MX2009001140A

MX2009001140A - Nuevos macrolidos utiles contra enfermedades inflamatorias y alergicas.

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Publication number: MX2009001140A
Application number: MX2009001140A
Authority: MX
Inventors: Johannes Laurenz Kellenberger; Juerg Dreier; Stefan Bernhard Reinelt
Original assignee: Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date: 2006-08-09
Filing date: 2007-08-08
Publication date: 2009-02-10
Also published as: CY1114481T1; AU2007283556B2; CA2658950C; AU2007283556A1; US20100120706A1; KR101239490B1; CN101511855B; KR20090035639A; ZA200900677B; EP2049556A1; PT2049556E; JP5254231B2; JP2010500329A; CA2658950A1; EP2049556B1; CN101511855A; PL2049556T3; US8173609B2; WO2008017696A1; ES2428874T3

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I: con actividad de inhibición de PDF4, en donde R1 es un residuo -Y-X-Q; Y es S, SO o SO2; X es un enlace o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y con hasta 9 átomos seleccionados de C, N, O y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser O o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el átomo de azufre pude aparecer como un grupo SO2 y dos átomos de C adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH- o -C=C- y tal grupo X está insustituido o se sustituye con -COO-W o -CONH-W; Q es un residuo -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, también puede ser -NR6R7; V es un grupo aromático o heterocíclico divalente; W es arilo o heterociclilo; o en un grupo -V-A1-L-A2-W, en donde por lo menos uno de los grupos A1, L o A2 está presente, también puede ser un grupo lineal monovalente sustituido o insustituido, saturado o insaturado con hasta 5 átomos que consiste de C, N, O y/o S de los cuales un átomo puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2, A1, A2 son independientemente entre sí, ya sea ausente o un grupo alquileno C1-C4; L es -O-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(SO2)NH-, -NH(SO2)-, -HN(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NH(CO)O-, o también puede estar ausente si A1 y/o A2 están presentes; R2 es hidrógeno y R3 es OR4 o R2, R3 tomados juntos forman un grupo C=O; R4 es , hidrógeno o un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono; R6, R7 se seleccionan independientemente de arilo; aralquilo; heterociclilo y heterociclilalquilo; y uno de R6 y R7 también puede ser un grupo -L-W; y * indica un centro quiral que está en la forma (R) o (S).

Description

NUEVOS MACROLIDOS UTILES CONTRA ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y ALERGICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con nuevos compuestos macrólidos, el uso de tales compuestos como medicamentos, en particular para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y con procesos para su preparación. La invención se relaciona, en particular, con compuestos macrólidos con actividad anti-inflamatoria mediada principalmente a través de la inhibición de fosfodiesterasa 4 (PDE4) que los hace útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , asma, artritis reumatoide, dermatitis atópica o enfermedad de intestino inflamatorio. El monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) es un segundo mensajero clave en las células. El aumento en los niveles de AMP cíclico se conoce que suprime las respuestas celulares en diferentes tipos de células inflamatorias e inmunitarias incluyendo linfocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos y células epiteliales pulmonares. Las concentraciones intracelulares de cAMP se regulan por la adenilil ciclasa y por fosfodiestérasas nucleotídicas REF. : 199710 ciclica$ (PDEs) . Las PDEs son una familia de enzimas que inactivan cAMP y cGMP de nucleótidos cíclicos a través de la hidrólisis a AMP y GMP. PDE4 de enzima específica de cAMP es la enzima predominante en las células pro-inflamatoria. La PDE4 se ha mostrado que está involucrada en los procesos inflamatorios (cf. por ejemplo, Lipworth B. J. , Lancet (2005) 365, p. 167 o Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238). Por lo tanto, los inhibidores de PDE4 se cree que son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y alérgicas, tales como asma, bronquitis crónicas, enfisema, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de dificultad respiratoria en adultos y esclerosis múltiple . Los numerosos inhibidores de PDE4 se han descrito en la literatura, (ver, por ejemplo, J. O. Odingo, Expert. Opin. Ther. Patents, 2005, 15(7), 773; M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principies in Medicinal Chemistry (2004), Vol . 22 (Chemogenomics in Drug Discovery) , 243-288 (Wiley-VCH) ) . Muchos de los inhibidores de PDE4 conocidos muestran efectos secundarios que limitan la dosis, tales como emesis y dolor de cabeza. Los derivados de eritromicina que tienen un anillo de lactona de cinco miembros fusionado a las posiciones 11,12 del anillo macrolactona se han descrito en, por ejemplo, WO 02/16380, WO 03/004509, WO 03/042228, WO 03/072588, WO 03/024986, US 2004/0038915 y en WO 2005067919. Los documentos WO 02/16380, WO 03/072588, WO 03/024986 y US 2004/0038915 describen exclusivamente los llamados cetoluros que tienen un grupo carbonilo en la posición 3 del andamio de eritromicina . WO 03/042228, WO 03/004509 y WO 2005067919 describen derivados de macrólidos con un anillo de 11,12 lactona y que tiene un sustituyente de azúcar cladinosa en la posición 3 del andamio de eritromicina. Sin embargo, estos derivados son diferentes en estructura de los de la invención descrita a continuación en la presente. La reducción del grupo carbonilo en la posición 9 del andamio de eritromicina también se ha descrito, por ejemplo, en Tetrahedron, 2003, 59, p. 7033 o J. Med. Chem. 2003, 46, p. 2706. Todos los compuestos macrólidos descritos en los documentos mencionados anteriormente se han descrito como útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. Los macrólidos derivados de eritromicina también se han reportado que poseen actividad anti-inflamatoria (por ejemplo, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, 41, Suppl. B, 37-46) . Además, los macrólidos derivados de eritromicina se conoce que se acumulan en las células inflamatorias.

De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que algunos compuestos macrolidos que tienen un anillo de lactona de cinco miembros fusionado al andamio de eritromicina inhiben selectivamente PDE4, una nueva actividad encontrada no descrita hasta ahora para este tipo de moléculas. Por lo tanto, estos macrolidos son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas. Las moléculas descritas en la presente son estructuralmente distintas a los inhibidores de PDE4 actualmente conocidos y, por lo tanto, tienen el potencial de superar los efectos secundarios mencionados anteriormente. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos macrolidos de la fórmula I: en donde: Rl es un residuo -Y-X-Q; Y es S, SO o S02; X es un enlace o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y con hasta 9 átomos seleccionados de C, N, O y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser O o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02 y dos átomos de C adyacentes C pueden estar presentes como -CH=CH- o -C=C- y tal grupo X está insustituido o se sustituye con -COO-W o -CONH-W; Q es un residuo -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, también puede ser -NR6R7; V es un grupo aromático o heterociclico divalente; W es arilo o heterociclilo ; o en un grupo -V-A1-L-A2-W, en donde por lo menos uno de los grupo Al, L o A2 está presente, también puede ser un grupo lineal monovalente sustituido o insustituido, saturado o insaturado con hasta 5 átomos que consiste de C, N, 0 y/o S de los cuales un átomo puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02, Al, A2 son independientemente entre si, ya sea ausente o un grupo alquileno C1-C4; L es -0-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, -(C0)0-, -0(0C)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(S02)NH-, -HN(S02)-, -HN(C0)NH-, -0(C0)NH-, -NH(C0)0-, o también puede estar ausente si Al y/o A2 están presentes ; R2 es hidrógeno y R3 es 0R4 o R2, R3 tomados juntos forman un grupo C=0; R4 es, independientemente en cada ocurrencia en la fórmula I, hidrógeno o un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono; R6, R7 se seleccionan independientemente de arilo; aralquilo; heterociclilo y heterociclilalquilo ; y uno de R6 y R7 también puede ser un grupo -L-W; y * indica un centro quiral que está en la forma (R) o (S) ; excepto para el compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3 tomados juntos forman un grupo C=0 R4 es metilo y Rl es: Para los propósitos de la presente invención el término compuestos macrólidos se entiende que incluye las formas estereoméricas separadas de los compuestos asi como las mezclas diastereoméricas . Además, el término compuestos macrólidos se entiende en la presente invención que incluye las sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I), asi como los ésteres que se dividen in vivo. Los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora sustancial hacia las fosfodiesterasas de humano (PDEs) , en particular hacia PDE4, que se ha mostrado que está involucrada en los procesos inflamatorios (cf. por ejemplo, Lipworth B. J. , Lancet (2005) 365, p. 167 o Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238). Esto se muestra en los ejemplos. El uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de las enfermedades y trastornos en los humanos que pueden mejorarse o aliviarse por la inhibición de las fosfodiesterasas de humano, en particular, la fosfodiesterasa 4, por lo tanto, es un aspecto adicional de la presente invención. Con base en esta actividad, los presentes compuestos son particularmente útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias asi como para el tratamiento y/o prevención de enfermedades alérgicas. Los ejemplos importantes de tales enfermedades son enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, artritis reumatoide, dermatitis atópica o enfermedad de intestino inflamatorio. Para los propósitos de la presente invención los términos "grupo aromático" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos con uno o más núcleos preferentemente de 6 miembros y que tienen de 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos son, en particular, fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Estos grupos pueden sustituirse además con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, alquilo, tales como se definió anteriormente, alcoxi inferior, tales como alcoxi C1-C4 como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi C3-C7 o cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4 como ciclopentiloxi , ciclopropilmetiloxi, halógeno, tal como se definió anteriormente, grupos alquilo sustituidos con halógeno, tales como difluorometilo o trifluorometilo, tricloróetilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, carboxilo, un grupo oxo. En caso de que se enlace más de un sustituyente al grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre si. También se abarca por el alcance de la presente invención diferentes posibles regioisómeros de un grupo especifico, por ejemplo "dimetoxi-fenilo" significa que ambos sustituyentes metoxi pueden enlazarse al anillo fenilo en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4, la posicióh 3,5 y la posición 3,6. Como se usa en la presente, el término "grupo heterociclico" o "heterocicliclo" se refiere a un sistema de anillo heterociclico insaturado o saturado, insustituido o sustituido de 5 a 10 miembros (mono- o biciclico) que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre, oxigeno y/o de preferencia nitrógeno. Ejemplos de los sustituyentes heterociclicos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, los siguientes grupos: piperidinilo, morfolinilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, lH-pirazol-l-ilo, lH-imidazol-1-ilo, lH-imidazol-2-ilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo , pirazolilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, por ejemplo 1H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-1-ilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo; tienilo, furilo (2-furanilo ó 3-furanilo) , lH-azepinilo, tetrahidrotiofenilo, 3H-1 , 2 , 3-oxatiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxaditiolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 4H-1,2,4-oxadiazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazinilo, 1, 3, 4-tiadiazepinilo, 1, 2, 5, 6-oxatriazepinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, y similares, o los sistemas de anillos heterociclicos condensados, tales como quinolinilo, por ejemplo, quinolin-8-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-3-ilo, isoquinolinilo (6-isoquinolinilo) , quinazolinilo, lH-benztriazolilo, 1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridinilo, 5H-imidazo [ 4 , 5-c] piridinilo, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-l-ilo, 3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-ilo, IH-pirazólo [3, 4 -b] piridinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3, -tetrahidro-isoquinolinilo, tieno [2 , 3-b] piridinilo, benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo) , 1H-benzoimidazolilo, lH-indolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, purinilo, por ejemplo, 9H-purin-9-ilo, 6-amino-9H-purin-9-ilo, 2 , 6-diamino-9H-purin-9-ilo, lH-purin-6-ilo, lH-2,3-dihidroindol-l-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 2,3- benzoxazolinilo, 1, 2-dihidro-oxazolo [5, -c] piridinilo, 6-quinoxalinilo, 2-benzo [b] tien-3-ilo, 3, 4-dihidro-lH-2-oxo-quinolin-6-ilo . Los grupos heterociclilo pueden sustituirse además por uno o más sustituyentes . Tales sustituyentes incluyen, por ejemplo, grupos alquilo, tales como los definidos a continuación en la presente, alcoxi inferior, tal como alcoxi C1-C4 como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi C3-C7 o cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4 como ciclopentiloxi , ciclopropilmetiloxi, halógeno, tal como los definidos en la presente, grupos alquilo sustituidos con halógeno, tales como trifluorometilo, tricloroetilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, carboxilo, un grupo oxo. En el caso de que se enlace más de un sustituyente al grupo heterociclilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre si. Los diferentes regioisómeros también se incluyen dentro del alcance de la presente definición, por ejemplo "dimetilpiridilo" significa que ambos sustituyentes metilo pueden enlazarse al piridilo en todas las posiciones químicamente posibles. Por ejemplo ambos sustituyentes metilo pueden enlazarse al 2-piridilo en la posición 3,4, la posición 4,5, la posición 5,6, la posición 3,5, la posición 3,6, y la posición 4,6. Ambos sustituyentes metilo pueden enlazarse al 3-piridilo en la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 4,5, la posición 4,6 y la posición 5,6. Ambos sustituyentes metilo pueden enlazarse a la posición 4-piridilo en la posición 2,3, la posición 2,5, la posición 2,6 y la posición 3,5. Los sustituyentes especialmente preferidos para los grupos heterociclilo son alquilo, alcoxi, oxo, halógeno, amino, alquilamino o dialquilamino, en donde alquilo y alcoxi son como se definieron anteriormente en la presente. Ejemplos de los anillos heterociclicos sustituidos preferidos son lH-pirimidin-2 , 4-diona, 1H, 3H-pirimidin-2 , 4-dion-5-metilo, lH-pirimidin-4-amino-2-on, 6-amino-9H-purina, 6-dimetilamino-9H-purina, 2 , 6-diamino-9H-purina , 6-amino-8- [ (3-piridinilmetil) amino] -9H-purina, 4-amino-imidazo [4, 5-cjpiridina, 4-metoxi-imidazo [4 , 5-c] piridina, 1-etil-pirazolo [3, 4-b] piridina, 4-fenil-lH-pirazol, 3- (piridin-3-il) -lH-pirazol, 3- (piridin-4-il) -lH-pirazol-l-ilo, 3- (piridin-3-il ) -IH-imidazol-l-ilo, 3- (piridin-4-il ) -1H-imidazol-l-ilo, 3- (piridin-3-il ) -1H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol , 3- (piridin-4-il) -1H- [1, 2, ] triazol y 2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina. Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos saturados de cadena ramificada o de preferencia lineal que tienen de preferencia 1 a 6 átomos de carbono. Tales grupos son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. Tales grupos alquilo pueden sustituirse además con uno o más sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, alcoxi inferior, tales como alcoxi C1-C4 como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi C3-C7 o cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4 como ciclopentiloxi, ciclopropilmetiloxi, halógeno tal como se definió anteriormente, grupos alquilo sustituidos con halógeno, tales como difluorometilo o trifluorometilo, tricloroetilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, carboxilo u oxo. Más de un sustituyente puede ser idéntico o diferente entre si. El término grupo alifático se refiere a grupos de hidrocarburos saturados de cadena ramificada o de preferencia lineal que tienen de preferencia 1 a 6 átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados. Ejemplos incluyen los mencionados para los grupos alquilo, vinilo, n-propenilo, n-propinilo, butenilo, butadienilo, pentenilo y similares. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo . En las combinaciones "heterociclilalquilo" y "aralquilo" las partes simples "heterociclilo" , "ar" (arilo) y "alquilo" tienen los significados indicados anteriormente. El término grupo alquileno C1-C4 se refiere, por ejemplo, a metileno, etileno, n-propileno y n-butileno. Rl es un residuo de la fórmula -Y-X-Q.

En esta fórmula Y en general puede ser S, SO o S02; se prefieren S y S02, en particular S. X es ya sea un enlace; es decir, es "ausente", o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y hasta 9 átomos seleccionados de C, N, 0 y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser 0 o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02. Dos átomos de C adyacentes también pueden estar presentes como -CH=CH- o -C=C-. El grupo X puede ser insustituido o se sustituye con un sustituyente de la fórmula -COO-W o -CONH-W, en donde W tiene el significado definido en la presente. Como ya se indicó, el grupo espaciador X con hasta 9 átomos puede portar átomos de hidrógeno adicionales para saturar un átomo de C para formar un grupó metileno o saturar un átomo de N para formar un grupo amino. De preferencia, este espaciador consiste de 2 a 5 átomos seleccionados de C, N, O y/o S. Los grupos X preferidos son: (CH2)n, (CH2)mOCH2, (CH2)2NCH3(CH2)2, CH2CH2NH, (CH2)PCOO, (CH2)PCONH o HN(CH2)P, en donde n y p son 1-3 y m es 0 o de preferencia 1-3. Los grupos X particularmente preferidos X son etilo y propilo . Las combinaciones apropiadas de Y y X son, por ejemplo, como sigue: Para Y=S, X es etilo, propilo, CH2CO, CH2COCH2, CH2CONR, CH2CONRCH2, CH2CONRCH2CH2, CH2CH2CONR, CH2CH2CONRCH2 , CH2CH2NR, CH2CH2NRCO, CH2CH2NRS02, CH2CH2NRCOO, CH2CH2OCH2, CH2S02NR, CH2S02NRCH2, CH2CH2OCONR, CH2CH=CH o CH2C=C; en donde R en las expresiones anteriores es hidrógeno o metilo. En la fórmula I, Q es un residuo de la fórmula -V-Al-L-A2-W. En la alternativa y si X no representa un enlace, Q en la fórmula I también puede ser -NR6R7. V puede ser un grupo divalente aromático o heterociclico, por ejemplo, uno de los mencionados específicamente . En otro grupo preferido de los compuestos de la fórmula I, V es un grupo divalente de la fórmula: en donde: es un anillo fenileno o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático divalente de x miembros saturado o insaturado que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, y de preferencia oxigeno y nitrógeno, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4, halógeno, grupos alquilo C1-C4 sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino (C1-C4) , alquiltio C1-C4, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo, que puede ser insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes identificados anteriormente además de arilo o heterociclilo, o cuando ambos sustituyentes R8 y R9 se localizan en átomos de carbono adyacentes del anillo estos dos sustituyentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono adyacentes para formar un anillo heterocicloalifático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros aromático o saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre y de preferencia, oxigeno y nitrógeno, en donde V puede tener en total de uno a cuatro sustituyentes del tipo como se define para R8 y R9 y las valencias libres pueden localizarse ya sea en uno o ambos anillos del grupo V.

Los significados de V particularmente preferidos incluyen : W en la fórmula I puede ser arilo o heterociclilo como se explicó anteriormente. En un grupo -V-A1-L-A2-W, en donde por lo menos uno de los grupos Al; L o A2 está presente, W también puede ser un grupo lineal monovalente sustituido o insustituido, saturado o insaturado con hasta 5 átomos que consisten de C, N, O y/o S de los cuales un carbono puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02. En este caso W también puede portar átomos de hidrógeno adicionales para saturar un átomo de C o N, como ya se describió anteriormente con referencia al grupo X. En una modalidad preferida de la fórmula I, W representa un grupo de la fórmula: en donde es un anillo fenilo o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, y de preferencia oxigeno y nitrógeno, RIO y Rll se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alcoxi Ci-C4, halógeno, grupos alquilo Ci-C4 sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino { 1- 4) , alquiltio Ci-C4, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo y un grupo oxo; o cuando ambos sustituyentes RIO y Rll se localizan en átomos de carbono adyacentes del anillo, estos dos sustituyentes pueden tomarse juntos con los átomos de carbono adyacentes para formar un anillo heterocicloalifático o heteroaromático saturado o insaturado de x miembros o aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre y de preferencia, oxigeno y nitrógeno, en donde W pueden tener en total uno a cuatro sustituyentes del tipo como se define para RIO y Rll y la valencia libre puede localizarse en cualquier anillo del grupo . Los ejemplos particularmente preferidos de W son los siguientes grupos: Otros ejemplos específicos de W incluyen: en donde R12 es hidrógeno o alquilo Ci-C4, en particular metilo . En un grupo -V-A1-L-A2-W los grupos Al y A2 son, en general, independientemente entre sí, ya sea ausentes o un grupo alquileno C1-C4. L en general se selecciona de -O-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, - (S02)NH-, -HN(S02)-, -HN(CO)NH-, -0(CO)NH- y -NH(CO)0- en tal grupo, pero también pueden estar ausentes si están presentes Al y/o A2. En los ejemplos preferidos de los compuestos macrólidos de acuerdo con la invención, Al y A2 están independientemente entre si ausentes o representan un grupo alquileno Ci-C2; y L se selecciona de -NH-, -(CO)NH- y -NH(CO)-; o está ausente. Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (I) en donde: Al, A2 son independientemente entre si ausentes o un grupo alquileno Ci~C2; L es -NH-, -(CO)NH- o -NH(CO)-; V es un grupo divalente de la fórmula: es un grupo de la fórmula: También se prefieren los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular los mencionados en el párrafo precedente, en donde Y es -S- y X es -CH2 -CH2 -CH2 - o, de preferencia, -CH2-CH2-NH-enlazado al residuo Q por medio del grupo NH o -CH2-CH2-, más preferentemente -CH2 -CH2 - . Si X no representa un enlace en la fórmula I, entonces Q también puede ser -NR6R7. En este caso R6, R7 pueden seleccionarse independientemente de arilo, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, por ejemplo, como se explicó anteriormente, y uno de R6 y R7 también pueden ser un grupo -L-W; en donde L y W tienen uno de los significados mencionados anteriormente. Los ejemplos preferidos de los compuestos macrólidos correspondientes de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula I en donde Q es un grupo -NR6R7 y tiene una de las siguientes fórmulas: Se prefiere además si R2 en la fórmula I representa un átomo de hidrógeno, en particular si R3 es simultáneamente hidroxilo o viniloxi. También se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde R2 y R3, tomados juntos, forman un grupo C=0.

También se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en donde R4 en la fórmula I es hidrógeno o, más preferentemente, metilo. Algunos ejemplos específicos de los compuestos de acuerdo con la invención son los siguientes compuestos: Como ya se indicó anteriormente, los compuestos macrólidos de la fórmula I, si se desea, también pueden estar presentes y usarse como sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. No sólo las sales con ácidos inorgánicos, sino también las sales con ácidos orgánicos entran en consideración. Los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos , p-toluensulfonatos y similares, son ejemplos de tales sales. Además, los compuestos de la fórmula I pueden estar en la forma de ésteres divididos in vivo, por ejemplo, ésteres con el grupo 2'-hidroxi del radical de azúcar. Los ésteres apropiados en general son los acetatos, ésteres de pivaloilo, tartratos, maleatos, succinatos y similares. Los compuestos de la presente invención incluyendo sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables o los ésteres divididos in vivo son útiles para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, artritis reumatoide, dermatitis atópica o enfermedad de intestino inflamatorio . Los compuestos de la presente invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables o los ésteres divididos in vivo de las mismas también pueden usarse para la prevención y/o tratamiento de enfermedades, tales como bronquitis crónica, enfisema, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, psoriasis, choque séptico, síndrome de dificultad respiratoria en adultos y esclerosis múltiple.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse como medicamentos. Estos poseen buenas propiedades de absorción oral. De esta manera, una modalidad adicional de la presente invención son los medicamentos que comprenden los compuestos de la fórmula I, sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o los ésteres divididos in vivo de los mismos para el tratamiento y prevención de enfermedades infecciosas, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral (oral) . Los productos de acuerdo con la invención pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, tal como en la forma de tabletas, tabletas recubiertas de película, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones o rectalmente, tal como en la forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo, por inyección o nasalmente o por inhalación o transdérmicamente , o localmente, por ejemplo por administración tópica, de preferencia los compuestos se administran tópica u oralmente. Las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos pueden prepararse usando los procedimientos convencionales familiares para los experimentados en la técnica, tales como combinando los ingredientes en una forma de dosificación junto con los materiales de vehículos sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, farmacéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales . Se contempla que los compuestos se modelan finalmente en las composiciones de las formas de dosificación oral, parenteral o tópicas apropiadas. Las composiciones de esta invención pueden contener, como ingredientes opcionales, cualquiera de los diferentes adyuvantes que se usan ordinariamente en la producción de preparaciones farmacéuticas. De esta manera, por ejemplo, en la formulación de las presentes composiciones en las formas de dosificación orales deseadas, se puede usar, como ingredientes opcionales, rellenadores , tales como celulosa mi crocr i s t a 1 i na , fosfato de calcio o lactosa; agentes de desintegración, tales como almidón, ca boxime t i 1 ce 1 u lo s a sódica reticulada o po 1 i vi n i lp i r ro 1 i dona reticulada y agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio y similares. Sin embargo, debería entenderse completamente que los ingredientes opcionales nombrados en, la presente se dan sólo a manera de ejemplo y que la invención no se restringe al uso de los mismos. Otros de estos adyuvantes, que son bien conocidos en la técnica, pueden emplearse para llevar a cabo esta invención. Tales materiales de vehículos apropiados no sólo son materiales de vehículo inorgánicos, sino también orgánicos. De esta manera, para las tabletas, las tabletas recubiertas de película, las tabletas recubiertas de azúcar y las cápsulas duras pueden usarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los vehículos apropiados para las cápsulas suaves son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa) . Los materiales de vehículo apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Los materiales de vehículo apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Como los adyuvantes farmacéuticos se contemplan los conservadores usuales, s o lub i 1 i z ant e s , estabilizadores, agentes humectantes, emulsif icantes , edulcorantes, colorantes, agentes sabori zantes , sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición ácida, N-óxidos o los ésteres divididos in vivo de los mismos, pueden usarse para la administración parenteral y para este propósito, se elaboran de preferencia en preparaciones para inyección como liofilizados o polvos secos para la dilución con los agentes acostumbrados, tales como agua o solución salina isotónica común. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición ácida, N-óxidos o los ásteres divididos in vivo de los mismos pueden usarse para la administ ación tópica y para este propósito se elaboran de preferencia en preparaciones como ungüentos, cremas o geles. Para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades inflamatorias y alérgicas en mamíferos, humanos y no humanos, es usual una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, especialmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, en donde los experimentados en la técnica apreciarán que la dosificación dependerá también de la edad, condiciones de los mamíferos y el tipo de enfermedades que se previenen o se tratan. La dosificación diaria puede administrarse en una dosis simple o puede dividirse en varias dosis. Puede contemplarse una dosis simple promedio de aproximadamente 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg . La preparación de los compuestos de la fórmula I se lleva a cabo de acuerdo con los esquemas de reacción 1-5.

?? Los compuestos de la presente invención pueden prepararse comenzando con la eritromicina A, claritromicina o cualquier otra 6-0-alquil-eritromicina A, 6-0-alquenil-eritromicina A ó 6-0-alquinil-eritromicina A. La preparación de los compuestos de la fórmula II, III y IV en donde Rpx y Rp2 son H, acetilo, benzoilo o cualquier otro grupo hidroxilo protector apropiado, pueden prepararse por los métodos bien conocidos en la técnica (esquema de reacción 1). Para obtener los compuestos de la fórmula II en donde Rpi y Rp2 son como se definieron anteriormente, los grupos hidroxilo 2 " y 4" del macrólido iniciador pueden protegerse ya sea secuencial o simultáneamente por la reacción con un anhídrido ácido o cloruro ácido apropiado como se describe en, por ejemplo, Baker et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345 y Kashimura et al, J. Antibiotics, 2001, 54, 664-678. Los compuestos de la fórmula II, por ejemplo, después pueden transformarse en los compuestos de la fórmula IV de una manera similar como se describe en Baker et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345. El grupo hidroxi en la posición 12 de los compuestos de la fórmula IV se esterifica por el tratamiento con el ácido 2-cloroacético, DCC y DMAP o con el anhídrido 2-cloroacético, piridina, DMAP en un solvente clorado, tal como cloruro de metileno. El intermediario V después se trata con el nucleófilo R1H apropiado en acetona en presencia de una base, tal como DBU, para dar los compuestos de la fórmula VI en donde Rl, Rpi y Rp2 son como se definieron anteriormente. Dependiendo de la naturaleza de Rl, los compuestos de la fórmula VI también pueden sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula IV con un ácido carboxilico apropiado (R1CH2C00H) , DCC y DMAP en un solvente clorado, tal como cloruro de metileno para dar los compuestos de la fórmula VI. Los compuestos de la fórmula VI se tratan con una base de metal alcalino, tal como NaH o ter-butóxido de potasio o LDA en un solvente aprótico tal como DMF o THF para dar los compuestos de la fórmula VII como una mezcla de diastereoisómeros en diferentes relaciones (esquema de reacción 1 ) . Los compuestos de la fórmula VII en donde Rl, Rpi y Rp2 son como se definieron anteriormente, se desprotegen en la posición 2' con metanol a temperaturas que oscilan de 20°C a 60 °C durantes 2-5 días para dar los compuestos de la fórmula VIII (esquema de reacción 2) . El grupo 4"-hidroxilo se desprotege por el tratamiento del compuesto con DBU en metanol a reflujo durante 3 a 12 horas (J. Antibiotics, 2001, 54(8), 664) o por el tratamiento con guanidina/nitrato de guanidinio en metanol/diclorometano (Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1627) o con carbonato de potasio en metanol o con una mezcla de MeONa en metanol, de preferencia con DBU en metanol a reflujo durante 5 a 7 horas para dar los compuestos de la fórmula la.

De manera alternativa los compuestos de la fórmula VII pueden desprotegerse en la posición 2" y 4" usando simultáneamente uno de los métodos descritos anteriormente para la desprotección del grupo 4"-hidroxilo para dar los compuestos de la fórmula la (esquema de reacción 2).

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 En el caso en donde Rl sea S-Rp3 y Rp3 sea un grupo protector de azufre, por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, 3, -dimetoxibencilo ó 4-nitro-bencilo, de preferencia 4-metoxibencilo, el intermediario Vlla se transforma en presencia de tamices moleculares en el derivado de disulfuro IX en donde Rpi y Rp2 son como se definieron anteriormente y Rp4 es, por ejemplo, 3-nitro-2-piridinilo o metilo similar al método descrito en O 03/072588. Los compuestos de la fórmula IX se tratan con un agente reductor, tal como una trialquilfosfina, de preferencia tributilfosfina, o una triarilfosfina, de preferencia trifenilfosfina, en un solvente, tal como acetona acuosa, dimetilformamida acuosa, dioxano acuoso o tetrahidrofurano acuoso, de preferencia dimetilformamida acuosa, de 0°C a 60°C, de preferencia a temperatura ambiente durante 1 minuto a 1 hora, de preferencia 15 minutos, para dar el compuesto X. El compuesto X se trata, de preferencia sin aislamiento, directamente en el mismo sistema de solvente con los compuestos de la fórmula Q-X-Lg, en donde Q y X se definen como anteriormente y Lg es un grupo saliente, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, metansulfoniloxi, p-tosilsulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi o un grupo vinilo en el caso en donde X representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo para dar los compuestos de la fórmula VII. La reacción se efectúa de preferencia en presencia de una base, tal como carbonato de metal alcalino o carbonato ácido, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio o bicarbonato de sodio, o una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, N-etil N, N-diisopropilamina, 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno ó 1 , 5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] non- 5-eno, de preferencia 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno a temperatura entre 0°C y 50°C, de preferencia a 20°C. Puede ser ventajoso adicionar cantidades catalíticas de sal de yoduro, de preferencia yoduro de sodio, a la mezcla de reacción (Esquema de reacción 3) .

Para Rl = S-Rp3 ESQUEMA DE REACCIÓN 3 De manera alternativa, los compuestos de la fórmula I, en donde R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 tiene el significado anterior y Rl es un residuo -Y-X-Q, en donde X y Q tienen el mismo significado que el descrito anteriormente y Y es S; también pueden prepararse por a) convirtiendo un compuesto macrólido que tiene fórmula : en una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo, como se describió anteriormente con respecto al esquema de reacción 1 en donde Rpi y Rp2 son cada uno un grupo protector hidroxilo y R4 es como se definió anteriormente, bl) convirtiendo el compuesto de la fórmula IV en presencia de un derivado de ácido cloroacético activado, como por ejemplo, anhídrido del ácido di (cloroacético) , de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula V, por ejemplo, como se describió anteriormente en el Esquema de reacción 1, en donde Rpi y Rp2 y R4 tienen el significado anterior; b2) hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula: MS-X-Q, en donde M representa un átomo de metal alcalino y X y Q tienen el significado descrito anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula VI : en donde Rl es -S-X-Q y X, Q, Rpi y Rp2 y R4 tienen significado anterior, c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI en un solvente aprótico con una base de metal alcalino para formar un compuesto de la fórmula VII: en donde Rl y Rpi y Rp2 y R4 tienen el significado anterior, y remoción de los grupos protectores hidroxilo Rpi y Rp2 simultánea o consecutivamente para formar compuesto de la fórmula I. Estos compuestos pueden convertirse, si se desea, de una manera conocida per se, por ejemplo, como se indica en el Esquema de reacción 5 a un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno y R3 se selecciona de hidroxilo o -0-(grupo alifático) , representando tal grupo alifático un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono.

Los compuestos de la fórmula Ic, por ejemplo, pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula Ib (compuesto de la fórmula I en donde Y=S) con 2 a 2.5 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) y 4 a 5 equivalentes de NaHC03 en un solvente, tal como cloruro de metileno a temperaturas que oscilan de 0°C a temperatura ambiente, de preferencia 0°C, durante 1 hora a 3 horas. El N-óxido que se forma en el grupo dimetilamino del residuo de azúcar durante la reacción se reduce en la elaboración, mediante el tratamiento de la fase orgánica con una solución acuosa de pirosulfito de sodio a temperatura ambiente durante 5 minutos a 24 horas para dar los compuestos deseados de la fórmula Ic como una mezcla de diastereoisómeros . De manera alternativa, si es apropiado, el N-óxido se reduce por hidrogenación catalítica de acuerdo con los procedimientos estándares. Los compuestos de la fórmula Ic pueden oxidarse además como se describió anteriormente, pero a temperatura ambiente durante 1 a 48 horas para dar, después de la reducción del N-óxido, los compuestos de la fórmula Id. Los compuestos Id también pueden obtenerse en una etapa de los compuestos de la fórmula Ib usando 3.5 a 10 equivalentes del agente de oxidación y 7 a 20 equivalentes de NaHC03 a temperaturas que oscilan de 0°C a temperatura ambiente durante 5 a 48 horas seguido del procedimiento de elaboración descrito anteriormente (Esquema de reacción 4). En el caso cuando Q se sustituya además con sustituyentes sensibles a la oxidación como los grupos amino, estos sustituyentes pueden necesitar protegerse antes de someter el sulfuro la a oxidación. Los grupos protectores apropiados conocidos comúnmente en la técnica pueden introducirse de acuerdo con los procedimientos estándares descrito en T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Después de la oxidación, el grupo protector puede removerse siguiendo los procedimientos estándares también descritos en T. W. Green et al.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Los compuestos de la fórmula XI, por ejemplo, pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula VII con un agente reductor, tal como NaBH4 en un solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, THF, THF/agua o éter dietílico a temperaturas que oscilan de 0°C a temperatura ambiente, de preferencia 0°C, durante 1 hora a 24 horas. Los compuestos de la fórmula XI después se desprotegen como se describió anteriormente para obtener los compuestos de la fórmula le. De manera alternativa, los compuestos de la fórmula le también pueden prepararse comenzando con los compuestos de la fórmula la siguiendo el método descrito para la reducción de los compuestos de la fórmula VII. En el caso en donde Rpi sea acetilo, el grupo protector puede removerse parcialmente durante la reducción en un solvente, tal como metanol que requiere una re-protección del grupo 2' -hidroxi antes de la alquilación del grupo hidroxi nuevamente formado. El grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula XI se alquila siguiendo los procedimientos estándares conocidos para la alquilación de los grupos hidroxilo para dar los compuestos de la fórmula XII. En el caso en donde Q se sustituya además con los sustituyentes que se alquilan bajo las condiciones usadas para la transformación de XI en XII, estos sustituyentes pueden necesitar protegerse antes de someter él compuesto XI a alquilación. Los grupos protectores apropiados conocidos comúnmente en la técnica pueden introducirse de acuerdo con los procedimientos estándares descritos en T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Después de la alquilación, el grupo protector puede removerse siguiendo los procedimientos estándares descritos también en T. W. Green et al. Los compuestos de la fórmula XII se desprotegen siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para dar los compuestos de la fórmula If. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar además la invención y no serán elaborados para limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención.

A. Ejemplos Comentarios generales: Los espectros de MS se midieron usando (A) un sistema Micromass Waters ZQ con elementos de programación Masslynx y (B) usando un Q-Tof-Ultima (Waters AG) equipado con Waters Cap-LC. Para la determinación exacta de la masa se usó la fuente de ESI másica nano-cierre. Las masas exactas se dan con cuatro cifras decimales. HPLC analítica: Sistema Aa: Instrumento: Varían Prostar 210; columna: Inertsil ODS-3V, 5 µp?, 250x4 mm; flujo: 1.0 mL/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: acetonitrilo constante al 5%, 0-5 minutos; 5-25 minutos lineal de acetonitrilo de 5% a 95%. Sistema Ba: Instrumento: Varían Prostar 210; columna: Inertsil ODS-3V, 5 µp\, 250x4 mm; flujo: 1.0 mL/min; detección: 254 nm; temperatura de la columna: 35°C; fase móvil A: agua + 0.1% de HCOOH; fase móvil B: acetonitrilo + 0.1% de HCOOH; gradiente: B al 5% constante, 0-5 minutos; 5-20 minutos lineal de B al 5% a 95%. La purificación por HPLC de los productos finales se hizo usando los siguientes sistemas: Sistema Ap: Columna: YMC ODS-AQ, 120A, 5 µp?, 50 x 20mm; precolumna: YMC ODS-AQ, 120A, 5 µp?, 10 x 20 mm; flujo: 30 ml/min; inyección: 500 µ?; detección: ELSD; fase móvil A: agua + 0.1% de HCOOH; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: forma lineal 10 a 95% de acetonitrilo en 4 minutos. Sistema Bp: Columna: Purospher STAR RP18e, 5 µp?, 125x25 mm, flujo: 25 mL/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua, formiato de amonio 25 mM; fase móvil B: metanol; gradiente: forma lineal 60% a 90% de metanol en 10 minutos. Sistema Cp: Columna: Purospher STAR RP18e, 5 µp\, 125 x 25 mm flujo: 25 mL/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua, formiato de amonio 25 mM; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: forma lineal 20% a 50% de acetonitrilo en 10 minutos. Abreviaciones: HPLC para cromatografía líquida de alta resolución; DMSO para dimetilsulfóxido; DBU para diazabicicloundecano; DCM para diclorometano; DIPEA para diisopropiletilamina (base de Huenig) ; DMF para dimetilformamida ; THF para tetrahidrofurano; DCC para diciclohexilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; EDC-HC1 para clorhidrato de N-( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida ; HOBt para 1-hidroxi-benzotriazol ; HATU para hexafluorofosfato de 2-(lH- azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio; mCPBA para el ácido m-cloroperbenzoico; KOtBu para ter-butilato de potasio; TBDMSC1 para cloruro de ter-butil-dimetil-sililo, TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio, MS para espectrometría de masas; RMN para resonancia magnética nuclear; ESI para ionización de electroatomizado . 1 el asterisco (*) indica el punto de unión de Rl al resto de la molécula. 2 "=0" en el cuadro unido para R2 y R3 significa que R2 y R3 tomados juntos forman un grupo carbonilo con el carbono al que se enlazan.

Ejemplo 1 Preparación de 1-1, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [6-amino-8- (2-piridin-3-il-etil) -purin-9-il] etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de 2- ( 6-amino-8-bromo-purin-9-il ) etanol A una solución de 10 g 2- ( 6-amino-purin-9-il) etanol en 200 mi de amortiguador AcONa/AcOH 0.5 M, pH 4 se adicionaron 4 mi de Br2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El producto precipitado se aisló, se lavó con agua y se cristalizó a partir de etanol para dar 6.13 g (43%) del compuesto deseado.

B] Preparación de 2- ( 6-amino-8- ( 2-piridin-3-il-etinil ) -purin-9-il) etanol A una solución de 258 mg de 2 - ( 6-amino- 8 -bromo-pur i n- 9 - i 1 ) e t ano 1 en una mezcla de Et3N y DMF se adicionaron bajo una atmósfera de argón 35 mg de Pd(PPh)3Cl2, 19 mg de Cul y 150 mg de 3-et inilpiridina . La mezcla se agitó bajo argón a 60°C durante 3 horas y durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se aisló, se lavó con agua y etanol caliente y se secó para dar 150 mg (53%) del producto deseado.

C] Preparación de 2- ( 6-amino-8- ( 2-piridin-3-il-etil ) -purin-9-il ) etanol A una suspensión de 1.1 g de 2- ( 6-amino-8- (2-piridin-3-il-etinil) -purin-9-il) etanol en 400 mi de metanol se adicionaron 2.0 g de níquel Raney y la mezcla se hidrogenó (4 atm) a 80 °C durante 6 horas. Después de completar la reacción, el catalizador se removió y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (CHCl3:MeOH 9:1) para dar 0.45 g (41%) del producto deseado.

D] Preparación de 6-amino-9- (2-cloroetil) -8- (2-piridin-3-il-etil) -purina 0.45 g de 2- ( 6-amino-8- (2-piridin-3-il-etil) -purin-9-il)etanol se enfriaron a -20°C y se adicionaron 6 mi de S0C12. La temperatura se elevó gradualmente a 50°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 horas. El exceso de S0C12 se evaporó y el residuo se colocó en diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Ná2S04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CHCl3:MéOH 50:1) para dar 40 mg (8%) del producto deseado. 1H- N (DMSO-d6) : 8.65 (s, 1H) ; 8.4 (s, 1H) ; 8.1 (s, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.30 (m, 1H) ; 6.95 (s, 2H,-NH2); 4.45 (t, 2H) ; 4.0 (t, 2H) .

E] Preparación del compuesto de la fórmula II en donde Rpi y Rp2 son acetilo y R4 es metilo (II-l) A una solución de 25 g (33.4 mmol) de claritromicina y 1.63 g (13.4 mmol) de DMAP en 50 mi de DCM se adicionaron 11 mi (117 mmol) de anhídrido acético en una porción y la mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en suficiente NaOH 0.2 N hasta obtener un valor de pH de 8-9 y después se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se cristalizó a partir de acetato de etilo caliente para dar 24.3 g (87%) de cristales incoloros. S (ESI): 832.5 [MH]+.

F] Preparación del compuesto de la fórmula III en donde Rpi y Rp2 son acetilo y R4 es metilo (III-l) 24.3 g (29.2mmol) de 2 ' , 4 "-di-O-acetil-6-0-metileritromicina A (II-l) se disolvieron en 500 mi de THF a -45°C bajo argón y se trató gota a gota con 29.2 mi de una solución 1 de bis ( trimetilsilil ) amida sódica en tetrahidrofurano (29.2 mmol) durante 15 minutos. Después de 20 minutos a -45°C, se adicionaron 16.24 g (100.1 mmol) de carbonildiimidazol en 3 porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -45°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C durante un periodo de 15 minutos y se mantuvo á 0°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de NaHC03 y agua (1:1) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución de amoniaco acuoso al 10%, con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 23.57 g (94%) de un sólido incoloro. MS (ESI): 858.6 [MH]+.

G] Preparación del compuesto de la fórmula IV en donde Rpi y Rp2 son acetilo y R4 es metilo (IV-I) 23.5 g (27.47 mmol) del compuesto III-l y 10.25 mi (68.7 mmol) de DBU disuelto en 500 mi de tolueno se calentaron a la temperatura de reflujo durante 1.5 h, se enfriaron a temperatura ambiente y se vertieron en NaH2P0 acuoso 0.5 . La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaH2P04 0.5 M, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 18.43 g (86%) de un sólido incoloro. MS (ESI): 814.5 [MH]+.

H] Preparación del compuesto de la fórmula V en donde Rpi y Rp2 son acetilo y R4 es metilo (V-I) A una solución de 64.0 g (78.6 mmol) del compuesto IV-I, 3.84 g (31.4 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 12.5 g de piridina en 600 mi de diclorometano se adicionó gota a gota una solución de 26.9 g de anhídrido del ácido cloroacético (157.3 mmol) en 250 mi de diclorometano durante 2 horas bajo nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 0.2N para obtener un valor de pH de 8-9 y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, dos veces con NaH2P04 0.5 N, con agua y dos veces con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar el producto crudo. Se adicionó éter de petróleo al producto crudo, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título (57.5 g, 82%) como un sólido café claro. MS (ESI) : 890.3.

I] Preparación del compuesto de la fórmula VI en donde Rl es t (4-metoxifenil)metil] tio y Rpi y Rp2 son acetilo y R4 es metilo (VI-I) 10.5 g del compuesto V-I se disolvieron bajo argón en 180 mi de acetona y 2.42 g de DBU, 20 mg de yoduro de sodio y se adicionaron 2.20 g de (4-metoxifenil)metantiol en una porción. La mezcla de reacción se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 2.5 horas. 250 mi de DCM se adicionaron a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó tres veces con NaHC03 al 5%, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo para dar 11.7 g (98.4%) de una espuma café claro. MS (ESI) : 1008.4.

K] Preparación del compuesto de la fórmula VII en donde Rl es [ ( 4-metoxifenil ) metil] tio y Rpi y Rp2 son acetilo y R4 es metilo (VII-I) 6.00 g del compuesto de VI-I se disolvieron -bajo nitrógeno en 60 mi de DMF y se enfriaron con un baño de hielo. Se adicionaron 0.39 g de dispersión de aceite de hidruro de sodio (60%) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 0-5°C. Ahora se adicionaron KH2P04 0.5 N acuoso y la mezcla se extrajo con 100 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó tres veces con 60 mi de NaHC03 acuoso al 3% y con 80 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo para proporcionar 4.65 g del producto crudo. MS (ESI): 1008.4 [MH] + .

L] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [ ( 4-metoxifenil ) metil ] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo 21.8 g (21.6 mmol) del compuesto crudo VII-I se disolvieron en 290 mi de metanol y se adicionaron 16.2 mi (108.3 rnmol) de DBU. La mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 5 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se colocó en 580 mi de DCM. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y ' con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo/éter dietilico 5/1. El residuo se disolvió en 150 mi de metanol y se adicionaron 55 mi de agua. La mezcla se agitó durante 2 horas y el producto se aisló por filtración para proporcionar 11.1 g (41%) del compuesto del titulo como un sólido. S (ESI): 924.4.

M] Preparación del compuesto de la fórmula Vlla en donde Rp3 es ( 4-metoxifenil ) metilo y Rpi es acetilo, Rp2 es hidrógeno y R4 es metilo (VIIa-1) 2.0 g (2.16 mmol) del producto del Ejemplo 1 etapa L, se disolvieron en 50 mi de DCM y se adicionaron 0.22 mi (2.4 mmol) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se lavó con NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 2.17 g de una espuma café claro.

El producto crudo se usó sin purificación para la siguiente etapa. MS (ESI): 967.3 [MH]+.

N] Preparación del compuesto de la fórmula IX en donde Rp4 es metilo, Rpi es acetilo, Rp2 es hidrógeno y R4 es metilo (IX-1) 2.17 g (2.25 mmol) de VIIa-1 se disolvieron en 50 mi de DCM y se adicionaron tamices moleculares. 880 mg (4.49 mmol) de tetrafluoroborato de dimetil (metiltio ) sulfonio se adicionaron a la mezcla y la reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó dos veces con 20 mi de NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 1.62 g de una espuma café claro. El producto crudo se usó sin purificación para la siguiente etapa. MS (ESI): 893.1 [MH]+.

O] Preparación del compuesto de la fórmula VII en donde Rl es [2- [6-amino-8- (2-piridin-3-il-etil) -purin-9-il] etil] tio, Rpi es acetilo, Rp2 es hidrógeno y R4 es metilo (VII-1) A una solución de 0.120 g (0.13 mmol) del producto del Ejemplo 1 etapa N disuelto en 4 mi de DMF y 1 gota de agua, se adicionaron 66.4 µ?- (0.27 mmol) de tributilfosfina y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se adicionaron 44.8 mg (0.15 mmol) de 6-amino-9- (2-cloroetil) -8- ( 2-piridin-3-il-etil ) -purina y 40.2 µ? de DBU (0.27 mmol) a la solución. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró in vacuo y el residuo se colocó en DCM. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/ eOH/NH3 99:1:0.01 ? 95:5:0.01) para dar 57 mg (38%) del producto deseado. MS (ESI): 1112.6 ([MH]+), 577.0 ([Mi2]++) .

P] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [6-Amino-8-(2-piridin-3-il-etil)-purin-9-il]etil]tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-1) El producto del Ejemplo 1 etapa 0 (54 mg) se disolvió en 2 mi de metanol y se agitó durante 96 horas a temperatura ambiente. [Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por HPLC para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS: masa exacta (ESI): 1069.5792 Da.

Ejemplo 2 Preparación de 1-2, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [6-amino-8- (piridin-3-ilamino) -purin-9-il] etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de 6-amino-8-bromo-9- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -purina A una solución de 3.0 g de 2- ( 6-amino-8-bromo-purin-9-il)etanol (Ejemplo 1, etapa A) en 30 mi de DMF se adicionaron 2.8 g dé TBDMSC1 y 1.1 g de imidazol y la mezcla se agitó durante 24 horas bajo argón a 20°C. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3.6 g (84%) del producto deseado .

B] Preparación de 6-amino-8- (piridin-3-ilamino) -9- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) etil] -purina A Una solución de 0.372 g del producto del Ejemplo 2, etapa A y 0.23 g de 3-aminopiridina en 10 mi de tolueno se adicionaron 0.091 g de Pd2(dba)3, 0.14 g t-BuONa y 0.087 g de 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (Xantphos) . La mezcla se agitó a 100°C bajo una atmósfera de argón durante 16 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CHC13 : MeOH 20:1) para proporcionar 0.1 g (26%) del producto deseado.

C] Preparación de 2- ( 6-amino-8- (piridin-3-ilamino) -purin-9-il)etanol A una solución de 0.46 g del producto del Ejemplo 2, etapa B en 10 mi de THF se adicionaron 0.12 g de TBAF*3H20 y la mezcla se agitó durante 16 horas a 20°C. La mezcla de reacción se concentró subsecuentemente y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo rmetanol 20:1) para proporcionar 0.19 g (59%) del producto deseado.

D] Preparación de 6-amino-9- ( 2-cloroetil ) -8- (piridin-3-ilamino) -purina 0.11 g de 2- ( 6-amino-8- (piridin-3-ilamino) -purin-9-il)etanol se enfriaron a -20°C y se adicionaron 2 mi de S0C12. La temperatura se elevó gradualmente a 50°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 horas. El exceso de S0C12 se evaporó y el amoniaco acuoso se adicionó al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:MeOH 20:1) para dar 30 mg (27%) del producto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) : 9.10 (s, 1H) ; 9.0 (s, 1H) ; 8.35 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.05 (s, 1H) ; 7.30 (m, 1H) ; 6.65 (s,2H,-NH2); 4.55 (t, 2H) ; 4.0 (t, 2H) .

E] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ 6-amino-8- (piridin-3-ilamino) -purin-9-il ] etil ] tío, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-2) El compuesto del título 1-2 se preparó comenzando con 6-amino-9- (2-cloroetil) -8- (piridin-3-ilamino) -purina y IX-1 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 etapas O-P. MS: masa exacta (ESI): 1056.5548 Da.

Ejemplo 3 Preparación de 1-3, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ ( 3ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-4-il-carbonil) -amino] etil] tío, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) -isonicotinamida 7.0 g (33.8 mmol) de 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilamina (García et al., JOC, 2005, 70, p. 1050) se disolvieron en 150 mi de DC . La solución se enfrió a 0°C y se adicionaron 5.74 g (40.5 mmol) de cloruro de isonicotinoilo en 50 mi de DCM a la solución. Se formó un precipitado. La mezcla de reacción se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante dos horas. Una solución de 2.7 g de NaOH en 100 mi de agua se adicionó a la mezcla de reacción rojiza. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de et i lo /n-hexano 2:1) para proporcionar 7.2 g (62%) del producto deseado. MS (ESI) : 313.1.

B] Preparación de N- (2-cloroetil ) -N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) -isonicotinamida 3.0 g (9.6 mmol) del producto del Ejemplo 3 etapa A se disolvieron en 50 mi de l-bromo-2-cloroetano y se adicionaron a la solución 5.33 g (95 mmol) de hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se calentó a 60°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron 50 mi de agua. La mezcla se extrajo con 50 de DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de e t i 1 o / n-hexano 1:1) para proporcionar 1.3 g (43%) del producto deseado como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) : 8.45 (d, 2H) ; 7.21 (d, 2H) ; 6.8 (m, 3H) ; 4.63 (m, 1 H ) ; 4.13 (t, 2 H ) ; 3.76 (t, 2 H ) ; 3.66 (s, 3H) ; 1.4-1.8 (m, 8H) .

C] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-4-il-carbonil) -amino] etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-3) Se preparó el compuesto del título 1-3 comenzando con N- (2-cloroetil) -N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) -isonicotinamida y IX-1 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 etapas O-P. MS : masa exacta (ESI): 1141.6073 Da.

Ejemplo 4 Preparación de 1-4, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-4-ilmetil ) -amino] -etil ] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-4-ilmetil) -amina 0.5 g (1.6 mmol) del producto del Ejemplo 3 etapa A se disolvió bajo nitrógeno en 20 mi de THF seco y se adicionaron 0.24 g (6.4 mmol) de hidruro de litio y aluminio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C y se adicionaron 2 mi de agua. La mezcla se extrajo con 3 x 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:1) para proporcionar 0.4 g (84%) del producto deseado como un aceite. MS (ESI): 299.2 ([MH]+).

B] Preparación de (2-cloro-etil) - (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) - (piridin-4-ilmetil ) -amina 3.85 g (12.9 mmol) del producto del Ejemplo 4 etapa A se disolvieron en 50 mi de metanol a 25°C y se adicionaron 5.1 mi de una solución de cloroacetaldehido (40% en agua; 77.4 mmol, 6 eq. ) , 4.86 g (77.4 mmol, 6. eq. ) de cianoborohidruro sódico y 0.74 mi (12.9 mmol) de ácido acético. La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. Luego el solvente se removió a presión reducida y el residuo se colocó en 100 mi de diclorometano . La mezcla se lavó con 3 x 50 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:4) para proporcionar 1.66 g (35%) del producto deseado como un aceite. MS (ESI): 361.2, 363.1 ([MH]+). 1H-IMN (CDC13) : 8.52 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 6.75 (d, 1H) ; 6.18-6.24 (m, 2H) ; 4.6 (m, 1H) ; 4.52 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.64-3.73 (m, 4H) ; 1.5-1.9 (m, br, 8H) .

C] Preparación del compuesto de la fórmula IX en donde Rp4 es metilo, Rpi y Rp2 son hidrógeno y R4 es metilo (IX-4) 3.1 g (3.35 mmol) del producto del Ejemplo 1 etapa L se disolvieron en 80 mi de DCM y se adicionaron tamices moleculares. 1.0 g (4.94 mmol) de tetrafluoroborato de dimetil (metiltio) sulfonio se adicionaron a la mezcla y la reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó dos veces con 80 mi de NaHC03 acuoso (5%), 80 mi de agua y 80 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 3.04 g de una espuma café claro. El producto crudo se usó sin purificación para la siguiente etapa. MS (ESI): 850.2 [MH]+.

D] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-4-ilmetil) -amino] -etil ] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. (1-4) A una solución de 0.136 g (0.16 mmol) del producto del Ejemplo 4 etapa C disuelto en 7.5 ml de DMF y 35 µ? de agua, se adicionaron 80 µ? (0.32 mmol) de tributilfosfina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no permaneció material iniciador (3 horas). Luego se adicionaron 45 mg (0.24 mmol) del producto del Ejemplo 4 etapa B y 36 µ? de DBU (0.24 mmol) a la solución. La reacción se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente y después se adicionaron 15 ml de agua y la mezcla se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite amarillo. Una purificación inicial del producto se realizó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 5/1) . El compuesto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna: Xterra C18 (5 µp?) 100 mm x 10 mm; fase móvil A: agua + NH4OH al 0.02%, fase móvil B: MeOH; velocidad de flujo: 10 ml/min; detección: 254 nm; gradiente: 0 min/90% A/10% B, 10 min/40% A/60% B, 10.1 min/0% A/100% B) . MS : masa exacta (ESI): 1128.6423 Da. Tiempo de retención: 10.8 min. (columna: Prontosil 120-3-C18 SH 3 µp?, 75x4.6 mm; flujo: 1.0 mL/min; detección: 254 nm; temperatura de la columna: temperatura ambiente; fase móvil A: agua + 0.1% de TFA; fase móvil B: metanos-gradiente: 0-5 min de 30% de B constante; 5-25 min lineal de 30% a 95% B) .

Ejemplo 5 Preparación de 1-5, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-3-ilmetil ) -amino] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de N- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) -nicotinamida 3.2 g (14.3 mmol) de 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilamina (García et al., . JOC, 2005, 70, p 1050) se disolvieron en 120 mi de DCM. La solución se enfrió a 0°C y se adicionaron a la mezcla de reacción 15 mi (107.6 mmol, 7.5 eq.) de trietilamina y 3.7 g (26.1 mmol; 1.8 eq. ) de cloruro de nicotinoilo en 50 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se adicionó a la mezcla una solución de 1.3 g de NaOH en 50 mi de agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:1) para proporcionar 4 g (85%) del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI) : 313.0 ( [ H]+) . XH-RMN (DMSO-d6) : 10.24 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 8.73 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 7.54 (dd, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 6.91 (d, 1H) ; 4.70 (m, 1H) ; 3.71 (s, 3H) ; 1.56-1.90 (m, 8H) .

B] Preparación de ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-3-ilmetil) -amina 0.5 g (1.6 mmol) del producto del Ejemplo 5 etapa A se disolvió bajo nitrógeno en 20 mi de THF seco y 0.24 g (6.4 mmol) de hidruro de litio y aluminio se adicionaron a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 15°C y luego se enfriaron a 0°C y se adicionaron 2 mi de agua. La mezcla se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:1) para proporcionar 180 mg (38%) del producto deseado como un aceite amarillo claro. MS (ESI) : 299.1 ( [MH]+) . 1H-R N (DMSO-de) : 8.54 (s, 1H) ; 8.41 (d, 1H) ; 7.72 (d, 1H) ; 7.32 (dd, 1H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.22 (d, 1H) ; 6.02 (dd, 1H) ; 4.60 (m, 1H) ; 4.21 (s , 2H) ; 3.56 (s, 3H) ; 1.50-1.76 (m, 8H) .

C] Preparación de (2-cloro-etil ) - ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) - (piridin-3-ilmetil ) -amina 150 mg (0.51 mmol) del producto del Ejemplo 5 etapa B se disolvieron en 10 mi de metanol a 25°C y se adicionaron 0.5 mi de una solución de cloroacetaldehido (40% en agua; 7.74 mmol, 15 eq. ) , 0.25 g (3.98 mmol, 7.8 eq. ) de cianoborohidruro de sodio y 0.05 mi (0.87 mmol) de ácido acético. La mezcla se agitó a 15°C durante 4 horas. Después el solvente se removió a presión reducida y el residuo se colocó en 100 mi de diclorometano . La mezcla se lavó con 3 x 50 mi de; salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:4) para proporcionar 140 mg (35%) del producto deseado como un aceite amarillo claro. MS (ESI): 361.2, 363.1 ([MH]+). 1H-RMN (DMSO-d6) : 8.45 (s, 1H) ; 8.39 (d, 1H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.29 (dd, 1H) ; 6.72 ( d, 1H) ; 6.25 (s, 1H) ; 6.20 (d, 1H) ; 4.62 (m, 1H) ; 4.60 (s, 2H) ; 3.74 (t, 2H) ; 3.71 (t, 2H) ; 3.58 (s, 3H) ; 1.46-1.67 (m, 8H) .

D] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) - (piridin-3-ilmetil) -amino] -etil ] tío, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-5) . El compuesto del titulo 1-5 se preparó comenzando con (2-cloro-etil) - ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil ) -piridin-3-ilmetil-amina (Ejemplo 5 etapa C) y IX-4 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 etapa D. El producto se purificó primero por HPLC preparativa con el sistema Bp. El producto aislado se disolvió en DCM y se lavó con NaOH acuoso diluido. La capa orgánica se secó y se evaporó. Este producto se purificó adicionalmente por HPLC (sistema Ap) . MS: masa exacta (ESI): 1128.6434 Da. Tiempo de retención (sistema Aa) : 16.7 min.

Ejemplo 6 Preparación de 1-6, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ (5- (3, 5-dicloro-piridin-4-il-amino-carbonil ) -1-etil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-ilamino] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de etil éster del ácido 4- (2-cloro-etilamino) -1-etil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-carboxílico 2.54 g (10 mmol) de etil éster del ácido 4-cloro-l-etil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-carboxílico (J. Med. Chem. 2001, 44, 1025) y 1.28 g (11 mmol) de clorhidrato de 2-cloroetilamina se adicionaron a 40 mi de etanol anhidro. Después se adicionaron 7 mi (50 mmol) de trietilamina . La mezcla se calentó a reflujo hasta que la reacción se completó (4 horas) . La mezcla se reacción se concentró a presión reducida y se adicionaron 20 mi de solución de carbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 3 x 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 mi de agua y 15 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo. El producto crudo (2.88 g) se purificó primero por cromatografía instantánea en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1) y luego se cristalizó de 20 mi de hexano/acetato de etilo = 1/1 para proporcionar 1.24 g (42%) del producto deseado como un sólido cristalino blanco. MS (ESI) : 297.1 ( [M+H] +) . """H-RMN (CDC13) : 9.70 (ancho, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 4.54 (q, 2H) , 4.36 (q, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.87 (t, 2H) , 1.50 (t, 3H) , 1.40 (t, 3H) .

B] Preparación del ácido 4- (2-cloro-etilamino) -1-etil-lH-pirazólo,[3, 4-b] piridin-5-carboxílico Una solución de 1.17 g (4.0 mmol) del producto del Ejemplo 6 etapa A en 15 mi de etanol, se adicionó a una solución de 0.64 g (16.0 mmol) de NaOH en 2 mi de agua. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Se removió el etanol a presión reducida y se adicionaron 10 mi de agua al residuo. La solución se acidificó a pH 5 con HC1 2N conduciendo a la precipitación del producto. El precipitado se aisló por filtración y se secó para proporcionar 0.5 g (44%) del producto deseado as como un sólido blanco. MS (ESI) : 269.1 ( [M+H]+) . 1H-RMN (CDC13) : 12.75 (b, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 4.36 (q, 2H) , 4.05 (t, 2H) , 3.93 (t, 2H) , 1.34 (t, 3H) .

C] Preparación de ( 3, 5-dicloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 4- (2-cloro-etilamino) -l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilico 0.8 g (3.0 mmol) del producto del Ejemplo 6 etapa B, 0.8 g (6 mmol) de HOBt y 1.14 g (6 mmol) de EDC*HC1 se suspendieron en 25 mi de THF y se adicionaron 2.1 g (21 mmol) de trietilamina . La mezcla se agitó a 15°C hasta que todo el material iniciador desapareció (24 horas). El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 0.64 g de un sólido blanco. 131 mg de NaH (60%, 5.7 mmol) se suspendieron en 15 mi de THF y se adicionó una solución de 3, 5-dicloro-4-aminopiridina en 5 mi de THF gota a gota a 15°C a esta suspensión. Después de 1 hora, una solución de 570 mg (1.42 mmol) del sólido blanco mencionado anteriormente en 5 mi de THF se adicionó lentamente a esta mezcla y se agitó durante otros 30 minutos. Se adicionaron 0.1 mi de agua a la mezcla de reacción y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) para dar 92 mg del producto deseado. Este producto se recristalizó de acetona/hexano 1/2 para dar 68 mg (11.6%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) : 413.0 ( [M+H]+) . ^"H-RMN (CDC13) : 9.68 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.56 (s, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 4.53 (q, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 1.52 (t, 3H) .

D] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ (5- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilamino-carbonil ) -1-etil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-ilamino] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-6) El compuesto del título 1-6 se preparó comenzando con (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -amida del ácido 4-(2-cloro-etilamino) -l-etil-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-carboxílico (producto del Ejemplo 6 etapa C) y IX-1 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 etapas O-P. El producto se purificó por HPLC (Sistema Ap) . MS: masa exacta (ESI): 1180.5134 Da.

Ejemplo 7 Preparación de 1-7, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [3- [2, 3-dimetoxi-6- (piridin-4-il-amino-carbonil) fenil] -propil]tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de 1- ( 3-benciloxi-propil ) -2 , 3-dimetoxi-benceno 2.50 g (62.5 mmol) NaH (60% en aceite) se suspendieron bajo nitrógeno en 70 mi de THF seco y se adicionó una solución de 7.1 g (36.2 mmol) de 3- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -propan-l-ol (J. Org. Chem. , 1987, 52, 1072) en 50 mi de THF gota a gota a 18°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se adicionó gota a gota una solución de 6.81 g (39.8 mmol) de bromuro de bencilo en 30 mi de THF y la mezcla se agitó durante la noche a 18°C. La reacción se apagó con 10 mi de agua y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 200 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:40) para proporcionar 8 g (77%) del producto deseado como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) : 7.36-7.27 (m, 5H) ; 6.99-6.95 (m, 1H) ; 6.78-6.76 (m, 2H) ; 4.52 (s, 2H) ; 3.86 (s, 3H, ) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.52 (t, 2H) ; 2.73 (t, 2H) ; 1.93 (m, 2H) .

B] Preparación de 1- ( 3-benciloxi-propil ) -6-bromo-2 , 3-dimetoxi^benceno 8.0 g (27.9 mmol) del producto del Ejemplo 7 etapa A, se disolvieron bajo nitrógeno en 120 mi de DCM y se adicionaron 5.47 g (30.7 mmol) de N-bromosuccinimida y 0.48 g (2.8 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 8°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:40) para dar 9.7 g (95%) del producto deseado como un aceite incoloro. 1H- MN (CDC13) : 7.38-7.27 (m, 5H) ; 7.24 (d, 1H) ; 6.67 (d, 1H) ; 4.54 (s, 2H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.58 (t, 2H) ; 2.86 (t, 2H) ; 1.875 (m, 2H) .

C] Preparación del ácido 2- (3-benciloxi-propil) -3, -dimetoxi-benzoico 9.7 g (26.7 mmol) del producto del Ejemplo 7 etapa B se disolvieron bajo nitrógeno en 40 mi de THF seco. La solución se enfrió a -78 °C y se adicionaron 18 mi de una solución de butil-litio (n-hexano 2.2 M) . Después de 30 minutos se adicionaron 400 g de C02 sólido y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con hexano. 20 mi de HC1 acuoso 3M se adicionaron a la capa acuosa y se extrajo con 2 x 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó in vacuo para dar 9 g del producto crudo como un sólido blanco. ^-R N (CDC13) : 7.86 (d, 1H) ; 7.37-7.24 (m, 5H) ; 6.82 (d, 1H) ; 4.53 (s, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.59 (t, 2H) ; 3.13 (t, 2H) ; 1.92 (m, 2H) .

D] Preparación de 2- ( 3-benciloxi-propil ) -N- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-il) -3, -dimetoxi- benzamida 10.8 g (52.4 mmol) de DCC y 5.0 g (37 mmol) de HOBt se adicionaron a una solución de 8.7 g (26.3 mmol) del producto del Ejemplo 7 etapa C en 150 mi de DCM bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El producto resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 8/1) para dar 8.5 g de un sólido blanco. Una solución de 4 g (8.9 mmol) de este sólido blanco en 40 mi de THF seco, se adicionó gota a gota a una suspensión de 1.6 g (9.8 mmol) de 4-amino-3, 5-dicloro-piridina y 822 mg (35.8 mmol) de NaH (60% en aceite) en THF, que se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó a 30°C durante 2 horas y después se apagó con agua. La mezcla se extrajo con 2 x 100 mi de acetato de etilo.' Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 4.1 g (96%) del producto deseado como un sólido blanco. XH-RMN (DMSO-de) : 8.47 (s, 2H) ; 8.39 (s, 1H) ; 7.43 (d, 1H); 7.26-7.17 (m, 5H) ; 6.88 (d, 1H, ) ; 4.38 (s, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.54 (t, 2H) ; 3.08 (t, 2H) ; 2.09 (q, 2H) .

E] Preparación de 2- (3-hidroxi-propil) -3, 4-dimetoxi-N-piridin-4-il-benzamida 1.0 g (2.1 mmol) del producto del Ejemplo 7 etapa D se disolvieron en 200 mi de etanol y se adicionaron 230 mg de Pd/C (10%). La mezcla se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno gas (40 psi (2.81kg/cm2) , 275.7 kPa) . El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 280 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI) : 317.1 ( [MH] +) . 1H-RMN (DMSO-d6) : 11.58 (s, 1H) ; 8.71 (d, 2H) ; 8.18 (d, 2H) ; 7.37 (d, 1H) ; 7.04 (d, 1H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.36 (t, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 1.61 (q, 2H) .

F] Preparación de 2- (3-cloro-propil) -3, 4-dimetoxi-N-piridin-4-il-benzamida 200 mg (0.63 mmol) del producto del Ejemplo 7 etapa E y se disolvieron 163 mg (0.76 mmol) de PCI5 en 4 mi de DCM y la mezcla resultante se agitó a 20°C durante 30 minutos. LA mezcla se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (DC / eOH 10:1) para proporcionar 160 mg (75%) del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI) : 335.1 ( [MH]+) . 1H-RMN (DMSOd6) : 11.54 (s, 1H) ; 8.69 (d, 2H) ; 8.15 (d, 2H); 7.391 (d, 1H) ; 7.09 (d, 1H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.61 (t, 2H) ; 2.84 (t, 2H) ; 1.934 (q, 2H) .

G] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [3- [2, 3-dimetoxi-6- (piridin-4-il-amino-carbonil) fenil] -propil]tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-7) El compuesto del título 1-7 se preparó comenzando con 2-(3-cloro-propil ) -3 , 4-dimetoxi-N-p iridin-4-il-benzamida (Ejemplo 7 etapa F) y IX-4 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 etapa D. Este producto se purificó, por HPLC preparativa (sistema Ap ) para dar un sólido blanco. MS : masa exacta (ESI) : 1102.5927 Da .

Ejemplo 8 Preparación de 1-8, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [3- [4-amino-7- (piridin-4-il-amino-carbonil ) -imidazo [4, 5-c] piridin-l-il] -propil] tío, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de etil éster del ácido 4 , 6-dihidroxi-nicotinico Una mezcla de 5.0 g (24.73 mmol) de 1,3-acetondicarboxilato de dietilo, 5.05 g (49.45 mmol) de anhídrido acético y 3.7 g (24.73 mmol) de ortoformato de etilo se calentó a 120 °C durante 2 horas. Los componentes volátiles se removieron a presión reducida y la mezcla restante se trató con 10 mi de amoníaco acuoso (25%). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Subsecuentemente el pH de la mezcla se ajustó a pH 2 con HC1 acuoso (2 N) . El sólido se filtró, se lavó con agua fría y se secó. 8 mi de tolueno se adicionaron al producto crudo, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se filtró y se secó para dar 2.26 g (50%) de un sólido rojo. XH-RMN (DMSO-d6) : 11.77 (s, br, 1H) ; 10.74 (s, br, 1H) ; 8.01 (s, 1H) ; 5.60 (s, 1H) ; 4.26 (q, 2H) ; 1.28 (t, 3H) .

B] Preparación de etil éster del ácido 4 , 6-dihidroxi-5-nitro-nicotínico A una solución de 2.34 g (12.78 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa A en 9 mi de ácido acético se adicionó gota a gota a 60°C, 1.24 g de ácido nítrico (65%; 12.78 mmol) . La mezcla se agitó a 90°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se filtró y la torta de filtrado se lavó con agua fría. El sólido se secó para dar 2.2 g (75%) del producto deseado como cristales amarillo claro. MS (ESI) : 229.0 ( [MH]+) .

C] Preparación de etil éster del ácido 4 , 6-dicloro-5-nitro-nicotínico 2.0 g (8.77 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa B en 8.0 mi (86 mmol) de oxicloruro de fósforo se agitaron a 80°C durante 74 horas. Aproximadamente la mitad del oxicloruro de fósforo después se removió in vacuo y la mezcla restante se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con 3 x 30 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de carbonato de sodio acuoso (10%) , 2 x 30 mi de agua y 30 mi de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite café que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:20) para dar 1.67 g (72%) del producto deseado como un sólido amarillo claro. XH-R N (DMSO-d6) : 9.08 (s, 1H) ; 4.40 (q, 2H) ; 1.35 (t, 3H) .

D] Preparación de 3- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propilamina Una solución de 7.4 g (98 mmol) de 3-aminopropanol en 10 mi de THF se adicionó a temperatura ambiente una suspensión de 4.12 de hidruro de sodio (60%; 103.2 mmol) en 140 mi de THF. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se adicionaron 16.28 g (108 mmol) de cloruro de ter-butil-dimetilsililo y se continuó la agitación vigorosa durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 300 mi de éter dietilico y se lavó sucesivamente con 100 mi de K2C03 acuoso (10%), 100 mi de agua y 100 mi de salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 17 g del producto crudo amarillo claro. Este producto se disolvió en acetato de etilo/hexano 1/10 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró in vacuo para dar 13 g (70%) del producto deseado como un aceite incoloro . 1H-RMN (CDC13) : 3.67 (t, 2H) ; 2.78 (t, 2H) ; 1.83 (s, br, 2H) ; 1.64 (m, 2H) ; 0.87 (s, 9H) ; 0.33 (s, 6H) .

E] Preparación de etil éster del ácido 4- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propilamino] -6-cloro-5-nitro-nicotínico Una solución de 6.0 g (22.6 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa C y 2.3 g (22.6 mmol) de trietilamina en 75 mi de etanol se calentó a reflujo. 4.0 g (22.6 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa D se adicionaron a esta solución y la mezcla se agitó a reflujo durante una hora adicional. El solvente se removió a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 80:1) para proporcionar 9 g (95%) del producto deseado como un aceite amarillo. XH-RMN (DMSO-d6) : 8.96 (t, 1H) ; 8.70 (s, 1H) ; 4.36 (q, 2H) ; 3.70 (t, 2H); 3.22 (td, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 1.39 (t, 3H) ; 0.88 (s, 9H) ; 0.02 (s, 6H).

F] Preparación de etil éster del ácido 5-amino-4- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propilamino] -6-cloro-nicotínico 8.5 g (26.5 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa E se disolvieron en 100 mi de etanol y se adicionaron 2.5 g de níquel Raney. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno gas (1 atm) a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20:1) para proporcionar 5.6 g (58%) del producto deseado como un aceite café. MS (ESI): 388.1; 390.1 ([MH]+).

G] Preparación de etil éster del ácido 1- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -4-cloro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-7-carboxílico 5.6 g (15.5 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa F se disolvieron en 45 mi de ortoformato de trietilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 44 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se adicionaron otros 45 mi de ortoformato de trietilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (20/1 ? 5/1) para proporcionar 2.7 g (40%; pureza ~62%) del compuesto deseado como un sólido amarillo claro. XH-RMN (CDC13) : 8.27 (t, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 4.25 (q, 2H) ; 3.60(t, 2H); 3.40 (td, 2H) ; 1.65 (m, 2H) ; 1.30 (t, 3H) ; 0.80 (s, 9H) ; 0.01 (s, 6H) .

H] Preparación de etil éster del ácido 4-amino-l- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-7-carboxílico Aproximadamente 20 g de amoníaco gaseoso se disolvieron en 40 mi de etanol en una autoclave de 100 mi y se adicionaron 2.7 g (6.28 mmol; pureza -62%) del producto del Ejemplo 8 etapa G. La mezcla se agitó a 100°C durante 20 horas. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (DCM/MeOH 100:1 luego 50:1) para proporcionar 1.5 g (83%) de un sólido café oscuro.

I] Preparación de etil éster del ácido 4-amino-l- [3-hidroxi-propil] -lH-imidazo [4, 5-c] piridin-7-carboxílico 1.5 g (3.4 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa H se disolvieron en 30 mi de THF seco y se adicionaron 1.17 g (~4.5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio · H20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo, luego acetato de etilo/MeOH 50:1 luego acetato de etilo/MeOH 20:1) para dar 750 mg (69%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) : 8.31 (s, 1H) ; 8.08 (s, 1H) ; 7.00 (s, 2H) ; 4.59(t, 2H) ; 4.26 (q, 2H) ; 3.22 (t, 2H) ; 1.72 (m, 2H) ; 1.29 (t, 3H) .

K] Preparación de etil éster del ácido 4-amino-l- [ 3-cloro-propil] -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-7-carboxílico Una suspensión de 750 mg (2.36 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa I en 22 mi de cloruro de tionilo se agitó a 50°C durante 0.5 horas. Se adicionaron 0.275 mi de trietilamina y la agitación se continuó durante 11 horas a 50°C. Después de completar la reacción, se adicionaron 30 mi de éter dietílico a la mezcla de reacción enfriada, conduciendo a la formación de un precipitado. El sólido se aisló por filtración para dar 640 mg (91%) del producto deseado como un polvo amarillo claro. MS (ESI ) : 283.0 ( [MH]+) . 1H-RMN (DMSO-d6) : 9.00 (s, br, 2H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.30 (s, 1H); 4.68 (t, 2H) ; 4.35 (q, 2H) ; 3.40 (t, 2H) ; 2.15 (m, 2H) ; 1.32 (t, 3H) L] Preparación del ácido 4-amino-l- [3-cloro-propil] -1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-7-carboxílico A una mezcla de 100 mg (0.35 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa K y 0.7 ml de una solución acuosa 2 de LiOH, se adicionaron 2 ml de THF y 4 ml de MeOH . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se adicionaron 0.7 ml adicionales de una solución acuosa 2 de LiOH y la mezcla se agitó a 45°C durante la noche. El pH de la mezcla se ajustó a pH = 7 con HC1 acuoso 2 N y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Purospher STAR RP18e, 5 µp?, 125x25 mm, flujo: 25 mL/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua + ácido fórmico al 0.1%; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: forma lineal 20% a 60% de acetonitrilo en 10 min) para dar 30 mg (33%) del producto deseado como un sólido blanco.

M] Preparación de piridin-4-il amida del ácido 4-amino-l- [ 3-cloro-propil] -lH-imidazo [4, 5-c] piridin-7-carboxílico Una suspensión de 60 mg (0.24 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa L, 108 mg (0.28 mmol) de HATU, 72 mg (0.77 mmol) de 4-amino-piridina y 0.048 ml (0.28 mmol) de DI PEA en 4.5 ml de DMF se agitó durante 3 horas a 30°C. La mezcla de reacción llegó a ser clara. 90 mg adicionales (0.24 mmol) de HATU, 22 mg (0.24 mmol) de 4-amino-piridina y 0.040 ml (0.24 mmol) de DIPEA se adicionaron a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante otras 21 horas. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (que contiene algo de formiato) como un sólido blanco. MS (ESI): 331.1; 333.1 ([MH]+). 1H-RMN (DMSO-d6) : 10.76 (s, 1H) ; 8.44 (d, 2H) ; 8.15 (s, 1H) ; 8.13 (s, 1H) ; 7.21(d, 2H) ; 6.93 (s, 2H) ; 4.51 (t, 2H) ; 3.42 (t, 2H) ; 2.03 (m, 2H) .

N] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [3- [ 4-amino-7- (piridin-4-il-amino-carbonil ) -imidazo [4,5-c] piridin-l-il] -propil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. (1-8) El compuesto del titulo 1-8 se preparó comenzando con piridin-4-il amida del ácido 4-amino-l-[3-cloro-propil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-7-carboxilico (producto del Ejemplo 8 etapa M) y IX-1 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 etapas O-P. El producto 1-8 se purificó por HPLC (Sistema Ap) . XH-RMN (CDC13) : (sólo señales de diagnóstico) 8.97 (s, br, 1H); 8.56 (d, 2H) ; 8.27 (s, 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 7.72 (d, br, 2H) ; 5.82 (s, br, 2H) ; 5.40 (dd, 1H) ; 4.91 (d, 1H) ; 4.60-4.77 (m, 2H) ; 4.51 (d, 1H) ; 4.18 (s, 1H) ; 3.98-4.05 (m, 1H) ; 3.79 (d, 1H) ; 3.69 (d, 1H) ; 3.5-3.6 (m, 1H) / 3.35 (s, 3H) ; 3.08 (s, 3H) ; 1.42 (s, 3H) ; 1.37 (s, 3H) ; 1.15 (d, 3H) ; 1.08 (d, 3H) ; 1.01 (d, 3H) ; 0.85 (t, 3H) .

Ejemplo 9 Preparación de 1-9, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [3- [4-amino-7- ( [metoxicarbonilmetil] -amino-carbonil) -imidazo [4, 5-cJpiridin-l-il] -propil] tío, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de metil éster del ácido { [4-amino-l- (3-cloro-propil) -lH-imidazo[4, 5-c]piridin-7-carbonil] -amino} -acético Una mezcla de 60 mg (0.24 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa L, 54 mg (0.28 mmol) de EDC, 38 mg (0.28 mmol) de HOBt y 89 mg (0.71 mmol) de la sal de HC1 de metil éster del glicina en 6 mi de DMF se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar 72 mg del producto deseado como un sólido blanco. ¦""H-RMN (D SO-d6) : 9.32 (m, 1H) ; 8.66 (s, br, 2H) ; 8.47 (s, 1H) ; 7.89 (s, 1H) ; 4.52 (t, 2H) ; 4.04 (d, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.52 (t, 2H) ; 2.11 (m, 2H) .

B] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [3- [4-amino-7- ( [metoxicarbonilmetil] -amino-carbonil) -imidazo [4, 5-c] piridin-l-il] -propil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-9) . El compuesto del titulo 1-9 se preparó comenzando con metil éster del ácido { [4-amino-l- ( 3-cloro-propil ) -1H-imidazo [4, 5-c] piridin-7-carbonil ] -amino } -acético (producto del Ejemplo 9 etapa A) y IX-1 siguiendo los procedimientos descrito en el Ejemplo 1 etapas 0-P. El producto 1-8 se purificó por HPLC preparativa (Sistema Ap) para dar el producto deseado como un sólido blanco. S: masa exacta (ESI): 1093.5698 Da.

Ejemplo 10 Preparación de 1-10, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ -amino-7- (piridin-4-il-amino-carbonil ) -imidazo [4,5-c] piridin-l-il] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de etil éster del ácido 4- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etilamino] -6-cloro-5-nitro-nicotinico Una solución de 362 mg (1.37 mmol) del producto del Ejemplo 8 etapa C y 138 mg (1.37 mmol) de trietilamina en 4 mi de etanol se calentó a reflujo. 240 mg (1.37 mmol) de 2-( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etilamina se adicionó gota a gota a esta solución y la mezcla se agitó a reflujo durante una hora adicional. El solvente se removió a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 80:1) para proporcionar 430 mg (79%) del producto deseado como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-dg) : 9.05 (m, 1H) ; 8.66 (s, 1H) ; 4.33 (q, 2H) ; 3.75 (t, 2H) ; 3.11 (t, 2H) ; 1.32 (t, 3H) ; 0.84 (s, 9H) ; 0.04 (s, 6H) .

B] Preparación de etil éster del ácido 4-amino-l- [2-cloro-etil] -1H^imidazo [ 4 , 5-c] piridin-7-carboxílico Etil éster del ácido 4-amino-l- [2-cloro-etil] -1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-7-carboxílico se preparó comenzando con el producto del Ejemplo 10 etapa A siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 etapas F a K. El producto deseado se aisló como un polvo amarillo claro. ^-RM (DMSO-d6) : 9.00 (s, br, 2H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.31 (s, 1H) ; 4.96 (t, 2H) ; 4.33 (q, 2H) ; 4.00 (t, 2H) ; 1.32 (t, 3H) .

C] Preparación del ácido 4-amino-l- [2-cloro-etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] piridin-7-carboxílico A una mezcla de 50 mg (0.19 mmol) de etil éster del ácido 4-amino-l- [2-cloro-etil] -lH-imidazo [4, 5-c] piridin-7-carboxilico (Ejemplo 10 etapa B) y 1.1 mi de una solución acuosa 2 M de NaOH, se adicionaron 0.3 mi de THF y 0.8 mi de MeOH. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron MeOH y THF a presión reducida y el pH de la mezcla restante se ajustó a pH = 2 con HC1 acuoso 2 N. El producto se precipitó y se aisló por filtración. Se adicionó tolueno al producto y el solvente se evaporó. Este proceso se repitió tres veces. Por último se aislaron 24 mg (53%) del producto deseado como un sólido gris claro. MS (ESI) : 241.0 ( [ H]+) . 1H-RMN (DMSO-d6) : 8.35 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) ; 7.06 (s, br, 2H) ; 4.93 (m, 2H) ; 3.89 (m, 1H) .

D] Preparación de piridin-4-il amida del ácido 4-amino-l- [2-cloro-etil] -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-7-carboxílico Una mezcla de 48 mg (0.20 mmol) del producto del Ejemplo 10 etapa C, 114 mg (0.30 mmol) de HATU, 61 mg (0.65 mmol) de 4-amino-piridina y 0.051 mi (0.30 mmol) de DI PEA en 15 mi de DMF se agitó durante la noche a 30°C. El producto se purificó directamente por HPLC preparativa para dar 47 mg (74%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) : 10.79 (s, 1H); 8.43 (d, 2H) ; 8.29 (s, 1H) ; 8.17 (s, 1H) ; 7.69 (d, 2H) ; 6.94 (s, 2H) ; 4.77 (t, 2H) ; 3.86 (t, 2H) .

E] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ 4-amino-7- (piridin-4-il-amino-carbonil ) -imidazo [4,5-c] piridin-l-il] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-10) . El compuesto del titulo 1-10 se preparó comenzando con piridin-4-il amida del ácido 4-amino-l- [2-cloro-etil] -1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-7-carboxílico (Ejemplo 10 etapa D) y IX-4 siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 4 etapa D. Este producto se purificó por HPLC preparativa (sistema Cp) para dar un sólido blanco. MS: masa exacta (ESI): 1084.5637 Da.

Ejemplo 11 Preparación de 1-11, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [4-amino-7- (3, 5-dicloro-piridin-4-il-amino-carbonil ) -imidazo [ , 5-c] piridin-l-il] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [4-amino-7-etoxicarbonil-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo A una solución de 1.6 g (1.9 mmol) del producto del Ejemplo 4 etapa C (IX-4) y 0.5 mi de agua en 40 mi de DMF se adicionaron 765 mg (3.8 mmol) de tributilfosfina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. 400 mg (1.39 mmol) del producto del Ejemplo 10 etapa B y 290 mg (1.9 mmol) de DBU se adicionaron y la mezcla se agitó durante 20 horas a 20°C. Luego 60 mi de agua se adicionaron a la reacción y la mezcla se extrajo con 3 x 80 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na^SC^ y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (DCM/MeCH 40/1, 20/1, 10/1) para dar 895 mg (46%) del producto deseado como un polvo amarillo claro. MS (ESI): 518.8 ( [M+2H] ++/2 ) .

B] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ 4-amino-7-carboxil-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo Una mezcla de 300 mg (0.3mmol) del producto del Ejemplo 11 etapa A, 3 mi de LiOH acuoso (2N) , 8 mi de THF y 6 mi de MeOH se agitó a 18°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con 3 x 50 mi de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó in vacuo para dar 0.172 g del producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Purospher Star RP-18e, 5 um, 125x25 mm, flujo: 25 mL/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua + ácido fórmico al 0.1%; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: lineal de 10% a 40% de acetonitrilo en 8 min; luego 100% de acetonitrilo) para dar un sólido blanco. MS (ESI) : 504.8 ( [M+2H]++/2) Tiempo de retención (sistema Ba) : 12.9 min.

C] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [4-amino-7- (3, 5-dicloro-piridin-4-il-amino-carbonil ) -imidazo [4, 5-c] piridin-l-il ] -etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (1-11). 153 mg (4.46 mmol) de NaH (60% en aceite) se suspendieron en 1 mi de DMF y se adicionó una solución de 873 mg (5.3 mmol) de 4-amino-3, 5-dicloropiridina en 2 mi de DMF. La suspensión se agitó a 25°C durante 3 horas. En paralelo, una solución de 260 mg (0.26 mmol) del producto del Ejemplo 11, etapa B, 153 mg (0.8 mmol) EDC y 78 mg (0.58 mmol) de HOBt en 5 mi de DMF se agitó durante 1 hora a 25°C. Esta solución después se adicionó de -5 a 0°C a la solución de 4-amino-3 , 5-dicloropiridina preparada anteriormente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y la reacción se apagó con 1 mi de agua y el pH de la mezcla se ajustó a pH 7-8 HC1 acuoso 2N. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Purospher Star RP-18e, 5 µp?, 125x25 mm, flujo: 25 mL/min; detección: 254 nm; fase móvil A: agua + ácido fórmico al 0.01%; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: lineal de 20% a 60% de acetonitrilo en 10 minutos; 5 min con 60% de acetonitrilo) para dar 210 mg (70%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) : 10.68 (s, 1H) ; 8.70 (t, 2H) ; 8.31 (s, 1H) ; 8.24 (s, 1H) ; 6.97 (t, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 4.85 (m, 1H) ; 4.72 (m, 1H) ; 4.62 (m, 1H) ; 4.40 (m, 3H) ; 4.00 (m, 1H) ; 3.66 (m, 1H) ; 3.58 (t, 2H) ; 2.40 (s, 6H) ; 1.80 (m, 2H) ; 1.65 (m, 2H) ; 1.51 (m, 3H) ; 1.40 (s, 3H) ; 1.29 (s, 3H) ; 1.05-1.20 (m,16H); 1.00 (d, 3H) ; 0.93 (d, 3H) ; 0.73 (t, 3H) . MS: masa exacta (ESI): 1152.4906 Da.

Ejemplo 12 Preparación de 1-12, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [6-amino-2- [ [ ( 3-piridil ) metil ] amino] -purin-9-il] etil] tío, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo. A] Preparación de 9- (2-cloroetil ) -2 , 6-diamino-purina 10 g (66.6 mmol) de 2 , 6-diaminopurina se suspendieron bajo argón en 300 mi de DMF y 21.6 g (156.5 mmol) de carbonato de potasio y se adicionaron 24 mi de l-bromo-2-cloroetarto. La mezcla se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente. La suspensión amarillo claro se filtró y los sólidos se lavaron con 30 mi de DMF y se trituraron subsecuentemente con 100 mi de agua durante 30 minutos. La mezcla sé filtró y los sólidos se lavaron con 50 mi de agua y se secaron in vacuo para dar 10.15 g (72%) del producto deseado como un sólido blanco. ^-?,?? (DMS0-d6): 7.72 (s, 1H) ; 6.67 (s, br, 2H) ; 5.81 (s, br, 2H) ; 4.30 (t, 2H) ; 3.99 (t, 2H) .

B] Preparación de 6-amino-9- ( 2-cloroetil ) -2- [( 3-piridilmétil ) amino] -purina 100 mg (0.47 mmol) de 9- ( 2-cloroetil ) -2 , 6-diamino-purina (Ejemplo 12, etapa A) se disolvieron en 10 mi de MeOH y 3 g de tamices moleculares (4Á), 0.044 mi (0.47 mmol) de 3-piridincarboxaldehido y se adicionaron 0.135 mi (2.35 mmol) de ácido acético. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. 23.6 mg (0.38 mmol) de ciano-borohidruro de sodio se adicionaron y la agitación se continuó durante 4 horas. Se adicionaron 0.044 mi adicionales (0.47 mmol) de 3-piridincarboxaldehido y 72 mg de ciano-borohidruro de sodio en tres porciones durante tres días a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se colocó en 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre NajSC y el solvente se evaporó in vacuo para dar 0.254 g del producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/MeOH 99.5/0.5 ? 80:20) para dar 88 mg del producto deseado como un sólido blanco. xH-ftMN (DMSO-d6) : 8.57 (s, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 7.74 (s, br, 1H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.30 (m, 1H) ; 6.99 (m, 1H) ; 6.75 (s, br, 2H) ; 4.45 (d, 2H) ; 4.30 (t, 2H) ; 3.95 (t, 2H) .

C] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [6-amino-2- [ [ ( 3-piridil ) metil ] amino] -purin-9-il] etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (I-12) El compuesto del título 1-12 se preparó comenzando con 6-amino-9- (2-cloroetil) -2- [ ( 3-piridilmetil ) amino] -purina (producto del Ejemplo 12 etapa B) y IX-I siguiendo los procedimientos descritos en Ejemplo 1 etapas O-P. El producto crudo se purificó por HPLC (Sistema Ap) para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS: masa exacta (ESI): 1071.5826 Da.

Ejemplo 13 Preparación de 1-13, compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [ 6-amino-2- [ [ (4-piridil)metil] amino] -purin-9-il ] etil ] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo.

A] Preparación de 6-amino-9- (2-cloroetil) -2- [ (4-piridilmetil ) amino] -purina 6-amino-9- (2-cloroetil) -2- [ (4-piridilmetil) amino] -purina se preparó de 4-piridincarboxaldehido y 9- (2-cloroetil) -2 , 6-diamino-purina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (DCM/ eOH 99.5/0.5 ? 80:20) para dar el producto deseado como un sólido blanco. XH-RMN (DMSO-d6) : 8.44 (d, 2H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.31 (d, 2H); 7.01 (t, 1H); 6.75 (s, br, 2H) ; 4.46 (d, 2H) ; 4.27 (t, 2H) ; 3.91 (t, 2H) .

B] Preparación del compuesto de la fórmula I en donde Rl es [2- [6-amino-2- [ [ ( 4-piridil ) metil] amino] -purin-9-il] etil] tio, R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 es metilo (I-13) El compuesto del título 1-12 se preparó comenzando con 6-amino-9- (2-cloroetil) -2- [ ( 4-piridilmetil ) amino] -purina (producto del Ejemplo 13 etapa A) y IX-I siguiendo los procedimientos descritos en Ejemplo 1 etapas 0-P. El producto crudo se purificó por HPLC (Sistema Ap) para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS: masa exacta (ESI): 1071.5826 Da.

B. Biological activity Los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora sustancial hacia las ¦ fosfodiesterasas humanas (PDEs), en particular hacia PDE4. La siguiente prueba se ha usado para determinar la actividad inhibidora de los compuestos .

Prueba PDE4 hidroliza específicamente cAMP y libera el producto AMP. La potencia de la inhibición de PDE por tales agentes se determinó en una prueba enzimática in vitro. La prueba está comercialmente disponible ( IMAP™ FP assay Molecular Devices Corp.) y se optimizó para el uso de PDE4 de humano. cAMP marcada fluorescentemente se hidrolizó por PDE4 y en una segunda etapa, la unión del producto marcado a una pareja de unión grande permitió la detección del producto por las mediciones de polarización de fluorescencia (FP, por sus siglas en inglés) .

PDE4 se purificó parcialmente de las células monociticas de humano no diferenciadas (U-937) de acuerdo con Thorpy et al. 199.2 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1195). Las preparaciones finales fueron especificas para cAMP y no hidrolizaron cGMP encima del limite de detección de la prueba. Además, las preparaciones de PDE4 se validaron por los estudios de inhibición con inhibidores de PDE específicos y no específicos de PDE4. Las soluciones patrón de los compuestos de prueba se realizaron en DMSO y se diluyeron en el amortiguador de prueba (Tris-HCl 10 mM, MgCl2 10 mM, BSA al 0.1%, NaN3 al 0.05%, pH 7.2) a las concentraciones deseadas. Las soluciones usadas en la prueba contuvieron el compuesto de prueba en el amortiguador de prueba con 2% de DMSO. 10 µ? de sustrato (a una concentración recomendada por el fabricante) se mezclaron con 5 µ? de PDE diluido apropiadamente y 5 µ? de la solución del compuesto de prueba. 5 µ? del amortiguador de reacción con 2% de DMSO se usaron para las reacciones de control. La concentración final de DMSO en la prueba fue de 0.5%, lo que alteró significativamente la actividad de PDE. Después de la incubación durante 90 minutos a temperatura ambiente, se adicionaron 60 µ? del reactivo de unión como se especifica por el fabricante. La unión se permitió que procediera durante 30 minutos y se midió la polarización de fluorescencia. Las dependencias de la dosis de la inhibición de PDE se midieron probando las series de dilución de los compuestos de prueba en duplicados. Los valores de IC5o se determinaron de las actividades medidas por la curva de ajuste.

Resultados La actividad inhibidora de PDE4 encontrada para los compuestos de esta invención como se muestra en los ejemplos, es particularmente sorprendente debido a que el macrólido básico de los compuestos ejemplificados siguiente fórmula: no muestra ninguna actividad inhibidora de PDE4 hasta una concentración de 50 µ? en la prueba usada en los ejemplos y, aun si el sustituyente enlazado al macrólido básico en uno de los compuestos de la presente invención cuando se usa en la forma libre, muestra una cierta actividad de inhibición de PDE4 en la prueba como, por ejemplo, el siguiente compuesto: que tiene un valor para IC50 (PDE4) de 3.6 µ?, la actividad de inhibición de PDE4 del compuesto respectivo de acuerdo con la presente invención, en donde los mismos compuestos se enlazan entre si para formar una molécula de la fórmula (I), en general muestran una actividad inhibidora de PDE4 que se mejora fuertemente sobre la actividad correspondiente de sus componentes parciales asi como sobre la actividad que se espera razonablemente para una mezcla de tales componentes parciales. En el presente caso, por ejemplo, un IC50 (PDE4) de 0.008 µ se encuentra para el compuesto del Ejemplo 11 que tiene la fórmula: que es de sólo aproximadamente un quingentésimo del IC50 (PDE4) para el sustituyente macrólido en la forma libre. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto macrólido de la fórmula I : caracterizado porque: Rl es un residuo -Y-X-Q; Y es S, SO o S02; X es un enlace o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y con hasta 9 átomos seleccionados de C, N, 0 y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser 0 o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02 y dos átomos de C adyacentes C pueden estar presentes como -CH=CH- o -C=C- y tal grupo X está insustituido o se sustituye con -COO-W o -CONH-W; Q es un residuo -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, también puede ser -NR6R7; V es un grupo aromático o heterociclico divalente; W es arilo o heterociclilo; o en un grupo -V-A1-L-A2-W, en donde por lo menos uno de los grupo Al, L o A2 está presente, también puede ser un grupo lineal monovalente 5 sustituido o insustituido, saturado o insaturado con hasta 5 átomos que consiste de C, N, 0 y/o S de los cuales un átomo puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02, Al, A2 son independientemente entre si, ya sea ausente o 10 un grupo alquileno Ci-C4; L es -O-, -S-, -S02-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, - (CO)NH-, -NH(CO)-, -(S02)NH-, -HN(S02)-, -HN(CO)NH-, -0(CO)NH- , -NH(CO)0-, o también puede estar ausente si Al y/o A2 están presentes ; 15 R2 es hidrógeno y R3 es OR4 o R2, R3 tomados juntos forman un grupo C=0; R4 es, independientemente en cada ocurrencia en la fórmula I, hidrógeno o un grupo alifático saturado o 20. insaturado con 1 a 6 átomos de carbono; R6, R7 se seleccionan independientemente de arilo; aralquilo; heterociclilo y heterociclilalquilo ; y uno de R6 y R7 también puede ser un grupo -L-W; y * indica un centro quiral que está en la forma (R) o 25 (S) ; excepto para el compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3 tomados juntos forman un grupo C=0 R4 es metilo y Rl es : 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es SO2 o, de preferencia, S. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 es hidroxilo o aliloxi, o, de preferencia, R2, R3 tomados juntos forman un grupo C=0. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 particularmente en la posición 6 del anillo macrólido, es hidrógeno o, de preferencia, metilo. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Q es un residuo -V-A1-L-A2-W. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Q es -NR6R7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque W es arilo o, de preferencia, heterociclilo . 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque V es un grupo divalenté de la fórmula: en donde: es un anillo fenileno o un anillo heterocicloalifático o heteroarómático divalenté de x miembros saturado o insaturado que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, y de preferencia oxigeno y nitrógeno, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7/ cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4, halógeno, grupos alquilo C1-C4 sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino (C1-C4) , alquiltio C1-C4, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo, que puede ser insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes identificados anteriormente además de arilo o heterociclilo, o cuando ambos sustituyentes R8 y R9 se localizan en átomos de carbono adyacentes del anillo estos dos sustituyentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono adyacentes para formar un anillo heterocicloalifático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros aromático o saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre y de preferencia, oxigeno y nitrógeno, en donde V puede tener en total de uno a cuatro sustituyentes del tipo como se define para R8 y R9 y las valencias libres pueden localizarse ya sea en uno o ambos anillos del grupo V. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones I a 5 ó 7 a 8, en particular la reivindicación 5, caracterizado porque V es un grupo divalente de la fórmula: Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque W es un grupo de la fórmula: es un anillo fenilo o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, y de preferencia oxigeno y nitrógeno, RIO y Rll se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C4, halógeno, grupos alquilo C1-C4 sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino (Ci-C4) , alquiltio C1-C4, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo y un grupo oxo; o cuando ambos sustituyentes RIO y Rll se localizan en átomos de carbono adyacentes del anillo, estos dos sustituyentes pueden tomarse juntos con los átomos de carbono adyacentes para formar un anillo heterocicloalifático o heteroaromátíco saturado o insaturado de x miembros o aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, de preferencia 5 ó 6, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre y de preferencia, oxigeno y nitrógeno, en donde W pueden tener en total uno a cuatro sustituyentes del tipo como se define para RIO y Rll y la valencia libre puede localizarse en cualquier anillo del grupo W. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque W es un grupo de las fórmulas: es un grupo de la fórmula: en donde R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7 a 11, en particular la reivindicación 5, caracterizado porque: Al, A2 son independientemente entre si, ya sea ausente o un grupo alquileno Ci~C ; y L es -NH-, -(CO)NH- o -NH(CO)0-, o está ausente. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, 11 ó 12, caracterizado porque: Al, A2 son independientemente entre si, ya sea ausente o un grupo alquileno Ci~C2; L es -NH-, -(CO)NH- o -NH(CO)-; V es un grupo divalente de la fórmula W es un grupo de la fórmula: 14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en particular con la reivindicación 13, caracterizado porque Y es -S- y X es -CH2-CH2-NH- que se enlaza al residuo Q por medio del grupo NH, o de preferencia -CH2-CH2-. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque -NR6R7 son un grupo de una de las siguientes fórmulas 16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en particular las reivindicaciones 9, 11, 12, 13, 14 ó 15, caracterizado porque: R2, R3 tomados juntos forman un grupo C=0 y R4 en la posición 6 del anillo macrólido es metilo. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque tiene la fórmula : 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque tiene la fórmula : 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque tiene la fórmula : 20. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 21. Medicamento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es para el tratamiento de los trastornos principalmente por inhibición de las fosfodiesterasas humanas, en particular de la fosfodiesterasa 4 humana. 22. Medicamento de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque es para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades inflamatorias y alérgicas. 23. Medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque es para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, artritis reumatoide, dermatitis atópica o enfermedad de intestino inflamatorio. 24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque es para el uso en la terapia médica, particularmente para la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. 25. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la manufactura de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas . 26. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que puede mejorarse por la inhibición de las fosfodiesterasas humanas, particularmente de la fosfodiesterasa 4 humana. 27. Proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque comprende: a) convertir un compuesto macrólido que tiene la fórmula : en donde R4 es como se define en la reivindicación 1 de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula IV: en donde R i y Rp2 son cada uno un grupo protector hidroxilo y R4 es como se definió anteriormente, b) convertir el compuesto de la fórmula IV de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula VI : en donde Rl es como se definió en la reivindicación 1 o un grupo de la fórmula -S-Rp3 en donde Rp3 es un grupo protector de azufre y Rpi y Rp2 y R4 tienen el signi f icado anterior , c ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI en un solvente aprótico con una base de metal alcalino para formar un compuesto de la fórmula VI I : en donde Rl y Rpi y Rp2 y R4 tienen el significado anterior, y remover los grupos protectores hidroxilo R i y Rp2 simultánea o consecutivamente para formar el compuesto de la fórmula I , en donde R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0, y convertir tal compuesto, si se desea, de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula I en donde R2 es hidrógeno y R3 se selecciona de hidroxilo o -O- (grupo alifático) , representando tal grupo alifático un grupo alifático saturado o insa turado con 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que en el caso de que Rl sea S-RD3 el compuesto de la fórmula VII se transforma en presencia de un tamiz molecular én el derivado de disulfuro de la fórmula IX antes de remover los grupos protectores hidroxilo Rpi y Rp2 en donde Rp4 es alquilo C1--C4, en particular metilo, ó 3-nitro-2-piridinilo, en donde el compuesto se trata con un agente reductor, en particular trialquilf osf ina o triarilf osf ina, en un solvente, en particular acetona acuosa, DMF, dioxano o THF, para dar un compuesto de la fórmula X: en donde Rpi y Rp2 tienen el significado anterior, en donde el compuesto después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Q-X-Lg, en donde Q y X son como se definen con la reivindicación 1 y Lg es un grupo saliente o, cuando X representa un grupo carbonilo o sulfonilo, un grupo vinilo, para dar un compuesto de la fórmula VII en donde Rl es como se define con la reivindicación 1. ^ 28. Proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque Rl es un residuo -Y-X-Q, en donde X y Q tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y Y es S ; que comprende : a) convertir un compuesto macrólido que tiene la fórmula : y R4 es como se define en la reivindicación 1 de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula IV en donde R i y Rp2 son cada uno un grupo protector hidroxilo y R4 es como se definió anteriormente, bl) convertir el compuesto de la fórmula IV en presencia de un derivado de ácido cloroacético activado, en particular anhídrido del ácido di (cloroacético) , de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula V: en donde Rpi y Rp2 y R4 tienen el significado anterior; b2 ) hacer reaccionar además el compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula: MS-X-Q, en donde representa un átomo de metal alcalino, para formar un compuesto de la fórmula VI : en donde Rl es -S-X-Q y X, Q, Rpi y Rp2 y R4 tienen el significado anterior, c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI en un solvente aprótico con una base de metal alcalino para formar un compuesto de la fórmula VII: en donde Rl y Rpi y Rp2 y R4 tienen el significado anterior, y remover los grupos protectores hidroxilo Rpi y Rp2 simultánea o consecutivamente para formar compuesto de la fórmula I, en donde R2 y R3 tomados juntos forman un grupo C=0, y convertir tal compuesto, si se desea, de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula I en donde R2 es hidrógeno y R3 se selecciona de hidroxilo o -0- (grupo alifático) , representando tal grupo alifático un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I: con actividad de inhibición de PDF4 , en donde Rl es un residuo -Y-X-Q; Y es S, SO o S02; X es un enlace o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y con hasta 9 átomos seleccionados de C, N, 0 y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser 0 o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02 y dos átomos de C adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH- o -C=C- y tal grupo X está insustituido o se sustituye con -COO-W o -CONH-W; Q es un residuo -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, también puede ser -NR6R7; V es un grupo aromático o heterocíclico divalente; W es arilo o heterociclilo; o en un grupo -V-A1-L-A2-W, en donde por lo menos uno de los grupos Al, L o A2 está presente, también puede ser un grupo lineal monovalente sustituido o insustituido, saturado o insaturado con hasta 5 átomos que consiste de C, N, O ylo S de los cuales un átomo puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02, Al, A2 son independientemente entre sí, ya sea ausente o un grupo alquileno Ci-C4; L es -O-, -S-, -S02-, -NH- , -CO- , -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(S02)NH-, -HN(S02)-, -H (C0)NH-, -0(C0)NH-, - H(C0)0-, o también puede estar ausente si Al y/o A2 están presentes; R2 es hidrógeno y R3 es 0R4 o R2 , R3 tomados juntos forman un grupo C=0; R4 es, hidrógeno o un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono; R6, R7 se seleccionan independientemente de arilo; aralquilo; heterociclilo y heterociclilalquilo; y uno de R6 y R7 también puede ser un grupo -L-W; y * indica un centro quiral que está en la forma (R) o (S) .