MX2010012470A - Formulaciones orales de analogos de citidina y metodos para usar los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente descripción provee composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de citidina para administración oral en donde las composiciones liberan el análogo de citidina sustancialmente en el estómago. También se proveen métodos para tratar enfermedades y trastornos que usan las formulaciones orales provistas en la presente.

Description

FORMULACIONES ORALES DE ANÁLOGOS DE CITIDINA Y MÉTODOS PARA USAR LOS MISMOS I. REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a las Solicitudes de Patentes Provisionales de E.U.A. Nos. 61/053,609, presentada el 15 de mayo de 2008; 61/201,145, presentada el 5 de diciembre de 2008; y 61/157,875, presentada el 5 de marzo de 2009, el contenido de cada una de las cuales se incorpora por referencia en sus totalidades.

II. CAMPO En la presente se proveen formulaciones farmacéuticas que comprenden análogos de citidina, o sus sales, solvatos, hidratos, precursores y/o derivados de los mismos para administración oral en los sujetos. También se proveen métodos para producir las formulaciones y métodos para usar las formulaciones para tratar enfermedades y trastornos incluyendo cáncer, trastornos relacionados con proliferación celular anormal, trastornos hematológicos y trastornos inmunes, entre otros.

III. ANTECEDENTES El cáncer es un problema de salud pública mundial principal; en los Estados Unidos únicamente, aproximadamente 570,000 muertes relacionadas con cáncer fueron esperadas en 2005. Véase, v.gr., Jemal y otros, CA Cáncer J. Clin. 55(1): 10-30 (2005). Se han descrito muchos tipos de cáncer en la literatura médica. Ejemplos incluyen cáncer en la sangre, huesos, pulmones (v.gr., cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas) , colon, mama, próstata, ovario, cerebro e intestino. La incidencia de cáncer continua aumentando a medida que envejece la población general y se desarrollan nuevas formas de cáncer. Existe una necesidad continua para terapias efectivas para tratar sujetos con cáncer.

Los síndromes mielodisplásticos (MDS) se refiere a un grupo diverso de trastornos de células madre hetnatopoyéticas . MDS afecta aproximadamente a 40,000-50,000 personas en los Estados Unidos y 75,000-85,000 sujetos en Europa. MDS pueden caracterizarse por una médula ósea celular con morfología y maduración dañada (dismielopoyesis ) , citopenias de sangre periférica y un riesgo variable de progresión a leucemia aguda, que resulta de células sanguíneas inefectivas. Véase, v.gr., The Merck Manual 953 (17a. ed. 1999); List y otros, J. Clin. Oncol . 8:1424 (1990).

Los MDS se agrupan debido a la presencia de cambios displásticos en uno o más linajes hematopoyéticos incluyendo cambios displásticos en la serie mieloide, eritroide y megacariocítica . Estos cambios dan como resultado citopenias en uno o más de los linajes. Los pacientes afligidos con MDS pueden desarrollar complicaciones relacionadas con anemia, neutropenia (infecciones) , y/o trombocitopenia (sangrado) . De aproximadamente 10% a alrededor de 70% de pacientes con MDS puede desarrollar leucemia aguda. En las etapas tempranas de MDS, la causa principal de citopenias es muerte celular programada incrementada (apoptosis) . A medida que la enfermedad progresa y se convierte en leucemia, una proliferación de células leucémicas invade la médula ósea saludable El curso de la enfermedad difiere, con algunos casos comportándose cono enfermedad indolente y otro comportamiento agresivo con un transcurso clínico muy corto que se convierte en una forma aguda de leucemia. La mayoría de las personas con MDS con riesgo superior eventualmente experimentan falla de médula ósea. Hasta el 50% de pacientes de MDS sucumben a las complicaciones, tales como infección o sangrado, antes de proiferar a AML.

Los MDS primarios y secundarios se definen tomando en cuenta la historia previa de los pacientes: tratamientos previos con quimioterapia, radioterapia o exposición profesional a sustancias tóxicas son factores que delinean MDS secundaria (sMDS) de MDS primaria. Citogenéticamente , una diferencia entre los dos grupos es la complejidad de cariotipos anormales; aberraciones de cromosomas únicas son típicas para MDS primarias, mientras que múltiples cambios se observan más frecuentemente en trastornos secundarios. Algunos fármacos pueden tener blancos específicos tales como hidroxiurea para 17p e inhibidores de topoisomerasas para llq23 y 21q22. Los cambios genéticos en las células malignas de MDS da como resultado principalmente la pérdida de material genético, incluyendo genes supresores de probables tumor .

Un grupo internacional de hematólogos, El French-American-British (FAB) Cooperative Group, MDS clasificado en cinco subgrupos, diferenciándolos de la leucemia mieloide aguda. Véase, por ejemplo, The Merck Manual 954 (17th ed. 1999); Bennett J. M . , y otros, Ann. Intern. Med. , 103(4): 620-5 (1985); y Besa E. C, Med. Clin. North Am. 76(3): 599-617 (1992) . Un cambio displástico de tres descendencias subyacentes en las células de médula ósea de los pacientes se encuentra en todos los subtipos. Está disponible la información con respeto a la pato biología de MDS, ciertos sistemas de clasificación de MDS y métodos particulares para tratar y manejar MDS. Véase, v.gr., Patente de E.U.A. No. 7,189,740 (expedida el 13 de marzo de 2007), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

Los análogos de nucleósidos se han utilizado clínicamente para el tratamiento de infecciones virales y cáncer. La mayoría de los análogos de nucleósidos se clasifican como anti-metabolitos . Después de que entran a la célula, los análogos de nucleósidos se fosforilan sucesivamente a nucleósido 5 ' -mono- fosfatos, difosfatos y trifosfatos . 5 -Azacitidina (Designación del National Service Center NSC-102816; Registro CAS Número 320-67-2), también conocido como azacitidina, AZA, o 4-amino-l -D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona, se comercializa actualmente como el producto de fármaco VIDAZA®. 5 -azacitidina es un análogo de nucleósido, más específicamente un análogo de citidina. 5-azacitidina es un antagonista de su nucleósido natural relaciondo, citidina. 5-azacitidina y 5-aza-2 ' -desoxicitidina (también conocido como decitabina un análogo de desoxicitidina) también son antagonistas de desoxicitidina. Una diferencia estructural entre estos análogos de citidina y su nucleósido natural relacionado es la presencia de un nitrógeno en la posición 5 del anillo de citosina en lugar de un carbono. 5-azacitidina puede definirse por tener la fórmula molecular C8Hi2N405( un peso molecular de 244.21 gramos por mol y la siguiente estructura: 5-azacitidina Otros miembros de la clase de análogos de citidina incluyen, por ejemplo: 1- ß-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C) ; 5-aza-2 ' -desoxicitidina (Decitabina o 5-aza-CdR) pseudoisocitidina (psi ICR) ; 5-fluoro-2'-desoxicitidina (FCdR) ; 2 ' -desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina (Gemcitabina) , 5-aza-2 ' -desoxi-2 ', 2 ' -difluorocitidina; 5-aza-2 ' -desoxi-2 ' -fluorocitidina; l-p-D-ribofuranosil-2 (LH) -pirimidinona (Zebularina) , 2 ' , 31 -didesoxi-5- fluoro-3 ' -tiacitidina (Emtriva ); 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC) ; 6-azacitidina (6-aza-CR) ; 5 , 6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR) ; N4-pentiloxicarbonil-5 ' -desoxi-S-fluorocitidina (Capecitabina) , N4-octadecil-citrabina; y citarabina de ácido elaídico .

Después de su incorporación en el ADN de replicación, 5-azacitidina o 5-aza-21 -desoxicitidina forma un complejo covalente con metiltransferasas de ADN. Las metiltransferasas de ADN son responsables de la metilación del ADN novo y para la reproducción estableció patrones de metilación en las hebras de ADN hijas de ADN de replicación. La inhibición de ADN metiltransferasas por 5-azacitidina o 5-aza-2 ' -desoxicitidina conduce a hipometilación del ADN, con lo que se restauran las funciones normales a células hematopoyéticas inmaduras, morfológicamente displásticas y células de cáncer por la re-expresión de genes implicados en la regulación, diferenciación y muerte del ciclo celular normal. Los efectos citotóxicos de azacitidina puede dar como resultado la muerte de células de división rápida, incluyendo las células cancerosas, que ya no responden a los mecanismos de control del crecimiento celular normal. La 5-azacitidina, a diferencia de 5-aza-21 -desoxicitidina, también se incorpora en el ARN. Los efectos citotóxicos de la azacitidina pueden resultar de múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de la síntesis de proteínas de ADN, RNAand, la incorporación en el ARN y ADN y la activación de las rutas de daño del ADN. 5-azacitidina y 5-aza-21 -desoxicitidina han sido probadas en ensayos clínicos y mostraron una importante actividad antitumoral, como, por ejemplo, en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (MDS) , leucemia mielógena aguda (AML) , la leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia linfocítica aguda (ALL) y el linfoma no Hodgkin (NHL) .Véase, por ejemplo, Aparicio y otros, Curr. Opin. Invest . Drugs 3 (4) : 627-33 (2002) . La 5-azacitidina ha sido objeto de ensayos patrocinados por el NCI para el tratamiento de MDS y ha sido aprobada para el tratamiento de todos los subtipos FAB de los MDS. Véase, por ejemplo, Kornblith y otros, J. Clin. Oncol. 20 (10): 2441-2452 (2002), Silverman y otros, J. CHN . Oncol. 20 (10): de 2429 a 2440 (2002). La 5 -Azacitidina puede alterar el curso natural de los MDS por la disminución de la transformación a AML a través de su actividad citotóxica y su inhibición de la metiltransferasa del ADN. En un estudio de fase III, 5-azacitidina administrada por vía subcutánea prolongó significativamente la supervivencia y el tiempo de transformación de AML o muerte en pacientes con MDS de alto riesgo. Véase, por ejemplo, P. Fenaux y otros, The Lancet Oncol, 2009, 10 (3) : 223-32 ; Silverman y otros, Blood 106 (11): Resumen 2526 (2005) .

La 5-azacitidina y otros análogos de citidina son aprobados por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV) para tratar diversos trastornos proliferativos . La administración oral de los análogos de citidina sería más deseable y conveniente para los pacientes y los médicos, por ejemplo, mediante la eliminación de reacciones en el sitio de inyección, que puede ocurrir con la administración subcutánea y/o permitir el cumplimiento de los pacientes. Sin embargo, la administración oral de análogos de citidina ha sido difícil debido a la combinación de inestabilidad química, la inestabilidad enzimática, y/o la pobre permeabilidad. Por ejemplo, los análogos de citidina se han considerado lábiles en medios ácidos e inestables en el ambiente gástrico ácido. Los intentos anteriores de desarrollar formas de dosificación oral de los análogos de citidina han requerido de recubrimiento entérico del núcleo de fármacos para proteger el ingrediente farmacéutico activo (API) de lo que fue entendido y aceptado para ser hidrólisis terapéuticamente inaceptable en el estómago, de tal manera que el fármaco se absorbe preferentemente en regiones específicas del tracto gastrointestinal inferior, como el yeyuno en el intestino delgado. Véase, por ejemplo, las arenas, y otros, Publicación de la Patente de E.U.A. No. 2004/0162263 (Solicitud No. 10/698,983). Además, la creencia generalmente aceptada en la materia ha sido que el agua conduce a la degradación hidrolítica en detrimento de los análogos de citidina durante la formulación, la consiguiente afectación de la estabilidad de la API en la forma de dosificación. Como resultado, los recubrimientos aplicados al núcleo del fármaco para la entrega oral de potenciales análogos de citidina previamente han sido limitados a los sistemas orgánicos a base de solvente para minimizar la exposición de API al agua.

Sigue existiendo una gran necesidad para las formulaciones orales y formas de administración de análogos de citidina, como, por ejemplo, 5-azacitidina, para permitir potencialmente , entre otras cosas, las cantidades de dosificación o períodos de dosificación más ventajosos; perfiles farmacocinéticos , perfiles farmacodinámicos , o perfiles de seguridad mejorados; evaluación de los beneficios de las terapias o mantenimiento a largo plazo; desarrollo de regímenes de tratamiento mejorados que maximiza la actividad biológica, el uso de análogos de citidina para el tratamiento de nuevas enfermedades o trastornos; y/u otros beneficios ventajosas posibles.

IV. SUMARIO En el presente se proveen composiciones farmacéuticas que contienen análogos de citidina, en donde las composiciones de liberación de API de forma sustancial en el estómago tras la administración oral. También se proporcionan métodos para crear las composiciones y métodos para usar las composiciones para el tratamiento de enfermedades y trastornos como el cáncer, los trastornos relacionados con la proliferación de células anormales y trastornos hematológicos , entre otros.

En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-azacitidina. En otras modalidades, el análogo de citidina es 5-aza-2 ' -desoxicitidina (decitabina o 5-aza-CdR) . En todo otras modalidades, el análogo de citidina es, por ejemplo: 1- -D-arabinofuranosilcitosina (citarabina o ara-C) ; pseudoisocitidina (psi ICR) , 5-fluoro-21 -desoxicitidina (FCdR) , T-desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina (Gemcitabiría) , 5-aza-2 ' -desoxi-21 , 2 ' -difluorocitidina, 5-aza-2 ' -desoxi-21 -fluorocitidina; l- 3-D-ribofuranosil-2 (LH) -pirimidinona (Zebularina) , 2 ' , 3 ' -didesoxi-5 -fluoro-31 -tiacitidina (Emtri a) ; 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-CA) , 6-azacitidina (6-aza-CR), 5 , 6-dihidro-5-azacitidina (DH-aza-CR) ; N4-pentiloxicarbonil-5 ' -desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina) , N4-octadecil-citarabina, citarabina de ácido elaídico, o sus derivados o análogos relacionados.

Ciertas modalidades proporcionan en la presente composiciones que son solo formas de dosis unitarias que comprenden un análogo de citidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan composiciones que no son con cubierta entérica. Ciertas modalidades en la presente proporcionan composiciones que son tabletas que comprenden un análogo de citidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan composiciones que son cápsulas que comprenden un análogo de la citidina. Las cápsulas pueden ser, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda; las modalidades particulares proporcionan cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . En ciertas modalidades, las formas de dosis unitarias únicas opcionalmente contienen además uno o más excipientes. En ciertas modalidades, las tabletas además pueden contener opcionalmente uno o más excipientes. En otras modalidades, las cápsulas además pueden contener opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas modalidades, la composición es una tableta que efectúa una liberación inmediata de API sobre la administración oral. En otras modalidades, la composición es una tableta que efectúa una liberación controlada de API sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, la composición es una cápsula que efectúa una liberación inmediata de API en la administración oral. En otras modalidades, la composición es una cápsula que efectúa una liberación controlada de API de forma sustancial en el estómago. En modalidades particulares, la tableta contiene un núcleo de fármacos que comprende un análogo de la citidina, y, opcionalmente, contiene además un recubrimiento del núcleo del fármaco, en donde el recubrimiento se aplica al núcleo del fármaco con un solvente acuoso, como, por ejemplo, agua, o disolvente no acuoso, como por ejemplo etanol .

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos de hacer formulaciones de análogos de citidina destinados a la administración oral. Además se proveen artículos manufacturados que contienen material de empaque, una formulación oral de un análogo de la citidina y una etiqueta que indica que la formulación es para el tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos que incluyen, por ejemplo, un cáncer, un trastorno relacionado con la proliferación de células anormales, un trastorno hematológico o un trastorno inmune .

Ciertas modalidades en la presente proporcionan métodos de uso de las fórmulas previstas en este documento para el tratamiento de enfermedades o trastornos que incluyen, por ejemplo, cáncer, trastornos relacionados con la proliferación de células anormales, trastornos hematológicos , o trastornos del sistema inmune, entre otros. En ciertas modalidades, las formulaciones de los análogos de citidina son administrados por vía oral a los sujetos que los necesitan para tratar un cáncer o una enfermedad hematológica, como, por ejemplo, MDS, AML, ALL, CML, NHL, leucemia o linfoma, o un tumor sólido, tales como, por ejemplo, sarcoma, melanoma, carcinoma o cáncer de colon, mama, ovario, sistema gastrointestinales, ríñones, pulmón {por ejemplo cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas) , testículo, próstata, páncreas o hueso. En ciertas modalidades, las formulaciones de los análogos de citidina son administrados por vía oral a los sujetos que los necesitan para el tratamiento de un trastorno inmune. En ciertas modalidades, las formulaciones orales dispuestas en el mismo se administran conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos para proporcionar un efecto terapéutico sinergístico en sujetos que lo necesiten. En ciertas modalidades, las formulaciones orales dispuestas en el mismo se administran con untamente con uno o más agentes terapéuticos para proporcionar un efecto de resensibilización en los sujetos que lo necesiten. Los agentes co-administrados pueden ser un agente terapéutico del cáncer, como se describió en este documento. En ciertas modalidades, los agentes co-administrados pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral o mediante inyección.

En modalidades particulares, en la presente se proveen tabletas que contienen 5 -azacitidina y métodos para formar y usar las tabletas para tratar cáncer, trastornos relacionados con la proliferación celular anormal, o trastornos hematológicos . En ciertas modalidades, las tabletas además opcionalmente pueden contener uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes de granulación, aglutinantes, polímeros y/o agentes de recubrimiento. Algunos ejemplos de ingredientes útiles en la preparación de algunas fórmulas previstas en este documento se describen, por ejemplo, en Etter y otros, Publicación de Solicitud de patente de E.U.A. No. 2008/0057086 (Solicitud No. 11/849,958), que se incorpora la presente por referencia en su totalidad.

Las modalidades específicas anexas proporcionan, entre otras cosas, las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde la composición libera 5-azacitidina sustancialmente en el estómago tras la administración oral a un sujeto. Otras modalidades proporcionan las composiciones mencionadas antes, las cuales: son composiciones de liberación inmediata, no tienen un recubrimiento entérico (es decir, no tienen con cubierta entérica); son tabletas, son cápsulas; comprenden además un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en la presente; comprenden además un potenciador de permeabilidad; comprenden además polietilenglicol de succinato de d-alfa-tocoferol 1000; comprenden además un potenciador de permeabilidad en la formulación en de aproximadamente 2% en peso con respecto al peso total de la formulación; son esencialmente libres de un inhibidor de la citidina desaminasa; están esencialmente sin tetrahidrouridina; tienen una cantidad de 5-azacitidina de por lo menos unos 40 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de aproximadamente 400 mg; tienen una cantidad de 5-azacitidina de al menos 1000 mg; logran un valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml tras la administración oral a un sujeto; logran un valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 400 ng-hr/ml tras la administración oral a un sujeto alcanzan una concentración plasmática máxima de al menos 100 ng/ml tras la administración oral a un sujeto, lograr una concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 200 ng/ml tras la administración oral a un sujeto; logran un tiempo de concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 90 minutos tras la administración oral a un sujeto; y/o logran un tiempo de concentración plasmática máxima de menos de 60 minutos tras la administración oral a un sujeto.

Las modalidades específicas en este documento proporcionan una composición farmacéutica para la administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago y alcanza un valor de área bajo la curva de al menos aproximadamente 200 ng-hr/ml tras la administración oral.

Las modalidades específicas en este documento proporcionan una composición farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago y alcanza un valor de área bajo la curva de al menos aproximadamente 400 ng-hr/ml tras la administración oral .

Las modalidades específicas en este documento proporcionan una composición farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago y alcanza una concentración plasmática máxima de al menos aproximadamente 100 ng/ml tras la administración oral .

Las modalidades específicas en este documento proporcionan una composición farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago y alcanza una concentración plasmática máxima de al menos aproximadamente 200 ng/ml tras la administración oral .

Las modalidades específicas en este documento proporcionan una composición farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago y logra un tiempo de concentración plasmática máxima de, por ejemplo, menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 5 horas , menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2.5 horas , menos de aproximadamente 2 horas , menos de aproximadamente 1.5 horas , menos de aproximadamente 1 hora, menos de aproximadamente 45 minutos, o menos de aproximadamente 30 minutos tras la administración oral. En modalidades específicas, la presencia de alimentos puede afectar (por ejemplo, ampliar) la exposición total y/o el tiempo a la concentración plasmática máxima.

Las modalidades específicas en este documento proporcionan una composición farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 5-azacitidina, que libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago y logra un tiempo de concentración plasmática máxima de menos de aproximadamente 60 minutos tras la administración oral.

Las modalidades específicas en este documento proporcionan cualquiera de las composiciones anteriores, como única forma de dosificación unitaria, tabletas o cápsulas.

Las modalidades específicas en este documento proporcionan, entre otras cosas, métodos para 'tratar a un sujeto que tiene una enfermedad asociada con la proliferación celular anormal, que comprende la administración oral al sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde la composición libera 5-azacitidina sustancialmente en el estómago después de la administración oral al sujeto. Otras modalidades en este documento proporcionan los métodos antes mencionados, en los que: la enfermedad es síndrome mielodisplásico, la enfermedad es leucemia mielógena aguda, el método comprende además co-administrar al sujeto que lo necesite un agente terapéutico adicional seleccionado de cualquier agente terapéutico descrito en la presente; la composición es una composición de liberación inmediata, la composición no tiene un recubrimiento entérico, la composición comprende además un potenciador de la permeabilidad, la composición comprende además el potenciador de la permeabilidad de polietilenglicol de succinato de d-alfa-tocoferol 1000, la composición comprende además polietilenglicol de succinato de d-alfa-tocoferol 1000 en la formulación a aproximadamente 2% en peso con respecto al peso total de la formulación; el método comprende además no coadministrar un inhibidor de citidina desaminasa con el análogo de citidina; la composición es una forma de dosis unitaria única; la composición es una tableta; la composición es una cápsula; la composición comprende además un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en la presente; la cantidad de 5 -azacitidina es por lo menos de aproximadamente 40 mg; la cantidad de 5-azacitidina es por lo menos de aproximadamente 400 mg; la cantidad de 5-azacitidina es por lo menos de aproximadamente 1000 mg; el método logra un valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml tras la administración oral al sujeto; el método logra un valor de área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 400 ng-hr/ml tras la administración oral al sujeto; el método logra una concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 100 ng/ml tras la administración oral al sujeto; el método logra una concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 200 ng/ml tras la administración oral al sujeto; el método logra un tiempo de concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 90 minutos tras la administración oral al. sujeto; y/o el método logra un tiempo de concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 60 minutos tras la administración oral al suj eto .

Las modalidades específicas en la presente proporcionan, entre otras cosas, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde las composiciones son para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la proliferación anormal de células, en donde las composiciones se preparan para la administración oral y en donde las composiciones se preparan para liberar 5-azacitidina sustancialmente en el estómago. Las modalidades adicionales en la presente proveen las composiciones mencionadas antes, que: tienen una cantidad de 5-azacitidina de alrededor de 40 mg, alrededor de 400 mg, o alrededor de 1000 mg; están preparados para lograr un valor del área bajo la curva de de al menos 200 ng-hr/ml o 400 ng-hr/ml tras la administración oral; se preparan para lograr una concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 100 ng/ml o 200 ng/ml tras la administración oral; se preparan para lograr un tiempo de concentración plasmática máxima de por lo menos aproximadamente 60 minutos o 90 minutos después de ser administrada; se preparan en forma de una composición de liberación inmediata; se preparan para la administración oral en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado de cualquier agente terapéutico adicional aquí descrito; son para el tratamiento del síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena aguda; que comprenden además un potenciador de la permeabilidad; que comprenden además el potenciador de la permeabilidad del polietilenglicol de succinato de d-alfa- tocoferol 1000; son formas de dosis unitaria única; son tabletas o cápsulas, y/o comprenden además un excipiente seleccionado de cualquier excipiente descrito en la presente.

Las modalidades específicas en la presente proporcionan, entre otras cosas, usos de 5 -azacitidina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada con la proliferación anormal de células, en donde la composición se prepara para la administración oral y en donde la composición se prepara para la liberación de la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago. Otras modalidades adjuntas proporcionan los usos antes mencionados, en los que: la enfermedad es el síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena aguda, la cantidad de 5- azacitídina se selecciona de cualquier cantidad descrita en la presente, y/o la composición está preparada para su liberación inmediata. Otras modalidades proporcionan, entre otras cosas, métodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno aquí provisto mediante la administración de una composición farmacéutica proporcionada en este documento, en donde el tratamiento da como resultado una supervivencia mejorada del sujeto.

V. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa los procesos y los pasos que se pueden utilizar para hacer tabletas particulares, que comprende la azacitidina para la administración oral, en modalidades específicas, uno o más pasos pueden ser opcionalmente omitidos.

La Figura 2 representa los perfiles humanos PK siguiendo la dosificación de 75 mg/m2 SC de azacitidina en los días 1 y 7 en un estudio de aumento de dosis múltiple (n = 18) . El eje X representa el tiempo, el eje Y representa las concentraciones plasmáticas de azacitidina (media + SD) .

La Figura 3 representa los perfiles humanos PK siguiendo la dosificación de SC (75 mg/m2) y PO (240 mg, 300 mg y 360 mg) en dosis de azacitidina en un estudio de aumento de dosis múltiple. Los perfiles de PK en plasma de azacitidina se comparan entre varias dosis. El eje X representa el tiempo; el eje Y representa las concentraciones plasmáticas de azacitidina (media + SD) .

Las Figuras 4A y 4B representan datos PD de un paciente individual (Sujeto 02008, 80 años de edad, masculino, RAEB-I) recolectados durante un estudio de aumento de dosis múltiple. El paciente fue dosificado con la formulación # 3 de azacitidina, 240 mg . Las plaquetas (?/µ1) , hemoglobina (g/dl) , ANC (?/µ1) , y Blast Relativa BM (%) se grafican contra las fechas de muestreo durante el estudio.

Las Figuras 5A y 5B representan datos de PD de un paciente individual (Sujeto 02007, 76 años, masculino, LMMC) recolectados durante un estudio de aumento de dosis múltiple. El paciente fue dosificado con la formulación # 3 de azacitidina, 240 mg. Las plaquetas (?/µ1) , hemoglobina (g/dl) , ANC (?/µ1) , y Blast Relativa BM (%) se trazan contra las fechas de muestreo durante el estudio.

Las Figuras 6A y 6B representan datos de PD de un paciente individual (Sujeto 02004, 61 años de edad, masculino, MDS, MDACC) recogidos durante un estudio de aumento de dosis múltiple. El paciente fue dosificado con formulación 1 de azacitidina, 120 mg. Las plaquetas (?/µ1) , hemoglobina (g/dl) , ANC (K/µ?) y la Blast relativa BM (%) se trazan contra las fechas de muestreo durante el estudio.

La Figura 7 representa un diseño de estudio de un estudio de CL008 Evaluación Clínica de Aza Rápida (RACE) . Se describen dosis administradas en distintos días dentro de un ciclo de tratamiento. La dosis se puede administrar + 1 día, siempre y cuando haya al menos 48 horas entre las dosis.

La Figura 8 representa perfiles de azacitidina humana PK de un solo paciente (Sujeto 106003, N = 1) siguiendo dosificación SC (124 mg, 75 mg/m2) y PO (180 mg, 360 mg, 1,200 mg, Formulación 4) de azacitidina de un estudio clínico RACE. Se describen los valores de AUC (0-8) para las dosis de SC y PO se representan.

La Figura 9 representa los perfiles de PK humanos de azacitidina de un solo paciente (Sujeto 106004, N = 1) siguiendo SC (120 mg, 75 mg/m2) y PO (180 mg, 360 mg, 1,200 mg, Formulación 6) la administración de azacitidina de un estudio clínico RACE. AUC (0-8) se representan los valores de dosis de SC y PO.

La Figura 10 representa los perfiles humanos PK (escala lineal) siguiendo SC y la administración oral de azacitidina en los estudios clínicos.

La Figura 11 representa los perfiles humanos PK (escala semi-logarítmica) , siguiendo SC y la administración oral de azacitidina en los estudios clínicos.

La Figura 12 representa los valores humanos AUC tras la administración de azacitidina SC y la administración oral de la azacitidina con formulaciones # 3, # 4 y # 6 en diferentes niveles de dosis en estudios clínicos (CL005 y CL008) .

La Figura 13 representa los valores humanos Cmax en pacientes tras la administración de azacitidina SC y la administración oral de azacitidina con formulaciones # 3, # 4 y # 6 en los diferentes niveles de dosis en los estudios clínicos .

La Figura 14 representa biodisponibilidad relativa oral en humanos después de dosis orales de azacitidina con formulaciones # 3, # 4 y # 6 en los diferentes niveles de dosis .

La Figura 15 representa la exposición porcentual en los seres humanos en relación con la administración subcutánea tras la administración oral de azacitidina con formulaciones # 3, # 4 y # 6 en los diferentes niveles de dosis .

La Figura 16 representa los perfiles de concentración de plasma humano en función del tiempo (escala lineal) tras la administración oral de azacitidina con formulaciones # 3 y # 6 y 180 mg (n = 6) .

La Figura 17 representa los perfiles de escala lineal de la concentración de plasma humano (ng/ml) en función del tiempo (horas) tras la administración oral de azacitidina con formulaciones # 3 y # 6 y 360 mg (n = 6) .

La Figura 18 representa una gráfica de valores individuales ("ind") y ACU (O-inf) media (ng * h / mi) de azacitidina en comparación con la dosis de azacitidina (mg) , calculado con las líneas de regresión lineal para las formulaciones # 3 y # 6.

La Figura 19 representa una comparación de la biodisponibilidad oral relativa de azacitidina (%) (Media + SD) de dosis en comparación con azacitidina (mg) tras la administración de la formulación de # 3 y # 6.

La Figura 20 representa una comparación de la exposición de azacitidina, en comparación con la dosis SC (media + SD) en comparación con la dosis de azacitidina (mg) tras la administración oral de la formulación # 3 y # 6.

VI . DESCRIPCIÓN DETALLADA A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la materia. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en este documento se incorporan por referencia en este documento en su totalidad.

A. Definiciones Tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, los artículos indefinidos "un" y "uno" y el artículo definido "el" son plurales, así como referentes singulares, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" , significa un error aceptable para un valor particular, determinado por un experto en la materia, que depende en parte de la forma en la que se mide y determina el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa el dentro de 1, 2, 3 ó 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, o 0.05% de un valor o rango determinado.

Como se usa en la presente y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o la mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a reducir al mínimo la propagación o el empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con una enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de una forma compuesta o la dosis en este documento, con o sin uno o más agentes activos adicionales, después de la aparición de los síntomas de la enfermedad en particular .

Como se usa aquí y a menos que se especifique lo contrario, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos. En ciertas modalidades, los términos se refieren al tratamiento con o administración de una forma compuesta o la dosis provistas en la presente, con o sin uno o más agentes activos adicionales, antes de la aparición de los síntomas, en particular a los sujetos en situación de riesgo dé la enfermedad o trastornos provistos en la presente. Los términos abarcan la inhibición o la reducción de un síntoma de la enfermedad en particular. Los sujetos con antecedentes familiares de una enfermedad en particular, son candidatos a tratamientos preventivos en ciertas modalidades. Además, los sujetos que tienen un historial de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. En este sentido, el término "prevención" puede ser usado indistintamente con el término "tratamiento preventivo".

Como se usa en la presente y a menos que se especifique lo contrario, los términos "manejo", "manejando" y "administración" se refieren a prevenir o retardar la progresión, extensión o agravamiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos. Con frecuencia, los efectos benéficos que un sujeto deriva de un tratamiento profiláctico y/o agente terapéutico no dan lugar a una cura de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término "manejo" abarca el tratamiento de un sujeto que había sufrido de la enfermedad en un intento de prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad.

Como se usa en la presente, la mejora de los síntomas de un trastorno en particular por la administración de una composición farmacéutica en particular se refiere a cualquier disminución, si es permanente o temporal, permanente o transitoria, que puede ser atribuido o asociado con la administración de la composición.

Como se usa en la presente y a menos que se especifique lo contrario, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto que significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o retrasa o reducir al mínimo uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto que significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más de otros agentes, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" pueden abarcar una cantidad que mejora el tratamiento general, reduce o evita los síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se usa aquí y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su repetición. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto que significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más de otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

"Tumor", como se usa en la presente, se refiere a todo el crecimiento de células neoplásticas y la proliferación, si las células malignas o benignas y todos los tejidos pre-cancerosos y cancerosos. "Neoplásticas" como se usa en la presente, se refiere a cualquier forma de crecimiento de las células desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, lo que da como resultado el crecimiento de tejido anormal. Por lo tanto, "las células neoplásticas" incluyen las células malignas y benignas con el crecimiento celular desregulado o no regulado.

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a, o describen el estado fisiológico en los mamíferos que se caracterizan por un crecimiento celular descontrolado. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a tumores transmitidos por la sangre (por ejemplo, linfoma, leucemia) y sólidos.

Los términos "composición", "formulación" y "forma de dosificación", tal como se utiliza en este documento tienen la intención de incluir composiciones que comprenden el ingrediente especificado (en las cantidades especificadas, si está indicado) , así como cualquier producto que se derivan, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en la cantidad especificada. Por "productos farmacéuticos" o "farmacéuticamente aceptables" se entiende que cualquier diluyente, excipiente o portador en la composición, formulación, o forma de dosificación son compatibles con el otro ingrediente y no perjudiciales para el receptor de los mismos. A menos que se indique lo contrario, los términos "composición", "formulación" y "forma de dosificación" se utilizan indistintamente en este documento .

El término "liberación inmediata", cuando se usa en la presente con referencia a una composición, formulación, o forma de dosificación en este documento, significa que la composición, formulación, forma farmacéutica no comprende un componente (por ejemplo, un revestimiento) que sirve para retrasar el espacio y/o la liberación temporal de la totalidad o parte de API de la composición, formulación, o forma de dosificación más allá del estómago después de la administración oral. En ciertas modalidades, una composición de liberación inmediata, la formulación, o forma de dosificación es el que libera API de forma sustancial en el estómago después de la administración oral. En modalidades específicas, una composición de liberación inmediata, la formulación, o forma de dosificación es uno que no es de liberación retardada. En modalidades específicas, una composición de liberación inmediata, la formulación, o forma de dosificación es uno que no comprende un recubrimiento entérico .

La expresión "sin cubierta entérica, " cuando se usa en la presente, se refiere a una composición farmacéutica, la formulación, o forma de dosificación que no comprende un revestimiento que se pretende que libere el principio activo más allá del estómago (por ejemplo, en el intestino) . En ciertas modalidades, una composición, formulación, o forma de dosificación revestida no entérica, está diseñada para liberar el principio activo de forma sustancial en el estómago.

El término "sustancialmente en el estómago", cuando se usa aquí en referencia a una composición, formulación, o forma de dosis en este documento, significa que por lo menos aproximadamente 99%, por lo menos aproximadamente 95%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 45%, por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 35%, por lo menos aproximadamenté 30%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 20%, por lo menos aproximadamente 15%, po lo menos aproximadamente 10% del análogo de citidina se libera en el estómago. El término "liberado en el estómago" y otros términos relacionados que se utilizan en este documento se refieren al proceso por el cual se hace el análogo de citidina disponible para absorción por o transporte a través de las células que recubren el estómago y luego puesto a disposición del cuerpo.

El término "sujeto" se define en este documento para incluir a los animales como los mamíferos, incluyendo pero no limitado a, los primates (por ejemplo, los seres humanos), las vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades específicas, el sujeto es un ser humano.

Los términos "la co-administración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos o más agentes terapéuticos de forma simultánea, al mismo tiempo o secuencialmente dentro de límites de tiempo específicos. En una modalidad, los agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del sujeto, al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico, al mismo tiempo. En una modalidad, los agentes terapéuticos se encuentran en la misma composición o forma de dosis unitaria. En otras modalidades, los agentes terapéuticos en composiciones separadas o formas de dosis de unidad. En ciertas modalidades, un primer agente se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas , 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, las semanas 5, 6 semanas, las semanas 8, ó 12 semanas antes), de forma concomitante con, o después de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas después) de la administración de un segundo agente terapéutico.

El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad presente de cada isótopo en una posición determinada atómica, y la "composición isotópica natural" se refiere a la composición isotópica natural o la abundancia de una determinada posición atómica. La posición atómica que contiene su composición isotópica natural también puede ser denominada en la presente como "no-enriquecida" . A menos que sea designado, las posiciones atómicas de los compuestos mencionados aquí son representan a ningún isótopo estable de dicho átomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición está designada específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende la posición que tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.

El término "enriquecimiento isotópico" se refiere a una posición atómica que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de dicho átomo. "Enriquecimiento isotópico" también puede referirse a un compuesto que contenga al menos una posición atómica que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de dicho átomo. Como se utiliza en la presente, un " isotopologo" es un compuesto isotópicamente enriquecido .

El término "enriquecido isotópicamente" se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en una posición atómica determinada de una molécula en el lugar de la composición isotópica natural del átomo. Por ejemplo, el enriquecimiento de deuterio del 1% en una posición dada significa que el 1% de las moléculas en una muestra dada contiene deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución natural de deuterio es de aproximadamente 0.0156%, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posición de un compuesto sintetizado que utiliza materias primas no enriquecido es de 0.0156%.

El término "factor enriquecido isotópicamente" se refiere a la relación entre la composición isotópica y la composición isotópica natural de un isótopo determinado.

Con respecto a los compuestos en este documento, cuando una posición atómica en particular se diseña para contener deuterio o "D", se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de aproximadamente 0.015%. Una posición diseñada para contener deuterio tiene típicamente un factor enriquecido isotópicamente mínimo, en modalidades particulares, de por lo menos 1000 (15% de incorporación de deuterio), por lo menos 2000 (30% de incorporación de deuterio) , por lo menos 3000 (45% de incorporación de deuterio), por lo menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio) , por lo menos a 4000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos a 4500 (67.5% de incorporación de deuterio) , por lo menos 5000 (75% de incorporación de deuterio) , por lo menos a 5500 (82.5% de incorporación de deuterio) , en por lo menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), por lo menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio) , por lo menos en 6600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio) en cada posición de deuterio designada.

El enriquecimiento isotópico y el factor enriquecido isotópicamente de los compuestos de la presente siempre se pueden determinar mediante métodos analíticos convencionales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la materia, incluyendo, por ejemplo, la espectrometría de masas, la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, y la cristalografía.

B. Análogos de Citidina 1. Revisión general En este documento se proveen formas de dosis, formulaciones farmacéuticas y composiciones que comprenden los análogos de citidina que liberan API de forma sustancial en el estómago tras la administración oral. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es de 5-azacitidina. En ciertas modalidades, él análogo de citidina es de 5-aza-2'-desoxicitidina (decitabina o 5-aza-CDR) . En ciertas modalidades, el análogo de citidina es, por ejemplo: ?-ß-D-arabinofuranosylcytosine (citarabina o ara-C) ; pseudoiso-citidina (psi IC ) , 5-fluoro-2 ' -desoxicitidina (FCdR) , 2'-desoxi-2 ' , 21 -difluorocytidine (Gemcitabina) , 5-aza-2 ' -desoxi-21 , 2 ' -difluorocitidina, 5-aza-2 ' -desoxi-2 ' -fluorocitidina ; 1-ß-D-ribofuranosil-2 (1H) -pirimidinona ( Zebularina) , 2',3'-didesoxi-5-fluoro-3 ' -tiacitidina (Emtriva) ; 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; l- -D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC) , 6-azacitidina (6-aza-CR), 5,6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR) ; N4-pentiloxi-carbonil-5-deoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina) , N4-octadecil-citarabina, ácido elaídico de citarabina, o un compuesto conjugado que comprende un análogo de la citidina y un ácido graso {por ejemplo, un conjugado de ácido graso-azacitidina, incluyendo pero no limitado a, CP-4200 (Clavis Pharma ASA) o un compuesto descrito en el documento WO 2009/042767, como éster del ácido-aza-C-5 ' -petroselínico o éster del ácido-aza C-5'-petroselaidico) .

En ciertas modalidades, los análogos de citidina dispuestos en la presente son esterificados derivados de los análogos de citidina, como, por ejemplo, los derivados esterificados de la 5-azacitidina. En modalidades particulares, los derivados esterificados son análogos de citidina que contienen una porción de éster {por ejemplo, un grupo acetilo) en una o más posiciones en la molécula de análogo de la citidina. Los derivados esterificados pueden ser preparados por cualquier método conocido en la materia. En ciertas modalidades, los derivados esterificados de un análogo de citidina sirven como profármacos del análogo de citidina, tal como, por ejemplo, después de la administración de un derivado esterificado, el derivado es desacetilado in vivo para dar el análogo de citidina. Una modalidad particular en la presente proporciona 2 ' , 3 ' , 5 ' -triacetil-5-azacitidina (TAC) , que tiene propiedades físico-químicas y terapéuticas favorables. Véase, por ejemplo, la publicación internacional No. WO 2008/092127 (solicitud internacional No. PCT/US2008/052124) ; Ziemba, A.J., y otros, "Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Extracto No. 3369) , En: Proceedings of the 100th Annual eeting of the American Association for Cáncer Research; 2009 Abr. 18-22; Denver, Co. Philadelphia (PA) : AACR; 2009 (ambas de las cuales se incorporan por referencia en este documento en su totalidad) .

En ciertas modalidades, los análogos de citidina el presente documento incluye cualquier compuesto que está estructuralmente relacionado con citidina o desoxicitidina y funcionalmente imita y/o antagoniza la acción de la citidina o desoxicitidina. Ciertas modalidades adjuntas proporcionan sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos, profármacos, precursores, metabolitos, y/u otros derivados de los análogos de citidina dispuestos en el mismo. Por ejemplo, las modalidades particulares proveen sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos) , complejos, precursores, metabolitos, y/u otros derivados de la 5-azacitidina. Ciertas modalidades proporcionan análogos de citidina que no son sales, cocristales, solvatos (por ejemplo, hidratos) , o complejos de los análogos de citidina dispuestos en el mismo. Por ejemplo, las modalidades particulares, proveen 5-azacitidina en una forma no compleja no- ionizada, no solvatada (por ejemplo, anhidra) . Ciertas modalidades anexas proporcionan mezclas de dos o más análogos de citidina dispuestas en el mismo.

Los análogos de citidina provistos en la presente se pueden preparar utilizando métodos de síntesis y los métodos mencionados en este documento o de otra manera disponibles en la literatura. Por ejemplo, los métodos particulares para la síntesis de 5-azacitidina se imparten en, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 7,038,038 y las referencias tratadas en la presente, cada uno de los cuales se incorpora al presente por referencia. 5-Azacitidina también está disponible de Celgene Corporation, Warren, NJ. Otros análogos de citidina provistos en la presente se pueden preparar con anterioridad revelará procedimientos sintéticos a disposición para alguien experto en la materia.

En ciertas modalidades, los análogos de citidina ejemplares tienen las estructuras previstas a continuación: Azacitidina Decitabina Citarabina (Ara-C) Pseudoisocitidina (psi ICR) 6-Azacitid¡na 5-6-dihidro-5-azacitidina 2. Análogos de Citidina isotópicamente enriquecidos Las modalidades particulares presentes proporcionan análogos de citidina enriquecidos isotópicamente, profármacos de los mismos, productos intermedios sintéticos del mismo y sus raetabolitos. Por ejemplo, las modalidades específicas en la presente proporcionan 5-azacitidina isotópicamente enriquecida .

El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("PK"), farmacodinámica ("PD") y perfiles de toxicidad, se ha demostrado anteriormente con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky y otros, Food Cosmet. Toxicol, 20: 393 (1982); Lijinsky y otros, J. Nat . Cáncer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold y otros, Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon y otros, Drug Metab. Dispos . , 15: 589 (1987); Zello y otros, Metabolism, 43: 487 (1994); Gately y otros, J. Nucí. Med., 27: 388 (1986); Wade, D. , Chem. Biol . Interact. 117: 191 (1999).

Sin estar limitado a ninguna teoría en particular, el enriquecimiento isotópico de un medicamento puede ser utilizado, por ejemplo, para: (1) reducir o eliminar los metabolitos no deseados, (2) aumentar la vida media del fármaco original, (3) disminuir el número de dosis necesarias para lograr el efecto deseado, (4) reducir la cantidad de una dosis necesaria para lograr el efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forman, y/o disminuir (6) la producción de metabolitos nocivos en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la terapia de combinación, si la terapia de combinación es intencional o no.

La sustitución de un átomo de uno de sus isótopos a menudo puede dar lugar a un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como el efecto cinético isotópico ("KIE"). Por ejemplo, si se rompe un enlace C-H durante un paso de velocidad determinante de una reacción química (es decir, el paso con la energía de estado transición más alta) , la sustitución de un deuterio para que el hidrógeno va a provocar una disminución en la velocidad de reacción y el proceso será más lento. Este fenómeno se conoce como el Efecto Cinético de Isótopos de Deuterio ("DKIE") . Véase, por ejemplo, Foster y otros, Adv. Drugs Res., Vol . 14, págs . 1-36 (1985); Kushner y otros, Can. J. Physiol. Pharmacol . , Vol. 77, págs.. 79-88 (1999) .

La magnitud de la DKIE se puede expresar como la relación como la relación de una reacción determinada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción en la que el deuterio es sustituido por hidrógeno. El DKIE puede oscilar entre 1 (no hay efecto isotópico) para un número muy grande, como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser de cincuenta o más, veces más lento que el deuterio cuando es sustituido por hidrógeno. Sin estar limitado por una teoría particular, los altos valores de DKIE puede deberse en parte a un fenómeno conocido como efecto de túnel, que es una consecuencia del principio de incertidumbre . El efecto de túnel se atribuye a la pequeña masa de un átomo de hidrógeno y se debe a que los estados de transición que implican un protón algunas veces se pueden, formar en la ausencia de la energía de activación necesaria. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor para someterse a este fenómeno.

El tritio ("T") es un isótopo radiactivo del hidrógeno, utilizado en la investigación, los reactores de fusión, los generadores de neutrones y radiof rmacos . El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico de cerca de 3. Se produce naturalmente en el ambiente en concentraciones muy bajas, más comúnmente como T20. El tritio se desintegra lentamente (vida media = 12.3 años) y emite una partícula beta de baja energía que no puede penetrar la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal riesgo asociado con este isótopo, sin embargo, deben ser ingeridos en grandes cantidades para plantear un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, una menor cantidad de tritio debe ser consumido antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de tritio ("T") por hidrógeno da como resultado un enlace aún más fuerte que el deuterio y da efectos isotópicos numéricamente mayores.

Del mismo modo, la sustitución de los isótopos por otros elementos, incluyendo pero no limitado a, 13C y 14C por carbono, 33S, 34S, o el 36S por azufre, 15N para el nitrógeno, y 170 o 180 por oxígeno, puede dar lugar a un efecto isotópico cinético análogo.

El cuerpo del animal expresa una variedad de enzimas con el fin de eliminar sustancias extrañas, tales como agentes terapéuticos, de su sistema de circulación. Ejemplos de estas enzimas son las enzimas del citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y oxidasas monoamina, para reaccionar y convertir estas sustancias extrañas a más intermediarios polares o metabolitos de excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de compuestos farmacéuticos implican la oxidación de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) a cualquier pi-enlace carbono-oxígeno (C-O) o carbono-carbono (C-C) . Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas y puede tener muy diferentes perfiles de toxicidad farmacocinética, farmacodinámica y perfiles de toxicidad agudos y a largo plazo en relación con los compuestos originales. Para muchos fármacos, dichas oxidaciones son rápidas. Como resultado, estos fármacos a menudo requieren la administración de múltiples dosis diarias o altas.

El enriquecimiento isotópico en determinadas posiciones de un compuesto dispuesto en el mismo puede producir un KIE detectable que afecta a la farmacocinética farmacológica y/o perfiles toxicológicos de un compuesto dispuesto en el mismo en comparación con un compuesto similar que tiene una composición isotópica natural. En una modalidad, el enriquecimiento de deuterio se realiza en el sitio de la ruptura del enlace C-H durante el metabolismo.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan análogos 5-azacitidina enriquecidos con deuterio, en donde uno o más hidrógenos en la molécula de 5-azacitidina es enriquecido isotópicamente con deuterio. En ciertas modalidades, en la presente se proveen compuestos de fórmula (I) : en donde uno o más átomos de Y (es decir, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, y Y7) es hidrógeno enriquecido isotópicamente con deuterio, y cualquier átomo Y restante es átomo de hidrógeno no enriquecido. En modalidades particulares, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos Y son enriquecidos isotópicamente con deuterio y cualquier átomo T restante es hidrógeno no enriquecido.

En ciertas modalidades, uno o más átomos Y en la porción de ribosa del Compuesto (I) son enriquecidos con deuterio. Ejemplos particulare incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los cuales la etiqueta "D" indica una posición atómica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de deuterio en la posición indicada por arriba de la abundancia natural de deuterio: En ciertas modalidades, el átomo Y en la porción de 5-azacitosina del Compuesto (I) está enriquecido con deuterio. El ejemplo particular incluye el siguiente compuesto, en el cual la etiqueta "D" indica una posición atómica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de deuterio en las posiciones indicadas por arriba de la abundancia natural de deuterio: 1-8 En ciertas modalidades, uno o más átomos Y en la porción de ribosa y el átomo Y en la fracción de 5 -azacitosina del Compuesto (I) son el deuterio enriquecido. Ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los que la etiqueta "D" indica una posición atómica enriquecida con deuterio, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de deuterio en la posición indicada por encima de la abundancia natural de deuterio: M2 1-13 1-14 1-15 Se entiende que uno o más de deuterio puede intercambiar con hidrógeno en condiciones fisiológicas.

Ciertas modalidades en la presente proporcionan análogos enriquecidos con carbono-13 de 5-azacitidina, en donde uno o más carbonos en la molécula de 5-azacitidina son enriquecidos isotópicamente con carbono-13. En ciertas modalidades, en la presente se proveen compuestos de fórmula (II) : (II), en donde uno o más de l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 son átomos de carbono enriquecidos isotópicamente con carbono-13, y cualquier átomo restante de l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 es átomo de carbono no enriquecido. En modalidades particulares, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono (es decir, los átomos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8) es isotópicamente enriquecido con carbono-13 y cualquier átomo de carbono restante es no-enriquecido .

En ciertas modalidades, uno o más átomos de carbono de la porción de ribosa del compuesto (II) es enriquecido con carbono-13. Ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los que el asterisco ("*") indica una posición atómica enriquecida de carbono-13., es decir, una muestra que comprende el compuesto dado tiene un enriquecimiento de carbono-13 en la posición indicada por encima de la abundancia natural del carbono-13: II-4 II-S II-6 En ciertas modalidades, uno o más átomos de carbono de la porción de 5-azacitosina del Compuesto (II) son enriquecidas con carbono-13. Los ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos, en los cuales el asterisco "*" indica una posición atómica enriquecida con carbono-13, es decir, una muestra que comprende el compuesto dado como un enriquecimiento de carbono 13 en las posiciones indicadas por encima de la abundancia natural de carbono-13: 11-12 11-13 11-14 En ciertas modalidades, uno o más átomos de carbono de la molécula de ribosa y uno o más átomos de carbono en la porción de 5-azacitosina del compuesto (II) se enriquecen con el carbono-13, es decir, cualquier combinación de enriquecimiento de carbono-13 para la porción de ribosa y el enriquecimiento de carbono-13 para la porción de azacitosina se abarca en este documento.

En ciertas modalidades, uno o más hidrógenos son enriquecidas con deuterio y uno o más de carbonos son enriquecidos con carbono-13, es decir, cualquier combinación de enriquecimiento de deuterio y de enriquecimiento de carbono-13 la 5 -azacitidina se abarca en la presente. 3. Síntesis de Análogos de Citidina Enriquecidos Isotópicamente Los compuestos descritos en este documento pueden ser sintetizados utilizando cualquier método conocido para un experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos particulares descritos en este documento se sintetizan utilizando las técnicas de síntesis química orgánica conocida por los expertos en la materia. En algunas modalidades, se emplean los procedimientos conocidos para la síntesis de 5-azacitidina, en donde uno o más de los reactivos, las materias primas, precursores o productos intermedios son sustituidos por uno o más reactivos, materias primas, precursores o productos intermedios isotópicamente enriquecidos, incluyendo pero no limitado a uno o más reactivos materias primas, precursores o productos intermedios enriquecidos con deuterio, y/o uno o más reactivos, materias primas, precursores o productos intermedios, enriquecidos con carbono- 13. Los reactivos, materias primas, precursores o productos intermedios enriquecidos isotópicamente están disponibles comercialmente o pueden prepararse por reacciones químicas de rutina conocidos para un experto en la materia. En algunas modalidades, las rutas se basan en los descritos en la Patente de E.U.A. No. 7,038,038, que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, un material de partida enriquecido isotópicamente adecuado, tal como una ribosa enriquecida con deuterio, una 5-azacitosina enriquecida con deuterio, una ribosa enriquecida con carbono 13, y/o una 5-azacitosina enriquecida con carbono 13, puede emplearse como un material de partida en el siguiente esquema general para preparar la 5-azacitidina correspondiente enriquecida con deuterio y/o carbono 13 (Véase Esquema 1) . Siguiendo los procedimientos en la Patente de E.U.A. No. 7,038,038, se trata la 5 -azacitoisina con hexametildisilazano (HMDS) para dar una 5-azacitosina sililada. Se prepara tetra-acetil-D-ribosa haciendo reaccionar D-ribosa con acetato de sodio en anhídrido acético, siguiendo los procedimientos en Brown y otros, Biochemical Preparations , 1955, 4, 70-76. Se acopla 5-azacitosina sililada a tetra-acetil-D-ribosa en presencia de TMS-triflato y la 5-azacitidina protegida resultante se trata con metóxido de sodio en metanol para dar 5-azacitidina. Véase la Patente de E.U.A. No. 7,038,038.

Esquema 1 En algunas modalidades, una o más posiciones de hidrógeno en la porción de ribosa de 5-azacitidina se enriquecen con deuterio. Dichos análogos de 5-azacitidina pueden prepararse siguiendo el Esquema 1 de una ribosa enriquecida con deuterio adecuada, comprada de una fuente comercial o preparada siguiendo los procedimientos de la literatura. Los ejemplos específicos del material de partida de ribosa enriquecido con deuterio incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos listados en la Tabla 1, que pueden convertirse a los análogos de 5-azacitidina enriquecidos con deuterio correspondientes.

TABLA 1 Material Estructura Fuente/Referencia Producto de de Partida azacitidina D-Ribosa- Cambridge Isotope 1-1 D-R sotope 1-2 n 1-3 als , D-Ribosa- Omicron 1-4 1-5 1-6 En otras modalidades, la posición de hidrógeno en el anillo de 5-azacitosina de 5-azacitidina se enriquece con deuterio. Dicho análogo de 5-azacitidina puede prepararse, v.gr., de 5-azacitosina deuterada siguiendo el Esquema 1. La 5-azacitosina deuterada puede prepararse, v.gr., de reactivos deuterados adecuados en el Esquema 2. Véase, Grundmann y otros, Chem. Ber. 1954, 87, 19-24; Piskala y otros, ien Zorbach and Tipson (eds.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, iley Interscience , New York, 1968, 107- 108; Piskala, Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-3976.

Esquema 2 (de Aldrich) Condiciones alternativas para preparar 5-azacitosina : En otras modalidades, tanto la posición del hidrógeno en el anillo de 5 -azacitosina y una o más posiciones de hidrógeno en la porción de ribosa de 5-azacitidina se enriquecen con deuterio. Dichos análogos de 5-azacitidina pueden prepararse, v.gr., siguiendo el Esquema 1, acoplando materiales de partida de ribosa deuterados adecuados con 5 -azacitosina deuterada. Por ejemplo, los compuestos 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, e 1-14 pueden prepararse del material de partida de ribosa deuterado correspondiente listado en la Tabla 1 y 5 -azacitosina deuterada preparada de acuerdo con el Esquema 2.

En algunas modalidades uno o más átomos de carbono en la porción de ribosa de 5-azacitidina son enriquecidos con carbono-13. Dichos análogos de 5-azacitidina pueden prepararse siguiendo el Esquema 1 de una ribosa enriquecida con carbono -13 adecuada, comprada de una fuente comercial o preparada siguiendo los procedimientos en la literatura. Los ejemplos específicos de material de partida de ribosa enriquecida con carbono 13 incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos listados en la Tabla 2, que pueden convertirse a los análogos de 5-azacitidina enriquecidos con carbono-13 correspondientes. (El asterisco "*" indica una posición atómica enriquecida con carbono-13) .

TABLA 2 Material de Estructura Fuente/Referencia Producto de 5- Partida azacitidina D- R¡bosa-l-13C Sigma Aldrich IM D- Ribosa -2-,3C Sigma Aldrich II-2 D- Ribosa -3-,3C Omicron Biochemicals, Inc.

D- Ribosa -4-,3C Omicron Biochemicals, Inc.

D- Ribosa -5-l3C Cambridge Isotope Lab. II-5 Sigma Aldrich II-6 Omicron Biochemicals, Inc. II-7 Omicron Biochemicals, Inc. II-8 Omicron Biochemicals, Inc. II-9 Sigma Aldrich 11-10 Cambridge Isotope Lab. II-l l En otras modalidades, uno o más átomos de carbono en el anillo de 5-azacitosina son enriquecidos con carbono-13. Dichos análogos de 5 -azacitidina pueden prepararse de un 5-azacitosina enriquecida con carbono 13 siguiendo el Esquema 1. Los intermediarios de 5-azacitosina enriquecidos con carbono-13 se pueden preparar a partir de reactivos enriquecidos con carbono-13 adecuados como se muestra en el Esquema 3. Véase, por ejemplo, Grundmann y otros, Chem. Ver. 1954, 87, 19-24; Piskala y otros, en Zorbach and Tipson (Eds.) Synthetic procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol . 1, Wiley Interscience, New York, 1968, 107-108; Piskala, Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-3976.

Esquema 3 ,. n j2 C _ (de Sigma Aldrich) (de Sigma Aldrich) IH4 (de Sigma Aldrich) C En otras modalidades, una o más posiciones de carbono en el anillo de 5-azacitosina y una o más posiciones de carbono en la porción de ribosa de 5-azacitidina son 5 enriquecidos con carbono-13. Dichos análogos de 5-azacitidina pueden prepararse siguiendo en Esquema 1, acoplando materiales de partida de ribosa enriquecidos con carbono 13 adecuados con una 5-azacitosina enriquecida con carbono- 13 adecuada, por ejemplo, se pueden preparar compuestos de un material de partida de ribosa enriquecido con carbono- 13 listado en la Tabla 2 y 5-azacitosina enriquecida con carbono- 13 preparada de acuerdo con el Esquema 3.

Las rutas y métodos descritos antes pueden modificarse para proveer un isotopologo de 5 -azacitidina que tiene enriquecimiento de deuterio y enriquecimiento de carbono- 13.

C. Formulaciones Farmacéuticas 1. Revisión General Las modalidades presentes abarcan formulaciones y composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más análogos de citidina, v.gr.( 5 -azacitidina y opcionalmente un potenciador de permeabilidad, en donde las formulaciones y composiciones se preparan para administración oral. En una modalidad particular, las formulaciones y composiciones se preparan para liberar el análogo de citidina sustancialmente en el estómago. En modalidades específicas, los análogos de citidina, v.gr., 5-azacitidina y las formulaciones y composiciones farmacéuticas se usan para tratar enfermedades y trastornos asociados con proliferación anormal de células, en donde los análogos de citidina, las formulaciones y composiciones, se preparan para administración oral, preferiblemente para liberar los análogos de citidina sustancialmente en el estómago. Las modalidades particulares se refieren al uso de uno o más análogos de citidina, v.gr. 5-azacitidina, para la preparación de formulaciones y composiciones farmacéuticas para tratar indicaciones médicas particulares, como se provee en la presente. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de citidina provistos en la presente se pretenden para el suministro oral del análogo de citidina en sujetos que necesitan de los mismos. Los formatos de suministro oral incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, pastillas, soluciones, suspensiones y jarabes y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlas, polvos o pellas que pueden o no encapsularse . Dichos formatos también pueden denominarse en la presente como el "núcleo de fármaco" que contiene el análogo de citidina.

Las modalidades particulares de la presente proveen formas de dosis orales que son tabletas o cápsulas. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta que comprende un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula que comprende un análogo de citidina. En ciertas modalidades, las tabletas o cápsulas provistas en la presente comprenden opcionalmente uno o más excipientes tales como, por ejemplo, deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes de granulación, agentes de unión, polímeros y agentes de revestimiento. En ciertas modalidades, la formulación es una tablea de liberación inmediata. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta de liberación controlada que libera API, v.gr., sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de gelatina dura. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de gelatina suave. En ciertas modalidades, la cápsula es una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa (HP C) . En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de liberación inmediata. En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula de liberación inmediata o controlada que libera API, v.gr., sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta que se desintegra rápidamente que se disuelve sustancialmente en la boca después de la administración. En ciertas modalidades, las modalidades presentes abarcan el uso de análogos de citidina, v.gr., 5-azacitidina, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad asociada con proliferación anormal de células, en donde la composición se prepara para administración oral. 2. Desempeño de Ciertas Formas de Dosis Provistas en la Presente En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden los análogos de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina, efectúan una liberación inmediata de API por administración oral. En modalidades particulares, las formulaciones que comprenden los análogos de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina, comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del análogo de citidina (y, opcionalmente, uno o más excipientes) y efectúan una liberación inmediata de API por administración oral.

En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden los análogos de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina, efectúan una liberación controlada de API sustancialmente en el estómago por administración oral. En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden los análogos de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina, comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del análogo de citidina y un componente que controla la liberación de fármaco que puede liberar el análogo de citidina sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, las matrices (v.gr., matrices poliméricas) pueden empelarse en la formulación para controlar la liberación del análogo de citidina. En ciertas modalidades, los revestimientos y/o cubiertas pueden emplearse en la formulación para controlar la liberación del análogo de citidina en el estómago. En ciertas modalidades, se pueden emplear matrices (v.gr., matrices poliméricas) en la formulación para controlar la liberación del análogo de citidina. En ciertas modalidades, se pueden empelar revestimientos y/o cubiertas en la formulación para controlar la liberación del análogo de citidina sustancialmente en el estómago .

En ciertas modalidades, las formulaciones que comprenden los análogos de citidina, tales como, por ejemplo, 5-azacitidina, liberan sustancialmente el API en el estómago por administración oral. En ciertas modalidades, las formulaciones efectúan una liberación inmediata del análogo de citidina por la administración oral. En ciertas modalidades, las formulaciones comprenden además opcionalmente un componente de control de liberación de fármaco, en donde el componente de control de liberación de fármaco se ajusta de manera que la liberación del análogo de citidina ocurre sustancialmente en el estómago. En modalidades particulares, el componente de control de liberación de fármaco se ajusta de manera que la liberación del análogo de citidina es inmediata y ocurre sustancialmente en el estómago. En modalidades particulares, el componente de control de liberación de fármaco se ajusta de manera que la liberación del análogo de citidina es sostenida y ocurre sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, la formulación del análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, libera sustancialmente API en el estómago, y subsiguientemente, libera el resto de API en el intestino por 5 administración oral, i Los métodos mediante los cuales los expertos pueden evaluar en dónde se libera un fármaco en el tracto I ¡ gastrointestinal de un sujeto se conocen en la materia e incluyen, por ejemplo, estudios gamagráficos , probando en un 10 medio bio-relevante qué simula el fluido en porciones relevantes del tracto gastrointestinal, entre otros métodos.

Las modalidades particulares presentes proveen fomrulaciones farmacéuticas (v.gr., formulaciones orales de liberación inmediata y/op formulaciones que liberan API 15 sustancialmente en el estómago) comprendiendo un análogo de citidina (v.gr., 5-azacitidina) que logran una exposición particular en el sujeto al cual se administra oralmente la formulación, comparado con una dosis de SC del mismo análogo de citidina. Las modalidades particulares proveen 20 formulaciones orales que logran una exposición de por lo menos aproximadamente 5%, por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 15%, por lo menos aproximadamente 20%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 30%, por lo menos aproximadamente 35%, 25 por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 45%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o aproximadamente 100%, comparado con una dosis de SC.

En ciertas modalidades, la formulación (v.gr., formulación oral de liberación inmediata y/o formulación que libera API sustancialmente en el estómago) comprendiendo el análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, convierte cierto porcentaje del análogo de citidina en la formulación sistémicamente biodisponible por administración oral. En ciertas modalidades, después de que se le administra oralmente al sujeto la formulación, el análogo de citidina en la formulación se absorbe sustancialmente en el estómago y se pone a disponibilidad al cuerpo mediante exposición sistémica. En las modalidades particulares, la biodisponibilidad oral de una formulación que comprende un análogo de citidina provisto en la presente, es por ejemplo, mayor a aproximadamente 1%, mayor a aproximadamente 5%, mayor a aproximadamente 10%, mayor a aproximadamente 15%, mayor a aproximadamente 20%, mayor a aproximadamente 25%, mayor que alrededor del 30%, mayor a aproximadamente 35%, mayor a aproximadamente 40%, mayor a aproximadamente 45%, mayor a aproximadamente 50%, mayor a aproximadamente 55%, mayor a aproximadamente 60%, mayor a aproximadamente 65%, mayor a aproximadamente 70%, mayor a aproximadamente 75%, mayor a aproximadamente 80%, mayor a aproximadamente 85%, mayor a aproximadamente 90%, mayor a aproximadamente 95%, mayor a aproximadamente 100%, de la cantidad total de análogo de citidina en la formulación.

Los métodos por los cuales los expertos pueden evaluar la biodisponibilidad oral de una formulación de fármacos incluyen, por ejemplo, comparando ciertos parámetros relacionados con la dosis, tales como, pero sin limitarse a, determinaciones de concentración máxima de plasma ("Cmax"), tiempo a concentración máxima de plasma ("Tmax"), o área bajo la curva ("AUC") .

Las modalidades particulares en la presente proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan API sustancialmente en el estómago) que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) que lograron un valor determinado de AUC (por ejemplo, AUC(OO-t) o AUC(0-8)) en el sujeto (por ejemplo, ser humano) al cual se administra por vía oral la formulación. Las modalidades particulares proveen formulaciones orales que logran un valor de AUC de por lo menos aproximadamente 25 ng- hr/ml, por lo menos aproximadamente 50 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 75 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 100 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 150 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 250 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 300 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 350 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 400 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 450 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 500 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 550 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 600 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 650 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 700 ng- hr/ml, por lo menos aproximadamente 750 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 800 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 850 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 900 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 950 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1000 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1100 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1200 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1300 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1400 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1500 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1600 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1700 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1800 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 1900 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 2000 ng-hr/ml, por lo menos aproximadamente 2250 ng-hr/ml, o por lo menos aproximadamente 2500 ng-hr/ml. En modalidades particulares, la determinación de AUC se obtiene de un perfil farmacocinético de concentración-tiempo obtenido de las muestras de sangre de animales o de voluntarios humanos después de la dosificación.

Las modalidades particulares en el presente documento proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata o formulaciones que liberan API sustancialmente en el estómago) que comprenden un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) que logran una concentración de plasma máxima particular ("Cmax") en el sujeto al que se administra la formulación por vía oral. Las modalidades particulares proveen formulaciones orales oral que logran una Cmax del análogo de citidina de por lo menos aproximadamente 25 ng/ml, por lo menos aproximadamente 50 ng/ml, por lo menos aproximadamente 75 ng/ml, por lo menos aproximadamente 100 ng/ml, por lo menos aproximadamente 150 ng/ml, por lo menos aproximadamente 200 ng/ml, por lo menos aproximadamente 250 ng/ml, por lo menos aproximadamente 300 ng/ml, por lo menos aproximadamente 350 ng/ml, por lo menos aproximadamente 400 ng/ml, por lo menos aproximadamente 450 ng/ml, por lo menos aproximadamente 500 ng/ml, por lo menos aproximadamente 550 ng/ml, por lo menos aproximadamente 600 ng/ml, por lo menos aproximadamente 650 ng/ml, por lo menos aproximadamente 700 ng/ml, por lo menos aproximadamente 750 ng/ml, por lo menos aproximadamente 800 ng/ml, por lo menos aproximadamente 850 ng/ml, por lo menos aproximadamente 900 ng/ml, por lo menos aproximadamente 950 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1000 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1100 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1200 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1300 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1400 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1500 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1600 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1700 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1800 ng/ml, por lo menos aproximadamente 1900 ng/ml, por lo menos aproximadamente 2000 ng/ml, por lo menos aproximadamente 2250 ng/ml, o por lo menos aproximadamente 2500 ng/ml .

Las modalidades particulares de la presente proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata o formulaciones que liberan API sustancialmente en el estómago) comprendiendo un análogo de citidina (v.gr., 5-azacitidina) que logran una concentración particular de tiempo a plasma máximo ("Tmáx") en el' sujeto al cual se administra oralmente la formulación. Las modalidades particulares proveen formulaciones orales que logran una Tmax del análogo de citidina de menos dé aproximadamente 10 min., menos de aproximadamente 15 min. , menos de aproximadamente 20 min. , menos de aproximadamente 25 min. , menos de aproximadamente 30 min., menos de aproximadamente 35 min., menos de aproximadamente 40 min. , menos de aproximadamente 45 min. , menos de aproximadamente 50 min. , menos de aproximadamente 55 min., menos de aproximadamente 60 min., menos de aproximadamente 65 min. , menos de aproximadamente .70 min. , menos de aproximadamente 75 min., menos de aproximadamente 80 min. , menos de aproximadamente 85 min. , menos de aproximadamente 90 min. , menos de aproximadamente 95 min. , menos de aproximadamente 100 min. , menos de aproximadamente 105 min., menos de aproximadamente 110 min., menos de aproximadamente 115 min. , menos de aproximadamente 120 min. , menos de aproximadamente 130 min. , menos de aproximadamente 140 min. , menos de aproximadamente 150 min. , menos de aproximadamente 160 min. , menos de aproximadamente 170 min. , menos de aproximadamente 180 min. , menos de aproximadamente 190 min., menos de aproximadamente 200 min.,- menos de aproximadamente 210 min. , menos de aproximadamente 220 min. , menos de aproximadamente 230 min., o menos de aproximadamente 240 min. En modalidades particulares, el valor de Tmax se mide a partir del tiempo en el cual se administra oralmente la formulación.

Las modalidades particulares presentes proveen formas de dosis orales que comprenden un análogo de citidina, en donde las formas de dosis orales tienen un revestimiento entérico. Las modalidades particulares proveen un revestimiento entérico permeable o revestimiento entérico parcialmente permeable (v.gr., "perforado") con poros. En las modalidades particulares, la tableta revestida entérica permeable o parcialmente permeable libera 5-azacitidina en una forma de liberación inmediata sustancialmente en el estómago. 3. Diseño de Ciertas Formas de Dosis Provistas en la Presente En la presente se proveen formas de dosis diseñadas para aumentar al máximo la absorción y/o suministro eficaz de ciertos análogos de citidina, v.gr., 5-azacitidina, por administración oral, v.gr., para liberación sustancialmente en el estómago. Consecuentemente, ciertas modalidades en la presente proveen una forma de dosis oral sólida de un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, que usa excipientes farmacéuticos diseñados para la liberación inmediata de API por administración oral, v.gr., sustancialmente en el estómago. Las formulaciones de liberación inmediata particulares comprenden una cantidad específica de un análogo de citidina y opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas modalidades, la formulación puede ser una tableta de liberación inmediata o una cápsula de liberación inmediata (tal como, por ejemplo, una cápsula de HPMC) .

En la presente se proveen métodos para crear formulaciones provistas en la presente que comprenden análogos de citidina aquí provistos (v.gr., formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan API sustancialmente en el estómago) . En modalidades particulares, las formulaciones aquí provistas pueden prepararse usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de formulación farmacéutica, como se describió, v.gr., en los libros de texto pertinentes. Véase, por ejemplo, REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20a. Edición, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSEL y otros, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7a. Edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999) ; GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001) .

En modalidades particulares, las formulaciones aquí provistas (v.gr., formulaciones orales de liberación inmediata, formulaciones que liberan API sustancialmente eh el estómago, o formulaciones de desintegración rápida que se disuelven sustancialmente en la boca) comprenden un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, en una cantidad específica. En modalidades particulares, la cantidad específica del análogo de citidina en la formulación es, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 . mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, por lo menos aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 4000 mg , o aproximadamente 5000 mg. En modalidades particulares , la cantidad específica del análogo de citidina en la formulación es de, por ejemplo, por menos aproximadamente 10 mg, por lo menos aproximadamente mg, por lo menos aproximadamente 40 mg, por lo menos aproximadamente 60 mg, por lo menos aproximadamente 80 mg, por lo menos aproximadamente 100 mg, por lo menos aproximadamente 120 mg, por lo menos aproximadamente 140 mg, por lo menos aproximadamente 160 mg, por lo menos aproximadamente 180 mg, por lo menos aproximadamente 200 mg, por lo menos aproximadamente 220 mg, por lo menos aproximadamente 240 mg, por lo menos aproximadamente 260 mg, por lo menos aproximadamente 280 mg, por lo menos aproximadamente 300 mg, por lo menos aproximadamente 320 mg, por lo menos aproximadamente 340 mg, por lo menos aproximadamente 360 mg, por lo menos aproximadamente 380 mg, por lo menos aproximadamente 400 mg, por lo menos aproximadamente 420 mg, por lo menos aproximadamente 440 mg, por lo menos aproximadamente 460 mg, por lo menos aproximadamente 480 mg, por lo menos aproximadamente 500 mg, por lo menos aproximadamente 600 mg, por lo menos aproximadamente 700 mg, por lo menos aproximadamente 800 mg, por lo menos aproximadamente 900 mg, por lo menos aproximadamente 1000 mg, por lo menos aproximadamente 1100 mg, por lo menos aproximadamente 1200 mg, por lo menos aproximadamente 1300 mg, por lo menos aproximadamente 1400 mg, por' lo menos aproximadamente 1500 mg, por lo menos aproximadamente 1600 mg, por lo menos aproximadamente 1700 mg, por lo menos aproximadamente 1800 mg, por lo menos aproximadamente 1900 mg, por lo menos aproximadamente 2000 mg, por lo menos aproximadamente 2100 mg, por lo menos aproximadamente 2200 mg, por lo menos aproximadamente 2300 mg, por lo menos aproximadamente 2400 mg, por lo menos aproximadamente 2500 mg, por lo menos aproximadamente 3000 mg, por lo menos aproximadamente 4000 mg, o por lo menos aproximadamente 5000 mg..

En ciertas modalidades, la formulación es una tableta, en donde la tableta se fabrica utilizando procedimientos y equipo de proceso de tabletas reconocidos en la técnica, normales. En ciertas modalidades, el método para la formación de las tabletas es por compresión directa de una composición en polvo, cristalina o granular que comprende el análogo de citidina, solos o en combinación con uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, portadores, aditivos, polímeros, o similares. En ciertas modalidades, como una alternativa a la compresión directa, las tabletas pueden prepararse utilizando procesos de granulación húmeda o granulación seca. En ciertas modalidades, las tabletas se moldean en lugar de comprimidos, comenzando con un material húmedo o de lo contrario manejable. En ciertas modalidades, se utilizan técnicas de compresión y granulación.

En ciertas modalidades, la formulación es una cápsula, en donde las cápsulas pueden ser fabricadas utilizando procedimientos y equipos de procesamiento de cápsulas reconocidos en la materia normales. En ciertas modalidades, las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse en donde las cápsulas contienen una mezcla de análogos de citidina y aceite vegetal o materiales miscibles en agua no acuosos, tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. En ciertas modalidades, las cápsulas de gelatina dura se pueden preparar conteniendo granulos del análogo de citidina en combinación con un portador pulverulento sólido, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa, o gelatina. En ciertas modalidades, una cubierta de cápsula de gelatina dura puede prepararse de una composición de cápsula que comprende gelatina y una pequeña cantidad de plastificante tal como glicerol. En ciertas modalidades, como una alternativa a gelatina, la cubierta de la cápsula puede estar hecha de un material de carbohidrato. En ciertas modalidades, la composición de cápsula puede incluir adicionalmente polímeros, colorantes, saborizantes y opacantes según se requiera. En ciertas modalidades, la cápsula comprende HPMC.

En ciertas modalidades, la formulación del análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, se prepara usando solventes acuosos sin ocasionar degradación hidrolítica importante del análogo de citidina. En modalidades particulares, la formulación del análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, es una tableta que contiene un revestimiento aplicado al núcleo del fármaco usando solventes acuosos sin ocasionar degradación hidrolítica importante del análogo de citidina en la formulación. En ciertas modalidades, se emplea agua como el solvente para revestir el núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral del análogo de citidina es una tableta que contiene un revestimiento de película aplicado al núcleo del fármaco usando solventes acuosos. En modalidades particulares, se emplea agua como el solvente para revestimiento de películas. En modalidades particulares, la tableta que contiene el análogo de citidina está revestido con película usando solventes acuosos sin efectuar la degradación de la composición farmacéutica. En modalidades particulares, se usa agua como el solvente de revestimiento de película sin efectuar la degradación de la composición farmacéutica. En ciertas modalidades, una forma de dosis oral que comprende 5-azetidina y un revestimiento de película acuosa efectúan la liberación inmediata del fármaco por suministro oral. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral comprendiendo 5-azetidina y un revestimiento de película acuosa efectúa la liberación controlada del fármaco al tracto gastrointestinal superior, v.gr., el estómago, por administración oral. En modalidades particulares, una tableta con un revestimiento de película con base acuosa comprende 5-azacitidina como API.

En ciertas modalidades, en la presente se provee una formulación farmacéutica de liberación controlada para administración oral de un análogo de citidina que libera el análogo de citidina sustancialmente en el estómago, comprendiendo: a) una cantidad específica de un análogo de citidina; b) un componente de control de liberación de fármaco para controlar la liberación del análogo de citidina sustancialmente en el tracto gastrointestinal superior, v.gr, el estómago; y c) opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral comprendiendo el análogo de citidina se prepara como una tableta o cápsula de liberación controlada que incluye un núcleo de fármaco que comprende la composición farmacéutica y excipientes opcionales. Opcionalmente, se aplica una "cubierta de sello" o "coraza". En ciertas modalidades, una formulación provista ne la presente comprendiendo un análogo de citidina provisto en la presente es una tableta o cápsula de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del análogo de citidina, un componente de control de liberación de fármaco que controla la liberación del análogo de citidina sustancialmente en el estómago por la administración oral u opcionalmente, uno o más excipientes.

Las modalidades particulares proveen un componente de control de liberación de fármaco que es una matriz polimérica, que se hincha por la exposición al fluido gástrico para efectuar la retención gástrica de la formulación y la liberación sostenida del análogo de citidina de la matriz polimérica sustancialmente en el estómago. En ciertas modalidades, se pueden preparar dichas formulaciones incorporando el análogo de citidina en una matriz polimérica adecuada durante la formulación. Ejemplos de dichas formulaciones se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Shell y otros, Publicación de Patente de E.U.A. No. 2002/0051820 (Solicitud No. 09/990,061); Shell y otros, Publicación de Patente de E.U.A. No. 2003/0039688 (Solicitud No. 10/045,823); Gusler y otros, Publicación de Patente de E.U.A. No. 2003/0104053 (Solicitud No. 10/029,134), cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad .

En ciertas modalidades, el componente de control de liberación de fármaco puede comprender una cubierta que rodea el núcleo que contiene fármaco, en donde la cubierta libera el análogo de citidina del núcleo, por ejemplo, permitiendo difusión del análogo de citidina del núcleo y promoviendo la retención gástrica de la formulación hinchándose por exposición a fluidos gástricos a un tamaño que se retiene en el estómago. En ciertas modalidades, dichas formulaciones pueden prepararse comprimiendo primero una mezcla del análogo de citidina y uno o más excipientes para formar un núcleo de fármaco y comprimiendo otra mezcla en polvo sobre el núcleo de fármaco para formar la cubierta, o cubriendo el núcleo del fármaco con una cubierta de cápsula hecha de materiales adecuados. Ejemplos de dichas formulaciones se conocen en la materia, Véase, por ejemplo, Berner y otros, Publicación de Patente de E.U.A. No. 2003/0104062 Solicitud No. 10/213,823), incorporada aquí por referencia en su totalidad.

Ciertas modalidades presentes proveen formas de dosis orales que comprenden un análogo de citidina, en donde la forma de dosis contiene poros en el revestimiento entérico convencional. En modalidades particulares, la forma de dosis oral del análogo de citidina es una tableta que contiene un revestimiento entérico permeable o parcialmente permeable (v.gr., "perforado") con poros. En modalidades particulares, la tableta con revestimiento entérico permeable o parcialmente permeable controla la liberación del análogo de citidina de la tableta principalmente al tracto gastrointestinal superior, v.gr., el estómago. En modalidades particulares, la tableta con revestimiento entérico permeable o parcialmente permeable comprende 5 -azacitidina . En modalidades particulares, el resto del análogo de citidina sustancialmente se libera más allá del estómago (v.gr., en el intestino) .

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica provista en la presente es una tableta comprimida que comprende un análogo de citidina. Además del análogo de citidina, la tableta comprende opcionalmente uno o más recipientes, incluyendo (a) diluyentes o rellenos, que pueden agregar volumen necesario a una formulación para preparar tabletas del tamaño deseado; (b) aglutinantes o adhesivos, que pueden promover adhesión de las partículas de la formulación permitiendo que se prepare una granulación y mantenga la integridad de la tableta final; (c) desintegrante o agentes desintegrantes, que, después de la administración, pueden promover ruptura de las tabletas a partículas menores para disponibilidad mejorada del fármaco; (d) antiadherentes , deslizantes, lubricantes o agentes lubricantes, que pueden mejorar el flujo del material de formación de tabletas en los colorantes de tabletas, reducen el uso de las perforadoras y dados, evitan que se adhiera el material de relleno a las perforadoras y dados y producen tabletas que tienen un brillo, y (e) adjuntos diversos tales como colorantes y saborizantes . Después de compresión, las tableas aquí provistas pueden revestirse con varios materiales como se describió en la presente.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica provista en la presente es una tableta comprimida múltiple de un análogo de citidina. Las tabletas comprimidas múltiples se preparan sometiendo el material de relleno a más de una sola compresión. El resultado puede ser una tableta de múltiples capas o una tableta dentro de una tableta, la tableta interna siendo el núcleo que comprende un análogo de citidina y opcionalmente uno o más excipientes y la porción externa siendo la cubierta, en donde la cubierta comprende uno o más excipientes y puede o no contener el análogo de citidina. Las tabletas en capas pueden prepararse por la compactación inicial de una porción de material de relleno en un dado seguido por material de relleno adicional y compresión para formar tabletas de dos o tres capas, dependiendo del número de rellenos separados. Cada capa puede contener un agente terapéutico diferente, separar una de la otra por razones de incompatibilidad química o física, o el mismo agente terapéutico para liberación de fármacos organizada, o simplemente por la apariencia única de la tableta de múltiples capas. Cada porción de relleno puede tener un color diferente para preparar una tableta de apariencia distinta. En la preparación de tabletas que tienen una tableta comprimida como el núcleo interno, pueden usarse máquinas especiales para colocar la tableta preformada precisamente dentro del dado para la compresión subsiguiente de material de relleno circundante.

En ciertas modalidades, la tableta comprimida de un análogo de citidina puede revestirse con una capa de azúcar coloreada o no coloreada. El revestimiento puede ser soluble en agua y disolverse rápidamente después de ingestión oral . El revestimiento de azúcar puede servir para proteger el fármaco encerrado del ambiente y proveer una barrera a un sabor u olor objetable. El revestimiento de azúcar también puede mejorar la apariencia de la tableta comprimida y permitir la impresión de información que identifica al fabricante. En ciertas modalidades, las tabletas revestidas con azúcar pueden ser 50% más grandes y pesadas que las tableas originales no revestidas. El revestimiento de azúcar de tabletas puede dividirse en los siguientes pasos opcionales: (1) ser a prueba de agua selladas (si es necesario) (2) tener revestimiento secundario; (3) ser uniformes y tener un redondeo final; (4) terminado y coloreado (si se desea) ; (5) impreso (si es necesario) ; y (6) pulido.

En ciertas modalidades, la tableta comprimida de un análogo de citidina puede ser revestido con película. Las tabletas revestidas con película pueden ser tabletas comprimidas revestidas con una capa delgada de un polímero capaz de formar una película similar a piel sobre la tableta. La película se colorea usualmente y tiene la ventaja de ser más durable, menos voluminosa y se tarda menos tiempo en aplicarse. Mediante esta composición, el revestimiento puede diseñarse para romper y exponer la tableta de núcleo en la ubicación deseada dentro del tracto gastrointestinal . El proceso de revestimiento de película, que coloca un revestimiento ajustado de un material similar a plástico sobre la tableta comprimida, puede producir tabletas 5 revestidas que tienen esencialmente el mismo peso, forma y tamaño que la tableta originalmente comprimida. El revestimiento de película puede ser de color para hacer atractivas y distintivas a las tabletas. Las soluciones de revestimiento de película pueden ser no acuosas o acuosas. En 10 las modalidad particulares, las soluciones no acuosas opcionalmente pueden contener uno o más de los siguientes tipos de materiales para proveer el revestimiento deseado a las tabletas: (1) una primera película capaz de producir películas delgadas, uniformes, que pueden reproducirse bajo 15 condiciones de revestimiento convencionales y aplicarse a una variedad de formas de tabletas, tales como, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa; (2) una sustancia de formación de aleaciones que proveen solubilidad o permeabilidad al agua a la película para asegurar la 20 penetración por fluidos corporales y disponibilidad terapéutica del fármaco, tal como, por ejemplo, polietilenglicol ; (3) un plastificante para producir flexibilidad y elasticidad del revestimiento y así proveer durabilidad, tal como, por ejemplo, aceite de ricino; (4) un 25 agente tensioactivo para mejorar la capacidad de dispersión i I de la película durante la aplicación, tal como, por ejemplo, derivados de polioxietilen sorbitan; (5) opacantes y colorantes para hacer atractiva y distintiva la apariencia de las tabletas revestidas, tales como, por ejemplo, dióxido de titanio como un opacante; y colorante FD&C o D&C como un colorante; (6) edulcorantes, saborizantes , o aromas para aumentar la aceptación de la tableta al sujeto, tal como por ejemplo, sacarina como edulcorantes y vainilla como saborizante y aroma; (7) un barniz para proveer brillo a las tableas sin una operación de pulido separada, tal como, por ejemplo, cera de abeja y (8) un solvente volátil para permitir la dispersión de los componentes sobre las tabletas mientras permite la ' rápida evaporación para permitir una operación veloz efectiva, tal como, por ejemplo, una mezcla de alcohol-acetona. En ciertas modalidades, una formulación de revestimiento de película acuosa puede contener uno o más de los siguientes: (1) polímero de formación de películas, tales como, por ejemplo, polímeros de éter de celulosa como hidroxipropil metil-celulosa, hidroxipropil celulosa, polietilenglicol , ftalato de dietilo, y subacetato de dibutilo; (3) colorante y opacante, tal como, por ejemplo, lagos de FD&C o D&C y pigmentos de óxido de hierro; o (4) vehículo, tal como, por ejemplo, agua.

En ciertas modalidades, la tableta comprimida de un análogo de citidina puede ser revestido por compresión. El material de revestimiento en la forma de una granulación o polvo, puede ser comprimido en un núcleo de tableta del fármaco con una prensa de tableta especial .

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica es una tableta revestida con gelatina de un análogo de citidna. Una tableta revestida con gelatina es una tableta comprimida en forma de cápsula que permite que el producto revestido sea menor que una cápsula rellena con una cantidad equivalente de polvo. El revestimiento de gelatina facilita que se hinche y compara con cápsulas nos selladas, las tabletas revestidas con gelatina pueden ser más evidentes de alteración.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica a puede ser una tableta sublingual de n análogo de citidina. La tableta sublingual se pretende que sea disuelta por debajo de la lengua para absorción a través de la mucosa oral. La tableta sublingual puede disolverse rápidamente y proveer liberación rápida del fármaco.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica es una tableta de liberación inmediata de un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la tableta de liberación inmediata se diseña, v.gr., para desintegrarse y liberar API ausente de cualquier característica de control de régimen especial, tal como revestimientos especiales y otras técnicas. En ciertas modalidades, la formulación es una tableta de rápida desintegración que, v.gr. , se disuelve sustancialmente en la boca después de la administración. En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica es una tableta de liberación extendida de un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la tableta de liberación extendida se diseña, por ejemplo, para liberar API durante un período extendido de tiempo y sustancialmente en el estómago.

En ciertas modalidades, se pueden preparar tabletas comprimidas por granulación en húmedo. La granulación en húmedo es un método ampliamente utilizado para la producción de tabletas comprimidas y, en modalidades particulares, requiere de uno o más de los siguientes pasos: (1) pesar y mezclar los ingredientes; (2) preparar una masa húmeda; (3) tamizar la masa húmeda en pellas o gránulos; (4) secar la granulación; (5) dimensionar la granulación por tamizado en seco; (6) agregar lubricante y mezclar; y (7) formar tabletas por compresión.

En ciertas modalidades, las tabletas comprimidas pueden prepararse pro granulación en seco: mediante el método de granulación en seco, la mezcla en polvo se compacta en grandes piezas y se separan o dimensionan subsiguientemente en gránulos. Pero en este método, ya sea el ingrediente activo o el diluyente tiene una propiedad cohesiva. Después de pesar y mezclar los ingredientes, la mezcla en polvo puede ser llenada o comprimida en tabletas o pelas planas grandes.

Los rellenos se rompen manualmente o por un molino y se pasan a través de un tamiz de malla deseada para dimensionamiento . El lubricante se agrega en la forma usual y las tabletas se preparan por compresión. Alternativamente, en lugar del llenado, los compactadores en polvo se pueden usar para incrementar la densidad de un polvo presionándolo entre rodillos de alta presión. El material comprimido se separa, dimensiona y lubrica y se preparan las tabletas por compresión en la forma usual. El método de compactación de rodillo se prefiere con frecuencia sobre el llenado. Los agentes de unión usados en formulaciones de compactación de rodillo incluyen metilcelulosa o hidroximetilcelulosa y pueden producir buena dureza y fragilidad de la tableta.

En ciertas modalidades, las tabletas comprimidas pueden prepararse por compresión directa. Algunos químicos granulares tienen propiedades de flujo libre y cohesivas que permiten que sean comprimidas directamente en una máquina de tableta sin la necesidad de granulación en húmedo o en seco. Para los químicos que no tienen esta calidad, se pueden usar excipientes farmacéuticos especiales que imparten las cualidades necesarias para la producción de tabletas por compresión directa. Los excipientes de formación de tabletas particulares incluyen, v.gr.: rellenos, tales como lactosa secada por aspersión, microcristales de alfa-monohidrato lactosa, mezclas de almidón de azúcar-maíz con sacarosa invertida, celulosa microcristalina, maltosa cristalina y fosfato de dicalcio; . agentes desintegrantes, tales como almidón por compresión directa, almidón de carboximetilo de sodio, fibras de carboximetilcelulosa entrelazadas y 5 polivinilpirrolidona entrelazada; lubricantes, tales como estearato de magnesio y talco; y deslizantes, tales como dióxido de silicio ahumado.

En ciertas modalidades, las tabletas provistas en la presente se pueden preparar por moldeo. La base de 10 tabletas moldeadas generalmente es una mezcla de lactosa en polvo fino con o sin una porción de sacarosa en polvo. Para preparar el relleno, se mezcla uniformemente el fármaco con la base de dilución geométrica. La mezcla en polvo puede humedecerse con una mezcla de agua y alcohol suficiente 15 únicamente para humedecer el polvo de manera que puede compactarse. La acción del solvente del agua en una porción de la base de lactosa/sacarosa efectúa la unión de la mezcla en polvo al secarse. La porción de alcohol acelera el proceso de secado. 20 En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente contienen el análogo de citidina y, opcionalmente , uno o más excipientes para formar un "número de fármaco" . Los excipientes opcionales incluyen, v.gr., diluyentes (agentes voluminosos), 25 lubricantes, desintegrantes, rellenos, estabilizantes, agentes tensioactivo, conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes , agentes de unión, soportes de excipientes, deslizantes, excipientes mej oradores de permeabilidad, plastificantes y similares, v.gr, como se conoce en la materia. Se entenderá por los expertos en la materia que algunas sustancias sirven más que para un propósito en una composición farmacéutica. Por ejemplo, algunas sustancias son aglutinantes que ayudan a mantener unida una tableta después de compresión, aún hay desintegrantes que ayudan a mantener unida una tableta después de la compresión, aún hay des integrantes que ayudan a separar la tableta una vez que alcanza el sitio de suministro blanco. La selección de excipientes y cantidades a usarse penden determinarse fácilmente ro la ciencia de formulación basada en la experiencia y consideración de procedimientos normales y trabajos de referencia disponibles en la materia.

En ciertas modalidades, las formulaciones provistas en la presente comprenden uno o más aglutinantes. Se pueden usar aglutinantes, v.gr., para impartir cualidades cohesivas a una tableta y por lo tanto asegurar que la tableta permanece intacta después de la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado) , gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa) , polietilenglicol , propilenglicol , ceras y gomas naturales y sintéticas, v.gr., alginato de sodio acacia, polivinolpirrolidona, polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidoxietilcelulosá, carboximetilcelulosa y similares), Veegum, carbomero (v.gr., carbopol) , sodio, dextrina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, polimetacrilatos , povidona (v.gr., KOLLIDON, PLASDONE) , celulosa microcristalina, entre otros. Los agentes de unión también incluyen, v.gr., acacia, agar, ácido algínico, carbomeros, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, ceratonina, quitosan, azúcar confitada, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, almidón de hidroxipropilo, hidromelosa, inulina, lactosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, poloxámero, policarboxilo, polidextrosa, óxido de polietileno, acrilatos de polimetilo, povidona, alginato de sodio, carboimetilcelulsoa de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, sacarosa y zeina. El agente de unión puede estar, en relación con el núcleo del fármaco, en la cantidad de aproximadamente 2% p/p del núcleo del fármaco; de aproximadamente 4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 6% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 8% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco , aproximadamente 12% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 14% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 16% P/P del núcleo del f rmaco, aproximadamente 18% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 20% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 22% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 24% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 26% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 28% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 30% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 32% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 34% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 36% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 38% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 40% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 42% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 44% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 46% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 48% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 50% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 52% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 54% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 56% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 58% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 60% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 62% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 64% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 66% p/p del núcleo del fármaco; aproximadamente 68% p/p del núcleo . del fármaco, aproximadamente 70% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 72% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 74% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 76% p/p del núcleo del fármaco , aproximadamente 78% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 80% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 82% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 84% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 86% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 88% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 90% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 92% p/p del núcleo del f rmaco , aproximadamente 94% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 96% p/p del núcleo del fármaco , aproximadamente 98% p/p del núcleo del fármaco, o más, si se determina que es apropiado . En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un aglutinante particular se determina por alguien con experiencia ordinaria en la materia.

En ciertas modalidades, las formulaciones provistas en la presente comprenden uno o más diluyentes. Los diluyentes pueden usarse, v.gr., para incrementar el volumen de manera que finalmente se provee una tableta de tamaño práctico. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, celulosa microcristalina (v.gr., AVICEL) , celulosa microfina, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (v.gr., EUDRAGIT) , cloruro de potasio, cloruro de sodio, sorbitol y talco, entre otros. Los diluyentes también incluyen, v.gr., alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, azúcar compresible, azúcar de confitería, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, isomaltosa, caolín, lacitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextina, maltosa, triglicéridos de cadena media, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina celulosa en polvo, polidextrosa, acrilatos de polimetilo, siraeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, sulfobutileter- ß-ciclodextrina, talco tragacanto, trehalosa y xilitol. Los diluyentes pueden usarse en cantidades calculadas para obtener un volumen deseado para una tableta o cápsula; en ciertas modalidades, se usa un diluyente en una cantidad de aproximadamente 5% O más , aproximadamente 10% O más , aproximadamente 15% O más , aproximadamente 20% O más , aproximadamente 22% O más , aproximadamente . 24% O más , aproximadamente 26% O más,' aproximadamente 28% o más , aproximadamente 30% O más , aproximadamente 32% o más , aproximadamente 34% O más , aproximadamente 36% o más , aproximadamente 38% o más , aproximadamente 40% o más , aproximadamente 42% o más , aproximadamente 44% O más , aproximadamente 46% o más , aproximadamente 48% o más , aproximadamente 50% o más , aproximadamente 52% o más , aproximadamente 54% o más , aproximadamente 56% o más , aproximadamente 58% o más , aproximadamente 60% o más , aproximadamente 62% o más , aproximadamente 64% o más , aproximadamente 68% o más , aproximadamente 70% o más , aproximadamente 72% o más , aproximadamente 74% o más , aproximadamente 76% o más , aproximadamente 78% o más , aproximadamente 80% o más , aproximadamente 85% o más , aproximadamente 90% o más , o aproximadamente 95% o más , peso/peso, de un núcleo de fármaco; entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente 30% y aproximadamente 70% p/p 5 del núcleo de fármaco; entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% p/p del núcleo de fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un diluyente particular se determina por un experto en la materia.

En ciertas modalidades, las formulaciones provistas 10 en la presente comprenden uno o más lubricantes. Los lubricante pueden usarse, v.gr., para facilitar la manufactura de tabletas; ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón aceite de ajonjolí, 15 aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de tobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido estárico. En ciertas modalidades, los estearatos, si están presentes, representan no más de aproximadamente 2% en peso del núcleo que contiene fármaco. Los ejemplos adicionales de 20 lubricantes incluyen, v.gr., estearato de calcio, ! monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, ! palmitoestearato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, ácido miristico, ácido palmítico, ploxamero, polietilenglicol , benzoato de potasio, benzoato de 25 sodio, cloruro de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, tlaco y estearato de zinc. En las modalidades particulares, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el lubricante está presente, en relación con el núcleo de fármaco, en una cantidad de aproximadamente 0 , .2% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 0. .4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 0. .6% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 0. .8% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1. .0% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1. .2% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1. .4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1. .6% p/p del núcleo del fármaco , aproximadamente 1. .8% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 2 , .0% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 2. .2% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 2. .4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 2 , .6% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 2 , .8% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 3. .0% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 3 , .5% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 4. .5% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 5% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 6% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 7% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 8% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 12% ¦ P/P del núcleo del fármaco, aproximadamente 14% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 16% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 18% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 20% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 25% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 30% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 35% P/P del núcleo del fármaco, aproximadamente 40% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5% % p/p del núcleo del fármaco, o entre aproximadamente 1% y aproximadamente 3% p/p del núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un lubricante particular se determina por alguien con experiencia en la materia.

En ciertas modalidades, las formulaciones provistas en la presente comprenden uno o más desintegrantes. Los desintegrantes se pueden usar, por ejemplo, para facilitar la desintegración de la tableta y pueden ser, por ejemplo, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas ó polímeros entrelazados. Los desintegrantes también incluyen v.gr., ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (v.gr., AC-DI-SOL PRIMELLOSE) , dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (v.gr., KOLLIDON, POLYPLASDONE) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (v.gr., EXPLOTAB) y almidón. Los desintegrantes adicionales incluyen, v.gr., alginato de calcio, quitosan, docusato de sodio, hidroxipropil celulosa y povidona. En ciertas modalidades, el desintegrante, en relación con el núcleo de fármaco, está presente en una cantidad de aproximadamente 1% P/P del núcleo del fármaco aproximadamente 2% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 3% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 4% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 5% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 6% p/p del núcleo del f rmaco aproximadamente 7% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 8% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 9% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 12% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 14% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 16% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 18% p/p del núcleo del fármaco aproximadamente 20% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 22% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 24% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 26% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 28% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 30% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 32% ;p/p del núcleo de fármaco , mayor a aproximadamente 32% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 3% y aproximadamente 7% p/p del núcleo del fármaco, o entre aproximadamente 4% y aproximadamente 6% p/p del núcleo del f rmaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un desintegrante particular se determina por alguien con experiencia ordinaria en la materia.

En ciertas modalidades, las formulaciones provistas en la presente comprenden uno más estabilizantes. Los estabilizantes (también llamados mej oradores de absorción) se pueden usar, v.gr., para inhibir o retardar reacciones de descomposición de fármaco que incluyen, a manera de ejemplo, reacciones oxidativas. Los agentes de estabilización incluyen, v.gr., succinato de d-alfa- tocoferil polietilenglicol 1000 (Vitamina E TPGS) , acacia, albúmina, ácido algínico, estearato de aluminio, alginato de amonio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, bentonita, hidroxitolueno butilado, alginato de calcio, estearato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carragenina, ceratonina, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas dietanolaraina, edetatos, celulosa de etilo, palmitoestearato de etilenglicol , monoestearato de glicerina, goma guar, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, azúcar invertida, lecitina, silicato de magnesio y aluminio, monoetanolamina, pectina, poloxámero, alcohol polivinílico , alginato de potasio, poliacrilina de potasio, povidona, galato de propilo, propilenglicol , alginato de propilenglicol , rafinosa, acetato de sodio, alginato de sodio, borato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, estearil fumarato de sodio, sorbitol, alcohol estearílico, sulfobutil-b-ciclodextrina, trehalosa, cera blanca, goma de xantano, xilitol, cera amarilla y acetato de zinc. En ciertas modalidades, el estabilizante, en relación con el núcleo del fármaco, está presente en la cantidad de aproximadamente 1% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 2% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 3% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 5% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 6% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 7% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 8% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 9% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 12% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 14% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 16% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 18% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 20% p/p del núcleo del fármaco , aproximadamente 22% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 24% p/p del núcleo del fármaco , aproximadamente 26% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 28% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 30% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 32% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 3% y aproximadamente 7% p/p del núcleo del fármaco, o entre aproximadamente 4% y aproximadamente 6% p/p del núcleo del fármaco. En ciertas modalidades, una cantidad adecuada de un estabilizador particular se determina por alguien con experiencia en la materia.

En ciertas modalidades, las formulaciones provistas en la presente comprenden uno o más deslizantes. Los deslizantes se pueden usar, v.gr., para mejorar las propiedades de flujo de una composición en polvo o granulado o mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen, v.gr., dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, almidón, fosfato de calcio tribásico y talco. En ciertas modalidades, el deslizante es en relación con el núcleo del fármaco, presente en la cantidad de menos de aproximadamente 1% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 1% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 2% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 3% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 4% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 5% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 6% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 7% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 8% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 9% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco , aproximadamente 12% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 14% p/p del núcleo del fármaco/ aproximadamente 16% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 18% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 20% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 22% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 24% p/p del núcleo del f rmaco, aproximadamente 26% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 28% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente 30% p/p del núcleo del fármaco, aproximadamente .32% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8% p/p del núcleo del fármaco, entre aproximadamente 3% y aproximadamente 7% p/p del núcleo del fármaco, o entre aproximadamente 4% y aproximadamente 6% p/p del núcleo del fármaco .

En ciertas modalidades, las formulaciones provistas en la presente comprenden uno o más potenciadores de permeabilidad (también llamados, v.gr., potenciadores de permeabilidad). En ciertas modalidades, los potenciadores de permeabilidad mejoran la absorción de un análogo de citidina a través de la pared gastrointestinal (v.gr., el estómago) . En ciertas modalidades, el potenciador de permeabilidad altera el régimen y/o cantidad del análogo de citidina que entra al torrente sanguíneo. En modalidades particulares, se usa succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol - 1000 (Vitamina E TPGS) como un potenciador de permeabilidad. En modalidades particulares, se utilizan uno o más potenciadores de permeabilidad, incluyendo, v.gr, cualquier potenciador de permeabilidad conocido en la materia. Los ejemplos específicos de potenciadores de permeabilidad adecuados incluyen, v.gr., los listados más adelante: Otros potenciadores de permeabilidad potenciales incluyen, v.gr., alcoholes, sulfóxido de dimetilo, monooleato de glicerilo, glicofurol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, ácido linoéico, ácido miristico, ácido oleico, alcohol oleílico, ácido palmítico, éteres de polioxietilen alquilo, 2-pirrolidona, lauril sulfato de sodio y timol .

En ciertas modalidades, el potenciador de permeabilidad está presente en la formulación en una cantidad en peso, en relación con el peso total de la formulación de aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1.1%, aproximadamente 1.2%, aproximadamente 1.3%, aproximadamente 1.4%, aproximadamente 1.5%, aproximadamente 1.6%, aproximadamente 1.7%, aproximadamente 1.8%, aproximadamente 1.9%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2.1%, aproximadamente 2.2%, aproximadamente 2.3%, aproximadamente 2.4%, aproximadamente 2.5%, aproximadamente 2.6%, aproximadamente 2.7%, aproximadamente 2.8%, aproximadamente 2.9%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3.1%, aproximadamente 3.2%, aproximadamente 3.3%, aproximadamente 3.4%, aproximadamente 3.5%, aproximadamente 3.6%, aproximadamente 3.7%, aproximadamente 3.8%, aproximadamente 3.9%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4.1% aproximadamente 4.2%, aproximadamente 4.3%, aproximadamente 4.4%, aproximadamente 4.5%, aproximadamente 4.6%, aproximadamente 4.7%, aproximadamente 4.8%, aproximadamente 4.9%, aproximadamente 5%, aproximadamente 5.1% aproximadamente 5.2%, aproximadamente 5.3%, aproximadamente 5.4%, aproximadamente 5.5%, aproximadamente 5.6%, aproximadamente 5.7%, aproximadamente 5.8%, aproximadamente 5.9%, aproximadamente 6%, aproximadamente 6.1% aproximadamente 6.2%, aproximadamente 6.3%, aproximadamente 6.4%, aproximadamente 6.5%, aproximadamente 6.6%, aproximadamente 6.7%, aproximadamente 6.8%, aproximadamente 6.9%, aproximadamente 7%, aproximadamente 7.1% aproximadamente 7.2%, aproximadamente 7.3%, aproximadamente 7.4%, aproximadamente 7.5%, aproximadamente 7.6%, aproximadamente 7.7%, aproximadamente 7.8%, aproximadamente 7.9%, aproximadamente 8%, aproximadamente 8.1% aproximadamente 8.2%, aproximadamente 8.3%, aproximadamente 8.4%, aproximadamente 8.5%, aproximadamente 8.6%, aproximadamente 8.7%, aproximadamente 8.8%, aproximadamente 8.9%, aproximadamente 9%, aproximadamente 9.1% aproximadamente 9.2%, aproximadamente 9.3%, aproximadamente 9.4%, aproximadamente 9.5%, aproximadamente 9.6%, aproximadamente 9.7%, aproximadamente 9.8%, aproximadamente 9.9%, aproximadamente 10%, mayor a a roximadamente 10%, mayor a aproximadamente 12%, mayor a aproximadamente 14%, mayor a aproximadamente 16%, mayor a aproximadamente 18%, mayor a aproximadamente 20%, mayor a aproximadamente 25%, mayor a aproximadamente 30%, mayor a aproximadamente 35%, mayor a aproximadamente 40%, mayor a aproximadamente 45%, o mayor a aproximadamente 50%. En ciertas modalidades, la cantidad apropiada de un potenciador de permeabilidad adecuado provisto en la presente se determina por un experto en la materia.

Sin pretender estar limitado a cualquier teoría particular, los potenciadores de permeabilidad provistos en la presente pueden funcionar, entre otras cosas, para facilitar (v.gr., incrementar el régimen o grado) el transporte de un análogo de citidina a través de la pared gastrointestinal. En general, el movimiento a través de la pared gastrointestinal puede ocurrir, por ejemplo, por: difusión pasiva, tal como el movimiento del fármaco a través de una membrana en una forma impulsada únicamente por el gradiente de concentración; difusión mediada por portador, tal como el movimiento del fármaco a través de una membrana celular vía un sistema de transporte especializado embebido en la membrana celular, difusión paracelular, tal como el movimiento de un fármaco a través de una membrana entre, en lugar de a través, dos células; y difusión transcelular, tal como el movimiento de un fármaco a través de la célula.

Adicionalmente , hay numerosas proteínas celulares capaces de evitar la acumulación intracelular de fármacos bombeando el fármaco que entra a la célula. Estos algunas veces se llaman bombas de eflujo. Una de dichas bombas de eflujo es que la que implica a la p-glicoproteína, que está presente en muchos tejidos presentes en el cuerpo (v.gr., intestino, placenta, membrana, barrera de sangre-cerebro) . Potenciadores de permeación pueden funcionar, entre otras cosas, facilitando cualquier proceso mencionado antes (tal como por incremento de fluidez de membranas, apertura de uniones ajustadas entre las células y/o inhibición de eflujo entre otros) .

En ciertas modalidades, las composiciones provistas en la presente comprendiendo un análogo de citidina, v.gr., 5-azacitidina, son esencialmente libres de un inhibidor de citidina desaminasa (v.gr, no comprenden un inhibidor de citidina desaminasa) . En ciertas modalidades, las composiciones aquí provistas son esencialmente libres de (v.gr. , no comprenden) el inhibidor de citidina desaminas tetrahidrouridina (THU) . Ciertas modalidades presentes proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina (v.gr., 5-azacitidina), en donde las composiciones liberan el análogo de citidina sustancialmente en el estómago después de la administración oral a un sujeto y en donde las composiciones son esencialmente libes de (v.gr., no comprenden) un inhibidor de citidina desaminasa (v.gr., THU) . Ciertas modalidades presentes proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina (v.gr. 5 -azacitidina) , en donde las composiciones liberan el análogo de citidina sustancialmente en el estómago después de la administración oral a un sujeto, en donde las composiciones son esencialmente libres de (v.gr., no comprenden) un inhibidor de citidina desaminasa (v.gr., THU) y en donde las composiciones logran un parámetro biológico particular provisto en la presente (v.gr., un valor de Cmax particular, valor de Tmax, y/o valor de AUC provisto en la presente) . En modalidades particulares, una composición provista en la presente que es esencialmente libre de un inhibidor de citidina desaminasa (v.gr., THU) comprende, v.gr., menos de 200 mg, menos de 150 mg, menos de 10 mg, menos de 60 mg, menos de 25 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 1 mg, o menos de 0.1 mg del inhibidor de citidina desaminasa. 4. Agentes Terapéuticos Adicionales En modalidades particulares, las formulaciones orales análogas de citidina aquí provistas comprenden además uno, dos, tres, ó más sustancias farmacológicamente activas diferentes (también llamadas en la presente "agentes terapéuticos adicionales", "segundos agentes activos", o similares) . En modalidades particulares, las formulaciones orales provistas en la presente comprenden los agentes terapéuticos adicionales en una cantidad terapéuticamente efectiva. En modalidades particulares, el análogo de citidina (v.gr., azacitidina) y los agentes terapéuticos adiciones se co- formulan juntos en la misma forma de dosis usando métodos de co- formulación de ingredientes farmacéuticos activos, incluyendo métodos descritos en la presente y métodos conocidos en la materia. En otras modalidades, el análogo de citidina y los agentes terapéuticos adicionales se coadministran en formas de dosis separadas. Se piensa que ciertas combinaciones trabajan sinergísticamente en el tratamiento de enfermedades o trastornos particulares, incluyendo, v.gr., topos de cáncer y ciertas enfermedades y condiciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada o proliferación de células anormales. Las formas de dosis orales análogas de citidina aquí provistas también pueden trabajar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos se pueden usar para aliviar efectos adverso asociados con las formas de dosis orales análogas de citidina provistas en la presente. En ciertas modalidades, las formulaciones orales provistas en la presente se coadministran con uno o más agentes terapéuticos para dar un efecto de resensibilización en sujetos que necesitan de los mismos. Los agentes terapéuticos adicionales pueden ser, por ejemplo, moléculas grandes (v.gr., (proteínas) o moléculas pequeñas (v.gr. , moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas u orgánicas) .

Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales útiles en las composiciones y métodos descritos en la presente incluyen pero no están limitados a, v.gr., agentes citotóxicos, anti-metabolitos , antifolatos, inhibidores de HDAC (v.gr., entinostat, también conocido como SNDX-275 o MS-275) ; o vorinostat, también conocido como ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) o N-hidroxi-N' -fenil-octanodiamida) , agentes de intercalación de ADN, agentes de entrelazamiento de ADN, agentes de alquilación de ADN, agentes de separación de ADN, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de CDK, inhibidores de JAK, agentes anti-angiogénicos , inhibidores Bcr-Abl, inhibidores de HER2 , inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de HFGR, inhibidores de IGFR, inhibidores de c-Kit, inhibidores de ruta Ras, inhibidores de PI3K, inhibidores de cinasa de múltiple dirigida, inhibidores de mTOR, anti-estrógenos , anti-andrógenos , inhibidores de aromatasa, análogos de somatostatina, moduladores de ER, agentes anti- -tubulina, alcaloides vinca, taxanos, inhibidores de HSP, antagonistas Uniformizados, inhibidores de telomerasa, inhibidores de COX-2, agentes anti-metastáticos , inmunosupresores , biológicos tales como anticuerpos y terapias hormonales. En modalidades particulares, el agente terapéutico administrado es un compuesto inmunomodulador, v.gr., talidomida, lenalidomida, o pornalidomida . El agente coadministrador puede dosificarse, 5 por ejemplo, oralmente o por inyección.

Otros ejemplos de agentes terapéuticos adicionales, incluyen pero no están limitados a, factor de crecimiento hematopoético, una citocina, un agente anticancerígeno, factor de estimulación de colonias (G-CSF) , factor de 10 estimulación de colonias de granulocitos-macrófags (GM-CSF) , eritropoyetina (EPO) , interleucina (IL) , interferon (IFN) , oblimersen, melfalan, topotecn. pentoxifilina, taxotere, irinoteca, icprofloxacina, doxorubicina, vincristina, ¡ dacarbazina, Ara-C, vinorelbina, prednisona, ciclofosfmida, 15 bortezomib, trióxido arsénico. Dichos agentes terapéuticos adicionales son particularmente útiles en métodos y composiciones descritos en la presente incluyendo, por no limitado a, aquellos que se refieren a tratamiento de mieloma >. múltiple. 20 Otro ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no están limitados a un anticuerpo (v.gr., rituximab, anti-GD33), factor de crecimiento hematopoyético, citocina, agente anticancerígeno, antibiótico, inhibidor cox-! 2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, 25 cortocoesteroide o una mutante farmacológicamente activa o derivado de la misma. Véase, por ejemplo, S. Nand y otros, Leukemia and Lymphoma, 2008, 49 (11) : 2141-47 (que describe un estudio Fase II que implica la administración de una combinación de hidroxiurea, azacitiina y ozogamicina e gemtuzumab a dosis bajas a pacientes de mayor edad con AML y MDS de alto riesgo y concluyendo que esta combinación parece ser un régimen seguro y efectivo en el tratamiento de AML y MDS de alto riesgo en este grupo de pacientes) . Dichos agentes terapéuticos adicionales son particularmente útiles en métodos y composiciones descritos en 1 presente incluyendo, pero no limitado a, aquellos que se refieren a tratamiento de la enfermedad y trastornos descritos en la presente .

Ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no están limitados a, factores de crecimiento hematopoyético, citocinas y anticuerpos monoclonlaes y policlonales . Los agentes activos de moléculas grandes son moléculas biológicas, tales como las proteínas presentes en la naturaleza o producidas aritficialmente . Las proteínas que son particularmente útiles incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otros estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Las proteínas particulares incluyen, pero no se limita a: interleucinas , tales como IL-2 (IL-II recombinante ("rII2") y canaripox IL-2), IL-10, IL-12 y IL-18; interferones , tales como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, 5 interferon beta-la e interferon gama-Ib; GM-CF y GM-CSF; y ¡ EPO.

Las proteínas particulares que se pueden usar en los métodos y composiciones provistos en la presente incluyen, pero no s e limita a: filgrastima, que se vende en 10 los Estados Unidos bajo el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ; sargramostima, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, A) ; y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) . 15 Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse como se describió en las patentes de E.U.A. Nos. ? 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; todas las cuales se incorporan aquí por referencia. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse como se describió en la 20 patente de E.U.A. Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; todas las cuales se incorporan aquí por referencia.

Las modalidades presentes abarcan el uso de proteínas nativas, presentes en la naturaleza y 25 recombinantes. Las modalidades particulares abarcan mutante y derivados (v.gr., formas modificadas) de proteínas presentes en la naturaleza que exhiben, in vivo, por lo menos alguna actividad farmacológica de las proteínas en las cuales están basadas. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, 5 proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que I difieren de los residuos correspondientes en las formas presentes en la naturaleza de las proteínas. También por el ! término "mutantes" se abarcan proteínas que carecen de porciones de carbohidratos normalmente presentes en sus 10 formas presentes en la naturaleza (v.gr., formas no glicosiladas) . Ejemplos de derivados incluyen, pero no se í limitan a, derivados pegilados proteínas de fusión tales < como proteínas formadas fusionando IgGl o IgG3 a la proteína 1 o porción activa de la proteína de interés. Véase, por 15 ejemplo, Penichet, M. L. and Morrison, S. L. , J. Immunol .

Methods 248:91-101 (2001).

Los anticuerpos que pueden usarse en combinación con formulaciones orales descritas en la presente incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de 20 anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin*) , rituximab (Rituxan*) , bevacizumab (Avastin™) , pertuzumab (Omnitarg™) , tositumomab (Bexxar*) , edrecolomab (Panorex^) , y G250. Las formulaciones orales descritas en la presente pueden comprender además, combinarse con, o usarse 25 en combinación con anticuerpos anti-TNF-a.

Los agentes activos de moléculas grandes pueden administrase en forma de vacunas anticancerígenas. Por ejemplo, las vacunas que secretan, o causan la secreción de, citoquinas tales como IL-2, G-CSF y GM-CSF pueden usarse en los métodos, composiciones farmacéuticas y equipos provistos en la presente. Véase, v.gr., Emens, L. A., y otros, Curr. Opinión Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001).

En una modalidad, el agente terapéutico adicional (v.gr., compuesto de moléculas grandes o compuesto de moléculas pequeñas) reduce, elimina o evita un efecto adverso asociado con la administración (v.gr., administración oral) de un análogo de citidina provisto en la presente. Dependiendo del análogo de citidina particular y la enfermedad o trastorno que se está tratando, los efectos adversos pueden incluir, pero no se limitan a, anemia, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, hepatotoxicidad (v.gr., incluyendo, pero no limitado a, hepatotoxicidad en pacientes con daño hepático preexistente) , creatinina de suero elevada, falla renal, acidosis tubular renal, hipocalemia, coma hepático, náusea, vómito, dispepsia, dolor abdominal, pirexia, leucopenia, diarrea, constipación, equimosis, petequia, rigor, debilidad, neumonía, ansiedad, insomnio, letargo y disminución de peso, entre otros conocidos en la materia que serán asociados con análogos de citidina particulares.

Como algunas moléculas grandes, se piensa que muchos compuestos de moléculas pequeñas son capaces de proveer un efecto sinergístico cuando se administra con (v.gr., antes, después o simultáneamente) una formulación oral análoga de citidina descrita en la presente. Ejemplos de segundos agentes activos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerígenos, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.

Ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol ; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina ; asparaginasa ; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina,- carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2) ; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de erisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubiciña; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquinona; docetaxel; doxorubieina; clorhidrato de doxorubieina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de drornostañolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramus ina; fosfato de estramustina de sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitoeromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido mieofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobiomano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plieamicina; plomestano; porfimero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingól; semus ina; simtrazeno; sparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina ; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; taxoter; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazaraina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato ; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; uracil mostaza; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato ; sulfato de vineurisina; tartrató de vinoreibina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.

Otros fármacos anticancerígenos incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxi-vitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiratorona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamiha; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico ; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogenosis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal ; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos de contrasentido; glicinato de afidicolina; genomoduladores de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara- CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; 5 atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baceatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; : benzoclorinas ; benzoilstaurosporina; derivados beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de 10 bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistratona A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina ; capecitabina ; carboxamida- amino- triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; 15 inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clatromicina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; | 20 combretastatina A4 ; análogos de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatama; cipemicina; octosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; 25 deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona ,- dexifosfamida; dexrazoxane ; dexverapamil ; diaziquona; didamnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina ; doxorubicina; droloxifeno dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; tlezelastina; fluasterona; íludarabina; clorhidrato de fluorodaunorubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina ; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandronico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®) , imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor de crecimiento 1 similar a insulina; agonistas de interferón; ínterferones ; interleucinas ; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol , 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplatinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor de inhibición de leucemia; leucocito de interferón alfa; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo lineal de poliamina; péptido lipofilico de disacáridos; compuestos lipofílieos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona ; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutenio; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de matriz de metaloproteinasa ; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoelopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; sk de pared celular de monofosforilo- lípido A + miobacterium; mopidamol; agente anticancerígeno de mostaza; micaperoxida B; extracto de pared celular micobacterial ; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- substituidas ; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina,- nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; acido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitroxida; nitrulina; oblimerseno (Genasense®) ; Os-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotidos ; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor oral citocina; ormaplatina ; osatorona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrrizoxina; ácido pamidronico; panaxitriol ; panomifeno; parabactina; pazeliptina; 5 pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol í perililíco; . fenazinomicina; fenilacetato ; inhibidores de fosfatase; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; , pirarubicina ; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor 10 de activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimero de sodio; ' porfiromicina ; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; 15 inhibidores de proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosida fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas raf ; raltitrexado ; ramosetrona; inhibidores ras farnesilo de 20 proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rhenio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; imitación de Sdi 1; 25 semustina; Inhibidor 1 de derivado de senescente; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señales, sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión de somatomedina; sonarmina; ácido sparfosico; spicamicina D; espiromustina; esplenopentina ; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfmosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina ; talimustina; metiodida de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina trombopoietina ; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista de receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traslación; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato ; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de receptor de urocinasa; vapreotido; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estimalámero de zinostatina.

Agentes terapéuticos adicionales específicos incluyen, pero no se limitan a, oblimersen (Genasense®) , remicade, doetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo , leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pregilado (v.gr., PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liosomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato de sodio estramustina (Emcyt®) , sulindac, y etoposido.

D. Métodos de Uso Como se describió en la presente, ciertas modalidades presentes proveen formulaciones orales de análogos de citidina útiles en métodos que se refieren a, v.gr., permitir diferentes cantidades de dosis y/o períodos de dosis; proporcionar perfiles farmacocinéticos alternativos, perfiles farmacodinámicos y/o perfiles de seguridad; permitir la evaluación de terapias a largo plazo y/o mantenimiento; proveer regímenes de tratamiento que aumentan las desmetilación y/o re-expresión de genes; proveer regímenes de tratamiento que prolongan la desmetilación continua; proveer nuevas indicaciones para análogos de 5 citidina; y/ proveer otros beneficios ventajosos potenciales.

En la presente se proveen métodos para tratar condiciones pato- fisiológicas manifestadas por proliferación de células anormal, tal como, por ejemplo, cáncer, incluyendo I trastornos hematológicos y tumores sólidos, administrando 10 oralmente una formulación farmacéutica que comprende un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, en ? donde la formulación libera el análogo de citidina sustancialmente en el estómago. Otras modalidades presentes proveen métodos para tratar trastornos inmunes . En 15 modalidades particulares, los métodos provistos en la presente implican administración oral de una formulación que efectúa una liberación inmediata del análogo de citidina. En ciertas modalidades, el análogo de citidina y uno o más agentes terapéuticos se coadministran a sujetos para dar un 20 efecto terapéutico sinergístico . El agente coadministrado puede ser un agente terapéutico de cáncer dosificado oralmente o por inyección, i En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente para tratar trastornos relacionados con 25 proliferación de células anormales comprende adminsitrar oralmente una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina. Las indicciones terapéuticas particulares que se refieren a los métodos provistos en la presente se describen en la presente. 5 En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva del análogo de citidina en la formulación farmacéutica es una cantidad como se describe en la presente. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente precisa del análogo > de citidina en la formulación farmacéutica variará 10 dependiendo de, v.gr., la edad, peso, enfermedad y/o condición del sujeto.

En modalidades particulares, los trastornos relacionados con proliferación de célula anormal incluyen, pero no se limitan a, MDS, AML, ALL, C L, leucemia, leucemia 15 linfocítica crónica (CLL) , linfoma (incluyendo linfoma no Hodgkin (NHL) y linfoma de Hodgkin) , mieloma múltiple (MM) , sarcoma, melanoma, carcinoma, adenocarcinoma, cordoma, cáncer I de mama, cáncer coloreetal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón (ve.gr., cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer 20 de pulmón de células pequeñas) , cáncer testicular, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer óseo, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de próstata. En la i modalidad particular, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es MDS. En modalidades particulares, el trastorno relacionado con proliferación de células anormales es AML.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente para tratar trastornos de proliferación de células anormales comprenden administrar un análogo de citidina que usa por lo menos dos de IV, SC y métodos de administración oral. Por ejemplo, las modalidades particulares presentes proveen administrar un ciclo de tratamiento inicial de un análogo de citidina, tal como, por ejemplo, 5-azacitidina, administrado SC o IV, seguido por ciclos de tratamiento administrados oralmente subsiguientes del análogo de citidina. En ciertas modalidades, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis administradas a un sujeto que necesita de las mismas durante varios días, (v.gr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o más de 14 días) . Las modalidades particulares presentes proveen un programa de tratamiento que comprende SC y/o administración IV durante uno, dos, tres, cuatro, cinco o más ciclos iniciales, seguido por administración oral para ciclos subsiguientes. Por ejemplo, las modalidades particulares presentes pueden proveer un programa de tratamiento que comprende administración SC para el ciclo 1, seguido por administración oral para ciclos subsiguientes. A través de la especificación proveen rangos de dosis adecuadas y cantidades de los métodos provistos en la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis de SC es de aproximadamente 75 mg/m2. En ciertas modalidades, la dosis oral es de aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 480 mg o mayor a aproximadamente 480 mg. En ciertas modalidades, las dosis orales se calculan para lograr 80%, 100% o 120% de SC AUC .

En ciertas modalidades, los métodos para tratar trastornos de proliferación de células anormal comprenden administrar oralmente una formulación que comprende un análogo de citidina (v.gr., 5 -azacitidina) como dosis diarias solas o múltiples. En modalidades particulares, las formulaciones que comprenden el análogo de citidina se administran oralmente una vez por día, dos veces por día, tres veces por día, cuatro veces por día, o más de cuatro veces por día. Por ejemplo, e n ciertas modalidades, la formulación comprendiendo el análogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende administración de aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1,000 mg del análogo de citidina una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces por día durante 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 días. En ciertas modalidades, el método de tratamiento comprende administración de baja dosis continua. En ciertas modalidades, la formulación comprende administración de baja dosis continua. En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de aproximadamente 300 mg del análogo de citidina dos veces por día durante 7 días . En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende administración de aproximadamente 300 mg del análogo de citidina dos veces por día durante 14 días. En ciertas modalidades, la formulación comprendiendo el análogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende administración de aproximadamente 300 mg del análogo de citidina tres veces por día durante 7 días . En ciertas modalidades, la formulación que comprende el análogo de citidina se administra usando un ciclo de tratamiento que comprende la administración de aproximadamente 300 mg del análogo de citidina tres veces por día durante 13 días. En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden administrar una formulación que comprende un análogo de citidina usando un o más de los ciclos provistos en la presente y repitiendo uno o más de los ciclos durante un período de, v.gr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o mayor a 12 meses.

En ciertas modalidades, los métodos presentes comprenden administrar formulaciones orales particulares aquí provistas para por ejemplo, superar las limitaciones asociadas con administración IV o Se de análogos de citidina. Por ejemplo, la administración IV o SC puede limitar la capacidad de suministrar un análogo de citidina durante períodos largos de tiempo sobre una base regular, limitando así potencialmente la eficacia máxima del análogo de citidina. Debido a las dificultades de cumplir con los rigores de un programa de dosificación IV o SC prolongados, la exposición a SC o IV prolongada a un análogo de citidina puede ocasionar que los sujetos (v.gr., sujetos con citopenias múltiples) interrumpan el régimen. Véase, por ejemplo, Lyons , R.M., y otros, Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients ith Myelodysplastic Syndromes, J Clin. Oncol . (2009) (DOI: 10.1200/ JCO .2008.17.1058 ) , que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Consecuentemente, en ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden administrar una formulación oral provista en la presente para superar esta s u otras limitaciones asociadas con administración de análogos de citidina SC o IV. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden administrar diariamente a un sujeto una formulación oral provista en la presente durante 7 más, 8 o más, 9 o más, 10 o más, 1 o más, 12 o más, 13 o más, 14 o más, 15 o más, 16 o más, 17 o más, 18 o más, 19 o más, 2 o más, o 21 o más días.

Ciertas modalidades presente proveen métodos que comprenden administrar formulaciones orales de análogos de citidina provistos en la presente comprendiendo suministrar el análogo de citidina (v.gr., azacitidna) a una dosis inferior durante un tiempo más prolongado, como se compara con administración IV o SC. En modalidades particulares, dichos métodos comprenden manejar citopenias relacionadas con dosis (incluyendo, v.gr., citopenias relacionadas con dosis asociadas con azacitidina) administrando una formulación oral provista en la presente. En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden administrar una formulación oral provista en la presente para lograr un perfil de seguridad mejorado comparado con una dosis IV o SC que comprende el mismo análogo de citidina.

Como se describió en la presente, ciertas modalidades proveen métodos para tratamiento mejorado de enfermedades o trastornos particulares (v.gr, tratamiento de tumores sólidos) administrando una formulación oral provista en la presente, comparado con administración IV o SC del análogo de citidina. En modalidades particulares, ciertos métodos presentes proveen administrar formulaciones orales aquí provistas a dosis inferiores durante períodos más prolongados de tiempo, conduciendo a desmetilación mejorada. Por ejemplo, ciertos métodos provistos en la presente comprenden administrar una formulación oral provista en 1 presente para tratar tumor sólido mientras evita la administración de una formulación oral aquí provista para tratar un tumor sólido mientras evita ciertos efectos laterales relacionados con toxicidad para limitar la dosis asociados con la dosificación del análogo de citidina vía administración SC o IV. Un ejemplo de ciertos inconvenientes relacionados con toxicidad asociados con la administración de un análogo de citidina se describen, por ejemplo en K. Appleton y otros, J. Clin. Oncol, Vol . 25 (29) :4603-4609 (2007), que se incorpora pro referencia en la presente en su totalidad.

Las modalidades particulares presentes proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno aquí provisto administrando oralmente una composición farmacéutica provista en la presente, en donde el tratamiento da como resultado la supervivencia mejorada del sujeto. En ciertas modalidades, la supervivencia mejorada se mide comparada con uno o más regímenes convencionales. Las modalidades particulares presentes proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno aquí provisto administrando oralmente una composición farmacéutica aquí provista, e n donde el tratamiento provee . efectividad mejorada. En modalidades particulares, la efectividad mejorada se mide usando uno o más puntos finales para ensayos clínicos de cáncer, como se recomienda por la U.S. Food and Drug Adminsiration (FDA) . Por ejemplo, FDA provee Lineamientos para la Industria en Puntos Finales de Ensayos Clínicos para la Approval of Cáncer Drugs and Biologies (http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm). Los puntos finales de FDA incluyen, pero no se limitan a, Supervivencia General, Puntos finales basados en Evaluaciones Tumorales tales como (i) Supervivencia Libre de enfermedad (ii) Régimen de Respuesta objetiva, (iii) Tiempo de Progresión y Supervivencia Libre de Progresión y (iv) Falla de Tiempo de Tratamiento. Los puntos finales que implican los Puntos Finales de Síntomas pueden incluir Puntos Finales de Síntomas Específicos tales como (i) Tiempo de progresión de síntomas de cáncer y (ii) Un punto final de síntomas mixtos. Los biomarcadores analizados para sangre o fluidos corporales también puede ser útil para determinar el manejo de la enfermedad.

En ciertas modalidades, los métodos para tratar trastornos de proliferación de células anormales únicamente comprenden administrar una formulación de un análogo de citidina con alimentos. En ciertas modalidades, los métodos Para tratar trastorno de proliferación anormal de células comprende administrar oralmente una formulación de un análogo de citidina sin alimento. En ciertas modalidades, los parámetros farmacológicos (v.gr., Cmax, Tmax) dependen del estado de alimentación del sujeto. En ciertas modalidades la formulación del análogo de citidina se administra sublingualmente .

En ciertas modalidades, el análogo de citidina, v.gr. 5-azacitidina, no se co-administra con un inhibidor de citidina desaminasa. En ciertas modalidades, la formulación oral que comprende un análogo de citidina provisto en la presente no se coadministra con THU. Ciertas modalidades presentes proveen métodos para tratar una enfermedad o trastorno provistas en la presente (v.gr., una enfermedad asociada con proliferación de células anormales) comprendiendo administrar oralmente un análogo de citidina provisto en la presente (v.gr., 5-azacitidina) para liberación sustancial en el estómago, en donde los métodos logran un parámetro biológico particular provisto en la presente (v.gr., un valor de Cmax particular, valor de Tmax y/o valor de AUC provisto en la presente) y en donde los método comprenden no coadministrar un inhibidor de citidina desaminasa con el análogo de citidina. Ciertas modalidades presentes proveen métodos para tratar una enfermedad o trastorno provisto en la presente (v.gr., una enfermedad asociada con proliferación de células anormal) comprendiendo administrar oralmente un análogo de citidina provisto en la presente (v.gr. , 5-azacitidina) para liberarse sustancialmente en el estómago, en donde los métodos evitan los efectos adversos asociados con la administración de un ; 5 inhibidor de citidina desaminasa (v.gr., THU) pero no se coadministra el inhibidor de citidina desaminasa con el análogo de citidina. En modalidades particulares, un inhibidor de ! citidina desaminasa (v.gr., THU) se coadministra con el análogo de citidina en una cantidad de v.gr., menos de 10 aproximadamente 500 mg/d, menos de aproximadamente 200 mg/d, ! menos de aproximadamente 150 mg/d, menos de aproximadamente 100 mg/d, menos de aproximadamente 50 mg/d, menos de aproximadamente 2 mg/d, menos de aproximadamente 10 mg/d, menos de aproximadamente 5 mg/d, menos de aproximadamente 1 15 mg/d, o menos de aproximadamente 0.1 mg/d.

En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden tratar un trastorno provisto en la presente incluyendo un trastorno hematológico, administrando una forma de dosis oral que comprende un análogo de citidina a un 20 sujeto que necesita del mismo. En modalidades particulares, formad de dosis orales aquí provistas comprendiendo 5- azacitdina se usan para tratar sujetos que tienen trastornos hematológicos . Los trastornos hematológicos incluyen, v.gr., crecimiento anormal de células sanguíneas que conduce a 25 cambios displásticos en células sanguíneas y males hematológicos tales como varias leucemias. Ejemplos de trastornos hematológicos incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica CLL) , síndromes mielodisplásticos (MDS) y anemia de células enfermas, entre otros. Otros trastornos que pueden tratarse usando los métodos aquí provistos incluyen, v.gr., mieloma múltiple (MM) y linfoma que no es Hodgkin (NHL) .

En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden tratar AML administrando una forma de dosis oral que comprende un análogo de citidina a un sujeto que necesita del mismo. AML es el tipo más común de leucemia aguda que se presenta en adultos. Varios trastornos genéticos hereditarios son estados de inmunodeficiencia se asocian con un riesgo incrementado de AML. Estos incluyen trastornos con defectos en estabilidad de ADN, conduciendo a la ruptura cromosomal aleatoria, tal como síndrome de Bloom, anemia Fanconi , similares de Li-Fraumeni, ataxia-telangiectasia y agamaglobulinemia ligada a X.

En ciertas modalidades, so métodos aquí provistos comprenden tratar APML administrando una forma de dosis oral que comprende un análogo de citidina a un sujeto que necesita del mismo, APML representa un subgrupo diferente de AML. Este subtipo se caracteriza por chorros promielocíticos conteniendo traslocación cromosomal 15:17. Esta traslocación conduce a la generación de la transcripción de fusión comprendida del receptor de ácido retinoico y una PML de secuencia .

En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden tratar ALL administrando una forma de dosis oral comprendiendo un análogo de citidina a un sujeto que necesita de lo mismo. ALL es una enfermedad heterogénea con diferentes aspectos clínicos descritos por varios subtipos. Las anormalidades citogenética recurrentes se han demostrado en ALL. La anormalidad citogenética más común es la trasladacion de 9; 22. El cromosoma Philadelphia resultante representa pronóstico pobre del sujeto.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden probar CML administrando una forma de dosis oral que comprende un análogo de citidina a un sujeto que necesita di mismo. CML es un trastorno mieloproliferativo clonal de una célula madre pluripotente . CML se caracteriza por una anormalidad cromosomal específica implicando la traslocación de cromosomas 9 y 22 creando un cromosoma Philadelphia. La radiación por ionización se asocia con el desarrollo d e CML.

En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden tratar MDS administrando una forma de dosis oral comprendiendo un análogo de citidina a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades, MDS incluye uno o más de los subtipos de síndrome mielodisplástico : anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anillados (si se acompaña por neutropenia o trombocitopenia o requiere transfusiones) , anemia refractaria con chorros en exceso, 5 anemia refractaria con chorros en exceso en transformación y leucemia mielomonocítica crónica. En ciertas modalidades, MDS i ' es MDS de alto riesgo. En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden administrar una forma de dosis oral que comprende un análogo de citidina a un sujeto que necesita i 10 del mismo para incrementar la supervivencia (v.gr., prolongar la vida) de un sujeto con MDS.

I En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden tratar NHL administrando una forma de dosis oral comprendiendo un análogo de citidina a un sujeto que necesita 15 del mismo. Los Linfornas No Hodgkin (NHL) representa un grupo heterogéneo de afecciones del sistema linfoide. De acuerdo con la clasificación de HO de tumores hematológicos u linfoides, estas enfermedades se clasifican como neoplasmas de células B y células T. Los linfornas de células B son 20 aproximadamente el 90% de todos los linfomas y las dos entidades de enfermedad histológica más común son linfomas foliculares y linfomas de células B grandes difusas. Aproximadamente 55,000 a 60,000 nuevos casos de NHL se diagnostican anualmente en Estados Unidos. Véase, v.gr., Ansell, S. M . , y otros, Mayo Clin. Proc , 2005, 80(8): 1087-97.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden tratar M administrando una forma de dosis oral que comprende un análogo de citidina a un sujeto que necesita del mismo. El mieloma múltiple es uno de los padecimientos hematológicos más comúnmente diagnosticados. En 2007, en E.U.A. solo, hubieron casi 20,000 nuevos caso de MM y 10,000 muertes debido a Mm. La enfermedad se caracteriza por, entre otras cosas, una acumulación de células de plasma malignas en la médula ósea, que pueden conducir a la sobreproducción de una inmunoglobulina, v.gr., una inmunoglobulina monoclonal G o A. Estas inmunoglobulinas , también conocidas como para proteínas, pueden detectarse en la orina y sangre de pacientes con MM. Las consecuencias de Mm incluyen anemia, el desarrollo de lesiones óseas destructivas e insuficiencia renal. Véase, v.gr., Rao, K.V. , American Journal of Health-System Pharmacy, 2007, 64 (17) :1799-1807.

En ciertas modalidades, los métodos aquí provistos comprenden tratar CLL administrando una forma de dosis oral comprendiendo un análogo de citidina a un sujeto que necesita del mismo. El linfoma linfocitico crónico (CLL) es una afección de linfocitos maduros B y es la afección linfoide más prevalente en los Estados Unidos. La clasificación de WHO de aflicciones de células de grupos B de neoplasmas linfocíticos de acuerdo con la contraparte normal presumida de las células malignas. CLL se diagnostica por análisis de inmunofenotipo de linfocitos de sangre, médula ósea o nodos linfáticos. Véase, v.gr., Zent, C. S., et al, Current Oncology Reports, 2007, 9:345-52.

Ciertas modalidades presentes proveen métodos para suministrar un análogo de citidina a un sujeto comprendiendo administrar al sujeto que necesita del mismo una formulación oral que comprende un análogo de citidina. En modalidades particulares, las formulaciones orales comprenden (1) una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de citidina; y (2) una liberación de fármaco opcional que controla componentes capaces de liberar el análogo de citidina sustancialmente en el estómago después de que un sujeto ingiere la formulación oral que comprende el análogo de citidina. Ciertas modalidades presentes proveen un método para mejorar la biodisponibilidad oral de un análogo de citidna en un sujeto. Ciertas modalidades presentes proveen un método para incrementar la biodisponibilidad oral de un análogo de citidina que comprende administrar oralmente una composición farmacéutica provista en la presente. En ciertos métodos aquí provistos, una composición farmacéutica aquí provista se administra oralmente a un sujeto, pone en contacto los fluidos biológicos del cuerpo del sujeto y se absorbe en el tracto gastrointestinal superior, tal como, por ejemplo, sustancialmente en el estómago.

Ciertas modalidades presentes proveen un método para lograr un valor de posición particular aquí provisto administrando una formulación oral comprendiendo un análogo de citidina (v.gr., 5-azacitidina) aquí provista. Ciertas modalidades presentes proveen un método para lograr una biodisponibilidad oral particular aquí provista administrando una formulación oral que comprende un análogo de citidina (v.gr., 5-azacitidina) aquí provista. Ciertas modalidades presentes proveen un método para lograr un valor de AUC particular aquí provisto administrando una formulación oral que comprende un análogo de citidina (v.gr., 5-azacitidina). Ciertas modalidades presentes proveen un método para lograr un valor Tmax particular aquí provisto administrando una formulación oral que comprende un análogo de citidna (v.gr., 5-azacitidina) aquí provisto.

Ciertas modalidades presentes proveen métodos para tratar una condición que implica proliferación de células no deseables o no controladas administrando una formulación oral que comprende un análogo de citidina (v.gr., 5-azacitidina) como se provee en la presente. Dichas condiciones incluyen, v.gr., tumores benignos, varios tipos de cánceres tales como tumores primarios y metástasis tumorales, trastornos hematológicos (v.gr. leucemia, síndrome mielodisplástico y anemia de células enfermas), restenosis (v.gr., lesiones coronarias, de la carótida y cerebral) , estimulación anormal de células endoteliales (arteriosclerosis) , insultos al tejido corporal debido a la cirugía, curación de heridas anormal, angiogénesis anormal, enfermedades que producen fibrosis de tejidos, trastornos de movimiento repetitivo, trastornos de tejidos que no se vascularizan altamente y respuestas proliferativas asociadas con trasplantes de órganos .

En ciertas modalidades, las células en un tumor benigno retienen sus aspectos diferenciados y no se dividen en una forma completamente no controlada. Un tumor benigno puede ser localizado y/o no metastático. Los tipos específicos de tumores benignos que se pueden tratar usando los métodos, composiciones y formulaciones aquí provistos incluyen, v.gr., hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemanigoma cavernoso, hiperplasia nodular focal, neuronas acústicas, neurofibroma, adenoma de conducto biliar, cistanoma de conducto biliar, fibroma, lipomas, leiomíomas, meosteliomas , teratomas , mixomas, hiperplasia regenerativa nodular, tracomas y granulomas piogénicos .

En ciertas modalidades, las células en un tumor maligno se vuelven no diferenciados, no responde a las señale de control de crecimiento del cuerpo y/ se multiplican en una forma no controlada. El tumor maligno puede ser invasivo y capaz de diseminarse a diferentes sitios (sufrir metástasis) . Los tumores malignos pueden dividirse en dos categorías: primaria y secundaria. Los tumores primarios surgen directamente del tejido en el cual se encuentran. Un tumor secundario, o metástasis, es un tumor que se origina en cualquier parte en el cuerpo pero ahora se ha diseminad a un órgano distante. Las rutas comunes de metástasis son dirigir el crecimiento en estructuras adyacentes, diseminarse a través de los sistemas vasculares o linfáticos y rastrar los planos de tejidos y espacios corporales (fluido peritoneal, fluido cerebroespinal, etc.).

La metilación puede conducir al silenciamiento de genes crítico para el control celular (es decir, silenciamiento de genes epigenéticos) y puede ser un evento temprano en el desarrollo de tumores malignos incluyendo, v.gr, cáncer coloreetal o cáncer de pulmón. Véase, por ejemplo, M. V. Brock y otros, N. Engl. J. ed. , 2008, 358(11): 1118-28; P.M. Das y otros, Mol. Cáncer, 2006, 5(28); G. Gifford y otros, Clin. Cáncer Res., 2004, 10:4420-26; J.G. Hermán y otros, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042- 54; A.M. Jubb y otros, J. Pathology, 2001, 195:111-34. Consecuentemente, en ciertas modalidades, los métodos presentes proveen el uso de formulaciones orales aquí provistas para evitar o invertir el silenciamiento de genes epigenéticos, v.gr., invirtiendo metilación de ADN anormal.

En modalidades particulares, las formulaciones orales aquí provistas se usan para la intervención temprana para evitar el desarrollo de cáncer en pacientes que tienen riesgo de desarrollar cáncer, v.gr., poliposis familiar o cáncer de pulmón, en donde una causa del cáncer es silenciamiento de gen epigenético. En modalidades particulares, dicha intervención temprana puede ser impráctica por medio de otra administración oral (v.gr., administración IV o SC) . En modalidades específicas, las formulaciones orales aquí provistas se usan para intervención temprana para evitar la recurrencia de cáncer en pacientes que tienen riesgo de recaída temprana, v.gr., cáncer coloreetal o cáncer de pulmón de células no pequeñas. En ciertas modalidades, la intervención temprana se logra vía programas de dosificación oral prolongadas, usando formulaciones y/o métodos como se describió en la presente. Ciertas modalidades proveen métodos para administrar formulaciones orales aquí provistas para invertir el efecto de silenciamiento de genes, v.gr., en pacientes que tienen riesgo de silenciamiento de genes debido cambios epigenéticos . En modalidades particulares, los métodos aquí provistos comprenden además administrar un compuesto inhibidor de HAC (v.gr., restaurar cromatina a una configuración transcripcionalmente activa después de invertir la metilación de ADN anormal). En modalidades particulares, el compuesto inhibidor de hDAC es etinostato (SNDX-275; inicialraente MS-275) un inhibidor de HDAC oral que actúa sinergísticamente con terapias dirigidas y es selectiva de isoformas de HDAC relevantes para cáncer 1, 2 y 3. En modalidades particulares, se logra un efecto sinergístico coadministrando una 5-azacitidina y un inhibidor de HDAC (v.gr. , etinostato) para el tratamiento de tumores sólidos (v.gr., NSCLC) o afecciones hematológicas (v.gr., MDS, CMMol, o A L) .

En ciertas modalidades, los tipos específicos de cánceres o tumores malignos, ya sea primario o secundarios, que pueden tratarse usando los métodos, composiciones y formulaciones aquí provistas incluyen, v.gr., leucemia, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (v.gr., cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas) , cáncer de cerebro, cáncer de laringe, vesícula biliar, páncreas, recto, paratiroide, tiroide, adrenal, tejido neural, cabeza y cuello, colon, estómago, bronquios, ríñones, carcinoma de células nasales, carcinoma de células escamosas o carcinoma de piel metastática de tipo ulcerativa y papilar, osteosarcoma , sarcoma de Ewing, sarcoma de célula ventricular, mieloma tumor de células gigantes, piedras vesiculares, tumor de células de isletos, tumor de cerebro primario, tumores linfocíticos y granulocitos agudos y crónicos, tumor de células pilosas, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosales, ganglioneuromas intestinales, tumor de nervio corneal hiperplástico, tumor de habitomarfanoide, tumor de Wilm, seminoma, tumor de ovario, tumor de leiomioma, displasia cervical y carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, meduloblastoma, sarcoma de tejido blando, carcinoide maligno, lesión de piel tópica, micosis fungoides, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogéncio y otro, hipercalcemia maligna, tumor de células renales, vera policitermia, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, leucemias, linfornas, melanomas malignos, carcinomas epidermoides y otros carcinomas y sarcomas.

Las modalidades particulares presentes proveen el uso de métodos, composiciones y formulaciones aquí provistas para tratar proliferación de células anormales debido a, v.gr., insultos al tejido corporal durante cirugía por una variedad de procedimientos quirúrgicos, incluyendo, v.gr., cirugía de articulaciones, cirugía de intestino y cicatrización queloide.. Las respuestas proliferativas asociadas con transplante de órganos que pueden tratarse usándolo métodos, composiciones y formulaciones aquí provistas incluyen las respuestas proliferativas que contribuyen al rechazo de órgano potenciales o complicaciones asociadas. Específicamente, esta respuestas proliferativas pueden ocurrir durante el transplante del corazón, pulmón (v.gr., cáncer de pulmón de célula son pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas) , hígado, riñon y otros órganos del cuerpo o sistemas de órganos.

En ciertas modalidades, la cantidad de análogo de 5 citidína en las formulaciones aquí provistas, los métodos de administración de los mismos, o los métodos de tratamiento i como se exhibe en la presente, es una cantidad de dosis específica como se provee en la presente. En ciertas modalidades, las dosis de azacitidina orales, método de 10 administración de los mismos o métodos de tratamiento de por lo menos una condición incluyendo pero no limitado a MDS y AML, pueden variar, v.gr., entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 2,000 mg/m2/día, entre aproximadamente 100 mg/m2/día y aproximadamente 1,000 mg/m2/día, entre 15 aproximadamente 100 mg/m2/día y aproximadamente 500 mg/m2/día, ! o entre aproximadamente 120 mg/m2/día y aproximadamente 250 mg/m/día. En ciertas modalidades, las dosis particulares con por ejemplo, aproximadamente 120 mg/m2/día, aproximadamente 140 mg/m/día, aproximadamente 150 mg/m2/día, aproximadamente 20 180 mg/m2/día, aproximadamente 200 mg/m2/día, aproximadamente 220 mg/m2/día, aproximadamente 240 mg/m2/día, aproximadamente 250 mg/m2/día, aproximadamente 260 mg/m2/día, aproximadamente 280 mg/m2/día, aproximadamente 300 mg/ m2/día, aproximadamente 320 mg/m2/día, aproximadamente 350 mg/m2/día, aproximadamente 380 mg/m2/día, aproximadamente 400 mg/m2/dia, aproximadamente 450 mg/m2/día, o aproximadamente 500 mg/m2/dia.

En ciertas modalidades, los biomarcadores apropiados pueden usarse para determinar o predecir el efecto de las composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de citidina en el estado de enfermedad y proveen guía al programa de dosificación. Por ejemplo, las modalidades particulares presentes proveen un método para determinar si un paciente diagnosticado con MDS tiene una probabilidad incrementada para obtener un beneficio mayor de tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina evaluando el estado de metilación de ácido nucléico del paciente. En modalidades particulares, el análogo de citidina es azacitidina. En modalidades particulares, el ácido nucléico es ADN o ARN. En modalidades particulares, el beneficio mayor es un beneficio de supervivencia general. En modalidades particulares, el estado de metilación se examina en uno más genes, v.gr. , genes asociados con MDS o AML. Las modalidades específicas implican métodos para determinar si los niveles de metilación de ADN de la línea de base influencian la supervivencia general en pacientes con MDS (v.gr., MDS de riesgo superior), tratados con azacitidina. Las modalidades específicas proveen métodos para determinar si los niveles de metilación de promotor de genes influencian la supervivencia general en pacientes con MDS (v.gr., DS de riesgo superior) .

Por ejemplo, las modalidades específicas presentes proveen métodos para evaluar la influencia de metilación de genes en supervivencia prolongada en pacientes con MDS (v.gr., MDS de riesgo superior). En las modalidades particulares, dicha evaluación se usa para predecir la supervivencia general en pacientes con MDS (v.gr., MDS de riesgo superior), v.gr., por tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina, provisto en la presente. En las modalidades, particulares, dicha evaluación se usa para tomar una decisión terapéutica. En las modalidades específicas, tales como tomar la decisión terapéutica incluye la planeación o ajustar un tratamiento de paciente, v.gr, el régimen de dosificación, cantidad y/o duración de administración del análogo de citidina.

Ciertas modalidades provena métodos para identificar pacientes individuales diagnosticados con MDS que tiene una probabilidad incrementada para obtener un beneficio de supervivencia general del tratamiento de análogo de citidina, usando análisis de niveles de metilación, v.gr., en genes particulares. En modalidades específicas, los niveles inferiores de metilación de acido nucléico se asocian con una probabilidad incrementada para obtener tratamiento de azacitidina de supervivencia general mejorado. En modalidades particulares, la probabilidad incrementada para obtener supervivencia general mejorada siguiendo el tratamiento es de probabilidad mayor de por lo menos 5%, probabilidad mayor de por lo menos 10%, probabilidad mayor de por lo menos 20%, probabilidad mayor de por lo menos 30%, probabilidad mayor de por lo menos 40% probabilidad mayor de por lo menos, probabilidad mayor de por lo menos 50%, probabilidad mayor de por lo menos 60% probabilidad mayor de por lo menos, probabilidad mayor de por lo menos 70%, probabilidad mayor de por lo menos 80%, probabilidad mayor de por lo menos 90%, probabilidad mayor de por lo menos 100%, probabilidad mayor de por lo menos 125%, probabilidad mayor de por lo menos 150% probabilidad mayor de por lo menos, 175%, probabilidad mayor de por lo menos 200%, probabilidad mayor de por lo menos 250%, probabilidad mayor de por lo menos 300%, probabilidad mayor de por lo menos 400%, o probabilidad mayor de por lo menos 500% para obtener tratamiento de seguimiento de supervivencia general mejorada, v.gr., uso de una composición farmacéutica que comprende un análogo de citidina como se provee en la presente. En las modalidades particulares la probabilidad mayor para obtener supervivencia general mejorada después de tratamiento es una probabilidad mayor comparado con la probabilidad promedio de una población en comparación particular de pacientes diagnosticados con MDS . En modalidad específicas, la población de comparación es un grupo de pacientes clasificados con un subtipo mielodisplastico particular, como se describió en la presente. En una modalidad, la población de comparación consiste de pacientes que tienen MDS de riesgo superior. En modalidades particulares, la población de comparación consiste de un subgrupo citogenético IPSS particular.

En las modalidades particulares, se puede determinar el estado de hipermetilación de ácidos nucléicos (v.gr., ADN o ARN) puede determinarse por cualquier método conocido en la materia. En ciertas modalidades, el estado de hipermetilación de ADN puede determinarse usando aspiraciones de médula ósea de pacientes a quienes se les diagnostica MDS, v.gr., usando PCR específico de metilación en tiempo real cuantitativo ("qMSP"). En ciertas modalidades, el análisis de metilación puede implicar conversión de bisulfitos de ADN genómico. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el tratamiento de bisulfito de ADN se usa para convertir sitios de CpG no metilados a UpG, dejando intactos los sitios de CpG metilados. Véase, por ejemplo, Frommer, M . , y otros., Proc . Nat'l. Acad. Sci. USA 1992, 89:1827-31. Los equipos comercialmente disponibles se pueden usar par a dicho tratamiento de bisulfito. En ciertas modalidades, para facilitar PCR de metilación, los iniciadores se designan como se conoce en la materia, v.gr., iniciadores externos que amplifican ADN sin tomar en cuenta el estado de metilación e iniciadores anidados que se unen a secuencias metiladas o no metiladas dentro de la región amplificad por el primer PCR. Véase por ejemplo, Li y otros, Bioinformatics 2002, 18:1427-31. En ciertas modalidades, las sondas se designan, v.gr, sondas que se unen a ADN tratado con bisulfito sin tomar en cuenta estado de metilación. En ciertas modalidades, se detecta la metilación de CpG, v.gr., siguiendo amplificación de PCR de ADN tratado con bisulfito sin tomar en cuenta estado de metilación. En ciertas modalidades, se detecta la metilación de CpG, v.gr, siguiendo amplificación de PCR de ADN tratado con bisulfito usando iniciadores externos. En ciertas modalidades, el producto amplificado de la reacción de PCR inicial sirve como un modelo para la reacción de PCR anidada usando iniciadores específicos de metilación o iniciadores no específicos para metilación. En ciertas modalidades se establece una curva estándar para determinar el porcentaje de moléculas metiladas en una muestra particular. Los métodos para detectar metilación de ácidos nucléicos (v.gr., metilación de ARN o ADN) se conocen en la materia. Véase, v.gr., Laird, P. W. , Nature Rev. Cáncer 2003, 3:253-66; Belinsky, S.A., Nature Rev. Cáncer 2004, 4:1-1 1.

En ciertas modaldides, los análisis estadísticos se llevan a cabo para evaluar la influencia de niveles de metilación particulares con el beneficio potencial de tratamiento con una composición farmacéutica particular que comprende un análogo de citidina. En ciertas modalidades, la influencia de metilación de supervivencia general se evalúa, v.gr., usando modelos peligrosos proporcionales Cox y metodología Kaplan-Meier (KM) .

En ciertas modalidades cualquier gen asociado con MDS y/o AML puede examinarse para su estado de metilación en un paciente. Los genes particulares incluyen, pero no se limitan a CKDN2B (pi 5), SOCSl, CDH1 (E-caderina) , TP73 y CTNNAl (alfa-catenina) . Los genes particulares asociados con MDS y/o AML, que sería adecuado para su uso en los métodos presentes, son conocidos en la materia. 1. Métodos que Comprenden Co-Administrar uno o más Agentes Terapéuticos Adicionales con las Formulaciones Orales Descritas en la Presente Ciertas modalidades aquí proporcionan métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos descritos en la presente {por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con la proliferación de células anormales) , donde los métodos comprenden coadministrar una formulación oral descrita en la presente (como, por ejemplo, una formulación oral que comprende 5 -azacitidina) con uno o más agentes terapéuticos adicionales (como, por ejemplo, un agente terapéutico para cáncer) para producir un efecto sinergístico terapéutico. Los agentes terapéuticos particulares coadministrados útiles en los métodos descritos en la presente se presentan por separado a lo largo dé la especificación. En modalidades particulares, él agente terapéutico adicional es coadministrado en una cantidad que es una cantidad terapéuticamente eficaz. En modalidades particulares, el agente terapéutico adicional es co-administrado en forma de dosis separadas desde el formulario de dosis analógico de citidina con que es co-administrada . En modalidades particulares, el agente terapéutico adicional es Cco-administrado en forma de dosis (por ejemplo, una forma de dosis unitaria única) junto con la citidina analógica con la que es co-administrada. En tales casos, los análogos de citidina {v.gr., azacitidina) y el agente terapéutico adicional pueden ser co- formulados juntos en la misma forma de dosificación utilizando métodos para co-formular ingredientes farmacéuticos activos, incluidos los métodos que se describen en la presente y métodos conocidos en la materia .

Incorporación por referencia : todas las descripciones (por ejemplo, las patentes, publicaciones y páginas web) a las que se hace referencia a lo largo de esta especificación se incorporan por referencia en sus totalidades. Además, las siguientes informaciones a revelar también se incorporan por referencia en el presente documento en sus totalidades: (1) Resumen de póster ASCO de 2008 por B.

S. Skikne, M. R. Ward, Nasser de R.( L. Aukerman, G. García-Mañero ; y (2) G. García-Mañero, L. M. Stoltz, M. R. Ward, H. Kantarjian y S. Sharma, Leukemia, 2008, 22, 1680-84.

VII. EJEMPLOS A. Ejemplo 1 Se fabricaron tabletas 5-azacitidina mediante la compresión de tabletas directa seguido por recubrimiento de la película de sello opcional y/o recubrimiento de película entérica, tal como se describe a continuación. La Tabla 3 enumera los excipientes utilizados en cada una de las formulaciones de tableta. La Tabla 4 describe la fórmula de la composición de las tabletas con pesos. En la Tabla 5 se describe la fórmula de la composición de las tabletas usando porcentajes.

La formulación 1 fue fabricada sin el paso de recubrimiento de sello, que pudo haber dado como resultado un recubrimiento entérico que tuvo un recubrimiento entérico "perforado" . El talco fue utilizado en la suspensión de recubrimiento entérico para la Formulación 1.

Excepto la Formulación 1, una mezcla común con un carga de fármacos del 20% de 5-azacitidina fue usada para la fabricación de todas las tabletas. La vitamina E TPGS (succinato de d-alfa- tocoferilo polietilenglicol 1000) se añadió a algunas de las formulaciones para mejorar la absorción del 5 -azacitidina . La vitamina E TPGS no se utilizó en la Formulación 6.

Las Tabletas fueron fabricadas utilizando el proceso descrito en la figura 1, excepto para la Formulación 1 (que no se somete al paso de recubrimiento de sello) . Las Formulaciones 3 y 6 no se someten el paso de recubrimiento de película entérica, y la formulación 6 no contiene vitamina E TPGS. El proceso generalmente se describe como sigue: Se tamizaron individualmente manitol, celulosa microcristalina silicificado, crospovidone , estearato de magnesio y azacitidina para desagregación de cualquier aglomerado. La vitamina E TPGS se fundió en un recipiente de acero inoxidable para que, a continuación, se agregara una porción de la celulosa microcristalina silicificada (no se realiza en la Formulación 6) . La vitamina E TPGS - mezcla de celulosa microcristalina silicificada se dejó enfriar y, a continuación, se tamizaron. Azacitidina, vitamina E TPGS -mezcla de celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina silicificda restante, manitol y crospovidona fueron mezclados en una mezcladora V. El estearato de magnesio se añadió a la mezcladora V seguido por mezcla adicional . La mezcla resultante se comprime en tabletas utilizando herramientas estándar de cóncavas.

Hidroxipropil celulosa fue dispersada en etanol. La preparación de hidroxipropil celulosa fue utilizada para rociar el revestimiento de núcleos de tabletas para preparar tabletas revestidas con sello.

EUDRAGIT y citrato de trietilo se dispersaron en un sistema de solvente mezclado con isopropanol-acetona . La preparación de EUDRAGIT-citrato de trietilo se uso para usar revestimiento de rociado de la tableta revestida de sello.

TABLA 3: Componentes de Tabletas de Azacitidina Componente Función Calidad estándar Azacitidina API Doméstico Manitol Agente de volumen USP Celuosa Agente de Volumen NF microcristalina silicidificada Succinato de d-alfa- Potenciador de NF tocoferil permeabilidad polietilenglicol 1000 (Vitamina E TPGS) Polivinil Desintegrante NF polipirrolidona (Crospovidona) Estearato de magnesio Lubricante NF Hidroxipropilcelulosa Revestimiento de NF película de sello Etanol3 Solvente de USP reves imiento Copolímeros de Acido Revestimiento de NF metacrílico (Eudragit película entérica S100, Eudragil LIDO-55, o Eudragit L100) Citrato de trietilo Plastificante NF Talco Anti- formación de USP torta Isopropanol3 Solvente de USP revestimiento Acetona Solvente de NF revestimiento a Removido durante el proceso (usado como solvente para polímeros de revestimiento de película) .

TABLA 4: Composición de Fórmula de Tabletas de Azacitidina (Peso) Suponiendo pureza del Removido durante el pro TABLA 5: Composición de Fórmula de Tabletas de Azacitidina (porciento) Suponiendo pureza del b Removido durante el proceso B. Ejemplo 2 Se realizaron estudios para evaluar el efecto d revestimiento de película acuosa en degradación hidrolítica de azacitidina. Las tabletas de azacitidina se revistieron con película usando solventes con base acuosa sin afectar niveles de degradación. Como se muestra en la Tabla 6, los niveles importantes de productos de degradación de azacitidina no se observaron después de revestimiento de película acuosa.

TABLA 6. Efecto de Revestimiento de Película Acuosa sobre Azacitidina ND= no detectado; NMT = no más de C Ejemplo 3 Como se describió en el Ejemplo 1, las siguientes seis formulaciones, descritas en la Tabla 7 y en otra parte en la presente especificación se prepararon y usaron en estudios clínicos como se describió en los siguientes Ej emplos : D. Ejemplo 4 En un estudio de aumentode dosis múltiples (MTD estudio; CL005) , fueron seleccionados los pacientes con DS o AML (criterios de selección: PS ECOG 0-2, la función del órgano adecuado, la edad > 18 años) . Las dosis de los pacientes se administran con varios ciclos de 28 días de azacitidina. El estudio tenía un diseño de 3 + 3. Durante el ciclo 1, todos los pacientes fueron dosificados por vía subcutánea con azacitidina 75 mg/m2 x 7 días. Durante los ciclos posteriores (dosis en el día 1-7 para cada ciclo) , los pacientes fueron dosificados por vía oral con azacitidina en dosis que se enumeran en la Tabla 8. PK fueron recopilados durante los ciclos 1 y 2 en día 1 y 7 y durante los ciclos de 4, 5 y 7, el día 7. Los datos de PD fueron recopilados durante cada ciclo, y respuestas hematológicas y/o tasas de mejora se evaluaron para que cada ciclo de tratamiento determinar la dosis biológicamente activas (BAD) . Hasta la fecha, se han estudiado siete grupos de pacientes (3 temas/grupos) y ninguno de los pacientes mostró dosis limitadas toxicidad (DLT) . La dosis oral y la formulación utilizada para cada grupo se enumeran en la Tabla 8.

TABLA 8. Dosis y Formulaciones de Azacitidina Oral * Ciclo 2 en progreso Los perfiles de PK para Ciclo 1, siguiendo 75 mg/m2 SC de azacitidina, se presentan en la Figura 2. Los parámetros farmacocinéticos se calculan de concentraciones plasma de azacitidna después de dosis de SC a 75 mg/m2 se presentan en la Tabl TABLA 9. Parámetros de PK del ciclo 1, siguiendo dosis de SC a 75 mg/m2 AUC(O-t) AUC(0-in Cmax Tmax Lambda z ?/2 Cloral Vdoral (rig¾/rnL) (ng*hr/mL) (ng/mL) (hr) (1/hrf (hr) (L) Media (n=18) 1135 1170 741 0.49 0.58 1.53 143 318 SD 514 533 . 293 0.27 0.29 0.80 53 223 Día 1 Mínima 505 538 224 0.23 0.22 0.61 45 90 Mediana 991 1030 674 0.50 0.56 1.24 156 265 Máxima 2821 2950 1310 1.08 1.14 3.15 253 788 CV% 45 46 39 54 49 52 37 70 Media (n=18) 1135 1210 697 0.51 0.62 1.73 133 368 SD 477 463 252 0.17 0.39 1.28 43 376 „, , Mínima 510 666 254 0.25 0.16 0.47 48 98 Mediana 1020 1116 716 0.50 0.55 1.26 148 162 Máxima 2718 2783 1050 1.00 1.49 4.30 223 1383 CV% 42 38 36 34 62 74 33 102 Los Perfiles de plasma PK tras SC (75 mg/m2) y varias dosis de PO se compararon y se presentan en la figura 3. Un aumento proporcional de la dosis de exposición de azacitidina no tuvo como resultado un aumento en la dosis oral .

Se obtuvieron datos de metilación PD en los ciclos 1 y 2, de la sangre (PBL) y muestras de médula ósea (BM) . Los datos de PD recopilados de los pacientes individuales de grupo 4 (formulación # 3, dosis oral 240 mg) se presentan en las Figuras 4A y 4B y las Figuras 5A y 5B.

El sujeto Número 02004 del grupo 2 (61 años -varón con MDS , MDACC) fue tratado con un ciclo de SC de azacitidina, seguido por dosis orales iniciales de 120 mg azacitidina (formulación # 1) . El paciente recibió una dosis oral de 120 mg x 7 d azacitidina como en la formulación # 1 durante los ciclos 2-6, seguido de una dosis oral de 180 mg x 7 d azacitidina durante los ciclos de 7-12. En este paciente, después de una dosis de 75 mg/m2 SC de azacitidina, el valor de AUC fue 1000 ng * hr/mL. Después de una dosis oral de 180 mg de azacitidina, el valor de las AUC fue 330 ng * hr/mL, aproximadamente el 33% de la exposición observado para la dosis de SC (biodisponibilidad oral = 30%) .

Los datos de respuesta de la PD de paciente 02004 se presentan en las Figuras 6A y 6B. Las plaquetas (K/uL) , Hgb (g/dL) , ANC (K/uL) y Blast BM relativa (%) se grafican contra datos de muestreo en el transcurso del estudio. El paciente ha demostrado una respuesta completa morfológica (CR) .

Para el paciente 02004, Hgb (10.8 g/dL en ascreening, 11.1 g/dL en 1 día), plaquetas (140 K/uL en detección y 1 día), Congreso Nacional Africano (1.46 K/uL en detección y 1.12 K/uL en 1 día) y los valores de BM Blast (2%) en la línea de base y 1 día estaban por encima de la normal o cerca a la normalidad. Este paciente no tenía ninguna transfusión (RBC o PLT) antes de su inscripción en el estudio y a día había requerido no transfusiones (RBC o PLC) durante el estudio. Por criterios de 2006 IWG, el paciente logra respuesta completa (CR) (desde 45 días - 74 que cumplen todos los criterios de CR durante 28 días consecutivos) . El paciente logra morfológico respuesta completa por los criterios de blanqueo de dinero de IWG. Sin embargo, con respecto a la condición de la ANC para los criterios de IWG 2000 CR, el paciente no cumplen los criterios para una respuesta completa (3 días de la exigencia de duración de 56 días consecutivos) .

Para el paciente 02007, como se muestra en las figuras 5A y 5B, trombocitopenia de grado 4 y neutropenia desarrollados durante el primer ciclo de tratamiento con subcutáneo azacitidina cuando se administra 75 mg/m durante 7 días. La aparición de la cytopenias se produjo entre los días 14 y 21 en puntos de tiempo coherentes con el perfil de seguridad existente de azacitidina cuando se administra 75 mg/m 2 para 7 días como una inyección de SC. Por el contrario, la administración de azacitidina oral comenzando con ciclo 2 no tuvo como resultado la cytopenias de grado 3 o 4, pero aún produce un aumento en las plaquetas por encima de los niveles de referencia. Estos datos apoyan, por ejemplo, la conclusión de que ciertas formas de dosificación oral previstas en el presente documento permiten la entrega de azacitidina en dosis más bajas durante un período más prolongado de tiempo, y que ciertas formas de dosificación oral contenidas modifican el perfil de seguridad de la citidina analógico.

Los criterios de evaluación de IWG para ciertos pacientes en el estudio MTD se presentan a continuación en la tabla 10. Los datos demuestran, entre otras cosas, la paciente mejora tras la administración de azacitidina formulado para versión sustancialmente en el estómago.

TABLA 10. Estudio de MTD; Evaluación de los criterios IWG Las formulaciones orales de liberación inmediata que comprende azacitidina demostraron biodisponibilidad en pacientes. Las observaciones hasta la fecha sugieren la actividad clínica positiva en pacientes tratados con formulaciones de azacitidina oral. Hasta el momento se han observado ningún problema de seguridad con las dosis y horarios descritos anteriormente.

E. Ejemplo 5 Se realizó un estudio clínico de azacitidina oral, conocido como el estudio de evaluación clínica de Aza rápida (RACE) (CL008) , un resumen del estudio de diseño es representado en la Figura 7. Varias formulaciones orales fueron evaluadas en este estudio. Una cohorte de "3 + 7" de los pacientes se inscribió en el estudio, es decir, tres pacientes inicialmente fueron probados por formulación y las cohortes podrían aumentar en tamaño hasta diez pacientes. Cohortes se matricularon en paralelo. Datos de P se recogen periódicamente, como se indica en la Tabla 11.

TABLA 11. Diseño de Estudio RACE - Estudio PK; Ciclo 1 PK, Días 1,3, 5, 15 17 y 19 y Ciclo 2, Día 7 * Dosis administrada + 1 durante por lo menos 48 horas entre dosis Resultados de formulación # 4: El perfil de plasma PK para un tema que recibieron la formulación 4 (es decir, entéricas recubiertos de película tabletas para el lanzamiento en región gastrointestinal superior) es representado en la figura 8. Los valores de las AUC (0-t) (ng * hr/mL) fueron los siguientes: administración de SC de 75 mg/m2 (124 mg) = 2390 (día 1) y 2440 (día 15) ; Administración oral de 180 mg = 234; Administración oral de 360 mg = 197; y la administración oral de 1200 mg = 66,5 (día 17) y 297 (día 19) . Tmáx para la administración oral se alcanzó entre hr 2.5 y 3.0 hr. No se observó un aumento lineal de la exposición (AUCO-inf) después de dosis orales de 1200 mg, 180 y 360. Biodisponibilidad oral relativa que oscilaba entre 0.8 a 6.7%.

Resultados de formulación # 6: el perfil de plasma PK para un tema que recibieron 6 formulación (es decir, tabletas de liberación inmediata recubierto por el sello sin vitamina E) es representado en la figura 9. Los valores de AUC(0-8) (ng * hr/mL) fueron los siguientes: administración de SC de 75 mg/m 2 (120 mg) = 1720 (día 1) y 1640 (día 15) ; Administración oral de 180 mg = 231; Administración oral de 360 mg = 280; y la administración oral de 1200 mg = 543 (día 17) y 467 (día 19) . Tmáx para la administración oral fue alcanzado entre 0.5 hr y 1.0 hr . Un aumento lineal de la exposición (AUC 0-8) fue observado después de 180, 360 y 1200 mg dosis orales, a pesar de que el aumento no era proporcional con dosis. A raíz de las dosis orales de 1200 mg, las AUC fue aproximadamente el 30% de las AUC tras la dosificación de la SC (es decir, sobre 500 y unos 1.700, respectivamente) .

Los datos de este estudio indicaron azacitidina fue absorbido tras la administración oral de formulaciones de liberación inmediata que comprende azacitidina. En comparación con la administración de SC de azacitidina, las formulaciones de liberación inmediata azacitidina proporcionan una exposición por ciento superior (por ejemplo, aproximadamente 30%) que azacitidina entérico formulaciones. Datos admite uno o varios diariamente una dosis de azacitidina oral.

F. Ejemplo 6 Basado en datos de estudios clínicos relacionados con azacitidina diferentes formulaciones y cantidades de dosificación, parcelas se prepararon comparar distintas formulaciones con respecto a, por ejemplo, sus perfiles de PK resultantes, AUC valores, Cmax valores, valores de biodisponibilidad oral relativa y los valores de exposición. Involucrados en las comparaciones de formulaciones orales incluyen la formulación # 3 ("F3"); Formulación # 4 ("F4"); y formulación # 6 ("F6"); Estas formulaciones orales son descritas en otra parte en el presente documento (por ejemplo, en los ejemplos de 1 y 3) .

Comparaciones de formulación nos. 3, 4 y 6 La figura 10 compara los perfiles de PK (utilizando una escala lineal) tras la administración de azacitidina a través de SC (75 mg/m2 ; n = 18) y la administración por vía oral. Para la formulación # 3, un total de 360 mg azacitidina se administra por vía oral (n = 6); para la formulación # 4, un total de 360 mg azacitidina se administra por vía oral (n = 3); para la formulación # 6, un total de 360 mg azacitidina se administra por vía oral (n = 5) . La trama ilustra las características de la liberación inmediata de formulaciones # 3 y # 6, en comparación con la formulación # 4, que fue entérica recubiertos. Figura 11 proporciona los mismos datos, trazados sobre una escala semilogarítmico .

Los pacientes fueron dosificados con azacitidina SC (75 mg/m2) y por vía oral con formulaciones # 3, # 4 o # 6 ("F3"; " F4"; y " F6"; en otros lugares descritos) con un total de azacitidina 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 540 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1080 mg o 1200 mg administrado por paciente. Los resultados mostraron azacitidina es absorbido tras la administración oral. Como se describe a continuación, valores particulares fueron medidos y comparados, incluyendo valores AUC, valores Cmáx, los valores de la biodisponibilidad oral relativa y valores de exposición (oral) en comparación con SC.

En la Figura 12 se muestran los valores de las AUC (ng* hr/mL; media ± SD) tras la administración de azacitidina. La figura 13 muestra los valores de la Cmax (ng/mL; media ± SD) tras la administración de azacitidina. Para la formulación # 4 (entérica recubiertos) , sobre la gama de dosis de 180 mg a 1200 mg, un aumento en la dosis no se traducía en un aumento en la exposición, y absorción era pobre. Para la formulación # 3 (tabletas de liberación inmediata con vitamina E) , en la gama de dosis de 180 mg a 1200 mg, un aumento en dosis se tradujo en un aumento en la exposición. Para la Formulación # 6 (tabletas de liberación inmediata sin vitamina E) , sobre el rango de dosis de 180 mg a 1200 mg( el aumento en la dosis traducido en un aumento en la exposición. Tmax para la liberación inmediata de formulaciones # 3 y # 6 fueron similares: para la formulación # 3, mediana Tmax fue hr 1.1 (gama 0.5, 2.5 hr) ; Para la formulación # 6, mediana Tmax fue hr 1.0 (gama 0.5, 3.0 hr) .

La Figura 14 muestra biodisponibilidad oral relativa (%; media ± SD) siguiente dosis oral con formulaciones # 3, # 4 y # 6, a distintos niveles de dosis de azacitidina. En dosis los niveles inferior o igual a 360 mg azacitidina, formulación # 4 (revestimiento entérico) tenía una media biodisponibilidad oral relativa inferior al 4%. En dosis niveles menos o igual a 360 mg azacitidina, formulación # 3 (liberación inmediata con vitamina E) tuvo una media biodisponibilidad oral relativa que van del 11% al 21%. En dosis niveles menos o igual a 360 mg azacitidina, formulación # 6 (liberación inmediata sin vitamina E) tuvo una media biodisponibilidad oral relativa que van de 11% a 14%.

La Figura 15 exhibe la exposicón (% en comparación con el SC; media ± SD) después de una dosis oral con formulaciones # 3, # 4 y # 6, a distintos niveles de dosis de azacitidina. En dosis los niveles inferior o igual a 360 mg azacitidina, formulación # 4 (revestimiento entérico) tuvo una exposición media inferior al 8%. En dosis niveles menos o igual a 360 mg azacitidina, formulación # 3 (liberación inmediata con vitamina E) tuvo una exposición media que van del 18% a 37%. En dosis niveles menos o igual a 360 mg azacitidina, formulación # 6 (liberación inmediata sin vitamina E) tuvo una exposición media que van desde 20% a 31%. En comparación con la formulación de entérico # 4, la liberación inmediata de formulaciones # 3 y # 6 proporcionan exposición superior en comparación con SC (alrededor del 30% en la cantidad de la dosis total de 360 mg) .

Comparaciones de formulaciones Nos. 3 y 6 La Figura 16 muestra una escala lineal de perfiles de concentración plasmática de la azacitidina (ng/ml) frente al tiempo (hr) para la formulación # 3 y # 6 en un nivel de dosis de 180 mg (n = 6) . Figura 17 muestra perfiles de escala lineal de la concentración plasmática de la azacitidina (ng/ml) frente al tiempo (hr) para la formulación # 3 y # 6 en un nivel de dosis de 360 mg (n = 6) .

La figura 18 muestra una parcela de la persona ("ind") y media azacitidina AUC(O-inf) (ng * hr/ml) versus la dosis (mg) de la azacitidina, para la formulación # 3 y # 6, con análisis de regresión lineal. Ecuaciones de regresión lineal para F3 y F6 también se indican en la trama. Usando esas ecuaciones, para' una dosis seleccionada, la esperada AUC(O-inf) (ng * hr/ml) se calcularon. Valores calculados se muestran en el cuadro 12.

TABLA 12. AUC(O-inf) esperado calculado para formulación # 3 y # 6 La Figura de 19 muestra una comparación de la biodisponibilidad oral relativa por ciento azacitidina (significa ± SD) versus dosis de azacitidina (mg) , la siguiente dosis con formulación # 3 o 6 #, por importes de dosificación oral azacitidina incluyendo 180 mg 240 mg, 300 mg, 360 mg, 480 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1020 mg, 1080 mg, 1140 mg y 1200 mg . En dosis mayores o iguales a 1020 mg, la biodisponibilidad oral relativa media para formulación # 6 oscilaba entre 9% y 14%, y la biodisponibilidad oral relativa media para formulación # 3 oscilaba entre 10% y 21%.

La Figura de 20 muestra una comparación de azacitidina de exposición oral por ciento, en comparación con el SC azacitidina dosificación (media ± SD) versus azacitidina dosis (mg) , tras la administración oral de formación # 3 o # 6. Importes de dosis oral de azacitidina incluyen 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 480 mg, 600 mg, 720 mg, 900 mg, 1020 mg, 1080 mg, 1140 mg y 1200 mg . En dosis con n > 1, las exposiciones medias de formulación # 6 y # 3, en comparación con el SC, fueron similares.

G. Ejemplo 7 La metilación del ADN fue empleado como biomarcador para supervisar las respuestas en los pacientes tratados con azacitidina en los estudios clínicos descritos. Análisis se realizan con un ensayo de Infinium (comercialmente disponible desde Illumina, Inc., San Diego, California). El ensayo de Infinium combinado con BeadChips permite interrogatorio a gran escala de las variaciones en el genoma humano. Por ejemplo, la BeadChip de Human Methylation 27 de Infinium permite a interrogatorio de 27.578 de CpG de loci, más de 14.000 genes. El protocolo de ensayo de metilación de ADN incluye los pasos que se indican a continuación: (1) de conversión de bisulfito; (2) Amplificación de ADN; (3) Fragmentación de ADN; (4) Precipitación de ADN; (5) Hibridación de ADN a BeadChip; (6) la extensión y la tinción en BeadChip; y las imágenes (7) de BeadChip.

El ensayo de metilación fue utilizado para detectar la condición de la metilación en individuales CpG de loci escribiendo convertido bisulfito ADN. Metilación protegidos C de conversión, Considerando que posee C fue convertido a T. Un par de sondeos de cordón de ruedas fue utilizado para detectar la presencia de T o C por hibridación seguido de extensión de la base de sencillo con un nucleótido etiquetado. Hasta doce muestras fueron mostradas en paralelo. Se recogieron muestras de médula ósea y sangre y metilación del ADN fue analizado en paralelo.

H. Ejemplo 8 Un estudio se realiza para examinar si los niveles de metilación iniciales DNA o RNA influyen en la supervivencia global (SG) , así como la interacción entre los niveles de metilación promotora del gen y el tratamiento (por ejemplo, azacitidina o regímenes de atención convencional ("CCR")). Metilación se determinará para 5· genes previamente evaluados en MDS o blanqueo de dinero: CDKN2B (pi 5), SOCS1, CDH1 (E-caderina) , TP73 y CTNNA1 (alfa-cateniri ) , en aspirados de pretratamiento de médula ósea de los pacientes inscritos en un estudio clínico utilizando metilación en tiempo real cuantitativo específico PCR (qMSP) . La influencia de la metilación en OS se evaluó mediante los modelos de riesgos proporcionales de Cox y la metodología de Kaplan-Meier (KM) .

El número de pacientes (por ejemplo, para la azacitidina y CCR) habiendo suficiente para el análisis de estos 5 genes de ácido nucleico es determinado. Metilación es detectado en un porcentaje específico de los pacientes para CDK 2B, S0CS1, CDHl , TP73 y CT A1. Las diferencias en los niveles de metilación entre los brazos de tratamiento se determinarán. El beneficio de OS para el tratamiento de análogo de citidina (por ejemplo, azacitidina) se determinará para los pacientes que son positivos y negativos para la metilación en estos 5 genes. Se determina si la presencia de metilación es asociada con la mejoría en el OS en el grupo CCR (indicador de pronóstico de buen resultado) . La existencia y magnitud de cualquier efecto es comparado con el grupo analógico de citidina, que puede sugerir una interacción entre la metilación de ADN o RNA y tratamiento.

La mejora de OS es valorada con análogo de citidina (por ejemplo, azacitidina) tratamiento en pacientes con metilación en cualquiera de estos 5 genes, y recursos humanos de la muerte de metilación es. Permite que la frecuencia de metilación de los genes particulares para el examen de la influencia del nivel de metilación en efecto OS y tratamiento. Por ejemplo, para los genes particulares, niveles más bajos de la metilación pueden asociarse con el OS más largo y el mayor OS se beneficia del tratamiento analógico de citidina, en comparación con la ausencia de metilación. Influencia del nivel de metilación en OS puede evaluarse en cada subgrupo citogenética de IPSS (bueno, intermedio y pobre) . Por ejemplo, la influencia de la metilación en OS puede ser más fuerte en el grupo de riesgo "pobres", donde el riesgo de muerte es mayor.

Los datos y el análisis pueden indicar, por ejemplo, que los pacientes con niveles más bajos de la metilación pueden derivar un mayor beneficio de tratamiento con composiciones farmacéuticas que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, azacitidina) . Biomarcadores moleculares pueden ser importantes en MDS, por ejemplo, como indicadores de pronóstico de la enfermedad y predictores de respuesta a la terapia epigenética.

I. Ejemplo 9 Se llevan a cabo estudios clínicos para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, como 5 -azacitidina, para tratar a los pacientes con cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) . Estos estudios pueden incluir, por ejemplo, una evaluación de la capacidad de detener o revertir el crecimiento de determinados tipos de celda de CPCNP en pacientes con CPCNP). En algunos estudios clínicos, los pacientes se prueban para particulares CPCNP tipos de células, por ejemplo, a 549, H1975, H522, H239, H460 y H1299, previamente a su administración de la formulación oral. En algunos estudios clínicos, con tipos de células sabe o cree que preferentemente se benefician de la administración de análogo de citidina (por ejemplo, 5 -azacitidina) puede ser pacientes. En algunos estudios clínicos, los pacientes con CPCNP están matriculados sin análisis de determinado tipo de celda de CPCNP. En algunos estudios clínicos, los pacientes con cualquier tipo de células de CPCNP son candidatos para tratamiento con una formulación oral prevista en el presente documento.

En algunos estudios clínicos, desde cualquiera de los tres grupos principales de CPCNP puede ser pacientes, es decir, (1) de los pacientes con tumores que son quirúrgicamente resecable; (2) los pacientes con cualquier cáncer de pulmón avanzado localmente o regional; o (3) de los pacientes con metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. En algunos estudios clínicos, los pacientes pueden ser actualmente en tratamiento adicional para CPCNP, incluyendo, por ejemplo, cirugía, quimioterapia o radioterapia .

En algunos estudios clínicos, los pacientes que están administran una explicación oral de formulación que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) también puede ser administrados a uno o más agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los que figuran en el presente documento. Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como la análogo de citidina, o pueden ser realizaron (por ejemplo, a través de administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprendel análogo de citidina. El caso de programa de la cantidad y la dosis para un agente terapéutico adicional se determina para un paciente determinado utilizando métodos conocidos en la materia.

Una asociación entre la metilación del gen y la recurrencia de tumores de CPCNP es conocida en la materia. Véase, por ejemplo, M.V. Brock y otros, N. Engl . J. med, 2008, 358 (11) : 1118-28. En consecuencia, en algunos estudios clínicos contenidas, pacientes son examinados antes a la inscripción y/o supervisados durante el juicio de ADN o ARN niveles de metilación, que indican una posible respuesta al tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina {por ejemplo, 5 -azacytidina) . En algunos estudios clínicos, los pacientes con niveles altos de metilación del ADN (por ejemplo, metilación de isla de CpG) o un mayor potencial para la transcripción de silenciamiento de genes supresores de tumor pueden ser administrado un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) se sabe o se cree para prevenir o revertir la hipermetilación (por ejemplo, mediante la reducción de la actividad de enzimas de metiltransferasa de ADN de uno o más) . En estos estudios, los pacientes también pueden ser coadministrada uno o más agentes terapéuticos adicionales sabe o cree que reducir el silenciamiento epigenéticas , tales como, por ejemplo, compuestos enzimas de desacetilasa de la histona de inhibición (HDACs) , que regulan la acetilación y deacetilación de los residuos de histonas que aumentan o disminuyen la expresión génica. Véase, por ejemplo, j. g. S. & de Hermán B. Baylin, N. Engl . J. Med, 2003, 349:2042-54; P. R. Jones S.B. & Baylin, Reverendo de naturaleza general, 2002, 3:415-28. Inhibidores de la HDAC adecuados para coadministración en los estudios clínicos que se describe en este documento son conocidos en la materia o descritos (por ejemplo, entinostato o vorinostato) .

Depende de la cantidad de análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administrada durante los estudios clínicos, por ejemplo, de las características individuales del paciente, incluyendo, entre otras cosas, la etapa y la progresión de CPCNP del paciente, la edad del paciente y peso, regímenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la materia. En algunos estudios clínicos, potenciales partidas dosis pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, alrededor de 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, alrededor de 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1020 mg, o mayor que aproximadamente 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5 -azacitidina) diarias para un período de tiempo especificado, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1,5 semanas, alrededor de 2 semanas , aproximadamente 2 , 5 semanas , alrededor de 3 semanas, alrededor de 3,5 semanas, alrededor de 1 mes, cerca de 1,5 meses, alrededor de 2 meses, o un período de tiempo más largo. Otro potencial de partida dosis y períodos de tiempo se presentan por separado en el presente documento. Ciclos pueden ser repetidos como se desee, por ejemplo, durante un período de uno o más meses, como se reveló en el presente documento. Después de un cierto número de ciclos, la dosis puede ser aumentada para aumentar el efecto beneficioso, siempre que no provocará un aumento de efectos de toxicidad indeseables. Los pacientes pueden ser tratados para un número mínimo de ciclos, como describe en el presente documento. Respuesta completa o parcial puede requerir tratamiento adicional ciclos. Tratamiento puede continuarse en la medida en que el paciente sigue beneficiándose.

J. Ejemplo 10 Los estudios clínicos se llevan a cabo para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, como 5-azacitidina, para tratar a los pacientes con un cáncer de ovario (incluyendo, por ejemplo, la capacidad de detener o revertir el crecimiento de células de cáncer en pacientes que tienen un cáncer de ovario) . Cánceres ováricos particulares incluyen, pero no se limitan a, cáncer de ovario epitelial, tumores de ovario de células germinales y ovarios tumores potenciales malignos bajos. En algunos estudios clínicos, los pacientes son examinados para detectar la presencia de un tipo particular de cáncer ovárico previamente a su administración de la formulación oral. En algunos estudios clínicos, con un tipo de cáncer de ovario conocido o cree que preferentemente se benefician de la administración de análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) puede ser pacientes. En algunos estudios clínicos, los pacientes con cáncer de ovario están matriculados sin pruebas de detección para los tipos de cáncer de ovario particular. En algunos estudios clínicos, los pacientes con cualquier tipo de cáncer de ovario son candidatos para tratamiento con una formulación oral prevista en el presente documento. En algunos estudios clínicos, los pacientes pueden ser actualmente en tratamiento adicional para el cáncer de ovario, incluyendo, por ejemplo, cirugía, quimioterapia o radioterapia.

En algunos estudios clínicos, los pacientes que están administran una explicación oral de formulación que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) también puede ser administrados a uno o más agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los que figuran en el presente documento (por ejemplo, carboplatino) . Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como la análogo de citidina, o pueden ser realizaron (por ejemplo, a través de administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. Para un paciente determinado utilizando métodos conocidos en la materia, se determina la cantidad apropiada y el calendario de dosificación para un agente terapéutico adicional.

Una asociación entre la metilación de los genes y el cáncer de ovario es conocida en la materia. Véase, por ejemplo, G. Gifford y otros, RES. Clin. Cáncer, 2004, 10:4420-26. En consecuencia, en algunos estudios clínicos en este contenidas, los pacientes son examinados antes a la inscripción y/o supervisados durante el juicio de ADN o ARN niveles de metilación, que indican una posible respuesta al tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En ciertos estudios clínicos, los pacientes con niveles altos de metilación del ADN (por ejemplo, metilación de isla de CpG) y/o un mayor potencial de silenciamiento de transcripción de supresor de genes tumorales pueden ser administrado un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) sabe o se cree para prevenir o revertir la hipermetilación (por ejemplo, mediante la reducción de la actividad de enzimas de metiltransferasa de ADN de uno o más) . En estos estudios, los pacientes también pueden ser coadministrada uno o más agentes terapéuticos adicionales sabe o cree que reducir el silenciamiento epigenéticas , tales como, por ejemplo, compuestos enzimas de deascetilasa de la histona de inhibición (HDACs) , que regulan la acetilación y deacetilación de los residuos de histonas que aumentan o disminuyen la expresión génica. Véase, por ejemplo, J.G. Hermán & S.B. Baylin, N. Engl . J. Med, 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Reverendo de naturaleza general, 2002, 3:415-28. Inhibidores de la HDAC adecuados para coadministración en los estudios clínicos que se describe en este documento son conocidos en la materia o descritos (por ejemplo, entinostat o vorinostat) .

La cantidad de análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administrada durante los estudios clínicos, por ejemplo, de las características individuales del paciente, incluyendo, entre otras cosas, el tipo, la etapa y la progresión del cáncer de ovario del paciente, la edad del paciente y peso, regímenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la materia, n ciertos estudios clínicos, la dosis inicial potencial puede ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, alrededor de 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, alrededor de 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1020 mg, o mayor que aproximadamente 1020 mg del análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) diarias para un período de tiempo especificado, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1,5 semanas, alrededor de 2 semanas, aproximadamente 2,5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3,5 semanas, alrededor de 1 mes, cerca de 1,5 meses, alrededor de 2 meses, o un período de tiempo más largo. Otro, potencial de partida dosis y períodos de tiempo se presentan por separado en el presente documento. Ciclos pueden ser repetidos como se desee, por ejemplo, durante un período de uno o más meses, como se reveló en el presente documento. Después de un cierto número de ciclos, la dosis puede ser aumentada para aumentar el efecto beneficioso, siempre que ese aumento no causará efectos de toxicidad indeseable. Los pacientes pueden ser tratados para un número mínimo de ciclos, como describe en el presente documento. Respuesta completa o parcial puede requerir . tratamiento adicional ciclos. Tratamiento puede continuarse en la medida en que el paciente sigue beneficiándose .

K. Ejemplo 11 Se llevan a cabo estudios clínicos para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, como 5-azacitidina, para tratar a los pacientes con un cáncer de páncreas (incluyendo, por ejemplo, la capacidad de detener o revertir el crecimiento de células de cáncer en pacientes que tienen cáncer de páncreas) . En algunos estudios clínicos, los pacientes son examinados antes a la inscripción para un tipo particular de cáncer pancreático previamente a su administración de la formulación oral. Las clasificaciones celulares de cáncer pancreático son conocidas en la materia y incluyen, por ejemplo, conducto de carcinoma de células; carcinoma de células acinadas; carcinoma mucinoso papilar; carcinoma de células en anillo; carcinoma de adenosquamous ; carcinoma indiferenciado; carcinoma mucinoso; carcinoma de células gigantes,- tipo mixto (ductal endocrinas o endocrinas); carcinoma de células pequeñas; cystadenocarcinoma (tipos serosos y mucinosos) ; Sin clasificar; pancreatoblastoma; Neoplasia papilar quístico (tumor de Frantz) ; adenocarcinoma invasora asociado con neoplasia mucinoso quística o neoplasia mucinoso papilar de intraductal; tumor quístico mucinoso con displasia; intraductal papilar tumor mucinoso con displasia; y pseudopapillary tumor sólido. En algunos estudios clínicos, los pacientes son examinados antes a la inscripción de una etapa particular de cáncer pancreático (por ejemplo, el tamaño del tumor en el páncreas, si el cáncer se ha diseminado y, en caso afirmativo, a qué partes del cuerpo) previamente a su administración de la formulación oral. En algunos estudios clínicos, los pacientes de cáncer pancreático creídos que preferentemente se benefician de la administración de análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) pueden estar matriculados. En algunos estudios clínicos, los pacientes con cáncer pancreático están matriculados sin pruebas de detección para los tipos particulares de cáncer pancreático. En algunos estudios clínicos, pacientes que tienen algún tipo de cáncer pancreático son candidatos para el tratamiento con una formulación oral prevista en el presente documento. En algunos estudios clínicos, los pacientes pueden ser actualmente en tratamiento adicional para el cáncer pancreático, incluyendo, por ejemplo, cirugía, quimioterapia o radioterapia.

En algunos estudios clínicos, los pacientes que están administran una explicación oral de formulación que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) también puede ser administrados a uno o más agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los que figuran en el presente documento (por ejemplo, gemcitabina) . Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como la análogo de citidina, o pueden ser realizaron (por ejemplo, a través de administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. Para un paciente determinado utilizando métodos conocidos en la materia, se determina la cantidad apropiada y el calendario de dosificación para un agente terapéutico adicional.

En algunos estudios clínicos, los pacientes son examinados antes a la inscripción o supervisados durante el juicio de ADN o ARN niveles de metilación, que indican una posible respuesta al tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) . En algunos estudios clínicos, los pacientes con niveles altos de metilación del ADN (por ejemplo, metilación de isla de CpG) o un mayor potencial para la transcripción de silenciamiento de genes supresores de tumor pueden ser administrado un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina) sabe o se cree para prevenir o revertir la hipermetilación (por ejemplo, mediante la reducción de la actividad de enzimas de metiltransferasa de ADN de uno o más) . En estos estudios, los pacientes también pueden ser coadministrada uno o más agentes terapéuticos adicionales sabe o cree que reducir el silenciamiento epigenéticas , tales como, por ejemplo, compuestos enzimas de desacetilasa de la histona de inhibición (HDACs) , que regulan la acetilación y desacetilación de los residuos de histonas que aumentan o disminuyen la expresión génica. Véase, por ejemplo, J.G. Hermán & S.B. Baylin, N. Engl . J. med, 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Reverendo de naturaleza general, 2002, 3:415-28. Inhibidores de la HDAC adecuados para co-administración en los estudios clínicos que se describe en este documento son conocidos en la materia o descritos {v.gr., entinostat o vorinostat) .

La cantidad de análogo de citidina {por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos depende, por ejemplo, las características individuales del paciente, incluyendo, entre otras cosas, el tipo, la etapa y la progresión del cáncer pancreático del paciente, la edad del paciente y peso, regímenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la materia. En algaproximadamente estudios clínicos, potenciales partidas dosis pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, alrededor de 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, alrededor de 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1020 mg, o mayor que aproximadamente 1020 mg del análogo de citidina {v.gr., 5-azacitidina) diaria por un período de tiempo especificado, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1,5 semanas, alrededor de 2 semanas, aproximadamente 2,5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3,5 semanas, alrededor de 1 mes, cerca de 1,5 meses, alrededor de 2 meses, o un período de tiempo más largo. Otro potencial de partida dosis y períodos de tiempo se presentan por separado en el presente documento. Ciclos pueden ser repetidos como se desee, por ejemplo, durante un período de uno o más meses, como se reveló en el presente documento. Después de un cierto número de ciclos, la dosis puedé ser aumentada para aumentar el efecto beneficioso, siempre que ese aumento no causará efectos de toxicidad indeseable. Los pacientes pueden ser tratados para un número mínimo de ciclos, como describe en el presente documento. Respuesta completa o parcial puede requerir tratamiento adicional ciclos. Tratamiento puede continuarse en la medida en que el paciente sigue beneficiándose .

L. Ejemplo 12 Se llevan a cabo estudios clínicos para evaluar la capacidad de una formulación oral que comprende un análogo de citidina, como 5 -azacitidina, para tratar a pacientes que tienen un cáncer colorrectal (incluyendo, por ejemplo, la capacidad de detener o revertir el crecimiento de células de cáncer en pacientes que tienen un cáncer colorrectal) . En algunos estudios clínicos, los pacientes son examinados antes a la inscripción para un tipo particular de cáncer colorrectal previamente a su administración de la formulación oral. Histológicos tipos de cánceres de colon son conocidos en la materia e incluyen, por ejemplo, adenocarcinoma; adenocarcinoma mucinoso de (coloide) ; adenocarcinoma de células en anillo; scirrhous de tumores; y tumores neuroendocrinos . La clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores del colon y del recto incluyen tumores epiteliales (1) , que incluyen: adenoma (por ejemplo, tubular, coriónicas, tubulovillous y serrado); Neoplasia intraepitelial (displasia) asociado con enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, baja graduación neoplasia intraepitelial glandular y alta calidad neoplasia intraepitelial glandular); Carcinoma (por ejemplo, adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células de anillo de sello, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de adenosquamous , carcinoma medular y carcinoma indiferenciado) ; Carcinoide (pozo-diferenciadas neuroendocrino neoplasia) (por ejemplo, célula enterocromafina (CE), neoplasia,. células de L, glucagon de producción de serotonina como tumor productor de péptido polipéptido pancreático/péptido YY (PYY) y otros) ; y carcinoma mixto-adenocarcinoma; y tumores Nonepiteliales (2) , que incluyen: Lipoma; Leiomioma; Tumor del estroma gastrointestinal; Leiomiosarcoma; Angiosarcoma; Sarcoma de Kaposi; Melanoma; y otros; así como linfornas maligno (por ejemplo, linforna de células B de zona marginal de tipo de tejidos linfoides asociados a mucosa, linforna de células del manto, linforna difuso de células B grande, el linforna de Burkitt y el linforna similar a Burkitt/Burkitt atípico. En algunos estudios clínicos, los pacientes son examinados antes a la inscripción de una etapa particular de cáncer colorrectal (por ejemplo, el tamaño del tumor en el colon o recto, si el cáncer se ha diseminado y, en caso afirmativo, a qué partes del cuerpo) previamente a su administración de la formulación oral. En algunos estudios clínicos, los pacientes de cáncer colorrectal creídos que preferentemente se benefician de la administración de análogo de citidi a (por ejemplo, 5 -azacitidina) pueden estar matriculados. En algunos estudios clínicos, pacientes que tienen un cáncer colorrectal están matriculados sin pruebas de detección para los tipos particulares de cáncer colorrectal. En algunos estudios clínicos, los pacientes que tengan cualquier tipo de cáncer colorrectal son candidatos para tratamiento con una formulación oral prevista en el. presente documento. En algunos estudios clínicos, los pacientes pueden ser actualmente en tratamiento adicional para el cáncer colorrectal, incluyendo, por ejemplo, cirugía, quimioterapia o radioterapia.

En algunos estudios clínicos, los pacientes que están administran una explicación oral de formulación que comprende un análogo de citidina (por ejemplo, 5 -azacitidina) también puede ser administrados a uno o más agentes terapéuticos adicionales, ejemplos de los que figuran en el presente documento. Los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación oral como la análogo de citidina, o pueden ser realizaron (por ejemplo, a través de administración PO, SC o IV) en combinación con una formulación oral que comprende un análogo de citidina. Para un paciente determinado utilizando métodos conocidos en la materia, se determina la cantidad apropiada y el calendario de dosificación para un agente terapéutico adicional.

Una asociación entre metilación del gen y el cáncer colorrectal es conocida en la materia. Véase, por ejemplo, A.M. Jubb y otros, J. Pathol, 2001, 195:111-134. En consecuencia, en algunos estudios clínicos contenidas, pacientes son examinados antes a la inscripción y/o supervisados durante el juicio de ADN o ARN niveles de metilación, que indican una posible respuesta al tratamiento con una formulación oral que comprende un análogo de citidina {v.gr., 5 -azacitidina) . En algunos estudios clínicos, los pacientes con niveles altos de metilación del ADN {por ejemplo, el CpG isla metilación) y/o un mayor potencial para la transcripción de silenciamiento de genes supresores de tumor puede ser administrado un análogo de citidina {por ejemplo, 5 -azacitidina) sabe o se cree para prevenir o revertir hipermetilación (v.gr., reduciendo la actividad de una o más enzimas de metil transferasa de ADN) . En estos estudios, los pacientes también pueden ser coadministrada uno o más agentes terapéuticos adicionales sabe o cree que reducir el silenciamiento epigenéticas , tales como, por ejemplo, compuestos énzimas de deacetilasa de la histona de inhibición (HDACs) , que regulan la acetilación y deacetilación de los residuos de histonas que aumentan o disminuyen la expresión génica. Véase, por ejemplo, J.G. Hermán & S.B. Baylin, N. Engl . J. med, 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Báylin, Reverendo de naturaleza general, 2002, 3:415-28. Inhibidores de la HDAC adecuados para coadministración en los estudios clínicos que se describe en este documento son conocidos en la materia o descritos {e.g., entinostat o vorinostat) .

La cantidad de análogo de citidina {por ejemplo, 5-azacitidina) en las formulaciones orales administradas durante los estudios clínicos depende, por ejemplo, las características individuales del paciente, incluyendo, entre otras cosas, el tipo, la etapa y la progresión del cáncer de colon del paciente, la edad del paciente y peso, regímenes de tratamiento previo del paciente y otras variables, como se conoce en la materia. En algaproximadamente estudios clínicos, potenciales partidas dosis pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, alrededor de 300 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 540 mg, alrededor de 600 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 960 mg, aproximadamente 1020 mg, o mayor que aproximadamente 1020 mg del análogo de citidina (v.gr., 5 -azacitidina) diaria por un período de tiempo especificado, por ejemplo, alrededor de 1 semana, alrededor de 1.5 semanas, alrededor de 2 semanas, aproximadamente 2.5 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 3.5 semanas, alrededor de 1 mes, cerca de 1.5 meses, alrededor de 2 meses, o un período de tiempo más largo. Otro potencial de partida dosis y períodos de tiempo se presentan por separado en el presente documento. Después de un cierto número de ciclos, la dosis puede ser aumentada para aumentar el efecto beneficioso, siempre que ese aumento no causará efectos de toxicidad indeseable. Los pacientes pueden ser tratados para un número mínimo de ciclos, como describe en el presente documento. Respuesta completa o parcial puede requerir tratamiento adicional ciclos. Tratamiento puede continuarse en la medida en que el paciente sigue beneficiándose.

La descripción actual ha sido descrita en relación con determinados modalidades y ejemplos; Sin embargo, a menos que se indique lo contrario, la invención reivindicada no debe limitarse indebidamente a tales modalidades específicos y ejemplos.

Claims (74)

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica para la administración oral comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde la composición libera la 5-azacitidina sustancialmente en el estómago después de la administración oral a un sujeto.

2. - La composición de la reivindicación 1, que es una composición de liberación inmediata.

3. - La composición de la reivindicación 1, que es revestida no entérica.

4. - La composición de la reivindicación 1, que es una tableta.

5. - La composición de la reivindicación 1, que es una cápsula.

6. - La composición de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente seleccionado de' manitol celulosa microcristalina, cropovidona y estearato de magnesio.

7.- La composición de lá reivindicación 1, que comprende además un potenciador de permeabilidad.

8.- La composición de la reivindicación 7, en donde el potenciador de permeabilidad es succinato de d-alfa-tocoferol de polietilenglicol 1000.

9.- La composición de la reivindicación 8, en donde el succinato de d-alfa-tocoferol de polietilenglicol 1000 está presente en la formulación de aproximadamente 2% en peso en relación con el peso total de la formulación.

10.- La composición de la reivindicación 1, que es esencialmente libre de un inhibidor de citidina desaminasa.

11. - La composición dé la reivindicación 1, que es esencialmente libre de tetrahidrouridina .

12. - La composición de la reivindicación 1, que además comprende un agente adicional terapéutico.

13. - La composición de la reivindicación 1, en donde la cantidad de 5 -azacitidina por lo menos es de aproximadamente 40 mg.

14. - La composición de la reivindicación 1, en donde la cantidad de 5 -azacitidina es de por lo menos aproximadamente 400 mg.

15. - La composición de la reivindicación 1, en donde la cantidad de 5 -azacitidina es de por lo menos aproximadamente 1000 mg.

16.- La composición de la reivindicación 1, que logra un valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml siguiendo la administración oral a un sujeto.

17.- La composición de la reivindicación 1, que logra un valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 400 ng-hr/ml siguiendo la administración oral a un sujeto.

18. - La composición de la reivindicación 1, que logra una concentración de plasma máxima de por lo menos aproximadamente 100 ng-hr/ml siguiendo la administración oral a un sujeto.

19. - La composición de la reivindicación 1, que logra una concentración de plasma máxima de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml siguiendo la administración oral a un sujeto.

20. - La composición de la reivindicación 1, que logra una concentración de tiempo a plasma máximo menor a aproximadamente 180 minutos siguiendo la administración oral a un sujeto.

21.- La composición de la reivindicación 1, que logra una concentración de tiempo a plasma máximo menor a aproximadamente 90 minutos siguiendo la administración oral a un sujeto.

22. - La composición de la reivindicación 1, que logra una concentración de tiempo a plasma máximo menor a aproximadamente 60 minutos siguiendo la administración oral a un sujeto.

23. - Una composición farmacéutica para la administración oral comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, que libera sustancialmente 5-azacitidina en el estómago y logra un valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml siguiendo la administración oral.

24.- Una composición farmacéutica para la administración oral comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, que libera sustancialmente 5-azacitidina en el estómago y logra un valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 400 ng-hr/ml siguiendo la administración oral.

25.- Una composición farmacéutica para la administración oral comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva dé 5-azacitidina, que libera sustancialmente 5-azacitidina en el estómago y logra una concentración de plasma máxima de por lo menos aproximadamente 100 ng-hr/ml siguiendo la administración oral .

26. - Una composición farmacéutica para la administración oral comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, que libera sustancialmente 5-azacitidina en el estómago y logra una concentración de plasma máxima de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml siguiendo la administración oral .

27. - Una composición farmacéutica para la administración oral comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, que libera sustancialmente 5-azacitidina en el estómago y logra una concentración de tiempo a plasma máxima de menos de aproximadamente 180 minutos siguiendo la administración oral.

28. - Una composición farmacéutica para la administración oral comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, que libera sustancialmente 5-azacitidina en el estómago y logra una concentración de tiempo a plasma máxima de menos de aproximadamente 90 minutos siguiendo la administración oral.

29. - La composición de cualquiera de las reivindicaciones 23-28, que es una forma de dosis unitaria única.

30. - La composición de la reivindicación 29, que es revestida no entérica.

31. - La composición de la reivindicación 29, que es una tableta.

32. - La composición de la reivindicación 29, que es una cápsula.

33. - Un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad asociada con proliferación de células anormal, que comprende administrar oralmente al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde la composición libera sustancialmente 5 -azacitidina en el estómago después de la administración oral al sujeto.

34.- El método de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es síndrome mielodisplástico .

35.- El método de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es leucemia mielógena aguda.

36. - El método de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

37. - El método de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es cáncer de ovario.

38. - El método de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es cáncer pancreático.

39. - El método de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es cáncer colorectal.

40.- El método de la reivindicación 33, en donde el método comprende coadministrar además al sujeto que necesita del mismo un agente terapéutico adicional.

41.- El método de la reivindicación 33, en donde la composición es una composición de liberación inmediata.

42.- El método de la reivindicación 33, en donde la composición comprende además un potenciador de permeabilidad.

43.- El método de la reivindicación 33, en donde el potenciador de permeabilidad es succinato de d-alfa- tocoferil polietilenglicol 1000.

44.- El método de la reivindicación 33, en donde el succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 está presente en la formulación de aproximadamente 2% en peso en relación con el peso total de la formulación.

45.- El método de. la reivindicación 33, en donde el método comprende además no coadministrar un inhibidor de desaminasa citidina con el análogo de citidina.

46.- el método de la reivindicación 33, en donde la composición es una forma de dosis unitaria única.

47.- El método de la reivindicación 33, en donde la composición es revestida no entérica.

48. - El método de la reivindicación 33, en donde la composición es una tableta.

49. - El método de la reivindicación 33, en donde la composición es una cápsula.

50. - El método de la reivindicación 33, en donde la composición comprende además un excipiente seleccionado de manitol, celulosa microcristalina, crospovidona y estearato de magnesio.

51.- El método de la reivindicación 33, en donde la cantidad de 5-azacitidina por lo menos es de aproximadamente 4 0 mg.

52.- El método de la reivindicación 33, en donde la cantidad de 5-azacitidina es de por lo menos aproximadamente 400 mg.

53. - El método de la reivindicación 33, en donde la cantidad de 5-azacitidina es de por lo menos aproximadamente 100 mg.

54. - El método de la reivindicación 33, en donde el valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml siguiendo la administración oral al sujeto.

55. - El método de la reivindicación 33, en donde el valor del área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 400 ng-hr/ml siguiendo la administración oral al sujeto.

56.- El método de la reivindicación 33, que logra una concentración de plasma máxima de por lo menos aproximadamente 100 ng-hr/ml siguiendo la administración oral al sujeto.

57. - El método de la reivindicación 33, que logra una concentración de plasma máxima de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml siguiendo la administración oral al sujeto.

58. - El método de la reivindicación 33, que logra una concentración de tiempo a plasma máximo menor a aproximadamente 180 minutos siguiendo la administración oral al sujeto.

59. - El método de la reivindicación 33, que logra una concentración de tiempo a plasma máximo menor a aproximadamente 90 minutos siguiendo la administración oral al sujeto.

60. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 5-azacitidina, en donde la composición es para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación de células anormales, en donde el composición se prepara para administración oral y en donde la composición se prepara para liberar sustancialmente 5-azacitidina en el estómago.

61. - La composición farmacéutica de la reivindicación 60, en donde la cantidad de 5-azacitidina es de aproximadamente 40 mg, aproximadamente 400 mg, o aproximadamente de 1000 mg.

62. - La composición farmacéutica de la reivindicación 60, en donde la composición se prepara para lograr un valor de área bajo la curva de por lo menos aproximadamente 200 ng-hr/ml o 400 ng-hr/ml después de la' administración oral.

63. - La composición farmacéutica de la reivindicación 60, en donde la composición se prepara para lograr una concentración de plasma máxima de por lo menos aproximadamente 100 ng/ml o 200 ng/ml después de la administración oral .

64. - La composición farmacéutica de la reivindicación 60, en donde la composición se prepara para lograr un tiempo de concentración de plasma máximo menor a aproximadamente 60 minutos o 90 minutos después de administrarse.

65. - La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64, en donde la composición se prepara en forma de una composición de liberación inmediata.

66. - La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64, en donde la composición se prepara para administración oral en combinación con un agente terapéutico adicional.

67. - La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64, en donde la enfermedad o trastorno es síndrome mielodisplástico o leucemia mielogena aguda .

68. - La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64, en donde la composición es una forma de dosis unitaria única.

69. - La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64, en donde la composición es una tableta o una cápsula.

70. - La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64, en donde la composición comprende además un excipiente seleccionado de manitol, celulosa microcristalina, crospovidona y estearato de magnesio .

71. - Uso de 5 -azacitidina para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad asociada con proliferación de células anormal, en donde la composición se prepara para administración oral y en donde la composición se prepara para liberar sustancialmente 5-azacitidina en el estómago.

72. - El uso de la reivindicación 71, en donde la enfermedad es síndrome mielodisplástico o leucemia mielogena aguda .

73. - El uso de la reivindicación 71 o 72, en donde la cantidad de 5-azacitidina es de aproximadamente 40 mg, aproximadaménte 400 mg, o aproximadamente 100 mg.

74. - El uso de cualquiera de las reivindicaciones 71 a 73, en donde la composición se prepara para liberación inmediata . RESUMEN La presente descripción provee composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de citidina para administración oral en donde las composiciones liberan el análogo de citidina sustancxalmente en el estómago. También se proveen métodos para tratar enfermedades y trastornos que usan las formulaciones orales provistas en la presente.