MX2008014971A

MX2008014971A - Regimen de cladribine para tratar esclerosis multiple.

Info

Publication number: MX2008014971A
Application number: MX2008014971A
Authority: MX
Inventors: H James Brentzel Jr; Maria Lopez-Bresnahan; Nazih Ammoury
Original assignee: Serono Lab
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2007-05-23
Publication date: 2008-12-05
Also published as: KR20090019810A; US20100021429A1; EA200802247A1; HK1127753A1; AR061122A1; US20180207109A1; CA2649810A1; ZA200808852B; AU2007253254A1; EP2026832A2; EP2026832B1; US9925151B2; JP2014208662A; HRP20120382T1; US10555913B2; JP7132194B2; JP6542680B2; JP2018080184A; JP2009537605A; JP2020050651A

Abstract

La presente invención se refiere al uso de dosis múltiples de Cadribine combinado con beta interferón para el tratamiento de esclerosis múltiple en pacientes que son refractarios a por lo menos una terapia convencional.

Description

REGIMEN DE CLADRIBINE PARA TRATAR ESCLEROSIS MULTIPLE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de dosis múltiples de Cladribine combinada con beta interferón para el tratamiento de esclerosis múltiple en pacientes que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para EM.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más conocida del sistema nervioso central en humanos. El inicio de la enfermedad típicamente ocurre durante las edades de 20 a 40. Las mujeres son afectadas con una frecuencia de aproximadamente dos veces igual que los hombres. Con el tiempo, la EM puede dar por resultado la acumulación de varias incapacidades neurológicas. Se supone que la incapacidad clínica en la EM es un resultado de lesión inflamatoria repetida con subsecuente pérdida de mielina y axones, conduciendo a atrofia de tejido. La EM se manifiesta en síntomas físicos (recaídas y progresión de incapacidad), inflamación del sistema nervioso central (SNC), atrofia del cerebro y alteración cognitiva. Los síntomas que se presentan incluyen déficits sensoriales focales, debilidad focal, problemas visuales, desequilibrio y fatiga. Puede ocurrir alteración sexual y disfunción de esfínteres. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EM pueden experimentar alteración cognitiva o depresión. Ahora se considera que la EM es una enfermedad multifásica y períodos de quiescencia clínica (remisiones) ocurren entre exacerbaciones. Las remisiones varían en longitud y pueden durar varios años pero son infrecuentemente permanentes. Cuatro cursos de la enfermedad son individualizados: esclerosis múltiple de recaída-remisión (EMRR), esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMPS), esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) y esclerosis múltiple progresiva de recaída (EMPR). Más de 80% de los pacientes con EM inicialmente desplegarán un curso de EMRR con exacerbación clínica de síntomas neurológicos, seguido por una recuperación que puede o no ser completa (Lublin y Reingold, Neurology, 1996, 46:907-91 1 ). Durante EMRR, la acumulación de incapacidad resulta de la recuperación incompleta de recaídas. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con EMRR cambia a un curso progresivo, llamado EMPS, 10 años después del inicio de la enfermedad. Durante la fase SP, el empeoramiento de la incapacidad resulta de la acumulación de síntomas residuales después de exacerbación pero también de progresión insidiosa entre exacerbaciones (Lublin y Reingold anterior). 10% de los pacientes EM tienen EMPP que se caracteriza por progresión insidiosa de los síntomas del inicio de la enfermedad. Menos de 5 % de los pacientes tienen EMPR y a menudo se considera que tienen el mismo pronóstico que EMPP. Se sugiere que distintos mecanismos patogénicos pueden estar implicados en diferentes subgrupos de pacientes y tienen implicaciones de amplio rango para clasificación de enfermedad (Lassmann et al, 2001 , Trends Mol. Med., 7, 1 15-121 ; Lucchinetti et al, Curr. Opin. Neurol, 2001 , 14, 259-269). El inicio de EM es definido por la aparición de los primeros síntomas neurologicos de disfunción del SNC. Los avances en análisis de fluido cerebroespinal (FCE) y la formación de imagen de resonancia magnética (IRM) han simplificado el proceso de diagnóstico y facilitado el diagnóstico temprano (Noseworthy et al, The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). El panel internacional de diagnóstico de EM expidió criterios revisados que facilitan el diagnóstico de EM y que incluyen IRM junto con métodos de diagnóstico clínico y para-clínico (Me Donald et al, 2001 , Ann. Neurol, 50: 121-127). Los medicamentos actuales para EM que son tratamientos modificadores de enfermedad, es decir, que modifican el curso de la EM, modulan o suprimen el sistema inmune. Hay cuatro agentes ¡nmunomoduladores aprobados por la FDA para EMRR: tres interferones beta (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) y acetato de glatimarer (Copaxone®, Teva). También hay un fármaco inmunosupresor aprobado por la FDA para empeoramiento de EM, Mitoxantrona (Novantrone®, Serono). Se usan algunos otros agentes inmunosupresores, aunque no son aprobados por la FDA. Entre ellos, Cladribine, un análogo de purina clorada, 2-cloro-2'desoxiadenosina (2-CdA), se ha sugerido que es útil en el tratamiento de EM (EP 626853B1 y US 5,506,214). Varios estudios clínicos con Cladribine en pacientes con esclerosis múltiple han investigado el uso de Cladribine i.v. y s.c. en EM. Dos estudios de fase II controlados con placebo, doble ciego, se condujeron respectivamente en el tratamiento de EM progresiva crónica (Selby et al, 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299) y EM recurrente-remitente respectivamente (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 1 1 1 , 1 , 35-44). En el primer ensayo, la dosis de Cladribine usada fue 0.1 mg/kg/día durante 7 días por infusión i.v. continua. El tratamiento se repitió durante 4 meses consecutivos. En el segundo ensayo clínico, la dosis de Cladribine usada fue 0.07 mg/kg/día durante 5 días por inyección subcutánea. El tratamiento se repitió durante 6 meses consecutivos. Además, el estudio de fase III controlado con placebo se condujo en pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria (PP) o progresiva secundaria (SP) (Rice et al., 2000, Neurology, 54, 5, 1 145-1 155). En este estudio, ambos grupos de pacientes recibieron Cladribine por inyección subcutánea a una dosis de 0.07 mg/kg/día. El tratamiento se repitió ya sea durante 2 meses o 6 meses.

Los estudios clínicos de fase II proveyeron evidencia para los efectos positivos de Cladribine en pacientes con EM en términos de calificaciones de escala de estado de incapacidad extendida de Kutzke (EDSS), escala de índice neurológico de Scripps (SNRS) y hallazgos de formación de imagen magnética (IRM) (Beutler et al, 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 anterior). Los estudios de fase III, fueron positivos sobre la reducción significativa de lesiones cerebrales medidas por IRM (Rice et al., 2000, anterior). Algunos efectos adversos (EAs), tales como incidencia incrementada de infecciones relacionadas con función inmune comprometida o mielosupresión, se observaron con la dosis más alta (Selby et al, 1998, anterior; Beutler et al, 1994, Acta hematol, 91 :10-15). Debido al margen estrecho de seguridad entre la dosis de eficacia y la dosis de aparición de EAs, hasta la fecha, todos los ensayos clínicos para Cladribine en esclerosis múltiple se han conducido usando ya sea administración i.v. o s.c. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al, 1996, Seminare in Hematology, 33, 1 (SI), 45-52) excluyeron la vía oral para el tratamiento de esclerosis múltiple con Cladribine. Grieb et al., reportaron un pequeño ensayo en 1 1 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologíae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327) en donde Cladribine se ha administrado oralmente durante 6 cursos mensuales de 5 días a una dosis total de aproximadamente 4-5.7 mg/kg (pacientes de aproximadamente 52 y aproximadamente 75 kilos, respectivamente), es decir, una dosis efectiva total de 2-2.85 mg/kg. Para algunos pacientes, un solo retratamiento de 5 días se realizó a una dosis acumulativa de 0.4-0.66 mg/kg después de un período de cladribine de 3 ó 6 meses. Los efectos colaterales observados con el régimen anterior se dice que son menos severos que los observados en el estudio sobre pacientes que padecen esclerosis múltiple progresiva crónica tratada por infusión i.v. de Cladribine (Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13) pero aún estaban presentes. Además, la eficacia terapéutica del régimen oral anterior versus la terapia de infusión i.v. se cuestionó (Grieb et al., 1995, anterior) y un grupo de "sin respuesta" ha sido identificado (Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4(1 ), 4-8). Por lo tanto, sería deseable tener un método para tratar esclerosis múltiple que comprenda la administración oral de Cladribine que permita el mismos efecto o efecto mejorado sobre lesiones de EM mientras disminuye la aparición y/o severidad de los eventos adversos. Además, puesto que EM es una enfermedad crónica, sería deseable disminuir la aparición y/o severidad de eventos adversos de tal manera que los retratamientos son posibles. Un beneficio sostenido de tratamiento con Cladribine entre los períodos de tratamiento también es deseable. También sería deseable tener un método para tratar esclerosis múltiple que permita el tratamiento de pacientes que son refractarios a por lo menos una terapia convencional.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida al uso de Cladribine combinado con beta interferón para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de esclerosis múltiple, en donde la preparación de Cladribine ha de ser administrada oralmente. Particularmente, la invención está dirigida al uso de Cladribine combinada con beta interferón para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que son refractarios a por lo menos una terapia convencional. Una modalidad de la invención provee un régimen de dosis mejorado para Cladribine combinada con beta interferón en el tratamiento de esclerosis múltiple. Una modalidad adicional de la invención provee el uso de Cladribine combinada con beta interferón para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de esclerosis múltiple en donde los efectos adversos son reducidos, permitiendo el uso adicional de Cladribine. En una modalidad, la invención provee: 1. El uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde Cladribine se administra y en donde la dosis total de Cladnbine alcanzada al final de período de inducción e de aproximadamente 1.7 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine. En otra modalidad, la invención provee: 2. El uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, que comprende la administración oral de Cladribine siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.5 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine. En otra modalidad, la invención provee: 3. Un producto que comprende Cladribine e IFN-beta como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (i¡) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine.

En otra modalidad, la invención provee: 4. El uso o producto de conformidad con el punto 1 , 2 ó 3 anteriores, en donde el período de inducción dura hasta 4 meses, o hasta 3 meses, o hasta 2 meses. En otra modalidad, la invención provee: 5. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 4 anteriores en donde el período de inducción dura hasta 2 meses y la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 6. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 4 anteriores en donde el período de inducción dura hasta 4 meses y la dosis total de Clad bine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 7. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 5 anteriores en donde el período libre de Cladribine (i¡) dura hasta 10 meses, o hasta 9 meses, o hasta 8 meses. En otra modalidad, la invención provee: 8. El uso o producto de conformidad con el punto 7 anteriores en donde el período libre de Cladribine (ii) dura 8 meses. En otra modalidad, la invención provee: 9. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 8 anteriores en donde el período libre de Cladribine (¡v) dura hasta 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 10. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 9 anteriores en donde la duración combinada del período de inducción (i) con el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses). En otra modalidad, la invención provee: 1 1 . El uso o producto de conformidad con el punto 10 anteriores en donde la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (¡i) es de aproximadamente 9 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 12. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 9 anteriores en donde la duración combinada del período de inducción (i) con el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses) y la dosis total de Cladribine alcanzada al final de este año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg o aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 13. El uso o producto de conformidad con el punto 12 anteriores en donde la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 14. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 13 anteriores en donde el período de mantenimiento dura hasta 4 meses, o hasta 3 meses o hasta 2 meses. En otra modalidad, la invención provee: 15. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 14 anteriores en donde el período de mantenimiento dura hasta 2 meses y la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 16. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 15 anteriores en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iii) con el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses). En otra modalidad, la invención provee: 17. El uso o producto de conformidad con el punto 16 anteriores en donde la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la invención provee: 18. El uso o producto de conformidad con el punto 16 anteriores en donde la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 19. El uso o producto de conformidad con el punto 16 anteriores en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iii) con el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses) y la dosis total de Cladribine administrada durante este año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 20. El uso o producto de conformidad con el punto 19 anteriores en donde la duración del periodo de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (¡v) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la invención provee: 21. El uso o producto de conformidad con el punto 19 anteriores en donde la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 22. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 21 anteriores en donde la duración combinada del período de inducción (i), el período libre de Cladribine (ii), el período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 2 años (aproximadamente 24 meses). En otra modalidad, la invención provee: 23. El uso o producto de conformidad con el punto 22 anteriores en donde: - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses o; - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 24. El uso o producto de conformidad con el punto 22 anteriores en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (12 meses), la duración combinada del período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (¡v) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses), la dosis total de Cladribine administrada durante el primer año de tratamiento es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg y la dosis total de Cladribine administrada durante el segundo año de tratamiento es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 25. El uso o producto de conformidad con el punto 24 anterior en donde: - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (¡i) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses o; - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (¡ii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (i¡) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 26. El uso o producto de conformidad con el punto 22 anteriores en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (12 meses), la duración combinada del período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses), la dosis total de Cladribine administrada durante el primer año de tratamiento es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg y la dosis total de Cladribine administrada durante el segundo año de tratamiento es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 27. El uso o producto de conformidad con el punto 26 anteriores en donde: - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses o; - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (ii¡) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del periodo libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (¡i) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 28. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 27 anteriores en donde los pasos (iii) a (iv) se repiten una, dos o tres veces.

En otra modalidad, la invención provee: 29. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 28 anteriores en donde el período de inducción dura durante 2 meses, la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es 1 .75 mg/kg, el período libre de Cladribine (ii) dura durante 10 meses, el período de mantenimiento dura durante 2 meses y la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es 1 .75 mg/kg En otra modalidad, la invención provee: 30. El uso o producto de conformidad con el punto 29 anteriores en donde el período (iv) libre de Cladribine dura durante 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 31 . El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 28 anteriores en donde el período de inducción dura durante 4 meses, la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es 3.5 mg/kg, el período libre de Cladribine (ii) dura durante 8 meses, el período de mantenimiento dura durante 2 meses y la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es 1 .75 mg/kg, el período libre de Cladribine (iv) dura durante 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 32. El uso o producto de conformidad con el punto 31 anteriores en donde el período libre de Cladribine (iv) (iv) dura durante 10 meses. En otra modalidad, la invención provee: 33. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 32 antenores en donde los pasos (¡ii) a (iv) se repiten una vez. En otra modalidad, la invención provee: 34. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 33 anteriores en donde la biodisponibilidad de Cladribine es de aproximadamente 40%. En otra modalidad, la invención provee: 35. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 34 anteriores en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 0.7 mg/kg a aproximadamente 1.4 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 36. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 35 anteriores en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 0.7 mg/kg o aproximadamente 1 .4 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 36. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 36 anteriores en donde la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 0.7 mg/kg. En otra modalidad, la invención provee: 37. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 36 anteriores en donde se administra Cladribine de 4 a 7 días por mes, preferiblemente 4 o 5 días por mes, durante el período de inducción. En otra modalidad, la invención provee: 38. El uso o producto de conformidad con el punto 37 anteriores en donde se administra Cladribine del día 1 al día 5, o del día 1 al día 4, cada mes durante el período de inducción. En otra modalidad, la invención provee: 39. El uso o producto de conformidad con el punto 37 ó 38 anteriores en donde se administra Cladribine a una dosis diaria de aproximadamente 0.175 mg/kg durante el período de inducción. En otra modalidad, la invención provee: 40. El uso o producto de conformidad con el punto 37, 38 ó 39 anteriores en donde se administra Cladribine varias veces al día durante el período de inducción, preferiblemente dos veces o tres veces al día, muy preferiblemente dos veces a día. En otra modalidad, la invención provee: 41 . El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 40 anteriores en donde se administra Cladribine de 4 a 7 días por mes, preferiblemente 4 o 5 días por mes, durante el período de mantenimiento. En otra modalidad, la invención provee: 42. El uso o producto de conformidad con el punto 41 anteriores en donde se administra Cladribine del día 1 al día 5, o del día 1 al día 4 cada mes durante el período de mantenimiento.

En otra modalidad, la invención provee: 43. El uso o producto de conformidad con el puntos 41 ó 42 anteriores en donde se administra Cladribine a una dosis diaria de aproximadamente 0.175 mg/kg durante el período de mantenimiento. En otra modalidad, la invención provee: 44. El uso o producto de conformidad con el punto 41 , 42 ó 43 anteriores en donde se administra Cladribine varias veces al día durante el período de mantenimiento, preferiblemente dos veces o tres veces al día, muy preferiblemente dos veces al día. En otra modalidad, la invención provee: 45. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 44 anteriores en donde IFN-beta se administra simultáneamente, separadamente o secuencialmente con Cladribine oral. En otra modalidad, la invención provee: 46. El uso o producto de conformidad con el punto 45 anteriores en donde IFN-beta se administra antes del período de inducción (i), y/o después del período de mantenimiento (iii). En otra modalidad, la invención provee: 47. El uso o producto de conformidad con el punto 45 anteriores en donde IFN-beta se administra durante el período libre de Cladribine (ii) y/o (iv). En otra modalidad, la invención provee: 48. El uso o producto de conformidad con el punto 45 anteriores en donde IFN-beta se administra simultáneamente con Cladribine oral. En otra modalidad, la invención provee: 49. El uso o producto de conformidad con el punto 48 anteriores en donde IFN-beta se administra durante el período de inducción (i) y/o el período de mantenimiento (iv). En otra modalidad, la invención provee: 50. El uso o producto de conformidad con el punto 49 anteriores en donde IFN-beta se administra durante el período de inducción (i), el período de mantenimiento (iv) y los períodos libres de Cladribine (ii) y (iv). En otra modalidad, la invención provee: 51. El uso o producto de conformidad con el punto 50 anteriores en donde IFN-beta se administra antes del período de inducción (i), durante el período de inducción (i), durante el período de mantenimiento (iv), durante los períodos libres de Cladribine (ii) y (iv) y después del período libre de Cladribine (iv). En otra modalidad, la invención provee: 52. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 51 en donde el IFN-beta se escoge del grupo que consiste de: interferón-beta 1a y interferón-beta 1b. En otra modalidad, la invención provee: 53. El uso o producto de conformidad con el punto 52 anteriores en donde el IFN-beta se escoge del grupo que consiste de: Avonex® (Biogen), Rebif® (Serano), y Betaseron® (Berlex / Schering AG).

En otra modalidad, la invención provee: 54. El uso o producto de conformidad con el punto 53 anteriores en donde el IFN-beta es Rebif® (Serono). En otra modalidad, la invención provee: 55. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 52 a 54 anteriores en donde el IFN-beta se administra sistemáticamente. En otra modalidad, la invención provee: 56. El uso o producto de conformidad con el punto 55 anteriores en donde el IFN-beta se administra por vía subcutánea o intramuscular. En otra modalidad, la invención provee: 57. El uso o producto de conformidad con el punto 56 anteriores en donde el IFN-beta es dosificado por lo menos a 44 mcg por vía subcutánea por administración. En otra modalidad, la invención provee: 58. El uso o producto de conformidad con el punto 56 anteriores en donde el régimen de IFN-beta se selecciona del grupo que consiste de: 12 MUI (44 mcg) de IFN-beta tres veces a la semana, 12 MUI (44 mcg) diariamente, 24 MUI (88 mcg) tres veces a la semana y 24 MUI (88 mcg) diariamente. En otra modalidad, la invención provee: 59. El uso o producto de conformidad con el punto 56 anteriores en donde el IFN-beta usado es Rebif® (Serono) y se administra a 44 mcg por vía subcutánea tres veces a la semana. En otra modalidad, la invención provee: 60. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 59 anteriores en donde la terapia convencional se selecciona del grupo que consiste de: tratamiento con beta interferón, tratamiento con acetato de glatimarer (Copaxone®, Teva), tratamiento con natalizumab (Tysabri®, Biogen/Elan), y tratamiento con Mitoxantrone (Novantrone®, Serono). En otra modalidad, la invención provee: 61. El uso o producto de conformidad con el punto 60 anteriores en donde la terapia convencional es tratamiento con beta interferón, preferiblemente tratamiento con Betaseron® (Berlex / Schering AG)¡ Avonex® (Biogen); o Rebif® (Serono). En otra modalidad, la invención provee: 62. El uso o producto de conformidad con el punto 61 anteriores en donde la terapia convencional es un tratamiento con Rebif® (Serono). En otra modalidad, la invención provee: 63. El uso o producto de conformidad con el punto 60 ó 61 anteriores en donde los pacientes que han de ser tratados son refractarios a uno, dos, tres o cuatro de las terapias convencionales. En otra modalidad, la invención provee: 64. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 63 anteriores en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. En otra modalidad, la invención provee: 65. El uso o producto de conformidad con el punto 64 anterior en donde por lo menos una recaída ocurrió durante el año antes de empezar el tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. En otra modalidad, la invención provee: 66. El uso o producto de conformidad con el punto 65 anteriores en donde los pacientes que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída durante el año antes del inicio del tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y han sido tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® tres veces a la semana. En otra modalidad, la invención provee: 67. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 66 anteriores en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados han adquirido un número de lesiones incrementado o un volumen de lesiones cerebrales incrementado en el SNC como se detecta usando métodos tales como la técnica de IRM, a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. En otra modalidad, la invención provee: 68. El uso o producto de conformidad con el punto 67 anteriores en donde el número de lesiones incrementado o volumen de lesiones cerebrales incrementado ocurrió durante el año antes de empezar el tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. En otra modalidad, la invención provee: 69. El uso o producto de conformidad con el punto 68 anterior en donde los pacientes que han de ser tratados han adquirido un número de lesiones incrementado o un volumen de lesiones cerebrales incrementado en el SNC durante el año antes del inicio del tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y han sido tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® tres veces a la semana. En otra modalidad, la invención provee: 70. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 69 anteriores en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída y desarrollan incremento de incapacidad debido a formas progresivas de la enfermedad. En otra modalidad, la invención provee: 71. El uso o producto de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 70 anteriores en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados padecen empeoramiento de EM, en particular EM progresivo secundario, progresivo remitente o empeoramiento de EM recurrente-remitente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones El término "esclerosis múltiple" dentro del significado de la presente invención se puede definir como en la clasificación de DSM-IV (Diagnosis and Statistical Manual of Inflammatory SNC Disorders, cuarta edición, American Psychiatric Association, Washington D.C, 1994). La "dosis total" o "dosis acumulativa" se refiere a la dosis total de Cladribine administrada durante el tratamiento, la dosis alcanzada al final del tratamiento se calcula añadiendo las dosis diarias. Por ejemplo, la dosis total de Cladribine correspondiente a un tratamiento de 0.7 mg/kg de Cladribine por día durante 5 días es 3.5 mg/kg o la dosis total de Cladribine correspondiente al tratamiento de 0.35 mg/kg de Cladribine por día durante 5 días es 1.7 mg/kg. "La dosis efectiva total" o "dosis efectiva acumulativa" se refiere a la dosis biodisponible de Cladribine después de un período de administración dado, es decir, la dosis biodisponible alcanzado al final del tratamiento que se calcula añadiendo la dosis diaria reducida por el coeficiente de biodisponibilidad. Por ejemplo, la dosis efectiva diaria de Cladribine correspondiente a un tratamiento de 0.7 mg/kg de Cladribine por día durante 5 días en donde la biodisponibiliad de Cladribine es de aproximadamente 40% es 1.4 mg/kg o la dosis efectiva total de Cladribine correspondiente al tratamiento de 0.35 mg/kg de Cladribine por día durante 5 días en donde la biodisponibilidad de Cladribine es de aproximadamente 40% es 0.7 mg/kg. Típicamente, la biodisponibilidad de Cladribine o de una formulación de Cladribine usada en el contexto de esta invención es de aproximadamente 30% a aproximadamente 90%, preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, tal como aproximadamente 50%. "Una semana" se refiere al período de aproximadamente 5, aproximadamente 6 o aproximadamente 7 días. "Un mes" se refiere a un período de aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30 o aproximadamente 31 días. "Tratamiento" comprende la sucesión secuencial de un "tratamiento de inducción" y por lo menos un "tratamiento de mantenimiento". Típicamente, un tratamiento de conformidad con la invención comprende un "tratamiento de inducción" y aproximadamente uno o aproximadamente dos o aproximadamente tres tratamientos de mantenimiento. Típicamente, un tratamiento de conformidad con la invención es de aproximadamente 2 años (aproximadamente 24 meses) o aproximadamente 3 años (aproximadamente 36 meses) o aproximadamente 4 años (aproximadamente 48 meses). Un "tratamiento de inducción" consiste en la sucesión secuencial de (i) un período de inducción en donde Cladribine o la preparación farmacéutica de Cladribine de la invención se administra por vía oral y (ii) un período libre de Cladribine. Un período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses o hasta aproximadamente 3 meses o hasta aproximadamente 2 meses. Por ejemplo, un período de inducción dura aproximadamente 2 meses a aproximadamente 4 meses. Un período de inducción consiste en la administración oral de Cladribine o una preparación farmacéutica del mismo durante aproximadamente 1 a aproximadamente 7 días cada mes. Un "período libre de Cladribine" es un período en donde no se administra Cladribine al paciente. Durante un período libre de Cladribine, el paciente puede estar libre de cualquier administración o ser dosificado con una pildora de placebo u otra cosa excepto fármaco. Un período libre de Cladribine dura hasta aproximadamente 10 meses o hasta aproximadamente 9 meses o hasta aproximadamente 8 meses. Por ejemplo, un período libre de Cladribine dura de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 10 meses, típicamente por lo menos de aproximadamente 8 meses. Un "tratamiento de mantenimiento" consiste en la sucesión secuencial de (i) un período de mantenimiento en donde Cladribine o la preparación farmacéutica de Cladribine de la invención se administra oralmente a una dosis menor o igual que la dosis de Cladribine oralmente administrada durante el tratamiento de inducción y (ii) un período libre de Cladribine. Un período de mantenimiento dura hasta a aproximadamente 4 meses, hasta aproximadamente 3 meses o hasta aproximadamente 2 meses, preferiblemente hasta aproximadamente 2 meses. Por ejemplo, un período de mantenimiento dura aproximadamente 2 a aproximadamente 4 meses, preferiblemente aproximadamente 2 meses. Un período de mantenimiento consiste en la administración oral de Cladribine o de una preparación farmacéutica del mismo durante aproximadamente 1 a aproximadamente 7 días cada mes. Dentro del contexto de esta invención, el efecto benéfico, incluyendo pero sin limitarse a atenuación, reducción, aminoramiento o disminución del desarrollo patológico después del inicio de la enfermedad, se puede ver después de uno o más "tratamientos", después de "tratamiento de inducción", después de un "tratamiento de mantenimiento" o durante un período libre de Cladribine. "Dosis diaria" se refiere a la dosis total de Cladribine oralmente administrada al paciente cada día de administración. La dosis diaria se puede alcanzar a través de una sola administración o varias administraciones por día, tal como por ejemplo una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. La dosis administrada, como dosis individual o múltiple, a un individuo variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo propiedades farmacocinéticas, condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), grado de los síntomas, tratamientos concurrentes, frecuencia de tratamiento y efecto deseado. Los pacientes que padecen EM se pueden definir por ejemplo como que tienen EM clínicamente definida o definida en laboratorio de conformidad con Schumacher o criterios de Poser (Schumacher et al., 1965, Ann. NY Acad. Sci 1965; 122:552-568; Poser et al., 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31 ).

"Recaídas" implica problemas neurológicos que ocurren durante un período corto, típicamente de días pero algunas veces tan corto como de horas o incluso minutos. Estos ataques muy frecuentemente implican problemas de coordinación motora, sensorial, visual o de coordinación temprano en la enfermedad. Posteriormente, se pueden mostrar problemas de vejiga, intestino, sexuales y cognitivos. Algunas veces el inicio del ataque ocurre durante varias semanas. La recaída de EM típica implica un período de empeoramiento, con desarrollo de deficientes neurológicos, después una etapa sostenida en la cual el paciente no mejora pero tampoco empeora seguido por un período de recuperación. La recuperación usualmente empieza dentro de algunas semanas. "Eficacia" de un tratamiento de conformidad con la invención se puede medir con base en cambios en el curso de la enfermedad en respuesta al uso de conformidad con la invención. Por ejemplo, la eficacia del tratamiento de EM se puede medir por la frecuencia de recaídas en EMRR y la presencia o ausencia de lesiones nuevas en el SNC detectadas usando métodos tales como la técnica de IRM (Millar et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann Neurology, 41 : 125-132). La observación de la reducción y/o supresión de lesiones incrementadas por IRM ?? gadolinio (que se piensa que representan áreas de inflamación activas) da una eficacia primaria variable. Las variables de eficacia secundarias incluyen volumen de lesión cerebral incrementada por IRM ??, número de lesión incrementada por IRM ?-? , volumen de lesión de IRM T2 (que se piensa que representan una carga de enfermedad total, es decir, desmielinización, gliosis, inflamación y pérdida de axón), volumen de lesión hipointensa incrementada por IRM ?? (que se piensa que representa principalmente desmielinización y pérdida de axón), tiempo para progresión de EM, frecuencia y severidad de exacerbaciones y tiempo para exacerbación, calificación de la escala de estado de incapacidad expandido y escala de índice neurológico de Scripps (SNRS) (Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372). Los métodos del diagnóstico temprano y exactos de esclerosis múltiple y de lo que sigue a la progresión de la enfermedad se describen en (Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328). El grado de incapacidad de pacientes con EM puede ser medido, por ejemplo, por calificación de la escala de estado de incapacidad expandida de Kurtzke (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Típicamente una disminución en calificación de EDSS corresponde a una mejora en la enfermedad y, por el contrario, un incremento en la calificación de EDSS corresponde a un empeoramiento de la enfermedad.

Cladribine (2-CdA) 2-CdA y sus sales farmacológicamente aceptables se pueden usar en la práctica de esta invención. Cladribine se puede formular en cualquier preparación farmacéutica adecuada para administración oral. Formulaciones orales representativas de 2-CdA se describen en (WO 96/19230; WO 96/19229; US 6,194,395; US 5,506,214; WO 2004/087100; WO 2004/087101), cuyo contenido se incorpora aquí por referencia. Ejemplos de ingredientes para formulaciones orales se dan a continuación. Procedimientos para preparar 2-CdA son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la preparación de 2-CdA se describe en (EP 173,059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5,208,327; WO 00/64918) y Robins et al., J. Am. Chem. Soc, 1984, 106: 6379. Alternativamente, preparaciones farmacéuticas de 2-CdA se pueden comprar de Bedford Laboratorios, Bedford, Ohio. La administración oral de Cladribine puede ser en forma de cápsula, tableta, suspensión oral o jarabe. La tableta o cápsulas pueden contener de aproximadamente 3 a 500 mg de Cladribine. Preferiblemente pueden contener de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg de Cladribine, muy preferiblemente aproximadamente 3, aproximadamente 5 o aproximadamente 10 mg de Cladribine. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina y pueden contener, además de Cladribine en la cantidad indicada anteriormente, una pequeña cantidad, pro ejemplo menor que 5% en peso, estearato de magnesio u otro excipiente. Las tabletas pueden contener la cantidad anterior del compuesto y un aglutinante, que puede ser una solución de gelatina, una pasta de almidón en agua, alcohol polivinílico en agua, etc., con un revestimiento de azúcar típico. En una modalidad preferida de la presente invención, Cladribine se formula en tabletas. Preferiblemente dichas tabletas contienen 3 mg o 10 mg de 2-CdA. Muy preferiblemente aún dichas tabletas son una descrita en el cuadro 2 aquí más adelante (3 mg o 10 mg 2-CdA por tableta).

Composiciones de Cladribine Composiciones de esta invención pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables tales como alumbre, estabilizadores, agentes antimicrobianos, reguladores de pH, agentes colorantes, agentes saborizantes, adyuvantes y similares. Las composiciones de esta invención pueden estar en forma de tabletas o pastillas formuladas de una manera convencional. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales incluyendo pero sin limitarse a agentes aglutinantes, llenadores, lubricantes, desintegrantes y agentes humectantes. Los agentes aglutinantes incluyen pero no se limitan a jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón y polivinilpirrolidona. Los llenadores incluyen pero no se limitan a lactosa, azúcar, celulosa microcritalina, almidón de maíz, fosfato de calcio y sorbitol. Los lubricantes incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol y sílice. Los desintegrantes incluyen pero no se limitan a almidón de papa y glicolato de almidón de sodio. Los agentes humectantes incluyen pero no se limitan a lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser revestidas de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones de esta invención también pueden ser formulaciones líquidas que incluyen, pero no se limitan a, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes y elíxires acuosos u oleosos. Las composiciones también se pueden formular como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos incluyendo, pero sin limitarse a, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos y conservadores. El agente de suspensión incluye pero no se limita a jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas. Los agentes emulsionantes incluyen pero no se limitan a licitina, monooleato de sorbitan y acacia. Vehículos no acuosos incluyen pero no se limitan a aceites comestibles, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol y etilenglicol. Los conservadores incluyen pero no se limitan a p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico.

Interferón-beta (IFN-beta o IFN-b) De conformidad con la presente invención, Cladribine se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de IFN-beta. IFN-beta se administra antes de, simultáneamente o secuencialmente con Cladribine. Los agentes activos que se administran simultáneamente con otros agentes terapéuticos se pueden administrar en las mismas o diferentes composiciones y en las o diferentes vías de administración. El término "¡nterferón-beta" (IFN-beta o IFN-b), como se usa en la presente invención, pretende incluir interferón fibroblasto humano, que pude ser nativo, es decir, purificado a partir de una fuente natural, u obtenido por técnicas recombinantes de ADN a partir de fuentes procarióticas (v.gr., Escherichia coli, E. coli) o de células hospedero eucarióticas, v.gr., de levadura o células de mamífero. Células de mamífero tales como células de ovario de hámster chino (CHO) o células humanas son un hospedero preferido para la producción de IFN-beta recombinante. El IFN-beta puede ser glicosilado o no glicosilado. Si IFN-beta, usado de conformidad con la presente invención, es no glicosilado (v.gr., producido en E. coli), se prefiere administrar cantidades más altas de IFN-beta para obtener un efecto biológico o farmacológico comparable con el de IFN-beta glicosilado. Por ejemplo, una cantidad de IFN-beta no glicosilado que es aproximadamente 10 veces más alta que la cantidad de IFN-beta glicosilada preferiblemente se administra para obtener activos comparables. El término "interferón-beta", como se usa aquí, también abarca derivados funcionales, muteínas, análogos y fragmentos, o proteínas de fusión de IFN-beta. Por lo tanto, los términos "interferón (IFN)" e "interferón-beta (IFN-beta)", como se usa aquí, se pretende que incluyan interferón de fibroblasto en particular de origen humano, como se obtiene por aislamiento de fluidos biológicos o como se obtiene mediante técnicas recombinantes de ADN a partir de células hospedero procarióticas o eucarióticas, así como sus sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos. El uso de interferón de origen humano es preferido de conformidad con la presente invención. En una modalidad de la presente invención, la proteína de interferón-beta usada es interferón-beta 1a, como por ejemplo Avonex® (Biogen) o Rebif® (Serono). En otra modalidad de la presente invención la proteína de interferón-beta es interferón-beta 1b, tal como por ejemplo Betaseron® (Berlex / Schering AG). Preferiblemente, el IFN-beta que se ha de usar en el marco de la presente invención es Betaseron® (Berlex / Schering AG); Avonex® (Biogen); o Rebif® (Serono). IFN-beta, más preferido es Rebif® (Serono). Rebif® (interferón beta-1a) es una glicoproteína de 166 aminoácidos purificada con un peso molecular de aproximadamente 22,500 daltons. Se produce por tecnología de ADN recombinante usando células de ovario de hámster chino genéticamente manipuladas en las cuales el gen de interferón beta humano ha sido introducido. La secuencia de aminoácidos de Rebif® es idéntica a la de interferón beta humano derivado de fibroblasto natural. El interferón beta natural y el interferón béta-1a (Rebif®) son glicosilados cada uno conteniendo una porción de carbohidrato en complejo ligada a N individual. Con el uso de un estándar de referencia calibrado contra el estándar de interferón beta natural de la organización mundial de la salud (Second International Standar for Interferon, Human Fibroblast GB 23 902 531 ), Rebif® tiene actividad específica de aproximadamente 270 millones de unidades internacionales (MUI) de actividad antiviral por miligramo de interferon beta-1 a determinado en un bioensayo de efecto citopático in Vitro usando células WISH y virus de estomatitis vesicular.

Cuadro de conversión para MUI y mcg de IFN-beta Rebif® 44 mcg contiene aproximadamente 12 MUI de actividad antiviral usando este método. Rebif® (interferón-beta humano recombinante) es el último desarrollo en terapia de interferon para esclerosis múltiple (EM) y representa un avance significativo en tratamiento. Rebif® es interferon (IFN)-beta 1a, producido de líneas de células de mamífero. Se ha establecido bien que el interferon beta-1 a dado subcutáneamente tres veces por semana es eficaz en el tratamiento de esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR). El interferon beta-1 a puede tener un efecto positivo sobre el curso a largo plazo de EM al reducir el número y severidad de recaídas y al reducir la carga de la enfermedad y actividad de enfermedad como se mide por IRM. De conformidad con la presente invención, en donde IFN-beta es IFN-beta 1 b recombinante producido en E. coli, comercialmente disponible bajo la marca comercial Betaseron, se puede administrar preferiblemente por vía subcutánea cada segundo día a una dosis de aproximadamente de 250 a 300 mcg o MUI a 9.6 MUI por persona. De conformidad con la presente invención, en donde IFN-beta es IFN-beta 1a, recombinante producido en células de ovario de hámster chino (células CHO), comercialmente disponible bajo la marca comercial Avonex, se puede administrar preferiblemente por vía intramuscular una vez a la semana a una dosis de aproximadamente de 30 mcg a 33 mcg o 6 MUI a 6.6 MUI por persona. De conformidad con la presente invención, en donde IFN-beta es IFN-beta 1a, recombinante producido en células de ovario de hámster chino (células CHO), comercialmente disponible bajo la marca comercial Rebif, se puede administrar preferiblemente por vía subcutánea tres veces a la semana (TIW) a una dosis de 22 mcg a 44 mcg o 6 MUI a 12 MUI por persona. Preferiblemente, una dosis de 44 mcg o 12 MUI por aplicación se escoge. Las proteínas de IFN-beta de conformidad con la presente invención pueden incluir derivados funcionales, variantes y muteínas de IFN-beta. "Derivados funcionales" como se usa aquí cubren derivados de IFN-beta, y sus variantes o muteínas y proteínas fusionadas, que se pueden preparar a partir de los grupos funcionales que ocurren como cadenas laterales de los residuos de grupos N o C terminales, por medios conocidos en la técnica. Estos derivados funcionales se incluyen en la invención siempre que permanezcan farmacéuticamente aceptables, es decir, no destruyen la actividad de la proteína, que sea sustancialmente similar a, o mejor que, la actividad de IFN-beta, y no confiera propiedades tóxicas sobre las composiciones que la contienen. Estos derivados, por ejemplo, pueden incluir cadenas laterales de polietilenglicol, que pueden mejorar otras propiedades de la proteína, tales como la estabilidad, vida media, biodisponibilidad, tolerancia por el cuerpo humano, o inmunogenicidad. Para lograr esta meta, IFN-beta se puede ligar, v.gr., a polietilenglicol (PEG). La pegilación se puede llevar a cabo por métodos conocidos, descritos en WO 92/13095, por ejemplo. En particular, PEG-IFN se puede preparar de conformidad con las enseñanzas de WO 99/55377. Por lo tanto, en una modalidad preferida, el derivado funcional de IFN-beta comprende por lo menos una porción unida a uno o más grupos funcionales, que ocurren como una o más cadenas laterales sobre los residuos de aminoácidos. Una modalidad en la cual la porción es una porción de polietilenglicol (PEG) es altamente preferida. De conformidad con la presente invención, varias porciones de PEG también se pueden unir al IFN-beta. Otros derivados incluyen una proteína de interferón-beta modificada tal como una forma de acción prolongada de interferón-beta. En particular el interferón-beta de acción prolongada se puede seleccionar de interferón-beta pegilado, proteínas de fusión de interferón-beta-HAS y proteínas de fusión de ¡nterferón-beta-Fc.

Otros derivados incluyen ésteres alifáticos de los grupos carboxilo, amidas de los grupos carboxilo por reacción con amoniaco o con aminas primarias o secundarias, derivados de N-acilo de grupos amino libres de los residuos de aminoácido formados con porciones de acilo (v.gr., grupos alcanoilo o aroilo carbocíclico) o derivados de O-acilo de grupos hidroxilo libres (por ejemplo de residuos de serilo o treonilo) formados con porciones acilo. "Variantes" o "muteínas", como se usa en el marco de la presente invención se refieren a análogos de IFN-beta, en los cuales uno o más de los residuos de aminoácidos de IFN-beta natural son reemplazados por diferentes residuos de aminoácidos, o son deletados, o uno o más residuos de aminoácidos se añaden al IFN-beta de secuencia natural, sin disminuir considerablemente la actividad de los productos resultantes en comparación con el IFN-beta de tipo silvestre. Estas muteínas se preparan por síntesis conocida y/o por técnicas de mutagénesis dirigida al sitio, o cualquier otra técnica conocida adecuada para la misma. La "variante" o "muteína" de conformidad con la presente invención incluye proteínas codificadas por un ácido nucleico, tal como ADN o ARN que híbrida a ADN o ARN que codifica IFN-beta como se describe v.gr., en US 4,738,931 bajo condiciones astringentes. El término "condiciones astringentes" se refiere a hibridación y subsecuentes condiciones de lavado, que los expertos en la técnica se refieren convencionalmente como "astringentes". Véase Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Interscience, N.Y., §§6.3 y 6.4 (1987, 1992). Sin limitación, ejemplos de condiciones astringentes incluyen condiciones de lavado de 12-20°C por abajo de la Tm calculada del híbrido bajo estudio en, v.gr., 2 x SSC y 0.5% SDS durante 5 minutos, 2 x SSC y 0.1 % SDS durante 15 minutos; 0.1 x SSC y 0.5% SDS a 37°C durante 30, 60 minutos y después, un 0.1 x SSC y 0.5% SDS a 68°C durante 30, 60 minutos. Los expertos en la técnica entienden que las condiciones de astringencia también dependen de la longitud de las secuencias de ADN, sondas de oligonucleótidos (tales como 10-40 bases) o sondas de oligonucleótidos mixtas. Si se usan sondas mixtas, es preferible usar cloruro de tetrametilamonio (TMAC) en lugar de SSC. Véase Ausubel, anteriormente. La identidad refleja una relación entre dos o más secuencias de polipéptido o dos o más secuencias de polinucleótido, determinadas al comparar las secuencias. En general, la identidad se refiere a una correspondencia exacta de nucleótido a nucleótido o de aminoácido a aminoácido de los dos polinucleótidos o dos secuencias de polipéptido, respectivamente, sobre la longitud de las secuencias que se están comparando. Para secuencias en donde no hay una correspondencia exacta, se puede determinar un "% de identidad". En general, las dos secuencias que se han de comparar se alinean para dar una correlación máxima entre las secuencias. Esto puede incluir insertar "espacios" ya sea en una o en ambas secuencias, para incrementar el grado de alineación. Un % de identidad se puede determinar a todo lo largo de cada una de las secuencias que se están comparando (llamada alineación global), que es particularmente adecuada para secuencias de la misma longitud o de longitud muy similar, o sobre longitudes definidas más cortas (llamadas alineación local), que es más adecuada para secuencias de longitud desigual. Los métodos para comparar la identidad y homología de dos o más secuencias son bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, por ejemplo, programas disponibles en el paquete Wisconsin Sequence Analysis Package, versión 9.1 (Devereux J et al., 1984), por ejemplo los programas ESTFIT y GAP, se pueden usar para determinar el % de identidad entre dos polinucleótidos y el % de identidad y el % de homología entre dos secuencias de polipéptidos. BESTFIT usa el algoritmo de "homología local" de Smith y Waterman (1981 ) y encuentra la mejor región individual de similitud entre dos secuencias. Otros programas para determinar identidad y/o similitud entre secuencias también son conocidos en la técnica, por ejemplo, la familia de programas BLAST (Altschul S F et al, 1990, Altschul S F et al, 1997, accesible a través de la página de inicio de NCBI en www.ncbi.nlm.nih.bov) y FASTA (Pearson WR, 1990). La "variante" o "muteína" de conformidad con la presente invención incluye proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos suficientemente duplicativos de los de IFN-beta, de tal manera que tiene actividad sustancialmente similar a IFN-beta. Una prueba funcional para evaluar si cualquier variante o muteína tiene actividad similar a IFN-beta es, v.gr., la prueba que mide la actividad de interferón sobre el efecto citopático de virus de estomatitis vesicular en células WISH, v.gr., descritas en Youcefi et al., 1985. Por lo tanto, se puede determinar si cualquier muteína dada tiene sustancialmente la misma actividad que IFN-beta por medio de experimentación de rutina. En una modalidad preferida, cualquier variante o muteína tiene por lo menos 40% de identidad u homología con la secuencia de IFN-beta como se describe v.gr., en US 4,738,931. Muy preferiblemente, tiene por lo menos 50%, por lo menos 60%, por lo menos 70%, por lo menos 80%, o, muy preferiblemente, por lo menos 90% de identidad u homología a la misma. Las muteínas de IFN-beta, que se pueden usar de conformidad con la presente invención, o ácido nucleico que las codifica, incluyen un conjunto finito de secuencias sustancialmente correspondientes como péptidos o polinucleótidos de sustitución que pueden ser rutinariamente obtenidas por un experto en la técnica, sin experimentación extraordinaria, con base en las enseñanzas y guía presentadas aquí. Cambios preferidos para muteínas de conformidad con la presente invención se conocen como sustitución "conservativas". Las conservaciones sustituidas de aminoácidos de polipéptidos de IFN-beta pueden incluir aminoácidos sinónimos dentro de un grupo que tiene propiedades fisicoquímicas suficientemente similares de tal manera que la sustitución entre miembros del grupo conservará la función biológica de la molécula. (Grantham, 1974). Está claro que inserciones y deleciones de aminoácidos pueden hacerse también en las secuencias anteriormente definidas sin alterar su función, particularmente si las inserciones o deleciones solo implican unos cuantos aminoácidos, v.gr., debajo de treinta, y preferiblemente debajo de diez y no remueven o desplazan aminoácidos que son críticos para una conformación funcional, v.gr., residuos de cisteína. Las proteínas y muteínas producidas por dichas deleciones y/o inserciones caen dentro del alcance de la presente invención Preferiblemente, los grupos de aminoácidos sinónimos son aquellos definidos en el cuadro 1. Muy preferiblemente, los grupos de aminoácidos sinónimos son aquellos definidos en el cuadro II; y muy preferiblemente los grupos de aminoácidos sinónimos son aquellos definidos en el cuadro III.

CUADRO I Grupos preferidos de aminoácidos sinónimos Aminoácido Grupo sinónimo Ser Ser, Thr, Gly, Asn Arg Arg, Gln, Lys, Glu, His Leu lie, Phe, Tyr, Met, Val, Leu Pro Gly, Ala, Thr, Pro Thr Pro, Ser, Ala, Gly, His, Gln, Thr Ala Gly, Thr, Pro, Ala Val Met, Tyr, Phe, lie, Leu, Val Gly Ala, Thr, Pro, Ser, Gly lie Met, Tyr, Phe, Val, Leu, lie Phe Trp, Met, Tyr, lie, Val, Leu, Phe Tyr Trp, Met, Phe, He, Val, Leu, Tyr Cys Ser, Thr, Cys His Glu, Lys, GIn, Thr, Arg, His GIn Glu, Lys, Asn, His, Thr, Arg, GIn Asn GIn, Asp, Ser, Asn Lys Glu, GIn, His, Arg, Lys Asp Glu, Asn, Asp Glu Asp, Lys, Asn, GIn, His, Arg, Glu Met Phe, lie, Val, Leu, Met Trp Trp CUADRO II Grupos más preferidos de aminoácidos sinónimos Aminoácido Grupo sinónimo Ser Ser Arg His, Lys, Arg Leu Leu, lie, Phe, Met Pro Ala, Pro Thr Thr Ala Pro, Ala Val Val, Met, lie Gly Gly lie Me, Met, Phe, Val, Leu Phe Met, Tyr, lie, Leu, Phe Tyr Phe, Tyr Cys Cys, Ser His His, Gln, Arg Gln Glu, Gln, His Asn Asp, Asn Lys Lys, Arg Asp Asp, Asn Glu Glu, Gln Met Met, Phe, lie, Val, Leu Trp Trp CUADRO III Grupos más preferidos de aminoácidos sinónimos Aminoácido Grupo sinónimo Ser Ser Arg Arg Leu Leu, lie, Met Pro Pro Thr Thr Aia Ala Val Val Gly Gly lie lie, Met, Leu Phe Phe Tyr Tyr Cys Cys, Ser His His Gln Gln Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu Met Met, lie, Leu Trp Met Ejemplos de producción de sustituciones de aminoácidos en proteínas que se pueden usar para obtener muteínas de IFN-beta para usarse en la presente invención incluyen cualesquiera pasos de método conocidos, tales como los que se presentan en las patentes de E.U.A. 4,959,314, 4,588,585 y 4,737,462, de Mark et al; 5,116,943 de Koths et al., 4,965,195 de Ñamen et al; 4,879,11 de Chong et al; y 5,017,691 de Lee et al; y proteínas sustituidas con lisina presentadas en la patente de E.U.A. No. 4,904,584 (Shaw et al). La "variante" o "muteína" de conformidad con la presente invención incluyen también los llamados "interferones de consenso". "Interferones de consenso" son variantes de IFN que no ocurren naturalmente (US 6,013,253). Los interferones de consenso también se pueden usar de conformidad con la invención. De conformidad con la presente invención, una sal de IFN-beta también se puede usar para tratar esclerosis múltiple. El término "sales" se refiere aquí tanto a sales de grupos carboxilo como a sales ácidas de adición de grupos amino de las proteínas descritas anteriormente o análogos de las mismas. Sales de un grupo carboxilo se pueden formar por medios conocidos en la técnica e incluyen sales inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, calcio, amonio, férricas o de zinc, y similares, y sales con bases orgánicas como aquellas formadas, por ejemplo, con aminas tales como trietanolamina, arginina o lisina, piperidina, procaína y similares. Las sales ácidas de adición incluyen, por ejemplo, sales con ácidos minerales, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y sales con ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético o ácido oxálico. Desde luego, cualquiera de dichas sales debe retener la actividad biológica de IFN-beta, que se pueden medir v.gr., en el bioensayo descrito anteriormente. El término "proteína fusionada" se refiere a un polipéptido que comprende IFN-beta, o una variante o muteína o fragmento del mismo, fusionado con otra proteína, que v.gr., tiene un tiempo de residencia prolongado en fluidos corporales. IFN-beta por lo tanto se puede fusionar a otra proteína, polipéptido o similar, v.gr., una inmunoglobulina o un fragmento de la misma. Por lo tanto, en una modalidad adicional, IFN-beta comprende una fusión de inmunoglobulina, es decir, IFN-beta es una proteína fusionada que comprende una o toda o una parte de IFN-beta fusionada a toda o una parte de una inmunoglobulina. Los métodos para hacer proteínas de fusión de inmunoglobulina son bien conocidos en la técnica, tales como aquellos descritos, por ejemplo, en WO 01/03737. El experto en la técnica entenderá que la proteína de fusión resultante de la invención retiene la actividad biológica de IFN-beta. La fusión puede ser directa o a través de un péptido enlazador o más pequeño que puede ser tan corto como 1 a 3 residuos de aminoácido de longitud o más largo, por ejemplo, 13 residuos de aminoácido de longitud. Dicho enlazador puede ser un tripéptido de la secuencia E-F-M (Glu-Phe-Met), por ejemplo, o una secuencia de enlazador de 13 aminoácidos que comprende Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-GIn-Phe-Met, o un enlazador rico en Gly-Ser introducido entre la secuencia de IFN-beta y la secuencia derivada de una secuencia de inmunoglobulina. La proteína de fusión resultante tiene propiedades mejoradas, tales como un tiempo de residencia prolongado en fluidos corporales (vida media), actividad específica incrementada, nivel de expresión incrementado o la purificación de la proteína de fusión es facilitada. En una modalidad preferida adicional, el IFN-beta es fusionado a la región constante de una molécula de Ig, a menudo llamada la parte Fe de la inmunoglobulina. Preferiblemente, es fusionada a regiones de cadena pesada, como los dominios CH2 y CH3 de lgG1 humana, por ejemplo. Otras isoformas de moléculas de Ig también son adecuadas para la generación de proteínas de fusión de conformidad con la presente invención, tales como las isoformas lgG2, lgG3 o lgG4, u otras clases de Ig, como, por ejemplo, IgM o IgA,. Las proteínas de fusión pueden ser monoméricas o multiméricas, hetero- u homomultiméricas. Los métodos para preparar proteínas de fusión de inmunoglobulina se conocen en la técnica, v.gr., de EP 526 452 o de US 5,155,027. Las proteínas de fusión de Ig que comprenden porciones IFN-beta se describen v.gr., en EP 227 110, US 5,541 ,087, WO 97/24137 o WO 00/23472. Un "fragmento" de conformidad con la presente invención se refiere a cualquier subconjunto de IFN-beta, es decir, un péptido más corto, que retiene la actividad biológica deseada como se puede medir, v.gr., en el bioensayo anteriormente descrito. Los fragmentos se pueden preparar fácilmente removiendo aminoácidos de cualquier extremo de la molécula y probando el resultado para sus propiedades como un agonista receptor. Las proteasas para remover un aminoácido a la vez ya sea del N-terminal o el C- terminal de un polipéptido son conocidas, y la determinación de fragmentos, que retienen la actividad biológica deseada, se puede determinar, v.gr., en la prueba descrita por Youcefi et al., 1985, e implica sólo experimentación de rutina. Aunque la presente invención provee métodos recombinantes para hacer los derivados anteriormente definidos, estos derivados también se pueden hacer por métodos de síntesis de proteína convencionales que son bien conocidos por los expertos en la técnica. IFN-beta, o una variante/muteína, derivado funcional, fragmento activo o proteína de fusión del mismo que tiene actividad de IFN-beta, preferiblemente se administra sistémicamente y preferiblemente por vía subcutánea o vía intramuscular. Las vías ¡ntradérmica, transdérmica (v.gr., en formulaciones de liberación lenta), intravenosa, oral, intracraneal, epidural, tópica, rectal e intranasal también están dentro de la presente invención. Cualquier otra vía de administración terapéuticamente eficaz se puede usar, por ejemplo absorción a través de tejidos epitelial o endotelial o por terapia génica en donde la molécula de ADN que codifica IFN-beta se administra al paciente (v.gr., mediante un vector), que hace que IFN-beta se exprese y sea secretado in vivo. IFN-beta se puede formular como una composición farmacéutica, es decir, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipientes o similares. La definición de "farmacéuticamente aceptable" abarca cualquier vehículo, que no interfiera con la efectividad de la actividad biológica del ingrediente activo y que no sea tóxico para el hospedero al cual se administra. Por ejemplo, para administración parenteral, la proteína(s) se formula en una forma de dosis unitaria para inyección en vehículos tales como solución salina, solución de dextrosa, albúmina de suero y solución de Ringer. De conformidad con la presente invención, cuando IFN-beta es IFN-beta 1a, producido por células de hámster chino (células CHO), comercialmente disponible bajo la marca comercial Rebif, se puede formular preferiblemente como formulación libre de HSA (albúmina de suero humana) (que contiene interferón beta-1a recombinante más excipientes) como se describe en WO2004/096263. La dosis administrada, como una sola dosis o dosis múltiples, a un individuo puede variar dependiendo de una variedad de factores, incluyendo propiedades farmacocinéticas de IFN-beta, la vía de administración, condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), grado de síntomas, tratamientos concurrentes, frecuencia de tratamiento. El ajuste y manipulación de intervalos de dosis establecidos los pueden determinar los expertos en la técnica. En una modalidad de la presente invención, el IFN-beta es dosificado por lo menos a 44 mcg por vía subcutánea por administración. Las dosis y regímenes preferidos de conformidad con la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: 12 MUI (44 mcg) de IFN-beta tres veces a la semana, 12 MUI (44 mcg) diario, 24 MUI (88 mcg) tres veces a la semana, 24 MUI (88 mcg) diario. Estas dosis preferiblemente se administran por vía subcutánea. En una modalidad particularmente preferida, el IFN-beta se dosifica a 44 mcg por vía subcutánea tres veces a la semana. También se prefiere administrar IFN-beta a 100 mcg (aproximadamente 27 MUI) una vez por semana por vía intramuscular. Las dosis diarias también se pueden dar en dosis divididas o en forma de liberación sostenida efectiva para obtener los resultados deseados. Segunda o subsecuentes administraciones se pueden realizar a una dosis que es la misma, menor que o igual a la dosis inicial o previa administrada al individuo.

Pacientes Los pacientes que son tratados de conformidad con el método de la presente invención son pacientes que padecen esclerosis múltiple, que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para EM. Preferiblemente, los pacientes refractarios se tratan con una terapia convencional para EM, que no es clínicamente adecuada para aliviar uno o más síntomas adecuados con dicho trastorno. Típicamente, dichos pacientes padecen esclerosis múltiple pero experimentan empeoramiento o estancamiento de los síntomas de la enfermedad a pesar de ser tratados para EM con la terapia convencional y requieren terapia adicional para aliviar los síntomas asociados con su trastorno. En una modalidad de la presente invención, la terapia convencional se selecciona del grupo que consiste de: tratamiento con beta interferón, tratamiento con acetato de Glatimarer (Copaxone®, Teva), tratamiento con natalizumab (Tysabri®, Biogen/Elan), o tratamiento con Mitoxantrona (Novantrone®, Serono). En una modalidad preferida, la terapia convencional es el tratamiento con beta interferón, preferiblemente tratamiento con Betaseron® (Berlex / Schering AG); Avonex® (Biogen); o Rebif® (Serono). En una modalidad aún más preferida, la terapia convencional es el tratamiento con Rebif® (Serono). En una modalidad de la presente invención, los pacientes que han de ser tratados de conformidad con el método de la presente invención son refractarios a una, dos, tres o cuatro de las terapias convencionales descritas aquí. En una modalidad particular, los pacientes refractarios que han sido tratados han experimentado por lo menos una recaída, en particular una, dos, tres, cuatro o cinco recaídas, independientemente de progreso de incapacidad, a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. Preferiblemente, por lo menos una recaída, particular una, dos, tres, cuatro o cinco recaídas, ocurrieron durante el año anterior al inicio del tratamiento de conformidad con la presente invención. En una modalidad particular, los pacientes que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída, en particular una, dos, tres, cuatro o cinco recaídas, durante el año anterior al inicio del tratamiento de la presente invención y han sido tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® (Serono) tres veces a la semana.

En una modalidad particular, los pacientes refractarios que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída, en particular una, dos, tres, cuatro o cinco recaídas, y desarrollan incremento en la incapacidad debido a las formas de progresión de la enfermedad, a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. El grado de incapacidad de pacientes con EM puede ser medido, por ejemplo, por la calificación de escala de estado de incapacidad expandido de Kurtzke (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Típicamente una disminución en la calificación de EDSS corresponde a una mejora en la enfermedad y por el contrario, un incremento en la calificación de EDSS corresponde a un empeoramiento de la enfermedad. En una modalidad particular, por lo menos una recaída, en particular una, dos, tres, cuatro o cinco recaídas, ocurrieron durante el año anterior al inicio del tratamiento de conformidad con la presente invención. En una modalidad particular, los pacientes que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída, en particular una, dos, tres, cuatro o cinco recaídas, durante el año anterior al inicio del tratamiento de la presente invención y han sido tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® tres veces a la semana. En una modalidad particular, los pacientes refractarios que han de ser tratados desarrollan incremento en incapacidad debido a las formas progresivas de la enfermedad, a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. El grado de incapacidad de pacientes con EM puede medirse por ejemplo por la calificación de estado de incapacidad expandida de Kurtzke (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Típicamente una disminución en la calificación de EDSS corresponde a una mejora en la enfermedad y por el contrario, un incremento en la calificación de EDSS corresponde a un empeoramiento de la enfermedad. En una modalidad particular, los pacientes que han de ser tratados experimentaron un incremento en su calificación de EDSS de 0.5, 1 , 1 .5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8 u 8.5, a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. Preferiblemente, el incremento en la calificación de EDSS es de 0.5, 1 , 1 .5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 ó 5 a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. Muy preferiblemente aún, el incremento en la calificación de EDSS es de 0.5, 1 , 1.5 ó 2, 2.5 a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. Muy preferiblemente, el incremento en la calificación de EDSS es de 0.5, 1 ó 1.5 (preferiblemente 1 ) a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. En una modalidad preferida, el incremento en la calificación de EDSS ocurrió durante uno, dos, tres, cuatro o cinco, seis, siete, ocho o diez años antes del inicio del tratamiento de conformidad con la presente invención. Preferiblemente, el incremento en la calificación de EDSS ocurrió durante uno, dos, tres, cuatro o cinco años antes del inicio del tratamiento de conformidad con la presente invención. Muy preferiblemente aún, el incremento en la calificación de EDSS ocurrió durante uno, dos o tres años antes del inicio del tratamiento de conformidad con la presente invención. Muy preferiblemente aún, el incremento en la calificación de EDSS ocurrió durante uno, dos, preferiblemente uno, años antes del inicio del tratamiento de conformidad con la presente invención. En una modalidad preferida de la presente invención, los pacientes que han de ser tratados experimentaron incremento en su calificación de EDSS asociado con por lo menos una recaída, en particular una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o diez recaídas, preferiblemente una, dos, tres, cuatro o cinco recaídas, muy preferiblemente una, dos o tres recaídas, preferiblemente aún una o dos (preferiblemente una) recaídas. En una modalidad particular, los pacientes que han sido tratados han experimentado incremento en su calificación de EDSS como se describe aquí anteriormente a pesar de ser tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® (Serono) tres veces a la semana. En una modalidad particular, los pacientes refractarios que han de ser tratados han adquirido un número de lesión incrementado o volumen de lesión cerebral incrementado en el SNC como se detecta usando métodos tales como la técnica de IRM (Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41 : 125-132), a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. En una modalidad particular, el número de lesión incrementado o el volumen de lesión cerebral incrementado ocurrió durante el año anterior al inicio del tratamiento de conformidad con la presente invención. En una modalidad particular, los pacientes que han de ser tratados han adquirido un número de lesión incrementado con volumen de lesión cerebral incrementado en el SNC durante el año anterior al inicio del tratamiento de la presente invención y han sido tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® tres veces a la semana. En una modalidad de la presente invención, los pacientes refractarios que han de ser tratados padecen de EM peor, en particular progresivo secundario, progresivo remitente o recaída de un remitente peor, a pesar de ser tratados con terapia convencional. En una modalidad de la presente invención, los pacientes refractarios que han de ser tratados de conformidad con el método de la presente invención padecen de esclerosis múltiple de recaída progresiva (EMPR) o esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP). En una modalidad de la invención, los pacientes se seleccionan de hombres y mujeres entre 18 y 55 años de edad.

Terapia de combinación de Cladribine e Interferón-beta (IFN-beta o IFN-b) orales de conformidad con la presente invención De conformidad con la presente invención, Cladribine se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de IFN-beta. IFN-beta se administra antes de, simultáneamente/secuencialmente con Cladribine. Los agentes activos que se administran simultáneamente con otros agentes terapéuticos se pueden administrar en las mismas o diferentes composiciones y en las mismas o diferentes vías de administración. Un objeto de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción 0); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses o hasta aproximadamente 3 meses o hasta aproximadamente 2 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período de inducción dura hasta aproximadamente 2 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses. En una modalidad adicional preferida, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg. En una modalidad preferida, la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg, y el período de inducción dura hasta aproximadamente 2 meses. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg. En una modalidad preferida, la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg, y el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine (ii) dura hasta aproximadamente 10 meses, o hasta aproximadamente 9 meses o hasta aproximadamente 8 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine (ii) dura hasta aproximadamente 8 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine (ii) dura por lo menos aproximadamente 8 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine (ii) dura hasta aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la duración combinada del período de inducción (i) con el penodo libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses). Preferiblemente la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la duración combinada del período de inducción (i) con el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses) y la dosis total de Cladribine alcanzada al final de este año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg o aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg. Preferiblemente la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine (iv) dura hasta aproximadamente 10 meses, o hasta aproximadamente 9 meses o hasta aproximadamente 8 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine (iv) dura hasta aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine (iv) dura por lo menos aproximadamente 8 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde los períodos (ii) y/o (iv) libres de Cladribine duran entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde una pildora de placebo se administra durante el período libre de Cladribine.

En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine es libre de cualquier administración. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período de mantenimiento dura hasta aproximadamente 4 meses, o hasta aproximadamente 3 meses, o hasta aproximadamente 2 meses, preferiblemente hasta aproximadamente 2 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En una modalidad preferida adicional, la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg, y el período de mantenimiento dura hasta aproximadamente 2 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iii) con el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses). Preferiblemente la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. Muy preferiblemente aún, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iii) con el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses) y la dosis total de Cladribine administrada durante este año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg. Preferiblemente la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. Muy preferiblemente aún, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la duración combinada del período de inducción (i), el período libre de Cladribine (ii), el período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 2 años (aproximadamente 24 meses). En una modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribíne (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del periodo de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (i¡) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (12 meses), la duración combinada del período de mantenimiento (¡ii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses), la dosis total de Cladribine administrada durante el primer año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg y la dosis total de Cladribine administrada durante el segundo año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg. En una modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses.

En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año (12 meses), la duración combinada del período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses), la dosis total de Cladribine administrada durante el primer año de tratamiento es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg y la dosis total de Cladribine administrada durante el segundo año de tratamiento es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En una modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 3 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 9 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 3 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 0 meses. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde los pasos (iii) a (iv) se repiten por lo menos una, dos o tres veces. Otra modalidad preferida de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine IFN-beta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i) (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; en donde el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses, o hasta aproximadamente 3 meses, o hasta aproximadamente 2 meses; el período libre de Cladribine (ii) dura hasta aproximadamente 10 meses, o hasta aproximadamente 9 meses, o hasta aproximadamente 8 meses; el período de mantenimiento (iii) dura hasta aproximadamente 2 meses; el período libre de Cladribine (iv) dura hasta aproximadamente 10 meses; la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg y los pasos (iii) a (iv) se realizan una, dos o tres veces. En otra modalidad, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 0.7 mg/kg a aproximadamente 1.4 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento (iii) es menor que o igual a la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 0.7 mg/kg a aproximadamente 1.4 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; en donde el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses, o hasta aproximadamente 3 meses, o hasta aproximadamente 2 meses; el período libre de Cladribine (ii) dura hasta aproximadamente 10 meses, o hasta aproximadamente 9 meses, o hasta aproximadamente 8 meses; el período de mantenimiento (iii) dura hasta aproximadamente 2 meses; el período libre de Cladribine (ii) dura hasta aproximadamente 10 meses; la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 0.7 mg/kg y los pasos (iii) a (iv) se realizan una, dos o tres veces. En otra modalidad preferida, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 nig/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; en donde el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses, o hasta aproximadamente 3 meses, o hasta aproximadamente 2 meses; el período libre de Cladribine (ii) dura hasta aproximadamente 10 meses, o hasta aproximadamente 9 meses, o hasta aproximadamente 8 meses; el período de mantenimiento (iii) dura hasta aproximadamente 2 meses; el período libre de Cladribine (iv) dura hasta aproximadamente 10 meses; la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 1 .7 mg/kg y los pasos (iii) a (iv) se realizan una, dos o tres veces. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 3 a 30 mg de Cladribine, preferiblemente 5 a 20 mg de Cladribine, muy preferiblemente 10 mg de Cladribine. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 3.5 mg/kg y la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1.4 mg/kg y la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 0.7 mg/kg. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente once al día durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente varias veces al día durante el período de inducción, preferiblemente dos veces o tres veces al día, muy preferiblemente dos veces al día. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, por lo que Cladribine es oralmente administrada de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 días por mes, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 días por mes durante el período de inducción, y muy preferiblemente 4 o 5 días por mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, por lo que Cladribine es oralmente administrada aproximadamente 0.02 días/kg a aproximadamente 0.08 días/kg por mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Ciadribine e IFN-beta, como se describe aquí, por lo que Ciadribine es oralmente administrada aproximadamente 0.02 días/kg a aproximadamente 0.08 días/kg por mes durante el período de mantenimiento. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Ciadribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Ciadribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de Ciadribine del día 1 a aproximadamente día 2 cada mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Ciadribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Ciadribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de Ciadribine del día 1 a aproximadamente día 3 cada mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Ciadribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Ciadribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de Ciadribine del día 1 a aproximadamente día 4 cada mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Ciadribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Ciadribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de Cladribine del día 1 a aproximadamente día 5 cada mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de Cladribine del día 1 a aproximadamente día 6 cada mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente en una formulación descrita en WO 2004/087101 o en WO 2004/087100. Una formulación de Cladribine particularmente preferida es una descrita en WO 2004/087101 , ejemplo 3 o en el cuadro 2 del ejemplo 1 de la presente solicitud. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de Cladribine del día 1 a aproximadamente día 4 cada mes durante el período de inducción y en donde la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica descrita en WO 2004/087101 o en WO 2004/087100. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de Cladribine del día 1 a aproximadamente día 5 cada mes durante el período de inducción y en donde la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica descrita en WO 2004/087101 o en WO 2004/087100. Como se describió antes, se administra Cladribine en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de IFN-beta. La administración de Cladribine oral e IFN-beta puede ser simultánea, separada o secuencial. Por lo tanto, un objeto de la presente invención radica en cualquier uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta descrita aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra simultáneamente, separadamente o secuencialmente con Cladribine oral. Otro objeto de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra antes del período de inducción (i), y/o después del período de mantenimiento (iii). Otro objeto de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra durante el período libre de Cladribine (ii) y/o (iv). En una modalidad preferida de la presente invención IFN-beta se administra simultáneamente con Cladribine oral. Por lo tanto, otro objeto de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra durante el período de inducción (i) y/o el período de mantenimiento (iv). Muy preferiblemente aún, IFN-beta se administra durante el período de inducción (i), el período de mantenimiento (iv) y los períodos libres de Cladribine (ii) y (iv). Muy preferiblemente aún, IFN-beta se administra antes del período de inducción (i), durante el período de inducción (i), durante el período de mantenimiento (iv), durante los períodos libres de Cladribine (ii) y (iv) y después del período libre de Cladribine (iv). Como se describió antes, en una modalidad preferida de la presente invención la proteína IFN-beta se escoge del grupo que consiste de: interferón-beta 1a, tal como por ejemplo Avonex® (Biogen) o Rebif® (Serono), y interferón-beta 1b, tal como por ejemplo Betaseron® (Berlex / Schering AG). Preferiblemente, el IFN-beta que se ha de usar en el marco de la presente invención es Rebif® (Serono). El IFN-beta es preferiblemente administrado sistemáticamente, y preferiblemente por vía subcutánea o intramuscular. En una modalidad de la presente invención el IFN-beta es dosificado por lo menos a 44 mcg por vía subcutánea por administración. Las dosis y regímenes preferidos de conformidad con la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: 12 MUI (44 mcg) de IFN-beta tres veces a la semana, 12 MUI (44 mcg) diariamente, 24 MUI (88 mcg) tres veces a la semana, 24 MUI (88 mcg) diariamente. Estas dosis son preferiblemente administradas por vía subcutánea. En una modalidad particularmente preferida, el IFN-beta es dosificado a 44 mcg por vía subcutánea tres veces a la semana, preferiblemente en este caso el IFN-beta usado es Rebif® (Serono).

Métodos de tratamiento usando una terapia de combinación de Cladribine oral e interferón-beta (IFN-beta o IFN-b) de conformidad con la presente invención En otra modalidad, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, que comprende la administración oral de Cladribine siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.5 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine. En una modalidad preferida, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, que comprende la administración oral de Cladribine siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Un período de inducción en donde se administra Cladribine y en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 0.7 mg/kg a aproximadamente 1.4 mg/kg; (ii) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine; (iii) Un período de mantenimiento en donde se administra Cladribine y en donde la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) Un período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde los pasos (iii) a (iv) se repiten por lo menos una o dos veces. En una modalidad preferida, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y quienes son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, que comprende la administración oral de Cladribine siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) Administrar Cladribine, de tal manera que la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción sea de aproximadamente 1 .7 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) No administrar Cladribine durante un período libre de Cladribine; (iii) Administrar Cladribine de tal manera que la dosis total de Cladribine administrada durante un período de mantenimiento sea menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (¡); (iv) Y opcionalmente, a período libre de Cladribine en donde no se administra Cladribine. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses, o hasta aproximadamente 3 meses, o hasta aproximadamente 2 meses. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. En una modalidad preferida, la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg, y el período de inducción dura hasta aproximadamente 2 meses. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg. En una modalidad preferida, la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg, y el período de inducción dura hasta aproximadamente 4 meses. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.4 mg/kg. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período libre de Cladribine dura hasta aproximadamente 10 meses, o hasta aproximadamente 9 meses, o hasta aproximadamente 8 meses. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período de mantenimiento dura hasta aproximadamente 4 meses, o hasta aproximadamente 3 meses o hásta aproximadamente 2 meses. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 0.7 mg/kg. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde el período de mantenimiento es seguido por un período libre de Cladribine. En una modalidad preferida adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 3.5 mg/kg y la dosis total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.4 mg/kg y la dosis efectiva total de Cladribine administrada durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 0.7 mg/kg.

En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 mg. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente a una dosis diaria de aproximadamente 10 mg. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde Cladribine es oralmente administrada aproximadamente 1 a aproximadamente 7 días por mes durante el período de inducción, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 días por mes durante el período de inducción, y muy preferiblemente 4 ó 5 días por mes durante el período de inducción. En una modalidad adicional, la invención provee el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta, como se describe aquí, en donde los pasos (iii) a (iv) se repiten por lo menos una o dos veces. Como se describió antes, se administra Cladribine en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de IFN-beta. La administración de Cladribine oral e IFN-beta puede ser simultánea, separada o secuencial. Por lo tanto un objeto de la presente invención radica en cualquier uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta descritos aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra simultáneamente, separadamente o secuencialmente con Cladribine oral. Otro objeto de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra antes del período de inducción (i), y/o después del período de mantenimiento (iií). Otro objeto de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra durante el período libre de Cladribine (ii) y/o (iv). En una modalidad preferida de la presente invención IFN-beta se administra simultáneamente con Cladribine oral. Por lo tanto, otro objeto de la presente invención radica en el uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta como se describe aquí, en donde Cladribine ha de ser administrado oralmente después de los pasos secuenciales descritos aquí y en donde IFN-beta se administra durante el período de inducción (i) y/o el período de mantenimiento (iv). Muy preferiblemente aún, IFN-beta se administra durante el período de inducción (i), el período de mantenimiento (iv) y los períodos libres de Cladribine (ii) y (iv). Muy preferiblemente aún, IFN-beta se administra antes del período de inducción (i), durante el período de inducción (i), durante el período de mantenimiento (iv), durante los períodos libres de Cladribine (i¡) y (iv) y después del período libre de Cladribine (iv). Como se describió antes, en una modalidad preferida de la presente invención la proteína IFN-beta se escoge del grupo que consiste de: interferón-beta 1a, tal como por ejemplo Avonex® (Biogen) o Rebif® (Serono), y interferón-beta 1b, tal como por ejemplo Betaseron® (Berlex / Schering AG). Preferiblemente, el IFN-beta que se ha de usar en el marco de la presente invención es Rebif® (Serono). IFN-beta es preferiblemente administrada sistemáticamente, y preferiblemente por vía subcutánea o intramuscular. En una modalidad de la presente invención el IFN-beta es dosificado por lo menos a 44 mcg por vía subcutánea por administración. Dosis y regímenes preferidos de conformidad con la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: 12 MUI (44 mcg) de IFN-beta tres veces a la semana, 12 MUI (44 mcg) diariamente, 24 MUI (88 mcg) tres veces a la semana, 24 MUI (88 mcg) diariamente. Estas dosis son preferiblemente administradas por vía subcutánea. En una modalidad particularmente preferida, el IFN-beta es dosificado a 44 mcg por vía subcutánea tres veces a la semana, preferiblemente en este caso el IFN-beta usado es Rebif® (Serono). Todas las referencias de patente y de la literatura citadas en la presente especificación son incorporadas aquí por referencia en su totalidad. Aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se describirán en los siguientes ejemplos, que deben considerarse como ilustrativos únicamente, y do no limitan el alcance de esta solicitud.

EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones siguientes: kg (kilogramo), pg (microgramo), mg (miligramo), EAs (efectos adversos), SNC (sistema nervioso central), FCE (fluido cerebroespinal), EDSS (escala de estado de incapacidad expandido, SNRS (escala de índice neurológico de Scripps), IFN (interferón), i.v. (intra-venoso), MUI (millones de unidades internacionales), EM (esclerosis múltiple), IRM (formación de imagen de resonancia magnética), p.o. (por vía oral), EMPP (esclerosis múltiple progresiva primaria), EMPR (esclerosis múltiple progresiva recurrente), EMRR (esclerosis múltiple recurrente-remitente), EMPS (esclerosis múltiple progresiva secundaria), s.c. (subcutáneo), TIW (tres veces a la semana), 2-CdA (2-cloro-2'desoxiadenosina o Cladribine), Ul (unidad internacional). La eficacia y seguridad de administración oral de Cladribine, eventualmente administración de dosis múltiples y de la administración en combinación con IFN-beta, de conformidad con la invención se pueden evaluar por ejemplo siguiendo los protocolos siguientes: EJEMPLO 1 Cladribine oral en el tratamiento de formas recurrentes de EM Se conduce un estudio de sesenta pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple clínicamente definida. Cada paciente es primero examinado para funcionamiento normal hepático, renal y de médula ósea para establecer valores de línea basal. Los pacientes se seleccionan de hombres o mujeres entre 18 y 55 años de edad quienes tuvieron una o más recaídas dentro de los 12 meses anteriores. Los pacientes de sexo femenino son mujeres no embarazadas. Los pacientes son asignados aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento listados en el cuadro 1 siguiente: CUADRO 1 Cada uno de los pacientes en los grupos 2 y 3 recibe 3 mg o 10 mg de 2-CdA (1 , 2 ó 3 administración(es) al día dependiendo del peso del paciente) combinados en formulación de ciclodextrina como se describe en el documento WO 2004/087101 , ejemplo 3. Las composiciones de las formulaciones de Cladribine en tabletas de 3 mg o 10 mg de 2-CdA que contienen hidroxipropil-beta-ciclodextrina se listan en el cuadro 2 siguiente: CUADRO 2 * Cladribine está en complejo y es liofilizado con 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina como un procedimiento separado como se describe en el documento WO 2004/087101.

Ejemplos de esquemas de administración para el período de inducción dependiendo del peso del paciente se dan a continuación en los cuadros 3 y 4 para las dosis objetivo de 1.75 mg/kg y 3.5 mg/kg respectivamente. Para el período de mantenimiento, el ejemplo de esquema de administración del cuadro 3 es aplicable.

CUADRO 3 CUADRO 4 65 67.5 69.9 91 97.9 6 6 5 5 22 70 72.5 74.9 98 104.9 6 6 6 6 24 75 77.5 79.9 105 111.9 7 7 6 6 26 80 82.5 84.9 112 118.9 7 7 7 6 27 85 87.5 89.9 119 125.9 7 7 7 7 28 90 92.5 94.9 126 132.9 8 8 7 7 30 95 97.5 99.9 133 139.9 8 8 8 8 32 100 102.5 104.9 140 146.9 9 8 8 8 33 105 107.5 109.9 147 153.9 9 9 9 8 35 110 112.5 114.9 154 160.9 10 9 9 9 37 115 117.5 119.9 161 167.9 10 10 9 9 38 En el grupo 1 los pacientes reciben un placebo (solución salina) durante 4 meses seguido por 8 meses sin tratamiento.

En el grupo 2 los pacientes reciben una administración oral diaria de Cladribine por aproximadamente 5 días al mes durante 2 meses (período de inducción) de formulación de ciclodextrina 2-CdA tal como la dosis efectiva total administrada al final de los primeros 2 meses de aproximadamente 0.7 mg/kg (dosis total de aproximadamente 1.75 mg/kg para una biodisponibilidad de aproximadamente 40%); seguido por la administración de placebo durante 2 meses; seguido por 8 meses sin tratamiento.

En el grupo 3 los pacientes reciben una administración oral diaria de Cladribine por aproximadamente 5 días al mes durante 4 meses (período de inducción) de formulación de ciclodextrina 2-CdA tal como la dosis efectiva total administrada al final de los primeros 4 meses de aproximadamente 1.4 mg/kg (dosis total de aproximadamente 3.5 mg/kg para una biodisponibilidad de aproximadamente 40%); seguido por 8 meses sin tratamiento. Empezando el mes 13, todos los 3 grupos de pacientes reciben re-tratamiento con formulación de ciclodextrina Cladribine por aproximadamente 5 días al mes durante 2 meses (período de mantenimiento) con la dosis más baja (tal como la dosis efectiva total administrada al final de los primeros 2 meses de aproximadamente 0.7 mg/kg) seguido por 10 meses sin tratamiento. Finalmente, empezando en el mes 25, todos los grupos de pacientes reciben re-tratamiento con formulación de ciclodextrina Cladribine por aproximadamente 5 días al mes durante 2 meses (período de mantenimiento) con la dosis más baja (tal como la dosis efectiva total administrada al final de los primeros 2 meses de aproximadamente 0.7 mg/kg) seguido por 10 meses sin tratamiento. Los pacientes son monitoreados para determinar si hay alguna progresión o mejora de lesiones cerebrales asociadas con progresión de EM a través de escudriñamientos de IRM y examinación neurológica como se describe en Miller et al, 1996, anterior; Evans et al, 1997, anterior; Sipe et al., 1984, anterior; y Mattson, 2002, anterior. Todos los pacientes tienen un estudio de línea basal y IRM (cerebro o médula espinal, de conformidad con la localización de las lesiones) en el mes 12. La progresión de incapacidad del paciente y el tiempo para que tengan una primera recaída se monitorean así como la proporción de pacientes sin recaída a los 24 meses. Marcadores de linfocitos y conteos de monocitos son monitoreados en los pacientes. Los pacientes en los grupos 2 y 3 tienen una disminución en lesiones cerebrales. Los datos muestran que el régimen de 2-CdA que consiste en la sucesión de un tratamiento de inducción y tratamientos de mantenimiento es eficiente en la disminución de lesiones cerebrales y no se observa efecto adverso.

EJEMPLO 2 Tratamiento de combinación de cladribine oral y Rebif© en el tratamiento de EM 1. Pacientes Se conduce un estudio de doscientos veinte (220) pacientes con formas recurrentes de EM clínicamente definida y quienes han experimentado por lo menos una recaída en las 48 semanas previas antes de Is selección mientras toman Rebif®. Para cuantificar el reclutamiento en este estudio de tratamiento de 96 semanas, los sujetos han: experimentado por lo menos una recaída dentro de las 48 semanas previas (antes de la selección) y; estado recibiendo Rebif® por lo menos por 48 semanas antes de la selección. Los pacientes se seleccionan de hombres o mujeres, 18-55 años de edad (inclusive), con un peso entre 40 - 120 kg, inclusive.

Una vez reclutados, estos sujetos que experimentan síntomas de EM activos mientras toman Rebif® son distribuidos aleatoriamente en una relación de 2:2: 1 para recibir cladribine de dosis alta (N=89, definido como grupo 3, véase cuadro 1 ), cladribine de dosis baja (N=89; definido como grupo 2, véase cuadro 1 ) o placebo (N=42; definido como grupo 1 , véase cuadro 1 ) añadido a su régimen de Rebif® existente. Para este estudio, los sujetos que reciben placebo como terapia de adición a su régimen de Rebif® existente son el grupo de control. Las respuestas de los sujetos a la adición de cladribine a la terapia de Rebif®, con respecto a seguridad, tolerancia y eficacia, se comparan con las respuestas de sujetos a adición de placebo a la terapia con Rebif®. 2. Productos Los sujetos que entran al estudio son provistos con Cladribine presentada en tabletas de 10 mg en complejo con 2-hid roxipropil-ß-ciclodextrina (véase cuadro 2), y Rebif®. Rebif® se provee como una solución estéril en una jeringa pre-llenada lista para usarse a 44 mcg (volumen de 0.5 mi), diseñada para administración subcutánea. La dosis de Rebif® es de 44 mcg inyectado por vía subcutánea tres veces por semana. Cladribine es presentada en tabletas que contienen 10 mg de cladribine en complejo con 2-hidroxipropil- -ciclodextrina (véase cuadro 2).

Las tabletas de placebo coincidentes tienen la misma composición que las tabletas de cladribine pero no contienen cladribine. Para placebo, cladribine es reemplazada por 10 mg de 2-hidroxipropil- -ciclodextrina. 3. Esquema de administración Dosis: se administra Cladribine oralmente en tabletas de 10 mg. El número de tabletas que han de ser administradas se estandariza con base en el peso, usando intervalos de peso de 10 kg (es decir, 60-69.9 kg, 70-79.9 kg, etc.; véase cuadro 7), suministradas en paquetes de burbujas que varían de cuadro a diez tabletas, dependiendo del intervalo de peso y grupo de tratamiento al cual un sujeto es distribuido aleatoriamente. El número total de tabletas suministradas en un paquete de burbujas se debe administrar uniformemente durante un período de 4-5 días. Por ejemplo, un sujeto que recibe cinco tabletas debe tomar una al día durante cinco días; mientras que un sujeto que recibe siete tabletas debe tomar dos el día 1 , dos el día 2, una el día 3, una el día 4 y una el día 5 (véase cuadro 5). El cuadro 5 ilustra el rompimiento de administración de tableta diariamente para un ciclo de tratamiento.

CUADRO 5 Administración de tableta de Cladribine diariamente durante un ciclo de tratamiento Los pacientes que reciben Cladribine lo reciben durante dos períodos. El primer período se denomina el período de inducción y el segundo período se denomina el período de mantenimiento.

CUADRO 6 Tipo de tabletas de Cladribine por ciclo y por grupo de tratamiento Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Dosis Ciclo 5 Ciclo 6 Dosis Dosis acumulativa acumulativa al acumulativa al año año total (tratamiento (mantenimiento) (inducción y de manteniinducción) miento) Grupo Día 1 Sem 5 Sem 9 Sem 13 Sem 48 Sem 52 Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo 0 mg/kg Placebo Placebo 0 mg/kg 0 mg/kg Dosis baja Activo Activo Placebo Placebo 1.75 mg/kg Activo Activo 1.75 mg/kg 3.5 mg/kg Dosis alta Activo Activo Activo Activo 3.5 mg/kg Activo Activo 1.75 mg/kg 5.25 mg/kg Período de inducción (semanas 5, 9, 13) Las primeras 48 semanas corresponden al período de inducción (inicio del día 1 del estudio hasta el fin de la semana 47). Los tres grupos de pacientes siguen el esquema siguiente (véase cuadro 6): Grupo 3 (Cladribine de dosis alta) reciben 0.875 mg/kg/ciclo durante cuatro ciclos consecutivos; Grupo 2 (Cladribine de dosis baja) reciben 0.875 mg/kg/ciclo durante dos ciclos consecutivos + placebo durante dos ciclos; Grupo 1 (Placebo) recibe placebo durante cuatro ciclos consecutivos. Después del curso inicial de tratamiento suministrado el día 1 del estudio, cada sujeto regresa para tres tratamientos adicionales, a intervalos de cuatro semanas, al inicio de las semanas 5, 9, y 13 (véase cuadro 6). Puesto que la dosificación de fármaco exacta de cladribine/placebo se basa en el peso, antes de suministrar tabletas de cladribine/placebo al inicio de las semanas 5, 9 y 13, el peso del sujeto se debe evaluar con exactitud. Todos los pacientes reciben tabletas de cladribine de dosis alta o dosis baja o placebo como una "adición" a su régimen de tratamiento con Rebif® en curso durante el período de inducción.

Período de mantenimiento (semanas 48 y 52) En el período de mantenimiento (semanas 48 a 96), los sujetos que recibieron cladribine en el período de inducción después reciben cladribine de dosis baja (0.875 mg/kg/ciclo durante dos ciclos, véase cuadro 6), añadido a Rebif®, mientras que aquellos que recibieron placebo continúan recibiendo placebo (durante dos ciclos, véase cuadro 6), añadido a Rebif®. Las tabletas de Cladribine son 10 mg de concentración y se suministran, con base en intervalos de peso de 10 kg estandarizados (véase cuadro 7). Cada ciclo de tratamiento se define como dosis orales diarias individuales de tabletas de cladribine administradas durante 4-5 días consecutivos (véase cuadro 5) durante un período de 28 días.

CUADRO 7 Número de tabletas de Cladribine por ciclo y por grupo de peso Dosis baja (0.875 mg/ kg/ciclo para 2 ciclos + placebo para 2 as ta etas e p ace o est n en curs vas negrtas su raya as.

El estudio está diseñado para evaluar la seguridad, tolerancia y eficacia de Cladribine oral cuando se añade a Rebif® en sujetos con esclerosis múltiple con enfermedad activa comparado con placebo cuando se añade a Rebif® en la misma población de sujetos. En particular, el tamaño de muestra para este estudio está diseñado para detectar una reducción en la media del número de lesiones incrementadas con T1 gadolinio por sujeto después de 96 semanas de Rebif® más Cladribine comparado con Rebif® más terapia de adición de placebo en sujetos que tuvieron por lo menos una recaída mientras tomaban Rebif® en las 48 semanas antes de entrar a este estudio.

Marcadores de linfocitos y conteos de monocitos son monitoreados en los pacientes Los pacientes son monitoreados para determinar si hay alguna progresión o mejora de lesiones cerebrales asociadas con progresión de EM a través de escudriñamientos de IRM y examen neurológico como se describe en Miller et al, 1996, anterior; Evans et al, 1997, anterior; Sipe et al., 1984, anterior; y Mattson, 2002, anterior. La progresión de incapacidad del paciente y el tiempo para tener una primera recaída son monitoreados así como la proporción de pacientes libres de recaída a los 24 meses. La eficacia del tratamiento se mide por la frecuencia de recaídas en EMRR y el monitoreo de las lesiones en el SNC como se detecta usando métodos tales como la técnica de IRM (Miller et al, 1996, Neurology, 47 (Suppl 4): S217; Evans et al, 1997, Ann. Neurology, 41 : 125-132). La observación de la reducción y/o supresión de lesiones incrementadas con T1 gadolinio por IRM (se piensa que representan áreas de inflamación activa) da una variable de eficacia primaria. Variables de eficacia secundaria incluyen el número de lesiones activas combinadas por sujeto definidas como lesiones incrementadoras de T1 gadolinio nuevas, o no incrementadoras de T2 nuevas, o agrandadoras, o ambas (sin conteo doble); número de lesiones de T2 activas por sujeto; número de lesiones incrementadas de T1 gadolinio activas por sujeto; proporción de sujetos sin lesiones de T2 activas; proporción de sujetos sin lesiones incrementadas de T1 gadolinio activas; cambio en volumen de lesión de T2; índice de recaída; calificación de escala de estado de incapacidad expandido y calificación de escala de índice neurológico de Scripps (SNRS) (Sipe et al, 1984, Neurology, 34, 1368-1372).

Los pacientes en los grupos 2 y 3 tienen una disminución en lesiones cerebrales Los datos muestran que el régimen de 2-CdA que consiste en la sucesión de un tratamiento de inducción y tratamientos de mantenimiento combinados con un tratamiento con Rebif® es eficiente en la disminución de lesiones cerebrales de y no se observa efecto adverso severo. Un estudio de extensión de seguimiento para una duración de 48 semanas adicionales en la conclusión de este ensayo de 96 semanas es posible. La dosificación en el estudio de extensión de seguimiento empieza en la semana 96. Los sujetos reciben Cladribine 1.75 mg/kg/año provisto durante 2 ciclos + 44 mcg de Rebif®, TIW siguiendo el mismo esquema que el período de mantenimiento descrito anteriormente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine se adapta para ser oralmente administrable siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) un período de inducción en donde Cladribine se adapta para ser administrable y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) un período libre de Cladribine en donde ninguna Cladribine se adapta para ser administrable; (iii) un período de mantenimiento en donde Cladribine se adapta para ser administrable y en donde la dosis total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) un período libre de Cladribine en donde ninguna Cladribine se adapta para ser administrable. 2.- El uso de una combinación de Cladribine e IFN-beta para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine se adapta para ser oralmente administrable siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) un período de inducción en donde Cladribine se adapta para ser administrable y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.5 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) un período libre de Cladribine en donde ninguna Cladribine se adapta para ser administrable ; (iii) un período de mantenimiento en donde Cladribine se adapta para ser administrable y en donde la dosis total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) un período libre de Cladribine en donde ninguna Cladribine se adapta para ser administrable. 3.- Un producto que comprende Cladribine e IFN-beta como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia de pacientes que padecen esclerosis múltiple y que son refractarios a por lo menos una terapia convencional para esclerosis múltiple, en donde Cladribine se adapta para ser oralmente administrable siguiendo los pasos secuenciales siguientes: (i) un período de inducción en donde Cladribine se adapta para ser administrable y en donde la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 1.7 mg/kg a aproximadamente 3.5 mg/kg; (ii) un período libre de Cladribine en donde ninguna Cladribine se adapta para ser administrable; (iii) un período de mantenimiento en donde Cladribine se adapta para ser administrable y en donde la dosis total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el período de mantenimiento es menor que o igual a la dosis total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción (i); (iv) un período libre de Cladribine en donde ninguna Cladribine se adapta para ser administrable. 4. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la duración combinada del período de inducción (i) con el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año. 5. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 4, en donde la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, o la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses. 6. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5 anteriores, en donde la duración combinada del período de inducción (i) con el período libre de Cladribine (¡i) es de aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses) y la dosis total de Cladribine alcanzada al final de este año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg o aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg. 7. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iii) con el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año. 8. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 7, en donde la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. 9. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 7 ú 8, en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iíi) con el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año y la dosis total de Cladribine adaptada para ser admínistrable durante este año de tratamiento es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. 10. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la duración combinada del período de inducción (i), el período libre de Cladribine (ii), el período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 2 años. 1 .- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 10, en donde: - la duración del período de inducción es de aproximadamente 4 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento; (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses, o - la duración del período de inducción es de aproximadamente 2 meses, la duración del período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es de aproximadamente 2 meses y la duración del período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 10 meses. 12. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 10 u 1 1 , en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período libre de Cladribine (ii) es de aproximadamente 1 año, la duración combinada del período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año, la dosis total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el primer año de tratamiento es de aproximadamente I .7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg y la dosis total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el segundo año de tratamiento es de aproximadamente 1.7 mg/kg, preferiblemente 1.75 mg/kg. 13. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 10 u I , en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período libre de Cladribine (¡i) es de aproximadamente 1 año, la duración combinada del período de mantenimiento (iii) y el período libre de Cladribine (iv) es de aproximadamente 1 año, la dosis total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el primer año de tratamiento es de aproximadamente 3.5 mg/kg, preferiblemente 3.5 mg/kg y la dosis total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el segundo año de tratamiento es de aproximadamente 1 .7 mg/kg, preferiblemente 1 .75 mg/kg. 14.- El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pasos (iii) a (iv) se repiten una, dos o tres veces. 15.- El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la biodisponibilidad de Cladribine es de aproximadamente 40%. 16. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis efectiva total de Cladribine alcanzada al final de período de inducción es de aproximadamente 0.7 mg/kg o aproximadamente 1.4 mg/kg. 17. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis efectiva total de Cladribine adaptada para ser administrable durante el período de mantenimiento es de aproximadamente 0.7 mg/kg. 18. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Cladribine se adapta para ser administrable de 4 a 7 días por mes, preferiblemente 4 ó 5 días por mes, durante el período de inducción. 19.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 18, en donde Cladribine se adapta para ser administrable del día 1 al día 5 cada mes durante el período de inducción. 20. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, en donde Cladribine se adapta para ser administrable a una dosis diaria de aproximadamente 0.175 mg/kg durante el período de inducción. 21 . - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Cladribine se adapta para ser administrable de 4 a 7 días por mes, preferiblemente 4 ó 5 días por mes durante el período de mantenimiento. 22.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde Cladribine se adapta para ser administrable del día 1 al día 5 cada mes durante el período de mantenimiento. 23.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, en donde Cladribine se adapta para ser administrable a una dosis diaria de aproximadamente 0.175 mg/kg durante el período de mantenimiento. 24. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde IFN-beta se adapta para ser administrable simultáneamente, separadamente o secuencialmente con Cladribine oral. 25. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 24, en donde IFN-beta se adapta para ser administrable simultáneamente con Cladribine oral. 26.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 25, en donde IFN-beta se adapta para ser administrable durante el período de inducción (i), el período de mantenimiento (iv) y los períodos libres de Cladribine (ii) y (iv). 27.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 26, en donde IFN-beta se adapta para ser administrable antes del período de inducción (i), durante el período de inducción (i), durante el período de mantenimiento (iv), durante los períodos libres de Cladribine (ii) y (iv) y después del período libre de Cladribine (iv). 28.- El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el IFN-beta se escoge del grupo que consiste de: Avonex® (Biogen), Rebif® (Serono), y Betaseron® (Berlex / Schering AG). 29.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 28, en donde el IFN-beta es Rebif® (Serono). 30.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 28 o 29, en donde el IFN-beta se adapta para ser administrable por vía subcutánea o intramuscular. 31.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el IFN-beta usado es Rebif® (Serono) y se adapta para ser administrable a 44 mcg por vía subcutánea tres veces a la semana. 32. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la terapia convencional se selecciona del grupo que consiste de: tratamiento con beta interferón, tratamiento con acetato de glatimarer (Copaxone®, Teva), tratamiento con natalizumab (Tysabri®, Biogen/Elan), y tratamiento con Mitoxantrone (Novantrone®, Serono). 33. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 32, en donde la terapia convencional es tratamiento con beta interferón, preferiblemente tratamiento con Betaseron® (Berlex / Schering AG); Avonex® (Biogen); o Rebif® (Serono). 34. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. 35. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 34, en donde por lo menos una recaída ocurrió durante el año antes de empezar el tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 36. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 35, en donde los pacientes que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída durante el año antes del inicio del tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y han sido tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® tres veces a la semana. 37. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados han adquirido un número de lesiones incrementado o un volumen de lesiones cerebrales incrementado en el SNC como se detecta usando métodos tales como la técnica de IRM, a pesar de recibir por lo menos una terapia convencional. 38.- El uso o producto de conformidad con la reivindicación 37, en donde el número de lesiones incrementado o un volumen de lesiones cerebrales incrementado ocurrió durante el año antes de empezar el tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 39. - El uso o producto de conformidad con la reivindicación 38, en donde los pacientes que han de ser tratados han adquirido un número de lesiones incrementado o un volumen de lesiones cerebrales incrementado en el SNC durante el año antes del inicio del tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y han sido tratados con Rebif® (Serono), en particular 12 MUI (44 mcg) de Rebif® tres veces a la semana. 40. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados han experimentado por lo menos una recaída y desarrollan incremento de incapacidad debido al uso de formas progresivas de la enfermedad. 41. - El uso o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pacientes refractarios que han de ser tratados padecen de empeoramiento de EM, en particular EM progresivo secundario, progresivo remitente o empeoramiento de EM recurrente-remitente.