MX2008014712A

MX2008014712A - Compuestos que contienen fosforo que incluyen esteres de trifenilmetilfosfonato para el tratamiento de melanoma y otros canceres.

Info

Publication number: MX2008014712A
Application number: MX2008014712A
Authority: MX
Inventors: Paul J Hergenrother; Karson S Putt; Vitaliy Nesterenko; Rahul Palchaudhuri
Original assignee: Univ Illinois
Priority date: 2006-05-19
Filing date: 2007-05-18
Publication date: 2009-03-20
Also published as: BRPI0711769A2; JP2009537636A; KR20090020585A; US20090004293A1; CN101489380A; DE07797600T1; EP2034828A4; NO20084635L; US7709465B2; IL194906A0; WO2007137200A2; WO2007137200A3; AU2007253753A1; RU2008149461A; EP2034828A2; CA2651395A1

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y métodos relacionados para la síntesis, y el uso de compuestos y terapias de combinación para el tratamiento de cáncer y modulación de apoptosis en células. Particularmente descritos están los ésteres de fosfonato. Se describen compuestos, métodos de elaboración de los compuestos, medicamentos y métodos de manufactura de medicamentos y métodos terapéuticos con aplicaciones contra cáncer que incluyen, cáncer de mama, melanoma, cáncer de colon, leucemia y linfoma y otras células cancerígenas.

Description

COMPUESTOS QUE CONTIENEN FOSFORO QUE INCLUYEN ESTERES DE TRIFENILMETILFOSFONATO PARA EL TRATAMIENTO DE MELANOMA Y OTROS CÁNCERES CAMPO DE LA INVENCIÓN El cáncer es una enfermedad multifacética que golpea a millones cada año. Como existen muchas variedades de tipos celulares normalmente diferenciadas, existe una gran proporción de anormalidades que llegan a ser clínicamente importante en humanos y animales. Por ejemplo, el melanoma es un tipo particularmente devastante de cáncer con una tasa de supervivencia de cinco años proyectado por ser menos de 5%. Existe solamente un fármaco de agente único aprobado para el tratamiento de melanoma; su tasa de efectividad se estima tan baja como aproximadamente 10%.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Por el contrario, el comienzo de ciertos cánceres ha sido seguido a una señal apoptótica perdida (Johnstone, R. W.; Ruefli, A. A.; Lowe, S. W. Cell 2002, 108, 153-164). En estos casos, los compuestos que inducen apoptosis (tal como etopósido, doxorubicina y camptotecina) , han probado ser agentes quimioterapéuticos poderosos. Sin embargo, para que un compuesto sea medicinalmente útil, es crítico que esta inducción apoptótica sea selectiva para células de cáncer contra células sin cáncer. Sin embargo, es raro encontrar compuestos que tengan la selectividad necesaria para meritar consideración seria como agentes quimioterapéuticos (Haskell, C. . Cáncer Treatment Ed.; W. B. Saunders Company, 62-87) . La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso altamente conservado usado por organismos multicelulares para librar a ellos mismos de células dañadas o no deseadas (Blatt, N. B., Glick, G. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 1371-1384; Newmeyer, D. D. ; Ferguson- iller, S. Cell 2003, 112, 481-490; Huang, Z. Chem. Biol. 2002, 9, 1059- 1072). Huellas de apoptosis incluyen sangrado de membrana celular, desdoblamiento de ciertas nucleasas y polimerasas, y activación de cisteina proteasas conocidas como caspasas. De una perspectiva medicinal, moléculas pequeñas que ya sea inhiben o inducen apoptosis, tienen potencial terapéutico significante (Reed, J. C. Nat. Rev. Drug Dis. 2002, 1, 11 1-121; Makin, G.; Dive, C. Trends Mol. Med. 2003, 9, 251 -255). Además del cáncer, los trastornos degenerativos tales como enfermedades de Alzheimer y Parkinson, se piensan resultan de un incremento aberrante en apoptosis (Hartmann, A. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 2000, 97, 2875-2880; Mattson, M. P. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2000, 1, 120-129; Marx, J. Science 2001, 293, 2192-2194). En tales casos, los inhibidores apoptóticos mantienen promesa medicinal considerable . Claramente, existe una necesidad tremenda por desarrollar composiciones y métodos mejores capaces de abordar cánceres. La identificación de bibliotecas químicamente basadas de compuestos, compuestos individuales, combinaciones de compuestos, y métodos para aplicaciones en el tratamiento y estudio de cáncer y la modulación de apoptosis, son de valor significante. Las Patentes Estadounidenses 3,847,866 y 3, 702, 879 (ambas por Bredereck, Iliopulos and Wieder) , pueden describir ciertos compuestos de éster fosfonato. La invención en parte, se refiere a compuestos de éster de trifenilmetilfosfonato y métodos para elaborar y usar los mismos en el contexto sorprendente de aplicaciones a células de cáncer.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos y métodos relacionados para modulación de apoptosis y el tratamiento de células de cáncer. La invención también proporciona métodos para terapias de combinación en donde los compuestos de la invención son usados con uno o más agentes quimioterapéuticos . Sin ser ligado por alguna teoría particular, se cree que los compuestos de la invención pueden actuar vía el mecanismo de modulación de apoptosis o muerte celular programada por ser efectivos en el tratamiento de células de cáncer. Se contempla que compuestos y métodos de la invención puedan ser efectivos en el tratamiento de cáncer sin involucrar necesariamente el mecanismo de apoptosis. En una modalidad preferida, la modulación de apoptosis es por inducción de apoptosis. En otra modalidad, la modulación de apoptosis es por inhibición de apoptosis. En una modalidad, un compuesto de la invención es un inductor de muerte celular en una célula cancerígena. En otra modalidad, un compuesto en la presente es un inductor de muerte celular en una pluralidad de células cancerígenas. En una modalidad, la inducción de muerte celular ocurre in vitro, in vivo o ex vivo. En una modalidad, un compuesto de la invención es capaz de regular el desarrollo, diferenciación y/o viabilidad celular. En una modalidad particular, un compuesto de la invención es un inductor de muerte celular en al menos, una de una célula de linfoma, célula de leucemia, célula de pulmón no pequeña, célula de cáncer de colon, célula de cáncer del sistema nervioso central (SNC) , células de melanoma, células de cáncer de ovario, células de cáncer renal, células de cáncer de próstata, y células de cáncer de mama .

En una modalidad particular, un compuesto de la invención es un inductor de muerte celular en un linfoma. En una modalidad particular, un compuesto de la invención es un inductor de muerte celular en una célula de leucemia. En una modalidad particular, un compuesto de la invención es un inductor de muerte celular en una célula de melanoma. En una modalidad particular, un compuesto de la invención es un inductor de muerte celular en una célula de cáncer de mama. En una modalidad particular, un compuesto de la invención es un inductor de muerte celular en un tipo de célula de un panel de selección de 60 miembros usados por el Instituto Nacional del Cáncer. En una modalidad, un compuesto o biblioteca de la invención, se emplea en la selección para identificar un compuesto que tiene actividad contra una célula de cáncer. Esta invención se refiere ampliamente a composiciones químicas que incluyen compuestos descritos en general como ésteres de fosfonato y aquellos descritos como ácidos fosfonoclorídicos , y particularmente aquellos los cuales contienen grupos trifenilmetilo opcionalmente sustituidos. Tales compuestos de la invención son empleados, por ejemplo, para inducción de muerte celular. En modalidades particulares de la invención, la inducción de muerte celular ocurre vía apoptosis. Los compuestos de la invención también son empleados para beneficio terapéutico en el tratamiento clínico de cáncer. Compuestos de la invención también son empleados en particular, para el beneficio terapéutico en el tratamiento clínico de cánceres que son altamente metastásicos, incluyendo melanoma. Ciertos compuestos de la invención han sido probados en una o más líneas de cáncer y pueden exhibir capacidad selectiva para eliminar células de cáncer. Los ésteres de fosfonato de esta invención, incluyen aquellos de fórmula FXl: Fórmula FX1 en donde: Los anillos arilo A, B y C, independientemente de entre sí, son seleccionados del grupo que consiste de anillos fenilo o anillos aromáticos de seis elementos, en donde uno o dos átomos de carbono son reemplazados con nitrógenos y los cuales son opcionalmente sustituidos en uno o más anillos de carbono: X¾, XB, Xc representan uno o más sustituyentes de anillo de hidrógeno o sin hidrógeno, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógenos, hidróxidos, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcóxido, tiol, tioalcóxido, éter, tioéter, nitro, ciano, isociano, cianato, isocianato, tiociano, isotiociano, grupos amina (-N(R')2), R'-CO-, R'0-CO-, (R')2N-CO-, RO-COO-, (R')2N-C00-, (R ' ) 2N-CONR' , R'S02-, R'2NS02-, en donde los átomos de carbono de estos grupos sustituyentes son opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, hidróxidos, tioles, grupos nitro, grupos ciano, grupos isociano, grupos cianato, grupos isocianato, grupos tiocianato, o grupos isotiociano, en donde R', independiente de otro R1 en la molécula, son seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclico, arilo, heteroarilo, todos los cuales pueden a su vez, ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcóxido, tiol, tioalcóxido, éter, tioéter, nitro, ciano, isociano, cianato, isocianato, tiociano, isotiociano, amina (-N(R')2), R"CO-, R"0-CO-, (R")2N-CO-, R"0-COO-, (R")2N-COO-, (R") 2N-CONR", R"S02-, o R"2NS02-, en donde R", independientemente del otro R" en la molécula, son seleccionados del grupo que consiste de grupos hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, hidróxidos, tioles, grupos nitro, grupos ciano, grupos isociano, grupos cianato, grupos isocianato, grupos tiocianato, o grupos isotiociano; La sustitución de XA, XB, Xc en los anillos A, B y C, también puede incluir una porción enlazante entre dos de los anillos arilo, en donde la porción enlazante puede ser una porción _-0-, -S-, -NH-, o -CR2"'- en donde cada R1", independientemente de otro R'", se selecciona del grupo que consiste de grupos H o alquilo que tienen 1-6 átomos de carbono; OR2 es opcionalmente reemplazado con Y, el cual es un halógeno, preferiblemente cloruro o fluoruro; R1 y R2, independientemente entre si, son seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, éter, tioéter, heterociclico, arilo o heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcóxido, tiol, tioalcóxido, éter, tioéter, amina (-N(R')2)r nitro, ciano, isociano, cianato, isocianato, tiociano, isotiociano, R'-CO-, R'0-CO-, (R')2N-C0-, RO-COO-, (R' N-COO-, (R ' ) 2N-CONR' , R'S02-, o R'2NS02-, en donde R' es como se define anteriormente y en donde R1 y R2 en conjunto, pueden formar un grupo aquileno o alquileno opcionalmente sustituido que tiene 2 o más átomos de carbono unidos entre los dos oxígenos en la Fórmula FX1, la cual a su vez, se une al fósforo (aquí los "dos oxígenos", se refieren a los átomos de oxigeno conectados al fósforo por un enlace único) ; cada R, independiente de otro R en la molécula, son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxido, halógeno, alquilo, alcóxido, en donde los átomos de carbono de estos grupos sustituyentes son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, grupos nitro, ciano, grupos isociano, grupos cianato, grupos isocianato, grupos tiocianato, o grupos isotiociano; y n es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad de la fórmula FX1, todos los anillos arilo A, B y C, son anillos fenilo y los compuestos contienen grupos trifenilmetilo opcionalmente sustituidos. En una modalidad de FX1, R2 es H, y por lo tanto, (CR2)n es (CH2)n. En una modalidad de FX1, n es 0 si (CR2) está ausente. En una modalidad de FX1, todos los anillos arilo A, B y C, son anillos fenilo y n es 0, y los compuestos son trifenilmetilfosfonatos opcionalmente sustituidos. En modalidades especificas -OR2 es reemplazado con Y en la fórmula FX1 y Y es a halógeno y en particular, Y es F o Cl. En modalidades especificas en donde la sustitución XA, XB, XC en los anillos A, B y C también puede incluir a porción enlazante entre dos de los anillos arilo, la porción enlazante es -O- . En modalidades más especificas, la invención proporciona compuestos de fórmula FX3C: en donde : Y es cloro o OR1; n es 0 o 1 ; R1 y R2, independientemente entre si, son seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo insustituidos , que tienen 1 a 6 átomos de carbono; Xi, X2 y X3, independientemente entre si, son grupos H, alquilo que tienen 1-6 átomos de carbono o grupos alcóxido que tienen 1-6 átomos de carbono. En modalidades especificas de FX3C, Y es cloro y n es 0. En otras modalidades especificas, Y es OR1 y n es 0. En modalidades especificas de FX3C, R1 y R2 son grupos alquenilo que tienen 2-6 átomos de carbono o grupos alquinilo que tienen 2-6 átomos de carbono. En modalidades adicionales, R1 y R2 son grupos alquenilo que tienen 2-6 átomos de carbono o grupos alquinilo que tienen 2-6 átomos de carbono y Xi, X2 y X3 son hidrógenos o grupos alcoxi que tienen 1-3 átomos de carbono. En modalidades adicionales, R1 y R2 son grupos alquenilo que tienen 2-6 átomos de carbono o grupos alquinilo que tienen 2-6 átomos de carbono y Xi, X2 y X3 son hidrógenos o grupos metoxi. En modalidades especificas de FX3C, Y es cloro y R2 es un grupo alquenilo que tiene 2-6 átomos de carbono o un grupo alquinilo que tiene 2-6 átomos de carbono. En modalidades adicionales, Y es cloro y R1 es un grupo alquenilo que tienen 2-6 átomos de carbono o un grupo alquinilo que tienen 2-6 átomos de carbono y Xi, X2 y X3 son hidrógenos o grupos alcoxi que tienen 1-3 átomos de carbono. En modalidades adicionales, Y es cloro y R1 es un grupo alquenilo que tiene 2-6 átomos de carbono o un grupo alquinilo que tiene 2-6 átomos de carbono y ??, X2 y X3 son hidrógenos o grupos metoxi . En modalidades especificas de FX3C, R1 y/o R2 son grupos propilo, butilo, pentilo o hexilo que incluyen todos los isómeros del mismo. En modalidades más especificas de FX3C, R1 y/o R2 son grupos n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 1- metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, l-etilpropilo, n-hexilo, 1- metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo o 3,3- dimetilbutilo . En modalidades especificas, R1 y/o R2 son grupos distintos de grupos metilo, etilo, iso-propilo o neopentilo. En modalidades especificas de los compuestos de la presente, R1 y/o R2 son grupos distintos de grupos metilo, etilo, iso-propilo o neopentilo. En modalidades especificas de los compuestos de la presente, cuando R1 es un grupo metilo, etilo, iso-propilo o neopentilo, Y es un halógeno, particularmente un cloro. En modalidades especificas en la presente, cuando ambos de R1 o R2 son grupos metilo, etilo, iso-propilo o neopentilo, al menos uno de Xi, X2 o X3 es un sustituyente distinto de H, OH o OCH3. En modalidades especificas de los compuestos de la presente, cuando ambos de R1 y R2 son alquilo grupos, al menos uno de Xi, X2 o X3 es un sustituyente distinto de H, OH o OCH3. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de fórmulas FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C, y/o uno o más compuestos del Esquema de Reacción 1. En modalidades especificas, la invención proporciona nuevos compuestos de cualquiera de las fórmulas de la presente. En una modalidad especifica, la invención proporciona composiciones farmacéuticas. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende un compuesto el cual proporciona un beneficio terapéutico, en donde el compuesto se selecciona de: uno o más compuestos de fórmulas descritas en la presente, específicamente fórmulas FX1, FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C, y/o uno o más compuestos del Esquema de Reacción 1. Una composición farmacéutica puede además, comprender uno o más de un portador, excipiente, amortiguador, etc., como podría ser entendido en la técnica. En modalidades específicas, el portador farmacéuticamente aceptable es un portador distinto de agua o una solución acuosa. La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable, etc., y uno o más compuestos de la presente invención en la composición en una cantidad o cantidad combinada que proporciona un beneficio terapéutico deseado. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente disuelto en una formulación acuosa. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva, como se define en la presente, de un compuesto de la invención.

La invención proporciona compuestos, como se describe en la presente, para uso en terapia médica. Tal terapia puede incluir por ejemplo, uso en inducción de apoptosis, actividad de modulación de caspasa, inducción de muerte celular, o tratamiento de cáncer, preferiblemente para uso en tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, otras formas de cáncer, linfoma y leucemia, tal como por ejemplo, leucemia linfocitica aguda (ALL) , leucemia mielogenosa aguda (AML) , leucemia mielogenosa crónica (CML) , y otras enfermedades de proliferación. Tal terapia puede incluir asi también, el uso de tales compuestos para la manufactura de un medicamento para inducir apoptosis, modulación de actividad de caspasa, inducción de muerte celular, o tratamiento de cáncer, preferiblemente para uso en tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, CML, ALL, AML, otras formas de cáncer o leucemia, y otras enfermedades de proliferación en un mamífero, tal como un humano. Los compuestos de la invención son también empleados para el tratamiento en enfermedades en las cuales la apoptosis es uno de los síntomas, tales como por ejemplo, condiciones cardiacas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y similares. La invención proporciona métodos para inducir apoptosis o muerte en una célula que comprende, contactar la célula in vivo o ex vivo, o in vitro, con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe en la presente. En una modalidad preferida, una célula puede ser dirigida por una composición o el método de la invención puede ser cualquier tipo de célula de cáncer, por ejemplo, una célula de leucemia, célula de linfoma y células de varios tipos de tejidos en varias etapas de diferenciación . La invención también proporciona un método para tratar cáncer o inducir apoptosis en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe en la presente. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas FX1, FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C, capaz de lograr un valor, conocido como un 50% de concentración inhibitoria (IC50) en un ensayo de citotoxicidad, en donde tal valor IC50 es menos de 300 µ?. En una modalidad preferida, tal valor IC50 es menos de 100 µ . En una modalidad más preferida, tal valor IC50 es menos de 50 µ?. En una modalidad más preferida, tal valor IC50 es menos de 50 µ?. En aún modalidades más preferidas, tal valor es menos de 20 micromolares . En modalidades altamente preferidas, tal valor es menos de 10 micromolares y/o menos de 1 micromolar. En modalidades especificas, valores IC50 son determinados empleando el ensayo sulforodamina B para valoración de muerte celular. La invención también proporciona un método para activar una caspasa en una célula que comprende, contactar la célula in vitro o in vivo, con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe en la presente . La invención también proporciona un método para prevenir o tratar una condición o síntoma patológico en un mamífero, tal como un humano, asociado con activación de caspasa (por ejemplo, caspasa 3) , que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal terapia, una cantidad de modulación de caspasa efectiva, de un compuesto de la invención como se describe en la presente. La invención también proporciona un método terapéutico para inducir muerte celular que comprende, contactar una célula in vivo, ex vivo o in vitro, con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe en la presente. En una modalidad, la inducción de muerte celular es al menos, parcialmente selectiva para células de cáncer. La invención también proporciona un método para inducir muerte celular en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe en la presente. La invención también proporciona un método para tratar cáncer (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, ALL, A L, tumores sólidos, otras formas de cáncer o leucemia, y otras enfermedades de proliferación) en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe en la presente. La invención proporciona métodos para tratar una célula de cáncer que comprende, contactar dicha célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la invención y un agente quimioterapéutico . En una modalidad preferida, el agente quimioterapéutico es uno distinto del compuesto de la presente invención. En una modalidad específica, el agente quimioterapéutico que es combinado con un compuesto de la invención, es uno que actúa por un mecanismo que es diferente de aquel de un compuesto de la invención. En modalidades específicas, el agente quimioterapéutico que es combinado con un compuesto de la invención, es uno que actúa causando daño al ADN. En modalidades específicas, el agente quimioterapéutico que es combinado con un compuesto de la invención, es uno el cual afecta la mitosis y resulta finalmente en detención de G2/M. La invención proporciona métodos para tratar cáncer en un sujeto, que comprende la administración de una cantidad de un agente quimioterapéutico y una cantidad de un compuesto de la invención, en donde las cantidades combinadas de agente quimioterapéutico y dicho compuesto, son efectivas para tratar cáncer en el sujeto. En una modalidad, el agente comprende dacarbazina, etopósido, doxorubicina, camptotecina, o análogos o derivados de los mismos u otro agente quimioterapéutico. En una modalidad, los componentes de una terapia de combinación tienen un efecto aditivo. En otra modalidad, los componentes de una terapia de combinación tienen un efecto sinergistico o potenciador. En una modalidad, un compuesto de la invención y un agente quimioterapéutico son administrados secuencialmente, o simultáneamente, en donde la administración que incluye el orden de los componentes es opcionalmente seleccionada para resultados clínicos óptimos. La invención proporciona métodos para seleccionar un agente de modulación el cual, cuando se combina con un agente terapéutico anticancerígeno, incrementa la apoptosis en células de cáncer. En una modalidad, el agente de modulación es un compuesto de la invención. La invención también proporciona métodos para seleccionar agentes terapéuticos anticancerígenos adecuados para terapia de combinación con un compuesto de la invención. La invención proporciona métodos para generar una biblioteca química de compuestos. En una modalidad, la biblioteca es combinatorial . La invención proporciona métodos para la síntesis de compuestos de la invención. En una modalidad, un compuesto de la invención se proporciona en forma purificada y/o sustancialmente pura. En una modalidad, los profármacos posibles y composiciones farmacéuticas, que incluyen sales posibles, se proporcionan en conjunto con compuestos de la invención. Otros aspectos y modalidades de la invención, serán aparentes en consideración de las figuras, descripción detallada y ejemplos proporcionados en la presente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra métodos de síntesis para compuestos, que incluyen esquemas de reacción que pueden ser usados para la síntesis de compuestos TPMP de potencia particular, tales como CXI, CX2 y CX4. La Figura 2 ilustra métodos de síntesis para compuestos, que incluyen esquemas de reacción para síntesis de varios derivados hidroxi. La Figura 3 ilustra métodos de síntesis que incluyen esquemas de reacción para derivados TPMP adicionales . La Figura 4 ilustra métodos adicionales para la síntesis que incluye esquemas de reacción para derivados para-trihidroxi TPMP adicionales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, los términos y frases usadas en la presente, tienen su significado reconocido en la técnica, el cual se puede encontrar por referencia a textos estándares, referencias de diarios y contextos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las siguientes definiciones son proporcionadas para clarificar su uso específico en el contexto de la invención. El término agente quimioterapéutico en la presente, se refiere a cualquier sustancia capaz de reducir o prevenir el crecimiento, proliferación o dispersión de una célula cancerígena, una población de células cancerígenas u otro tejido maligno. El término es propuesto también para abarcar cualquier agente antitumoral o anticancerígeno. Agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen entre otros, cisplatino, etopósido, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, taxotero, taxol, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™. (gefitinib) , TARCEVA™. (clorhidrato de erlotinib) , anticuerpos a EGFR, GLEEVEC™ (imatinib), intrón, ara-C, adriamicina, Citoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobromano, trietilenemelamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, doxorubicina, dactinomicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17. alfa . -Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprólido, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfimer, Erbitux™ (cetuximab) , Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, y Campat, y más en general, cualquier agente citostático reconocido en la técnica. Agentes quimioterapéuticos incluyen análogos y derivados de los agentes quimioterapéuticos específicamente listados anteriormente, los cuales exhiben la función de reducir o prevenir el crecimiento, proliferación o dispersión de una célula de cáncer, una población de células de cáncer, tumor u otro tejido maligno que incluye, por ejemplo, análogos y derivados de dacarbazina, etopósido, doxorubicina y camptotecina . Se apreciará por uno de habilidad ordinaria en la técnica y se pretende en la presente, que el término agentes quimioterapéuticos se refiere a tales agentes que son actualmente reconocidos en la técnica y también a aquellos agentes los cuales serán aprobados para tales usos en el futuro. En general, los compuestos de esta invención pueden ser empleados en combinación con cualquier agente quimioterapéutico reconocido en la técnica. En general, el tratamiento de un individuo con cualquiera o más de los compuestos de esta invención, puede ser combinado con cualquier tratamiento quimioterapéutico reconocido en la técnica. En una modalidad específica, uno o más compuestos de esta invención puede ser empleado con uno o más agentes quimioterapéuticos los cuales causan daño al ADN, tal como por ejemplo, cisplatino, doxorubicina o ciclofosfamida (o análogos o derivados de los mismos) . En una modalidad especifica, uno o más compuestos de esta invención pueden ser empleados con uno o más agentes quimioterapéuticos, tales como por ejemplo, etopósido, taxol o colquicina (o análogos o derivados de la misma) . El término cantidad efectiva, cuando se usa en la presente, está propuesto para abarcar contextos tales como una cantidad farmacéuticamente efectiva o cantidad terapéuticamente efectiva. En una modalidad particular, será aparente que el contexto permitirá a uno de habilidad en la técnica, reconocer, determinar o establecer una cantidad efectiva. Por ejemplo, una cantidad efectiva en el contexto de inducir muerte celular o de otro modo, regular el desarrollo, diferenciación y/o viabilidad celular, tendrá un impacto funcional en uno o más parámetros medibles. Una cantidad terapéuticamente efectiva se entenderá por ejemplo, por afectar benéficamente una condición clínica tal como la enfermedad de cáncer y su progreso; tal cantidad puede proporcionar al menos, alivio temporal y/o parcial de la condición. La invención proporciona modalidades de medicamentos y métodos para elaborar medicamentos que comprenden, uno o más compuestos de la invención. La invención proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos para uso en la manufactura de medicamentos. La invención proporciona métodos de uso de uno o más compuestos de la invención en una célula. En una modalidad, tal uso es in vitro, in vivo o ex vivo. Cuando se usa en la presente, el término "célula de cáncer" se pretende para abarcar definiciones como son ampliamente entendidas en la técnica. En una modalidad, el término se refiere a una célula anormalmente regulada que puede contribuir a una condición clínica de cáncer en un humano o animal. En una modalidad, el término puede referirse a una línea de célula cultivada o a una célula dentro o derivada de un cuerpo humano o animal. Una célula de cáncer puede ser una de amplia variedad de células, tejidos, o tipos de órganos diferenciados como se entiende en la técnica. Una célula de cáncer puede estar junto con un espectro o continuo de desarrollo o diferenciación y puede incluir una forma de etapa temprana que es considerada precancerosa . El término "alquilo", se refiere a un monoradical de hidrocarburo saturado (cadena recta o lineal), ramificado o no ramificado e incluye grupos cicloalquilo que tienen uno o más anillos. A menos que se indique de otro modo, los grupos alquilo preferidos tienenl a 30 átomos de carbono y más preferidos son aquellos que contienen 1-22 átomos de carbono. Grupos alquilo cortos son aquellos que tienen 1 a 6 átomos de carbono que incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, que incluyen todos los isómeros de los mismos. Grupos alquilo largos son aquellos que tienen 8-30 átomos de carbono, y preferiblemente aquellos que tienen 12-22 átomos de carbono, asi como también aquellos que tienen 12-20 y aquellos que tienen 16-18 átomos de carbono. El término "cicloalquilo", se refiere a grupos alquilo cíclicos que tienen preferiblemente 3 a 30 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico único o anillos múltiples. Grupos cicloalquilo incluyen, por medio del ejemplo, estructuras de anillo únicas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantilo y similares. El término "alquenilo", se refiere a un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado y a los grupos cicloalquenilo que tienen uno o más anillos, en donde al menos un anillo contiene un enlace doble. A menos que se indique de otro modo, grupos alquilo preferidos tienen 1 a 30 átomos de carbono y más preferidos, son aquellos que contienen 1-22 átomos de carbono. Grupos alquenilo pueden contener uno o más enlaces dobles (C=C) , los cuales pueden ser conjugados o no conjugados. Grupos alquenilo preferidos son aquellos que tienen 1 o 2 enlaces dobles e incluyen grupos omega-alquenilo . Grupos alquenilo cortos son aquellos que tienen 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen grupos etileno (vinilo) , propileno, butileno, pentileno y hexileno, que incluyen todos los isómeros de los mismos. Grupos alquenilo de cadena larga son aquellos que tienen 8-30 átomos de carbono y preferiblemente aquellos que tienen 12-22 átomos de carbono, asi como también aquellos que tienen 12-20 y aquellos que tienen 16-18 átomos de carbono. El término "cicloalquenilo", se refiere a grupos alquenilo cíclicos de 3 a 30 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico único o anillos múltiples en los cuales, al menos un anillo contiene un enlace doble (C=C) . Grupos cicloalquenilo incluyen, por medio del ejemplo, estructuras de anillo únicas tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclooctenilo y ciclooctratienilo . El término "alquinilo", se refiere a un monoradical de un hidrocarburo insaturado que tiene uno o más enlaces triples (C=C) . A menos que se indique de otro modo, grupos alquilo preferidos tienen 1 a 30 átomos de carbono y más preferidos son aquellos que contienen 1-22 átomos de carbono. Grupos alquinilo incluyen etinilo, propargilo y similares. Grupos alquinilo cortos son aquellos que tienen 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen todos los isómeros de los mismos. Grupos alquinilo largos son aquellos que tienen 8-22 átomos de carbono y preferiblemente, aquellos que tienen 12-22 átomos de carbono, asi como también aquellos que tienen 12-20 átomos de carbono y aquellos que tienen 16-18 átomos de carbono. Grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, pueden ser sustituidos o insustituidos . Grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, pueden ser opcionalmente sustituidos como se describe en la presente y pueden contener sustituyentes sin hidrógeno dependientes del número de átomos de carbono en el grupo y el grado de insaturación del grupo. A menos que se indique de otro modo, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo preferiblemente contienen 1-10, y más preferiblemente 1-6, y más preferiblemente 1, 2 o 3 sustituyentes no hidrógeno. El término general hidrocarburo, es usado en la presente como se entiende en la técnica, para referirse a un compuesto o grupo que consiste solamente de los elementos carbono (C) e hidrógeno (H) . El término alcoxi (o alcóxido) , se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde los grupos alquilo son como se definen anteriormente. El término alquenoxi (alquenóxido) , se refiere a un grupo -O-alquenilo en donde los grupos alquenilo son como se definen anteriormente y en donde un enlace doble es preferiblemente no posicionado en el carbono unido al oxigeno. El término alquinoxi (alquinóxido) se refiere a un grupo -O-alquinilo, en donde los grupos alquinilo son como se definen anteriormente y en donde un triple enlace no está posicionado en el carbono unido al oxigeno. El término "alquileno", se refiere a un diradical de cadena hidrocarburo ramificado o no ramificado, el cual a menos que se indique de otro modo, puede tener 1 a 10 átomos de carbono, o 1-6 átomos de carbono, o 2-4 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , más en general ~(CH2)n-, en donde n es 1-10 o más preferiblemente 1-6 o n es 2, 3 o 4. Grupos alquileno pueden ser ramificados, por ejemplo, por sustitución con sustituyentes de grupo alquilo. Grupos alquileno pueden ser opcionalmente sustituidos como se describe en la presente. Grupos alquileno pueden tener hasta dos sustituyentes no hidrógeno por átomos de carbono. Grupos alquileno preferidos substituidos tienen 1, 2, 3 o 4 sustituyentes no hidrógeno. Grupos alquileno hidroxi substituidos son aquellos sustituidos con uno o más grupos OH. Grupos alquileno halógeno sustituido, son aquellos sustituidos con uno o más halógenos, por ejemplo, uno o más fluoros. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" , se refieren respectivamente a un diradical de un alqueno o alquino ramificado o no ramificado. Grupos alquileno, alquenileno y alquinileno, pueden formar un anillo cuando se enlazan a un átomo o entre dos átomos en una molécula. El término "heteroalquilo" o "heteroalquileno" in general, se refiere a un grupo alquilo o grupo alquileno (es decir, un diradical) , respectivamente, en el cual una o más porciones CH2, CHR o CR2 (en donde R es un sustituyente no hidrógeno) son reemplazadas con 0, NR1, N, S, P ,PR', -PO3- u otros átomos no de carbono (es decir, heteroátomos ) en donde R' es hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituido. El término "heteroalquenilo" y hetereoalquinilo" se refiere análogamente a grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente, en el cual una o más porciones -CH2-, CHR- o -CR2- (en donde R es un sustituyente no hidrógeno) son reemplazadas con un heteroátomo. Los términos "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" , se refieren a los diradicales correspondientes. El término "heterociclico" se refiere en general a un compuesto alcano, alqueno, alquino o arilo cíclico, en el cual uno o más grupos -CH2- (o -CHR- o -CR2-) o grupos de anillo arilo -CH= (o -CR=) , son reemplazados con un heteroátomo o grupo de heteroátomos (por ejemplo, -N=, -NR'-, -0-, -S-, -P-, -PR'-, o -PO3-) . Anillos heterocíclicos ejemplares son ilustrados en los diradicales heterocíclicos ejemplares Mb-Mp (anteriores) . Monoradicales heterocíclicos ejemplares incluyen aquellos en los cuales, uno de los enlaces abiertos de los diradicales Mb-Mp están unidos a H o un sustituyente no hidrógeno.

El término "arilo" se refiere a un radical derivado formalmente por remoción de un hidrógeno de una molécula aromática. Una molécula aromática es una molécula que contiene al menos, un anillo aromático, el cual es típicamente un anillo de 5- o 6- elementos. El término "aromático" es usado tan "ampliamente como se entiende en la técnica. Un anillo aromático es típicamente descrito como un anillo plano (de carbonos o heteroátomos ) en los cuales, el electrón 4n+2 pi está localizado sobre el anillo. Un grupo arilo puede contener dos o más anillos aromáticos fusionados, los cuales portan un par de carbono o heteroátomos. Grupos arilo que tienen al menos un heteroátomo en el anillo aromático son designados grupos "heteroarilo" . Ejemplos representativos de grupos arilo son bencenos, alquilbencenos , pirróles, furano, tiofenos, piridinas, pirimidinas, piridazinas, pirazoles, imidazoles, y pirazinas. Naftaleno (un anillo aromático fusionado) y quinolina (un anillo aromático heterocíclico fusionado) , son ejemplos adicionales. El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo el cual es sustituido con uno o más grupos arilo. Más en general, el grupo alquilo puede portar sustituyentes adicionales y el grupo arilo es opcionalmente sustituido como se describe en la presente, grupos arilalquilo ejemplares son grupos trifenilmetilo, o un grupo metilo fenilo sustituido. El término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo que es sustituido con uno o más grupos alquilo, como se ejemplifica por un grupo fenil metilo sustituido (por ejemplo, un grupo para-metilfenilo) . El término "arileno", se refiere aun diradical formalmente derivado por remoción de dos hidrógenos a partir de una molécula aromática. "Heteroarileno", se refiere a un diradical formalmente derivado por remoción de dos hidrógenos a partir de una molécula heteroaromática (una molécula heteroarilo) El término "grupo éster", también "alcoxialquilo", se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más -CH2- grupos son reemplazados con -0- . A menos que se especifique de otro modo, los grupos alcoxialquilo preferidos tienen de 3 a 30 átomos de carbono y más preferiblemente tienen 6 a 22 átomos de carbono. Grupos éter incluyen grupos de la fórmula: - [ (CH2) a-0-] b-CH3 en donde a es 1-10 y b es 1-6. Más específicamente, a puede ser 2, 3 o 4 y b puede ser 1, 2 o 3. El término "grupo tioéter" o "tioalcoxialquilo" , se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más grupos -CH2- son reemplazados con -S-. A menos que se especifique de otro modo, grupos tioalcoxialquilo preferidos tienen de 3 a 30 átomos de carbono y más preferiblemente tienen 6 a 22 átomos de carbono. Grupos tialcoxilalquilo incluyen grupos de la fórmula: - [ (CH2) a-S-] b~CH3 en donde a es 1-10 y b es 1-6. El término tioéter también incluye grupos "ditioalcoxialquilo", los cuales se refieren a un grupo alquilo en el cual uno o más grupos -CH2- son reemplazados con -S-S- (o dos grupos -CH2- adyacentes son reemplazados cada uno con -S-) . A menos que se especifique de otro modo, grupos ditioalcoxialquilo preferidos tiene de 3 a 30 átomos de carbono y más preferiblemente tienen 3 a 22 átomos de carbono. Grupos ditioalcoxialquilo incluyen grupos de la fórmula: - (CH2) a-S-S- (CH2) b-CH3, en donde a puede ser 1-15 y b es 0-25. Grupos alcoxialquilo, tioalcoxialquilo y ditioalcoxialquilo pueden ser ramificados por sustitución de uno o más carbonos del grupo con grupos alquilo. El término "alcoxialquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada en la cual uno o más grupos -CH2- son reemplazados con -O-, el cual a menos que se indique de otro modo, puede tener 1 a 10 átomos de carbono, o 1-6 átomos de carbono, o 2-4 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como -CH2OCH2-, CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- y más en general - [ (CR"2) a-O-] b- (CR"2) c, en donde R" es hidrógeno o alquilo, a es 1 -10, b es 1-6 y cis 1-10 o más preferiblemente a y c son 1 -4 y b es 1-3. Grupos alcoxialquileno pueden ser ramificados, por ejemplo, por sustitución con sustituyentes de grupo alquilo. El término "tioalcoxialquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, en la cual, uno o más grupos -CH2- grupos son reemplazados con -S-, los cuales a menos que se indiquen de otro modo, pueden tener 1 a 10 átomos de carbono, o 1-6 átomos de carbono, o 2-4 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como -CH2SCH2- , -CH2CH2 SCH2CH2- , -CH2CH2 SCH2CH2 SCH2CH2 - y más en general - [ (CR"2) a-S-] b- (CR"2) Cf en donde R" es hidrógeno o alquilo, a es 1-10, b es 1-6 y cis 1-10 o más preferiblemente a y c son 1-4 y b es 1-3. Grupos tioalcoxialquileno pueden ser ramificados, por ejemplo, por sustitución con sustituyentes de grupo alquilo. El término "ditioalcoxialquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, en la cual, uno o más grupos -CH2- son reemplazados con -S-S-, los cuales a menos que se indiquen de otro modo, pueden tener 1 a 10 átomos de carbono, o 1-6 átomos de carbono, o 2-4 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como -CH2S-SCH2-, -CH2CH2S - SCH2CH2 - , -CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2- y más en general - (CR"2) a-S-S- (CR"2) c, en donde R" es hidrógeno o alquilo, a es 1-15, y c es 1-15 o más preferiblemente a y c son 1 -6. Grupos ditioalcoxialquileno pueden ser ramificados, por ejemplo, por sustitución con sustituyentes de grupo alquilo. Grupos ditioalcoxialquileno preferibles, tienen un grupo -S-S-.

El término "amino" se refiere al grupo -NH2 o al grupo -NR'R' en donde cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclico, todos los cuales son opcionalmente sustituidos, siempre que ambos R no sean hidrógeno Los términos "aminoalquilo" , "aminoalquenilo" y "aminoalquinilo" se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, que portan uno o más sustituyentes amino. Aquí, los términos también aplican a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en el cual uno o más grupos -CH3, -CH2-, -CH-. o -CH= son reemplazados con -NR'R', -NR'-, -N-, o -N=, en donde R' es como se define anteriormente. El término "aminoarilo", se refiere a un grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes amino. Grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, son opcionalmente sustituidos como se discute en la presente, y pueden, dependiendo del tamaño del grupo alquilo, tener preferiblemente desde 1-10 grupos sustituyentes. Grupos alquilo sustituidos incluyen aquellos que portan 1 a 8 sustituyentes 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, y 1 o 2 sustituyentes. Grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos con grupos alquilo, alquenilo o alquinilo y grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos con grupos arilo. Es bien entendido en la técnica, que la sustitución de ciertos sustituyentes en ciertos átomos de carbono en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, no es posible debido a que las especies substituidas resultantes, son inestables a la descomposición o reacción, o simplemente debido a que aqui no es un método empleado para la síntesis de las especies sustituidas. Las sustituciones de grupos en los compuestos de esta invención incluyen solamente aquellas sustituciones que pueden ser preparadas por métodos conocidos, o por fácil adaptación de métodos conocidos y que resultarán en un compuesto sustituido que tiene un tiempo de vida prácticamente útil. "Haloalquilo" se refiere a alquilo, como se define en la presente, sustituido por uno o más haluros (por ejemplo, F-, Cl-, I-, Br-) como se define en la presente, el cual puede ser el mismo o diferente. Un grupo haloalquilo puede ser perhalogenado en el cual todos los hidrógenos son reemplazados con haluros. Un grupo haloalquilo puede, por ejemplo, contener 1-10 sustituyentes haluro. Grupos haloalquilo también incluyen aquellos que contienen 1-5 haluros, aquellos que contienen 1-3 haluros y aquellos que contienen 1 haluro. Grupos haloalquilo representativos incluyen por medio del ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 3-fluorododecilo, 12, 12, 12-trifluorododecilo, 2-bromooctilo, fluorociclohexilo, 3-bromo-6-cloroheptilo, y similares. Grupos haloalquilo incluyen grupo fluoroalquilo y grupos perfluoroalquilo . De manera similar, "haloalquenilo" y "haloalquinilo", respectivamente se refieren a grupos alquenilo y grupos alquinilo que llevan uno o más sustituyentes haluro. Estos grupos pueden, por ejemplo, contener 1-10 sustituyentes haluro. Estos grupos también incluyen aquellos que contienen 1-5 haluros, aquellos que contienen 1-3 haluros y aquellos que contienen 1 haluros. Grupos haloalquenilo y haloalquinilo representativos incluyen, por medio del ejemplo, trifluoroetileno, tricloroetileno, 3, 3, 3-trifluoro-1, 2-propeno, y trifluoropropino (-C=C-CF3) . Grupos haloalquenilo y haloalquinilo influyen fluoroalquenilo y perfluoroalquenilo asi como también grupos fluoroalquinilo . "Haloarilo" se refiere a grupos arilo como se define en la presente, sustituidos por uno o más haluros (por ejemplo, F-, Cl-, I-, Br-) como se define en la presente, los cuales púeden ser los mismos o diferentes. Un grupo haloarilo puede ser perhalogenado, en el cual, todos los hidrógenos son reemplazados con haluros. Uno cualquiera o más de los hidrógenos en un grupo arilo pueden ser reemplazados con un haluro. Un anillo fenilo puede, por ejemplo, tener hasta cinco sustituyentes halógeno en el anillo. Grupos haloarilo incluyen aquellos los cuales tienen 1-10 haluros, aquellos que tienen 1-5 haluros, aquellos que tienen 1-3 haluros y aquellos que tienen 1 o 2 haluros. Grupos haloarilo incluyen grupos fluoroarilo y grupos perfluoroarilo . Grupos haloarilo representativos incluyen, incluyen para-clorofenilo, para-fluorofenilo, orto, orto-difluorofenilo, meta, para-diclorofenilo, orto, orto, para-trifluorofenilo . "Hidroxilalquilo" , "hidroxilalquenilo" y "hidroxilalquinilo" se refiere a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, sustituidos con uno o más hidróxidos (grupos hidroxilo) . Estos grupos pueden contener 1-10 sustituyentes hidróxido. Estos grupos también incluyen aquellos que contienen 1-5-hidróxidos , aquellos que contienen 1-3-hidróxidos y aquellos que contienen 1 o 2 hidróxidos. Grupos "Hidroxilalquilo", "hidroxilalquenilo" y "hidroxilalquinilo" representativos incluyen entre muchos otros, 3-hidroxipropilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2,4-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxoxi-2, 3-butenilo, 2-hidroxi-4 , 5-pentenilo, y 5-hidroxi-2 , 3-pentinilo . "Hidroxiarilo" se refiere a grupos arilo como se define en la presente, sustituidos por uno o más hidróxidos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes.

Uno cualquiera o más de los hidrógenos en un grupo arilo pueden ser reemplazados con un hidróxido. Un anillo fenilo puede, por ejemplo, tener hasta cinco sustituyentes hidróxido en el anillo. Grupos hidroxiarilo incluyen aquellos los cuales tienen 1-10 hidróxidos, aquellos que tienen 1-5 hidróxidos, aquellos que tienen 1-3 hidróxidos y aquellos que tienen 1 o 2 hidróxidos. Grupos hidroxiarilo representativos incluyen para-hidroxifenilo, orto, orto-dihidroxifenilo, meta, para-dihidroxifenilo, orto, orto, para-trihidroxifenilo . Como cualquiera de los grupos anteriores los cuales contienen uno o más sustituyentes, se entiende que tales grupos no contienen cualquier sustitución o patrón de sustitución, los cuales son estéricamente impráctico y/o sintéticamente no factibles. Además, los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros estereoquimicos que se originan de la sustitución de estos compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, esta invención está propuesta para incluir mezclas racémicas, diastereómeros, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros . El campo de la invención como se describe y reivindica, abarca las formas racémicas de los compuestos, asi como también los enantiómeros individuales y mezclas no racémicas de los mismos. Los enantiómeros preferidos pueden ser aislados de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, que incluyen, cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) , y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por métodos descritos en la presente. Véase por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, N.Y., 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972) . La invención se refiere en general, a compuestos de fórmula FXl anterior, en donde las variables de fórmula son definidas anteriormente. La invención además, se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica de uno o más compuestos de Fórmula FXl en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula FXl solo o en combinación con otro para modulación de muerte celular y/o apoptosis en una célula objetivo. La invención usa uno o más compuestos de fórmula FXl solo o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos distintos de un compuesto de fórmula FXl.

La invención se refiere al uso de uno o más compuestos de FX1 solos o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos distintos de un compuesto de fórmula FX1, para inhibir el crecimiento y/o metátesis de células cancerígenas. En modalidades específicas, la invención proporciona ésteres de fosfonato, que incluyen aquellos en donde Y es un halógeno, particularmente cloro, de fórmula FX1 en donde los anillos A, B y C, son anillos fenilo opcionalmente sustituidos. Más específicamente, los anillos A, B y C, son anillos fenilo o anillos fenilo que llevan uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-3 átomos de carbono) . En modalidades específicas, la invención proporciona ésteres de fosfonato, que incluyen aquellos en donde Y es un halógeno, particularmente cloro, de fórmula FX1 en donde uno o más de los anillos A, B y C, son anillos piridilo los cuales portan opcionalmente uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo.

En modalidades específicas, la invención proporciona ésteres de fosfonato, que incluyen aquellos en donde Y es un halógeno, particularmente cloro, de fórmula FXl en donde uno o más de los anillos A, B y C, son anillos pirimidilo los cuales portan opcionalmente uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo. En modalidades 'específicas, la invención proporciona ésteres de fosfonato, que incluyen aquellos en donde Y es un halógeno, particularmente cloro, de fórmula FXl en donde uno o más de los anillos A, B y C, son anillos piridazilo los cuales portan opcionalmente uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo. En modalidades específicas, la invención proporciona ésteres de fosfonato, que incluyen aquellos en donde Y es un halógeno, particularmente cloro, de fórmula FXl en donde uno o más de los anillos A, B y C, son anillos pirazilo los cuales portan opcionalmente uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo. En modalidades especificas, uno o más de XA, XB o Xc son átomos de halógeno, grupos hidróxido, grupos alquilo pequeños o grupos alcóxido pequeños. En modalidades especificas, uno de XA, XB o Xc es un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo pequeño o grupo alcóxido pequeño. En modalidades especificas, XA, XB o Xc representan uno o más sustituyentes no hidrógeno en las posiciones meta y/o para en los anillos A, B o C. En modalidades especificas, cada uno de XA, XB y/o Xc representa un sustituyente no hidrógeno único en un anillo. Más específicamente, cada uno de XA, XB y/o Xc representa un sustituyente halógeno único, hidróxido, alquilo pequeño o alcóxido pequeño en un anillo. En modalidades más específicas, cada uno de XA, XB y/o Xc representa un sustituyente único en la posición para del anillo y en particular representa un sustituyente halógeno único, hidróxido, alquilo pequeño o alcóxido pequeño en la posición meta en el anillo. En modalidades más específicas, cada uno de XA, XB y/o Xc representa un sustituyente único en la posición meta del anillo y en particular representa un sustituyente halógeno único, hidróxido, alquilo pequeño o alcóxido pequeño en la posición meta en el anillo.

En modalidades específicas, n es 0. En modalidades específicas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1 en donde Y es OR1, pero excluyen aquellos en los cuales uno o dos de XA ¾ y/o Xc representan un grupo OH único en la posición para en el anillo. En modalidades específicas, ésteres de fosfonato de esta invención, en donde Y es OR1 son aquellos de fórmula FX1 en donde Y es OR1, pero excluyen aquellos en los cuales uno o dos de XA, XB y/o Xc representan un grupo alcóxido único en la posición para en el anillo. En modalidades específicas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1 en donde Y es OR1, pero excluyen aquellos en los cuales uno o dos de XA/ XB y/o Xc representan un grupo etóxido o metóxido único en la posición para en el anillo. En modalidades específicas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1 en donde Y es OR1, pero excluyen ésteres de fosfonato en los cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y uno o dos de XA, Xb y/o Xc representan a grupo OH único en la posición para en el anillo. En modalidades específicas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, pero excluyen ésteres de fosfonato en los cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y uno o dos de X¾, XB y/o XC representan un grupo alcóxido único en la posición para en el anillo. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, pero excluyen ésteres de fosfonato en los cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y uno o dos de XA, XB y/o XC representan un grupo etóxido o metóxido único en la posición para en el anillo. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, pero excluyen ésteres de fosfonato en los cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos metilo, etilo o propilo, y uno o dos de XA, Xb y/o XC representan un grupo OH único en la posición para en el anillo. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, pero excluyen ésteres de fosfonato en los cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos metilo, etilo o propilo, y uno o dos de XA, Xb y/o XC representan un grupo alcóxido único en la posición para en el anillo. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, pero excluyen ésteres de fosfonato en los cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos metilo, etilo o propilo, y uno o dos de ??> ?d y/o XC representan un etóxido o metóxido único en la posición para en el anillo. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, pero excluyen ésteres de fosfonato en los cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y cada uno de XA, ?e y/o XC son hidrógenos. En modalidades especificas, OR2 no es reemplazado con un halógeno. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, en donde R1 y R2 son grupos distintos de grupos etilo o metilo. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, en donde R1 y R2 son grupos distintos de grupos alquilo que tienen 1-3 átomos de carbono. En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, en donde n es 0, cada uno de X¾, XB y/o XC son hidrógenos y R1 y R2 son grupos distintos de grupos alquilo que tienen 1-3 átomos de carbono . En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FX1, en donde n es 0, cada uno de XA, XB y/o XC son hidrógenos y R1 y R2 son grupos distintos de grupos etilo y metilo.

En modalidades especificas, ásteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FXl, en donde R1 y R2 son grupos distintos de grupos fenilo insustituidos . En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FXl, en donde n es 0 y R1 y R2 son grupos distintos de grupos fenilo insustituidos . En modalidades especificas, ésteres de fosfonato de esta invención, son aquellos de fórmula FXl, en donde n es 0, cada uno de X¾, XB y/o Xc son hidrógenos, y R1 y R2 son grupos distintos de grupos fenilo insustituidos. Posiciones de anillo en los anillos A, B y C de fórmula FXl, son posiciones orto, meta o para definidas, con relación al enlace que conecta el anillo en el átomo de carbono como se ilustra por el anillo A: en donde sustituyentes Xi y X5 son sustituyentes orto, sustituyentes X2 y X4 son sustituyentes meta y sustituyente X3 es el sustituyente para. Se apreciará que otras convenciones de nomenclatura pueden ser empleadas para designar las posiciones de sustituyentes en un anillo dado .

En modalidades específicas, en donde XA, XB, y/o Xc representan sustituyentes de anillo no hidrógeno, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcóxido, tiol, tioalcóxido, amina (-N(R' )2) > R'- C0-, R'0-CO-, (R' )2N-C0-, R'0-COO-, (R' N-COO-, éter, tioéter, alquenilo, alquinilo, en donde átomos de carbono de los grupos pueden ser opcionalmente sustituidos, grupos XA, XB, Xc contienen 1-6 átomos de carbono. En otras modalidades específicas, R' de tales grupos sustituyentes son seleccionados de hidrógeno, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos. En modalidades específicas, XA, XB/ y/o Xc representan sustituyentes de anillo no hidrógeno, seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alcóxido, R1- C0-, R'0-CO-, R'0-COO-, éter, alquenilo, y/o alquinilo en donde R1 es hidrógeno o grupos alquilo opcionalmente sustituidos. En modalidades específicas, átomos de carbono de uno o más sustituyentes A/ B> y/o Xc son sustituidos con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos hidróxido. En modalidades específicas, XA, XB, y/o Xc son seleccionados del grupo que consiste de grupos flúor, cloro, hidróxido, alquilo fluorado, alcoxi fluorado, alquenilo fluorado, alquinilo fluorado, alquilo clorado, alcoxi clorado, alquenilo clorado, y/o alquinilo clorado.

En modalidades especificas, XA, XB, y/o Xc son seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, grupos alquenilo y/o grupos alquinilo y particularmente aquellos que tienen 1-6 átomos de carbono y particularmente aquellos en los cuales los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son sustituidos con uno o más grupos hidróxido. En modalidades especificas, XA, XB, y/o Xc son seleccionados del grupo que consiste de grupos hidrógeno, hidróxido y/o alquilo los cuales son sustituidos con uno o más grupos hidróxido. En modalidades especificas, grupos XA, XB, y/o Xc contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. En otras modalidades especificas, grupos X¾, XB, y/o Xc contienen desde 3 hasta 8 átomos de carbono. En otras modalidades especificas, grupos XA, XB? y/o Xc contienen desde 8 hasta 12 átomos de carbono. En aún otras modalidades especificas, grupos XA, XB, y/o Xc contienen más de 10 átomos de carbono. En modalidades especificas, grupos XA, XB, y/o Xc son seleccionados del grupo que consiste de amina (-N(R")2), R"CO-, R"0-CO-, (R")2N-CO-, R"0-COO-, y (R")2N-COO- en donde R" , independientemente entre si, son grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o hidróxidos. En otras modalidades especificas, grupos XA, XB, y/o Xc son seleccionados del grupo que consiste de amina (-N(R")2), R"-C0-, R"0-CO-, (R")2N-CO-, R"0-COO-, y (R")2N-COO- en donde R", independientemente entre si, son grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o hidróxidos. En modalidades especificas, R1 y R2, independientemente entre si, son seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, éter, tioéter, o arilo insustituidos . En modalidades especificas, R1 y R2, independientemente entre si son grupos alquilo alquenilo, alquinilo, éter, tioéter, o arilo, los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxido, alquilo, o alcóxido. En modalidades especificas, R1 y R2 son los mismos grupos. En otras modalidades especificas, R1 y R2 son grupos diferentes. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo halogenados. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo fluorados. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo fluorados. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo fluorados que comprenden una porción -CF3. En modalidades especificas, al menos uno de R1 o R2 es [ (-CH2)ra- -R3] : (CH2)m— M R3 En donde m es 0 o un número entero que varía desde 1 a 6 (preferiblemente 1 o 2), M es un alquileno cíclico, alquenileno cíclico, alquileno, arileno o heteroarileno heterocíclico y R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente substituido, que tienen desde 2-20 átomos de carbono. R3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes no hidrógeno seleccionados del grupo que consiste de opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, amina (-N(R")2), R"0-CO-, (R")2N-CO-, R"0-COO-, (R")2N-COO-, nitro, ciano, y/o isociano en donde R", independientemente entre sí, son grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, nitro, ciano y/o isociano. En modalidades específicas R3 es un grupo -(CH2)r-COOR5 en donde r es un número entero que varía desde 1 a 20 (que incluye 1-3, 1-6, 1-10, 8-20, entre otros) y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituido. En modalidades específicas, al menos uno de R1 o R2 es un grupo alquilo sustituido con un R'O-CO-, (R')2N-CO-, R'O-COO-, o (R')2N-COO- en donde R' es definido anteriormente y es en particular, un grupo alquilo. Más específicamente al menos uno de R1 o R2 es un grupo alquilo sustituido con un R'O-CO- en donde R' es hidrógeno o un grupo alquilo. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos metilo, etilo o propilo. En modalidades especificas R1 y R2 son grupos alquilo distintos de grupos metilo. En modalidades especificas R1 y R2 son grupos alquilo distintos de grupos etilo. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo que tienen 3 a 6 átomos de carbono los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, particularmente grupos fluoro, o hidróxido. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo que tienen 6-10 átomos de carbono los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, particularmente grupos fluoro, o hidróxido. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo que tienen más de 10 átomos de carbono los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, particularmente grupos fluoro o hidróxido. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo ramificados opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidróxido. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquenilo que contienen un enlace doble único los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, particularmente flúor, o uno o más grupos hidróxido. En modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquinilo que contienen un enlace triple único los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, particularmente flúor, o uno o más grupos hidróxido. En modalidades especificas, R1 y R2 en conjunto forman un alquileno opcionalmente sustituido, o diradical alquileno que tiene 2 átomos de carbono. En modalidades especificas, R1 y R2 en conjunto forman un grupo alquileno, o alquileno que tienen 2 átomos de carbono los cuales es sustituidos con uno o dos grupos R'-OCO-, en donde R' es hidrógeno o un grupo alquilo, particularmente un grupo alquilo que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono. En modalidades especificas, n en la fórmula FX1 es 0 y en otras modalidades n es 1. En modalidades especificas, ninguno de R1 o R2 es o contiene un nucleósido. En otras modalidades especificas, ninguno de R1 o R2 es o contiene un aminoácido o un péptido . En modalidades especificas, R1 y R2 no son ambos grupos metilo. En modalidades especificas, R1 y R2 no son ambos grupos etilo. En modalidades especificas, cuando uno o dos de XA, B y/o XC es hidróxido, entonces ambos de R1 y R2 no pueden ser metilo. En otras modalidades especificas, cuando uno o dos de XA, XB y/o XC son un sustituyente para-hidróxido, entonces ambos de R1 y R2 no pueden ser metilo. En modalidades especificas, cuando uno o dos de XA, XB y/o XC es/son hidróxido, entonces ambos de R1 y R2 no pueden ser etilo. En otras modalidades especificas, cuando uno o dos de XA, Xb y/o XC es/son un sustituyente para-hidróxido, entonces ambos de R1 y R2 no pueden ser etilo. En modalidades especificas, Y es cloro. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de fórmula FX2 : Fórmula FX2 en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente y en particular son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX2 en donde Rl y R2 son grupos distintos de grupos metilo, etilo o propilo. En modalidades especificas R1 y R2 son grupos alquilo sustituidos con uno o más halógenos o uno o más hidróxidos. En otras modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX2A: Fórmula FX2A en donde n es 1-6, preferiblemente 1-2; y R1 y R2 son como se definen anteriormente y en particular son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. En modalidades especificas R1 y R2 son grupos alquilo sustituidos con uno o más halógenos o uno o más hidróxidos. En otras modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX2B: en donde Y es un halógeno, particularmente Cl o F; n es 1-6, preferiblemente 1-2; y R1 es como se define anteriormente y en particular es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que tiene 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. En modalidades especificas R1 es un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos o uno o más hidróxidos. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3 : Fórmula FX3 en donde grupos X1-3 pueden ser cualquiera de los grupos listados anteriormente para XA_C y R1 y R2 son como se definen anteriormente. En modalidades especificas, uno cualquiera o más de X1-3 son halógenos, particularmente fluoros o son hidróxidos y el resto de X1-3 son hidrógenos. En otras modalidades, los X1-3 son halógenos, particularmente fluoros, o los X1-3 son hidróxidos. En otras modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. En modalidades especificas R1 y R2 son grupos alquilo sustituidos con uno o más halógenos o uno o más hidróxidos. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3, en donde R1 y R2 son grupos distintos de grupos alquilo. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3, en donde R1 y R2 son grupos distintos de grupos metil etilo o propilo. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3, en donde dos o tres de ??, X2 y X3 son grupos distintos de OH, o grupos alcoxi. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3, en donde dos o tres de Xi, X2 y X3 son grupos distintos de grupos OH, metoxi o etoxi. En modalidades especificas, uno o dos de Xi-3 son grupos OH y los otros de Xi_3 son grupos distintos de hidrógenos. En modalidades especificas, uno o dos de X1-3 son grupos OH y los otros de Xi_3 son grupos distintos de halógenos. En modalidades especificas, uno o dos de Xi_3 son grupos OH y los otros de X1-3 son grupos distintos de cloros. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3 en la cual, todos los X1-3 son grupos OH o grupos alcoxi. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3 en la cual, todos los Xi-3 son grupos OH, grupos metoxi o grupos etoxi. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3 en donde uno o dos de Xi-3 son grupos OH, metoxi o etoxi y R1 y R2 son grupos distintos de grupos metilo, etilo o propilo. En modalidades especificas. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3A: Fórmula FX3A en donde n es 1-6 o particularmente 1 o 2; grupos Xi_3 pueden ser cualquiera de los grupos listados anteriormente para X¾-c; y R1 y R2 son como se definen anteriormente. En modalidades especificas, uno cualquiera o more de Xi-3 son halógenos, particularmente fluoros o son hidróxidos y los restantes X1-3 son hidrógenos. En otras modalidades, todos los Xi_3 son halógenos, particularmente fluoros, o todos los X1-.3 son hidróxidos. En otras modalidades especificas, R1 y R2 son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. En modalidades especificas R1 y R2 son grupos alquilo sustituidos con uno o más halógenos o uno o más hidróxidos. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX3 B : Fórmula FX3B en donde Y es un halógeno, particularmente cloro o fluoro; n es 0, 1 -6, o particularmente 0 o 1 o 2; grupos Xi~3 pueden ser cualquiera de los grupos listados anteriormente para XA_C/' y R1 es como se define anteriormente. En modalidades especificas, uno cualquiera o more de X1-3 son halógenos, particularmente fluoros o son hidróxidos y los restantes X1-3 son hidrógenos. En otras modalidades, todos los X1-3 son halógenos, particularmente fluoros, o todos los X1-3 son hidróxidos. En otras modalidades especificas, R1 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que tiene 1 - 3 , 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. En modalidades especificas R1 es un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos o uno o más hidróxidos.

La invención además proporciona ésteres de fosfonato de fórmula FX3 D : Fórmula FX3D en donde R, n, R1 , R2, Y, anillos arilo A, B y C en general, tienen las definiciones como anteriormente o cualquier combinación de definiciones anteriores y en donde XAi-5 , XB1-5, y XC1-5 son sustituyentes en los anillos A, B y C, respectivamente. Se nota que dependiendo de la estructura del anillo A, B o C, el anillo puede acomodar menos de 5 sustituyentes. En modalidades especificas todos los XAi-5 , XBi-5 , y XC1-5 pueden ser hidrógenos, de manera que los anillos son insustituidos . Los anillos A, B y C pueden ser sustituidos en la misma forma o diferencialmente sustituidos. Cada uno de XA1-5 , XB1-5 , y XC1-5 , puede ser el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes. En general, cada uno de XA1-5 , XBi-5í y XC1-.5 , puede tomar cualquiera de las definiciones listadas anteriormente para grupos X¾, XB o Xc. Cada anillo puede contener uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes no hidrógeno dependiente de la estructura del anillo y en particular, dependiente del número de carbono o heteroátomos en el anillo, el cual puede portar un sustituyente . Anillos A, B y C sustituidos preferidos, pueden tener uno, dos o tres sustituyentes . En una modalidad especifica, anillos A, B o C sustituidos, portan un sustituyente para único ( XA3 , XB3 o XC3) . En modalidades especificas uno, dos o tres de XA3, XB3 o XC3 pueden ser grupos hidróxido o grupos alcóxido. En modalidades especificas uno, dos o tres de XA3, XB3 o XC3 pueden ser grupos hidróxido o grupos alcóxido con otro de los grupos XA1- 5 , B1- 5 y XC1-5 siendo hidrógenos. En modalidades especificas, uno, dos o tres de XA3 , XB3 o XC3 pueden ser halógenos. En modalidades especificas uno, dos o tres de XA3 , XB3 o XC3 pueden ser halógenos con otros grupos de XA1-5 , XBi-5 , y XC1-5 siendo hidrógenos. En modalidades especificas de fórmula FX3 D , cuando n es 0 y dos de XA3, XB3 o XC3 son OH, los otros de XA3, XB3 o XC3 son un sustituyente distinto de un halógeno o grupo hidrocarburo. En modalidades especificas de fórmula FX3 D , cuando n es 0 y dos de XA3 , XB3 o XC3 son grupos OH, entonces R1 y R2 son grupos distintos de grupos alquilo, arilalquilo o arilo insustituidos y grupos distintos de grupos alquilo, arilalquilo o arilo, sustituidos con halógenos, o grupos hidrocarburos. En modalidades especificas de fórmula FX3 D , cuando n es 0 los tres de XA3 , XB3 y XC3 son grupos OH. En modalidades especificas de fórmula FX3D, cuando n es 0 y dos de XA3, XB3 o XC3 son OH, OR2 es reemplazado con Y. En modalidades especificas de fórmula FX3D, cuando n es 0 y dos de XA3, XB3 o XC3 son OH, entonces uno o más de los anillos arilo A, B o C contiene uno o más heteroátomos, particularmente uno o más átomos de N. En modalidades especificas de fórmula FX3D, cuando n es 0 y XA3, y XC3 son ambos OH, entonces ninguno de XA2 o XA4 es un halógeno o grupo metilo. En modalidades especificas de fórmula FX3D, cuando n es 0 y XA3, y XC3 son ambos OH, entonces ninguno de XA2 o XA4 es un halógeno o un grupo hidrocarburo. En modalidades especificas de fórmula FX3D, cuando n es 0 y XA3, y XC3 son ambos OH, entonces al menos uno de ???-2, XA4-5, XB1-5, XC1-2, y XC4_5 es un sustituyente distinto de un halógeno, hidróxido o grupo hidrocarburo. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de la fórmula FX4 : Fórmula FX4 en donde XA-C son como se definen anteriormente, R' , independiente de otro R' en la molécula, son hidrógeno o grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituidos, y p es un número entero que varia desde 2 hasta 6 y p es preferiblemente 2, 3, o 4. R' son opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados de grupos halógenos, hidróxidos, tioles, amina (-N(R")2) / R"0-C0-, (R")2N-C0-, R"0-COO-, (R" ) 2N-COO-, nitro, ciano, y/o isociano, en donde R", independientemente entre si, son grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, nitro, ciano y/o isociano. En modalidades especificas, uno o más de R' es un grupo R"-0-CO- en donde R" es hidrógeno o un grupo alquilo. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de Fórmula FX4A: Fórmula FX4A en donde X¾-c son como- se definen anteriormente, R' , independiente de otro R' en la molécula, son hidrógeno, u opcionalmente grupos alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo o arilo y p es un número entero que varia de 2 a 6 y p es preferiblemente 2, 3 ó 4. R' son opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados de grupos halógenos, hidróxidos, tioles, amina (-N(R")2), R"0-CO-, (R")2N-CO-, R' ?-COO-, (R' ' ) 2N-COO-, nitro, ciano y/o isociano, en donde R' ' , independientemente entre si son grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, nitro, ciano y/o isociano. En modalidades especificas uno o más R' es un grupo R' ?-CO-, en donde R' ' es hidrógeno o un grupo alquilo. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de fórmula FX5.

Fórmula FX5 en donde Xft_c y n son como se definen anteriormente y m es 0 ó un número que varia de 1 a 6 (preferiblemente 1 ó 2), M es un alquileno, alquenileno, alquileno cíclico, alquenileno cíclico, alcoxialquilo, alcoxialquileno, aminoalquilo, aminoalquileno, alquileno heterocíclico, arileno o heteroarileno y R3 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo o arilo que tiene de 2-20 átomos de carbono. R3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes no hidrógeno, seleccionados del grupo que consiste de sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, amina (-N(R")2)/ R"0-CO-, (R")2N-CO-, R"0-COO-, (R")2N-COO-, nitro, ciano, y/o isociano, en donde R' ' , independientemente entre si son grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, nitro, ciano y/o isociano. En modalidades especificas R3 es un grupo - (CH2) r-COOR5, en donde r es un número entero que varia de 1 a 20 (que incluye 1-3, 1-6, 1-10, 8-20, entre otros) y R5 es hidrógeno o grupos alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo o arilo. En otras modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de fórmula FX5A: Fórmula FX5A en donde los grupos X1-3 son aquellos definidos XA-C y n, m, y R3 son como se definen anteriormente en fórmula FX5.

En otras modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de fórmula FX5B: Fórmula FX5B en donde XA-c y n son como se definen anteriormente, Y es halógeno, preferiblemente cloro o flúor, m es 0 ó un número entero que varia de 1 a 6 (preferiblemente 1 ó 2), M es un alquileno cíclico, alquenileno cíclico, alquileno heterocíclico, arileno o heteroarileno y R3 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo o arilo que tiene de 2-20 átomos de carbono. R3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes no hidrógeno seleccionados del grupo que consiste de sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, amina, (-N(R'')2), R''0-CO-, (R")2N-CO-, R'O-COO-, (R' ' ) 2N-COO-, nitro, ciano, y/o isociano en donde R' ' , independientemente entre sí, son grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, nitro, ciano, y/o isociano. En modalidades específicas R3 es un grupo - (CH2) r-COOR5, en donde r es un número entero que varía de 1 a 20 que incluye 1-3, 1-6, 1- 10, 8-20, entre otros) y R5 es hidrógeno o grupos alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo o arilo. Ejemplos no limitantes del radical M incluyen entre otros: Mj Mk MI Mp En modalidades especificas, M es un alquileno heterociclico o un heteroarileno que tiene 5 ó 6 átomos de anillo de los cuales 1, 2 ó 3 son átomos de nitrógeno. En modalidades más especificas, M es un diradical 1, 2, 3-triazoleno o un diradical 1, 2, 4 triazoleno. En modalidades especificas, la invención proporciona compuestos de fórmula FX5C: Fórmula FX5C en donde XA-C y n son como se definen anteriormente y m es un número entero que varia de 1 a 6 (preferiblemente 1 ó 2) y R3 s un grupo alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo o arilo que tiene de 1-20 átomos de carbono. R3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, amina, (-N(R")2), R"O-C0-, (R")2N-CO-, R" O-COO-, (R' ' ) 2N-COO-, nitro, ciano, y/o isociano, en donde R' ' , independientemente entre si son grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, nitro, ciano y/o isociano. En modalidades especificas R3 es un grupo -(CH2)r-COOR3 en donde r es un número entero que varia de 1 a 20 (que incluye 1-3, 1-6, 1-10, 8-20, entre otros) y R5 es hidrógeno o grupos alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo o arilo. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4 , FX4A, FX5 , FX5A, FX5B, o FX5C en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmulas FX2, FX2A, FX2B, FX3 , FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, o FX5C sola o en combinación con otra para modulación de muerte celular y/o apoptosis en una célula objetivo. La invención usa uno o más compuestos de fórmulas FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, o FX5C sola o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos diferentes a un compuesto de fórmulas FX2 , FX2A, FX2B, FX3 , FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, o FX5C. La invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmulas FX2, FX2A, FX2B, FX3 , FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4 , FX4A, FX5 , FX5A, FX5B, o FX5C sola o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos diferentes de un compuesto de fórmulas FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX3D, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, o FX5C para inhibir el crecimiento y/o metátesis de células cancerígenas . En modalidades específicas, la invención proporciona compuestos como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, que incluye compuestos CX1-CX17, asi como CX 20, CX40, RPhos2, y RPhos4, RPhos5, RPhos6, RPhos7, y RPhos8. Compuestos de la invención son útiles, generalmente para el tratamiento de cualquier tipo de cáncer. Ciertos compuestos de la invención exhiben eficacia contra una variedad de diferentes tipos de células cancerígenas. Los compuestos de la invención son útiles en general para el tratamiento de melanoma, leucemia, por ejemplo, leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , y leucemia mielógena aguda (AML) ; linfoma, cáncer de pulmón, renal o cerebro; cáncer del SNC, neuroblastoma; tumores sólidos y tumores de sangre . Los compuestos de la invención exhiben eficacia particular en células de melanoma. Esto es de particular interés porque las células de melanoma son generalmente conocidas en la técnica por ser resistentes a agentes quimioterapéuticos . El melanoma es muy metastásico. La eficacia de los compuestos de la invención para inducir muerte celular en células de melanoma que indica utilidad de estos compuestos en el tratamiento de cánceres metastásicos, tal como melanoma. Las siguientes abreviaturas son aplicables en este documento: TPMP, ésteres de trifenilmetilfosfonato; ICsor concentración inhibitoria al 50% de nivel actividad. Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 1 (Continuación) CX40 Esquema de Reacción 1 (Continuación) RPhos6 RPhos7 Los siguientes compuestos de esta invención pueden ser sintetizados empleando métodos como se describe en este documento en vista de que es generalmente conocido en la técnica de síntesis química usando reactivos y materiales de partida que están comercialmente disponibles o que pueden ser preparados por métodos conocidos. Adicionalmente se pueden emplear métodos como se describe en las patentes estadounidenses 3,847,866 y 3,702,879 (ambas por Bredereck, Iliopulos and ieder) , así como en las siguientes referencias: Bhattacharya A.K. and Thyagarajan, G. (1981) The Michaelis-Arbuzov Rearrangement, Chem. Rey. 81:415-430; Hatt, H.H. (1933) The Constitutions of Sorne Phosphorous Derivatives of Triphenylmethane, J. Chem. Soc, 776-786; Iliopulos, M.I. and Wieder, H. Angew, Chemie (1965) 77: 618-619; Lecouvey, M. (2005) Synlett., 3:425-428; Shermolovich, Yu. G. et al. (1980) J. Gen. Chem. USSR (Engl. Translation) 50 (4 ): 649-652 : Tetradedron (1997) 53(37) :1 2691-12698. Boisselle, P. and einhardt N.A. (1962) J. Org. Chem. 27 (5) : 1828-1 833; y Anderson, G.W. (1956)J. Am. Chem. Soc. 78:2126-2131. Cada una de estas referencias es incorporada por referencia en este documento en su totalidad, para proporcionar información adicional para la síntesis de compuestos de esta invención. En particular, varias de estas referencias proporcionan detalles para la síntesis de materiales de partida de fosfito útiles en la reacción Michaelis-Arbuzov . Las Patentes Estadounidenses 3,702,879 y 3,847,866 se refiere a diésteres del ácido bis- (p-hidroxifenil) alquilfosfórico, los cuales son reportados por ser útiles para la preparación de polímeros de condensación. Los documentos U.S. 3847866 y 3702879 pueden describir ciertos compuestos de éster de fosfonato. Los compuestos de la invención se dice son aquellos que tienen la fórmula: halógeno, por ejemplo, Cl, Br, F o I, o alquilo, R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, por ejemplo, Cl, Br, F o I, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o arilo, el cual puede o no puede ser sustituido con sustituyentes inertes bajo las condiciones de preparación, por ejemplo, Cl, Br, F, I o sustituyentes de hidrocarburo y R2 y R3 son alquilo, cicloalquilo, arilo, el cual puede o no puede ser sustituido con sustituyentes inertes bajo las condiciones de preparación, por ejemplo, Cl, Br, F, o I, o sustituyentes de hidrocarburo. Según se informa, cuando R1, R2, R3 y/o R4 son alifáticos, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y pueden ser sustituidos o contener sustituyentes tal como halógeno; el radical R1, R2, R3 y R4 pueden ser el mismo o diferente. La patente también supuestamente se refiere a un método para elaborar los diésteres de la fórmula anterior en la cual un diéster de fórmula : 0 0 OH» se hace reaccionar con un compuesto de fórmula: en la presencia de un ácido Lewis no protónico, tal como A1C13, ZnCl2, SnCl4, TiCl4, S03, o haluro de boro. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos del Esquema de Reacción 1 en combinación con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere al uso de uno o más grupos de los compuestos del Esquema de Reacción 1 solo o en combinación con algún otro para modulación de muerte celular y/o apoptosis en una célula objetivo. La invención usa uno o más de los compuestos del Esquema de Reacción 1 solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes que un compuesto del Esquema de Reacción 1. La invención se refiere al uso de uno o más de los compuestos del Esquema de Reacción 1 solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes que un compuesto del Esquema de Reacción 1 para inhibir el crecimiento y/o metástasis de células cancerígenas . Los métodos de tratamiento de esta invención comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de esta invención o una composición terapéutica que contiene uno o más de los compuestos a un paciente en necesidad del tratamiento. En modalidades específicas, los compuestos y composiciones de este documento son útiles para el tratamiento de cáncer y, los compuestos y composiciones se administran a un paciente diagnosticado con tales cánceres. Como se entiende en la técnica, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado dependerá al menos en parte, la forma de administración, cualquier portador o vehículo (por ejemplo, solución, emulsión, etc.) empleado, el trastorno o condición específica, y el individuo específico a quién el compuesto será administrado (edad, peso, condición, sexo, etc.). Los requerimientos de dosificación necesarios para lograr la "cantidad terapéuticamente efectiva" varía con las composiciones particulares empleadas, la ruta de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular a ser tratado. En base a los resultados obtenidos en procedimientos de prueba farmacológica estándar, se pueden determinar dosificaciones diarias proyectadas del compuesto activo como se entiende en la técnica. La composición farmacéutica de esta invención puede ser una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición es sub-dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas pre-rellenadas o saquillos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta de sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de las composiciones en forma envasada . La dosificación empleada a un paciente determinado para una enfermedad o trastorno determinado puede cariar dentro de limites amplios y como se entiende en la técnica será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Se puede emplear cualquier forma adecuada de administración en el método de este documento. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en formas de dosificación oral que incluye tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Formas de dosificación oral puede incluir formulaciones de liberación sostenida o liberación programada. Los compuestos de esta invención puede también ser administrados intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intramuscularmente, todas las formas de dosificación útiles bien conocidas son aquellas experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas . Los compuestos de la invención, puede además ser administradas tópicamente empleando portadores apropiados. Tal aplicación puede ser particularmente apropiada para el tratamiento de cáncer de piel, particularmente melanoma. Los compuestos de esta invención puede también ser administrados en forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados. Para inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención pueden ser formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual puede después ser utilizada en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados el ojo, preferiblemente como una formulación oftálmica tópica. Los compuestos de esta invención pueden también ser combinados con un preservativo y un vehículo apropiado tal como aceite mineral o lanolina líquida para proporcionar un ungüento oftálmico. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contienen el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico a la piel y permite el suministro del agente por absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel. Los compuestos de la invención pueden ser administrados empleando un vehículo oclusivo. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar un ingrediente en la corriente sanguínea, tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Se conocen otros dispositivos oclusivos en la literatura. Será aparente para un experto ordinario en la técnica que los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente determinado para tratamiento de una enfermedad determinada en más de una forma, por ejemplo, la administración oral puede ser combinada con administración intravenosa o administración tópica puede ser combinada con administración oral o intravenosa. En tales casos, la dosificación aplicada en una forma puede ser ajustada en vista de la dosificación administrada en otra forma. Los compuestos terapéuticamente activos de la invención, pueden ser administrados solos, pero generalmente serán administrados con un portador, excipiente o diluyente farmacéutico en las bases de la ruta elegida de administración y práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de esta invención son preparados de conformidad con procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como, por ejemplo, aquellos descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ava edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), el cual es incorporado por referencia en su totalidad. Portadores farmacéuticamente aceptables, son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables. Los portadores pueden ser sólidos o líquidos. Los portadores sólidos pueden incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenadores , deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tableta o materiales de encapsulación. Pueden ser usados portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua (de pureza apropiada, por ejemplo, libre de pirógeno, estéril, etc.), un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables tal como, por ejemplo, solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, educlorantes , agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Las composiciones para administración oral pueden ser ya sea en forma líquida o sólida. La presente invención proporciona métodos para tratar trastornos, condiciones de enfermedades y síntomas en un paciente, el cual puede ser un mamífero y particularmente es un humano, administrando al individuo en necesidad del tratamiento o profilaxis, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. El resultado del tratamiento puede ser parcialmente o completamente aliviado, inhibido, prevenido, mejorado y/o disminuido el trastorno, condición o uno o más síntomas del mismo. La administración incluye cualquier forma de administración que se conoce en la técnica para ser efectivo para un tipo determinado de enfermedad o trastorno, se planea abarcar la administración en cualquier forma de dosificación apropiada y además se pretende abarcar la administración de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, solo o en un portador farmacéuticamente aceptable del mismo o administración de un derivado o análogo de profármaco de un compuesto de esta invención el cual puede formar una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo. La invención expresamente incluye cualquier solvato farmacéuticamente utilizable de compuestos de conformidad con las fórmulas variadas en este documento (por ejemplo, FX1, etc.). Los compuestos de esta invención puede ser solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede ocurrir en el curso del proceso de manufactura o puede tomar lugar, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la invención (hidratación) . Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las formas de dosificación apropiadas y particularmente en formas de dosificación oral que incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Las formas de dosificación oral pueden incluir formulaciones de liberación sostenida o liberación programada. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intramuscularmente, usando todas las formas de dosificación bien conocidas por aquellos expertos ordinarios en las técnicas farmacéuticas. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables. Los portadores pueden ser sólidos o líquidos. Los portadores sólidos pueden incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenadores, deslizantes, auxiliares de comprensión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tableta o materiales de encapsulación . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo es mezclado con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de fusión baja y resinas de intercambio iónico. Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en portadores líquidos farmacéuticamente aceptables tal como agua (de pureza apropiada, por ejemplo, libre de pirógeno, estéril, etc.), un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables tal como, por ejemplo, solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo- reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral, incluyen agua de pureza apropiada, soluciones acuosas (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites. Para administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Portadores líquidos estériles son usados en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro impulsor farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden ser administradas por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas intravenosamente, Las composiciones para administración oral que pueden estar ya sea en forma líquida o sólida. Los compuestos de la invención pueden tener formas de profármacos. Los profármacos de los compuestos de la invención son útiles en los métodos de esta invención. Cualquier compuesto que puede ser convertido in vivo para proporcionar una forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa de un compuesto de la invención es un profármaco. Ejemplos y formas variadas de profármacos son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de profármacos se encuentran, inter alia, en Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) , Methods in Enzymology, Vol. 42, en pp. 309-396, editado por K. idder, et . al. (Academic Press, 1985) ; A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Cápitulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, en pp. 113-191, 1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392) . Los compuestos de la invención, son compuestos útiles en los métodos de esta invención, incluye aquellos de las fórmulas descritas en este documento y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Las sales incluyen cualquiera de las sales derivadas de los ácidos de las fórmulas en este documento, las cuales son aceptables para uso en aplicaciones humanas o veterinaria. Las sales farmacéuticamente aceptables son usadas como se conoce en la técnica y pueden comprender, por ejemplo, aniones y/o cationes farmacéuticamente aceptables. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen entre otros, cationes de metal álcali (por ejemplo, Li+, Na+, K+) , cationes de metal alcalino térreo (por ejemplo, Ca2+, Mg2+) , cationes de metal pesado no tóxico y amonio (NH4~) y amonio sustituido (N(R') +, en donde R' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, es decir, que incluye, metilo, etilo o hidroxietilo, específicamente, cationes de trimetil amonio, trietil amonio y trietanol amonio) . Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, haluros (por ejemplo, Cl", Br~) sulfato, acetatos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato) , ascorbatos, aspartatos, benzoatos, citratos y lactato. En una modalidad, la invención proporciona una composición terapéutica que comprende uno o más compuestos y para cada compuesto, una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde los compuestos están presentes en la composición en una cantidad o en una cantidad combinada efectiva para obtener el beneficio terapéutico deseado. Las composiciones terapéuticas de esta invención opcionalmente comprenden adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable como se conoce en la técnica. Sin desear ser enlazado por cualquier teórica particular, puede existir una discusión en este documento de la creencia o entendimiento de los principios fundamentales que se relacionan a la invención. Es reconocido que no obstante de la corrección final de cualquier explicación o hipótesis mecanicista, una modalidad de la invención puede ser no obstante operativa y útil. Cuando se describe un grupo de sustituyentes en este documento, se entenderá que todos los elementos individuales del grupo y todos los subgrupos, que incluye cualquiera de los isómeros, enantiómeros y diastereómeros de los elementos del grupo, se discuten separadamente. Cuando un grupo arkush u otra agrupación se usan en este documento, todos los elementos individuales del grupo y todas las combinaciones y subcombinaciones posibles de los elementos del grupo se planean ser individualmente incluidos en la descripción. Cuando un compuesto se describe en este documento, de forma tal que un isómero, enantiómero o diastereómero particular del compuesto no es especificado, por ejemplo, en una fórmula o en un nombre químico, que la descripción planea incluir cada isómero y enantiómero del compuesto descrito individual o en cualquier combinación. Adicionalmente, a menos que se especifique de otra manera, todas las variantes isotópicas de compuestos descritos en este documento se planean ser abarcados por al descripción. Por ejemplo, se entenderá que cualquiera de uno o más hidrógenos en una molécula descrita puede ser reemplazado con deuterio o tritio. Las variantes isotópicas de una molécula son generalmente útiles como estándares en ensayos por la molécula y en búsqueda química y biológica relacionada a la molécula o su uso. Se conocen en la técnica métodos para elaborar tales variantes isotópicas. Se planean ser ejemplares nombres específicos de compuestos, grupos químicos o porciones químicas, como se conoce por un experto ordinario en la técnica, puede nombrar los mismos compuestos, grupos o porciones diferentemente . Muchas de las moléculas descritas en este documento contienen uno o más grupos ionizables [es decir, grupos de los cuales puede ser removido un protón (por ejemplo, -COOH) o agregado (por ejemplo, aminas) o las cuales pueden ser cuaternizadas (por ejemplo, aminas) ] . Todas las formas iónicas posibles de tales moléculas y sales de los mismos se planean ser incluidas individualmente en la descripción de este documento. Con respecto a las sales de los compuestos de este documento, uno de experiencia ordinaria en la técnica puede seleccionar de entre una amplia variedad de contraiones disponibles, aquellos que son apropiados para preparación de sales de esta invención para una aplicación determinada. En aplicaciones específicas, la selección de un anión o catión determinado para la preparación de una sal, puede resultar en solubilidad incrementada o disminuida de la sal . Cada formulación o combinación de componentes descritos o ejemplificados en este documento, puede ser usada para practicar la invención, a menos que se mencione de otra forma. Todas las referencias mencionadas a través de esta solicitud, por ejemplo documentos de patente que incluye patentes emitidas u otorgadas o equivalentes; solicitud de patente; solicitudes de patente no publicadas; y documentos de literatura no de patente u otras fuentes de material; son por lo tanto incorporadas por referencia en este documento en sus totalidades, sin embargo individualmente incorporadas por referencia. En el evento de cualquier inconsistencia entre referencias citadas y la descripción de la presente solicitud, la descripción en este documento toma precedencia. Algunas referencias proporcionadas en este documento son incorporadas por referencia para proporcionar información, por ejemplo, detalles que conciernen fuentes de materiales de partida, materiales de partida adicionales, reactivos adicionales, métodos de síntesis adicionales, métodos de análisis adicionales, materiales biológicos adicionales, células adicionales y usos adicionales de la invención. Referencias que describen ciertos compuestos de fosfonato incluyen: Hornung, H. -D.; Klinkhammer, K. -W.; Schmidt, A. CH-p effect in dinuclear antimony(V) complexes with bridging phosphonato ligands. Main Group Metal Chemistry (1997), 20(3), 157-167; Shi, Min; Okamoto, Yoshiki; Takamuku, Setsuo. Photolysis of diaryl triphenylrnethylphosphonates. Bulletin of the Chemical Society of Japan (1990), 63(4), 1269-71; Shi, Min; Okamoto, Yoshiki; Takamuku, Setsuo. Photolysis of (triarylmethyl ) phosphonic acids and their esters. 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Cualquiera de uno o más de los compuestos de fosfonato descritos en cualquiera de una de las referencias listadas puede ser excluida de cualquiera de las reivindicaciones en este documento. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en este documento son indicativas de los niveles de experiencia de aquellos de experiencia en la técnica a la cual la invención pertenece. Las referencias citadas en este documento, pueden indicar el estado de la técnica como su publicación o fecha de presentación, y se planea que esta información pueda ser empleada en este documento, si es necesario, para excluir modalidades específicas que están en la técnica anterior. Por ejemplo, cuando la composición de la materia se reivindica en este documento, se entenderá que los compuestos conocidos y disponibles en la técnica anterior a la invención del Solicitante, que incluye compuestos para los cuales se permite una descripción que se proporciona en las referencias citadas en este documento, no se planean incluir en la composición de la materia reivindicada en este documento. Cualquier apéndice o apéndices de esto se incorporan por referencia como parte de la especificación y/o dibujos. En donde los términos "comprende", "comprenden", "comprendido", "que comprende" se usan en este documento, son para ser interpretados como que especifica la presencia de las características descritas, números enteros, etapas o componentes referidos a, pero no para impedir la presencia o adición de uno o más de otra característica, número entero, etapa, componente o grupo del mismo. De esta forma, como se usa en este documento que comprende es sinónimo con que incluye, que contiene, que tiene o caracterizado por, y es inclusivo o de término abierto. Como se usa en este documento, "que consiste de" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente, etc., no especificado en la descripción reivindicada. Como se usa en este documento, "que consiste esencialmente de" no excluye materiales o etapas que materialmente no afecta las características básicas y nuevas de la reivindicación (por ejemplo, que se refiere al ingrediente activo) . En cada caso en ese documento, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" puede ser reemplazado ya sea por los otros dos términos, así describiendo modalidades y/o alcances separados, los cuales no necesariamente son coextensivos . La invención ilustrativamente descrita en este documento adecuadamente, puede ser practicada en la ausencia de cualquier elemento o elementos o limitante o limitaciones no específicamente descritas en este documento. Siempre que un intervalo se describe en este documento, por ejemplo, un intervalo de temperatura, intervalo de tiempo, intervalo de composición o concentración u otros intervalos de valores, etc., todos los intervalos intermedios y subintervalos, así como también todos los valores individuales incluidos en los intervalos proporcionados, se planea ser incluidos en la descripción. Esta invención no se limita por las modalidades descritas, que incluyen cualquier muestra en los dibujos o ejemplificados en la especificación, la cual se proporciona por vía de ejemplos o ilustración y no se limitación. Se entenderá que cualquier subintervalo o valores individuales en un intervalo o subintervalo que se incluyen en la descripción en este documento, pueden ser excluidos de las reivindicaciones de este documento. La invención puede además se entendida por los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS EJEMPLO 1. Síntesis de compuestos Los compuestos de esta invención, pueden ser preparados por la reacción Michaelis-Arbuzov que involucra la reacción de cloruro o bromuro de tritilo y fosfito de trialquilo. Véase el Esquema de Reacción 2.

X= Cl, Br Véase también, por ejemplo Chem. Rey. 1981, 81, 415-430; Tetrahedron . , Vol. 53, No. 37, 12691-12698, 1997; Hatt; J. Chem. Soc; 1933; 776; y Shermolovich, Yu. G.; Markovskii, L. . ; Kopel'tsiv, Yu. A.; Kolesnikov, V. T . ; J. Gen. Chem. USSR (Engl . Transí .) ; 50; 4; 1980; 649-652. La reacción Michaelis-Arbuzov puede ser empleada usando varios haluros de tritilo sustituidos y con selección de fosfitos de partida apropiados para preparar compuestos de esta invención. Los derivados de para-hidroxi, como se ejemplificó por los derivados mostrados abajo, pueden ser sintetizados por el siguiente Esquema de Reacción 3: Véase, Shermolovich, Yu. G.; Markovskii, L. N . ; Kopel'tsiv, Yu. A.; Kolesnikov, V. T.; JGCHA4 ; J.Gen.Chem.USSR (Engl . Transí .) ; EN; 50; 4; 1980; 649-652; ZOKHA4; Zh. Obshch. Khim. ; RU; 50; 4; 1980; 811-815. El compuesto RPhos6 es sintetizado como se ilustra en el Esquema de Reacción 4 : Esquema de Reacción 4: Análogos del compuesto RPhos6, en donde la porción enlazada a los dos anillos fenilo es -CR''2-, -CH2-, -NH- o -S- pueden ser preparados por un método análogo con elección apropiada de material de partida. Los compuestos CX8 y CX14 se preparan como se ilustra en el Esquema de Reacción 5.

Esquema de Reacción 5: 60% CX8 compuestos CX8 y CX14 son separados purificados empleando técnicas que son bien conocidas en la técnica . Se pueden sintetizar derivados de di-hidroxi (como se ejemplifica abajo) como se ilustra en Iliopulos and Wieder; Angew. Chem. ; 77; 1965; 618.

Ejemplos específicos como se muestran en las Figuras 1-4 se puede usar para preparar materiales de partida, que incluyen fosfitos y compuestos. Los fosfitos útiles como materiales de partida para la síntesis de compuestos de la invención son comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bien conocido en la técnica, particularmente en vista de los ejemplos específicos proporcionados en las Figuras 1-4.

EJEMPLO 2. Selección para actividad, propiedades apoptóticas y toxicidad. Se puede usar un sistema de titulación múltiple o única para identificar compuestos que selectivamente incluyen apoptosis en células cancerígenas. Primero, todos los compuestos puede ser seleccionados a una concentración seleccionada, por ejemplo 100 µ?, en una manera de alto rendimiento por su capacidad para inducir muerte en una o más líneas celulares cancerígenas, tal como HL-60 (leucemia) y U-937 (linfoma) . Aquellas moléculas que exhiben citotoxicidad en una o más líneas celulares son después evaluadas por sus propiedades necróticas contra apoptóticas. Aquellos compuestos que inducen apoptosis, pueden después tener su toxicidad a para células no cancerígenas, por ejemplo, células blancas de la sangre, valoradas. Los compuestos potentes pueden ser sintetizados nuevamente, purificados y probados a concentraciones múltiples para determinar los valores IC50 en el contexto de una o más líneas celulares, células o tejidos. Se pueden evaluar experimentos adicionales si la muerte observada de los compuestos de prueba es debido a apoptosis o necrosis. Las células expuestas al compuesto de prueba son examinadas por una o varias marcas de muerte celular apoptótica que incluye fuerte inducción de actividad caspasa 3, teñido con el tinte JC-9 específico apoptótico como se valoró por citometría de flujo, u otros aspectos. Se entenderá que JC-9 proporciona una lectura sensible o despolarización mitocondrial y tintes de esta clase son comúnmente usados para cuantificar la apoptosis (Cossarizza, A.; Salvioli, S. Methods Cell Biol . 2001, 63, 467-486) . Se pueden proporcionar evidencias de apoptosis por microscopio, por ejemplo, detectando burbujeo de membrana y encogimiento celular. Se determinó la selectividad de un compuesto de prueba para células blancas de la sangre cancerígenas sobre células blancas de la sangre no cancerígenas. Para este experimento, el bazo de un ratón sacrificado es colectado, y los esplenocitos aislados. Los esplenocitos de ratón son comúnmente usados para valorar la toxicidad de moléculas pequeñas. Para ejemplos, véase: (a) Prater, M. R.; Gogal, R. M. ; Blaylock, B. L.; Longstreth, J. ; Holladay, S. D. Food Chem. Toxicol. 2002, 40, 1863-1873. (b) Blake, C. A.; Nair-Menon, J. U.; Campbell, G. T. Endocrine 1997, 6, 243-249. (c) Yamaura, K. ; Ogawa, K. ; Yonekawa, T.; Nakamura, T.; Yano, S . ; Ueno, K. Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 201-205. (d) Li, Q. ; Hirata, Y.; Piao, S.; Minami, M.

Toxicology 2000, 150, 179-189. Las células T son después estimuladas para crecer por la adición concanavalina A. Por ejemplo, las células T se purifican a partir de mezcla de esplenocito heterogéneo, se estimulan para crecer con concanavalina A, y se valoran para muerta celular después de 72 horas en la presencia o ausencia de una concentración seleccionada del compuesto de prueba (por ejemplo, 100 a 500 µ?) . De esta forma son capaces para identificar moléculas pequeñas que selectivamente inducen apoptosis en células blancas cancerosas de la sangre, pero no son tóxicas hacia células blancas de la sangre no cancerosas.

EJEMPLO 3. Ensayos Biológicos Condiciones de Cultivo Celular General: se hacen crecer lineas celulares U-937 y HL-60 en RPMI 1640 suplementado con FBS al 10% y se incuba a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% y aire al 95% y son divididas como sea necesario, por ejemplo cada dos o tres dias. De conformidad con la American Type Culture Collection (ATCC) , U-937 es una linea celular humana de tejido de linfoma histiocitica con morfología de monocito. Véase, Sundstrom C, Nilsson K, Int. J. Cáncer 17: 565-577, 1976. También de conformidad con la ATCC, HL-60 es una linea celular humana de un tipo de tejido descrito como sangre periférica, promieloblasto y leucemia promielocitica aguda, con morfología meiloblástica . Véase, Gallagher R, et al., Blood 54: 713-733, 1979. Ensayo I Muerte Celular de alto Rendimiento en Compuestos de Prueba: Se colectan cultivos celulares a partir de células U-937 y HL-60 por centrifugación a 250 x g por 5 minutos. Las células son después suspendidas en RPMI 1640 + FBS al 10%, se cuantifican usando un hemocitómetro y se diluyen para que 20,000 células se siembren en cada cavidad de una placa microtituladora de fondo plano de 96 cavidades Corning (Fisher, Chicago) . El medio después se agregó para provocar que el volumen total de cada cavidad a 100 µ?. Los compuestos de prueba se transfectan en las cavidades, usando un aparato de transferencia de 96 pernos (V & P Scientific, San Diego CA) que transfiere 0.2 µ? del compuesto. Los compuestos se hacen hasta 50 mM de solución base en EtOH al 100%, para dar una transferencia a una concentración final de 100 microM. Se realizan controles en los cuales únicamente EtOH (que no contiene compuesto) es transferido en perno en cavidades que contienen células. Las células se incuban con los compuestos por 24 horas, y después se cuantifica la muerte celular. Se realiza esta cuantificación por adición de 20 micro 1 del reactivo de Ensayo de Proliferación Celular MTS/PMS CellTiter 96 (Promega, Madison WI) a cada cavidad; este reactivo es 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3- carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio, sal inerte (MTS) , y un reactivo de acoplamiento del electrón, metosulfato de fenazina (PMS) . Véase, Promega Technical Bulletin TB169, Abril 2005. Las placas se incuban a 37 °C por aproximadamente una hora hasta que se formó el producto coloreado y la absorbancia es después medida a 490 nm en un lector de placa Spectra Max Plus 384 ) Molecular Devices, Sunnyvale CA) . Determinación de valores IC50 para los compuestos de prueba. Células U-937 y HL-60 del cultivo celular se colectaron por centrifugación a 250 x g por 5 minutos. Las células después se resuspendieron en RPMI 1640 + FBS al 10%, se cuantificaron usando un hemocitómetro y se diluyeron para que 10,000 células se siembren en cada cavidad de una placa microtituladora de fondo plano de 96 cavidades Corning (Fisher, Chicago IL) . Después se agregó el medio para provocar que el volumen total de cada cavidad a 100 µ?. Cada compuesto se pesó y después se diluyó con EtOH para hacer 100 mM de una solución base. Los compuestos se agregaron a 9 o más concentraciones diferentes en 1 µ? de EtOH. Después de 72 horas de incubación (37°C en una atmósfera 5% de CO2 y 95% de aire) la muerte celular se cuantificó por adición de 20 µ? del reactivo de Ensayo de Proliferación MTS/PMS CellTiter 96 (Promega, Madison I) a cada cavidad. Las placas se incubaron a 37 °C por aproximadamente 1 hora hasta que se formó el producto coloreado y la absorbancia se midió a 490 nm en un lector de placa Spectra Max Plus 384 (Molecular Devices, Sunnyvale CA) . El IC50 se tomó como la concentración que causó 50% de muerte celular.

Ensayo de Actividad de Caspasa 3: La cantidad de actividad de proteasa similar a caspasa 3 puede ser determinada por la cantidad de Ac-DEVD-pNA (N-acetil-Asp-Glu-Val-Asp p-nitroanilida) desdoblada por minuto por Usados celulares. Para lograr esto, se agregó 100 microM del compuesto de prueba a matraces de cultivo celular que contienen 50 mi de 10 x 106 células U-937/ml a 72, 48, 36, 24, 12 y 0 horas antes de la coleta. Las células se colectaron por centrifugación, después se cuantifican y se diluyen con medio RPMI 1640 a una concentración de 4 x 106 células/ml. Se agregan 100 µ? de células diluidas a las cavidades de una placa de 96 cavidades por cuadriplicado. La placa después se hace girar a 1000 x g por 5 minutos para formar en pelotillas las células. Las células se levaron con 100 µ? de PBS (137 mM de NaCl, 2.7 mM KC1, 4.3 mM Na2HP04, 1.4 mM de KH2P04, pH 7.4) y se resuspendieron en 150 µ? de Amortiguador de Ensayo Caspasa enfriado en hielo (50 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 100 mM de DTT, 0.1 mM de EDTA, CHAPS al 0.1% y Glicerol al 10%, pH 7.4). Cada cavidad después se sónico para lisar las células. Se transfirió 90 µ? de lisado celular a cada cavidad en una placa nueva. Se agregó el Amortiguador de Ensayo Caspasa a las cavidades como un control. Se agregó Ac-DEVD-pNA (Sigma, St. Louis MO) en cada cavidad para dar una concentración final de 200 µ?. La placa después se leyó cada 2 minutos a 405 nm por 2 horas en un lector de placa Spectra Max Plus 384 (Molecular Devices, Sunnyvale CA) . La pendiente de la porción lineal para cada compuesto es después determinada y cualquier desdoblamiento del sustrato en las cavidades de control es sustraído. Después se calcula la cantidad de Ac-DEVD-pNA desdoblado en pmol/min y se traza.

Análisis de Despolarización de la Mitocondria por Citometría de Flujo; La despolarización de la membrana mitocondrial puede ser medida por la fluorescencia emitida por el tinte JC-9 (Molecular Probes, Eugene OR) . Se agregó 100 µ? del compuesto de prueba o 10 µ? de etopósido en 1 µ? de EtOH a matraces de cultivo celular que contiene 50 mi de 10 x 106 células U-937/ml. Después del crecimiento por 72 horas (37°C en una atmósfera de 5% de CO2 y 95% de aire) las células se colectaron por centrifugación, se cuantificaron y diluyeron a 1 x 106 células/ml en medio RPMI 1640. Se agregó 10 microg del tinte JC-9 a 1 x 106 células en 1 mi y se incubaron a temperatura ambiente por 10 minutos. Las células se lavaron dos veces con PBS y se resuspendieron en un volumen final de 500 µ? de PBS. Se determinó la intensidad de fluorescencia en cada célula por citometria de flujo a 525 nm (canal 1 verde) y 675 nm (cana 4 rojo). Se analizaron 50,000 células en cada experimento. Los datos después se analizaron usando el Sofware Summit (Cytomation, Fort Collins CO) y el número de células dentro de la región izquierda superior, se determinaron las células viables.

Ensayo de Toxicidad de Esplenocito: Se aislaron esplenocitos del bazo de un ratón macho C57Black/6 de 7 meses de edad y se suspendió en 1 mi de RPMI 1640 + 10% de FBS + 2.5 microg/ml de con concanavlina A. Estas células se cuentan y diluyen de modo que 2.5 x 105 células se siembran en cada pocilio que contiene un total de 200 µ? de medio. Varias concentraciones de un compuesto de prueba en 1 µ? de EtOH se adicionaron y las placas se incubaron entonces a 37 °C en una atmósfera de 95% aire, 5% de C02, por 72 horas. 1 µ? de EtOH se adicionó para separar pocilios de control. Después de 72 horas de incubación, 20 µ? del reactivo de Ensayo de Proliferación Celular MTS/PMS CellTiter 96 (Promega, Madison WI) se adicionó a cada pocilio. Las placas se incubaron a 3 °C por aproximadamente dos horas hasta que el producto coloreado se formó y la absorbencia se midió entonces a 490 nm en un lector de placa Spectra Max Plus 384 (Molecular Devices, Sunnyvale CA) .

Ensayo de Toxicidad y Aislamiento de célula T: Se aislaron esplenocitos a partir del bazo de un ratón macho C57Negro/6 de 3 meses de edad y se suspendieron en 1 mi RPMI 1640 + 10% FBS. Los eritrocitos se lisaron selectivamente y las células T se enriquecieron altamente usando un kit de lisado de eritrocito de ratón y una columna enriquecida con células T de ratón (R & D Systems, Minneapolis MN) . Los anticuerpos anti-TCR etiquetados con FITC se usaron para determinar la pureza de células T en muestras de pre- y post-columnas . Las células T se enriquecieron a partir de aproximadamente 35% a 90% de la población celular total. Las células T purificadas se contaron entonces y se diluyeron de modo que 2.5 x 105 células se sembraron en cada pocilio de una placa de 96 pocilios que contiene 200 µ? de medio. Estas células se estimularon ya sea para crecer (por adición de ConA a una concentración de 2.5 microg/ml) o se dejaron sin tratar. Varias concentraciones de compuestos de prueba en 1 µ? de EtOH o 1 µ? de EtOH como un control se adicionaron y las placas se incubaron a 37 °C en una atmósfera de 5% de Co2, 95% de aire por 72 horas. Después de 72 horas de incubación, 200 µ? de células se diluyeron en 300 µ? de PBS. El yoduro de propidio se adicionó entonces a una concentración de 1 microg/ml . Las células se incubaron entonces a temperatura ambiente por 5 minutos y se analizaron por citometria de flujo. La intensidad de fluorescencia de cada célula se determinó a 620 nm (canal 3) y al menos 50, 000 células se analizaron par cada experimento. Los datos se analizaron entonces usando Summit Software (Cytomation, Fort Collins CO) y el número de células viables se determinó. Las células T no estimuladas con concanavalina A se trataron entonces con compuesto de prueba, y las células viables en estas muestras se determinaron por manchado con PI (como anteriormente) . Los anticuerpos anti-TCR etiquetados con FITC se usaron para determinar la pureza de células T antes y después de la purificación. Microscopía: las células U-937 del cultivo celular se recolectaron por centrifugación a 250xg por 5 minutos. Las células se volvieron a suspender en RPMI 1640 + 10% FBS, se contaron usando un hemociómetro y se diluyó de modo que 20,000 células se sembraron en cada pocilio de una placa de 96 pocilios. El medio se adicionó entonces para llevar el volumen total de cada pocilio a 100 µ?. El compuesto de prueba se adicionó para hacer una concentración final de 100 µ?. Las imágenes de las células se tomaron en varios tiempos usando un microscopio confocal Cari Zeiss (Cari Zeiss, Thornwood NY) .

EJEMPLO 4. Identificación de Moléculas Pequeñas Potencialmente Inducen a la Muerte en Células de Melanoma. Un trato común de más cánceres es la capacidad de evadir el proceso de muerte celular natural. Aunque las células sanas tienen mecanismos firmemente regulados para apoptosis, o muerte celular programada, las células cancerosas frecuentemente tienen múltiples medios por los cuales las mismas cierran esta trayectoria y logran la inmortalidad. De hecho, virtualmente cada punto en la cascada apoptótica se ha explotado por cáncer, a partir del supresor de tumor p53 que detecta el daño del ADN y se inactiva en >50% de cánceres de humano, para caspasas que normalmente ejecutan el programa apoptótico y se mutan en ciertas circunstancias. Asi un objetivo de muchos tratamientos anti-cáncer es la restauración de apoptosis apropiada, y un número significante de función de fármacos anti-cáncer induciendo la muerte celular apoptótica. El ciclo celular se divide en cuatro fases, Gl, S (síntesis de ADN) , G2, y M (mitosis) . Los agentes anticáncer típicamente se dirigen a la propensión de células de cáncer para replicar rápidamente su ADN y se divide, y así detener el crecimiento celular en la síntesis (S) o fase de mitosis (M) del ciclo celular. Por ejemplo, cisplatina, doxorrubicina, y ciclofosfamida causan daño al ADN y se detiene la fase S, aunque el etoposido, taxol y colcicina dirigen operaciones que afectan mitosis y finalmente resultan en detección de G2/M. Actualmente, 75% de muertes por cáncer son debido a los cánceres epiteliales; algunas de estas formas de cáncer, tales como melanoma maligno avanzado, son en gran parte incurables. La letalidad del melanoma es debido a la resistencia intrínseca de melanocitos malignos a mecanismos de muerte apoptótica que se inducen por fármacos anticáncer comunes. Las proporciones de supervivencia de cinco años para melanoma diseminado es <5% con promedio de tiempo de supervivencia de 6 a 10 meses. La falta de sensibilidad de melanoma a la quimioterapia ha sido bien documentada. Los fármacos anti-cáncer comunes tales como taxol, cisplatina, etoposida, doxorrubicina y otros diferentes no muestran eficacia en grandes ensayos aleatorios, y aún las terapias de combinación popular han proporcionado pequeños beneficios en pacientes con melanoma. Esta falta de eficacia clínica está soportada por estudios in vitro que prueban fármacos contra líneas de células de melanoma. En efecto, solamente un fármaco de única identidad, dacarbazina (DTIC) , se ha mejorado por el FDA para el tratamiento de melanoma, y esta medicina proporciona remisión completa en solamente 2% de pacientes. Por consiguientes, cuando fármacos anti-cáncer comunes son totalmente inefectivos en el tratamiento de melanoma diseminada existe una clara necesidad por compuestos que sean exterminadores eficientes de estas células y que actúen a través de mecanismos anti-cáncer no estándares. Alguna urgencia es necesaria en este respecto porque el riesgo del curso de vida por melanoma se incrementa y ahora se estima de 1 en 75. En su función natural como un protector de los efectos perjudiciales del sol, los melanocitos son bombardeados con luz UV, un potente agente de daño del ADN. Asi, no es sorprendente que las células de melanoma sean totalmente resistentes a terapias que se dirijan a la síntesis de ADN y replicación tal como agentes de alquilación y radiación; de hecho, algunas líneas de evidencia indican que tales tratamientos causan que las células de melanoma proliferen en lugar de morir. El examen de proteínas de punto de verificación de células y apoptóticas ha explorado cómo las células de melanoma evaden la muerte celular y continúan proliferando . Ciertos melanomas tienen un complejo de señalamiento de Apaf-1 inactivado con metilación, y/o sobrerregulación de la proteína de supervivencia que inhibe la caspasa. Además, un defecto cromosómico común en células de melanoma es una supresión en la región 9p21, que resulta en la inactivación del punto de verificación Gl/S a través de la ablación de la proteína pl6lNK4A. Dado que los pobres prospectos de supervivencia de largo plazo para cánceres de melanoma de etapa tardía y la carencia de cualquiera de los tratamientos efectivos, se ha descubierto que los compuestos pueden proporcionar importantes agentes quimioterapéuticos y además perspicacia en el combate de melanoma y otros cánceres. Varios compuestos descritos en la presente fueron sintetizados y probados para actividad en conexión con la inducción de muerte celular en células de cáncer usando el ensayo de muerte celular de alto rendimiento Y descrito anteriormente. La línea celular UACC-62 se utilizó como un ejemplo de la línea celular de melanoma (fuente: National Cáncer Institute; ver, por ejemplo, Plowman J. , 1995, Cáncer Res. 55 (4) : 862-867. Los compuestos CX1-CX17 se probaron y se midieron los valores IC50 en la exposición a células UACC-62, ver Tabla 1. Se identificaron varios compuestos que tienen potencias en el intervalo submicromolar .

Tabla 1. Resultados de compuestos de prueba en células UACC-62 usando Ensayo de Muerte Celular de Alto Rendimiento I Las estructuras de compuestos CX1-CX17 son dadas en el esquema de reacción 1. El compuesto CX5 se probó adicionalmente usando el mismo ensayo de muerte celular de alto rendimiento I para actividad en la inducción de muerte en múltiples lineas celulares representando una variedad de tipos de cáncer. Este compuesto TPMP demostró considerable potencia a través de un intervalo de células cancerosas. Véase tabla Tabla 2. Resultados del compuesto de prueba CX5 (derivado de dietilo) en múltiples lineas celulares que representan una variedad de tipos de cáncer.

Línea celular Tipo de cáncer dietil TPMP IC50 (| B16-F10 melanoma (ratón) 0.81 MDA-MB-231 melanoma (humano) 1.09 UACC-62 melanoma (humano) 0.67 S -MEL-5 melanoma (humano) 3.39 CRL-1782 melanoma (humano) 1.41 U-937 linfoma (humano) 1 1.60 HL-60 leucemia (humano) 13.17 562 leucemia (CML, humano) 3.27 NCI-H226 pulmón (humano) 6.56 Hs578t mama (humano) 13.17 ACHN renal (humano) 9.69 S -N-SH neuroblastoma (humano) 1.80 EJEMPLO 5: Ensayos adicionales de la Eficacia de Inducción de Muerte Celular El esquema de reacción 6 reporta valores IC50 para la inducción de muerte celular en ciertas lineas celulares de melanoma para compuestos ejemplares de esta invención. La muerte celular se valoró después de 72 hr por medición de la densidad celular usando el ensayo de sulforodamina B. (V. Vichai and K. Kirtikara (2006) Nature Protocols Vol. 1(3): 1112-1116. Los valores listados bajo las estructuras dadas en el esquema de reacción 6 son los intervalos de valores para la eficacia de los compuestos contra las líneas celulares de melanoma UACC-62 y SK-MEL-5.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6: Muerte Celular en Células de Melanoma 11-15 uM -100 uM Esquema de reacción 6 (Continuación) 8-13 uM El ensayo de sulforodamina B para valorar la muerte celular se condujo como sigue: Se pipetearon células (3000 en 198 uL de medio RPMI1640) en cada cavidad de una placa de 96 pocilios. 2 microlitros de soluciones madre de compuesto (10 mM, 5 mM, 1 mM, 0.5 mM, 0.1 mM, 0.05 mM, 0.01 mM, 0.005 mM, 0.001 mM, 0.0005 mM, 0.0001 mM, 0.00005 mM) en 200 etanol de prueba (obtenido por dilución en serie) se agregaron a la placa por triplicado de modo que las siguientes concentraciones finales se lograron: 100 microM, 50 microM, 10 microM, 5 microM, 1 microM, 0.5 microM, 0.1 microM, 0.05 microM, 0.01 microM, 0.005 microM, 0.001 microM, 0.0005 microM. Las placas se incubaron en un incubador de 5% CO2, 37 °C por 72 horas .

El medio se removió de la placa y cada pocilio se lavó suavemente con 200 microL de PBS. Se agregó ácido tricloroacético al 10% frió (200 microL) y las placas se colocaron en el refrigerador por una hora. El ácido tricloroacético se removió y las placas se lavaron con 200 uL de agua desionizada (5 veces) . La sal sódica de sulforodamina B (200 microL de 0.4%) en ácido acético se agregó y las placas se dejaron asentar a temperatura ambiente por 30 min. Las placas luego se lavaron con 1% ácido acético (5 veces). La base Tris no amortiguada (200 uL, 0 mM) se agregó y las placas se leyeron en un lector de placa de absorbancia a 510 nm después de 30 minutos. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas especificas y/o preferidas. Sin embargo, se deberá entender que muchas variaciones y modificaciones se pueden hacer mientras permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Será evidente para uno de experiencia ordinaria en la técnica que las composiciones, métodos, dispositivos, elementos de dispositivo, materiales, procedimientos y técnicas diferentes de aquellos específicamente descritos en la presente se pueden emplear en la práctica de la invención como ampliamente se describe en la presente sin recurrir a experimentación indebida; esto puede extenderse, por ejemplo, a materiales de partida, materiales biológicos, reactivos, métodos sintéticos, métodos de purificación, métodos analíticos, métodos de ensayo, y métodos biológicos diferentes de aquellos específicamente ejemplificados. Todos los equivalentes funcionales conocidos en el arte de lo anterior (por ejemplo, composiciones, métodos, dispositivos, elementos de dispositivo, materiales, procedimientos y técnicas, etc.) descrito en la presente se proponen para ser abarcados por esta invención. Los términos y expresiones los cuales se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no existe intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir cualquiera de los equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que varias modi icaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada. Por consiguiente, se deberá entender que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por las modalidades, modalidades preferidas, y características opcionales, la modificación y variación de los conceptos aquí descritos puede ser recurrida por aquellos expertos en la técnica, y que tales modificaciones y variaciones se considera que están dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas.

REFERENCIAS Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/516,566 por Hergenrother et al., presentada el 30 de Octubre de 2003; Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/603246 por Hergenrother et al., presentada el 20 de agosto de 2004; Solicitud Estadounidense Serie 10/976,186 presentada el 27 de Octubre de 2004 (US 20050197511, publicada el 8 de septiembre de 2005); Solicitud de PCT PCT/US04/035746 presentada el 28 de octubre de 2004 (WO2005/044191, publicada el 19 de Mayo de 2005) . Patentes Estadounidenses: 3,847,866; 3,702,879; 3879498; 4463159. Nesterenko, V.; Byers, J. T.; Hergenrother, P. J. Org. Lett. 2003, 5, 281-284. Monks A.; Scudiero D. ; Johnson G. ; Paull K. ; Sausville E.; Mini-review. The NCI anticancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets; Anti-Cancer Drug Design Octubre 1997, vol. 12, no. 7, pp. 533-541 (9). Alley, M. C, Scudiero, D.A., Monks, P.A., Hursey, M. L. , Czerwinski, M. J. , Fine, D. L . , Abbott, B.J., Mayo, J. G., Shoemaker, R. H., y Boyd, M. R. Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay. Cáncer Research 48: 589-601, 1988.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la Fórmula FXl Fórmula FX1 caracterizado porque: Los anillos arilo A, B y C, independientemente de entre si, son seleccionados del grupo que consiste de anillos fenilo o anillos aromáticos de seis elementos, en donde uno o dos átomos de carbono son reemplazados con nitrógenos y los cuales son opcionalmente sustituidos en uno o más anillos de carbono: XA, XB, Xc representan uno o más sustituyentes de anillo de hidrógeno o no hidrógeno, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógenos, hidróxidos, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcóxido, tiol, tioalcóxido, éter, tioéter, nitro, ciano, isociano, cianato, isocianato, tiociano, isotiociano, grupos amina (-N(R')2), R'-CO-, R'0-CO-, (R 2N-CO-, RO-COO-, (R')2N-C00-, (R' ) 2N-CONR' , R'S02-, R'2NS02-, en donde los átomos de carbono de estos grupos sustituyentes son opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, hidróxidos, tioles, grupos nitro, grupos ciano, grupos isociano, grupos cianato, grupos isocianato, grupos tiocianato, o grupos isotiociano, en donde R', independiente de otro R' en la molécula, son seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclico, arilo, heteroarilo, todos los cuales pueden a su vez, ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcóxido, tiol, tioalcóxido, éter, tioéter, nitro, ciano, isociano, cianato, isocianato, tiociano, isotiociano, amina (-N(R')2), R"CO-, R"0-CO-, (R")2N-CO-, R"0-COO-, (R")2N-COO-, (R") 2N-CONR", R"S02-, o R"2NS02-, en donde R", independientemente del otro R" en la molécula, son seleccionados del grupo que consiste de grupos hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, hidróxidos, tioles, grupos nitro, grupos ciano, grupos isociano, grupos cianato, grupos isocianato, grupos tiocianato, o grupos isotiociano; y en donde la sustitución de X¾, XB, Xc opcionalmente también incluye una porción enlazante entre dos de los anillos arilo, en donde la porción enlazante puede ser una porción _-0-, -S-, -NH-, o -CR2"'- en donde cada R'", independientemente de otro R'", se selecciona del grupo gue consiste de grupos H o alguilo gue tienen 1-6 átomos de carbono; OR2 es opcionalmente reemplazado con Y, el cual es un halógeno, preferiblemente cloruro o fluoruro; R1 y R2, independientemente entre si, son seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, éter, tioéter, heterociclico, arilo o heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcóxido, tiol, tioalcóxido, éter, tioéter, amina (_N(R' )2) / nitro, ciano, isociano, cianato, isocianato, tiociano, isotiociano, R'-CO-, R'0-CO-, (R')2N-C0-, RO-COO-, (R' N-COO-, (R ' ) 2N-CONR' , R'S02-, o R'2NS02-, en donde R' es como se define anteriormente y en donde R1 y R2 en conjunto, pueden formar un grupo aquileno o alquileno (biradical) opcionalmente sustituido que tiene 2 o más átomos de carbono unidos entre los dos oxígenos en la Fórmula la cual a su vez, se une al fósforo; cada R, independiente de otro R en la molécula, son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxido, halógeno, alquilo, alcóxido, en donde los átomos de carbono de estos grupos sustituyentes son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógenos, hidróxidos, tioles, grupos nitro, ciano, grupos isociano, grupos cianato, grupos isocianato, grupos tiocianato, o grupos isotiociano; y n es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque OR2 no es Y, con la excepción de que ambos de R1 y R2 no pueden ser grupos alquilos . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque OR2 no es Y, con la excepción de que ambos de R1 y R2 no pueden ser grupos metilo, etilo, iso-propilo o neopentilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos de R1 y R2 no pueden ser grupos alquilos. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los anillos A, B y C son anillos fenilo o anillos fenilo substituidos que llevan uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-3 átomos de carbono) . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los anillos A, B y C son anillos piridilo los cuales opcionalmente llevan uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los anillos A, B y C son anillos pirimidilo los cuales opcionalmente llevan uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1 , 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1 , 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los anillos A, B y C son anillos piridazilo los cuales opcionalmente llevan uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los anillos A, B y C son anillos pirazilo los cuales opcionalmente llevan uno o más grupos hidroxilo, átomos de halógeno, grupos alquilo pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) , o grupos alcóxido pequeños (que tienen 1, 2 o 3 átomos de carbono) en los átomos de carbono en el anillo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más de XA, XB o Xc are átomos de halógeno, grupos hidróxido, grupos alquilo pequeños o grupos alcóxido pequeños. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de XA, XB o Xc es un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo pequeño o grupo alcóxido pequeño. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque XA, XB o Xc representan uno o más sustituyentes no hidrógeno en las posiciones meta y/o para en los anillos A, B o C. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de XA, XB y/o Xc representa un sustituyente no hidrógeno único en un anillo . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de XA, XB y/o XC representa un halógeno único, hidróxido, sustituyente alquilo pequeño o alcóxido pequeño en un anillo . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de X¾, XB y/o XC representa un sustituyente único en la posición para del anillo y en particular representa un halógeno único, hidróxido, sustituyente alquilo pequeño o alcóxido pequeño en una posición meta en el anillo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de XA, B y/o XC representa un sustituyente único en la posición meta en el anillo y en particular representa un halógeno único, hidróxido, sustituyente alquilo pequeño o alcóxido pequeño en una posición meta en el anillo. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales uno o dos de X¾, XB y/o XC representan un grupo OH único en la posición para en el anillo . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales uno o dos de XA, XB y/o XC representa un grupo alcóxido único en la posición para en el anillo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales uno o dos de X¾, XB y/o Xc representan un grupo metóxido o etóxido único en la posición para en el anillo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y uno o dos de XA, XB y/o Xc representan un grupo OH único en la posición para en el anillo . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y uno o dos de XA, B y/o Xc representan un grupo alcóxido único en la posición para en el anillo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y uno o dos de XA, XB y/o Xc representan un grupo metóxido o etóxido único en la posición para en el anillo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos metilo, etilo o propilo y uno o dos de XA, XB y/o Xc representan un grupo OH único en la posición para en el anillo . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos metilo, etilo o propilo y uno o dos de X¾, XB y/o Xc representan un grupo alcóxido único en la posición para en el anillo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos metilo, etilo o propilo y uno o dos de X¾, XB y/o Xc representan un metóxido o etóxido único en la posición para en el anillo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque excluye una o más estructuras en las cuales n es 0, R1 y R2 son ambos grupos alquilo insustituidos y cada uno de XA, XB y/o Xc son hidrógenos . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque OR2 no es reemplazado con halógeno. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son grupos distintos de grupos etilo o metilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son grupos distintos de grupos alquilos que tienen 1-3 átomos de carbono . 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0, cada uno de XA, XB y/o Xc son hidrógenos y R1 y R2 son grupos distintos de grupos alquilos que tienen 1-3 átomos de carbono. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0, cada uno de XA, XB y o Xc son hidrógenos y R1 y R2 son grupos distintos de grupos etilo y metilo. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son grupos distintos de grupos fenilo insustituidos . 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 y R1 y R2 son grupos distintos de grupos fenilo insustituidos. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0, cada uno de A/ XB y/o Xc son hidrógenos, y R1 y R2 son grupos distintos de grupos fenilo insustituidos . 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R1 o R2 es [ (-CH2)m-M-R3] : (CH2)m—M R3 en donde m es 0 o un número entero que varia desde 1 a 6 (preferiblemente 1 o 2), M es un alquileno cíclico, alquenileno cíclico, alquileno, arileno o heteroarileno heterocíclico y R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente substituido, que tienen desde 2-20 átomos de carbono. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque OR2 es reemplazado con cloro. 38. El compuesto, que tienen formula FX3C: caracterizado porque: Y es cloro o OR1; n es 0 o 1 ; R1 y R2, independientemente entre si, son seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo insustituidos que tienen 1 a 6 átomos de carbono; y Xi, X2 y X3, independientemente entre si, son H, grupos alquilos que tienen 1-6 átomos de carbono o grupos alcóxido que tienen 1-6 átomos de carbono. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Y es cloro y n es 0. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Y es OR1 y n es 0. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R1 y R2 son grupos alquenilo que tienen 2-6 átomos de carbono o grupos alquinilo que tienen 2-6 átomos de carbono. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R1 y R2 son grupos alquenilo que tienen 2-6 átomos de carbono o grupos alquinilo que tienen 2-6 átomos de carbono y Xi, X2 y X3 son hidrógenos o grupos alcoxi que tienen 1-3 átomos de carbono . 43. Un compuesto de conformidad con · la reivindicación 38, caracterizado porque R1 y R2 son grupos alquenilo que tienen 2-6 átomos de carbono o grupos alquinilo que tienen 2-6 átomos de carbono y Xi, X2 y X3 son hidrógenos o grupos metoxi. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Y es cloro y R1 es un grupo alquenilo que tiene 2-6 átomos de carbono o un grupo alquinilo que tiene 2-6 átomos de carbono. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R1, R2 o ambos son grupos propilo, butilo, pentilo o hexilo, que incluyen todos los isómeros de los mismos. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R1, R2 o ambos son seleccionados de los grupos que consisten de grupos n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, n- pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo o 3 , 3-dimetilbutilo . 47. Un compuesto de la fórmula FX2 : Fórmula FX2 caracterizado porque R1 y R2 son como se describen aquí y en particular son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. 48. Un compuesto de la fórmula FX2A: Fórmula FX2A caracterizado porque n es 1-6, preferiblemente 1-2; y R1 y R2 son como se definen anteriormente y en particular son grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. 49. Un compuesto de la fórmula FX2B: caracterizado porque Y es un halógeno, particularmente Cl o F; n es 1-6, preferiblemente 1-2; y R1 es como se definen anteriormente y en particular es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que tiene 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, o más de 10 átomos de carbono. Un compuesto de la fórmula FX3 Formula FX3 caracterizado porque grupos X1-3 pueden ser cualquiera de los grupos listados anteriormente para X¾_c y R1 y R2 son como se definen anteriormente. 51. Un compuesto de la fórmula FX3A: Formula FX3A caracterizado porque n es 1-6 o particularmente 1 o 2; grupos X1-3 pueden ser cualquiera de los grupos listados anteriormente para XA-c; y R1 y R2 son como se definen anteriormente. 52. Un compuesto de la fórmula FX3B: Formula FX3B caracterizado porque Y es un halógeno, particularmente cloro o flúor; n es 0, 1-6, o particularmente 0 o 1 o 2; grupos X1-3 pueden ser cualquiera de los grupos listados anteriormente para ??-?* y R1 es como se define anteriormente. 53. Un compuesto de la fórmula FX3C: Fórmula FX3D caracterizado porque R, n, R1, R2, Y, anillos arilo A, B y C en general tienen las definiciones como anteriormente o cualquier combinación de las definiciones anteriores y en donde XAi_5 , XB1-5 , y XC1-5 son sustituyentes en los anillos A, B y C respectivamente. 54 . Un compuesto de la fórmula FX4 : Formula FX4 caracterizado porque XA-C son como se definen anteriormente, R' , independiente de otro R' en la molécula, es hidrógeno, o grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituidos y p es un número entero que varia desde 2 a 6 y p es preferiblemente 2, 3 o 4. 55 . Un compuesto de la fórmula FX4A : Fórmula FX4A caracterizado porque XA-c son como se definen anteriormente, R', independiente de otro R' en la molécula, es hidrógeno, o grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituidos y p es un número entero que varia desde 2 a 6 y p es preferiblemente 2, 3 o 4 56. Un compuesto de la fórmula FX5: Formula FX5 caracterizado porque XA-C y n son como se definen anteriormente y m es 0 o un número entero que varia desde 1 a 6 (preferiblemente 1 o 2) , M es un alquileno, alquenileno, alquileno cíclico, alquenileno cíclico, alcoxialquilo, alcoxialquileno, aminoalquilo, aminoalquileno, alquileno, arileno o heteroarileno heterocíclico y R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituido, que tiene desde 2-20 átomos de carbono. 57. Un compuesto de la fórmula FX5A: Formula FX5A caracterizado porque grupos Xi-3 son aquellos definidos para XA_C y n, m, M y R3 son como se definen anteriormente en la fórmula FX5. 58. Un compuesto de la fórmula FX5B: Formula FX5B caracterizado porque XA_C y n son como se definen anteriormente, Y es un halógeno, preferiblemente cloro o flúor, m es 0 o un número entero que varia desde 1 a 6 (preferiblemente 1 o 2), M es alquileno cíclico, alquenileno cíclico, alquileno, arileno o heteroarileno heterocíclico y R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituido que tienen desde 2-20 átomos de carbono. 59. Un compuesto de la fórmula FX5C: Formula FX5C caracterizado porque X¾-c y n son como se definen anteriormente y m es un número entero que varía desde 1 a 6 (preferiblemente 1 o 2) y R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituido que tienen desde 1-20 átomos de carbono. 60. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos CX1-CX17. 61. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos CX2 y CX4. 62. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos CXI, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhosi, Rphos2, y RPhos8. 63. Un método, caracterizado porque es para administrar a un paciente en necesidad del tratamiento, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62, capaz de inducir muerte celular. 64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque dicho compuesto tiene un valor IC50 en una línea de células cancerígenas de menos de 50 micromolares . 65. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque dicho compuesto tiene un valor IC50 en una línea de células cancerígenas de menos de 10 micromolares . 66. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque dicho compuesto tiene un valor IC5o en una linea de células cancerígenas de menos de 1 micromolar. 67. Un método para tratar una célula de cáncer, caracterizado porque comprende, contactar dicha célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62. 68. Un método para tratar una célula de cáncer, caracterizado porque comprende contactar dicha célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62, y un agente quimioterapéutico distinto de dicho compuesto. 69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el agente quimioterapéutico distinto de dicho compuesto es uno que causa daño al ADN. 70. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el agente quimioterapéutico es uno el cual afecta la mitosis y finalmente resulta en detención de G2/M. 71. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque dicho agente es seleccionado del grupo que consiste de cisplatino, etopósido, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, taxotero, taxol, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™. (gefitinib), TARCEVA™. (clorhidrato de erlotinib) , anticuerpos a EGFR, GLEEVEC™ (imatinib), intrón, ara-C, adriamicina, Citoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobromano, trietilenemelamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, doxorubicina, dactinomicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17. alfa . -Etinilestradiol , Dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprólido, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfimer, Erbitux™ (cetuximab) , Liposomal, Tiotepa, Altretamina, elfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, y Campat . 72. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el agente quimioterapéutico es dacarbazina, etopósido, doxorubicina, camptotecina o un análogo o derivado del mismo. 73. Un método de modulación de muerte celular y/o apoptosis en una célula objetivo, caracterizado porque comprende contactar dicha célula objetivo con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62. 74. Un método de modulación de muerte celular y/o apoptosis en una célula objetivo, caracterizado porque comprende contactar dicha célula objetivo con una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y un agente quimioterapéutico distinto de dicho compuesto. 75. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73 o 74, caracterizado porque dicha modulación es por inducción. 76. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73 o 74, en donde dicha modulación es por inhibición. 77. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73 o 74 en donde la célula objetivo es una célula de melanoma o una célula de cáncer de colon. 78. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 79. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque además comprende un agente quimioterapéutico el cual daña al DNA. 80. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque además comprende un agente quimioterapéutico el cual afecta la mitosis de una célula. 81. Un medicamento, caracterizado porque comprende uno o más de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62. 82. Un método para manufactura un medicamento para inducir apoptosis, modular la actividad de caspasa, inducir muerte celular, o tratar cáncer, caracterizado porque comprende, introducir una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62, en una formulación farmacéuticamente aceptable. 83. Un método para tratar un paciente en necesidad de tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62, o una formulación farmacéuticamente aceptable de los mismos. 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el tipo de cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de piel, cáncer de mama y cáncer de colon. 85. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el tipo de cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de pulmón, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer del sistema nervioso central (SNC) o cerebral, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer renal, tumores sólidos y tumores sanguíneos. 86. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el tipo de cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica aguda (ALL) , leucemia mielogenosa aguda (AML) y leucemia mielogenosa crónica (CML) . 87. Un método para tratar un paciente en necesidad de tratamiento para melanoma, caracterizado porque comprende administrar al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-62 o una formulación farmacéuticamente aceptable de los mismos. 88. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de compuestos CXI, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhosi, Rphos2, y RPhos8 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . 89. Un método para manufacturar un medicamento para inducir apoptosis, modular la actividad de caspasa, inducir muerte celular, o tratar cáncer, caracterizado porque comprende introducir una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste de CXI, CX5, CX7 , CX8, CX14, RPhosi, Rphos2, y RPhos8 en una formulación farmacéuticamente aceptable . 90. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos CX7, CX8, y CX14. 91. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de compuestos CX7, CX8, y CX14 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 92. Un método para manufacturar un medicamento para inducir apoptosis, modular la actividad de caspasa, inducir muerte celular, o tratar cáncer, caracterizado porque comprende introducir una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste deCX7, CX8, y CX14 en una formulación farmacéuticamente aceptable.