) se escala. Cada paci SÍS del agente (a9 ya sea diariamente o intermitentemente. i tratamiento puede ser determinada en tales estudios, e. 12, 18 ó 24 semanas mediante la evaluación de regist ntomas cada 6 semanas.

Alternativamente, se puede usar un estudio doble acebo controlado para probar los beneficios de la inve encionada.

La invención será ahora descrita con referencia a las odalidades específicas. ¡emplo 1 El compuesto A micronizado, e.g. 2-amino-2-[2-(4- - da una contiene: puesto A, e.g. FTY720* 1.4 mg Manitol M200 116.2 mg Estearato de Magnesio 2.4 mg Total 120 mg 1 mg del compuesto A en forma libre es equivalente a 1 ?720. emplo 2 En otro ejemplo, se repitió el proceso del ejemplo 1 e el estearato de magnesio fue reemplazado por Cutina® ino hidrogenado), emplo 3 El compuesto A, e.g. FTY720, y el manitol (Parteck erck) se tamizaron cada uno de manera separada usando u alia 18. 1.9 g de FTY720 tamizado se mezcló con 40 g mizado para 120 revoluciones en un mezclador a 32 rpm. i compuesto tamizado se mezclaron a 90 revoluciones a 32 zcla de FTY720/manitol para producir una composición de e muestra una distribución sustancial mente uniforme del todo el man itol en la mezcla.

La composición del producto se rellenó en cubiertas ra de tamaño 3 en un dispositivo de encapsulación Hoflin 0. 120 g de la composición del producto se ag regó a cad r lo tanto cada cápsula contiene: ?720* 0.56 mg anitol M200 1 14.04 mg droxipropi lcelulosa 3.6 mg tearato de Magnesio 1 .8 mg Dta l 120 mg ¡emplo 4 FTY720 ora l 1 .25 g o 5.0 mg , una vez al d ía , ve incidencia reducida anualizada (ARR) por > 50% y número a .25 mg ó 5.0 mg). Durante 15 a 24 meses, los pacientes Y720 fueron cambiados 1.25 mg.

De los 250 pacientes que entraron a la exten mpletaron 36 meses. La tasa de discontinuación durante 24 e notablemente inferior que durante los meses 12-2 spués de 36 meses de tratamiento continuo, el ARR perm .20-0.21) y 68-73% de los pacientes permanecieron incidencia. En el mes 36, la mayoría de los pacientes en tuvieron exentos de lesiones Gd+ (88-99%) o de nuevas le %). La mayoría (76-80%) de los pacientes también estuvier la evolución sostenida de incapacidad de 6 meses en el entos adversos más frecuentemente reportados (AEs; acientes) fueron nasofaringitis, dolor de cabeza, fatiga en DS AEs reportados asociados con FTY20 durante 0-6 mes arrea y nausea) raramente fueron reportados durante los m .1%, 2.7%, y 2.1%, respectivamente). minio varían de 1 a 5, las calificaciones más bajas indi jorado. Se generó una calificación total promedi lineaciones de sub-dominio.

Las calificaciones promedio totales en la línea de base 9 para FTY720 oral de 1.25 mg, 5 mg y placebo; las cal respondientes en M6 fueron de 1.9 (cambio medio de l se, - 0.02), 1.9 (cambio medio, - 0.01) y 2.0 (cambio med tre el grupo las comparaciones de cambio en las calificació la línea de base a M6 fueron favorables para pacientes tr 25 mg comparadas con placebo (p=0.044). Las califica QUAMS para los dominios específicos fueron generalment partir de la línea de base hasta M6 a través de los tres tamiento, aunque los pacientes que recibieron FTY720 or g mostraron mejora en el dominio de fatiga/pensamiento n aquellos de placebo (-0.05 vs + 0.14; p=0.030). Las cal 3 HAQUAMS totales estables se mantuvieron para pacient rectamente del vial de vidrio de mezclado o con u na j guido por beber dos ciclos de enjuague con agua del vial a 200 m i de ag ua adicionales Se obtuvieron muestras de sangre durante 28 d ías post alizaron para determ inar las concentraciones de fin golimod-fosfato en sangre med ia nte métodos de cromat uidos validados con espectrometría de masas tándem . S rámetros de farmacocinética estándares sin d ivisiones. L solutas de linfocitos se midieron por 28 días para cara ecto de FTY720 en la disminución y recuperación de li mp cardiaco se registro frecuentemente durante 24 horas dosis .

Las evaluaciones de seguridad y tolerabil idad formación sobre los eventos adversos , altura y pes corpor angu ínea diastólica y sistólica supina y el pulso ectrocard iogramas de 1 2 plomos estándares (ECGs) se in post-dosis de 2 días. La cuenta de linfocitos se steriormente de regreso a la línea de base por la visita tudio en el día 28. Este patrón es similar a aquel previame estudios múltiples en adultos, emplo 6 Se llevo a cabo un estudio multicentro de grupos pa tivo controlado, aleatorizado de etiqueta abierta (con evalú icacia ciegas) para evaluar la seguridad y la eficacia de edidas MRI de inflamación y reincidencias clínicas en 118 ños/adolescentes (de 10 a 18 años de edad) con un incidencia - remisión. Los pacientes fueron aleatorizad lacion de 1:1 ya sea administrados oralmente con FTY720 a, o administrados con Avonex una vez a la semana co tramuscular. Se evaluó la proporción de los pacientes jevas/recientes lesiones de MRI de ampliación T2 en 2 año i reincidencia, m l ración del tratamiento: 10 días.

Los pacientes continuaron tomando su dosis diaria e onista b2 de acción prolongada e inhaló corticoesteroide a do el estudio ininterrumpido. La prueba de función pulmó F25-75): se llevó a cabo en un perfil de 12 horas en el SÍS y 1 , 2, 3, 4, 5, 6 y 12 horas después de la dosis), perfil la línea de base (Día 1)y en el Día 10. Se efectuó un PFT ras después de las dosis en los Días 2, 3 y 7. Los uestran que la iniciación del tratamiento con FTY720 fue bie

Claims (1)

1. REIVIN DICACIONES 1 . Una composición farmacéutica que roximadamente 1 .25 mg o menos de un compuesto 2-ami uil-C2-C2o-fenil)etil]propan- 1 , 3-diol o una sal farmacé eptable del mismo, para uso en el tratamiento, prevenció l avance de esclerosis múltiple en un paciente, en mposición es para ser administrada oralmente y en donde un paciente pediátrico o sufre de una condición crónica o g. seleccionada de disnea, diarrea, nausea y asma. 2. Una composición de conformidad con la reivin e comprende aproximadamente 1 .25 mg del compuesto. 3. Una composición de conformidad con la reivin e comprende aproximadamente 0.5 mg o menos del com pue 4. U na composición de conformidad con cualqui ¡vindicaciones anteriores , en donde el paciente es u diátrico . 5. Uso de un compuesto 2-am¡no-2-[2-(4-alq uil-C mpuesto 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-C2o-fenil)etil]propan- 1 , 3- l farmacéuticamente acepta ble del mismo; y una etiqueta qu strucciones para el uso de la composición para el tr evencion o retraso del avance de esclerosis múltiple en u donde la composición es para ser administrada oralmente paciente es un paciente pediátrico o sufre de una condició cúrrente e. g. seleccionada de d isnea, diarrea , nausea y asm 7. Un método de tratam iento, prevención o retraso esclerosis múltiple en un paciente, el cual comprende admi mposición farmacéutica que comprende aproximadamente 5 mg o menos de un compuesto 2-am ino-2-[2-(4-al nil)etil]propan- 1 , 3-diol o una sal farmacéuticamente ace ismo , en donde la composición es administrada oralmente paciente es un paciente pediátrico o sufre de una condició cúrrente seleccionada de disnea , diarrea, nausea y asma. 8. Una com posición , uso , paquete o método de c jn cua lquiera de las reivindicaciones anteriores, en tagonistas del receptor de glutamato AMPA, inhibidor presión VCAM-1 o antagonistas de sus ligandos, factor inh gración anti-macrófago (Anti-MIF), inhibidores de cat ibidores de mTor. 10. Una composición, uso, paquete o método de c n cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en mpuesto es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propan-1 ,3-diol, re o en una sal farmacéuticamente aceptable, o FTY720 f mplo es clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propan