MX2009001290A

MX2009001290A - Tratamiento de disfusion endocrina utilizando quelantes de hierro.

Info

Publication number: MX2009001290A
Application number: MX2009001290A
Authority: MX
Inventors: Hanspeter Nick; Ioav Cabantchik
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2009-02-11
Also published as: EP2191829A3; US20100004303A1; BRPI0715123A2; CN101500561A; EP2191829A2; JP2009545547A; KR20090035737A; EP2049108A1; CA2659161A1; AU2007280639A1; RU2009107487A; WO2008015021A1

Abstract

La invención se refiere al uso de un quelante de hierro para el tratamiento o la prevención de patologías debidas a carga de hierro, por ejemplo, relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición, de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas, en el cuerpo humano o animal.

Description

TRATAMIENTO DE DISFUNCIÓN ENDOCRINA UTILIZANDO QUELANTES DE HIERRO La presente invención se refiere al uso de un quelante de hierro para el tratamiento o la prevención de patologías debidas a carga de hierro, por ejemplo, relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición, de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema endocrino es una red compleja de glándulas que actúa en concierto con el sistema nervioso para controlar y coordinar la gran cantidad de reacciones químicas asociadas con el almacenamiento y la liberación de energía, el crecimiento, la maduración, la reproducción, y el comportamiento. La sorprendente complejidad de este sistema lo hace vulnerable a descomponerse, un hecho que se refleja en numerosos y variados trastornos endocrinos. La influencia del sistema endocrino sobre las funciones corporales es tan profunda que muchos sistemas del cuerpo pueden ser afectados cuando cualquiera de estas glándulas fracasa para operar apropiadamente. El sistema endocrino incluye las glándulas pituitaria, tiroides, paratiroides, adrenales, testículos, ovarios, pineales, y timo, y las células de islotes del páncreas. Las glándulas endocrinas funcionan mediante la liberación de hormonas o de mensajeros químicos hacia la corriente sanguínea. Estas hormonas desencadenan reacciones en tejidos específicos. Esta red de glándulas es regulada por el hipotálamo -- el área en la base del cerebro en donde el sistema endocrino se encuentra con el sistema nervioso -- y por la glándula pituitaria. Juntas, generan mensajes químicos que estimulan a las otras glándulas para una actividad adicional. Cuando se desarrollan trastornos endocrinos, normalmente consisten en hipofunción, por ejemplo sub-actividad, o hiperfunción, por ejemplo sobre-actividad, de una o más glándulas. Ocasionalmente, la inflamación o el desarrollo de tumores en una glándula conduce también a problemas. La hiperfunción y la hipofunción endocrinas pueden tener su fuente en el hipotálamo, la pituitaria, o la glándula objetivo misma. Los trastornos crónicos son los más comunes, y en general conducen a hipofunción; sin embargo, la inflamación puede provocar malos funcionamientos episódicos. Los tumores se presentan más comúnmente en las glándulas mismas, pero pueden aparecer en otras áreas del cuerpo, tales como los pulmones o el estómago, en donde producen hormonas que provocan la disfunción endocrina. El hierro acumulado interfiere con la función secretora, y en particular causa la reducción o inhibición de la función secretora, de las células de las glándulas endocrinas. La reducción o inhibición puede dar como resultado diversas patologías como hipopituitarismo (maduración sexual retardada, estatura corta, fracaso para prosperar), hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes (en especial diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas (IFG), y enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas/asociadas con diabetes (en particular diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa, o tolerancia deteriorada a la glucosa. Las enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas/ asociadas con diabetes, en particular diabetes mellitus tipo 2, metabolismo deteriorado de la glucosa, o tolerancia deteriorada a la glucosa, incluyen, pero no se limitan a, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y neuropatía diabética, degeneración macular, enfermedad cardíaca coronaria, infarto de miocardio, cardiomiopatía diabética, muerte celular de miocardio, enfermedades de arterias coronarias, enfermedad arterial periférica, embolia, isquemia de extremidades, restenosis vascular, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial, ateroesclerosis, complicaciones microvasculares incrementadas, enfermedades cerebrovascular por exceso, mortalidad cardiovascular incrementada, y muerte repentina. El hipopituitarismo se caracteriza por retardo de crecimiento en los niños, inmadurez sexual, y disfunción metabólica. El hipopituitarismo resulta de una deficiencia de las hormonas secretadas por la glándula pituitaria anterior. El panhipopituitarismo involucra una falla parcial o total de todas las hormonas de esta glándula. Los síntomas usualmente se desarrollan gradualmente, y pueden incluir impotencia, ausencia de períodos menstruales, infertilidad, impulso sexual disminuido, y diabetes insípida (un estado de alta producción urinaria no relacionada con la diabetes mellitus más común). Otros síntomas son hipotiroidismo e insuficiencia adrenal (enfermedad de Addison). El hipotiroidismo se presenta más frecuentemente en las mujeres que en los hombres, y se diagnostica con más frecuencia entre las edades de 40 y 50 años. El hipotiroidismo, esencialmente una sub-producción de hormona tiroides, puede ser causado por una insuficiencia del hipotálamo, la pituitaria, o la glándula tiroides misma. Una glándula tiroides sub-activa puede ser el resultado de cirugía, inflamación, condiciones autoinmunes, o yodo insuficiente en la dieta. Los defectos congénitos también pueden causar hipotiroidismo, y la condición puede ser un efecto secundario de ciertos fármacos. Los primeros síntomas del hipotiroidismo tienden a ser vagos. Incluyen pérdida de memoria de corto plazo, fatiga, letargía, ganancia de peso inexplicable, intolerancia al frío, mal sanado de heridas, y constipación. Los signos posteriores del hipotiroidismo incluyen inestabilidad mental incrementada; hinchamiento en la cara y en las extremidades; cabello delgado y seco; pérdida de libido; pérdida de apetito; temblores de las manos; e hinchamiento abdominal. Si se deja sin tratamiento, el hipotiroidismo eventualmente puede conducir al establecimiento de un coma amenazante de la vida. El hipoparatiroidismo resulta de las glándulas paratiroides enfermas, lesionadas, o congénitamente defectuosas. La lesión a las glándulas ocurre con más frecuencia durante la cirugía que involucre al tejido cercano. El hipoparatiroidismo también puede ser causado por la deficiencia grave y prolongada de magnesio asociada con el alcoholismo. El hipoparatiroidismo conduce a bajas concentraciones en sangre de calcio, que pueden provocar excitabilidad neuromuscular, incluyendo espasmos y crispamientos de la cara, manos, y pies; dolor abdominal; pérdida de cabello; piel seca; y cataratas. Todavía existe una necesidad del tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción de las glándulas endocrinas, en particular una reducción o inhibición de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas, por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal. Los quelantes de hierro se han descrito ampliamente en la literatura. De acuerdo con el enlace observado al hierro, los quelantes de hierro se pueden clasificar en quelantes bidentados, tridentados, o hexadentados. Los quelantes de hierro bidentados específicos comprenden 1 ,2-dimetil-3-hidroxi-piridin-4-ona (Deferiprona, DFP o Ferriprox) y 2-desoxi-2-(N-carbamoil-metil-[N'-2'-metil-3'-hidroxi-piridin-4'-ona])-D-glucopiranosa (Feralex-G). Los quelantes de hierro tridentados específicos comprenden piridoxal-isonicotinil-hidrazona (PIH), ácido 4,5-dihidro-2-(2,4-dihidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-4-carboxílico (GT56-252), ácido 4,5-dihidro-2-(3'-hidroxi-piridin-2'-il)-4-metil-tiazol-4-carboxílico (desferritiocina o DFT), y ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico (ICL-670). Los 3,5-difenil- 1 ,2,4-triazoles sustituidos en la forma de ácido libre, las sales de los mismos, y sus formas cristalinas, se dan a conocer en la Publicación Internacional de Patente Número WO 97/49395, la cual se incorpora a la presente como referencia. De una manera similar, se da a conocer una preparación farmacéutica particularmente conveniente de estos compuestos en la forma de tabletas dispersables en la Publicación Internacional de Patente Número WO 2004/035026, la cual también se incorpora a la presente como referencia. Los quelantes de hierro hexadentados específicos comprenden ácido N,N'-bis-(o-hidroxi-bencil)-etilen-diamina-N,N'-diacético (HBED), ácido N-(5-C3-L(5-amino-pentil)-hidroxi-carbamoil)-propionamido)-pentil)-3-(5-(N-hidroxi-acetoamido)-pentil)-carbamoil)-proprionhidroxámico (deferoxamina, desferrioxamina o DFO), y deferoxamina enlazada con almidón de hidroxi-metilo (S-DFO). Otros derivados de DFO incluyen análogos alifáticos, aromáticos, succínicos, y metil-sulfónicos de DFO, y de una manera específica, sulfonamida-deferoxamina, acetamida-deferoxamina, propilamida-deferoxamina, butilamida-deferoxamina, benzoilamida-deferoxamina, succinamida-deferoxamina, y metilsulfonamida-deferoxamina. Una clase adicional de quelantes de hierro es la clase biomimética (Meijler, MM, y colaboradores, "Synthesis and Evaluation of Iron Chelators with Masked Hydrophilic Moieties" J. Amer. Chem. Soc. 124: 1266-1267 (2002), el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad). Estas moléculas son análogos modificados de los quelantes naturalmente producidos, como DFO y ferricromo. Los análogos permiten la unión de las fracciones lipofílicas (por ejemplo, acetoxi-metil-éster) . Las fracciones lipofílicas entonces se disocian intracelularmente mediante las esterasas endógenas, convirtiendo los quelantes de regreso hasta moléculas hidrofílicas, las cuales no puedes filtrarse hacia fuera de la célula. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado, de una manera sorprendente, que la inhibición de las funciones secretoras de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado se puede reducir o prevenir sustancialmente mediante un quelante de hierro. Las patologías asociadas con esta inhibición son en particular hipopituitarismo (maduración sexual retardada, estatura corta, fracaso para prosperar), hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes (en especial diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas (IFG), y enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas/asociadas con diabetes (en particular diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa, o tolerancia deteriorada a la glucosa.

Un aspecto de la invención es, por consiguiente, el uso de un quelante de hierro para la preparación de una preparación farmacéuticamente aceptable para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción de las glándulas endocrinas, en particular una reducción o inhibición de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas, por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un quelante de hierro para la prevención, demora de progreso o el tratamiento de diabetes (en especial diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas (IFG), y enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas/asociadas con diabetes (en particular diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa, o tolerancia deteriorada a la glucosa. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un quelante de hierro para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición, de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal, en donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un quelante de hierro al ser humano o al animal que lo necesite. Los quelantes de hierro útiles son, en particular, los quelantes de hierro bidentados, tridentados, y hexadentados, como se describen con detalle anteriormente. Los compuestos de la fórmula I, como se describen más adelante, y el Compuesto I, es decir, ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi- fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, que tiene la siguiente fórmula: en la forma de ácido libre, la sal del mismo, y sus formas cristalinas, se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,465,504 B1. El Compuesto I es un quelante de hierro que se ha demostrado que es efectivo en la remoción selectiva del hierro en los sistemas modelo y en los seres humanos, véase, por ejemplo, Hershko C, y colaboradores, Blood. 2001, 97: 1115-1122; Nisbet Brown E y colaboradores, Lancet. 2003, 361: 1597-1602. Sin embargo, no se sabía que el Compuesto I fuera eficiente en el tratamiento de hipopituitarismo (maduración sexual retardada, estatura corta, fracaso para prosperar), hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes (en especial diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas (IFG), y enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas/ asociadas con diabetes (en particular diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa, o tolerancia deteriorada a la glucosa. En particular, había una necesidad de encontrar un tratamiento de hipopituitarismo (maduración sexual retardada, estatura corta, fracaso para prosperar), hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes y condiciones relacionadas con diabetes debido a sobrecarga de hierro de los órganos endocrinos. De acuerdo con esta invención, como un quelante de hierro, es particularmente útil un compuesto de la fórmula (I): en donde: Ri y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, carboxilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo o nitrilo; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alcanoílo inferior o aroílo insustituido o sustituido, o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior insustituido o sustituido, o heteroarilo o heteroaralquilo insustituido o sustituido; R6 y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Halógeno es, por ejemplo, cloro, bromo o flúor, pero también puede ser yodo. El prefijo "inferior" designa un radical que tiene no más de 7 y en particular no más de 4 átomos de carbono. Alquilo es de cadena recta o ramificada. Por sí mismo, por ejemplo alquilo inferior, o como un constituyente de otros grupos, por ejemplo alcoxilo inferior, alquilo inferior-amina, alcanoílo inferior, alquilo inferior-amino-carbonilo, puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoro-metilo, ciclo-alquilo inferior, aza-aliciclilo o fenilo, y de preferencia está insustituido o sustituido por hidroxilo. Alquilo inferior es, por ejemplo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, neopentilo, hexilo normal, o heptilo normal, de preferencia metilo, etilo y propilo normal. Halo-alquilo inferior es alquilo inferior sustituido por halógeno, de preferencia cloro o flúor, en particular por hasta tres átomos de cloro o flúor. Alcoxilo inferior es, por ejemplo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, amíloxilo normal, isoamiloxilo, de preferencia metoxilo y etoxilo. Halo-alcoxilo inferior es alcoxilo inferior sustituido por halógeno, de preferencia cloro o flúor, en particular por hasta tres átomos de cloro o flúor. Carbamoílo es el radical H2N-C(0)-, N-alquilo inferior-carbamoílo es alquilo inferior-HN-C(O)-, y N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo es di-alquilo ¡nferior-N-C(O)-. Alcanoílo inferior es HC(O)- y alquilo inferior-C(O)-, y es, por ejemplo, acetilo, propanoílo, butanoílo o pivaloílo. Alcoxilo inferior-carbonilo designa el radical de alquilo inferior-O-C(O)-, y es, por ejemplo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, p-butoxi-carbonilo, isobutoxi-carbonilo, sec-butoxi-carbonilo, terbutoxi-carbonilo, n-amiloxi-carbonilo, isoamiloxi-carbonilo, de preferencia metoxi-carbonilo y etoxi-carbonilo.

Arilo, por sí mismo, por ejemplo arilo, o como un constituyente de otros grupos, por ejemplo aril-alquilo inferior o aroílo, es, por ejemplo, fenilo o naftilo, que está sustituido o insustituido. Arilo es de preferencia fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en particular uno o dos sustituyentes, por ejemplo alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, nitro, amino, halógeno, trifluoro-metilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, amino, N-alquilo inferior-amino, ,N-di-alquilo inferior-amino, amino-carbonilo, alquilo inferior-amino-carbonilo, di-alquilo inferior-amino-carbonilo, hetero-cicloalquilo, hetero-arilo, o ciano. Primordialmente, arilo es fenilo o naftilo insustituido, o fenilo que está sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, N,N-di-alquilo inferior-amino, o hetero-cicloalquil-carbonilo. Aroílo es el radical de aril-C(O)-, y es, por ejemplo, benzoílo, toluoílo, naftoílo o p-metoxi-benzoílo. Aril-alquilo inferior es, por ejemplo, bencilo, p-cloro-bencilo, o-fluoro-bencilo, fenil-etilo, p-tolil-metilo, p-dimetil-amino-bencilo, p-dietil-amino-bencilo, p-ciano-bencilo, p-pirrolidino-bencilo. Hetero-cicloalquilo designa un radical de cicloalquilo que tiene de 3 a 8, en particular que tiene desde 5 hasta no más de 7 átomos del anillo, de los cuales cuando menos uno es un heteroátomo; se prefieren oxígeno, nitrógeno y azufre. Aza-al iciclilo es a radical de cicloalquilo saturado que tiene de 3 a 8, en particular de 5 a 7 átomos del anillo, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es un átomo de nitrógeno. Aza-al iciclilo también puede contener heteroátomos adicionales del anillo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre; es, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo. Los radicales de aza-aliciclilo pueden estar insustituidos o sustituidos por halógeno o por alquilo inferior. Los radicales de aza-aliciclilo enlazados por medio de un átomo de nitrógeno del anillo, los cuales son los preferidos, como se sabe, se designan como piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino, etc. Hetero-arilo por sí mismo, por ejemplo hetero-arilo, o como un constituyente de otros sustituyentes, por ejemplo hetero-aril-alquilo inferior, es un radical aromático que tiene desde 3 hasta no más de 7, en particular desde 5 hasta no más de 7 átomos del anillo, en donde cuando menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, pirazinilo, oxazinilo, tiazinilo, piranilo, o pirimidinilo. Hetero-arilo puede estar sustituido o insustituido. Se prefiere hetero-arilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en particular uno o dos sustituyentes, por ejemplo alquilo inferior, halógeno, trifluoro-metilo, carboxilo, o alcoxilo inferior-carbonilo. Hetero-aril-alquilo inferior designa un radical de alquilo inferior en donde cuando menos uno de los átomos de hidrógeno, de preferencia sobre el átomo de carbono terminal, es reemplazado por un grupo hetero-arilo si la cadena de alquilo contiene dos o más átomos de carbono.

N-alquilo ¡nferior-amino es, por ejemplo, n-propil-amino, n-butil-amino, isopropil-amino, ¡sobutil-amino, hidroxi-etil-amino, de preferencia metil-amino y etil-amino. En N,N-di-alquilo inferior-amino, los sustituyentes de alquilo pueden ser idénticos o diferentes. Por consiguiente, N,N-di-alquilo inferior-amino es, por ejemplo, N,N-dimetil-amino, N,N-dietil-amino, ?,?-metil-etil-amino, N-metil-N-morfolino-etil-amino, N-metil-N-hidroxi-etil-amino, N-metil-N-bencil-amino. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) son las sales farmacéuticamente aceptables, en especial las sales con bases, tales como las sales apropiadas de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio o magnesio, las sales de metales de transición farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de zinc, o las sales con aminas orgánicas, tales como las aminas cíclicas, tales como mono-, di- o tri-alquilo inferior-aminas, tales como hidroxi-alquilo inferior-aminas, por ejemplo, mono-, di- o tri-hidroxi-alquilo inferior-aminas, hidroxi-alquilo inferior-alquilo inferior-aminas, o poli-hidroxi-alquilo inferior-aminas. Las aminas cíclicas son, por ejemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina o pirrolidina. Las mono-alquilo inferior-aminas adecuadas son, por ejemplo, etil- y terbutil-amina; las di-alquilo inferior-aminas son, por ejemplo, dietil- y di-isopropil-amina; y las tri-alquilo inferior-aminas son, por ejemplo, trimetil- y trietil-amina. Las hidroxi-alquilo inferior-aminas apropiadas son, por ejemplo, mono-, di- y tri-etanolamina; las hidroxi-alquilo inferior-alquilo inferior-aminas son, por ejemplo, N,N- dimetil-amino- y ?,?-dietil-amino-etanol; una poli-hidroxi-alquilo inferior-amina adecuada es, por ejemplo, glucosamina. En otros casos, también es posible formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico, o un ácido halohídrico, con ácidos carboxilicos orgánicos fuertes, tales como los ácidos alcano inferior-carboxílicos, por ejemplo, ácido acético, tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido malónico, maleico o fumárico, o tales como los ácidos hidroxi-carboxilicos, por ejemplo, ácido tartárico o cítrico, o con los ácidos sulfónicos, tales como los ácidos alcano inferior- o bencen-sulfónicos sustituidos o insustituidos, por ejemplo, ácido metan- o p-toluen-sulfónico. Los compuestos de la fórmula (I) que tengan un grupo ácido, por ejemplo, carboxilo, y un grupo básico, por ejemplo, amino, también pueden estar presentes en la forma de sales internas, es decir, en una forma zwiteriónica, o una parte de la molécula puede estar presente como una sal interna, y otra parte como una sal normal. De preferencia, la invención se refiere al uso anteriormente descrito, el cual comprende cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en donde: y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior o halo-alcoxilo inferior; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo sustituido, aril-alquilo inferior, sustituido por N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino o pirrolidino, o heteroarilo o heteroaralquilo insustituido o sustituido; R6 y R? de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N ,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; y las sales del mismo; y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a métodos para su preparación. En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es el ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas de los quelantes de hierro, en particular de un compuesto de acuerdo con fórmula (I), son aquéllas para administración enteral, en particular oral, y adicionalmente rectal, y aquéllas para administración parenteral a animales de sangre caliente, en especial al hombre, estando el ingrediente farmacológico activo contenido por sí mismo, o junto con los auxiliares farmacéuticos acostumbrados. Las preparaciones farmacéuticas contienen (en porcentajes en peso), por ejemplo, de aproximadamente el 0.001 por ciento al 100 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 100 por ciento, del ingrediente activo. ' Las formulaciones orales del ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)- [1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dan a conocer en las siguientes Publicaciones de Solicitudes Internacionales de Patente Números W097/49395 y WO 2004/035026, y estas formulaciones se incorporan a la presente como referencia. La dosificación del quelante de hierro, en particular de un compuesto de la fórmula (I), puede depender de diferentes factores, tales como la actividad y duración de acción del ingrediente activo, la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar o de sus síntomas, la forma de administración, la especie de animal de sangre caliente, el sexo, la edad, el peso y/o la condición individual del animal de sangre caliente. Como un ejemplo, la dosis que se va a administrar diariamente en el caso de la administración oral de un compuesto de la fórmula (I), es de entre 10 y aproximadamente 120 miligramos/kilogramo, en particular de entre 20 y aproximadamente 80 miligramos/kilogramo, y para un animal de sangre caliente que tenga un peso corporal de aproximadamente 40 kilogramos, de preferencia de entre aproximadamente 400 miligramos y aproximadamente 4,800 miligramos, en particular de aproximadamente 800 miligramos a 3,200 miligramos, los cuales se dividen convenientemente en 2 a 12 dosis individuales. La presente invención pertenece al uso de un quelante de hierro para la preparación de una preparación farmacéuticamente aceptable para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición, de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal. En una modalidad, la invención pertenece al uso de un quelante de hierro para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal. La presente invención pertenece además a un método para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal, en donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un quelante de hierro al ser humano o al animal que lo necesite, de preferencia en donde el quelante de hierro es un quelante de hierro bidentado, tridentado, o hexadentado. De acuerdo con la presente invención, para el uso o método como se describe anteriormente, el quelante de hierro es un compuesto de la fórmula (I): en donde: Rt y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, carboxilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo o nitrilo; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alcanoílo inferior o aroílo insustituido o sustituido, o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior insustituido o sustituido, o heteroarilo o heteroaralquilo insustituido o sustituido; R6 y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente invención, para el uso o método como se describe anteriormente, el quelante de hierro se selecciona a partir del grupo que consiste en 1 ,2-dimetil-3-hidroxi-piridin-4-ona (Deferiprona, DFP o Ferriprox), 2-desoxi-2-(N-carbamoil-metil-[N'-2'-metil-3'-hidroxi-piridin-4'-ona])-D-glucopiranosa (Feralex-G), piridoxal-isonicotinil-hidrazona (PIH), ácido 4,5-dihidro-2-(2,4-dihidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-4-carboxílico (GT56-252), ácido 4,5-dihidro-2-(3'-h¡droxi-piridin-2'-il)-4-metil-tiazol-4-carboxílico (desferritiocina o DFT), ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico (ICL-670), ácido ,N'-bis-(o-hidroxi-bencil)-etilen-diamina-N ,?'-diacético (HBED), ácido N-(5-C3-L(5-amino-pentil)-hidroxi-carbamoil)-propionamido)-pentil)-3-(5-(N-hidroxi-acetoamido)-pentil)-carbamoil)-proprionhidroxámico (deferoxamina, desferrioxamina o DFO), deferoxamina enlazada con almidón de hidroxi-metilo (S-DFO), sulfonamida-deferoxamina, acetamida-deferoxamina, propilamida-deferoxamina, butilamida-deferoxamina, benzoilamida-deferoxamina, succinamida-deferoxamina, metilsulfonamida-deferoxamina y los análogos modificados de los quelantes naturalmente producidos, tales como DFO y ferricromo, de preferencia, el quelante de hierro es ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional de la presente invención, las patologías como se mencionan en las modalidades anteriores de la invención son hipopituitarismo (maduración sexual retardada, estatura corta, fracaso para prosperar), hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes (en especial diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas (IFG), y enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas/asociadas con diabetes (en particular diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa, o tolerancia deteriorada a la glucosa.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Ejemplo 1 : Introducción: Recientemente se ha reportado que la alteración dirigida del gen de hemojuvelina en ratones (HJV-/-) provoca un depósito de hierro notoriamente incrementado, entre otros, en el páncreas (Niederkofler y colaboradores, 2005, Huang y colaboradores, 2005). Se examinó la carga de hierro espontánea, y el efecto del ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico (Compuesto I), después de la remoción de hierro en ratones HJV-/- con sobrecarga de hierro. Métodos: Se llevaron a cabo determinaciones de Espectrometría de Emisión Óptica en Plasma Inductivamente Acoplada (ICP-OES, medición de hierro elemental) en el bazo y en el páncreas, en la semana 8 (inicio del estudio), 14, 20, y 28 en los ratones HJV-/- y de tipo silvestre (wt) (n = 6 - 8). Empezando en la semana 20, tres grupos de animales HJV-/- recibieron diariamente 0 (vehículo), 30, ó 100 miligramos/kilogramo del ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, y los ratones de tipo silvestre de control permanecieron sin tratamiento. Se observó la carga de hierro hasta las 28 semanas, incluyendo al grupo con vehículo, y se evaluaron los efectos del ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico mediante la comparación de los grupos a las 28 semanas. Las mediciones de MRI R2* se llevaron a cabo utilizando un formador de imágenes 4.7T MR. Resultados: El páncreas mostró la diferencia más extrema en la carga de hierro (34 veces). La inspección visual de los cursos del tiempo de la carga de hierro entre las semanas 8 y 28, sugiere una carga retardada del páncreas. El páncreas mostró una clara tendencia hacia los niveles más bajos con la dosis de 100 miligramos/kilogramo del ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico.

Hierro en páncreas ± SEM en Tratamiento mg/g de peso seco Vehículo (n=7) 6.07 ± 1.04 Compuesto I, 30 4.72 ± 0.65 mg/kg (n=7) Compuesto 1, 100 3.54 ± 0.55 mg/kg (n=6) - n = Número de animales; SEM = error estándar del promedio Conclusión: El Compuesto I, es decir, el ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico, mostró una tendencia a mejorar la carga de hierro pancreático dentro de 8 semanas de tratamiento. Ejemplo 2: La exposición de las células Min6 pancreáticas y Att20 de pituitaria (ambas altamente activas en la actividad endocitótica) muestra que su exposición al hierro lábil, de una manera aguda o crónica, conduce a una acumulación intracelular mayor de hierro en los organelos (endosomas, mitocondrias, citosol), y una formación de ROS incrementadas cuando se impulsa por reducción-oxidación. Entre las funciones afectadas por las ROS provocadas por metal, están la permeaselectividad celular (filtración de calceína), el potencial de membrana mitocondrial (prueba JC1), la actividad de transporte de electrones (Azul Alamar), y la viabilidad celular (calceína-yoduro de propidio). Se puede observar que la administración de deferasirox en dosis terapéuticamente alcanzables (de 30 a 100 µ?): a. previene en gran parte la elevación de hierro lábil en las células si está presente en el medio de carga de hierro, y b. reduce el daño celular provocado por hierro, y aumenta la viabilidad celular si se incuba con las células antes o después de la carga de hierro (agudamente o crónicamente). Los estudios indican que el deferasirox tiene un potencial tanto preventivo como correctivo contra el daño provocado por hierro en las células endocrinas y cardíacas cargadas con hierro. ROS = especies de oxígeno reactivo. Ejemplo 3: Efecto citoprotector del ácido 4-í3,5-bis-(2-hidroxi-feniO-? ,2.4l-triazol-1 -ill-benzoico (Compuesto I) sobre las células endocrinas At20 susceptibles al daño oxidativo provocado por hierro Una causa importante del daño biológico asociado con la acumulación de hierro en el tejido, es la adquisición celular de hierro de plasma lábil (LPI) circulante, mediante los mecanismos endocíticos, y las siguientes oxidaciones catalizadas por metales. Se presume que las células endocrinas tienen capacidades endocíticas y/o una alta susceptibilidad a la formación de intermediarios de oxígeno reactivo (ROIs), en particular aquéllos generados en la presencia de hierro lábil. Debido a que estas propiedades podrían estar implicadas en el establecimiento temprano de las disfunciones endocrinas observadas en la hemosiderosis transfusional, una meta importante de la terapia de quelación de hierro es impedir el ingreso de hierro en las células endocrinas y la siguiente toxicidad y/o la remoción del hierro acumulado en las células. Estas propiedades de los quelantes se han proporcionado en las células cardíacas (Glickstein y colaboradores, 2006, Blood, en impresión) mediante el tratamiento del plasma que lleva LPI, con concentraciones farmacológicas alcanzables de quelantes de hierro oralmente activos en la práctica clínica. Esto último también provocó la neutralización de la formación de especies de oxígeno reactivo catalizada por metales, mediante la quelación de hierro y la extrusión a partir de las células, y de esta manera soportó el restablecimiento funcional cardíaco. Se ha explorado en la presente si la adición del ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 - i I]- benzoico podría rescatar las células de pituitaria At20 con sobrecarga aguda de hierro, de la toxicidad del hierro, utilizando un lector de placas de fluorescencia y toma de imágenes de microscopio, para el monitoreo en vivo de las funciones celulares y la evaluación de la toxicidad en términos de: 1. la integridad celular (ensayo de retención celular de calceína), 2. las actividades metabólicas (ensayo mitocondrial de Azul Alamar), y 3. los niveles intracelulares de hormonas (ACTH). Los estudios indican que, en las condiciones del cultivo celular, y en las concentraciones del quelante farmacológico, el ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico puede conservar tanto la viabilidad de las células endocrinas At20 como las propiedades funcionales que fueron comprometidas por la formación de intermediarios de oxígeno reactivo catalizada por hierro. Las propiedades mejoradoras de la secreción de insulina de la combinación de acuerdo con la presente invención, se pueden determinar siguiendo la metodología como se da a conocer, por ejemplo, en la publicación de T. Ikenoue y colaboradores, Biol. Pharm. Bull.29(4), 354-359 (1997). Se puede llevar a cabo la evaluación simultánea de las acciones cardiovasculares y de los efectos de utilización de glucosa de los agentes dados solos o en combinación, utilizando modelos tales como la rata grasa de Zucker, como se describe en la publicación de Nawano y colaboradores, Metabolism 48: 1248-1255, 1999. El asunto objeto correspondiente de estas referencias se incorpora a como referencia en esta memoria descriptiva. Ejemplo 4: Efecto del ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-M ,2,41-triazol-1 -ill-benzoico (Compuesto I) sobre diabetes Tipo 2 / enfermedad metabólica Para el estudio, se utilizan ratones obesos inducidos por la dieta, a las 21-23 semanas de edad. En el primer día del estudio, los animales se ponen en ayunas a las 7:30 a.m. La medición del peso corporal y la recolección de muestras de sangre basal se conducen a las 10:00 a.m. Entonces se determinan los valores de glucosa en plasma. Los animales se asignaron en 4 grupos (n = 10/grupo) haciendo concordar los valores de glucosa en plasma y los pesos corporales entre los 4 grupos. A las 12 p.m., los animales se dosifican oralmenje ya sea con el vehículo (agua), o bien con el Compuesto I a 30 miligramos/kilogramo o a 100 miligramos/ kilogramo, respectivamente. A la 1:00 p.m., se toma una muestra de sangre (a los 0 minutos), seguido por una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) a 1 gramo/kilogramo (glucosa al 20 por ciento en agua), en un volumen de dosis de 5 mililitros/kilogramo. Se recolectan muestras de sangre a los 30, 60, y 120 minutos en seguida de la administración de glucosa. Los animales se vuelven a alimentar después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral. A los animales se les administra una dosis diaria de vehículo o del compuesto a las 12:00 p.m. de cada día durante un total de 15 días. Durante el estudio se llevan a cabo las mediciones diarias de peso corporal e ingestión de alimento. Se llevan a cabo dos pruebas de tolerancia a la glucosa oral adicionales durante el estudio, en los días 7 y 14, siguiendo el protocolo descrito anteriormente para la prueba de tolerancia a la glucosa oral en el día 1. Los animales tratados con el Compuesto I (30 miligramos / kilogramo o 100 miligramos / kilogramo, respectivamente), pueden mostrar una mejora en la tolerancia a la glucosa, comparándose con los animales de control, como se mide mediante el área debajo de la curva durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La magnitud de mejora en la prueba de tolerancia a la glucosa oral aumenta de una manera dependiente del tiempo desde el día 7 hasta el día 14. En el último día del estudio (día 15), los ratones se ponen en ayunas a las 7:30 a.m., y se dosifican con el vehículo o con el compuesto a las 10:30 a.m. Se toman muestras de sangre de la cola a las 12:30 p.m. Luego se eutanizan los animales con dióxido de carbono. Se recolectan muestras de sangre terminal por medio de punción cardíaca, para el análisis de química sanguínea.

Recolección y análisis de sangre Se toman muestras de sangre durante el estudio mediante sangrado de la cola. Se determinan las concentraciones de glucosa en plasma utilizando un medidor de glucosa (Ascensia Elite, Bayer Corp., Mishawaka, IN). Las muestras de sangre se recolectan en tubos (Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht, Alemania) que contienen heparina de litio para prevenir la coagulación sanguínea. Antes de la recolección de cada muestra de sangre, se agrega 1 microlitro de cóctel inhibidor de proteasa diluido a 1:10 (Sigma, St. Louis, MO) a los tubos de muestra. Después de la recolección de las muestras de sangre, los tubos se mantienen sobre hielo antes de centrifugarse. La porción de plasma de las muestras de sangre se obtiene mediante centrifugación a 10,000 x g durante 10 minutos a 4°C, y luego se guarda a -80°C. Los niveles de insulina y glucagon en plasma se determinan mediante ensayos Luminex utilizando el kit Endocrine Lincop/ex (Lincop/ex Endocrino de Ratón) (Lineo Research, Inc., St. Charles, MO). Los animales tratados con el Compuesto I pueden mostrar una disminución en los niveles de insulina en plasma, comparándose con los animales de control. Los niveles de triglicéridos, ácidos grasos, y colesterol total en plasma, se determinan utilizando un ensayo fluorescente basado en el kit Amplex Red (Molecular Probes, Eugene, OR). El análisis de química sanguínea se lleva a cabo utilizando un sistema de química seco automatizado (Analizador SPOTCHEM EZ, Heska, Fort Collins, CO). También se pueden evaluar los efectos sobre las enfermedades cardiovasculares mediante análisis adicionales en los animales tratados. Ejemplo 5: Efecto del ácido 4-f3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-í1 ,2,41-triazol-1 -il]-benzo¡co (Compuesto I) en los pacientes de IGM: Tratamiento, prevención de diabetes tipo 2, y enfermedades cardiovasculares. Se pueden verificar efectos favorables que confirman que el Compuesto G puede restablecer la secreción de insulina en fase temprana y reducir los niveles de glucosa post-prandial en los sujetos con metabolismo deteriorado de la glucosa, o puede prevenir o retardar el establecimiento de diabetes Tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en los sujetos con metabolismo deteriorado de la glucosa. Se puede conducir un estudio de múltiples centros, doble-ciego, de grupos paralelos, de selección aleatoria, en sujetos con metabolismo deteriorado de la glucosa, con el objeto de evaluar la incidencia de la hipoglicemia confirmada, y los efectos sobre la glucosa prandial asociados con la administración del Compuesto I, o el placebo, antes de cada alimento principal, durante 8 semanas de tratamiento. Los sujetos se seleccionan con base en un valor de glucosa en plasma de 2 horas después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) de 75 gramos, y se incluyen en el estudio los pacientes que satisfagan esencialmente los siguientes criterios de inclusión adicionales: glicemia de dos horas después de la prueba de tolerancia a la glucosa oral entre 7.8 y 11.1 milimoles/litro (se debe llevar a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa oral durante el año antes de entrar al estudio; y el segundo se debe llevar a cabo dentro de dos semanas antes de entrar al estudio); FPG (Glucosa en Plasma en Ayunas) < 7 milimoles/litro; los pacientes deben tener un índice de masa corporal (BMI) de entre 20 y 32 kilogramos/metro cuadrado; los pacientes deben mantener la dieta previa durante el curso completo del estudio; se incluyen hombres, mujeres no fértiles, mujeres con potencial para tener hijos utilizando un método de control de natalidad médicamente aprobado; no se permite el uso de otros anti-diabéticos durante el estudio. Se administran diariamente las dosificaciones correspondientes del Compuesto I, dependiendo del número de alimentos principales (desayuno, comida, merienda, cena). La primera dosis se va a dar con el primer alimento principal (alimento estandarizado, es decir, 55 por ciento de carbohidratos, 25 por ciento de grasa, y 20 por ciento de proteína). Las citas se programan para realizarse en las semanas 0, 2, 4, y 8, y los pacientes se ponen en ayunas durante cuando menos 7 horas. Todas las muestras de sangre para las evaluaciones de laboratorio se extraen entre las 7:00 a.m. y las 10:00 a.m. La HbA1c se mide en la línea base y después de 8 semanas de tratamiento (glucosa y fructosamina en ayunas). Las muestras de sangre se extraen a los 10, 20, 20, 60, 120, y 180 minutos después de la administración del fármaco (tiempo 0), y se miden los niveles de glucosa e insulina. En las citas de las semanas 0 y 8, los pacientes realizan un estímulo de alimento estándar que contenga aproximadamente 500 kilocalorías, y se llevan a cabo las mediciones de insulina y glucosa. Los hallazgos de los análisis de todos los datos obtenidos en este estudio pueden revelar que se pueden reducir los niveles de glucosa prandial a las 2 horas, y los niveles de HbA1c y fructosamina, que se puede restablecer la secreción de insulina en fase temprana, y que el Compuesto I puede prevenir o retardar el progreso hasta la diabetes mellitus tipo 2. Con un tratamiento más largo y un seguimiento, se puede evaluar el efecto preventivo y reductor sobre las condiciones y enfermedades asociadas con el metabolismo deteriorado de la glucosa, por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares, es decir, la prevención o demora de progreso hasta la diabetes mellitus tipo 2 manifiesta; o la prevención, reducción o demora en el establecimiento de una condición o enfermedad cardiovascular asociada con tolerancia deteriorada a la glucosa, de preferencia seleccionada a partir del grupo que consiste en aumento de complicaciones microvasculares; aumento de patología cardiovascular; enfermedades cerebrovasculares por exceso; aumento de mortalidad cardiovascular; y muerte repentina. Este tipo de estudio en los individuos con metabolismo deteriorado de la glucosa, y en particular con glucosa deteriorada en ayunas y tolerancia deteriorada a la glucosa, difiere de aquéllos de los diabéticos, debido a que los sujetos tienen la glucosa en plasma en ayunas normal y son no diabéticos o pre-diabéticos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de un quelante de hierro para la preparación de una preparación farmacéuticamente aceptable para el tratamiento o la prevención de patologías debidas a carga de hierro, relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición, de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal.

2. El uso de un quelante de hierro para el tratamiento o la prevención de patologías debidas a carga de hierro, relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal.

3. Un método para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con una disfunción, en particular una reducción o inhibición de la función secretora de las células de las glándulas endocrinas por hierro acumulado, en el cuerpo humano o animal, en donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un quelante de hierro al ser humano o al animal que lo necesite.

4. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el quelante de hierro es un quelante de hierro bidentado, tridentado, o hexadentado.

5. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el quelante de hierro es un compuesto de la fórmula (I) en donde: Ri y R5 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, carboxilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo o nitrilo; R2 y R4 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alcanoílo inferior o aroílo insustituido o sustituido, o un radical que se puede remover bajo condiciones fisiológicas; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, R6R7N-C(0)-alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior insustituido o sustituido, o heteroarilo o heteroaralquilo insustituido o sustituido; R6 y R7 de una manera simultánea o independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, N-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, N-(hidroxi-alquilo inferior)-amino- alquilo inferior, N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman un anillo aza-alicíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el quelante de hierro se selecciona a partir del grupo que consiste en 1 ,2-dimetil-3-hidroxi-piridin-4-ona (Deferiprona, DFP o Ferriprox), 2-desoxi-2-(N-carbamoil-metil-[N'-2'-metil-3'-hidroxi-piridin-4'-ona])-D-glucopiranosa (Feralex-G), piridoxal-isonicotinil-hidrazona (PIH), ácido 4,5-dihidro-2-(2,4-dihidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-4-carboxílico (GT56-252), ácido 4,5-d¡hidro-2-(3'-hidroxi-piridin-2'-il)-4-metil-tiazol-4-carboxílico (desferritiocina o DFT), ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxi-fenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -il]-benzoico (ICL-670), ácido N,N'-bis-(o-hidroxi-bencil)-etilen-diamina-N,N'-diacético (HBED), ácido N-(5-C3-L(5-amino-pentil)-hidroxi-carbamoil)-propionamido)-pentil)-3-(5-(N-hidroxi-acetoamido)-pentil)-carbamoil)-proprionhidroxámico (deferoxamina, desferrioxamina o DFO), deferoxamina enlazada con almidón de hidroxi-metilo (S-DFO), sulfonamida-deferoxamina, acetamida-deferoxamina, propilamida-deferoxamina, butilamida-deferoxamina, benzoilamida-deferoxamina, succinamida-deferoxamina, metilsulfonamida-deferoxamina y los análogos modificados de los quelantes naturalmente producidos, tales como DFO y ferricromo.

7. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el quelante de hierro es ácido 4- [3,5-bis-(2-hidroxi-fen¡l)-[1 ,2,4]-tr¡azol-1 -il]-benzo¡co o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la patología es hipopituitarismo (maduración sexual retardada, estatura corta, fracaso para prosperar).

9. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la patología es hipotiroidismo.

10. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la patología es hipoparatiroidismo.

11. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la patología es diabetes (en especial diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa (IGM), condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas (IFG), y enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas/ asociadas con diabetes (en particular diabetes mellitus tipo 2), metabolismo deteriorado de la glucosa, o tolerancia deteriorada a la glucosa.

12. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la patología es diabetes tipo 2.