MX2008016416A - Particulas revestidas entericas que contienen un ingrediente activo. - Google Patents

Abstract

Se describen partículas entéricamente revestidas y tabletas masticables elaboradas de las mismas; las partículas entéricamente revestidas están comprendidas de un núcleo que contiene un ingrediente activo, una primera capa de revestimiento comprendida de la composición polimérica que tiene una Tg de menos de alrededor de 40°C que cubre sustancialmente el núcleo; y una segunda capa de revestimiento, que cubre sustancialmente la primera capa de revestimiento, comprendida de un polímero formador de película de alta temperatura; las partículas pueden ser producidas en forma de tableta, tal como una forma de tableta masticable, que proporciona la liberación inmediata del ingrediente activo.

Description

PARTICULAS REVESTIDAS ENTERICAS QUE CONTIENEN UN INGREDIENTE ACTIVO ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a partículas que contienen un ingrediente activo y un revestimiento entérico de dos capas. Las partículas revestidas pueden utilizarse para elaborar tabletas masticables, que pueden liberar el ingrediente activo en el tracto intestinal superior o en una forma de liberación sostenida.

TECNICA ANTECEDENTE Los productos farmacéuticos destinados para administración oral típicamente se proporcionan en forma sólida como tabletas, cápsulas, pildoras, trociscos, o gránulos. Las tabletas se tragan completamente, se mastican en la boca o se disuelven en la cavidad oral. Las tabletas masticables típicamente se elaboran de una mezcla que incluye partículas de fármaco activo, y otros ingredientes inactivos (excipientes), y con frecuencia se emplean para la administración de productos farmacéuticos en donde no es práctico proporcionar una tableta para tragarse completamente. Con las tabletas masticables, el acto de masticar ayuda a romper las partículas de la tableta a medida que la tableta se desintegra y puede incrementar la velocidad de absorción por medio del tracto digestivo. Las tabletas masticables con frecuencia se utilizan para mejorar la administración del fármaco en pacientes pediátricos y geriátricos. Ciertas partículas de fármaco preferiblemente se liberan en los intestinos. Con el fin de hacer que las tabletas tengan estas características de liberación, los esfuerzos se han enfocado en revestir los núcleos con un revestimiento polimérico que libera el ingrediente activo únicamente a un pH por arriba del pH que ocurre en el entorno estomacal, por ejemplo, a un pH por arriba de aproximadamente pH 5.5. Sin embargo, a pesar de los núcleos de tableta comprimida revestidos, las formas de dosificación masticables presentan desafíos únicos. En primer lugar, ya que las formas de dosificación masticables se mastican a diferencia de ser tragadas, existe la probabilidad de que los revestimientos entéricos puedan separarse de los núcleos de partículas durante el masticado. En segundo lugar, debido a la naturaleza pegajosa de muchos polímeros entéricos, la mayor parte del revestimiento puede adherirse a la perforación de la tableta y superficies de prensa durante la compresión. Este problema puede magnificarse cuando se producen tabletas masticables, especialmente aquellas que tienen letras y números grabadas. Como resultado, las porciones de la tableta masticable y las partículas revestidas se adhieren a las secciones grabadas de la perforación de tableta, lo cual conduce a la pérdida de las porciones de la tableta y pérdida de uniformidad del contenido. De manera inconveniente, con frecuencia hay poco si no es que ningún revestimiento entérico en las partículas como tal las formas de dosificación pasan a través del estómago, y el ingrediente activo de esta manera se libera prematuramente en el estómago. Un enfoque para producir tabletas masticables con liberación retardada del activo puede encontrarse en la patente de los Estados Unidos No, 4,800,087 que utiliza una capa polimérica microencapsulante exterior que contiene componentes tales como plastificantes y/o polímeros de baja temperatura, suaves, similares a un plastificante que proporciona a la tableta con elasticidad requerida. De manera inconveniente, el uso de estos componentes en la capa externa con frecuencia provoca que la tableta se adhiera a la herramienta de compresión, por ejemplo perforadoras y troqueles, durante la producción. Puede ser deseable tener una forma de dosificación oral que no solamente pueda ser masticable, sino que permita la liberación efectiva del ingrediente activo en el intestino, a diferencia del entorno estomacal.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención consiste, consiste esencialmente en, y/o consiste en las partículas y formas de dosificación masticables como se reclama en la presente.

De acuerdo con la invención, las formulaciones farmacéuticas masticables que tienen un perfil de liberación entérico pueden hacerse utilizando dos capas independientes de revestimientos poliméricos. De manera benéfica, dichas formas de dosificación no sólo proporcionan suficientes propiedades enmascaradoras de sabor al usuario durante el masticado, sino también permite la liberación efectiva del ingrediente activo en el intestino.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se cree que un experto en la técnica puede, con base en la descripción de la presente, utilizar la presente invención a su grado más completo. Las siguientes modalidades específicas deben construirse meramente como ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripción de cualquier manera en lo absoluto. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual pertenece la invención. También, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia. Como se utiliza en la presente, todos los porcentajes son en peso a menos que se especifique de otra forma. Además, todas las escalas establecidas en la presente pretenden incluir cualesquiera combinaciones de valores entre dos valores de valoración, inclusive. Como se utiliza en la presente, el término "cubre sustancialmente" o "sustancialmente continuo" significa que el revestimiento es generalmente continuo y generalmente cubre toda la superficie del núcleo o capa subyacente, de manera que muy poco o ningún ingrediente activo o capa subyacente se expone. "Tg" como se utiliza en la presente, significa la temperatura de transición de vidrio, como se determina de conformidad con el procedimiento de calorimetría de barrido diferencial establecido en Skoog, Principies of Instrumental Analvsis. 716-726 (3rd Ed. 1985), y utilizando un Calorímetro de Barrido Diferencial 2920 disponible de TA Instruments Corporation. "Entérico" significa que es capaz de disolverse a un pH mayor al del estómago, es decir, por ejemplo, a un pH de más de alrededor de 5.0 o más de aproximadamente 5.5 o más de aproximadamente 6.0 o al que se encuentra en los intestinos. "Materiales formadores de película de baja temperatura", como se utiliza en la presente, significa un material que forma una película a temperaturas menores a aproximadamente 100°C. "Soluble en agua" o "que se solubiliza en agua", como se utiliza en la presente en relación con materiales no poliméricos, significa de escasamente soluble a muy soluble, es decir, no más de 100 partes de agua se requieren para disolver 1 parte del soluto soluble en agua no polimérico.

Véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, páginas 208-209 (2000)., "Soluble en agua" o "que se solubiliza en agua", como se utiliza en la presente en relación con materiales poliméricos, significa que el polimérico se dilata en agua y puede dispersarse a un nivel molecular para formar una dispersión homogénea o solución coloidal. "Que se dispersa en agua", como se utiliza en la presente en relación con materiales poliméricos, significa que al menos una porción del polímero se remueve de la forma de dosificación 60 minutos después de la inmersión de la forma de dosificación en un medio acuoso tal como el utilizado para pruebas de disolución in-vitro o fluidos gastrointestinales. El núcleo de la partícula revestida puede comprender cualquiera de un número de ingredientes activos. Los ingredientes activos adecuados ampliamente incluyen, pero no se limitan a, ingredientes farmacéuticamente activos, complementos dietéticos, alimentos nutritivos, productos nutricéuticos y similares. Más específicamente éstos incluyen analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antihistamínicos, agentes gastrointestinales, diuréticos, inhibidores de la bomba de protones, broncodilatadores, agentes para inducir el sueño, vitaminas, minerales, antiinfecciosos, nutrientes y mezclas de los mismos. Una clase de ingredientes activos preferidos incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID), tal como ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, diclofenaco, rofecoxib, celecoxib, y aspirina. El ingrediente activo puede alternativamente seleccionarse de acetaminofeno, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, famotidina, loperamida, ranitidina, cimetidina, bisacodil, psilium, astemizol, loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, antiácidos, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables o metabolitos de los mismos. Más preferiblemente, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, pseudoefedrina, dextrometorfano, difenhidramina, clorfeniramina, loratadina, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de aluminio, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen, pero no se imitan a, antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato sódico de dihidroxialuminio, laxantes estimulantes, tal como bisacodilo, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftaleina, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoléico, y ácido dehidrocólico y mezclas de los mismos; antagonistas de receptor de H2, tal como famotidina, ranitidina, cimetadina, nizatidina, inhibidores de la bomba de protones tal como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tal como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tal como prucaloprida, antibióticos para H. pylori, tal como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos tal como difenoxilato y loperamida; glicoprirrolato; antieméticos, tal como ondansetron, analgésicos, tal como mesalamina.

En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo puede seleccionarse de pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, guaifenesina, astemizol, terfenadina, clofedianol, fexofenadina, loratadina, desloratadina, doxilamina, mentol, norastemizol, cetirizina, benzocaina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el ingrediente activo puede ser metilfenidato, modafinil y otros agentes activos adecuados para un trastorno de hiperactividad y déficit de atención o trastorno del déficit de atención, oxibutinina, sidenafil, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. El núcleo de la partícula puede comprender el ingrediente activo cristalino puro, o una mezcla del ingrediente activo con ingredientes opcionales, tal como aglutinantes, agentes tensoactivos, saborizantes, edulcorantes, agentes modificadores de liberación, y otros excipientes conocidos en la técnica. Los agentes adecuados modificadores de liberación incluyen pero no se limitan a polímeros tal como hipromelosa, acetato de celulosa, étil celulosa, hidroxipropilcelulosa, óxidos de polietileno y polimetacrilatos. El núcleo puede formarse utilizando una variedad de métodos de granulación bien conocidos, incluyendo granulación en húmedo de alto esfuerzo cortante, secado por aspersión y granulación de lecho fluidizado (incluyendo granulación de lecho fluidizado giratorio). En una modalidad, el núcleo de la partícula se elabora por granulación de lecho fluidizado. El diámetro promedio del núcleo de la partícula puede ser de alrededor de 30 a aproximadamente 600 mieras, o de alrededor de 50 a aproximadamente 400 mieras. La primera capa de revestimiento que se aplica al núcleo está comprendida de una película que tiene una Tg menor a aproximadamente 57°C, por ejemplo, menor de alrededor de 40°C o aproximadamente 35°C o entre alrededor de 30°C a aproximadamente 40°C. En una modalidad, la primera capa de revestimiento cubre sustancialmente la superficie del núcleo. Los ejemplos de materiales formadores de película adecuados para utilizarse en la primera capa de revestimiento incluyen dichos materiales formadores de película entéricos, de baja temperatura que incluyen pero no se limitan a, ácido metacrílico- copolímeros de éster de ácido metacrílico disponibles de Rohm-Haas GmBH bajo el nombre comercial "Eudragit L30D", ftalato acetato de celulosa, tal como "Aquateric" que se encuentra comercialmente disponible de FMC Corporation, ftalato acetato de polivinilo tal como "Coateric", que se encuentra comercialmente disponible de Colorcon, Inc., goma laca; ftalato de hipromelosa, y derivados y copolímeros de los mismos; o mezclas de los mismos. En una modalidad, la primera capa de revestimiento puede estar comprendida de un copolímero formador de película de baja temperatura entérica que comprende un copolímero de éster de ácido polimetacrílico que tiene un peso molecular promedio de alrededor de 800,000, y que forma una película polimérica a temperaturas menores a aproximadamente 25°C. Alternativamente, la primera capa de revestimiento puede estar comprendida de materiales formadores de película que tienen una Tg mayor de aproximadamente 70°C (o "polímeros duros") en combinación con un plastificante para producir una mezcla de película que tiene una Tg menor a aproximadamente 57°C. Los materiales formadores de película adecuados que tienen una Tg mayor a aproximadamente 70°C incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de ésteres de ácido acrílico, por ejemplo copolímeros aniónicos de ácido metacrílico o metacrilatos tal como aquellos disponibles de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "Eudragit". Ejemplos de dichos materiales formadores de película poliméricos duros incluyen pero no se limitan a polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilatos que se disuelven a un pH de 5.5 y arriba ("Eudragit L 100-55"); una dispersión al 30% de metilmetacrilato-copolímeros de ácido metacrílico que tienen un grupo de ácido carboxílico ("Eudragit L 30"); metilmetacrilato-copolímeros de ácido metacrílico que tienen un grupo de ácido carboxílico ("Eudragit L100"); y el copolímero aniónico de ácido metacrílico con grupos de ácido carboxílico ("Eudragit S100"); los "polímeros duros" descritos en la patente de Estados Unidos no. 4,800,087; y derivados y copolímeros de los mismos, y mezclas de los mismos. La primera capa de revestimiento puede contener opcionalmente otros materiales formadores de película no entérica en una cantidad, con base en el peso total de la primera capa de revestimiento, de alrededor de 0 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo de alrededor de 1 por ciento aproximadamente 40 por ciento. Los ejemplos de dichos materiales formadores de película adecuados para utilizarse en la primera capa de revestimiento incluyen, pero no se limitan a copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, por ejemplo copolímeros de etilacrilato metilmetacrilato disponibles de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "Eudragit NE 30D" o el copolímero catiónico de ácido metacrílico y metacrilatos con grupos funcionales de ácido carboxílico disponibles de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "Eudragit E100"; acrilato de estireno disponible de S.C. Johnson bajo el nombre comercial "Janocryl 77", óxido de polietileno disponible de Union Carbide Corporation bajo el nombre comercial "Polyox" y derivados y copolímeros de los mismos, y mezclas de los mismos. En una modalidad, la primera capa de revestimiento está comprendida de, con base en el peso total de los materiales de revestimiento en la primera capa de revestimiento, de alrededor de 50 por ciento a aproximadamente 80 por ciento, es decir, por ejemplo, de alrededor de 60 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de un material formador de película que tiene una Tg mayor a aproximadamente 70°C, tal como por ejemplo, copolímero de Eudragit L-100, y de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 45 por ciento, es decir, por ejemplo, de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un plastificante, tal como por ejemplo, propilenglicol soluble en agua.

En otra modalidad, la pnmera capa de revestimiento comprende, con base en el peso total de la primera capa de revestimiento, al menos 40 por ciento, es decir, por ejemplo, al menos 50% de un polímero entérico. Ejemplos de plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a polietilenglicol; propilenglicol; glicerina; sorbitol; trietil citrato; tributil citrato; dibutil sebecato; aceites vegetales tales como aceite de ricino, aceite de colza, aceite de oliva, y aceite de ajonjolí; agentes tensoactivos tales como polisorbatos, lauril sulfatos de sodio y sulfosuccionatos de dioctil-sodio; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina; acetiltributilcitrato; dietiloxalato; dietilmalato; dietil fumarato; dietilmalonato; dioctilftalato; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; aceite de ricino hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos sustituidos y glicéridos; y similares y/o mezclas de los mismos. La segunda capa de revestimiento, que se aplica a la superficie de la primera capa de revestimiento, está comprendida de una película que tiene una Tg mayor a aproximadamente 56°C. En una modalidad, la segunda capa de revestimiento cubre sustancialmente la primera capa de revestimiento. Ejemplos de materiales formadores de película adecuados que tienen una Tg mayor a aproximadamente 56°C que son adecuados para utilizarse en la segunda capa de revestimiento incluyen, pero no se limitan a los copolímeros antes mencionados de ésteres de ácido acrílico, por ejemplo, polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilatos que tienen grupos carboxi tal como los disponibles de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "Eudragit L 100-55"; "Eudragit L 30 D-55", "Eudragit L 100", y "Eudragit S100"; los "polímeros duros" descritos en la patente de Estados Unidos no. 4,800,087; y derivados y copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, estos materiales formadores de película se utilizan en combinación con un plastificante para formar la segunda capa que tiene una Tg mayor a aproximadamente 56°C. Alternativamente, la segunda capa de revestimiento puede estar comprendida de una combinación de materiales formadores de película que tienen una Tg mayor a aproximadamente 70°C y un plastificante para producir una mezcla de película que tiene una Tg de más de alrededor de 56°C. En una modalidad, la segunda capa de revestimiento está comprendida de un copolímero formador de película de temperatura elevada, que comprende un producto de reacción de ácido polimetacrílico y al menos un elemento del grupo que consiste en éster de ácido acrílico y éster de ácido polimetacrílico, y que forma una película polimérica a temperaturas de al menos aproximadamente 30°C. En una modalidad, la primera capa de revestimiento posee un alargamiento al valor de rompimiento de al menos aproximadamente 70% y la segunda capa de revestimiento posee un alargamiento al valor de rompimiento entre alrededor de 1% a aproximadamente 50%, cuando las muestras de película de cada capa se prueban independientemente de conformidad con la descrita en la prueba de medición American Society for Testing Materials (ASTM) D882. De acuerdo con este método de prueba, una muestra de película se cuela y se corta o se troquela utilizando un molde ASTM D1708 Stamp, posteriormente se inserta en una prensa tal como Punch Press Model B No. 8463 como se produce por Naef Corporation. Esta muestra de película entonces se coloca entre dos sujetadores en un analizador de textura tal como el modelo TA-XT2Í (HR) disponible de Texture Technologies Corporation, que alarga la película de dos extremos y determina el valor porcentual al rompimiento. El tamaño de partícula promedio de las partículas que se han revestido con la primera capa de revestimiento y la segunda capa de revestimiento de la presente invención puede oscilar de alrededor de 30 a aproximadamente 1000 mieras, es decir, por ejemplo, de alrededor de 50 mieras a 600 mieras o de alrededor de 100 mieras a 400 mieras. Los ingredientes opcionales bien conocidos en la técnica pueden agregarse a la composición adecuada para utilizarse en la primera capa de revestimiento. Ejemplos de dichos ingredientes opcionales incluyen, pero no se limitan a, llenadores, incluyendo carbohidratos comprimibles solubles en agua tales como sacarosa, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol, lactosa y mezclas de las mismos; polímeros dependientes sin pH que incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxipropil celulosa, hipromeosa, gelatina, goma de gelano, goma de xantano, goma de algarroba, carragenano, metilcelulosa, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, almidón, almidón modificado, maltodextrina y mezclas de los mismos, y en particular celulosa microcristalina, maltodextrina y almidón; edulcorantes incluyendo aspartame, acesulfame potásico, sucralosa y sacarina; desintegrantes tales como celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato de sodio, polivinilpirrolidona entrelazada, carboximetilcelulosa entrelazada; conservadores, saborizantes, acidulantes, antioxidantes, deslizantes, agentes tensoactivos y agentes de color. Cualquiera de los ingredientes opcionales establecidos anteriormente también son adecuados para utilizarse en una segunda capa de revestimiento. Típicamente, la cantidad de ingredientes opcionales en la composición adecuada para utilizarse en la primera capa de revestimiento o la segunda capa de revestimiento, con base en el peso húmedo total de cada composición respectiva, es de alrededor de 1 por ciento a aproximadamente 40 por ciento. Los agentes tensoactivos adecuados incluyen materiales iónicos y no iónicos de orígenes sintéticos y naturales, que incluyen pero no se limitan a, lecitina ésteres de glicerilo, ésteres de azúcar, polisorbatos, mono y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de propilenglicol, ésteres de ácido graso de sacarosa, derivados de polioxietileno de ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Ejemplos de polisorbatos útiles incluyen trioleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de glicerol, monoestearato de diglicerol, lactil-palmitato de glicerol. Los derivados de ácido láctico incluyen estearoil lactilato de sodio y estearoil lactilato de calcio. Cuando está presente un agente tensoactivo en la primera capa de revestimiento, el nivel de agente tensoactivo está presente en una cantidad, con base en el peso total de la primera capa de revestimiento, de alrededor de 2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento. El revestimiento de la primera capa puede aplicarse al núcleo de partícula en forma de una solución utilizando tecnología del lecho fluidizado, tal como revestimiento Wurster o revestimiento por rotor. Los solventes útiles incluyen cualquiera de los solventes orgánicos farmacéuticamente adecuados tales como acetona, metanol, etanol, isopropanol; solventes acuosos tales como agua y mezclas de los mismos. Una mezcla de solvente adecuada incluye acetona y agua en una relación de alrededor de 85.15 a aproximadamente 95.5. El espesor del revestimiento de primera capa en el núcleo típicamente es de alrededor de 1 miera a aproximadamente 20 mieras, por ejemplo de alrededor de 2 mieras a aproximadamente 15 mieras o de alrededor de 4 a aproximadamente 9 mieras. El revestimiento de la primera capa puede estar presente en una cantidad, con base en el peso total de la partícula revestida antes de la adición del segundo revestimiento a la misma, de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo de alrededor de 15 por ciento a aproximadamente 25 por ciento. El espesor de la segunda capa de revestimiento en el núcleo revestido típicamente es de alrededor de 1 miera a aproximadamente 20 mieras, por ejemplo de alrededor de 2 a aproximadamente 15 mieras o de alrededor de 4 a aproximadamente 9 mieras. El segundo revestimiento está presente en una cantidad, con base en el peso de la partícula que tiene dos capas de revestimiento, de alrededor de 2 por ciento a aproximadamente 40 por ciento, por ejemplo de alrededor de 3 por ciento a aproximadamente 20 por ciento o de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 15 por ciento. La segunda capa de revestimiento puede aplicarse al segundo núcleo revestido por medio de cualquiera de los métodos establecidos anteriormente para revestir el núcleo con la primera capa de revestimiento. En un método, los ingredientes de la segunda capa de revestimiento se disuelven en un solvente adecuado, posteriormente loa solución de revestimiento resultante se aplica al núcleo de partículas utilizando tecnología de lecho fluidizado tal como revestimiento Wurster o revestimiento por rotor. Los solventes útiles incluyen cualquiera de los solventes orgánicos farmacéuticamente adecuados tal como acetona, metanol, etanol, isopropanol; solventes acuosos tales como agua y mezclas de los mismos. Una mezcla de solvente es etanol y agua. En esta modalidad la relación de etanol a agua en la solución de revestimiento típicamente es de alrededor de 10:90 a aproximadamente 90:10, por ejemplo de alrededor de 50:50 a aproximadamente 80:20. Un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que las condiciones de revestimiento, tal como velocidad de aspersión de solución, temperatura de aire de secado y velocidad de flujo deben ajustarse con el fin de lograr un equilibrio entre la velocidad de aplicación de la solución de revestimiento líquida y la velocidad de evaporación de los solventes de manera que el segundo revestimiento pueda depositarse uniformemente en la partícula para formar una película completa sin sobre-humectación de la superficie de la partícula. Los detalles de estos métodos son bien conocidos en la técnica y se establecen, por ejemplo, en Lieberman, et al., "Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets: Volumen 3", Capítulo 3: Partióle Coating Methods (1990); que se incorpora en la presente por referencia. Las tabletas comprendidas de partículas de la presente invención pueden elaborarse por cualquier medio conocido en la técnica. Los métodos convencionales para producción de tableta incluyen compresión directa ("mezclado seco"), granulación seca seguida por compresión, y granulación húmeda seguido por secado y compresión. Otros métodos incluyen el uso de la tecnología de rodillo de compactación tal como un compactador de roldillo chilsonator, rodillo tensor de correa, o tecnologías de moldeo, colado o extrusión. Todos estos métodos son bien conocidos en la técnica, y se describen a detalle, por ejemplo, en Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," Capítulo 11 , (3rd Ed. 1986), que se incorpora en la presente por referencia- En una modalidad en donde las tabletas se forman por el método de compresión directa, una mezcla de las partículas que tienen dos capas de revestimiento, y cualquier otro ingrediente opcional apropiado se compactan directamente. Después de mezclar, un volumen predeterminado de partículas se llena en una cavidad de troquel de una prensa de tableta giratoria, que gira continuamente como parte de una "tabla de troquel" a partir de la posición de llenado a una posición de compactación. Las partículas se compactan entre una perforación superior y una perforación inferior a una posición de expulsión, en la cual se empuja la tableta resultante desde la cavidad de troquel mediante la perforación inferior y se guía a un conducto de expulsión mediante una barra de "captación" estacionaria. En una modalidad, en donde se desea la tableta masticable, el grado de compactacion de la partícula se controla de manera que las tabletas resultantes sean relativamente suaves, es decir, tengan una dureza de hasta aproximadamente 15 kilopondios por centímetro cuadrado (kp/mc2), por ejemplo, de alrededor de 1 kp/mc2 a aproximadamente 10 kp/mc2 o de alrededor de 2 kp/mc2 a aproximadamente 6 kp/mc2. "Dureza" es el término utilizado en la técnica para describir la resistencia al rompimiento diametral según se mide mediante el equipo de prueba de dureza farmacéutica convencional, tal como un probador de dureza Schleuniger. Con el fin de comparar los valores a través de diferentes tamaños de tabletas, la resistencia al rompimiento se normaliza para el área de rompimiento (que puede ser aproximadamente el diámetro de la tableta multiplicado por el espesor). Este valor normalizado, expresado en kp/mc2, algunas veces se menciona en la técnica como resistencia a la tensión de la tableta. Una discusión general de la prueba de la dureza de la tableta se encuentra en Leiberman et al., 2 Pharmaceutical Dosaqe Forms - Tablets, 213-217, 327-329 (2nd Ed. 1990) (de aquí en adelante mencionada como "Lieberman"). Uno de los beneficios de la composición de revestimiento de la presente invención puede demostrarse por medio de un análisis de uniformidad de contenido de conformidad con las pautas señaladas en United Status Pharmacopoeia (USP) No. 29. En particular, la uniformidad del contenido para un ingrediente activo particular puede determinarse al medir la concentración del ingrediente activo en un muestreo aleatorio de 10 tabletas dentro de un lote con el fin de determinar si las muestras tienen una desviación estándar relativa total (RSD) de menos de 6.0%, es decir menos de alrededor de 5.0%, o menos de alrededor de 3.0% o menos de 2.0%, o menos de alrededor de 1.0%. Esto puede indicar que puede haber muy poca o nula adhesión del material de tableta a las superficies de perforación de tableta durante el procedimiento de compresión. Otro método para demostrar el rendimiento de las composiciones de revestimiento de la presente invención es al determinar la cantidad de ingrediente activo liberado en un medio ácido en varios puntos en el tiempo, es decir, a menor cantidad de ingrediente activo liberado, mayor la efectividad de las propiedades entéricas de la composición de revestimiento. Los métodos de disolución adecuados para revestimientos entéricos se describen en USP No. 29. Los medios ácidos adecuados para utilizarse en estos métodos pueden incluir fluido gástrico, y ácido clorhídrico 0.1 N como también ácidos que incluyen la adición de enzimas adecuadas indicadoras de aquellas encontradas en el tracto gastrointestinal de animales u hombres. Varios puntos en el tiempo para análisis pueden incluir, pero no limitarse a, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, y 180 minutos, y 240 minutos. Incluso otro método para demostrar el rendimiento de las composiciones de revestimiento de la presente invención se muestra al determinar la cantidad de material perdido en la superficie de prensa de la tableta tras comprimir las partículas que tienen dichos revestimientos, es decir, mientras menor la cantidad de material perdido, más efectivas serán las propiedades entéricas de la composición de revestimiento. De acuerdo con este método, se mide el peso del material que se pierde del peso de la tableta destinado tras la compresión, y una pérdida de peso de menos de alrededor de 30 mg, por ejemplo menos de alrededor de 20 mg o menos de alrededor de 10 mg de material se pierde tras la compresión. Como consecuencia de esta pérdida potencial del material, las RSD cuando miden la variación en peso de tabletas utilizando esta invención incluyen aquellas de menos de 5.0%, por ejemplo menos de 3.0%, por ejemplo, menos de 2.0%, por ejemplo menos de 1.0%. El ingrediente activo está presente en la tableta masticable de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva, que es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras la administración oral y puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. Al determinar dichas cantidades, el ingrediente activo particular que es administrado, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosificación, la edad y el peso del paciente, y otros factores deben ser considerados. En otra modalidad, un segundo ingrediente activo puede estar presente dentro de la matriz de la tableta.

La tableta masticable también puede contener otros ingredientes convencionales dentro de la matriz, tal como llenadores, incluyendo carbohidratos comprimibles solubles en agua tal como dextrosa, dextrosa monohidratada, sacarosa, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol, lactosa y mezclas de las mismas; aglutinantes secos convencionales incluyendo celulosa, derivados celulósicos, polivinilpirrolidona, almidón, almidón modificado y mezclas de los mismos, y en particular celulosa microcristalina; edulcorantes incluyendo aspartame, acesulfame potásico, sucralosa y sacarina; desintegrantes tales como celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato de sodio, polivinilpirrolidona entrelazada, carboximetilcelulosa entrelazada, y lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talcos y ceras. La tableta masticable también puede incorporar adyuvantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo por ejemplo conservadores, saborizantes, acidulantes, antioxidantes, deslizantes, agentes tensoactivos y agentes de color. Las partículas producidas de conformidad con la presente invención de manera útil pueden utilizarse para formas de dosificación de liberación inmediata que se destinan para tener un perfil de liberación regulado o entérico, por ejemplo, aspirina regulada, ya que las capas de revestimiento no retardan la disolución del ingrediente activo. En una modalidad, las partículas revestidas cumplen las especificaciones de disolución de USP para el ingrediente activo específico que contienen. En una modalidad de la presente invención, en donde el ingrediente activo es aspirina, menos del 10% del ingrediente activo se libera en 120 minutos en solución de ácido clorhídrico 0.1 N y más del 80% se libera en regulador de fosfato pH 6.8 durante 90 minutos utilizando el Aparato II de disolución USP (método de paleta). Las partículas que tienen las dos capas de revestimiento de la presente invención son especialmente adecuadas para utilizarse en formas de dosificación de tableta masticable y derretidas, que requieren que las partículas sean resistentes a la tensión y entéricas, es decir, el revestimiento no se deformará o romperá bajo fuerza de compresión durante la producción o tras el masticado. Una "forma de dosificación derretida" como se utiliza en la presente, significa una forma de dosificación que se disuelve fácilmente en la boca tras la ingesta en menos de 30 segundos, con poca o nula capacidad de masticado. Benéficamente, la capa interior altamente plastificada proporciona a las partículas con suficientes propiedades resistentes a la tensión. Al reducir la cantidad de plastificante en la capa exterior, las partículas resultantes de la presente invención poseen una resistencia a la tensión elevada y no tienen pegajosidad en su superficie, lo que por lo tanto evita problemas de adhesión durante la compresión de la tableta. En modalidades en donde se graban las tabletas masticables, la superficie de la tableta puede contener marcas de letras y números que tienen una profundidad de al menos aproximadamente 0.2 mm y un ancho de al menos aproximadamente 1.0 mm. En una modalidad, el ingrediente activo revestido se mezcla en una matriz que comprende dextrosa monohidratada y sucralosa. La dextrosa monohidratada está presente en la tableta en forma directamente comprimible. Es decir, la dextrosa monohidratada tiene un tamaño de partícula promedio de alrededor de 100 a aproximadamente 500 mieras, es decir, por ejemplo de alrededor de 100 mieras a aproximadamente 250 mieras o de alrededor de 150 mieras a aproximadamente 200 mieras. Dicho tamaño de partícula es benéfico para impartir una capacidad de flujo adecuada y una capacidad de compresión a la formulación, junto con una sensación en la boca suave y cremosa de conformidad con la invención. La cantidad de dextrosa monohidratada presente en la tableta típicamente se basa en el peso total de la tableta, de alrededor de 15 por ciento a aproximadamente 90 por ciento, es decir de alrededor de 25 por ciento a aproximadamente 85 por ciento o de alrededor de 30 por ciento a aproximadamente 75 por ciento. Las modalidades específicas de la presente invención se ilustran por medio de los siguientes ejemplos. Esta invención no se confina a las limitaciones específicas establecidas en estos ejemplos, sino preferiblemente al alcance de las reivindicaciones anexas. A menos que se establezca de otra forma, los porcentajes y relaciones que se dan a continuación se dan en peso.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de las soluciones de revestimiento de liberación entérico Una primera solución de revestimiento (I) se preparó al dispersar propilenglicol, copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilatos (Eudragit L 30 D-55), y monoestearato de glicerol (GMS) en agua purificada bajo condiciones ambientales, de manera que la dispersión acabada contenía 25.8% de los materiales de revestimiento. El porcentaje en peso de los materiales de revestimiento, con base en el peso seco del revestimiento final, se estableció en el cuadro A que se presenta a continuación.

CUADRO A Composición de la solución de revestimiento (I) * disponible de Rohm America, LLC.

En un contenedor separado, se preparó una segunda solución de revestimiento (II) al dispersar propilenglicol, copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilatos (Eudragit L 30 D-55) y monoestearato de glicerol (GMS) en agua purificada bajo condiciones ambientales, de manera que la dispersión terminada contenía 20.6% de los materiales de revestimiento. El porcentaje en peso de los materiales de revestimiento, con base en el peso seco del revestimiento final, se estableció en el cuadro B que se presenta a continuación.

CUADRO B Composición de la solución de revestimiento (II) EJEMPLO 2 Preparación de los granulos del ingrediente activo revestido Preparación de gránulos revestidos de aspirina: 2000 gramos de cristales de aspirina (Rhodine 3025, 20 mesh crystals) se revistieron secuencial e independientemente con la primera solución de revestimiento I y posteriormente la segunda solución de revestimiento II descrita en el ejemplo 1 a una velocidad de aspersión de alrededor de 20 g/min en una unidad de lecho fluidizado Glatt GPCC-5/9 con un inserto Wurster bajo condiciones de temperatura del producto de alrededor de 30°C a aproximadamente 32°C y una presión de aire de atomización de 2.6 bar. Los gránulos de aspirina revestidos resultantes contenían, con base en el peso seco total de los gránulos y las dos capas de revestimiento entérico, alrededor de 41 % de las capas de revestimiento entérico y aproximadamente 8.5% de la segunda capa de revestimiento entérico. Antes de aplicar la segunda capa de revestimiento, los gránulos de aspirina revestidos resultantes contenían, con base en el peso seco total del revestimiento del gránulo con la primera capa de revestimiento, de alrededor de 35.5% de la primera capa de revestimiento.

EJEMPLO 3 Producción de tabletas para evaluación de las mismas Todos los materiales establecidos en el cuadro C a continuación (excepto la aspirina encapsulada) se pasaron manualmente a través de un tamiz de malla 30. La mezcla resultante y la aspirina encapsulada se colocaron en un mezclador 4 quart V y se mezclaron durante 5 minutos.

CUADRO C Componentes de Partículas Masticables La mezcla resultante entonces se removió del mezclador y se comprimió en una prensa de tableta giratoria a 60 rpm utilizando un borde biselado con cara plana con un diámetro redondo de 1.27 cm con el fin de producir tabletas con un peso de 770 mg y una escala de dureza de alrededor de 4 a aproximadamente 7 kilopondios como se determina mediante la prueba de dureza establecida en Lieberman, y un espesor de alrededor de 5.4 a aproximadamente 5.9 milímetros. Al menos 1 ,500 tabletas se prepararon de conformidad con este método, y no se observó ninguna adhesión visible de material para la superficie de perforación de tabletas EJEMPLO 4 Análisis de los datos de disolución Prueba de disolución de la aspirina Una tableta de aspirina producida en el ejemplo 3 se colocó en un aparato tipo I USP (canastas, 100 RPM) que contienen 1000 mi de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N (etapa ácida) a 37°C durante 120 minutos. Después de remover la tableta de aspirina, 20 mL de la solución resultante se analizaron para la concentración de aspirina ("muestra ácida"). La misma aspirina entonces se colocó en un aparato tipo I USP independiente (canastas, 100 RPM) que contienen 1000 mi de regulador de fosfato pH 6.8 (etapa reguladora) a 37°C durante 90 minutos adicionales. Después de remover la aspirina, 20 mL de la solución resultante entonces se analizaron para concentración de aspirina ("muestra básica"). Tanto la muestra ácida como la muestra básica se analizaron para cantidad de aspirina en comparación con una solución estándar preparada en la concentración teórica para lograr una liberación del activo del 100% para el punto en el tiempo de etapa ácida y 100% de liberación de activo para el punto en el tiempo de etapa reguladora, respectivamente. Las muestras fueron analizadas utilizando un cromatógrafo líquido de presión elevada 3 x 150 mm C18 µ-Bondapak Waters® (HPLC) equipado con un detector de UV establecido a una longitud de onda de 277 nm, un volumen de inyección de 10 µ?, una velocidad de flujo de 1.0 mUminuto, y una fase móvil con una relación de 65:35 de un amonio fosfato monobásico 0.01 M (pH de 2.90) acetonitrilo. El volumen de retención aproximado para el pico de la aspirina fue 3.0 mL. Este procedimiento se repite independientemente para 6 tabletas producidas de conformidad con el procedimiento del ejemplo 3. Los resultados mostraron que las tabletas tuvieron menos del 10% de liberación de la aspirina en el entorno ácido y una liberación de aspirina al 00% en el entorno regulador de pH 6.8. Por lo tanto este ejemplo mostró que los revestimientos de la presente invención pueden proporcionar propiedades de liberación entérica efectivas para las partículas de aspirina.

EJEMPLO 5 Preparación y análisis de Tg en películas poliméricas Cinco películas con las fórmulas establecidas en el cuadro D a continuación se prepararon independientemente al combinar aproximadamente 0.5 mL de agua desionizada con propilenglicol (disponible de Dow Chemical Corporation) en un vaso de precipitado a temperatura ambiente. El polímero Eudragit L30D-55 disponible de Degussa Corporation se agregó al mismo con mezclado. Las cinco mezclas entonces se colocaron en un horno a 40°C y después se secaron durante al menos 12 horas. Las películas secas se analizaron para Tg utilizando el calorímetro de barrido diferencial 2920 disponible de TA Instruments Corporation. Los resultados se establecen en el cuadro D que se presenta a continuación. CUADRO D Peso de Relación de Peso de Eudragit Película Propilenglicol Eudragit L30D: L30D-55 (mg) Tg (°C) (mg) Propilenglicol (mg) 1 1895 30 95:5 82.5 2 900 30 90:10 56.5 3 399 30 80:20 29.9 4 233 30 70:30 1.3 5 200 40 60:40 -2.7

Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una partícula entéricamente revestida que comprende: a) un núcleo de partícula que contiene un ingrediente activo; b) una primera capa que cubre sustancialmente el núcleo y tiene una superficie; y c) una segunda capa en la superficie de la primera capa, en donde la primera capa tiene una Tg menor a aproximadamente 40°C y la segunda capa tiene una Tg mayor alrededor de 56°C.

2. - La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda capa cubre sustancialmente la primera capa.

3. - La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa está presente en una cantidad, con base en el peso total de la partícula revestida, de alrededor de 5% a aproximadamente 50%, y la segunda capa está presente en una cantidad, con base en el peso total de la partícula revestida, de alrededor de 3% a aproximadamente 20%.

4.- La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, aspirina, acetaminofeno, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, famotidina, loperamida, ranitidina, cimetidina, astemizol, loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, antiácidos, modafinil, metilfenidato, oxibutinina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, metabolitos de los mismos y mezclas de los mismos.

5. - La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa está comprendida de ácido metacrílico-copolímeros de éster de ácido metacrílico; ftalato acetato de celulosa; ftalato acetato de polivinilo; goma laca, ftalato de hipromelosa o derivados, copolímeros o mezclas de los mismos.

6. - La partícula de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la primera capa está comprendida de un ácido metacrílico-copolímero de éster de ácido metilacrílico que tiene un peso molecular promedio de alrededor de 800,000.

7.- La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa está comprendida, con base en el peso total de la primera capa: a) de alrededor de 60 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de un material formador de película con una Tg mayor de alrededor de 70°C; y b) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un plastificante.

8.- La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa está comprendida de, con base en el peso seco total de la primera capa: a) de alrededor de 60 por ciento a aproximadamente 80 por ciento ácido metacrílico-copolímero de metil metacrilato que tienen una Tg mayor a aproximadamente 70°C; y b) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un plastificante.

9.- La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda capa está comprendida de, con base en el peso seco total de la segunda capa: a) de alrededor de 80 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de un material formador de película con una Tg mayor de alrededor de 70°C; y b) de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento de un plastificante.

10.- La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa está comprendida de, con base en el peso seco total de la primera capa: a) de alrededor de 60 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de un material formador de película seleccionado del grupo que consiste en ácido metacrílico- copolímero de éster de ácido metacrílico, ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, goma laca, ftalato de hipromelosa y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos; y b) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un plastificante.

11.- La partícula de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol; propilenglicol; glicerina; trietil citrato; tributil citrato; dibutil sebecato; aceites vegetales; agentes tensoactivos; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; triacetina, acetiltributil citrato; dibutilsuccinato; aceite de ricino hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos sustituidos, y glicéridos y mezclas de los mismos.

12. - La partícula de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol; propilenglicol; glicerina; trietil citrato; tributil citrato; dibutil sebecato; aceites vegetales; agentes tensoactivos; mono acetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; triacetina; acetiltributil citrato; dibutilsuccinato; aceite de ricino hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos sustituidos y glicéridos y mezclas de los mismos.

13. - La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa posee un alargamiento al valor de rompimiento de al menos aproximadamente 70%.

14. - La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda capa está comprendida de copolímeros de ésteres de ácido acrílico.

15. - La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda capa está comprendida de un copolímero formador de película que comprende un producto de reacción de ácido polimetacrílico y al menos un elemento del grupo que consiste en éster de ácido acrílico y éster de ácido polimetacrílico.

16. - La partícula de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera capa comprende, con base en el peso total de la primera capa, al menos aproximadamente 50 por ciento de un polimérico entero.

17.- Una tableta comprendida de las partículas de la reivindicación 1.

18.- Una tableta masticable comprendida de las partículas de la reivindicación 1.

19.- La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el ingrediente activo es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, aspirina, acetaminofeno, pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, clofedianol, famotidina, loperamida, ranitidina, cimetidina, astemizol, loratadina, modafinil, metilfenidato, oxibutinina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, antiácidos, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos o mezclas de los mismos.

20.- Una tableta masticable comprendida de partículas entéricamente revestidas, dichas partículas comprenden: a) un núcleo de partícula que contiene un ingrediente activo; b) una primera capa que cubre sustancialmente el núcleo, dicha primera capa tiene una superficie; y c) una segunda capa que cubre sustancialmente la superficie de la primera capa, en donde la primera capa tiene una Tg menor de alrededor de 40°C y la segunda capa tiene una Tg mayor de alrededor de 56°C, y la primera capa está comprendida de ácido metacrílico-copolímeros de éster de ácido metacrílico; ftalato acetato de celulosa; ftalato acetato de polivinilo; goma laca; ftalato de hipromelosa; o derivados, copolímeros, o mezclas de los mismos.

21. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la primera capa está comprendida de ácido metacrílico-copolímero de éster de ácido metacrílico que tiene un peso molecular promedio de alrededor de 800,000.

22. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la primera capa está comprendida de, con base en el peso seco total de la primera capa: a) de alrededor de 60 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de un material formador de película con una Tg mayor de alrededor de 70°C; y b) de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un plastificante.

23. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la primera capa está comprendida de, con base en el peso seco total de la primera capa: a) de alrededor de 60 por ciento a aproximadamente 80 por ciento del ácido metacrílico-copolímero de éster de ácido metacrílico; y b) de alrededor de 20 por ciento aproximadamente 40 por ciento de un plastificante.

24. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la primera capa está comprendida de, con base en el peso seco total de la primera capa: a) de alrededor de 60 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de un material formador de película seleccionado del grupo que consiste en ácido metacrílico-copolímero de éster de ácido metacrílico, ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, goma laca, ftalato de hipromelosa, y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos; y de alrededor de 20 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un plastificante.

25.- La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol; propilenglicol; glicerina; sorbitol, trietil citrato; tributil citrato; dibutil sebecato; aceites vegetales; agentes tensoactivos; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina, acetiltributil citrato; dietiloxalato, dietilmalato, dietilfumarato, dietilmalonato, dioctilftalato, dibutilsuccinato, gliceroltributirato, aceite de ricino hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos sustituidos, y glicéridos y mezclas de los mismos.

26.- La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol; propilenglicol; glicerina; sorbitol, trietil citrato; tributil citrato; dibutil sebecato; aceites vegetales; agentes tensoactivos; mono acetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales, triacetina; acetiltributil citrato; dietiloxalato, dietilmalato; dietil fumarato; dietilmalonato; dioctilftalato, dibutilsuccinato; gliceroltributirato; aceite de ricino hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos sustituidos y glicéridos y mezclas de los mismos.

27. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la primera capa posee un alargamiento al valor de rompimiento de al menos aproximadamente 70%.

28. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la segunda capa está comprendida de ésteres de ácido acrílico.

29. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la segunda capa está comprendida de un copolímero formador de película que comprende un producto de reacción de ácido polimetacrílico y al menos un elemento del grupo que consiste en éster de ácido acrílico y éster de ácido polimetacrílico.

30. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la primera capa comprende, con base en el peso total de la primera capa, al menos aproximadamente 20 por ciento de un polímero entérico.

31. - Una tableta masticable comprendida de al menos una primera partícula y al menos una segunda partícula, dicha primera partícula está comprendida de: a) un primer núcleo de partícula que contiene un primer ingrediente activo; b) una primera capa que cubre sustancialmente el primer núcleo de partícula, la primera capa tiene una superficie; y c) una segunda capa en la superficie de la primera capa, la segunda capa de revestimiento tiene una Tg mayor a aproximadamente 56°C, en donde la primera capa tiene una Tg de menos de alrededor de 40°C y está comprendida de ácido metacrílico-copolímeros de éster de ácido metacrílico; ftalato acetato de celulosa; ftalato acetato de polivinilo; goma laca; ftalato de hipromelosa; o derivados, copolímeros o mezclas de los mismos; y dicha segunda partícula comprende un segundo núcleo de partícula que contiene un segundo ingrediente activo.

32. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque la segunda capa está comprendida de copolímeros de ésteres de ácido acrílico.

33. - La tableta masticable de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque la segunda capa está comprendida de copolímero formador de película que comprende un producto de reacción de ácido polimetracrílico y al menos un elemento del grupo que consiste en éster ácido acrílico y éster de ácido polimetracrílico.

34. - Una forma de dosificación fundida comprendida de partículas entéricamente revestidas, dichas partículas comprenden: a) un núcleo de partícula que contiene un ingrediente activo; b) una primera capa que cubre sustancialmente el núcleo, dicha primera capa tiene una superficie; y d) una segunda capa que cubre sustancialmente la superficie de la primera capa, en donde la primera capa tiene una Tg de menos de 40°C y la segunda capa tiene una Tg de más de alrededor de 56°C, y la primera capa está comprendida de ácido metacrílico-copolímeros de éster de ácido metacrílico; ftalato acetato de celulosa; ftalato acetato de polivinilo goma laca; ftalato de hipromelosa; o derivados, copolímeros o mezclas de los mismos.