MX2010011079A - Derivados antibioticos de antraquinona tetraciclica con alta actividad, proceso para preparar los mismos y uso de estos. - Google Patents
Derivados antibioticos de antraquinona tetraciclica con alta actividad, proceso para preparar los mismos y uso de estos.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con derivados antibióticos de antraquinona tetracíclica con actividad anticancerígeno. Los derivados antibióticos de antraquinona tetracíclica, como se proporcionan en la presente invención tienen la misma actividad biológica a nivel celular o mayor que los fármacos conocidos como la doxorrubicina y similares, mientras que tienen una mejor tolerancia que la doxorrubicina y la daunorrubicina en el cuerpo animal.
Description
DERIVADOS ANTIBIOTICOS DE ANTRAQUINONA TETRACICLICA CON ALTA ACTIVIDAD, PROCESO PARA PREPARAR LOS MISMOS Y USO DE ESTOS.
Campo
La presente invención se. relaciona con los derivados antibióticos de antraquinona tetracíclica , con actividad anticancerígena, el proceso para preparar los m ismos y el uso en la preparación de un medicamento para tratar tumores o cáncer.
Antecedentes
Los antibióticos basados en la antraquinona tetracíclica, en particular la doxorrubicina y la daunorrubicina, se usan ampliamente como fármacos anticancerígenos. La doxorrubicina tiene efectos curativos significantivos en numerosos tumores sól idos que incluyen cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y leucem ias múltiples. La daunorrubicina es uno de los fármacos más efectivos para tratar la leucemia. Sin embargo, debido a sus efectos colaterales como: mielo-supresión severa, toxicidad cardíaca, reacciones adversas al nivel del tracto digestivo y zonas col indantes, sus apl icaciones cl ín icas se encuentran restringidas. Hasta el momento muchos derivados de las antraquinonas tetracíclicas se han aislados de la naturaleza o se han preparado artificialmente. Se pretende encontrar una nueva generación de fármacos anticancerígenos con una alta actividad y una baja toxicidad para estos derivados. La actividad a nivel celular del derivativo de la doxorrubicina, denominado: 2-pirrolini l-doxorrubicina (AN-201 ) preparado por Atti la A. Nagy, y otros, es 300- 1 000 veces más activo que la doxorrubicina. Sin embargo, debido a la alta toxicidad del AN-201 , la actividad anticancerígena no se observó a la dosis de tolerancia máxima en el modelo patológico de tumores transplantados en ratones.
Sumario
La presente invención está relacionada con los derivados antibióticos de la antraquinona tetracíclica con actividad anticancerígena. Los derivados antibióticos de la antraquinona tetracíclica como se muestran en la presente invención, tienen igual o mayor actividad que otros fármacos conocidos como la doxorrubicina, la daunorrubicina y otros semejantes a nivel celular, a la par que mostraron una mejor tolerancia que la doxorrubicina y la daunorrubicina en los cuerpos
de los animales.
Por ese motivo la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la Fórmula (1) y una sal o un solvato de éste:
R1 representa H, C|.4 hidrocarbilo o OC hidrocarbilo;
R2 representa H o OR6, donde, R6 se selecciona del grupo consistente de H, C(0)R8, cadena peptídica, C(0)NH2, C(0)NR8R9, C(0)Ar-R27, C(0)(C2,4 hidrocarb¡l¡deno)COOH y un compuesto representado por la Fórmula (II); donde R8 y R9 cada uno independientemente representa H ó C|.6 hidrocarbilo, o NR8R9 representa pirrolidin- l -il, piperidin-l -il o morfolin-l -il; Ar representa un anillo aromático heteroclícico; R27 representa de 0 a 5 grupos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, N02, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, Ci-6 hidrocarbilo, OC| .6 hidrocarbilo, OC(0)C|.6 hidrocarbilo, C(0)OC[_6 hidrocarbilo, S C|.6 hidrocarbilo, S(0)C|.6 hidrocarbilo y S(0)2C | .6 . hidrocarbilo; la cadena peptídica representa un aminoácido natural simple, un simple aminoácido no natural o una cadena pol ¡peptídica consistente de 2 a 4 aminoácidos naturales y/o aminoácidos no naturales;
W representa O ó NH;
R3 representa H, F, OC|_, hidrocarbilo o C|_4 hidrocarbilo;
R4 representa H, F, C|. hidrocarbilo ó OR7, donde R7 representa H, 2-piranil ó R6; R5 representa un compuesto representado por la Fórmula (III), ún compuesto
representado por la Fórmula (IV), un compuesto representado por la Fórmula (V) o maleimido,
(111) (IV) (V)
donde
n representa 1 ó 2;
X y Y cada uno independientemente representan C=0 ó CR2I 22;
Q representa CH ó N;
I*'0, R11, R12, R13, R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente de H, F, Cl, CN, N02, NH2, OH, C(0)OC|.4 hidrocarbilo, OC(0)C|.4 hidrocarbilo, OC|.4 hidrocarbilo, C|.4 hidrocarbilo, SC|.6 hidrocarbilo, S(0)C|.6 hidrocarbilo, S(0)2C|.6 hidrocarbilo, (Co-4 hidrocarbil¡deno)Ar-R27 y el NR8R9; y
R21 y R22 cada uno independientemente representan al H ó a cada H ó Ci-4 hidrocarbilo.
Como se usa en este documento, el Cj.4 hidrocarbilo puede ser un hidrocarbilo saturado o insaturado lineal o un hidrocarbilo saturado o insaturado ramificado, y se puede sustituir con de 0 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, CN, OH, N02, COOH, Ci-4 hidrocarbilo, NHC(0)C¡.6 hidrocarbilo, NHC(0)Ar-R27 y NR8R9. R8 y R9 cada uno independientemente representan H o C hidrocarbilo, o un NR8R9 se selecciona del grupo consistente de la pirrolidin-l-il, pipéridina-l-y la morfolina-l-il.
Como se usa en este documento, el C hidrocarbilideno puede ser un hidrocarbilideno saturado o insaturado lineal o un hidrocarbilideno saturado o insaturado ramificado, y se puede sustituir con de 0 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, CN, OH, N02, COOH, C,-4 hidrocarbilo, NHC(0)C,.6 hidrocarbilo, NHC(0)Ar-R27 y NR8R9. R8 y R9 cada uno independientemente representa H o Ci.& hidrocarbilo, ó NR8R9 se selecciona de un grupo consistente de pirrolidin-l-il, piperidin- 1 -i I y la morfolina-l-il.
Como se usa en este documento, el C0-4 hidrocarbilideno puede ser un hidrocarbilideno saturado o insaturado lineal o un hidrocarbilideno saturado o insaturado ramificado, y se puede sustituir con de 0 a 3 sustitutos idénticos o diferentes seleccionados a partir del grupo consistente de F, Cl, CN, OH, N02, COOH, CM hidrocarbilo, NHC(0)C|.6 hidrocarbilo, NHC(0)Ar-R27 y
NR R . R y R cada uno representa independientemente H o C|.6 hidrocarbilo, o NR R se selecciona del grupo consistente de pirrolidin-l-il, piperidin-l-il y morfolina-l-il.
Como se usa en este documento, el C|_6 hidrocarbilo puede ser un hidrocarbilo saturado o insaturado lineal o un hidrocarbilideno saturado o insaturado ramificado, y se puede sustituir con de 0 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en, F, Cl, CN, OH, N02, COOH, CM hidrocarbilo, NHC(0)C,.6 hidrocarbilo, NHC(O) Ar-R27 y NR8R9. R8 y R9 cada uno independientemente representado por H o C|.6 hidrocarbilo, o NR8R9 se selecciona a partir del grupo consistente de pirrolidin-l-il, la piperidin-l -il y la morfolina-l-il.
Como se usa en este documento, un anillo aromático heterocíclico se selecciona del grupo consistente de benceno, naftaleno, piridina, pirrol, tiofeno, furano, pirimidinay pirazina.
Un compuesto representado por la Fórmula (I) el cual es apropiado para preparar un medicamento para tratar el tumor o cáncer, es un compuesto en el cual la R1 se selecciona a partir del grupo consistente de H, CH3 y OCH3 Un compuesto de Fórmula (1), el cual es el más apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer, es un compuesto en el que R1 representa H o un OCH3
Un compuesto representado por la Fórmula (I), que es apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer , es un compuesto en el cual R2 representa H o OR6, donde R6 se selecciona partir de un grupo consistente de H, glicil, alanil, valil, leucinil, isoleucinil, fenilalanil, serinil, treonil, tirosinil, lisinil, 2-N,N-dimetilaminoacetil, 2-N,N-dietilaminoacetil, 2-piperidilacetil, 2-morfolinilacetil, 2,2-dimetilglicil, 2,2-dimet¡l-2-metilaminoacetil, 2,2-dimetil-2-(N,N-dimetilamino)acetil, 2,2-dimetil-2-etilaminoacet¡l, 2,2-d¡metil-2-(N,N-dietilamino)acetil, 2,2-dimeti.I-2-(N,N-dipropilamino)acetil, 2,2-dimetil-2-piperidilacetil, 2,2-dimet¡I-2-pirrolinilacetil, 2,2-dimetil-2-morfolinilacetil, 2,2-dimetil-2-(N-metil-N-etilamino)acetil, 2-fenilglicil, 2-fenil-2-metinoacetil, 2-fenil-2-(N,N-dimetilam¡no)acetil, 2-feniI-2-et¡laminoacetil, 2-fenil-2-(N,N-dietilamino)acet¡l, 2-fenil-2-(N,N-dipropilam¡no)acetyl, 2-fenil-2-piperidilacetiI, 2-fenil-2-pirrolinilacetil, 2-fen¡l-2-morfolinilacetil, 2-fenil-2-(N-metil-N-etilamino)acetil, acetil, popionil, butanoil, pentanoil, 3-metilaminopropionil, 3-etilaminopropionil, 3-N,N-dimetilaminopropionil, 3- ,N-dietilaminoprop¡onil, 3-piperidilpropionil, 3-pirrolidinilpropionil, 3-morfolinilpropionil, N-glicilglicil, N-alanilglicil, N-valilglicil, N-serinilglicil, N-glicilalanil, N-alanilalanil, N-valilalanil, N-serinilalanil, N-glicilvalil, N-alanilvalil, N-valilvalil, N-serinilvalil, grupo hidrógeno succinato, grupo (3-nitro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carbóxil)benzoato, grupo (2,4-dicarboxil)benzoato, grupo (3,4,5,6-tetrafluoro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carboxil-6-fluoro)benzoato y el grupo (3-fluoro -2-carboxil)benzoato. Un compuesto representado por la Fórmula (I), el cual es el más apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer es un compuesto en el cual la R2 representa H o OR6, donde R6 se selecciona partir del grupo que consiste en H, glicil, alanil, valil, leucinil, isoleucinil, fenilalanil, serinil, treonil, tirosinil, lisinil, 2-N,N-dimetilaminoacetil, 2-N,N-dietilaminoacetil, 2-piperidilacetil, 2-morfoliniacetil, 2,2-dimeti lgl ici l, 2-fenilgl icil, 3-meti lam inopropionil, 3-etilam ¡nopropionil, grupo hidrógeno succinato, grupo (3-nitro-2-carbox¡l)benzoato, grupo (2-carboxil)benzoato, grupo (2,4-dicarboxil)benzoato, grupo (3,4,5,6-tetrafluoro-2-carboxi l)benzoato, grupo (2-carboxil-6-fluoro)benzoato y grupo (3-fluoro-2-carboxi l)benzoato. Un compuesto representado por la Fórmula (I), la cual es la más apropiada para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer, es un compuesto en el cual R2 representa H o ORft, donde R6 se selecciona partir de un grupo consistente de H, glici l, alanil, valil, leucinil, isoleucin i l, feni lalanil, serini l, treonil, tirosinil, lisinil, 2-N,N-dimetilaminoacetil, 2^N,N-dietilam inoacetil, 2-piperidi lacetil, 2-morfol ini lacetil, 2,2-dimetilglicil, 2-fenilglici l, grupo hidrógeno succinato, grupo (3-nitro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carboxi l)benzoato, grupo (2,4-dicarboxil)benzoato, grupo (3,4,5, 6-tetrafluoro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carboxil-6-fluoro)benzoato y grupo (3-fluoro-2-carboxil)benzoato.
Un compuesto representado por la Fórmula (1), el cual es apropiado para preparar, un medicamento para tratar tumores o cáncer, es un compuesto en el cual la W representa O ó NH. Un compuesto representado por la Fórmu la (I), el cual es el más apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer, es un compuesto en el cual la W representa a O.
Un compuesto representado por la Fórmula (I), el cual es apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer, es un . compuesto en el cual R3 se selecciona de un grupo consistente de H, F, CH3, CH2CH3, OCH3 y OCH2CH3. Un compuesto representado por la Fórmula (I), el cual es el más apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer es un compuesto en el'cual R3 se selecciona del grupo consistente de H, CH3, CH2CH3 y OCH3. Un compuesto representado por la Fórmula (I), el cual es el más apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer, es un compuesto en el cual la R3 representa CH3.
Un compuesto representado en la Fórm ula (I), el cual es apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer, es un compuesto en el cual R4 se selecciona a partir de un grupo consistente de H, F, OH, CH3, OCH3, 2-pirani l, grupo hidrógeno succinato, grupo (3-nitro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carboxil)benzoato, grupo (2,4-dicarboxil)benzoato, grupo (3,4,5, 6-tetrafluoro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carbox¡ l-6-fluoro)benzoato y grupo (3-fluoro-2-carboxil)benzoato. Un compuesto representado por la Fórmula (I), el cual es bastante apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores o cáncer es un compuesto en el cual R4 se selecciona a partir de un grupo consistente de OH, OCH3, 2-piranilo y el grupo hidrógeno succinato. Un compuesto representado por la Fórmula (I), que es el más apropiado para preparar
un medicamento para tratar tumores y cáncer, es un compuesto en el que el R es seleccionado a partir de un grupo consistente del OH, el grupo 2-piranil y el grupo hidrógeno succinato.
Un compuesto representado por la Fórmula (I), que es apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores y cáncer, es un compuesto en el cual R5 es seleccionado a partir de un grupo consistente de pirrol-l -il, succinimido, glutarimido, butirolactano-l -il, valerolactano-1 -il, 3-metil-pirroI-l -il, 3-metoxi-pirrol- l -il, 3-metil-succinimido, 3-metoxi-succinimido, 3-metil-glutarimido, 3-metoxi-glutarimido, 3-metil-butirolactano- l -il, 3-metoxi-butirolactano- l -il, 3-metil-valerolactano-l -il, 3-metoxi-valerplactano-l -il, 4-metil-valerolactano-l -il, 4-metoxi-valerolactano-1 -il, benzosuccinimido-l -il y un piridosuccinimido- l -il. Un compuesto representado por la Fórmula (I), el cual es el más apropiado para preparar un medicamento para tratar tumores y cáncer es un compuesto en el cual R5 es seleccionado por el grupo consistente de pirrol-l -il, succinimido, glutarimido, butirolactano- l -il y el valerolactano- l -il.
En la presente invención, un compuesto el cual tiene un centro quirálico y que no se identifica específicamente como con una configuración R ó un S en la fórmula estructural en las reivindicaciones, pudiera ser un compuesto con una configuración R, un compuesto con una configuración S o una mezcla de éstos.
El objeto de protección en la presente invención debe incluir además un pro-fármaco, una sal o un metabolito activo de un compuesto que se divulga en la presente invención.
La presente invención divulga diferentes procesos para preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI), en la cual un importante intermediario es el compuesto representado en la Fórmula (I).
Proceso 1 :
Los grupos representados por R1, R3, R4 y W en un compuesto representado por la Fórmula (Vil) son los mismos que los grupos representados en R1 , R3, R4 y W en un compuesto representado con la Fórmula (I). R20 representa H o OH. Los grupos representados por R1, R3, R4, R5 y W en un compuesto representado por la Fórmula (VI) son los mismos que los grupos representados por R1, R3, R4 R5 y W en un compuesto representado por la Fórmula (I). R20 representa H o OH. Un grupo representado por R16 en un compuesto representado por la Fórmula (VIII) es el mismo que el grupo representado por R16 en un compuesto representado por la Fórmula (V). R" y R cada uno independientemente representan H o C u hidrocarbilo.
Como se describe en este documento, una sal de un compuesto representado por la Fórmula (VII) es una sal de un compuesto por la Fórmula (VII) reacciona con un ácido el cual se selecciona de un grupo consistente de ácido clorhídrico, acido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido metilsulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico y una mezcla de éstos.
Un compuesto representado por la Fórmula (VI) se obtiene reaccionando un compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste, con un compuesto representado por la Fórmula (VI II) con la presencia de un reactivo ácido o básico, en el cual el reactivo ácido se selecciona a partir del grupo consistente de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido metilsulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico y una mezcla de éstos. La cantidad de reactivo ácido es entre 0.05 a 500 veces (moles) de un compuesto representado por la Fórmula (VII). La cantidad apropiada del reactivo ácido es entre 0.2 a 50 veces (moles) de un compuesto representado por la Fórmula (VII). La cantidad más apropiada del reactivo ácido es de 0.7 a 5 veces (moles) de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). El reactivo básico se selecciona a partir del grupo consistente de carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de hidrógeno di sódico, fosfato de hidrógeno di potásico, lactato de sodio, lactato de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, malato de sodio, malato de potasio, propionato de sodio, propionato de potasio, butirato de sodio, butirato de potasio, .succinato de sodio, succinato de potasio, valerato de sodio, valerato de potasio, glutamato de sodio, glutarato de potasio, trietilamina, trimetilamina, di isopropiletilamina, 4-dimetilamino piridina, 4-(pirrolidin- l -il) piridina, piridina, N-metilmorfolina y una mezcla de estos. La cantidad de reactivo básico es de 0.05 a 500 veces (moles) de un compuesto representado por la Fórmula (VII). La cantidad apropiada de reactivo básico es de 0.2 a 50 veces (moles) de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad más apropiada de un reactivo básico es de 0.7 a 5 veces (moles) de un compuesto representado por la Fórmula (VII). La temperatura de reacción es de -20 a 150°C. La temperatura de reacción más apropiada es de - 10 a 100°C. La temperatura de reacción más apropiada es de - 1 0 A 80°C. La reacción se lleva a cabo en un solvente como el diclorometano, cloroformo, N, N-dimetilformamina, dimetil sulfóxido, etilenglicol, dimetil éter, etilenglicol, monometil éter, etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, etil acetato, metil acetato, metil propionato, etil propionato, etilenglicol dietil éter, etilenglicol monoetil éter, N, N-dietilformamina, N, N-dietilformamina, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo y agua, uri compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una mezcla de éstos. Si fuera necesario, una base orgánica como trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilamino piridina, 4-(pirrolid¡n- l -¡l) piridina, piridina, N-metilmorfolina, y otros compuestos
g
de naturaleza parecida, se pueden usar como catalizadores de la reacción. Donde una base orgánica se usa como un catalizador, la cantidad molar de la base orgánica es de 0.01 a 2 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VII). Una apropiada cantidad molar de una base orgánica es de 0.05 a 0.2 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VII). La relación de alimentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste para un compuesto representado por la Fórmula (VI I I) es de I : 0. 1 a 1 : 10000. Un radio apropiado de alimentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste, de un compuesto representado por la Fórmula (VI II) es I : 0. 1 a I : 10000. Una cantidad apropiada de relación de alimentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste de un compuesto representado por la Fórmula (VII I) es de 1 :0.5 a 1 : 10000. La cantidad más apropiada de relación de alimentación por mol de compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste de un compuesto representado por la Fórmula (VI I I) es de 1 : 1 a 1 :500.
El segundo proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI) se divulga en la presente invención:
'
donde los grupos representados por R10, R" , R12, R13 y n en un compuesto representado por la Fórmula (IX) son los mismos que los grupos representados en la Fórmula (111); grupos representados pór R10, R1 ', R12, R13 y n, en un compuesto representado por la Fórmula (X) son los mismos que los grupos representados por R10, R" , R12, R13 y n en un compuesto representado por la Fórmula (III); los grupos presentados por R1, R3, R4 y W en un compuesto representado por la Fórmula (X) son los mismos que los grupos presentados por R1 , R3, R4 y W en un compuesto representado por la Fórmula (Vi l); donde R20 representa H o OH.
Un compuesto representado por la Fórmula (X) se obtiene reaccionando un compuesto representado por la Fórmula (V I I), o una sal de éste con un compuesto representado por la Fórmula (IX). La reacción se lleva a cabo en un solvente como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etil acetato, metil acetato, metil propionato, etil propionato, 1 ,2-dicloroetano, acetona, tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dietil éter, N, N-dimetilformamida, N,N dietil formamida, dimetil sufóxido, acetonitri lo, agua o una mezcla de éstos. Piridina, 4-dimetilamino, piridina, 4-d¡eti lam ¡no pirid ina, 4-(pirroI id in- 1 -il) piridina o una mezcla apropiada de estos se pueden adicionar opcionalmente como catalizador a la reacción. La cantidad molar de catalizador es de 0.01 a 10 veces de un compuesto representado por la Fórmula (Vil). Una cantidad apropiada de catalizador es de 0.02 a 5 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad molar óptima del catal izador es de 0.05 a 1 vez de un compuesto representado por la Fórmula (V i l). Trietilamina, trimetilam ina, piridina, d üsopropileti lam ina, N-metilmorfol ina, N-metil piperidina, N-etil piperidina, - 4-dimetilamino piridina, 4-dietilamino piridina, 4-(pirroIidin- l -il) piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o una mezcla de éstos se puede adicionar como un agente de enlace ácido en la reacción. La cantidad molar de un agente de enlace ácido es de 0.4 a 20 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad molar apropiada de agente de enlace ácido es de I a 5 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VII). La temperatura de reacción es de -20 a 100°C. Una temperatura apropiada es de - 1 0 a 80°C. La reacción de temperatura óptima es de -5 a 80°C. La relación de alimentación por mol de compuesto representado por la Fórmula (IX) de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste es 1 :0. 1 a 1 : 1 0. La relación de al imentación apropiada por mol de compuesto representado por la Fórmula (I X) de un compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste es de 1 :0.5 a 1 :5. La relación más apropiada de alimentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (IX) de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste es de 1 : 0.8 a 1 :3.
Un compuesto representado por la Fórmula (VI) se obtiene con un compuesto representado por la Fórmula (X) en presencia de un agente deshidratante. El agente deshidratante se selecciona de un grupo consistente de DCC (dicicloexil carbodiimida). EDC HCl ( l -etil-3-(dimetilamino propil) carbodiimida hidroclórica). CDI (?,?-carbon i ldi im idazol) y DIC (?,? '-düsopropil carbodiimina). La cantidad molar del agente deshidradante es de 0. 1 a 10 veces la cantidad de compuesto representado por la Fórmula (X). La cantidad molar más apropiada del agente deshidratante es de 0.5 a 5 veces de un compuesto representado por la Fórmula (X). La cantidad
molar óptima de un agente deshidratante es de 1 a 3 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (X). La temperatura de reacción es de -10 a 120 °C. La temperatura de reacción apropiada es de 0 a 100°C. La temperatura de reacción más apropiada es de 0 a 80°C. La reacción se lleva a cabo en un solvente como el diclorometano, cloroformo, etil acetato, metil acetato, etil propionato, metil propionato, acetona, tetrahidrofurano, etilenglicol, dimetil éter, etilenglicol dietil éter, etileno, glicol dietil éter, ?,?-dimetilformamina, N, N-dieteilformamida, dimetil sufóxido o acetonitrilo o una mezcla de éstos.
El tercer proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI) divulgada en la presente invención:
donde los grupos representados por R'°, R", R'2, RI3, R21, R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (XI) son los mismos que los grupos representados por R10, R11, R12, R13, R2', R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (III); U se selecciona de un grupo consistente de Cl, Br, I, OTs (grupo p-toluenosulfonato) y OMs (grupo metanosulfonato); T se selecciona de un grupo consistente de F, Cl, Br, OSu, OBt y OAt. Los grupos representados por R10, R11, R12, R13, R21, R22, n y U en un compuesto representado por la Fórmula (XIII) son los
10 II 12 13 21 22
mismos que los grupos representados por R , R , R , R , R , R , n y U en un compuesto representado por la Fórmula (XI). Los grupos representados por R1, R3, R4, R20 y W en un compuesto representado por la Fórmula (X) son los mismos que los grupos representados por R1, R3, R4, R20 y W en un compuesto, representado por la Fórmula (Vil).
Un compuesto representado por la Fórmula (XIII) se obtiene reaccionando un compuesto
representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste con un compuesto representado en la Fórmula (XI) en presencia de una base. La base se selecciona del grupo consistente de trietilamina, trimetilamina, diisopropileti lamina piridina, 4-dimetilamino piridina, 4-(pirrol idin- l -il) piridina, N-metilmorfol ina, N-metil-piperidina, N-eti l piperid ina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una mezcla de los compuestos de estos. La cantidad molar de la base es de 0.5 a 10 veces la cantidad de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste. La cantidad molar apropiada de la base es de 0.8 a 7 veces de un compuesto representado por la Fórmula (V I I) o una sal de éste. La cantidad molar más apropiada para la base es de 1 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste. La reacción se l leva a cabo por un solvente como el diclorometano, cloroformo, 1 ,2 dicloroetano, acetona, acetato de etilo, ¡sopropanol, acetato de metilo, acetato de propilo, propionato de metilo, propionato de etilo, aceton itrilo, etanol, N,N-dimetilformam ida, ?,?-dietilformamida, dimeti l sulfóxido, tretrahidrofurano, eti lenglicol, dimetil éter, etilenglicol dietil éter, etilenglicol monometil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol, etanol, propanol, agua o una mezcla de éstos. La temperatura de reacción es de -20 a 120°C. La temperatura de reacción apropiada es de - 10 a 1 00. La temperatura de reacción más apropiada es de 0 a 80°C. La relación de al imentación por mol de compuesto representado en la Fórmula (Vi l) o una sal de éste de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste de un compuesto representado por la Fórmula (XI) es de 1 :0.2 a 1 ; 1 0. Un tasa apropiada de relación de al imentación por mol para un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste de un compuesto representado en la Fórmula (XI) es 1 : 0.5 a 1 : 5. La relación óptima de al imentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste a un compuesto representado por la Fórmula (XI) es de 1 : 0.8 a 1 : 3.
Un compuesto representado por la Fórmula (VI) se obtiene por un compuesto representado por la Fórmula (XI I I) en presencia de un agente básico. El agente básico se selecciona de un grupo consistente de trieti lam ina, trimetilamina, disopropi letilamina, piridina, 4-dimetilamino piridina, 4-dietilamino piridina, 4-(pirrol idin- l -il) piridina, N-metilmorfolina, N-meti l piperidina, N-etil piperidina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, h idróxido de potasio, hídrido de sodio, hídrido de potasio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, hexametildisi lazida de sodio y una mezcla de éste. La cantidad molar de un reactivo básico es de 0.5 a 3 veces la de un compuesto representado en la Fórmu la (X I I I) o una sal de éste. La cantidad molar apropiada de un reactivo básico es de 0.8 a 2 veces de un compuesto representado en la Fórmula (XI I I) o una sal de éste. La cantidad molar más apropiada para el reactivo básico es de 1 a 1 .5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (XI I I) o una sal de éste. La reacción se l leva a cabo en un solvente como diclorometano, cloroformo, 1 ,2 dicloroetano, acetona, acetato de etilo, isopropanol, metil acetato, propil acetato, metil propianato, etil propionato, acetonitrilo, etanol, ?,?-dietilformamida, N, N-dietilformam ida, dimeti l sulfóxido, tetrathidrofurano, dimetil éter etilenglicol, dietil éter etilenglicol o una mezcla de éstos. La temperatura de reacción es de -20 a I 20°C. La temperatura apropiada es de - 1 0 a 100°C. La temperatura de reacción más apropiada es de 0 a 80°C.
El cuarto proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI) se divulga en la presente invención:
(XIV)
Los grupos representados por R10, R" , R12, R13, R21 , R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (XIV) son los m ismos que los grupos representados por R10, R1 1 , R12, R1 3, R2', R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (111).
Un compuesto representado por la Fórmula (VI) se obtiene reaccionando un compuesto representado en la Fórmula (XIV) o una sal de éste con un compuesto representado por la Fórmula (VII) en presencia de un reactivo ácido o básico en el cual el reactivo básico se selecciona a partir de un grupo que consiste en: trimetilam ina, trieti lam ina, piridina, N-metilmorfol ina, N-metil piperidina, N-etil piperidina, Di isopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y una mezcla de éstos. La cantidad molar de un reactivo básico es 0.5 a 10 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste. La cantidad molar apropiada del reactivo básico es de 0.8 a 5 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) ? una sal de éste. La cantidad molar más apropiada de un reactivo básico es de 1 a 3 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste. El reactivo ácido se selecciona de un grupo consistente de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórm ico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido metilsulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico,. ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido mál ico y una mezcla de estos. La cantidad de reactivo ácido es de 0.05 a 500 veces (moles) de un compuesto representado
por la Fórmula (VII). Una cantidad apropiada del reactivo ácido es 0.2 a 50 veces (moles) de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad más apropiada (moles) de un reactivo ácido es de 0.7 a 5 veces (moles) de un compuesto representado en la Fórmula (Vi l). La reacción se lleva a cabo en un solvente como diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitri lo, etil acetato, metanol, etanol, propanol, iso propanol, butanol, etilengl icol, tetrahidrofurano, etilenglicol dimeti l éter, eti lenglicol dietil éter, etilengl icol monometi l éter, etilenglicol monoeti l éter, metil acetato, propil acetato, metil propionato, eti l propionato, N,N-dimet¡lformam¡da, ?,?-dietilformam ida, dimetil sulfóxido o una mezcla de éstos. La temperatura de reacción es de -20 a 100°C. Una temperatura apropiada es de - 10 a 80°C. La temperatura más apropiada es de 0 a 50°C.
El quinto procedimiento para preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI) se divulga en la siguiente invención:
(XV) (XVI)
(XVII)
donde los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (XV) son los m ismos que los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (IV). Los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (XVI) son los m ismos que los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (IV).
Los grupos representados por R , R , R , R y W en la Fórmu la (XVI) son los m ismos que los grupos representados por R 1 , R3, R4, R20 y W en el compuesto representado por la Fórmula (VI I). Los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (XVI I) son los mismos que los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (IV). Los grupos representados por R1 , R3, R4, R20 y W en la Fórmula (XVII) son los mismos que los grupos representados por R1 , R3, R4, R20 y W en un compuesto representado por la Fórmula (Vi l).
Un compuesto representado por la Fórmula (XVI) o la Fórmula (XVI I) se obtiene reaccionando un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal dé éste, con un compuesto representado por la Fórmula (XV). La reacción se l leva a cabo en un solvente como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, eti l acetato, metí ! acetato, metil propionato, etil propionato, 1 ,2-dicloroetano, acetona, tetrahidrofurano, etilengl icol dimeti l éter, etilenglicol dietil éter, ?,?-dimetilformam ida, ?,?-dieti lformam ida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo, agua o una mezcla de éstos. Piridina, 4-dimetil am ino piridina, 4 dietil amino piridina, 4-(pirrol idin- l -il) piridina, o una mezcla de éstos se pueden adicionar opcionalmente como catalizadores en la reacción. La cantidad molar de un catal izador es de 0.0 1 a 10 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad molar apropiada de un catalizador es de 0.02 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad óptima apropiada del catalizador es 0.05 a 1 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (V I I). Trietilamina, trimetilamina, piridina, di-isopropi leti lam ina, N-meti lmorfolina, N-met¡ l piperidina, N-etil piperidina, 4-dimetil am ino piridina, 4-dieti l-amino piridina, 4-(pirrolidin- l -i l) piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una mezcla de éstos se pueden adicionar opcionalmente como un agente de enlace ácido en la reacción. La cantidad molar de un agente de enlace ácido es 0.4 a 20 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad molar apropiada de un agente de enlace ácido de la reacción es de 0.8 a 1 0 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La cantidad molar óptima de un agente de enlace ácido es de 1 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). La temperatura de reacción es -20 a 1 00°C. La temperatura apropiada de reacción es de - 1 0 a 80°C. La temperatura de reacción más apropiada es de 0 a 80°C. La relación de al imentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste representada por la Fórmula (XV) es 1 :0.2 a 1 : 10. La relación de alimentación más apropiada por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII) o la sal de éste representada por la Fórmula (XV) es de 1 :0.5 a 1 :5. La relación de alimentación más apropiada por mol del compuesto representado por la Fórmula (VI I) o la sal de éste representada por la Fórmula (XV) es 1 :0.8 a 1 :3.
Un compuesto representado por la Fórmula (V I) se puede obtener con un compuesto representado por la Fórmula (XVI) o la Fórmula (XVI I) en presencia de un agente deshidratante. El agente deshidratante se selecciona del grupo consistente de DCC(diciclohexil carbodiimida), EDC HCl( l -etil-3-(3-dimetilam¡no propil) carbodiimida hidrocloruro), CD1 (?,?'- carbonildiim idazol) y DIC (?,? '-diisopropi l carbodi im ida). La cantidad molar del agente deshidratante es de 0. 1 a 1 0 veces la de un compuesto representado por la Fórm ula (XVI) o (XVI I). Una cantidad molar más apropiada del agente deshidratante es de 0.5 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (XVI) o (XVI I). La cantidad molar óptima de un agente hidratante es de I a 3 veces de un compuesto representado por la Fórmula (XVI) o (XVI I). La temperatura de reacción es entre - 1 0 a 1 20°C. Una temperatura de reacción apropiada es entre 0 a 10Ó°C. La temperatura de reacción más apropiada es 20 a 1 00°C. La reacción se l leva a cabo con un solvente como diclorometano, cloroformo, etil acetato, metil acetato, el etil propionato, metil propionato, acetona, tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dieti l éter, N,N- dimetilformamida, ?,?-dietilformam ida, dimetil suífóxido, acetonitrilo o una mezcla de éstos. La piridina, 4-dimetilamino piridina, 4-dieti lam ino piridina, 4-(pirrol id in- l -¡l)pir¡dina o una mezcla ¦ de éstos, pueden ser adicionados como un catalizador de la reacción. La cantidad molar de un
catalizador es de 0.01 a 1 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (XV I) o (XVI I). Una cantidad molar apropiada del catalizador es de 0.02 a 0.8 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (XVI) o (XVI I). La cantidad molar óptima de un catalizador es de 0.03 a 0.5 veces la de un compuesto representado por la Fórm ula (X VI) o (XVI I).
El sexto proceso para la preparac ión de un compuesto representado por la Fórmula
(VI) se describe en la presente invención:
Los grupos representados por R 15, X, Y y Q en un compuesto representado por la Fórmula (XX) son los mismos que los grupos representados por R15, X, Y y Q en un compuesto representado por la Fórmula (IV). U en un compuesto representado por la Fórmula (XX) representa al Cl, Br, OMs (grupo metanosulfonato) o OTs (grupo p-toluenosulfonato).
Un compuesto representado por la Fórmula (VI) se puede obtener reaccionando un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste, representada por la Fórmula (XX) en presencia de una base. La reacción se l leva a cabo con un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, eti l acetato, meti l acetato, meti l propionato, etil propionato, 1 ,2-dicloroetano, acetona, tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dietil éter, N,N-dimetilformamida, ?,?-dietilformamida, dimeti l sulfóxido, acetonitri lo, agua o una mezcla de éstos. La piridina, 4-dimetiIamino piridina, 4-dietilamino piridina, 4-(pirrol idin- l -i l)piridina o una mezcla de éstos se pueden adicionar opcionalmente como catal izador de la reacción. La cantidad molar del catalizador es de 0.01 a 1 0 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). Una cantidad molar más apropiada de un catalizador es de 0.02 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (V I I). La cantidad molar óptima de un catalizador es de 0.05 a 1 veces la de un compuesto representado por la Fórmu la (VI I). Una base que se puede adicionar en la reacción incluye, pero no está l imitada a, trietilamina, trimeti lamina, piridina, di-isopropiletilamina, N-metil morfolina, N-metil piperidina, N-etil piperidina, 4-dimetilamino piridina, 4-dietilamino piridina, 4-(pirroIidin- l -i l)piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una mezcla de éstos. La cantidad molar de la base que se puede adicionar en la reacción es de 0.4 a 20 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI I). Una
cantidad molar apropiada de la base a ser adicionada en la reacción es de 0.8 a 10 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (Vil). La cantidad molar óptima de la base a ser adicionada en la reacción es de 1 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VII). La temperatura de reacción es -20 a 100°C. Una temperatura apropiada es de - 10 a 80°C. La temperatura de reacción óptima es de 0 a 80°C. La relación de alimentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste representada por la Fórmula (XX) es de 1 :0.2 a 1 : 10. Un relación de alimentación más apropiada, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII), o una sal de éste, a un compuesto representado por la Fórmula (XX) es 1 :0.5 a 1 :5. La relación de alimentación más apropiada por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI I) o una sal de éste a un compuesto representado por la Fórmula (XX) es de 1 :0.8 a 1 :3.
El primer proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula (I) se divulga en la presente invención:
Un compuesto representado por la Fórmula (I) se obtiene reaccionando un compuesto representado por la Fórmula (VI) en la cual R20 representa OH con R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27, un compuesto representado por la Fórmula (IX), un compuesto representado por la Fórmula (XV) o un compuesto representado por la Fórmula (XXI)
donde R8 en R8COOH representa H ó C|.6 hidrocarbilo; R8 y R26 en un compuesto representado por la Fórmula (XXI) cada uno independientemente representa H o C|.6 hidrocarbilo;
27
Ar representa un anillo aromático o un anillo heterocíclico aromático; R representa 0 a 5 grupos idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, N02, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, C|-6 hidrocarbilo, OCi hidrocarbilo, OC(0)C,.6 hidrocarbilo, C(0)OC|.6 hidrocarbilo, SC|^ hidrocarbilo, S(0)C|.6 hidrocarbilo y S(0)2C | .6 hidrocarbilo. Una cadena peptídica tiene carboxilos libres y el N-terminal tiene de 0 a 2 grupos C i _6 hidrocarbilos idénticos o diferentes o tiene un grupo protector amino, en el cual el grupo protector amino es seleccionado del grupo consistente de Fmoc, Boc, CBZ, Tr y Al loe.
Un agente de condensación se puede adicionar en la reacción. El agente de condensación se selecciona del grupo consistente de DCC, EDC HCI, CDI, DIC y una mezcla de estos. La cantidad molar del agente de condensación es de 0. 1 - 10 veces de un compuesto representado por la Fórmula (VI). Una cantidad molar apropiada de un agente de condensación es de 0.5 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La cantidad molar óptima del agente de condensación es de 1 a 3 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La temperatura de reacción es de - 10 a 120°C. Una temperatura más apropiada es de 0 a 1 00°C. La temperatura óptima de reacción es de 20 a 1 00°G. La reacción se lleva a cabo en un solverte como el diclorometano, cloroformo, etil acetato, meti l acetato, meti l propionato, etil propionato, metil propionato, acetona, tetrahidrofurano, etilengl icol dimeti l éter, etilengl icol dieti l éter, N,N-dimetilformamida, ?,?-dietilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o una mezcla de éstos. La piridina, 4-dimetilamino piridina, 4-dietilamino piridina, 4-(pirrolidin- l -il) piridina o una mezcla de éstos se pueden adicionar opcionalmente como catalizador en la reacción. La cantidad molar de un catalizador es de 0.01 a 10 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). Una cantidad molar apropiada del catalizador es de 0.02 a 5 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La cantidad molar óptima del catalizador es de 0.05 a 1 vez de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La relación de al imentación, por mol, de un compuesto representado por la Fórmula (V I) a R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27 o un compuesto representado por la Fórmula (XXI) es de 1 :0.2 a 1 : 1 0. Una relación de al imentación apropiada, por mol, de un compuesto representado por la Fórmula (VI) a R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27 o un compuesto representado por la Fórmula (XXI) es de 1 :0.5 a 1 :7. La relación de alimentación óptima, por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI), a R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27 o un compuesto representado por la Fórmula (XXI) es de 1 :0.8 a 1 :5. Si fuera necesario, una base puede ser ad icionada como un agente ácido de enlace en la reacción. La base, la cual se puede adicionar en la reacción incluye, pero no está limitada a, trietilamina, trimetilamina, piridina di isopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metil piperidina, N-etil piperidina, 4-dimeti lamino piridina, 4-d ietilamino piridina, 4-(pirrol idin- l -il)piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una mezcla de éstos. La cantidad molar de la base a ser adicionada en la reacción es de 0.4 a 20 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). Una cantidad molar apropiada de una base a ser adicionada en la reacción es de 0.8 a 10 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La cantidad molar óptima de una base a ser adicionada en la reacción es de I a 5 veces de un compuesto
representado por la Fórmula (V I).
A través de una reacción de desprotección convencional usada por una persona con conocimiento en la técnica, el compuesto objeto es preparado a partir de un producto que se obtiene reaccionando un compuesto representado por la Fórmula (VI) con una cadena peptídica, en la cual el N-terminal tiene un grupo protector. Esto es Fmoc puede ser desprotegido con N H3, aminoetanol, di metí lamina, dietilamina, piperidina, piperazina o DBU; Boc o Tr se puede desproteger con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metilsulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico ó cloruro de hidrógeno gaseoso.
El segundo proceso para preparar un compuesto presentado por la Fórmula (I) se divulga en la presente invención:
Un compuesto representado por la Fórmula (I) se obtiene reaccionando un compuesto representado por la Fórmula (VI) en la cual R20 representa OH con R8NCO, donde R8 representa Ci_6 hidrocarbilo. La relación de al imentación de un compuesto representado por la Fórmula (VI) a R NCO es de 1 :0.5 a 1 :5. Una relación de al imentación más apropiada de un compuesto representado por la Fórmula (VI) a R8NCO es de 1 :0.7 a 1 :2. La relación de alimentación óptima de un compuesto representado por la Fórmula (VI) a R8NCO es de 1 :0.8 a 1 : 1 .5.
La amina terciariatal como trimetilamina, trietilam ina, piridina, di isopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metil piperidina, N-etil piperidina, 4-dimeti lamino piridina, 4-dieti lam ino piridina, 4-(pirrolidin- l -il) piridina o una mezcla de éstos puede ser adicionada en la reacción. La cantidad molar de adición de de la amina terciaria es de 0.5 a 1 0 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La cantidad molar de adición más apropiada de una amina terciaria es de 0.5 a 7 veces la de un compuesto representado en la Fórmula (VI). La cantidad molar de adición óptima de una amina terciana es de 0.5 a 3 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La 4-dimeti lamino piridina, 4-dieti lam ino piridina, 4-(pirrolidin-1 -il) piridina o una mezcla de éstos se puede adicionar opcionalmente como un catalizador en la reacción. La cantidad molar de adición de del catalizador es de 0.0 1 a 1 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La cantidad molar de ad ición apropiada del catalizador es de 0.02 a 0.8 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (V I). La cantidad molar de adición óptima del catalizador es de 0.05 a 0.3 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La temperatura de la reacción es de - 1 0 a I 20°C. Una temperatura apropiada es de 0 de 100°C. La temperatura más apropiada es de 20 a 1 00°C. La reacción se lleva a cabo en un solvente como el diclorometano, cloroformo, etil acetato, metil acetato, etil propionato, meti l propionato, acetona, tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dieti l éter, N,N- dimetilformamina, ?,?-dietilformamida, dimeti l sulfóxido, acetonitrilo o una mezcla de estos.
El tercer proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula (I) se divulga en la presente invención:
Un compuesto representado por la Fórmula (VI) en la cual R20 representa OH que puede reaccionar con fosgeno, difosgeno, o trifósgeno, y después HNR8R9 se adiciona para obtener un compuesto representado por la Fórmula (I). La" relación de alimentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI) a fosgeno difosgeno, o trifósgeno es de 1 :0.5 a 1 :5. Una relación • de alimentación adecuada por mol de compuesto representado por la Fórmula (VI) a fosgeno, difosgeno, o trifósgeno es de 1 :0.7 a 1 :3. La relación de al imentación óptima, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VI) a fosgeno, difosgeno o trifósgeno es de 1 :0.9 a 1 :2. La relación de alimentación por mol de un compuesto representado por la Fórmula (VI) a HNR8R9 es de 1 :0.5 a 1 :5. Una relación de alimentación apropiada por mol del compuesto representado por la Fórmula (VI) a HNR8R9 es de 1 :0.7 a 1 :3. La relación de alimentación óptima por mol de compuesto representado por la Fórmula (VI) a HNR8R9 es de 1 :0.9 a 1 :2.
Un agente de en lace ácido como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, amina terciaria como trimetilamina, trietilamina, piridina, disopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metil piperidina, N-etil piperidina, 4-dimetilaminp piridina, 4-dietilam ino piridina, 4-(pirrol ¡din- l -i l)pirid ¡na o una mezcla apropiada de éstos puede ser adicionada en la reacción. La cantidad molar de adición del agente molar es de 1 a 20 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). Una cantidad molar de adición apropiada del agente de enlace ácido es de 1 .5 a 15 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La cantidad molar de adición óptima del agente de enlace ácido es de 2 a 10 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La 4-dimeti lamino piridina, 4-dieti lamino piridina, 4-(pirrolidin- I -il)piridina o una mezcla de éstos se puede adicionar opcionalmente como un catalizador en la reacción. La cantidad molar de adición del catal izador es de 0.01 a I veces la de un compuesto representado por la Fórmula (V I). Una cantidad molar más apropiada del catalizador es de 0.02 a 0.8 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La cantidad molar de adición óptima del catal izador es de 0.05 a 0.3 veces la de un compuesto representado por la Fórmula (VI). La temperatura de reacción es de - 100 a 1 20°C. Una temperatura apropiada es de -78 a I 00°C. La temperatura más apropiada es de -78 a 80°C. La reacción se lleva a cabo en un solvente como diclorometano, cloroformo, etil acetato, metil acetato, etil propionato, metil propionato, acetona, tetrahidrofurano, etilenglicol éter dimetilo, dietil éter etilengl icol, N,N- dimetilformamina, N,N dietilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitri lo o una mezcla de éstos.
Un compuesto representado por la Fórmula (I) se puede usar para preparar un medicamento
para tratar cánceres y tumores. El cáncer incluye pero no está limitado al cáncer de intestino, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer cervical, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer prostático, glioma cerebral, linfoma, cáncer de piel, melanoma, cáncer de cabeza y cuel lo, cáncer de tiroides y cáncer de médula ósea múltiple y leucem ia.
Un medicamento para tratar cánceres o tumores el cual se prepara a partir de un compuesto representado por la Fórmula (I) se puede usar en combinación con otros fármacos anticancerosos disponibles, inmunopotenciadores, anticancerígenos sinergísticos, hormonas o formulaciones de medicina tradicional china como los fármacos anticancerosos o los fármacos anticancerosos de taxoles, fármacos anticancerosos de camptotecinas, fármacos anticancerosos de vinblastinas, ciclofosfamidas, 5-fluorouracilos, tal idomida, cisplatino, Revlimid, tarceva, Irresa, Gleevec y una mezcla de estos. Cuando se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, el medicamento puede ser simultáneamente o secuencialmente adm inistrado.
Una forma de dosificación de un medicamento para tratar cánceres o tumores, los cuales se preparan a partir de un compuesto representado por la Fórmula (I) depende de la ruta de administración, tal como la administración gastroinstestinal, aplicación intravenosa, administración intraperitoneal, administración ¡ntradérm ica, adm inistración intramuscular, administración intranasal o administración local. La forma de dosificación comprende al menos un compuesto representado por la Fórmula (I) y comprende además un portador adecuado, rellenador, solvente, di luente, colorante y/o adhesivo, los cuales son necesarios para preparar la forma de dosificación.
Una forma de dosificación de un medicamento para tratar cánceres o tumores, el cual se prepara a partir de un compuesto representado por la Fórmula (I) es preferentemente una forma de inyección que incluye, pero no se limita a, inyección de un polvo, inyección , de un polvo liofil izado, hidro-inyección, emulsión y suspensión.
Abreviaturas: Su: succinim ido; Bt: benzotriazol- l -il; At: 7-azabenzotriazol- l -il; Fmoc: (9H-Fluoreno-9-ilmetoxi)carboriilo; Boc: tert-butoxicarboni lo; CBZ: benciloxicarbonilo; Tr: trimetilfeni lo; Al loc: aliloxicarboni lo; DB U : l ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Modalidades específicas
Ejemplo 1 : 3 '-pirrolildoxorrub¡c¡na
A un frasco de tres cuellos de I I se adicionaron 3.076 g de hidrocloruro de doxorrubicina, 300 mi de agua destilada, 300 m i de 1 ,2-dicloroetano, 30 mi de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano y 6 mi de ácido acético glacial. La mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón. Después que la reacción se completó, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en 200 m i de agua helada. La mezcla se depositó para que se separara. La fase orgánica se lavó una vez con 200 m i de una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se roto evaporó. Bajo agitación en un baño de hielo, 1 00 mi de una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 5% se adicionó dentro de la fase acuosa. La mezcla se extrajo con cloroformo (50 ml x3) y las capas de cloroformo se combinaron. La capa de cloroformo combinada se lavó una vez con 1 00 mi de una solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla se fi ltró y se roto evaporó para el iminar el solvente. El producto crudo resultante se combinó con el producto crudo anterior. El producto resultante se purificó por cromatografía de columna y se eluyó con cloroformo: metanol = 35: 1 . Se obtuvieron 2.91 g del producto. MS: 592(M- 1 ).
Los compuestos de los Ejemplos 2 al 6 se prepararon de la misma manera a como se describe en el Ejemplo I :
Ejemplo 2: 3 '-pirroliI-5-iminodaunomicina, MS: 576(M- I ).
Ejemplo 3: 3 '-pirroli l-idarrubicina, MS: 547(M- 1 ).
Ejemplo 4: 3 '-pirrolil-esorrubicina, MS: 577(M- 1 ).
Ejemplo 5 : 3 '-pirrolildoxorrubicina, MS: 577(M- I ).
Ejemplo 6: 3 '-pirrolil-4'-(pirano-2-i l) doxorrubicina, MS: 677(M- 1 ).
Ejemplo 7: 3 '-succinimidodoxorrubicina
100 mg de hidrocloruro de oxorrubicina se adicionaron a una botella de fondo redondo de un solo cuello de 50 mi y se disolvieron con 3 mi de DMF. 63 µ? de DI EA (diisopropil etil amina) y 2 mg de DMAP (4-dimeti lam ino piridina) se adicionaron y se agitaron durante 10 m ¡n. 2 1 mg de anhídrido succínico se adicionaron y se agitaron durante 1 hora bajo atmósfera de argón. El líquido de la reacción se roto-evaporó. 20 mi de agua desti lada y 10 mi de cloroformo se
adicionaron al residuo resultante y la mezcla se bombeó y filtró para obtener una torta de filtro. La torta del filtro se secó al vacío. 18 mg de la torta del filtro se transfirieron al frasco de un solo cuello de 50 mi. Al frasco de un solo cuello se adicionaron 5 mi de diclorometano (secado con tamices moleculares) y 12 µ? de trietilamina (se secó con tamices moleculares) y después se adicionaron 69 mg de cloruro de cianuro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. 20 mi de diclorometano se adicionaron al líquido de reacción. La mezcla se lavó una vez con 20 mi de agua. La fase orgánica resultante se lavó una vez con 20 mi de una solución saturada de cloruro de sodio. La solución se roto-evaporó para eliminar el solvente. Se obtuvo un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa fina y se desarrolló con cloroformo: metanol =22: 1. Se obtuvo el compuesto del título. MS: 624(M- 1 ).
Los compuestos en los Ejemplos 8 a 1 1 se prepararon de la misma manera a como se describe en el Ejemplo 7:
Ejemplo 8: 3'-glutarimidodoxorrubic¡na, MS: 1296 (2M+H20)
Ejemplo 9: 3'-maleimidodoxorrubicina, MS: 623 (M).
Ejemplo 10: 3'-(pir¡do-(2,3)succ¡nimido)doxormbicina, MS: 722 (M+EtOH).
Ejemplo 1 1 : 3'-(benzo-(2,3)succinimido)doxorrubictna, MS: 1345 (2M).
Ejemplo 12: 3'-butirolactandoxorrubicina
10 mg de hidrocloruro de doxorrubicina se disolvieron en 5 mi de DMF (anhidro). La temperatura se bajó desde 0 a 5°C en un baño de hielo. 7 mg de diisopropiletilamina se adicionaron y se agitó durante 10 min. 2.4 mg de cloruro de 4-clorobutiril se adicionaron y la reacción se llevó a cabo durante 30 min. Se adicionaron 100 mi de agua en un baño de hielo. La mezcla se extrajo tres veces con cloroformo (50 mlx3) y las capas de cloroformo se combinaron. La mezcla se lavó una vez con una solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se roto evaporó para eliminar el solvente. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa fina y se desarrolló con cloroformo: metanol: metanol = 95: 5. 8 mg del producto se obtuvieron y el producto se disolvió en 3 mi de DMF (anhidro). Bajo una atmósfera de argón la temperatura se bajó hasta -5-0°C en un baño de hielo. 0.3 mg de hidruro de sodio se adicionaron y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después que la reacción se completó, se
adicionaron 50 mi de agua. La mezcla resultante se extrajo tres veces con cloroformo (50 mlx3) y las capas de cloroformo se combinaron. La mezcla se lavó una vez con, solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se roto-evaporó para eliminar el solvente. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa fina y se desarrolló con cloroformo: metanol =30: 1. Se obtuvieron 6 mg del producto. MS: 611.
Ejemplo 13: 3'-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato
845 mg de 3'-pirrolildoxorrubic¡na se adicionaron en un frasco redondo de un solo cuello de 50 mi y se disolvieron con 20 mi de cloroformo. La temperatura se bajó hasta -10°C bajo una atmósfera de argón. 704 mg de DMAP y 570 mg de anhídrido succínico se adicionaron. La mezcla se agitó durante toda la noche. Después que la reacción se completó, se adicionaron 300 mi de cloroformo a la solución de reacción. La mezcla se lavó una vez con 100 mi de una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, se lavó una vez con 100 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y roto-evaporó. Se obtuvo un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna y se eluyó con cloroformo: metanol: ácido acético glacial = 475: 25: 5. Se obtuvieron 238mg del producto MS: 692 (M-l).
Los compuestos en los Ejemplos 14 a 25 se prepararon de la misma manera, como se describe en el Ejemplo 13:
Ejemplo 14: 3'-pirrolil-esorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, MS: 676 (M-l).
Ejemplo 15: 3'-p¡rrolil-4'-(p¡rano-2-il)doxorrub¡cma-14-oxo-h¡drógeno succinato, MS: 776
(M-l).
Ejemplo 16: 3'-succinimidodoxorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, MS: 724 (M-l). Ejemplo 17: 3'-glutarimidodoxorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, MS: 738 (M-l). Ejemplo 18: 3'-maleimidodoxorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, MS: 722 (M-l). Ejemplo 19: 3'-(pirido-(2,3)succinim¡do)doxorrub¡cina-l4-oxo-hidrógeno succinato, MS:773 (M-1).
Ejemplo 20: 3'-(benzo-(2,3)succinimido)doxorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, MS: 772 (M-l).
Ejemplo 21: 3'-pirrolildoxorrubicina-14,4'-oxo-hidrógeno disuccinato, MS: 792 (M-l).
Ejemplo 22: 3'-pirrolildoxorrubicina-14-oxo- hidrógeno maleato, S: 690 (M-l).
Ejemplo 23: 3'-pirrolildoxorrubicina-l4,4'-oxo- hidrógeno dimaleato, MS: 788 (M-l). Ejemplo 24: 3,-pirrol¡ldoxorrubicina-14-oxo- hidrógeno glutarato, MS: 730 (M+Na).
Ejemplo 25: 3'-pirrolildoxorrub¡cina-l4,4'-oxo- hidrógeno diglutarato, MS: 820 (M-l).
Ejemplo 26, 3'-p¡rrolildoxorrubicina-14-oxo-(3-nitro-2-carboxil)benzoato.
50 mg de 3'-pirrolildoxorrubicina se adicionó a un frasco de un solo cuello de 50 mi y se disolvió con 2.5 mi de cloroformo. La temperatura se bajó hasta -5°C bajo una atmósfera de argón. 42 mg de DMAP y se adicionaron 65 mg de anhídrido 3-nitrophtálico. La mezcla se agitó durante toda la noche. Después la reacción se completó, 150 mi de cloroformo se adicionaron a la solución de reacción. La mezcla se lavó una vez con 100 mi de una solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La fase orgánica se lavó una vez con 100 mi de una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se roto-evaporó. Después de purificar el producto por cromatografía de capa fina y desarrollarlo con cloroformo: metanol: ácido acético glacial = 450: 50: 5, se obtuvo el producto del título. MS: 785 (M-l).
Los compuestos en los Ejemplos 27 al 37 se prepararon de la misma manera a como se describe en el Ejemplo 26:
Ejemplo 27: 3'-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-(3-fluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 758 (M-1).
Ejemplo 28: 3'-pirrolildoxorrubic¡na-14,4'-oxo-b¡s(3-fluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 925. Ejemplo 29: 3'-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-(2- carboxil-6-fluoro) benzoato, MS: 758 (M- 1)·
Ejemplo 30: 3'-pirrolildoxorrubicina-14,4'-oxo-bis(6-fluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 925. Ejemplo 31: 3'-pirrolildoxorrubicina- 14-oxo-(3, 4,5, 6-tetrafluoro-2-carboxil) benzoato, MS:
812 (M-l).
Ejemplo 32: 3'-pirrol¡ldoxorrubicina-14,4'-oxo-bis(3,4,5,6-tetrafluoro-2-carboxil) benzoato, MS: 1033 (M).
Ejemplo 33: 3'-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-(2,4-carboxil)benzoato, MS: 784 (M-l). Ejemplo 34: 3'-pirroIildoxorrubicina-14,4'-oxo-bis(2,4-di-carboxil)benzoato, MS: 978
(M).
Ejemplo 35: 3'-pirrolildoxorrubicina-I4,4'-oxo-bis(2- carboxiI)benzoato S: 889 ( ). Ejemplo 36: 3'-pirrolildoxorrubicina -14-oxo-(3- carboxil)pir¡dina-2-formato, MS: 741 (M- I)
Ejemplo 37: 3'-pirrol¡ldoxorrub¡c¡na-14,4'-oxo-(3-n¡tro-2-carboxil)d¡benzoato, MS: 978
(M-l). -
Ejemplo 38, 3'-p¡rrolildoxorrubicina -14-oxo-alaninato hidrocloruro
59.3 mg dé 3'-pirrolildoxorrubicina y 10 mi de diclorometano (secado con tamices moleculares) se adicionaron a un frasco de un solo cuello de 50 mi y se agitaron bajo una atmósfera de argón. Se adicionaron 63mg de Boc-alanina, 38 mg de EDC HC1 y 12 mg de DMAP. Después de completar la reacción, se adicionaron 50 mi de diclorometano. La mezcla se lavó una vez con 100 mi de agua. La capa acuosa fue extraída de nuevo con diclorometano una vez y combinada con la fase orgánica. La fase resultante se lavó con 100 mi de una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se roto-evaporó. Después se purificó por cromatografía de capa fina y se desarrolló con cloroformo: metanol = 35: I. Se obtuvieron 43 mg del producto. El compuesto resultante se disolvió con 1 mi de tetrahidrofurano (re-evaporado) y el gas argón se introdujo. La temperatura se bajó a -5°C. Se adicionó 1 mi de solución de cloruro de hidrógeno en dietil éter. La mezcla se agitó por 2 horas y después se filtró. La torta del filtro se eluyó tres veces con dietil éter para obtener el compuesto del título. MS: 665(M+I).
Los compuestos en los Ejemplos 39 a 53 se prepararon de la misma manera a como se describe en el Ejemplo 38:
Ejemplo 39: 3'-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-valinato hidrocloruro, MS: 693(M+1).
Ejemplo 40: 3'- pirrolildoxorrubicina -14-oxo-glicinato hidrocloruro, MS: 651 (M+l). Ejemplo 41: 3'- pirrolildoxorrubicina -14-oxo- leucinato hidrocloruro, MS: 707 (M+l). Ejemplo 42: 3'- pirrolildoxorrubicina -14-oxo-(2,2-dimetil)glicinato hidrocloruro, MS: 679 (M+l).
Ejemplo 43: 3'- pirrolildoxorrubicina -14-oxo-(2-fenü)glicinato hidrocloruro, MS: 727
(M+l).
Ejemplo 44: 3'- pirrolildoxorrubicina -14-oxo-2-d¡etilaminoacetato, MS: 707 (M + l). Ejemplo 45: 3'- pirrolildoxorrubicina -14-oxo-2-morfolinilacetato, MS: 720 (M+l).
Ejemplo 46: 3'-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-(N-glicil)valinato hidrocloruro, MS:750
(M+l).
Ejemplo 47: 3'-pirrolil-esorubicin-14-oxo-glic¡nato hidrocloruro, MS: 635 (M+l).
Ejemplo 48: 3'-pirrolil-4'-(pirano-2-il) doxorrubicina-14-oxo-glicinato hidrocloruro, MS: 735 (M+l).
Ejemplo 49: 3'-succinimidodoxorrub¡cina-14-oxo-glic¡nato hidrocloruro, MS: 683 (M+l). Ejemplo 50: 3'-gIutarimidodoxorrubicina-14-oxo-glicinato hidrocloruro, MS: 697 (M+l). ¦ Ejemplo 51, 3'-maleim¡dodoxorrubic¡na-l4-oxo-glicinato hidrocloruro, MS: 681 (M+l). Ejemplo 52: 3'-(pirido-(2,3)succin¡mido)doxorrubicina-14-oxo-glicinato hidrocloruro, MS: 732 (M+l).
Ejemplo 53: 3'-(benzo-(2,3)succinimido)doxorrubicina-14-oxo-glicinato hidrocloruro, MS: 731 (M+l).
Ejemplo 54: 3'-pirrolildoxorrub¡cina-14-oxo-p-alaninato hidrocloruro, MS: 697 (M+l).
Ensayo de Citotoxicidad (Ensayo MTS)
I. Cepas celulares y reactivos
MCF-7: cepas celulares humanas de cáncer de seno;
HCT-8: cepas celulares humanas de cáncer de colon.;
HEPG-2: cepas celulares humanas de cáncer de hígado;
A549: cepas celulares humanas de cáncer de pulmón;
LOVO: cepas celulares humanas de cáncer de colon;
RPM1 1640 solución de cultivo; MTT: Azul de tetrazolio; DMSO: dimetil sulfóxido; placa de cultivo celular de 96 pocilios;
Compuesto antitumoral (preparado porTianjin Hemay Bio-tech co. Ltd);
Fármaco control positivo: doxorrubicina (preparada por Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd.).
II. Determinación de la actividad Inhibitoria del crecimiento celular.
1 . Cultivo celular y tratam iento con el fármaco:
Las células se sembraron en una solución de cultivo celular RPM I 1 640 conteniendo 1 0% de suelo fetal bovino ( 100 ku/1 de penicilina y 100 ku/l de estreptomicina se suplementaron). La placa de cultivo se colocó en una incubadora de cultivo de células conten iendo 5% C02 a 37°C. La solución de medio de cultivo se cambió cada 2-3 días. Las células se digirieron con 0.25% de tripsina líquida, se pasaron y colectaron
Las células durante la fase logarítm ica de crecimiento se formularon en una suspensión celular con una concentración deseada en una solución de cultivo de células RPMI 1640 conteniendo 1 0% de suero fetal bovino. La suspensión de célu las se adicionó a la placa de cultivo celular de 96 pocilios a 3000-5000 por pocilio ( 1 00 µ?). Después de incubarlas por 24 horas, 100 µ? de la sustancia de prueba con diferentes concentraciones se adicionó por pocilio. Hubo cuatro pocil ios en paralelo con cada concentración a estudiar en esta placa. Después de incubarlas durante 72 a l 20 horas, el sobrenadante se descartó. A cada pocilio se le adicionaron 100 µ? de. una nueva solución de cultivo libre de suero MTT formulada 0.5 mg/ml. Después de incubar durante 4 horas a 37°C, el sobrenadante se descartó. El formazano se disolvió con 200 µ? de DIVISO. Después de la osci lación suave de las placas durante 1 5 m in, los valores de absorbancia (valor OD) a la longitud de onda de detección de 570 nm y la longitud de onda de referencia de 450 nm se determinaron con los instrumentos de mareaje de enzimas.
2. Procesam iento de datos
Los datos se representaron por x±s. La tasa de inhibición = (valor OD del grupo control -valor OD del grupo de administración) / valor OD del grupo control * 1 00%. La tasa de inhibición máxima ImáX y la concentración eficaz media (IC5o) representan los efectos anticancerosos. Las figuras se dibujaron con un software del tipo MicroCal Origin. La curva de inhibición de la sustancia de prueba referente al crecim iento de células tumorales se fijó por el Programa Logístico de Cuatro Parámetros del software. Se calculó la concentración efectiva media (IC50^g/ml) para inhibir la proliferación de células tumorales.
3. Resultados
Las concentraciones de exposición de la sustancia de prueba fueron 0.00 1 µ^???, 0.003
µ&p??, 0.009 µ^p??, 0.027 µ^p??, 0.082 µ^p??, 0.247 ml, 0.74 1 µ^?t? ?, 2.222 µg/ml, 6.667 µg/ml y 20 µ^?? ?. Las concentraciones de exposición de la doxorrubicina (fármaco positivo) fueron 1 .25 µ^???, 5 µ^?? ?, 20 µg/ml. En una placa de 96-poci llos, 3000-5000 células se inocularon en cada pocilio utilizando cuatro poci l ios en paralelo para cada concentración. La Tabla 1 enumera la tasa de inhibición del crecimiento de los compuestos contra las células Lovo a concentraciones de 1 µ?. La Tabla 2 enumera la actividad de inhibición de los compuestos contra varias células tumorales. La Tabla 3 enumera la tasa de inhibición de los compuestos contra la hiperplasia de las células humanas de cáncer de seno CF-7 a varias concentraciones.
Tabla 1 :Tasa de Inhibición del Crecim iento de los compuestos contra las células Lovo a una concentraciones de 1 µ
Tabla 2: Actividad de Inhibición de los Compuestos contra las Células Tumorales
Tabla 3 : Efectos de Inhibición del Compuesto en el Ejemplo 1 sobre la H iperplasia de las células humanas de cáncer de seno MCF-7
La actividad de los compuestos evaluados es equivalente o ligeramente superior que la actividad de la doxorrubicina. Adicionalmente, los compuestos evaluados tienen mejores efectos de inhibición en el crecimiento de varias cepas de células tumorales humanas, como la cepa celular humana LOVO de cáncer de colon, la cepa celular humana MCF-7 de cáncer de seno, la cepa celular HCT-8 de cáncer de colon, la cepa celular HEPG-2 de cáncer de hígado, la cepa celular A549 de cáncer de pulmón.
Ejemplo 1 : Reporte de prueba TD in vivo en ratones
Propósito del experimento: investigación preliminar sobre la toxicidad in vivo de un compuesto en el Ejemplo 1 en ratones.
Animal de experimentación: Ratones blancos Kunming 20±2g, comprados del bioterio del Instituto de Medicina dé las Radiaciones, de la Academia China de Ciencias Médicas, Licencia animal No.: SCX (J IN)2005-0001 .
Fármaco experimental: compuesto del Ejemplo 1
Preparación de la solución del fármaco: Después que el fármaco se agitó hasta disolverse con 0.5% (V/V) de DMSO, se adicionó 5% (V/V) de RH40 (aceite de castor hidrogenado etoxilado). Después de mezclar con vórtice, el volumen fue determinado con solución salina normal.
Esquema experimental:
( 1 ) Administración única: Nueve ratones blancos saludables machos Kunming, con un peso corporal promedio de 20±2 g, se dividieron en tres grupos: 2 ratones pertenecientes al grupo control; 6 ratones pertenecientes al grupo de 20 mg/kg; 1 ratón perteneciente al grupo de 30 mg/kg. Se administraron 20 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 una sola vez a través de inyección en la vena de la cola a los ratones del grupo de administración. El mismo volumen de un solvente se administró como control a los ratones del grupo control. Después de la administración, las cond iciones como: acción, reflejo, áctividad locomotora, y otras se observaron en el ratón durante una hora. Posteriormente, se midió el peso de los ratones cada día. Habiéndolos observado por 14 días después de la suspensión del fármaco, los ratones se anatomizaron para observar si los principales órganos presentaban alguna anormalidad obvia.
(2) Administraciones múltiples: Doce ratones Kunm ing blancos saludables incluyendo seis ratones machos y seis ratones hembras, los cuales tenían un peso corporal de 20±2 g, se dividieron en dos grupos: 1 ratón perteneciente al grupo control; 5 ratones perteneciente al grupo de 10mg/kg. 10 mg/kg del fármaco de prueba se adm inistró una sola vez cada tres días vía una inyección en la vena de la cola de los ratones del grupo de administración. El mismo volumen de un solvente se administró como el control a los ratones del grupo control. Los ratones de cada grupo fueron administrados cinco veces. Después de cada adm inistración, las condiciones como la acción, los reflejos, la áctividad locomotora y otras se observaron en los ratones durante una hora. El peso corporal de los ratones se m idió cada día. Habiendo al imentado al ratón durante una semana después del retiro del fármaco, los ratones se anatomizaron para observar si sus órganos principales tenían alguna anormalidad obvia.
Resultados experimentales:
1 . Tasa de mortal idad:
( 1 ) Administración única: no se reportó muerte.
(2) Administración múltiple: no se reportó muerte.
2. Cambios en el peso corporal:
( 1 ) Administración única: El peso del cuerpo de cada ratón aumentó después de la administración y no se observó anormalidad obvia en la superficie corporal.
(2) Administraciones múltiples: El peso corporal de cada ratón, aumentó lentamente después de la adm inistración y no se observó anormalidad obvia en la superficie corporal.
Conclusiones:
La dosis de tolerancia máxima (MTD) del compuesto de prueba es al menos de cinco
veces mayor que la de la doxorrubicina (MTD: 8- 12 mg/kg).
Claims (14)
1.4 hidrocarbi lo o C | _4 h idrocarbi lo; R4 representa H, F, C| .4 hidrocarbi lo o OR7, donde R7 representa a H, 2-piranil o R6; R5 es representado por la Fórmula (I I I), la Fórmula (IV), la Fórmula (V) o maleimido; donde n representa 1 ó 2; X y V cada uno independientemente representa C=0 o CR2 , R22; Q representa CH o N; R10, R" , R12, R13, R15 y R16 cada uno se seleccionan independientemente de un grupo consistente de H, F, Cl, CN, N02, NH2, OH, C(0)OC hidrocarbil, OC(0)C,.4 hidrocarbil, OC| .4 hidrocarbil, Cu hidrocarbil, SC | -6 hidrocarbil, S(O) C |-6 hidrocarbil, S(0)2C| -6 hidrocarbil, (Co-4 hidrocarbil ideno)Ar-R27 y NR8R9; y R21 y R22 cada uno independientemente representa H o C i_4 hidrocarbilo.
2. Un compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o un solvato de éste de la reivindicación 1 , donde R1 representa H, OH 0 OCH3.
3. Un compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o un solvato de éste de la reivindicación 1 , donde W representa O.
4. Un compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o el solvato de éste de la reivindicación 1 , donde R2 se selecciona del grupo consistente de H, OH, grupo hidrógeno succinato, grupo hidrógeno glutarato, grupo hidrógeno maleato, grupo (3-nitro-2-carboxil)benzoato, grupo (3-fluoro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carboxil-6-fluoro)benzoato, grupo (3,4,5,6-tetrafluoro-2-carboxil)benzoato, grupo (2,4-dicarboxil)benzoato, grupo (2- carboxil)benzoato, grupo (3-carboxil)pir¡dina-2-formato, grupo alaninato, grupo valinato, grupo glicinato, grupo leucinato, grupo (2,2-dimetil)glicinato, grupo (2-fenil)glic¡nato, grupo 2-dietilaminoacetato, grupo 2-morfolinilacetato y grupo (N-glicil) valinato.
5. Un compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o un solvato de éste de la reivindicación 1, donde R3 representa H o CH3.
6. Un compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o un solvato de éste de la reivindicación 1, donde R4 se selecciona del grupo consistente de H, F, OH, OCH3, 2-piranil, grupo hidrógeno succinato, grupo (3-nitro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carboxil)benzoato, grupo (2,4-dicarbox¡l)benzoato, grupo (3,4,5, 6-tetrafluoro-2-carboxil)benzoato, grupo (2-carboxil-6- luoro)benzoato y el grupo (3-fluoro-2-carboxyl)benzoato.
7. Un compuesto representado por la Fórmula (1), una sal o un solvato de éste de la reivindicación 1, donde R5 se selecciona del grupo consistente de pirrol-l-il, succinimido, glutarimido, butirolactano-l-il, valerolactano-l-il, ftalimido y piridinadicarboximido.
8. Un compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o un solvato de éste de la reivindicación 1 , donde el compuesto se selecciona del grupo consistente de: 3 -pirrolildoxorubicina, 3'-pirrolil-5-iminodaunomicina, 3'-pirrolil-idarrubicina, 3'-pirrolil-esorrubicina, 3'-pirrolildoxorrubicina, 3'-pirróIil-4'-(piran-2-il)doxorrubicina, 3'-succinimidodoxorrubicina, 3'-glutarimidodoxorrúbic¡na, 3'-maleimidodoxorrubicina, 3'-(pirido-(2,3)succinim¡do)doxorrubicina, 3'-(benzo-(2,3)succinimido)doxorrubicina, 3'-butirolactamdoxorrubicina 3'-pirrolil-esorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, 3'-pirrolil-4'-(pirano-2-iI)doxorrubic¡na-14-oxo-hidrógeno succinato, -succinimidodoxorrubicina- 14-oxo-hidrógeno succinato, -glutarimidodoxorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, ¦maleimidodoxorrubicina-14-oxo-hidrógeno succinato, -(pirido-(2,3)succinimido)doxorrubicina- l 4-oxo-hidrógeno succinato, ¦(benzo-(2,3)succinimido)doxorrubicina- 14-oxo-hidrógeno succinato, 3'-pirrol¡ldoxorrubicina- 14-oxo-(N-glicil)va!inato hidrocloruro, 3'-pirrolil-esorrubicina-14-oxo-glicinato hidrocloruro, 3'-pirrolil-4'-(piran-2-il)doxorrubicina-14-oxo-gl¡cinato hidrocloruro, 3'-succinimidodoxorrubicina- 14-oxo- glicinato hidrocloruro, 3'-glutarimidodoxorrub¡c¡na-14-oxo- glicinato hidrocloruro, 3'-maleimido doxorrubicina- 14-oxo- glicinato hidrocloruro, 3'-(p¡ndo-(2,3)succinimido)doxorrub¡cina- 14-oxo- glicinato hidrocloruro, 3'-(benzo-(2,3)succin¡mido)doxorrub¡cina- 14-oxo- glicinato hidrocloruro, y 3'-pirrolildoxorrubicina- 14-oxo- -alaninato hidrocloruro.
9. Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste, con un compuesto representado por la Fórmula (VIII) en presencia de un reactivo ácido o básico para obtener un compuesto representado por la Fórmula (VI); (VII) r (VI) (VIH) donde los grupos representados por R 1 , R3, R4 y W en un compuesto representado por la Fórmula (Vil) son los mismos grupos representados por R 1 , R3, R4 y W en un compuesto representado por la Fórmula (I) de la' reivindicación 1 ; R20 representa H o OH ; los grupos representados por R1 , R3, R4, R5 y W en un compuesto representado por la Fórmula (VI) son los mismos que los grupos representados por R 1 , R3, R4 Rs y W en un compuesto representado por la Fórmula (I) de la reivindicación 1 ; R20 representa H o OH ; un grupo representado por R1 6 en un compuesto representado por- la Fórmula (VI I I) es el m ismo que el grupo representado por R16 en el compuesto representado por la Fórmula (V) de la reivindicación 1 ; R2 1 y R22 cada uno independientemente representan H o C hidrocarbi lo; y reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (V I) en la cual R20 representa OH con R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27, un compuesto representado por la Fórmula (IX), un compuesto representado por la Fórmula (XV), un compuesto representado por la Fórmula (XXI) o R8NCO para obtener un compuesto representado por la Fórmula (I); (XXI) (IX) (XV) donde R8 en R8COOH representa C |.6 hidrocarbilo; R8 y R26 en un compuesto representado por la Fórmula (XXI) cada uno independientemente representa H o C | _6 hidrocarbilo; Ar representa un ani llo , aromático o un anillo heterocícl ico aromático; R27 representa 0-5 grupos idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, N02, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, C | .6 hidrocarbi lo, OC,.6 hidrocarbilo, OC(0)C | .6 hidrocarbilo, C(0)OC , .6 hidrocarbilo, SC| _6 hidrocarbilo, S(0)Ci-6 hidrocarbi lo y S(0)2C | .6 hidrocarbilo, una cadena peptídica tiene un carboxilo l ibre, el N-term inal tiene 0-2 grupos C i-6 hidrocarbilos idénticos o diferentes o tienen un grupo protector amino, en el cual el grupo protector amino se selecciona del grupo consistente de Fmoc, Boc, CBZ, Tr y Alloc; o reaccionar un compuesto representado por la Fórmu la (VI I) o una sal de éste con un compuesto representado por la Fórmula (IX) para obtener un compuesto representado por la Fórmula (X); preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI) a partir de un compuesto representado por la Fórmu la (X) en presencia de un agente desh idratante; (IX) (X) donde los grupos representados por R10, R" , R12, R13 y n en un compuesto representado por puesto representado por la Fórmu la (IX) son los m ismos que los grupos representados por R10, R1 1, R12, R13 y n en un compuesto representado por la Fórmula (I I I) de la reivindicación I ; los grupos representados por R10, R1 ', R12, R13 y n en un compuesto representado por la Fórmula (X) son los mismos que los grupos representados por R 10, R", R12, R13 y n en un compuesto representado, por la Fórmula (III) de la reivindicación 1 ; los grupos representados por R1, R3, R4 y W en un compuesto representado por la Fórmula (X) son los mismos que los grupos representados por R1, R3, R4 y W en un compuesto representado por la Fórmula (VI I); R20 representa H o OH; y • reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VI) en la. cual R20 representa OH con R COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R , un compuesto representado por la Fórmula (IX), un compuesto representado por la Fórmula (XV), un compuesto representado por la Fórmula (XXI) o R8NCO para obtener un compuesto representado por la Fórmula (I); (XXI) (IX) donde R en R COOH representa C|.6 hidrocarbilo; R y R en un compuesto representado por la Fórmula (XXI) cada uno independientemente representa H o C|.6 hidrocarbilo; Ar representa un anillo aromático o un anillo heterocíclico aromático; R27 representa de 0-5 grupos idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, N02, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, C|.6 hidrocarbilo, OC|.6 hidrocarbilo, OC(0)C,.6 hidrocarbilo, C(0)OC,.6 hidrocarbilo, SCi.6 hidrocarbilo, S(0).C|_6 hidrocarbilo y S(0)2C |.6 hidrocarbilo, una cadena peptídica tiene un carboxilo libre, el N-terminal tiene 0-2 grupos hidrocarboxilos C|-6 idénticos o diferentes o tiene un grupo protector amino, en el cual el grupo protector amino se selecciona de un grupo consistente de Fmoc, Boc, CBZ, Tr y Alloc; o reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste con un compuesto representado por la Fórmula (XI) para obtener un compuesto representado por la Fórmula (XIII); preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI) a partir de un compuesto representado por la Fórmula (XI I I) en presencia de una base; (XI) (XIII) donde los grupos representados por R10, R1 1, R12, R13, R2', R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (XI) son los mismos que los grupos representados por R10, R1 1, R12, R13, R21, R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (III) de la reivindicación 1 ; U se selecciona a partir de un grupo consistente de Cl, Br, I, OTs (grupo p-toluenosulfonato) y OMs (grupo metanosulfonato); T se selecciona a partir de un grupo consistente de F, Cl, Br, OSu, OBt y OAt; los grupos representados por R10, R", R12, R13, R2', R22, n y U en un compuesto representado por la Fórmula (XI II) son los mismos que los grupos representados por R10, R", R12, R13, R21, R22, n y U en un compuesto representado por la Fórmula (XI); los grupos representados por R1, R3, R4, R20 y W en un compuesto representado por la Fórmula (X) son los mismos que los grupos representados por R1, R3, R4, R20 y W en un compuesto representado por la Fórmula (VII); y reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VI) en la cual R20 representa un OH con un R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27, un compuesto representado por la Fórmula (IX), un compuesto representado por la Fórmula (XV), un compuesto representado por la , Fórmula (XXI) o R8NCO para obtener un compuesto representado por la Fórmula (I); donde R en el R COOH representa C| _6 hidrocarbilo; R y R en un compuesto representado por la Fórmula (XXI) cada uno independientemente representa H o C| 6 hidrocarbilo; Ar representa un anillo aromático o un anillo herocíclico aromático; R27 representa 0-5 grupos idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, N02, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, Ci-6 hidrocarbilo, OCN6 hidrocarbilo, 0C(0)CN6 hidrocarbilo, C(0)OC,.6 hidrocarbilo, SCi-6 hidrocarbilo, S(0)C|^, hidrocarbilo y S(0)2C | .6 hidrocarbilo; una cadena peptídica tiene un grupo carboxilo libre, el grupo N-terminal tiene 0-2 grupos C|.6 hidrocarbilo idénticos o diferentes o tiene un grupo protector aminor en el que grupo protector amino se selecciona a partir de un grupo consistente de Fmoc, Boc, CBZ, Tr y Al loe; o reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (XIV) con un compuesto representado por la Fórmula (VII I) o una sal de éste, en presencia de un reactivo ácido y/o básico para obtener un compuesto representado por la Fórmula (VI); donde los grupos representados por R10, R", R12, R13, R21, R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (XIV) son los mismos que los grupos representados por R10, R", R12, R13, R21, R22 y n en un compuesto representado por la Fórmula (I II) de la reivindicación I ; y reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VI) en la cual R20 representa OH con un R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27, un compuesto representado por la Fórmula (IX), un compuesto representado por la Fórmula (XV), un compuesto representado por la Fórmula (XXI) o R8NCO para obtener un compuesto representado por la Fórmula (1); (XXI) (IX) (XV) ' donde R en R COOH representa C|.6 hidrocarbilo; R y R en un compuesto representado por la Fórmula (XXI) cada una independientemente representa H o C| .6 hidrocarbilo; Ar representa un anillo aromático o un anillo heterocíclico aromático; R27 representa 0-5 grupos i idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, NO2, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, C1.6 hidrocarbilo, OC,.6 hidrocarbilo, OC(0)C,.6 hidrocarbilo, C(0)OC|.6 hidrocarbilo, SC|.6 hidrocarbilo, S(0)C|.6 hidrocarbilo y S(0)2C |.6 hidrocarbilo, una cadena peptídica tiene un grupo carboxilo libre, su grupo N-term¡nal tiene 0-2 grupos Q.6 hidrocarbilos idénticos o diferentes, o tiene un grupo protector amino, en el cual, el grupo protector amino se selecciona a partir de un grupo consistente de Fmoc, Boc, CBZ, Tr y Alloc;° o reaccionar compuesto representado por la Fórmula (VII) o una sal de éste, con un compuesto representado por la Fórmula (XV) para obtener un compuesto representado por la Fórmula (XVI) o la Fórmula (XVII); preparar un compuesto representado por la Fórmula (VI) a partir de un compuesto representado por la Fórmula (XVI) o un compuesto representado por la Fórmula (XVII) en presencia de un agente deshidratante; grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (IV) de la reivindicación 1 , los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (XVI) son los mismos que los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (IV) de la reivindicación 1 , los grupos representados por R1, R3, R4, R20 y W en la Fórmula (XVI) son los mismos que los grupos representados por R1, R3, R4, R20 y W en el compuesto representado por la Fórmula (VI I), los grupos representados por R15 y Q en la Fórmula (XVII) son los mismos que los grupos representados por R1 5 y Q en la Fórmula (IV) de la reivindicación 1 , los grupos representados por R1, R3, R4, R20 y W en la Fórmula (XVII) son los mismos que los grupos representados por R1, R3, R4 R20 y W en un compuesto representado por la Fórmula (VII); y reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VI) en la cual R20 representa el OH con R8COOH, una cadena peptídica, HOOC-Ar-R27, un compuesto representado por la Fórmula (IX), un compuesto representado por la Fórmula (XV), un compuesto representado por la Fórmula (XXI) y R8NCO para obtener un compuesto representado por la Fórmula (I); donde R en R COOH representa Ci_6 hidrocarbilo; R y R en un compuesto representado por la Fórmula (XXI) cada uno independientemente representa H o C|.6 hidrocarbilo; 27 Ar representa un anillo aromático o un anillo aromático heterocíclico; R representa 0-5 grupos idénticos o diferentes seleccionados del grupo consistente de F, Cl, N02, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, CI.6 hidrocarbilo, OC|.6 hidrocarbilo, OC(0)C | .6 hidrocarbilo, C(0)OC|.6 hidrocarbilo, SC| _6 hidrocarbilo, S(0)C|_6 hidrocarbilo y S(0)2C| .6 hidrocarbilo, una cadena peptídica tiene un grupo carboxilo libre, el N-term¡nal tiene 0-2 grupos C| _ hidrocarbilos idénticos o diferentes o tiene un grupo protector amino, en la cual, el grupo protector amino, se selecciona de un grupo consistente de Fmoc, Boc, CBZ, Tr y Alloc.
10. Uso de un compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o un solvato de éste, de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad de proliferación anormal de células.
1 1 . Uso de la reivindicación 1 0, donde la enfermedad de proliferación anormal de células es un tumor o cáncer.
12. Uso de la reivindicación 1 0, donde la enfermedad de prol iferación anormal de células se selecciona del grupo consistente de cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer de intestino, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y ' cuello, cáncer de cérvix, cáncer renal, melanoma, cáncer de próstata, glioma cerebral, varios cánceres de la sangre, cáncer múltiple de la médula ósea y l infoma.
13. Uso de la reivindicación 10, donde el compuesto representado por la Fórmula (I), una sal o un solvato de éste, se formula en una forma inyectable.
14. Uso de la reivindicación 13, donde una forma inyectable se selecciona de un grupo consistente de una inyección de polvo, inyección de polvo liofilizado, hidro-inyección, emulsión y suspensión.
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