MX2008015640A - Compuestos para el tratamiento de trastornos metabolicos. - Google Patents

Abstract

El ácido 3-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-fenilacético, el ácido 4-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilacético y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento de varios trastornos metabólicos, tales como síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis y arteriosclerosis.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABOLICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es una causa principal de morbilidad y mortalidad. La glucosa en la sangre elevada crónicamente conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, que necesita frecuentemente diálisis o transplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a la ceguera; ulceración de las piernas y pies, llevando a la amputación; enfermedad de hígado graso, que algunas veces progresa a cirrosis; y vulnerabilidad a una enfermedad de arterias coronarias e infarto de miocardio. Existen dos tipos primarios de diabetes. El Tipo I, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) es debido a la destrucción autoinmune de las células beta que producen insulina en los islotes pancreáticos. El comienzo de esta enfermedad es usualmente en la niñez o adolescencia. El tratamiento consiste principalmente de múltiples inyecciones diarias de insulina, combinadas con la prueba frecuente de niveles de glucosa en la sangre para orientar el ajuste de dosis de insulina, debido a que la insulina en exceso puede causar hipoglicemia y deterioro consecuente del cerebro y otras funciones . El Tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) se desarrolla típicamente en la edad adulta. La NIDDM está asociada con la resistencia de tejidos que utilizan glucosa como el tejido adiposo, músculo e hígado, a las acciones de la insulina. Inicialmente , las células beta de los islotes pancreáticos se compensan al secretar insulina en exceso. La insuficiencia eventual de los islotes da por resultado una descompensación e hiperglicemia crónica. Por el contrario, la insuficiencia moderada de los islotes puede preceder o coincidir con la resistencia a la insulina periférica. Existen diversas clases de fármacos que son útiles para el tratamiento de la NIDDM: 1) liberadores de insulina, los cuales estimulan directamente la liberación de insulina, llevando consigo el riesgo de hipoglicemia; 2) liberadores de insulina prandial, los cuales aumentan el efecto de la secreción de insulina inducida por glucosa y se deben tomar antes de cada comida; 3) biguanidas, inclusive metformina, las cuales atenúan la gluconeogénesis hepática (la cual se eleva paradójicamente en la diabetes); 4) sensibilizadores de insulina, por ejemplo los derivados de tiazolidindiona, rosiglitazona y pioglitazona, los cuales mejoran la sensibilidad periférica a la insulina, pero los cuales tienen efectos colaterales como aumento de peso, edema y toxicidad ocasional del hígado; 5) inyecciones de insulina, las cuales son necesarias frecuentemente en las fases posteriores de la NIDDM cuando los islotes han fallado bajo hiperestimulación crónica. La resistencia a la insulina también puede ocurrir sin hiperglicemia marcada y está asociada generalmente con aterosclerosis , obesidad, hiperlipidemia e hipertensión esencial . Esta agrupación de anormalidades constituye el "síndrome metabólico" o "síndrome de resistencia a la insulina" . La resistencia a la insulina también está asociada con el hígado graso, la cual puede progresar a inflamación crónica (NASH; "esteatohepatitis no alcohólica"), fibrosis y cirrosis. Acumulativamente, los síndromes de resistencia a la insulina, que incluyen pero no están limitados a la diabetes, son la base de muchas de las causas principales de morbilidad y muerte de personas mayores de 40 años de edad. A pesar de la existencia de estos fármacos, la diabetes sigue siendo un problema de salud pública considerable y creciente. Las complicaciones de fase final de la diabetes consumen una gran proporción de los recursos nacionales para el cuidado de la salud. Existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos oralmente activos que traten efectivamente los defectos primarios de la resistencia a la insulina y la insuficiencia de los islotes con menos o moderados efectos colaterales que los fármacos existentes. Actualmente, no existen tratamientos seguros y efectivos para la enfermedad de hígado graso. Por lo tanto, este tratamiento sería valioso en el tratamiento de esta condición. El documento WO 04/073611 (Wellstat Therapeutics Corp.) describe un género de compuestos que incluyen genéricamente los compuestos de esta invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un agente biológicamente activo descrito posteriormente. Esta invención proporciona el uso del agente biológicamente activo descrito posteriormente en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis . Esta invención proporciona métodos para tratar a un sujeto mamífero con síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del agente biológicamente activo descrito posteriormente. Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente biológicamente activo descrito posteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

El agente biológicamente activo de esta invención que ha sido sometido a prueba mostró actividad en los ensayos de actividad biológica descritos posteriormente, los cuales son modelos animales establecidos de diabetes y síndrome de resistencia a la insulina humanos. Se cree que todos los agentes biológicamente activos de esta invención también tendrán actividad en uno o más de estos ensayos . Por lo tanto, estos agentes serían útiles en el tratamiento de la diabetes y síndrome de resistencia a la insulina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en este documento, el término transitorio "que comprende" es indefinido. Una reivindicación que utiliza este término puede contener elementos además de aquellos citados en esa reivindicación.

COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN El agente biológicamente activo de acuerdo con esta invención se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3 - (2 , 4 -bis (trifluorometil) benciloxi) fenilacético; ácido 4- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenilacético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos químicos son referidos en este documento por su nombre químico o por el código de dos letras mostrado a continuación. Los compuestos DN y DO están incluidos dentro del alcance de los agentes biológicamente activos de esta invención. BI Ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4 -oxobutírico CF Ácido 3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenilacético DN Ácido 3- (2 , 4 -bis (trifluorometil) benciloxi) fenilacético DO Ácido 4- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenilacético En una modalidad preferida del agente biológicamente activo de esta invención, el agente está en forma sustancialmente pura (por lo menos 98%) . Los agentes biológicamente activos de la presente invención se pueden hacer como se describe en el documento O 04/073611 y como se describe posteriormente en los ejemplos. Los contenidos del documento WO 04/073611 se incorporan en este documento a manera de referencia.

USO EN MÉTODOS DE TRATAMIENTO Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto mamífero con una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes (tanto diabetes esencial primaria tal como Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II como diabetes no esencial secundaria) y síndrome de ovario poliquístico, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición. De acuerdo con el método de esta invención, se puede reducir un síntoma de diabetes o el riesgo de desarrollar un síntoma de la diabetes, tal como aterosclerosis , obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y cataratas, cada uno de estos síntomas están asociados con la diabetes . Esta invención también proporciona un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición. Los compuestos reducen los triglicéridos y los ácidos grasos libres en el suero en animales hiperlipidémicos . Esta invención también proporciona un método para tratar la caquexia que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la caquexia. Esta invención también proporciona un método para tratar la obesidad que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición. Esta invención también proporciona un método para tratar una condición seleccionada de aterosclerosis o arteriesclerosis que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición.

Los agentes activos de esta invención son efectivos para tratar hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis si el sujeto tiene o no diabetes o síndrome de resistencia a la insulina. El agente se puede administrar por medio de cualquier ruta convencional de administración sistémica. Preferiblemente, el agente se administra por la ruta oral. Por consiguiente, se prefiere que el medicamento sea formulado para administración oral. Otras rutas de administración que se pueden utilizar de acuerdo con esta invención incluyen la vía rectal, parenteral, por medio de inyección (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal) o nasal. Las modalidades adicionales de cada uno de los usos y métodos de tratamiento de esta invención comprenden administrar cualquiera de las modalidades de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente. Con el fin de evitar una redundancia innecesaria, cada uno de estos agentes y grupo de agentes no está siendo repetido, pero se incorporan dentro de esta descripción de usos y métodos de tratamiento como si se hubieran repetido. Muchas de las enfermedades o trastornos que son tratados por los compuestos de la invención se encuentran dentro de dos categorías amplias : Síndromes de resistencia a la insulina y consecuencias de la hiperglicemia crónica.

La desregulación del metabolismo de combustible, especialmente resistencia a la insulina, la cual puede ocurrir en ausencia de diabetes (hiperglicemia persistente) per se, está asociada con una variedad de síntomas, que incluyen hiperlipidemia, aterosclerosis , obesidad, hipertensión esencial, enfermedad de hígado graso (NASH; esteatohepatitis no alcohólica) y, especialmente en el contexto de cáncer o enfermedad inflamatoria sistémica, caquexia. La caquexia también puede ocurrir en el contexto de la Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II de fase final. Al mejorar el metabolismo de combustible de tejido, los agentes activos de la invención son útiles para prevenir o mejorar las enfermedades y síntomas asociados con la resistencia a la insulina. Mientras que una agrupación de signos y síntomas asociados con la resistencia a la insulina puede coexistir en un paciente individual, en muchos casos puede dominar solamente un síntoma, debido a las diferencias individuales en la vulnerabilidad de los muchos sistemas fisiológicos afectados por la resistencia a la insulina. No obstante, puesto que la resistencia a la insulina es un contribuidor principal para muchas condiciones de enfermedad, los fármacos los cuales tratan este defecto celular y molecular son útiles para la prevención o mejoramiento de virtualmente cualquier síntoma en cualquier sistema de órganos que puede ser debido a, o exacerbado por, la resistencia a la insulina. Cuando la resistencia a la insulina y la producción de insulina inadecuada, concurrente por los islotes pancreáticos son suficientemente graves, ocurre la hiperglicemia crónica, definiendo el comienzo de la diabetes mellitus Tipo II (NIDDM) . Además de los trastornos metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina indicada anteriormente, los síntomas de enfermedad posteriores a la hiperglicemia también ocurren en pacientes con NIDDM. Éstos incluyen nefropatía, neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad microvascular, ulceración de las extremidades y consecuencias de glicosilación no enzimática de proteínas, por ejemplo daño al colágeno y otros tejidos conectivos. La atenuación de la hiperglicemia reduce la velocidad de comienzo y gravedad de estas consecuencias de la diabetes. Debido a que los agentes activos y las composiciones de la invención ayudan a reducir la hiperglicemia en la diabetes, son útiles para la prevención y mejoramiento de complicaciones de la hiperglicemia crónica. Los sujetos mamíferos tanto humanos como no humanos se pueden tratar de acuerdo con el método de tratamiento de esta invención. La dosis óptima de un agente activo particular de la invención para un sujeto particular puede ser determinada en el entorno clínico por un médico experto. En el caso de la administración oral a un humano para el tratamiento de trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia u obesidad, el agente se administra generalmente en una dosis diaria de 1 mg a 400 mg, administrado una o dos veces al día. En el caso de la administración oral a un ratón, el agente se administra generalmente en una dosis diaria de 1 a 300 mg del agente por kilogramo de peso corporal. Los agentes activos de la invención se utilizan como monoterapia en la diabetes o el síndrome de resistencia a la insulina o en combinación con uno o más de otros fármacos con utilidad en estos tipos de enfermedades, por ejemplo agentes de liberación de insulina, liberadores de insulina prandial, biguanidas o la insulina misma. Estos fármacos adicionales se administran de acuerdo con la práctica clínica estándar. En algunos casos, los agentes de la invención mejorarán la eficacia de otras clases de fármacos, permitiendo dosis más bajas (y por lo tanto menos tóxicas) de estos agentes que se administran a pacientes con resultados terapéuticos satisfactorios. Los intervalos establecidos de dosis segura y efectiva en humanos para los compuestos representativos son: metformina de 500 a 2550 mg/día; gliburida de 1.25 a 20 mg/día; GLUCOVA CER (formulación combinada de metformina y gliburida) de 1.25 a 20 mg/día de gliburida y de 250 a 2000 mg/día de metformina; atorvastatina de 10 a 80 mg/día; lovastatina de 10 a 80 mg/día; pravastatina de 10 a 40 mg/día; y simvastatina 5-80 mg/día; clofibrato 2000 mg/día; gemfibrozilo de 1200 a 2400 mg/día, rosiglitazona de 4 a 8 mg/día; pioglitazona de 15 a 45 mg/día; acarbosa de 75-300 mg/día; repaglinida de 0.5 a 16 mg/día. Diabetes Mellitus Tipo I: Un paciente con diabetes Tipo I maneja su enfermedad principalmente por medio de la autoadministración de una a varias dosis de insulina al día, con supervisión frecuente de glucosa en la sangre para permitir el ajuste apropiado de la dosis y el cronómetro de la administración de insulina. La hiperglicemia crónica conduce a complicaciones tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y mortalidad prematura; la hipoglicemia como resultado de la dosificación excesiva de insulina puede causar disfunción cognitiva o pérdida del conocimiento. Un paciente con diabetes Tipo I se trata con 1 a 400 mg/día de un agente activo de esta invención, en forma de tableta o cápsula ya sea como una dosis individual o dividida. El efecto anticipado será una reducción en la dosis o frecuencia de administración de insulina requerida para mantener la glucosa en la sangre en un intervalo satisfactorio y una incidencia y gravedad reducidas de episodios hipoglicémicos . El resultado clínico se supervisa por la medición de glucosa y hemoglobina glicosilada en la sangre (un Indice de adecuación de control glicémico integrado durante un período de varios meses) , así como también por la incidencia y gravedad reducidas de complicaciones típicas de la diabetes. Un agente biológicamente activo de esta invención se puede administrar en conjunto con el transplante de islotes pancreáticos para ayudar a mantener la eficacia antidiabética del transplante de islotes. Diabetes Mellitus Tipo II: Un paciente típico con diabetes Tipo II (NIDDM) maneja su enfermedad por medio de programas de dieta y ejercicio así como también al tomar medicaciones tales como metformina, gliburida, repaglinida, rosiglitazona o acarbosa, todas las cuales proporcionan algún mejoramiento en el control glicémico en algunos pacientes, pero ninguna de las cuales están libres de efectos colaterales o falla eventual del tratamiento debido al progreso de la enfermedad. La falla de los islotes ocurre con el tiempo en paciente con NIDDM, necesitando inyecciones de insulina en una gran fracción de pacientes. Se anticipa que el tratamiento diario con un agente activo de la invención (con o sin clases adicionales de medicación antidiabética) mejorará el control glicémico, reducirá la velocidad de falla de los islotes y reducirá la incidencia y gravedad de los síntomas típicos de la diabetes. Además, los agentes activos de la invención reducirán los triglicéridos y ácidos grasos elevados en el suero, reduciendo en consecuencia el riesgo de enfermedad cardiovascular, una causa principal de muerte de pacientes diabéticos . Como es el caso para todos los otros agentes terapéuticos para la diabetes, la optimización de la dosis se hace en pacientes individuales de acuerdo con la necesidad, efecto clínico y susceptibilidad a efectos colaterales . Hiperlipidemia : Los niveles elevados de triglicéridos y ácidos grasos libres en la sangre afectan una fracción sustancial de la población y son un factor de riesgo importante para la aterosclerosis e infarto de miocardio. Los agentes activos de la invención son útiles para reducir los triglicéridos y ácidos grasos libres circulantes en pacientes hiperlipidémicos . Los pacientes hiperlipidémicos también han elevado frecuentemente los niveles de colesterol en la sangre, los cuales también incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los fármacos que disminuyen el colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa ( "estatinas" ) se pueden administrar a los pacientes hiperlipidémicos además de los agentes de la invención, incorporados opcionalmente en la misma composición farmacéutica. Enfermedad de Hígado Graso: Una fracción sustancial de la población está afectada por la enfermedad de hígado graso, también conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ; la NASH está asociada frecuentemente con la obesidad y la diabetes. La esteatosis hepática, la presencia de gotitas de triglicéridos con hepatocitos, predispone al hígado a la inflamación crónica (detectada en muestras de biopsia como la infiltración de leucocitos inflamatorios) , la cual puede conducir a fibrosis y cirrosis. La enfermedad de hígado graso se detecta generalmente por medio de la observación de niveles elevados en el suero de las enzimas específicas del hígado tales como las transaminasas ALT y AST, las cuales sirven como índices de lesión de hepatocitos, así como también por medio de la presentación de síntomas los cuales incluyen fatiga y dolor en la región del hígado, aunque el diagnóstico definitivo requiere frecuentemente una biopsia. El beneficio anticipado es una reducción en la inflamación del hígado y el contenido de grasa, dando por resultado la atenuación, detención o inversión del progreso de la NASH hacia la fibrosis y cirrosis.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente biológicamente activo descrito en este documento y un portador farmacéuticamente aceptable. Las modalidades adicionales de la composición farmacéutica de esta invención comprenden cualquiera de las modalidades de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente. Con el fin de evitar la redundancia innecesaria, cada uno de estos agentes y grupo de agentes no está siendo repetido, pero se incorporan dentro de esta descripción de composiciones farmacéuticas como si se hubieran repetido. Preferiblemente, la composición se adapta para la administración oral, por ejemplo en la forma de una tableta, tableta recubierta, gragea, cápsula de gelatina dura o suave, solución, emulsión o suspensión. En general, la composición oral comprenderá de 1 mg a 400 mg de este agente. Es conveniente para el sujeto deglutir una o dos tabletas, tabletas recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina al día. Sin embargo, la composición también se puede adaptar para la administración por cualquier otro medio convencional de administración sistémica que incluye la vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección, o nasal. Los compuestos biológicamente activos se pueden procesar con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de composiciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, se pueden utilizar, por ejemplo como estos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo del carácter del ingrediente activo no se requieren usualmente portadores en el caso de las cápsulas de gelatina suave, diferentes de la gelatina suave misma. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Además, las composiciones farmacéuticas, pueden contener conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas, particularmente agentes antidiabéticos o hipolipidémicos que actúan a través de mecanismos diferentes de aquellos fundamentales para los efectos de los compuestos de la invención. Los agentes que se pueden combinar ventajosamente con los compuestos de la invención en una formulación individual incluyen pero no están limitados a biguanidas tal como metformina, agentes de liberación de insulina tal como el liberador de insulina de sulfonilurea gliburida y otros liberadores de insulina de sulfonilurea, fármacos que disminuyen el colesterol tales como los inhibidores de HMG-CoA reductasa "estatinas" tales como atrovastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, agonistas de PPAR-alfa tales como clofibrato y gemfibrozilo, agonistas de PPAR-gamma tales como tiazolidindionas (por ejemplo rosiglitazona y pioglitazona) , inhibidores de alfa-glucosidasa tal como acarbosa (los cuales inhiben la digestión de almidón) y liberadores de insulina prandial tal como repaglinida. Las cantidades de los agentes complementarios que se combinan con los compuestos de la invención en formulaciones individuales están de acuerdo con las dosis utilizadas en la práctica clínica estándar. Los intervalos establecidos de dosis seguras y efectivas para ciertos compuestos representativos se establecen anteriormente. La invención se entenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos los cuales ilustran pero no limitan la invención descrita en este documento.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Ácido 3 - ( 2 , 4 -bis ( trifluorometil) benciloxi) fenilacético Paso A: Preparación de 3 -hidroxifenilacetato de etilo: Una solución de ácido 3 -hidroxifenilacético (25 g, 164.31 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (3.49 g, 18.3 mmol) en etanol puro (250 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas o hasta que se consume todo el material de partida. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo 2:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN-^ (270 MHz, CDC13) : 1.2 (t, 3H) ; 3.5 (s, 2H) ; 4.1 (q, 2H) ; 6.6-7.2 (m, 4H) .

Paso B: Preparación de 3- (2 , 4 -bis (trifluorometil) -benciloxi) fenilacetato de etilo: A una solución de 3 -hidroxifenilacetato de etilo (3.22 g, 17.9 mmol) y carbonato de potasio (2.92 g, 21.2 mmol) en , -diraetilformamida seca (15 ral) se agregó bromuro de 2 , 4-bis (trifluorometil) bencilo (5 g, 16.3 mmol). La mezcla de reacción de agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se enfrió rápidamente con agua y se concentró in vacuo. El residuo crudo se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (hexano : éter, 5:1) para proporcionar el compuesto del título. RM -^ (270 MHz, CDC13): 1.2 (t, 3H) ; 3.6 (s, 2H) ; 4.1 (q, 2H) ; 5.3 (S, 2H) ; 6.8-7.0 (m, 3H) ; 7.3 (m, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 7.9-8.0 (m, 2H) .

Paso C: Preparación del ácido 3- (2,4-bis (trifluorometil) benciloxi) fenilacético : A una solución agitada de 3- (2,4-bis (trifluorometil) benciloxi) fenilacetato de etilo (Paso B, 3.88 g, 9.5 mmol) en etanol puro (50 mi) se agregó NaOH 1 N (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se acidificó con HC1 1 N a pH 3-4 y se concentró. El residuo se tomó en cloroformo y se lavó con HC1 1 N, se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (cloroformo :metanol (95:5) ajustado con ácido acético) para proporcionar el compuesto del título. RMN-1H (270 MHz , CDC13) : 3.7 (s, 2H) ; 5.3 (s, 2H) ; 6.8-7.0 (m, 3H) ; 7.3 (m, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 7.9-8.0 (m, 2H) .

EJEMPLO 2 Ácido 4- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenilacético Paso A: Preparación de 4 -hidroxifenilacetato de etilo: Una solución de ácido 4 -hidroxifenilacético (25 g, 164.31 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (3.49 g, 18.3 mmol) en etanol puro (250 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas o hasta que se consume todo el material de partida. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo 2:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN-1!! (270 MHz, CDC13) : 1.2 (t, 3H) ; 3.6 (s, 2H) ; 4.1 (q, 2H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.1 (d, 2H) . Paso B: Preparación de 4- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenilacetato de etilo: Una solución de alcohol 2 , 6-dimetilbencílico (3. g, 22.0 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 4.86 g, 24 mmol) en THF (20 mi) se agregó gota a gota a una solución de 4 -hidroxifenilacetato de etilo (Paso A, 4.36 g, 24.2 mmol) y trifenilfosfina (6.30 g, 24 mmol) en THF (100 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas, se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo 4:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN-^ (270 MHz, CDC13) : 1.2 (t, 3H) ; 2.4 (s, 6H) ; 3.6 (s, 2H) ; 4.1 (q, 2H) ; 5.0 (s, 2H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.1 (d, 2H) ; 7.2-7.3 (m, 3H) .

Paso C: Preparación de ácido 4- (2 , 6-dimetilbenciloxi) -fenilacético : A una solución agitada de 4- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenilacetato de etilo (Paso B, 6.67 g, 22.4 mmol) en etanol puro (100 mi) se agregó NaOH 1 N (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se acidificó con HC1 1 N a pH 3-4 y se concentró. El residuo se tomó en cloroformo y se lavó con HC1 1 N, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (cloroformo: metanol (95:5) ajustado con ácido acético) para proporcionar el compuesto del título. RMN-1H (270 MHz, CDC13) : 2.4 (s, 6H) ; 3.6 (s, 2H) ; 5.0 (s, 2H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.1 (d, 2H) ; 7.2-7.3 (m, 3H) .

EJEMPLO 3 : Eficacia antidiabética del Compuesto DN oral en ratones macho db/db Los ratones macho db/db tienen un defecto en el receptor para la proteína reguladora del apetito leptina y desarrollan consecuentemente hiperfagia, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia e hipertrigliceridemia . Adicionalmente, los ratones macho db/db experimentan una falla progresiva de los islotes, dando por resultado una transición de hiperinsulinemia a deficiencia de insulina. Los ratones macho db/db (de 10 semanas de edad) se dividieron en grupos de 5 ratones cada uno con pesos iguales. Se utilizaron ratones macho C57BL/6 de la misma edad como animales delgados de control. Los ratones recibieron dosis orales una vez al día (alimentación forzada) del vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 1% en agua) , Compuesto BI, Compuesto CF o Compuesto DN durante dos semanas. Los grupos de tratamiento y las dosis de fármaco fueron de la siguiente manera. 1. Vehículo 2. Compuesto BI 100 mg/kg/día 3. Compuesto CF 100 mg/kg/día 4. Compuesto DN 100 mg/kg/día Se recolectaron muestras de sangre en estado alimentado después de 14 días de tratamiento para la determinación de la glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres en el suero. Después del tratamiento durante dos semanas, los ratones tratados con vehículo fueron severamente hiperglicémicos y también tuvieron niveles elevados de triglicéridos en el suero. Como se muestra en las Tablas 1 y 2, la administración de ya sea el Compuesto BI, Compuesto CF o Compuesto DN redujo significativamente la glucosa y triglicéridos en el suero en estado alimentado con relación a los valores observados en los ratones tratados con vehículo .

Tabla 1 : Glucosa en el suero en ratones db/db tratados con el Compuesto BI, Compuesto CF o Compuesto DN durante 2 semanas * p < 0 . 05 en comparación con el Vehículo (prueba T de Student) Tabla 2 : Triglicéridos en el suero en ratones db/db tratados durante 2 semanas * p < 0 . 05 inferior que el grupo de Vehículo (prueba T de Student)

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un agente biológicamente activo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes que incluye Diabetes Tipo I y Diabetes Tipo II y síndrome de ovario poliquístico; o para el tratamiento o reducción de la probabilidad de desarrollar aterosclerosis , arteriosclerosis , obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies o cataratas asociadas con la diabetes; o para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de hiperlipidemia, caquexia y obesidad; en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3- (2,4-bis (trifluorometil) benciloxi) fenilacético; ácido 4- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenilacético; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se formula para la administración oral.
3. 3. Un método para tratar a un sujeto mamífero con una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis y arteriesclerosis, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo, en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3- (2,4-bis (trifluorometil) benciloxi) fenilacético; ácido 4- (2,6-dimetilbenciloxi) fenilacético; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el sujeto es un humano .
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente se administra por la vía oral en una cantidad de un miligramo a cuatrocientos miligramos al día.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la condición es síndrome de resistencia a la insulina o Diabetes Tipo II.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el tratamiento reduce un síntoma de diabetes o las probabilidades de desarrollar un síntoma de diabetes, en donde el síntoma se selecciona del grupo que consiste de: aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y cataratas asociadas con la diabetes .
8. 8. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome del ovario poliquístico, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis , arteriosclerosis y está adaptada para la administración oral, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y de un miligramo a cuatrocientos miligramos de un agente biológicamente activo, en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3- (2 , 4-bis (trifluorometil) benciloxi) -fenilacético; ácido - (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenilacético; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque está en una forma de dosificación oral.
10. 10. Un compuesto, caracterizado porque es ácido 3- (2 , 4-bis (trifluorometil) benciloxi) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Un compuesto, caracterizado porque es ácido 4- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.