MX2008014455A

MX2008014455A - Sistema de suministro de farmaco de dosis controlada.

Info

Publication number: MX2008014455A
Application number: MX2008014455A
Authority: MX
Inventors: Richard A Couch; Amir Shojaei; Stephanie Read; Paul Hodgkins
Original assignee: Shire Llc
Priority date: 2006-05-12
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2008-11-27
Also published as: EP2023900B1; JP2009536945A; CA2651890C; EP2023900A4; EP2023900A1; JP5052602B2; AU2006343596A1; BRPI0621633A2; WO2007133203A1; ES2529455T3; CA2651890A1

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema de suministro de fármaco por pulsos múltiples, para sales de anfetamina farmacéuticamente aceptables, que comprenden una sal de anfetamina farmacéuticamente activa, cubierta con un recubrimiento de liberación inmediata y una sal de anfetamina farmacéuticamente activa cubierta con un recubrimiento entérico, en donde el recubrimiento de liberación inmediata y el recubrimiento entérico proporcionan suministro de dosis múltiple de pulso múltiple de la sal de anfetamina farmacéuticamente activa. El producto puede estar compuesto de ya sea uno o un número de perlas en una forma de dosificación oral, que incluye el método de ya sea cápsula, tableta o saquillo para administración de las perlas.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO DE FÁRMACO DE DOSIS CONTROLADA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tradicionalmente, los sistemas de suministro de fármaco se han enfocado en la salida del fármaco constante/sostenido con el objetivo de minimizar picos y valles de concentraciones de fármaco en el cuerpo para optimizar la eficacia del fármaco y reducir efectos adversos. La frecuencia de dosificación reducida y el acatamiento del paciente mejorado también se pueden prever para sistemas de suministro de fármaco de liberación constante/sostenida, en comparación con preparaciones de liberación inmediata. Sin embargo, para ciertos fármacos, el suministro de liberación sostenida no es adecuado y es afectado por los siguientes factores: Metabolismo de primer paso: Algunos fármacos, tales como bloqueadores ß, estradiol ß y salicilamida, sufren de metabolismo de primer paso extensivo y requieren de entrada rápida de fármaco para saturar las enzimas metabolizantes, para minimizar el metabolismo pre-sistémico. De esta forma, dará como resultado un método oral constante/sostenido de suministro en biodisponibilidad oral reducida. Tolerancia biológica: Perfiles de plasma de fármaco de liberación continua son a menudo acompañados por una disminución en el efecto farmacoterapéutico del fármaco, por ejemplo, tolerancia biológica de nitroglicerina transdérmica . Cronofarmacologia y ritmos circadianos: Son bien establecidos los ritmos circadianos en ciertas funciones fisiológicas. Se ha reconocido que una aparición de síntoma enfermedad puede ocurrir durante periodos de tiempo específicos de las 24 horas del día, por ejemplo, los ataques de asma y angina de pecho son más frecuentemente en las horas de la noche (Lemmer, B, J Controlled Reléase. 1991; 16:63-74; Lemmer B, Pulsatile Drug Delivery: Current Applications and Future Trends (R Gurney, HE Junginger, NA Peppeas, eds.) 1993; 11-24). Necesidad terapéutico local: Para el tratamiento de trastornos locales, tal como enfermedad del intestino inflamatorio, el suministro de los compuestos al sitio de inflamación sin pérdida debido a absorción en el intestino delgado es muy deseable para lograr el efecto terapéutico y para minimizar los efectos laterales. Irritación gástrica o inestabilidad del fármaco en fluido gástrico: Para compuestos con irritación gástrica o inestabilidad química en fluido gástrico, el uso de una preparación de liberación sostenida puede exacerbar la irritación gástrica e inestabilidad química en fluido gástrico.

Diferencias de absorción de fármaco en varios segmentos gastrointestinales: En general, la absorción de fármaco es moderadamente lenta en el estómago, rápida en el intestino delgado y marcadamente disminuida en el intestino grueso. La compensación para característica de absorción de cambio en el tracto gastrointestinal puede ser importante para algunos fármacos. Por ejemplo, es racional para un sistema de suministro para bombear fuera el fármaco, mucho más rápido cuando el sistema alcanza el segmento distal del intestino, para evitar el enterramiento del fármaco en las heces . Los sistemas de suministro de dosis pulsadas, preparadas ya sea en formulaciones de unidades únicas o unidades múltiples, y los cuales son capaces de liberar el fármaco después de un tiempo predeterminado han sido estudiados para dirigir las áreas problemáticas antes mencionadas para preparaciones de liberación sostenida. Estos mismos factores también son problemáticos en el desarrollo de formulación de dosis pulsadas. Por ejemplo, los tiempos de tránsito gastrointestinal varía no únicamente de paciente a paciente, pero también dentro de pacientes como un resultado de la toma de alimento, estrés y enfermedades; de esta forma un sistema de liberación corta de unidad única puede, exhibir mayor variabilidad comparado a un sistema de unidad múltiple.

Adicionalmente, fármaco en capas o elaborando un núcleo para sistemas de unidad múltiple es un proceso que consume tiempo y difícil de optimizar. Particularmente estimulando formulaciones científicas se han superado dos conflictos difíciles para desarrollar formulación pulsátil, es decir, tiempo muerto y liberación rápida. Materiales entéricos variados, por ejemplo, ftalato acetato de celulosa, ftalato metilcelulosa de hidroxip opilo, ftalato acetato de polivinilo y los polímeros acrílicos de EÜDRAGIT®, se han usado como recubrimientos gastroresistentes, enterosolubles para liberación pulsada de fármaco único en el intestino (Xu X y Lee P, Pharm Res. 1993; 10 (8) : 1144-1152) . Los materiales entéricos, los cuales son solubles a valores de pH más altos, son frecuentemente usados para sistemas de suministro específico al colon. Debido a su sus atributos dependientes del pH y la incertidumbre de tiempo de retención gástrica, en desempeño in vivo así como también como variabilidad ínter e intra-sujeto son tejidos principales para usar sistemas de recubrimiento entérico, así como una liberación controlada de tiempo de fármacos. Se ha usado un recubrimiento hidrofílico dilatable, retardador para sistemas de liberación retardada (Gazzaniga et al., Eur J Pharm Biopharm. 1994; 40(4); 246-250; Gazzaniga et al., S.T.P. Pharma Sciences. 1996; 5 (1) : 83-88 ) . Se demostró que el tiempo muerto es linealmente correlacionado con la ganancia de peso del recubrimiento y liberación de fármaco es independiente del pH. Se han descrito barreras de hidroxipropil metilcelulosa con características erosionables y/o gelificables formadas usando tecnología de recubrimiento de presión para formas de dosificación de tableta para lograr liberación de tiempo programado de fármacos (Conté et al., Biomaterials. 1993; 14 (13) : 1017-1023) . Las barreras de formulación variable (tal como grado de hidroxipropilmetil celulosa, excipientes solubles en agua e insolubles en agua) significativamente alteran el tiempo muerto y la velocidad de liberación de los núcleos del centro. Grados especiales de hidroxipropil metilcelulosa, por ejemplo METOLOSE® 60SH, 90SH (Shin-Etsu Ltd., Japón), y METHOCEL® F4M (Dow Chemical Company, USA) han sido usados como un material de matriz hidrofílica para lograr liberación de fármaco bimodal para varios fármacos, es decir, aspirina, ibuprofeno e adinazolam (WO ' 87/00044) . La liberación bimodal se caracteriza por una liberación inicial rápida, seguida por un periodo liberación constante, y después por una segunda liberación rápida de fármaco . Se ha usado tabletas o cápsulas recubiertas con una capa cera-tensoactivo hidrofilico, hechas a partir de una dispersión acuosa de cera de carnauba, cera de abeja, monooleato de polioxietilen sorbitan e hidroxipropil metilcelulosa para liberación rápida de fármaco después de un tiempo muerto predeterminado. Sin embargo, se logró aún a través de un tiempo muerto de dos horas para el modelo de fármaco teofilina a un nivel de recubrimiento más lato (60%) , se requieren tres horas para una liberación completa de teofilina después del tiempo muerto. (Walia et al., Pharm Dev Tech. 1998; 3 (1) : 103-113) . ün sistema de suministro de fármaco de liberación sostenida de describe en la Patente Estadounidense No. 4,871,549. Cuando este sistema se coloca en medio de disolución o el tracto gastrointestinal, el influjo de agua y la expansión de volumen del agente de dilatación provocan la explosión de la membrana permeable al agua. El fármaco de esta forma es liberado después de un periodo de tiempo predeterminado . El sistema empuje-jalar OROS® (Alzar Company) ha sido desarrollado para suministro pulsátil de fármacos solubles en agua e insolubles en agua (Theeuwes, Drug Dev Ind Pharm. 1983; 9(7): 1331-1357; Theeuwes F, Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application (LF Prescott and WS Nimmos eds . ) 1989; 323-340)), por ejemplo, el sistema OROS-CT® y se basa en las propiedades de dilatación de un compartimiento del núcleo osmótico, el cual proporciona una liberación de fármaco de tiempo controlado, independiente del pH. La forma de dosificación PULSINCAP® libera su contenido de fármaco en ya sea un tiempo predeterminado o en un sitio especifico (por ejemplo, colon) en el tracto gastrointestinal (WO 90/09168). La formulación del fármaco es contenida dentro de un cuerpo de cápsula insoluble al agua y se sella con un tapón de hidrogel. En la administración oral, la cubierta de la cápsula se disuelve en el jugo gástrico y se dilata el tapón de hidrogel. En el punto de tiempo controlado y predeterminado, el tapón dilatado se expulsa de la forma de dosificación PULSINCAP® y el fármaco encapsulado es liberado. Se encontró un sistema de cápsula pulsátil que contiene captoprilo con liberación después de un periodo de 5 horas nominal para ser realizado, reproducido en disolución y estudios de escintigrafia gama. Sin embargo, en la mayoría de los sujetos, se observan cantidades no medibles del fármaco en la sangre, posiblemente debido a inestabilidad del fármaco en el intestino distal. (Wilding et al., Pharm Res. 1992; 9 (5) : 654-657) . ADDERALL® es una composición de liberación inmediata, la cual incluye una mezcla de cuatro sales de anfetamina: sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato aspartato de anfetamina y sulfato de anfetamina. Esta combinación de anfetaminas es indicada para el tratamiento de Trastorno de Hiperactividad en Déficit de Atención en niños de 3-10 años de edad. Una desventaja de tratamientos únicamente de liberación inmediata para niños, es que se administran dos dosis separadas, una en la mañana y una aproximadamente 4-6 horas más tarde, comúnmente fuera del hogar bajo diferente supervisión que la paternal. Esto requiere un segundo tratamiento, el cual consume tiempo, inconveniente y puede ser problemático para aquellos niños que tienen dificultades en tragar formulaciones de tableta. ADDERALL XR® cubre la necesidad para una forma de dosificación, la cual puede ser administrada una vez, en lugar de las dos dosis orales, las cuales son necesarias usando las formulaciones de suministro del fármaco convencional de la técnica anterior. Véase las Patentes Estadounidenses Nos. 6,322,819 y 6,605,300; Solicitudes Reemitidas co-pendientes Nos. 11/091,010 y 11/091,011. Existen actualmente dos medicaciones (ADDERALL XR® y STRATTERA™) aprobadas por la administración de Fármaco y Alimento de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de ADHD en adultos. ADDERALL XR® es una medicación de sales de anfetamina mezcladas. STRATTERA™ es una medicación de atomoxetina (un inhibidor de recuperación de ñorepinefriña) . Las preparaciones estimulantes que actúan mucho tiempo, tal como ADDERALL XR® y CONCERTA® (metilfenidato) , son designados por proporcionar, una duración de efecto hasta 12 horas. Sin embargo, los médicos han notado que una proporción de pacientes tratados con estas formulaciones requieren tratamiento adicional con un estimulante que actúa de forma corta para prolongar el efecto terapéutico diario. Para pacientes que toman formulaciones estimulantes que actúan de forma prolongada quienes requieren duración de beneficio clínico más allá de 10-12 horas, los médicos han aumentado la formulación que actúa de forma prolongada en la noche, típicamente a 8-10 horas post-dosis, con una dosis de la misma medicación de liberación inmediata (IR) . Típicamente, la dosis de medicación IR es menor que la dosis que actúa de forma prolongada. Esta estrategia de aumento es más relevante para las "demandas por día más tiempo" de adulto y adolescentes, en lugar de edad escolar, pacientes pediátricos . De esta forma, existe una necesidad para una composición oral de acción prolongada, una vez al día que proporciona tratamiento efectivo de ADHD, sin suplementación, para pacientes con demandas diarias más prolongadas (por ejemplo, 14-16 horas despierto) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica de anfetamina de acción prolongada, la cual incluye un componente de liberación inmediata, un componente de liberación pulsada y un componente de liberación sostenida, para cubrir las necesidades terapéuticas para pacientes ADHD con demandas por dia más prolongadas. La presente invención satisface la necesidad para tratamiento diario más prolongado una vez al dia de ADHD proporcionando una composición farmacéutica de anfetamina que es bioequivalente a una dosificación igual de ADDERALL XR® seguido por una composición anfetamina IR 8 horas más tarde. La adición de una segunda formulación de liberación pulsada retardada, que tiene un tiempo muerto de aproximadamente 8 horas, a ADDERALL XR® no puede, como uno podría esperar, cubrir la necesidad reconocida para una composición de anfetamina de acción prolongada una vez al día que cubre los requerimientos diarios más prolongados del paciente (es decir, una composición de anfetamina una vez al día que es bioequivalente a ADDERALL XR® más una composición de anfetamina de liberación inmediata administrada 8 horas más tarde) . Una formulación pulsada retardada que tiene un tiempo muerto de aproximadamente 8 horas puede ser indeseable debido a que puede liberar el agente activo en el tracto gastrointestinal distal (el colon) , resultando en absorción disminuida del agente activo . Inesperadamente, se ha descubierto que una formulación de liberación sostenida administrada en combinación con componentes de liberación inmediata y liberación pulsada retardada similar a aquellos presentes en ADDERALL XR® puede imitar la biodisponibilidad de una dosificación de anfetamina total equivalente por ADDERALL XR® seguido por una composición de anfetamina de liberación inmediata 8 horas más tarde. Sin embargo, no es adecuada la construcción "usual" o "típica" para una formulación de liberación sostenida. Típicamente, una formulación de liberación sostenida es construida con un recubrimiento de liberación retardada que cubre un recubrimiento de liberación sostenida. Tal construcción de liberación usual o sostenida típica resulta en una Tmax que es también adelantado después de la administración a un paciente que resulta en una composición que cubre los requerimientos diarios prolongados para el tratamiento de ADHD. Por ejemplo, los perfiles de disolución para una formulación de liberación sostenida típica (PD0149-124) y una formulación de liberación sostenida de la presente invención (PD0149-120) se ilustran en la Figura 1. La PD0149-124, tiene una construcción de formulación de liberación sostenida típica, en donde la perla de liberación inmediata del Ejemplo 1 (véase Ejemplos 1 y 2 infza) , es recubierta con un recubrimiento de liberación sostenida (SÜRELEASE®) , el recubrimiento de liberación sostenida es recubierto con un recubrimiento de liberación retardada (EÜDRAGIT® FS30 D) , y el recubrimiento de liberación retardada es recubierto con una capa protectora (OPADRY®) . La PD0149-120 es una modalidad de una formulación de liberación sostenida de la presente invención. La PD0149-120 tiene una construcción en donde la perla de liberación inmediata del Ejemplo 1 es recubierta con un recubrimiento de liberación retardada (EÜDRAGIT® FS30 D) , el recubrimiento de liberación retardada es recubierto con un recubrimiento protector (OPADRY®) , y el recubrimiento protector es recubierto con un recubrimiento de liberación sostenida (SÜRELEASE®) . Como se ilustra en la Figura 1, el PD0149-120 proporciona un Tmax último relativo a una formulación de liberación sostenida típicamente construida, PD0149-124. De conformidad con la presente invención, una construcción intuitiva-contadora, atipica, para una formulación de anfetamina de liberación sostenida, cuando se administra en combinación con una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación pulsada retardada, es bioequivalente a ADDERALL XR®, seguida por una formulación de anfetamina de liberación inmediata, administrada 8 horas después. Una formulación de liberación sostenida de la presente invención comprende al menos, una sal de anfetamina estratificada sobre, o incorporada en, un núcleo; un recubrimiento de liberación retardada estratificado sobre el núcleo de anfetamina; un recubrimiento de liberación sostenida estratificado sobre el recubrimiento de liberación retardada; y, opcionalmente, un recubrimiento protector. Véase Figura 2. En una modalidad preferida, el componente de liberación retardada es dependiente del pH. Una formulación farmacéutica de liberación sostenida de la presente invención, puede comprender aproximadamente 10% hasta aproximadamente 150% de la dosificación de anfetamina de la composición de sal de anfetamina mezclada de liberación inmediata y/o una composición de sal de anfetamina mezclada de liberación prolongada. Por ejemplo, la formulación de liberación sostenida puede ser administrada, en la misma o diferentes formas de dosificación, con el IR y los componentes de liberación pulsada retardada de ADDERALL XR® en una relación de dosificación de anfetamina de 1:1:1 (por ejemplo, 10 mg de anfetamina de liberación inmediata, 10 mg de anfetamina de liberación pulsada retardada, 10 mg de anfetamina de liberación sostenida) . De este modo en este ejemplo, la composición de liberación sostenida comprende aproximadamente 33% de la dosis de anfetamina total. En otro ejemplo, a un paciente con ADHD e insomnio, puede ser administrado una cantidad reducida de la composición de liberación sostenida, por ejemplo, 10 mg de anfetamina de liberación inmediata, 10 mg de anfetamina de liberación pulsada retardada, y 5 mg de anfetamina de liberación sostenida (la composición de liberación sostenida comprende 20% de la dosis de anfetamina total) . De este modo, de conformidad con la presente, un especialista puede ajusfar la dosificación de formulación de liberación sostenida para cubrir las necesidades de un paciente individual que sufre de ADHD. La composición farmacéutica de la presente invención, que comprende un componente de anfetamina de liberación inmediata, un componente de anfetamina de liberación pulsada retardada y un componente de anfetamina de liberación sostenida, suministran en una dosis única, sales de anfetamina mezcladas a un paciente con un perfil de farmacocinética similar a un tratamiento de 2 dosis con una composición de liberación prolongada comercial actualmente disponible (es decir, ADDERALL XR®) más una composición de liberación inmediata administrada aproximadamente ocho horas después del ADDERALL XR®. Véase por ejemplo, Figura 9. Esta similitud en bioequivalencia es sorprendente debido a que podría esperarse que algunas partes del fármaco suministrado por los componentes de liberación sostenida de las composiciones de la presente invención (es decir, la liberación pulsada retardada y/o los componentes de liberación sostenida) , podrían perderse (es decir, no ser absorbidos) en el colon. El inserto de paquete de FDA y etiquetado para ADDERALL XR® (Shire, US, Inc.) , están con ello incorporados por referencia en su totalidad. Las sales de anfetamina preferidas son aquellas en ADDERALL XR®, es decir, sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato aspartato de anfetamina y sulfato de anfetamina. Sin embargo, la invención no está limitada a estas sales. Otras anfetaminas y sales de anfetamina pueden ser usadas en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen por ejemplo, base de anfetamina, derivados químicos y quirales de los mismos; otras sales de anfetamina; y mezclas de los mencionados anteriormente. Los tres componentes comprenden la composición de anfetamina de liberación prolongada de las dosis de liberación de la invención de los ingredientes activos a tiempos pre-determinados, variantes, para proporcionar el tratamiento completo del día (es decir, aproximadamente 14 horas hasta aproximadamente 16 horas) de condiciones tales como ADHD. Un tratamiento para ADHD, el cual puede ser suministrado en una dosificación única, es especialmente benéfico a adolescentes y adultos que normalmente tienen ya diariamente horas de vigilia comparadas con los niños. Las composiciones de la presente invención comprenden un componente de liberación inmediata, un componente de liberación pulsada retardada, y un componente de liberación sostenida. En modalidades de la invención, puede ser proporcionada liberación pulsada retardada y/o liberación sostenida por un recubrimiento entérico. En una modalidad particular, el componente de liberación inmediata, el componente de liberación pulsada retardada y un componente de liberación sostenida, cada uno contiene cantidades iguales del ingrediente activo. En una modalidad, la liberación inmediata, la liberación pulsada retardada y componentes de liberación sostenida de la composición están presentes en el mismo núcleo. En otra modalidad, la liberación inmediata y componentes de liberación pulsada retardada, están presentes en diferentes núcleos. En una modalidad adicional, la liberación pulsada retardada y componentes de liberación sostenida, están presentes en diferentes núcleos. En una modalidad preferida, la liberación inmediata, la liberación pulsada retardada y componentes de liberación sostenida están presentes en diferentes núcleos. Véase Figura 3.

En aún otra modalidad, la sal de anfetamina es recubierta sobre un núcleo. En una modalidad adicional, la sal de anfetamina es incorporada en un núcleo. Se contempla que las composiciones de la presente invención pueden incluir una combinación de lo referido aqui anteriormente a núcleos (uno o más núcleos que incluyen tres componentes en el mismo núcleo, uno o más núcleos que incluyen dos de los tres componentes en el núcleo y uno o más núcleos que incluyen uno de los tres componentes en el núcleo) . En una modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en la cual existe liberación inmediata del fármaco, una liberación pulsada retardada del fármaco, y una liberación sostenida del fármaco, y en donde el fármaco incluye una o más sales de anfetamina y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, la liberación pulsada retardada del fármaco comienza aproximadamente una hora después de la administración oral de la composición a un paciente en el estado ayunado y la liberación sostenida del fármaco comienza aproximadamente cuatro horas a aproximadamente seis horas después de la administración oral a un paciente en el estado ayunado. De manera sorprendente, las composiciones farmacéuticas de sal de anfetamina de la presente invención, suministran aproximadamente niveles de fármaco bioequivalentes a un paciente en ya sea un estado ayunado o estado alimentado. De este modo, una composición de sal de anfetamina de conformidad con la presente invención, no exhibe un buen efecto alimenticio. Esto es sorprendente debido a que podría esperarse que algo del fármaco suministrado por la liberación retardada podría ser liberado primero en la presencia de alimento (especialmente alimento graso) , debido al incremento en el pH gástrico que acompaña la ingestión de alimento. Una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención incluye: (a) una perla de liberación inmediata que comprende una sal de anfetamina; (b) una primera perla de liberación retardada que comprende una sal de anfetamina; y (c) una segunda perla de liberación retardada que comprende una sal de anfetamina; en donde la primera perla de liberación retardada proporciona liberación pulsada de la sal de anfetamina mezclada y la segunda perla de liberación retardada proporciona liberación sostenida de la sal de anfetamina mezclada . Una composición farmacéutica de la presente invención proporciona un paciente con al menos, aproximadamente 14 horas hasta aproximadamente 16 horas de terapia efectiva para Trastorno de Hiperactividad de Déficit de Atención (ADHD) . En una modalidad de la invención, el Cmax de d-anfetamina después de la administración de 37.5 mg de composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano es aproximadamente 50 ng/ml. En otra modalidad, el área de d-anfetamina bajo la curva de tiempo 0 al tiempo último medido (AÜC0-úitimo) después de la administración de 37.5 mg de composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano es aproximadamente 1058 ng.hr/mi. Además, de conformidad con una modalidad de la presente invención, el área de d-anfetamina bajo la curva de tiempo 0 a tiempo infinito (AUCo-infinito) después de la administración de 37.5 mg de una composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano es aproximadamente 1085 ng. hr/ml . En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el Tmax de d-anfetamina es aproximadamente 8.2 horas después de la administración de 37.5 mg de una composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano. En una modalidad particular, el Cmax de 2-anfetamina después de la administración de 37.5 mg de una composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano es aproximadamente 15 ng/ml. En una modalidad adicional, el área de I-anfetamina bajo la curva de tiempo 0 al tiempo último medido (AUCo-último) después de la administración de 37.5 mg de una composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano es aproximadamente 354 ng.hr/mi. En otra modalidad, el área de 2-anfetamina bajo la curva de tiempo 0 al tiempo infinito (AUCo-inf) ' después de la administración de 37.5 mg de una composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano es aproximadamente 373 ng.hr/mi. Además, en una modalidad de la presente invención, el Tmax de 2-anfetamina es aproximadamente 8.4 horas después de la administración de 37.5 mg de una composición farmacéutica de anfetamina a un paciente humano . En una modalidad adicional, se proporciona una capa protectora sobre al menos un recubrimiento entérico. En otra modalidad, se proporciona una capa protectora entre la sal de anfetamina y al menos un recubrimiento entérico. También se proporciona una capa protectora sobre el recubrimiento de liberación sostenida de conformidad con la presente invención. En una modalidad particular, la sal de anfetamina se selecciona del grupo que consiste de sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina y mezclas de los mismos. En una modalidad más particular, la sal de anfetamina . es una mezcla de sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato aspartato de anfetamina y sulfato de anfetamina. En un aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica no exhibe un efecto alimenticio. La presente invención abarca métodos para tratar ADHD, el cual comprende administrar la composición farmacéutica de sal de anfetamina de la presente invención a un paciente que sufre de ADHD. Los componentes de liberación sostenida y liberación pulsada retardada, retardan o demoran la liberación del (los) ingrediente ( s ) farmacéuticamente activo (s) por un periodo de tiempo especifico ("tiempo muerto") hasta un tiempo predeterminado. Por ejemplo, un componente de liberación pulsada retardada que tiene una capa de recubrimiento retardado entérico retarda o demora la liberación del activo farmacéutico o fármaco por un tiempo muerto, después libera el fármaco rápida y completamente, es decir, una liberación pulsada. En una modalidad de una liberación pulsada retardada, la dosis completa es liberada dentro de aproximadamente 30-60 minutos después de un tiempo muerto después de la administración de la composición. En otro ejemplo, un componente de liberación sostenida que tiene un recubrimiento de liberación entérico retarda o demora la liberación del activo farmacéutico o fármaco por un tiempo muerto y después la liberación del fármaco es sostenida (es decir, la liberación de la dosis completa toma más de aproximadamente 60 minutos) . El retardo o tiempo muerto tomarán en consideración factores tales como tiempos de tránsito, efectos de alimento, enfermedad del intestino inflamatorio, uso de antiácidos u otros medicamentos, los cuales pueden alterar el pH del tracto GI . De conformidad con la presente invención, el tiempo muerto para el componente de liberación pulsada retardada puede ser dependiente del pH o independiente del pH. En una modalidad de la invención, el tiempo muerto para el componente de liberación pulsada retardada es solamente dependiente del tiempo, es decir, independiente del pH. En una modalidad preferida, el tiempo muerto es dependiente del pH. De conformidad con la presente invención, un tiempo muerto puede ser aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 14 horas. Las formulaciones de dosis múltiples pueden tener más de un tiempo muerto. En una modalidad preferida, el componente de liberación pulsada retardada tiene un tiempo muerto de aproximadamente 60 minutos y el componente de liberación sostenida tiene un tiempo muerto de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6 horas . En un aspecto, la presente invención se dirige a una composición que proporciona liberación entérica de al menos una sal de anfetamina farmacéuticamente activa, que incluye al menos, una sal de anfetamina farmacéuticamente activa que es recubierta con un recubrimiento entérico en donde (1) el recubrimiento de liberación entérico tiene un espesor mínimo definido y/o (2) existe una capa protectora entre al menos una sal de anfetamina farmacéuticamente activa y el recubrimiento de liberación entérico y/o (3) se proporciona una capa protectora sobre el recubrimiento de liberación entérica. En intentos por proporcionar liberación pulsada retardada de una sal de anfetamina, los solicitantes encontraron que el uso de un recubrimiento de liberación entérica como se practica en general en la técnica, no proporciona el perfil de liberación deseado. Usando la cantidad típica de recubrimiento entérico (10 a 15% en peso) para el componente de liberación pulsada retardada, resulta en escapes prematuros indeseados del fármaco del sistema de suministro en el tracto gastrointestinal superior, y se reduce el suministro del fármaco a la ubicación más distal deseada en el tracto gastrointestinal. De este modo, este recubrimiento no cubre los requerimientos para un perfil de liberación de fármaco, el cual proporciona completa actividad terapéutica benéfica al tiempo deseado. Los solicitantes han encontrado que usando una aplicación más espesa de recubrimiento entérico en el componente de liberación pulsada retardada permite a la dosis pulsada de liberación retardada ser liberada solamente, y completamente, en el tiempo apropiado en el área predeterminada deseada del tracto gastrointestinal, es decir, en el intestino. Esto fue sorprendente debido a que un incremento en el espesor del recubrimiento entérico arriba de un espesor mínimo de aproximadamente 5 hasta 10% en peso, típicamente no tiene un efecto significante sobre la liberación del fármaco dentro de tales recubrimientos. Típicamente, la aplicación de un recubrimiento más espeso (mayor de 15% en peso) con solamente marginalmente incrementando el tiempo, es decir, por un periodo de tiempo breve (aproximadamente 20 minutos) para liberación completa a condiciones ambientales apropiadas (por ejemplo, el pH apropiado por un recubrimiento dependiente del pH) o tiempo apropiado después de la ingestión (por ejemplo, cuando un recubrimiento independiente del pH se usa) . Usando el recubrimiento típico, los solicitantes podrían no lograr la liberación pulsada retardada deseada -preferentemente, el recubrimiento escapado antes del tiempo predeterminado en un ambiente inapropiado que resulta en pérdida significante del agente terapéutico. Por consiguiente, en un aspecto, la liberación entérica pulsada de la sales de anfetamina es realizada empleando un cierto espesor mínimo del recubrimiento entérico, es decir, un porcentaje en peso de recubrimiento de aproximadamente 24 hasta aproximadamente 30% en peso. En una modalidad de la invención, el suministro de dosis pulsada comprende una composición de capas múltiples la cual comprende (1) una o más sales de anfetamina; (2) un recubrimiento entérico sobre una o más sales de anfetamina; (3) un recubrimiento de liberación sostenida sobre el recubrimiento entérico; (4) una segunda aplicación (por ejemplo, una capa) de sales de anfetamina sobre el recubrimiento de liberación sostenida; (5) un segundo recubrimiento entérico sobre una o más sales de anfetamina farmacéuticamente aceptables; (6) una tercera aplicación (por ejemplo, capa) de una o más sales de anfetamina sobre la segunda capa de recubrimiento entérico; y un recubrimiento de capa de liberación inmediata.

En un aspecto, una o más sales de anfetamina pueden ser proporcionadas dentro o como parte de una semilla de núcleo alrededor del cual se aplica el recubrimiento entérico de liberación sostenida. Alternativamente, una semilla de núcleo puede ser recubierta con una o más capas de una o más sales de anfetamina . Además, se ha descubierto que un suministro de fármaco de liberación pulsada retardada, también puede ser realizado recubriendo el fármaco primero con una capa protectora antes de aplicar el recubrimiento entérico de liberación pulsada retardada. De este modo, en otra modalidad, la liberación entérica pulsada retardada se realiza empleando una capa protectora entre el fármaco y el recubrimiento entérico de liberación pulsada retardada. En otra modalidad, la liberación entérica pulsada es realizada empleando una capa protectora entre el fármaco y el recubrimiento entérico de liberación sostenida. Cuando se usa un recubrimiento protector, el recubrimiento entérico de liberación pulsada retardada o el recubrimiento entérico de liberación sostenida puede ser de un espesor incrementado o puede ser de espesor más bajo. En un aspecto de la invención, la capa protectora está comprendida de uno o más componentes, los cuales incluyen una capa de liberación inmediata y una capa modificante. La capa modificante está preferiblemente comprendida de un polímero semi-permeable en agua. Los solicitantes han encontrado que el recubrimiento de polímero semi-permeable usado en combinación con un recubrimiento de capa de liberación inmediata proporciona un perfil de suministro de fármaco de liberación pulsada retardada cuando es estratificado sobre el recubrimiento entérico. De este modo esta modalidad, la capa protectora comprende un polímero semi-permeable y una capa de recubrimiento de liberación inmediata. En una modalidad adicional, la capa modificante comprende una primera capa de un polímero semi-permeable la cual es adyacente a la capa de recubrimiento entérico y una segunda capa de recubrimiento sobre la capa de recubrimiento de polímero semi-permeable que comprende una capa de recubrimiento de polímero de liberación inmediata. En un aspecto de esta modalidad, un polímero semi-permeable, el cual puede comprender un polímero insensible a pH permeable al agua bajo, es estratificado sobre la superficie externa de la capa entérica, para obtener tiempo de liberación retardado prolongado. Este recubrimiento de polímero semi-permeable controla la erosión del polímero entérico sensible a pH en un ambiente de pH alcalino en el cual, un polímero sensible a pH se disolverá rápidamente. Otra capa sensible a pH puede ser aplicada sobre la superficie de una capa de baja permeabilidad al agua para además retardar el tiempo de liberación. En todavía un aspecto adicional de la invención, además de una capa protectora, la composición comprende un ácido el cual es incorporado en la capa activa farmacéutica o recubierta sobre la superficie de la capa activa para reducir el valor de pH del ambiente alrededor de la capa de polímero entérica. La capa de ácido puede también ser aplicada sobre la capa externa de la capa de polímero entérico sensible al pH, seguida por una capa de polímero de baja permeabilidad al agua. La liberación del ingrediente activo de este modo, puede ser retardada y la velocidad de disolución puede ser incrementada en un ambiente alcalino. En una modalidad adicional, el recubrimiento protector puede ser usado tanto sobre el fármaco como sobre el recubrimiento entérico. Con respecto a esta modalidad de la invención, una o más sales de anfetamina pueden ser proporcionadas dentro o como parte de una semilla de núcleo, durante el proceso de manufacturación de semilla de núcleo, alrededor del cual el recubrimiento entérico se aplica.

Alternativamente, una semilla de núcleo puede ser recubierta con una o más capas de una o más sales de anfetamina . Las composiciones de la presente invención abarcan dosificaciones de sale de anfetamina mezcladas de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica comprende una dosificación de sal de anfetamina mezclada de aproximadamente 12.5 mg. En modalidades adicionales de la presente invención, la composición farmacéutica comprende una dosificación de sal de anfetamina mezclada de aproximadamente 18.75 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 31.25 mg, aproximadamente 37.5 mg, aproximadamente 43.75 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 62.5 mg, y aproximadamente 75 mg. Los perfiles de disolución para composiciones de 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg y 50 mg de la invención, se proporcionen en las Figuras 4-7, respectivamente . El sistema de suministro de fármaco de la presente invención como se describe en la presente, preferiblemente comprende uno o un número de perlas o perlillas en una forma de dosificación, ya sea cápsula, tableta, saquillo u otro método para administrar oralmente las perlas. En una modalidad especifica de la presente invención, el sistema de suministro de fármaco comprende tres perlas o perlillas en una forma de dosificación, ya sea cápsula, tableta, saquillo u otro método para administrar oralmente las perlas. En una modalidad preferida, las perlas de liberación inmediata, las perlas de liberación pulsada retardada, y las perlas de liberación sostenida, están presentes en la composición en una relación aproximada de 1:1:1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución para una formulación sostenida típica (PD0149-124) y una formulación de liberación sostenida de la presente invención (PD0149-120) . La HFS es la formulación ejemplificada en el Ejemplo 2, infra; HIR es la formulación ejemplificada en el Ejemplo 1, infra; y FS es EÜDRAGIT® FS30 D. La Figura 2 ilustra la construcción de la perla de liberación sostenida. La Figura 3 ilustra un sistema de suministro de fármaco de dosis controlada de 3 perlas de la presente invención, que incluye un componente de liberación inmediata (perla IR) , un componente de liberación pulsada retardada (perla DRl) y un componente de liberación sostenida (perla DR2) .

La Figura 4 es una gráfica que muestra el perfil de disolución de una composición de 3 perlas de sal de anfetamina mezclada de 12.5 mg de conformidad con la invención. La Figura 5 es una gráfica que muestra el perfil de disolución de una composición de 3 perlas de sal de anfetamina mezclada de 25 mg de conformidad con la invención. Se usaron las siguientes condiciones de pH: a 0-2 horas, pH 1.1; a 2-3 horas, pH 6.0; a tres horas y más, pH 7.5. La Figura 6 es una gráfica que muestra el perfil de disolución de una composición de 3 perlas de sal de anfetamina mezclada de 37.55 mg de conformidad con la invención. Se usaron las siguientes condiciones de pH: a 0-2 horas, pH 1.1; a 2-3 horas, pH 6.0; a tres horas y más, pH 7.5. La Figura 7 es una gráfica que muestra perfil de disolución de una composición de 3 perlas de sal de anfetamina mezclada de 50 mg de conformidad con la invención. Se usaron las siguientes condiciones de pH: a 0-2 horas, pH 1.1; a 2-3 horas, pH 6.0; a tres horas y más, pH 7.5. La Figura 8 es una gráfica que muestra perfil de disolución de una perla de liberación sostenida SDP465 (HDR2) . Se usaron las siguientes condiciones de pH: a 0-2 horas, H 1.1; a 2-3 horas, pH 6.0; a tres horas y más, pH 7.5. La Figura 9 ilustra gráficamente la concentración de plasma media de d-anfetamina de SDP465 de 37.5 mg, comparada con 25 mg de ADDERALL XR®, seguida por 12.5 mg de sales de anfetamina mezcladas de liberación inmediata 8 horas después. La Figura 10 ilustra gráficamente la concentración de plasma media de 1-anfetamina de SDP465 de 37.5 mg, comparada con 25 mg de ADDERALL XR®, seguida por 12.5 mg de sales de anfetamina mezcladas de liberación inmediata 8 horas después. La Figura 11 ilustra gráficamente la concentración de plasma media de d-anfetamina con el tiempo después de la administración de una dosis única y siete dosis una vez diariamente de 12.5 mg de SPD465 a sujetos sanos . La Figura 12 ilustra gráficamente la concentración de plasma media de d-anfetamina con el tiempo después de la administración de siete dosis una vez diariamente de SPD465 a sujetos sanos. La Figura 13 ilustra gráficamente el análisis de modelo de potencia de valores Cmax al dia 7 individuales y medios para d-anfetamina por dosis. La Figura 14 ilustra gráficamente el análisis de modelo de potencia de valores AüCo-24 al día 7 individuales y medios para d-anfetamina por dosis. La Figura 15 ilustra gráficamente las concentraciones medias de plasma de 1-anfetamina con el tiempo después de la administración de una dosis única y siete dosis una vez diariamente de 12.5 mg de SPD465 a sujetos sanos. La Figura 16 ilustra gráficamente las concentraciones medias de plasma de d-anfetamina con el tiempo después de la administración de siete dosis una vez diariamente de SPD465 a sujetos sanos. La Figura 17 ilustra gráficamente el análisis de modelo de potencia de valores Cmax al dia 7 individuales y medios para 1-anfetamina por dosis. La Figura 18 ilustra gráficamente el análisis de modelo de potencia de valores AÜC0-24 al dia 7 individuales y medios para 1-anfetamina por dosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Varios tipos de perfiles de liberación y liberación de fármaco controlada están contemplados por la presente invención. Los términos "perla" y "pelotilla" se refieren a un componente discreto de una forma de dosificación. Por ejemplo, una cubierta capsular es llenada con una pluralidad de perlas o pelotillas. Como se usa en la presente, perla y pelotilla abarca cualquier componente discreto de una forma de dosificación. Liberación "inmediata" y "retardada", se refieren al comienzo de la liberación en relación con la administración del fármaco. "Inmediata", significa que la liberación del fármaco comienza muy pronto, dentro de un tiempo relativamente corto después de la administración, es decir, algunos minutos o menos. "Retardada", significa que la liberación del fármaco es pospuesta, y comienza o se activa algún periodo de tiempo después de la administración (por ejemplo, el tiempo muerto), típicamente un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo, más de una hora. Liberación "rápida" y "lenta", se refiere a la velocidad de liberación después del comienzo. Una vez que el suministro del fármaco comienza, puede ser liberado relativamente rápidamente o relativamente lentamente. Una liberación rápida indica que, después del comienzo, una dosis pico o máxima se alcanza en un periodo de tiempo relativamente corto. Una liberación lenta indica que, después del comienzo, una dosis máxima o pico se alcanza en un periodo de tiempo relativamente largo. Una vez alcanzada, la dosis máxima caerá en cualquier lugar (por ejemplo, rápida, lenta o constante") . "Sostenida" o "continua", se refiere al periodo de liberación en curso, y significa que el suministro del fármaco comienza (continua o es sostenido) , por un periodo de tiempo prolongado después del comienzo inicial, típicamente más de una hora, cualquiera que sea la forma del perfil de liberación de dosis. Por ejemplo, la liberación del fármaco es sostenida entre un valor mínimo y máximo (más de cero) , por algún periodo de tiempo relativamente largo. Esta liberación puede ser a una dosis constante, o a una dosis la cual se disminuye con el tiempo. Liberación "constante", se refiere a la dosis que está siendo liberada, y significa que un fármaco es suministrado a una dosis relativamente constante durante un periodo de tiempo moderado o extendido. Esto puede ser representado por un perfil de liberación de dosis que es relativamente plano o solamente uniformemente inclinado después del comienzo inicial, es decir, sin picos y valles altamente distintos. De este modo, una liberación constante típicamente será sostenida o continua, pero una liberación sostenida o continua puede no ser constante. Liberación "pulsada", significa que un fármaco es suministrado en una o más dosis que fluctúan entre una dosis máxima y mínima durante un periodo de tiempo. Esto puede ser representado por un perfil de liberación de dosis que tiene uno o más picos o valles distintos. Sin embargo, dos o más liberaciones pulsadas pueden producir un perfil de liberación traslapante, total o compuesto, que aparece o efectivamente es constante. Cuando ocurren dos o más liberaciones pulsadas, puede o' no puede haber un periodo de no liberación entre pulsos. Típicamente, la liberación pulsada resulta en liberación de esencialmente todo un fármaco dentro de 60 minutos o menos. Liberación "extendida", se refiere a una formulación la cual proporciona ya sea una liberación de fármaco dentro de un intervalo de dosis dirigida por un periodo relativamente largo, o un nivel de plasma de fármaco dentro de un intervalo de dosis dirigida por un periodo relativamente largo, sin considerar el mecanismo particular o carácter de liberación, por ejemplo, como sostenida, pulsada o constante. "Terapia efectiva" o "tratamiento efectivo" como se usa en la presente, significa prevenir, aliviar, detener o inhibir al menos un síntoma o signo de ADHD. Síntomas y signos de ADHD incluyen por ejemplo, desatención, hiperactividad e impulsividad. "Efecto de alimento" como se usa en la presente, significa una diferencia significante en la biodisponibilidad de un fármaco en un paciente cuando el fármaco es administrado en un estado ayunado, comparado con un estado alimentado. "Sin efecto de alimento", significa que no existe una diferencia significante en la biodisponibilidad de un fármaco en un paciente cuando el fármaco es administrado en un estado ayunado comparado con un estado alimentado. El término "aproximado" o "aproximadamente", significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular como se determina por uno de habilidad ordinaria en la técnica, lo cual dependerá en parte, de como es medido o determinado el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición, es decir, el grado de precisión requerida para un propósito particular, tal como una formulación farmacéutica. Por ejemplo, "aproximado", puede significar dentro de 1 o más desviaciones estándares, por la práctica en la técnica. Alternativamente, "aproximado", puede significar un intervalo de hasta 20%, preferiblemente hasta 10%, más preferiblemente hasta 5%, y más preferiblemente todavía hasta 1% de un valor dado. Alternativamente, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces de un valor. Liberación de fármaco y perfiles de liberación de fármaco, son medidas o representaciones de la manera y sincronización por la cual una formulación se libera o suministra los ingredientes activos (fármaco) a un ambiente receptor (por ejemplo, el estómago, intestinos, etc.)/ después de la administración. Se conocen varios métodos para evaluar la liberación del fármaco y producir perfiles de liberación, que incluyen pruebas in vitro las cuales modelan el comportamiento in vivo de una formulación. Estas incluyen pruebas de disolución de USP para formas de dosificación sólida de liberación controlada y liberación inmediata . Los perfiles de liberación de fármaco son distintos de los perfiles de plasma. Un perfil de plasma es una medida o representación de la dosis o nivel del ingrediente activo (fármaco) , en la corriente sanguínea de un mamífero, por ejemplo, un paciente que recibe una formulación de fármaco. Después de la liberación de un fármaco de una formulación, por ejemplo, en el intestino de un mamífero, la cantidad de fármaco que está presente en la corriente sanguínea con el tiempo, puede ser determinada. Un perfile de liberación de fármaco puede ser diseñado para producir un perfil de plasma objetivo o deseado. A menudo, pero no necesariamente, un perfil de plasma imitará un perfil liberado. Por ejemplo, podría esperarse que una liberación sostenida de fármaco pueda probablemente producir una dosis sostenida en el plasma, o que una liberación pulsada pueda producir un perfil de plasma pulsado (pico y valle) . Esto no es necesariamente asi, sin embargo. Por ejemplo, la vida media del fármaco en la corriente sanguínea (su velocidad de decaimiento) , puede ser tal que un perfil de plasma continuo o sostenido puede resultar de un perfil de suministro pulsado. Otros factores pueden también jugar un papel, tales como bio-absorción, biodisponibilidad y efecto de primer paso. El perfil de plasma producido por un perfil de liberación particular puede también variar de paciente a paciente. Las medidas de biodisponibilidad bien conocidas en la técnica incluyen, el área bajo la curva de concentración-tiempo de plasma (AUC) , la concentración máxima (Cmax) y el tiempo a Cmax (Tmax) . El AUC es una medición del área bajo la curva de concentración-tiempo de plasma, y es representativa de la cantidad de fármaco absorbido después de la administración de una dosis única de un fármaco (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Alfonso, R. Gennaro ed. 2000) , página 999) . Cmax es la concentración de plasma máxima lograda después de la administración oral del fármaco (Remington, página 999) . Una administración oral de fármaco resulta en un Cmax, pero puede resultar mayor que una "concentración de plasma de pico" o "pico de concentración de plasma" (por ejemplo, después de la administración de una formulación de dosis pulsada) .

Tmax es la cantidad de tiempo necesario para lograr el Cmax después de la administración oral del fármaco, y está relacionada con la velocidad de absorción del fármaco (Remington, página 999) . Bioequivalencia es la ausencia de una velocidad significantemente diferente y extensión de absorción en la biodisponibilidad del ingrediente activo cuando es administrado a la misma dosis bajo condiciones similares. La bioequivalencia puede ser medida por parámetros de farmacocinética tales como, por ejemplo, AUC y Cmax. ün sistema de suministro de fármaco de la invención, típicamente puede comprender una semilla de núcleo o matriz, la cual puede o no puede ser cargada con fármaco, y una o más capas de recubrimiento que comprenden fármaco, y/o que comprenden una capa que tiene características de liberación las cuales controlan en comienzo y características de liberación del fármaco. Un núcleo ejemplar es un núcleo de azúcar. Matrices ejemplares incluyen matrices hidrofílicas . Los polímeros útiles para formar una matriz hidrofílica incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , poli (óxido de etileno), poli (alcohol vinílico) , goma de xantano, carbómero, carragenano y zooglano. Otros polímeros hidrofílicos similares también pueden ser empleados.

Las capas de recubrimiento pueden proporcionar liberación inmediata, liberación pulsada retardada o liberación sostenida. La liberación inmediata del fármaco a partir de la capa de liberación inmediata, puede lograrse por cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica. Un ejemplo es el uso de una capa delgada o recubrimiento, el cual en virtud de su espesor, es rápidamente penetrado por el fluido gástrico permitiendo la lixiviación rápida del fármaco. Otro ejemplo es incorporando el fármaco en una mezcla que incluye un aglutinante de soporte u otro material inerte que se disuelve fácilmente en el fluido gástrico, liberando el fármaco conforme el material se disuelve. Un tercero es el uso de un aglutinante de soporte u otro material inerte que se desintegra rápidamente después del contacto con el fluido gástrico, con tanto el material como el fármaco rápidamente dispersándose en el fluido como partículas pequeñas. Ejemplos de materiales que se desintegran rápidamente y se dispersan son lactosa y celulosa microcristalina . Un ejemplo de un agente de suspensión y aglutinante es hidroxipropil metilcelulosa . Recubrimientos entéricos para el componente de liberación pulsada retardado pueden ser dependientes del pH o independientes del pH. Recubrimientos entéricos para el componente de liberación sostenida son dependientes del pH. Un recubrimiento dependiente del pH es activado para liberar el fármaco dentro de un intervalo de pH conocido, el cual típicamente es igualado al pH local del ambiente, en donde se desea la liberación retardada. Recubrimientos ejemplares dependientes del pH incluyen, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, ftalato hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato polivinilacetato, carboximetilcelulosa, metilésteres de ácido metacrílico/ácido metacrílico co-polimerizados, tales como por ejemplo, materiales conocidos bajo el nombre comercial EUDRAGIT® L12.5, L100, o EÜDRAGIT® S12.5, S100 o compuestos similares usados para obtener recubrimientos entéricos. Las dispersiones o re-dispersiones de polímeros coloidales acuosos, pueden también ser aplicadas, por ejemplo, EUDRAGIT® L 30D-55, EÜDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® preparación 4110D (Rohm Pharma) ; AQUATERIC®, AQUACO AT® CPD 30 (FMC) ; KOLLICOAT MAE® 30D y 30DP (BASF) ; EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical) . Un recubrimiento independiente del pH incluye materiales susceptibles a la activación enzimática por azo-reductasas en bacterias intestinales (es decir, azo-polímeros) o materiales susceptibles a degradación por polisacáridos en el colon (polisacáridos naturales) . Ejemplos no limitantes de azo-polímeros incluyen co-polímeros de 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) y metil metacrilato (MMA) . Ejemplos no limitantes de polisacáridos naturales incluyen amilosa, quitosán, crondoitina, dextrano y xilano. El componente de liberación sostenida puede incluir recubrimientos de liberación sostenida, matrices de liberación sostenida y sistemas osmóticos de liberación sostenida. Recubrimientos de liberación sostenida pueden ser preparados usando un polímero insoluble en agua, una combinación de polímeros insolubles en agua, o una combinación de polímeros solubles en agua e insolubles en agua. Los polímeros de liberación sostenida convencionales bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en las técnicas de formularios, pueden ser usados para la matriz de liberación sostenida. Recubrimientos de liberación sostenida ejemplares pueden incluir polivinil acetato, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, etilcelulosa, ácidos grasos y ésteres de los mismos, alcoholes de alquilo, ceras, zeína (prolamina de maíz) y dispersiones poliméricas acuosas tales como EÜDRAGIT® RS y RL30D, EUDRAGIT® NE30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, KOLLICOAT® SR30D, y látex de acetato de celulosa . Principios de tecnología de formulación de liberación sostenida aplicables a esta invención, incluyen aquellos descritos en R.K. Chang and J.R. Robinson, chapter 4: "Sustained Drug Reléase from Tablets and Particles Through Coating, " in Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, volume 3, editado por ?.?. Lieberman, L. Lachman, and J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991; RJ. Campbell and G.L. Sackett, chapter 3: "Film coating," in Pharmaceutical Unit Operations: Coating, edited by K.E. Avis, AJ. Shukla, and R.K. Chang, Interpharm Press, Inc., 1999. La presente invención comprende un núcleo o semilla de partida, ya sea un producto preparado o comercialmente disponible. Los núcleos o semillas de partida pueden ser esferas de azúcar, esferas elaboradas de celulosa microcristalina y cualquiera de cristales de fármaco adecuados. Los materiales que pueden ser empleados en la elaboración de pelotillas que contienen fármaco son cualquiera de aquellos comúnmente usados en farmacéuticos y deben ser seleccionados en base a la compatibilidad con el fármaco activo y las propiedades fisicoquímicas de las pelotillas. Los aditivos excepto fármacos activos, son elegidos abajo como ejemplos: Aglutinantes tales como derivados de celulosa como metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo y similares.

Agentes de desintegración, tales como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa reticulada (AC-DI-SOL®) , glicolato almidón de sodio (EXPLOTAB®) , polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE XL®) , y cualquiera de los agentes de desintegración usados en las preparaciones de tabletas. Agentes rellenadores tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, dextrano, almidones, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y similares. Tensoactivos tales como laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de polioxietilen sorbitán, sales biliares, monoestearato de glicerilo, linea PLÜRONIC® (BASF), y similares. Solubilizadores tales como ácido citrico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, bicarbonato de sodio de ácido glutárico y carbonato de sodio y similares. Estabilizadores tales como cualquiera de los agentes antioxidación, amortiguadores, ácidos y similares, también pueden ser utilizados. Los métodos de manufacturación del núcleo incluyen a. Extrusión-Esferonización-Fármaco (s) y otros aditivos son granulados por adición de una solución aglutinante. La masa húmeda se pasa a través de un extrusor equipado con un tamiz de cierto tamaño. Los extrudatos son esferonizados en un marumerizador . Las pelotillas resultantes son secadas y tamizadas para aplicaciones adicionales . b. Granulación de Alto Corte-Fármaco (s) y otros aditivos son mezclados en seco y después la mezcla es humedecida por adición de una solución aglutinante en un mezclador/granulador de alto corte. Los gránulos son amasados después de humedecerse por las acciones combinadas de mezclado y molido. Los gránulos resultantes o pelotillas, son secados y tamizados para aplicaciones adicionales . c. Solución o Suspensión Estratificante- Una solución o dispersión de fármaco con o sin un aglutinante, es rociada sobre semillas de partida con un cierto tamaño de partícula en un procesador de lecho fluido u otro equipo adecuado. El fármaco de este modo, es recubierto en la superficie de las semillas de partida. Las pelotillas cargadas de fármaco son secadas para aplicaciones adicionales . Para propósitos de la presente invención, las partículas de núcleo tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 50-1500 micrones; preferiblemente 100-800 micrones . Estas partículas pueden entonces ser recubiertas en un aparato de lecho fluidizo con una secuencia alternante de capas de recubrimiento. El núcleo puede ser recubierto directamente con una capa o capas de al menos una sal de anfetamina farmacéuticamente efectiva y/o la sal de anfetamina farmacéuticamente activa puede ser incorporada en el material nuclear. Las sales de anfetamina farmacéuticamente activas contempladas por estar dentro del campo de la presente invención, incluyen base de anfetamina y sales de la misma. Sales de anfetamina farmacéuticamente activas preferidas incluyen, sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato aspartato de anfetamina y sulfato de anfetamina. Una capa protectora puede ser agregada en la parte superior de la capa que contiene el activo farmacéutico y también puede ser proporcionada entre capas activas. Una capa protectora o de separación puede ser agregada sobre la superficie del núcleo cargado activo, y después la capa de liberación sostenida o pulsada retardada entérica, es recubierta sobre esta. Otra capa activa también puede ser agregada a la capa sostenida o pulsada retardada entérica para suministrar una dosis inicial. Una capa de recubrimiento protectora puede ser aplicada inmediatamente fuera del núcleo, ya sea un núcleo que contiene fármaco o un núcleo estratificado de fármaco, por técnicas de recubrimiento convencionales tales como recubrimiento por charola o recubrimiento de lecho fluidizo usando soluciones de polímeros en solventes orgánicos adecuados o agua, o usando dispersiones poliméricas acuosas. Materiales adecuados para la capa protectora incluyen derivados de celulosa tales como hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil meti1celulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, dispersiones acuosas de etilcelulosa (AQUACOAT®, SÜRELEASE®) , EUDRAGIT® RL 30D, OPADRY® y similares. Los niveles de recubrimiento sugeridos son desde 1 hasta 6%, preferiblemente 2-4% (p/p) . La capa de recubrimiento de liberación sostenida o liberación pulsada retardada entérica es aplicada sobre los núcleos con o sin recubrimiento de sello por técnicas de recubrimiento convencionales, tales como recubrimiento por charolo o recubrimiento de lecho fluido usando soluciones de polímeros en solventes orgánicos adecuados o agua o usando dispersiones poliméricas acuosas. Los revestidores adecuados son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, cualquier polímero sensible al pH comercialmente disponible, puede ser usado. Con tal polímero, el farmacéutico activo no es liberado en el ambiente del estómago acidico de aproximadamente por debajo de pH 4.5, pero no está limitado a este valor. El activo farmacéutico debe llegar a estar disponible cuando la capa sensible a pH se disuelve a un pH mayor; después de un cierto tiempo retardado; o después de que la unidad pasa a través del estómago. Los polímeros entéricos adecuados para el componente de liberación pulsada retardados y componente de liberación sostenida incluyen, por ejemplo, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, metilésteres de ácido metacrilico/ácido metacrilico co-polimerizado tales como por ejemplo, materiales conocidos bajo el nombre comercial EÜDRAGIT® L12.5, L100, o EÜDRAGIT® S12.5, S100 o compuestos similares usados para obtener recubrimientos entéricos. Las dispersiones o re-dispersiones de polímeros coloidales acuosos, pueden también ser aplicadas, por ejemplo, EÜDRAGIT® L 30D-55, EÜDRAGIT® L100-55, EÜDRAGIT® S100, EÜDRAGIT® preparación 4110D (Rohm Pharma) ; AQüATERIC®, AQÜACO AT® CPD 30 (FMC) ; KOLLICOAT MAE® 30D y 30DP (BASF) ; EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical) . Los polímeros de liberación sostenida y liberación pulsada retardada entéricos empleados en esta invención, pueden ser modificados mezclando con otros productos de recubrimiento conocidos que no son sensibles a pH. Ejemplos de tales productos de recubrimiento incluyen, ésteres de ácido metacrilico neutrales con una porción pequeña de cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato, vendido actualmente bajo los nombres comerciales EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL; una dispersión de éster neutral sin algunos grupos funcionales, vendido bajo los nombres comerciales EUDRAGIT® NE30D; y otros productos de recubrimiento independientes del pH. El componente modificante de la capa protectora usada sobre el recubrimiento de liberación sostenida o liberación de pulso retardado entérica, puede incluir una capa de barrera de penetración al agua (polímero semipermeable) , el cual puede ser sucesivamente recubierto después del recubrimiento entérico, para reducir la velocidad de penetración del agua a través de la capa de recubrimiento entérico y de este modo, incrementar el tiempo muerto de liberación de fármaco. Los recubrimientos comúnmente conocidos por un experto en la técnica, pueden ser usados para este propósito y aplicados por técnicas convencionales tales como recubrimiento por charola o recubrimientos de lecho fluido usando soluciones de polímeros en solventes orgánicos adecuados o agua o usando dispersiones de polímeros acuosos. Por ejemplo, los siguientes materiales pueden ser usados, pero no limitados a: acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, etilcelulosa, ácidos grasos y sus ésteres, ceras, zeina y dispersiones poliméricas acuosas tales como EUDRAGIT® RS y RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, látex de acetato de celulosa. La combinación de polímeros anteriores y polímeros hidrofílicos tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa (KLUCEL®, Hercules Corp.), Hidroxipropil metilcelulosa (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.). También puede ser usada polivinilpirrolidona . Una capa de sobre recubrimiento puede además, opcionalmente ser aplicada a la composición de la presente invención: OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) , y grados incoloros y de color correspondientes de Colorcon, pueden ser usados para proteger las pelotillas de ser viscosas y proporcionar colores al producto. Los niveles sugeridos de recubrimiento de color o protectores son desde 1 hasta 6%, preferiblemente 2-3% (p/p) . El talco también puede ser usado para este propósito, por ejemplo, un tratamiento de talco de 2% en p/p puede ser aplicado. Muchos ingredientes pueden ser incorporados en la fórmula de sobre recubrimiento, por ejemplo, para proporcionar una liberación inmediata más rápida, tal como plastificadores; acetiltrietil citrato, trietil citrato, acetiltributil citrato, dibutilsebacato, triacetina, polietilenglicoles , propilenglicol y otros; lubricantes: talco, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio, estearato de calcio, dióxido de titanio, silicato de magnesio y similares. La composición, preferiblemente en forma de perlillas, puede ser incorporada en cápsulas de gelatina dura, ya sea con excipientes adicionales o sola. Los excipientes típicos a ser agregados a una formulación de cápsula incluyen, pero no se limitan a: rellenadores tales como celulosa microcristalina, polisacáridos de soya, dihidrato fosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, sorbitol, o cualquier otro rellenador inerte. Además, puede haber auxiliares de flujo tales como dióxido de silicio ahumado, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de calcio o cualquier otro material que imparte flujo a los polvos. Un lubricante también puede ser agregado si es necesario, usando polietilenglicol, leucina, gliceril behenato, estearato de magnesio o estearato de calcio . La composición puede ser incorporada en una tableta, en particular por incorporación en una matriz de tableta, la cual rápidamente dispersa las partículas después de la ingestión. Para incorporar estas partículas en tal tableta, un rellenador/aglutinante debe ser agregado a una tableta, que puede aceptar las partículas pero no permitirá su destrucción durante el proceso de tableteado. Los materiales que son adecuados para este propósito incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (AVICEL(®), polisacárido de soya (EMCOSOY®) , almidones pre-gelatinizados (STARCH® 1500, NATIONAL® 1551), y polietilenglicoles (CARBOWAX®) . Los materiales deben estar presentes en el intervalo de 5-75% (p/p) , con un intervalo preferido de 25-50% (p/p) . Además, son . agregados desintegrantes para dispersar las perlas una vez que la tableta es ingerida. Desintegrantes adecuados incluyen pero no se limitan a: carboximetilcelulosa de sodio reticulada (AC-DI-SOL®) , glicolato almidón de sodio (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®) , y polivinilpolipirrolidona reticulada (Plasone-XL) . Estos materiales deben estar presentes en la relación de 3-15% (p/p) , con un intervalo preferido de 5-10% (p/p) . Pueden ser agregados lubricantes para asegurar el tableteado apropiado, y estos pueden incluir, pero no se limitan a: estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, leucina, gliceril behenato, y aceite vegetal hidrogenado. Estos lubricantes deben estar presentes en cantidades desde 0.1-10% (p/p(, con un intervalo preferido de 0.3-3-0% (p/p) . Las tabletas son formadas por ejemplo, como sigue. Las partículas son introducidas en un mezclador junto con AVICEL®, desintegrantes y lubricante, mezclados por un número establecido de minutos para proporcionar una mezcla homogénea la cual es entonces colocada en la tolva de una prensa de tabletas con las cuales son comprimidas las tabletas. La fuerza de compresión usada es adecuada para formar una tableta; sin embargo, no suficiente para fracturar las perlas o recubrimientos. Una tableta de conformidad con la presente invención, debe ser construida en tres capas, en donde el componente de liberación inmediata es mezclado en seco y los componentes de liberación sostenida y liberación pulsada retardada son granulados en húmedo. Las tabletas son entonces formadas en una compresión de una capa o tres capas. Después de la disolución de las capas en una tableta de una capa o tres capas, cada componente es liberado y actúa en su propia forma (es decir, las partículas de liberación inmediata proporcionan liberación inmediata, las partículas de liberación de pulso retardado proporcionan liberación de pulso retardado, y las partículas de liberación sostenida proporcionan liberación sostenida después de un tiempo muerto) . Se apreciará que la forma de dosificación múltiple de la presente invención puede suministrar dosificaciones completas y rápidas de sales de anfetamina farmacéuticamente activas para lograr los niveles deseados del fármaco en un recipiente durante el curso de aproximadamente 14 horas hasta aproximadamente 16 horas con una administración oral única. Esta invención también abarca el uso de una composición de anfetamina de dia prolongado para tratar condiciones distintas de ADHD. Estas condiciones incluyen pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de memoria, fibromialgia, fatiga crónica, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, solo o en combinación con un SSRI: trastorno desafiante de oposición (ODD) , con o sin ADHD y con o sin algunas composiciones o formulaciones de guanfacina o bupropriona; ansiedad, con o sin ADHD, y solo o en combinación con un anxiolitico o SSRI; depresión resistente, rehabilitación de golpe; enfermedad de Parkinson; trastorno de humor; esquizofrenia; trastorno de Huntington, demencia, por ejemplo, demencia por SIDA y demencia de lóbulo frontal; disfunción de movimiento; apatía; fatiga; enfermedad de Pick; trastornos del sueño, por ejemplo, narcolepsia, cataplexia, parálisis de sueño y alucinaciones hipnagógicas ; etc. La invención también contempla combinaciones de las composiciones de anfetamina de día prolongado de esta invención, con otros agentes terapéuticos. Los fármacos pueden ser formulados en la misma forma de dosificación como la dosis de composición de anfetamina de día prolongado de la invención, o pueden ser formulados separadamente, en cualquier caso, los fármacos pueden ser administrados secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. Típicamente, las dosificaciones pueden estar en los mismos intervalos como para cada fármaco usado separadamente, o en donde ocurren efectos sinergísticos, uno o más de los fármacos combinados pueden ser usados en dosificaciones más bajas. Los otros agentes terapéuticos pueden incluir por ejemplo, Alzheimer: galantamina, tacrina, donepezil, rivastigmina, memantina, hormona de crecimiento humano, clorhidrato de selegilina, estrógeno, clioquinol, ibuprofeno, y Gingko biloba; para ADHD: metilfenidato (por ejemplo, RITALIN®, CONCERTA®), anfetamina, pemolina, clonidina, guanfacina, etc.; para depresión; clorhidrato de fluoxetina, HC1 de sertralina, HC1 de paroxetina, reboxetina, HC1 de bupropiona, olanzapina, clorhidrato de fluoxetina, amitriptilina, imipramina, nortriptilina, fenelzina, sulfato de tranilcipromina, trazodona, y venlafaxina; para trastornos de humor: torazina, haloperidol, tiotixeno, tioridazina, risperadona, clozapina, risperidona, y olanzapina; para fatiga: benzodiazepinas , naproxeno, clorhidrato de fluoxetina, HC1 de sertralina, HC1 de paroxetina, venlafaxina, y trazodona; para fibromialgia : fenitoina, carbamazepina, valproato, divalproex, desipramina, nortriptilina, amitriptilina, doxepina, y fármacos no inflamatorios no esferoidales; para trastorno desafiante de oposición (ODD) : clonidina, risperidona, y olanzepina; para apatía: amisulprido, olanzapina, visperidona, quetiapina, clozapina, y zotepina; para enfermedad de Parkinson: levodopa, bromocriptina, pergolide, y pramipexol; para esquizofrenia: clozapina, olanzepina, fumarato de quetiapina, y risperidona; para trastorno de Huntington: haloperidol y clonzepam; para demencia: tioridazina, haloperidol, risperidona, tacrina, donepezil, y rivastigmina; para narcolepsia: modafmil, anfetamina, modafmil y RITALIN®; para cataplexia: oxibato de sodio; para alucinaciones: clozapina, risperidona, olanzepina, y fumarato de quetiapina; para parálisis de sueño: PEROCET®, VICODIN®, y LORCET®; para trastorno compulsivo obsesivo: clomipramina, clorhidrato de fluoxetina, HC1 de sertralina, HC1 de paroxetina, fluvoxamina; y para ansiedad: amitriptilina, amoxepina, HC1 de bupropiona, carbamazepina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, VENTIL®, trimipramina etc.; inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) que incluyen clorhidrato de fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, HC1 de paroxetina, HC1 de sertralina, venlafaxina, etc., benzodiazepinas, que incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, diazepam, fiurazepam, lorazepam, oxazepam, triazolam, etc., inhibidores de monamina oxidasa que incluyen moclobemida, fenelzina, sulfato de tranilcipromina, etc. La presente invención no está limitada en campo por las modalidades especificas descritas en la presente. Sin embargo, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente, llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción mencionada anteriormente y las figuras acompañantes. Tales modificaciones están propuestas por caer dentro del campo de las reivindicaciones adjuntas. Los siguientes ejemplos están presentados para ilustración y no limitan la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Formulación de Liberación Inmediata (HIR) Semillas de esferas de azúcar (malla 30/35, NF) , se colocaron en un procesador de lecho fluido FLM-15 con una columna 9-Wurster y se fluidizaron a 60°C. Una suspensión de una mezcla que contiene aspartato de anfetamina; sulfato de anfetamina, USP; sacarato de dextroanfetamina; y sulfato de dextroanfetamina, USP con Hypromelosa 2910, USP/NF como un aglutinante, se rociaron sobre las semillas bajo condiciones adecuadas. Después del secado, se aplicó un recubrimiento de sello YS-1-17274-A OPADRY® Beige. Los ingredientes son listados en porcentajes en peso en la Tabla 1.

TABLA 1 * removido durante el procesamiento Ejemplo 2 Formulación Intermedia (HFS) Se usó la siguiente formulación para recubrir las pelotillas de sal de anfetamina mezcladas de liberación inmediata a partir del Ejemplo 1, con dispersión de recubrimiento EUDRAGIT® FS30D (también referido aqui como EÜDRAGIT® 4110D) (Rohm Pharma, Alemania) . Las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, se cargaron en un procesador de lecho fluido con una columna Wurster reducida (GPGC-15, Glatt) . La dispersión de recubrimiento se preparó dispersando trietil citrato, USP/NF; talco, ÜSP/NF y EÜDRAGIT® FS30D, en agua y se mezcló por al menos 30 minutos. Bajo condiciones de fluidización adecuadas, la dispersión de recubrimiento se roció sobre pelotillas de sal de anfetamina mezcladas fluidizadas. El rociado se continuó hasta que el nivel de recubrimiento objetivo de 20-30 porciento en peso (% en peos) se logró. Las pelotillas recubiertas se secaron a 30-35°C por 5 minutos antes de detener el proceso. Después del secado, las pelotillas se recubrieron con YS-1-17274-A, OPADRY® Beige. Los ingredientes son listados en porcentaje en peso en la Tabla 2.

TABLA 2 ^Suspensión de Copolimero de ???/??/??? es copolimero metil acrilato, metilmetacrilato y ácido metacrilico (EÜDRAGIT® FS30D) . ** removido durante el procesamiento.

Ejemplo 3 Formulación de Liberación Retardada (HDR) Se usó la siguiente formulación para recubrir las pelotillas de sal de anfetamina mezcladas de liberación inmediata a partir del Ejemplo 1 con dispersiones de recubrimiento de EUDRAGIT® L30 D-55. Las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1 se cargaron en un procesador de lecho fluido con una columna Wurster reducida (GPGC-15, Glatt) . La dispersión de recubrimiento se preparó dispersando trietil citrato, ÜSP/NF; talco, USP/NF y EUDRAGIT® L30D-55, en agua y se mezcló por al menos 30 minutos. Bajo condiciones de fluidización adecuada, la dispersión de recubrimiento se roció sobre pelotillas de sal de anfetamina mezcladas fluidizadas. El rociado se continuó hasta que el nivel de recubrimiento objetivo de 27-32 porciento en peso se logró. Las pelotillas recubiertas se secaron a 30-35°C por 5 minutos antes de detener el proceso. Después del secado, las pelotillas se recubrieron con YS-1-17274-A, OPADRY® Beige . Los ingredientes son listados en porcentaje en peso en la Tabla 3.

TABLA 3 *Suspensión de Copolimero de ácido metacrilico, USP/NF (EUDRAGIT® L30 D-55) , es suministrada como una dispersión acuosa al 30%. ** removido durante el procesamiento.

Ejemplo 4 Formulación de Liberación Sostenida (HDR2) Las pelotillas de formulación intermedia a partir del Ejemplo 2 se cargaron en un procesador de lecho fluido con una columna Wurster reducida (GPGC-15, Glatt) . La dispersión de recubrimiento se preparó mezclando SURELEASE®, talco, USP/NF y agua por al menos 15 minutos antes del rociado. Bajo condiciones de fluidización adecuadas, la dispersión de recubrimiento se roció sobre las pelotillas fluidizadas. El rociado se continuó hasta que el nivel de recubrimiento objetivo de 7-9 porciento en peso de sólidos de SURELEASE® se logró. Las pelotillas recubiertas fueron entonces secadas a 35-40°C por 10 minutos antes de descargarlas del lecho. Los ingredientes son listados en porcentaje en peso en la Tabla 4. El perfil de disolución para la perlilla de liberación sostenida HDR2 se muestra en la Figura 8.

TABLA 4 *SURELEASE® Clear E-7-19010 es suministrada como una dispersión acuosa de sólidos al 24.5%. ** removido durante el procesamiento.

Una perla de liberación sostenida de sal de anfetamina mezclada de 12.5 mg (lote no. B02013) , producida de conformidad con este Ejemplo, se administró a 12 sujetos de 18-55 años de edad, y se comparó con 10 mg de ADDERALL® en un estudio cruzado (Estudio Clínico 101) . También se probaron dos de otros prototipos de perlas. Se aplicó un modelo lineal general paramétrico (teoría normal) al cálculo del AUC, Cmax, Tmax y ti2 para cada una de las formulaciones. El AUC y Cmax fueron también analizados en una escala log, para valorar la bioequivalencia entre los tratamientos de prueba. Los resultados de la perla de liberación sostenida y el ADDERALL® de referencia, se muestran en la Tabla 5.

TABLA 5 *p<0.05 comparada con 10 mg de ADDERALL®. **9O% de intervalo de confidencia cae dentro de los limites 0.80-1.25 recomendado de bxoequivalencxa cuando se analiza en escala logaritínica . Los resultados de este estudio de farmacocinética mostraron que una dosis única de la formulación de liberación sostenida tiene una Tmax significativamente mayor que una dosis única de ADDERALL®. Adicionaimente, las AUC de la formulación de liberación sostenida son equivalentes a aquella ADDERALL® de dosis ajustada tanto para anfetamina d- como 1-.

Ejemplo 5 Cápsulas de Liberación Controlada (SPD465 25 mg/cápsula) Se produjo una cápsula de liberación controlada combinando las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, y pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3 y Ejemplo 4. La relación miligramo/cápsula teórica de los componentes para cápsulas de liberación controlada, 25 mg/cápsula se lista en la Tabla 5. La potencia teórica de cada tipo de pelotilla se deriva a base de los ingredientes de partida para la manufactura. En base al proceso de manufacturación actual, solo con observación de pérdida de proceso, el valor de potencia objetivo es: 170 mg/gramo para pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, 107.1 mg/gramo para pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3 y 100.2 mg/gramo para pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 4. Los componentes se listan por miligramos/cápsula teórico en la Tabla 6.

TABLA 6 *Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, 190 mg/gramo. **Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3, 119.7 mg/gramo. *** Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 4, 112.0 mg/gramo. El perfil de disolución para SPD465 25 mg (lote no. A03547A) se muestra en la Figura 5.

Ejemplo 6 Cápsulas de Liberación Controlada (SPD465 37.5 mg/cápsula) Se produjo una cápsula de liberación controlada combinando las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, y pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3 y Ejemplo 4. La relación miligramo/cápsula teórica de los componentes para cápsulas de liberación controlada, 37.5 mg/cápsula se lista en la Tabla 7. La potencia teórica de cada tipo de pelotilla se deriva a base de los ingredientes de partida para la manufactura. En base al proceso de manufacturación actual, solo con observación de pérdida de proceso, el valor de potencia objetivo es: 170 mg/gramo para pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, 107.1 mg/gramo para pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3 y 100.2 mg/gramo para pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 4. Los componentes se listan por miligramos/cápsula teórico en la Tabla 7.

TABLA 7 Componentes Miligramo/cápsula teórico Pelotillas de liberación 65.79 inmediata del Ejemplo 1* Pelotillas de liberación 104.43 retardada del Ejemplo 3*** Pelotillas de liberación 111.6 retardada del Ejemplo 4**** Cubierta capsular 81.00 Total 362.82 *Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, 190 mg/gramo. **Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3, 119.7 mg/gramo. *** Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 4, 112.0 mg/gramo. El perfil de disolución para SPD465 37.5 mg (lote no. A03547B) se muestra en la Figura 6.

Ejemplo 7 Cápsulas de Liberación Controlada (SPD465 50 mg/cápsula) Se produjo una cápsula de liberación controlada combinando las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, y pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3 y Ejemplo 4. La relación miligramo/cápsula teórica de los componentes para cápsulas de liberación controlada, 50 mg/cápsula se lista en la Tabla 8. La potencia teórica de cada tipo de pelotilla se deriva a base de los ingredientes de partida para la manufactura. En base al proceso de manufacturación actual, solo con observación de pérdida de proceso, el valor de potencia objetivo es: 170 mg/gramo para pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, 107.1 mg/gramo para pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3 y 100.2 mg/gramo para pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 4. Los componentes se listan por miligramos/cápsula teórico en la Tabla 8.

TABLA 8 *Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación inmediata del Ejemplo 1, 190 mg/gramo. **Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 3, 119.7 mg/gramo. *** Se calculó el peso del relleno teórico en base a la potencia teórica de las pelotillas de liberación retardada del Ejemplo 4, 112.0 mg/gramo. El perfil de disolución para SPD465 50 mg (lote no. A03536B) se muestra en la Figura 7.

Ejemplo 8 Un estudio de Farmacocinética de Fase I en Adultos Saludables Voluntarios para Evaluar el Perfil de Farmacocinética de 37.5 mg de la Composición de Liberación Controlada del Ejemplo 6 en Relación a 25 mg de ADDERALL XR© + 12.5 mg de Sales de Anfetamina Mezcladas IR (Estudio Clínico) El objetivo de este estudio es valorar las farmacocinéticas (PK) de 37.5 mg de la composición de liberación controlada del Ejemplo 6 comparado a un tratamiento de referencia de 25 mg de ADDERALL XR®, seguido por una dosis de 12.5 mg de una formulación de liberación inmediata (IR) de sales de anfetamina mezcladas descrita en el Ejemplo 1 administrada 8 horas más tarde. Este es un estudio de fase I de etiqueta abierta, aleatorizado, de dosis única, entrecruzamiento de 2 vías, fase de 2 periodos con al menos un lavado de 7 días entre cada periodo. En el periodo I, los sujetos de aleatorizaron para, recibir una dosis única por la mañana de uno de las dos formulaciones de estudio. Cada sujeto se entrecruzó para recibir el tratamiento alterno en el periodo subsecuente. En el tratamiento A, los sujetos recibieron una dosis única de 37.5 mg de la composición de liberación controlada del Ejemplo 6. En el tratamiento B, los sujetos recibieron una dosis única de 25 mg de ADDERALL XR® seguido por una dosis de 12.5 mg de sales de anfetamina mezcladas de la formulación de liberación del Ejemplo 1 administrada 8 horas más tarde. Véase Tabla 9.

TABLA 9 Al seleccionar, a cada sujeto se le proporciona una historia médica y medicación. Se recolectaron muestras de sangre y orina para análisis de laboratorio clínico de rutina, selección del anticuerpo para Virus de Inmunodeficiencia Humano (VIH) , Hepatitis B y C, y selección para alcohol y fármacos. Se condujo una prueba de embarazo en suero en todas las mujeres en capacidad de embarazarse (WOCP) durante la selección. Para cada periodo de tratamiento, los sujetos se reportaron a la clínica por mañana antes de la dosificación para continuar la elegibilidad, la cual se confirmó por selección de alcohol y fármaco en orina, prueba para embarazo para WOCP, peso, análisis de laboratorio clínico de rutina, ECG 12 principales y signos vitales. Los sujetos también pasaron un examen físico, y se completó un historial médico y de medicación breve. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de concentraciones de anfetamina d- y 1- en plasma en tiempos específicos en cada periodo de tratamiento. Se obtuvieron las mediciones de signos vitales antes de la dosificación y a 2, 4, 8, 12, 24 y 60 horas después de la dosis. Se reportaron eventos adversos (AEs) y medicaciones concomitantes a través de cada periodo de tratamiento. Se recolectaron mediciones ECG 12 principales antes de la dosificación y a 2, 4, 8, 12, 24 y 60 horas después de la dosis. Existen mediciones al final de cada periodo de tratamiento, incluyendo un examen físico, ECG 12 principales, mediciones de laboratorio clínico de rutina, signos vitales y valoración AE. Se realizó una prueba de embarazo en suero para WOCP al ingresar/salir del estudio. Se realizó una llamada telefónica reiterada para valorar AEs a todos los sujetos 30 ± 2 días después de la última exposición a la medicación de estudio. Duración del estudio: 11 días (dos periodos de medición, cada uno con cuatro días de confinamiento y un periodo de lavado de 7 días entre dosificación de medicación del estudio) . Farmacocinéticas : se determinó la concentración de anfetamina d y 1 en muestras de plasma recolectadas en los siguientes tiempos: 30 minutos antes de la dosificación (Tiempo 0) en el Dia 1, y a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 24, 36, 48 y 60 horas después de la dosificación para cada tratamiento. Se midieron las concentraciones de anfetamina d y 1 en plasma con una cromatografía líquida validada con el método de espectrometría en masa en serie (CL/EM/EM) .

Métodos estadísticos: Se compararon los parámetros de farmacocinética entre los grupos de tratamiento usando un análisis de varianza (ANOVA) con secuencia, periodo y tratamiento como efectos fijos, y el sujeto anidado dentro de la secuencia como un efecto aleatorizado. Este análisis se realizó para las transformaciones log natural de concentración de plasma máxima (Cmax) , área bajo la curva tiempo-concentración de plasma del tiempo 0 hasta el tiempo infinito (AUC<o-inf) ) Y área bajo la curva tiempo-concentración de plasma del tiempo 0 hasta el último tiempo medido (AUC(o-úitimo) usando SAS PROC MIXED. Para Cmaz, AUC(o-inf) r Y AUC(o-úitimo¡ / se obtuvieron las medias cuadradas últimas exponenciadas (LS) para cada tratamiento tomando el antilog de las medias LS en la escala log. Las relaciones de las medios LS exponenciadas para el tratamiento de prueba (SPD465 37.5 mg) en relación a el tratamiento de referencia (25 mg ADDERALL XR® seguido por 12.5 mg de sales de anfetamina mezcladas IR 8 horas más tarde) y se proporcionaron los intervalos de confidencia a 90% (CIs) de las relaciones. Se obtuvieron CIs al 90% tomando el antilog de los CIs al 90% para la diferencia entre las medias LS en la escala log. Se resumen descriptivamente Craax, AUC{o-úitirao) r UCío-iní} , vida media terminal (tl/2) , constante de relación de fase terminal (??) y tiempo de concentración de plasma máximo (traax) para cada tratamiento. Se codificaron eventos adversos usando el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) versión 7.1 del diccionario de evento adverso. Se tabuló la frecuencia de eventos adversos emergentes-tratamiento (TEAE) por el sistema corporal y término preferido para cada tratamiento. Además se resumieron AEs por severidad, relación a fármaco de estudio, género e identidad étnica. Se resumen separadamente AEs que conducen al retiro del estudio por el sistema corporal, término preferido y grupo de tratamiento . Se resumen las evaluaciones de laboratorio clínico por tratamiento y visita. Se resumen la hematología y bioquímica usando estadísticas descriptivas; se resumen las mediciones de análisis de orina discreta usando las frecuencias y porcentajes, y se resumen las mediciones de análisis de orina continua usando estadísticas descriptivas. Se marcan los datos de laboratorio fuera del intervalo normal en los datos listados del sujeto. Se resumen los signos vitales, que incluyen pulso, BP sistólico y diastólico y velocidad de respiración por tratamiento para cada punto de tiempo medido usando estadísticas descriptivas. También se calculan los cambios de la línea base y se resumen para cada punto de tiempo para después de la línea base.

Resultados : Sujetos demográficos: La distribución de género total es 60% (12/20) mujeres y 40% (8/20) hombres. La distribución racial total es 90% (18/20) Blancos y 10% (2/20) Negros/Áfrico-americanos ) . La edad de los sujetos de estudio varía de 21-50 años con una edad media total (SD) de 30.0 años (8.83). Los sujetos pesaron entre 61 kg y 97 kg con un peso medio (SD) de 73.8 kg (10.15) y la altura varía entre 158 cm-188 cm con una altura media (SD) de 172.6 cm (8.05). El índice de masa corporal varía entre 20.1 kg/m2-29.2 kg/m2 con un IMC medio de 24.75 (2.267).

Resultados de farmacocinética : La figura 9 muestra el perfil de concentración de plasma de anfetamina d de SPD465 37.5 irtg comparado a ADDERALL XR® (25 mg) seguido por sales de anfetamina mezcladas de liberación inmediata (12.5 mg) ocho horas más tarde. La exposición a anfetamina d, como se describe por valores Cmax y AUC, es comparable después del Tratamiento A y Tratamiento B. El CI al 90% de las relaciones prueba a referencia están dentro del intervalo de bioequivalencia de 80%-125%. La figura 10 muestra el perfil de concentración de plasma de anfetamina 1 de SPD465 37.5 mg comparado a ADDERALL XR® (25 mg) seguido por sales de anfetamina mezcladas de liberación inmediata (12.5 mg) ocho horas mas tarde. Los valores Cmax y AUC de anfetamina 1 después de una dosis del Tratamiento A son similares a aquellos después del Tratamiento B; la CI al 90% de las relaciones prueba a referencia están dentro del intervalo de bioequivalencia de 80%-125%. La eliminación de vidas medias de anfetamina d y 1 son similares a ambos tratamientos. Véase Tabla 10.

TABLA 10 LS = Cuadrados mínimos Conclusiones : El tratamiento A y el tratamiento B son bioequivalentes con respecto a Cmax y AUC de anfetamina d y 1. Todos los tratamientos son bien tolerados y todos los AEs reportados son esperados.

Ejemplo 9 Un Estudio de Fase I para Evaluar el Perfil de Farmacocinética de SPD 465 50 mg Bajo Condiciones de Alimentación, Ayuno y Espolvoreada en Voluntarios Adultos Saludables (Estudio Clínico 105) Este es un estudio de etiqueta abierta, aleatorizada, de dosis única, entrecruzado de 3 vías, de 3 periodos con un mínimo de lavado de 7 días entre cada dosificación de fármaco de estudio. Dieciséis sujetos mujeres y hombres entre las edades 18 y 55 de los participantes de este estudio. Este estudio se diseñó para evaluar (1) el efecto de una comida alta en grasa en el PK de SPD465 50 mg comparado a un tratamiento de referencia y (2) el efecto de una cápsula de SPD465 50 mg, espolvoreada en puré de manzana comparada al tratamiento de referencia. El tratamiento de referencia es una dosis de 50 mg de SPD465 después de al menos 10 horas de ayuno. Véase Tabla 11. El objetivo primario de este estudio es para valorar el efecto de una comida alta en grasa en la biodisponibilidad de SPD465 en relación al estado de ayuno.

TABLA 11 El estudio incluye tres periodos de tratamiento de dosis única por un mínimo de 7 días de periodo de lavado entre dosificación del fármaco de estudio. En el día 1 del estudio de cada periodo, de conformidad con el esquema aleatorizado, a los sujetos se les administra una dosis única de SPD465 50 mg, después de al menos 10 horas de ayuno, SPD465 50 mg después de una comida alta en grasa estándar o los contenidos de una cápsula de SPD465 50 mg espolvoreada en puré de manzana. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de concentraciones de anfetamina d y 1 en plasma 30 minutos antes de la administración del fármaco (0 horas) y a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48 y 60 horas después de la dosificación en cada periodo de tratamiento.

Resultados : Anfetamina d Los niveles de plasma de anfetamina d como se describe por Cmax, AUC(o-úitimo) y AUC(o-inf) son mayores en sujetos en ayunas, ligeramente inferiores en sujetos que recibieron SPD465 espolvoreada en puré de manzana y menores en sujetos pretratados con una comida alta en grasa. Véase Tablas 12 y 13. El IC al 90% de las relaciones prueba a referencia, en ayunas como el tratamiento de referencia, están dentro de los intervalos de bioequivalencia típicamente aceptables del 80% a 125%, lo cual indica que no existe diferencia significante entre la condición sin alimentación/alimentación. Los CIs en las proporciones entre los sujetos que recibieron la comida alta en grasa y sujetos en ayunas son menos del 100%. El tiempo medio para concentraciones de plasma de anfetamina d máximas (Tmax) en sujetos en ayunas y aquellos que recibieron SPD465 espolvoreada en puré de manzana es 7 y 7.5 horas, respectivamente. El Tmax en sujetos que recibieron SPD465 después de una comida alta en grasa es retrasado aproximadamente 4 a 5 horas con un valor medio de 12 horas.

Tabla Parámetros de Farmacocinética Plasma de d-Anfetamina Después de una Administración Dosis Unica de 50 mg de SPD465 Tabla 13 Resultados de Análisis Estadístico de d-Anfetamina de asma Después de la Administración de Dosis Única de 50 de SPD465 S = cuadrados mínimos 1-Anfetamina Los niveles de plasma de 1-anfetamina como se describe por Cmax, AUC (0-último) , y AUC(O-inf), fueron más altos en sujetos ayunados, ligeramente inferior en sujetos que reciben SPD465 espolvoreado sobre puré de manzana y más bajo en sujetos pretratados con una harina alta en grasas. Véase tablas 14 y 15. El 90% de CI de la relación de prueba a referencia, con ayunos como el tratamiento de referencia, estuvieron dentro del intervalo de bioequivalencia tipicamente aceptable de 80% a 125%, lo cual indica que no hubo diferencia significante a través de las condiciones alimentada/no alimentada. Los CIs en la relaciones entre sujetos que reciben la harina alta en grasa y sujetos ayunados fue menos de 100%. El tiempo medio a concentraciones máximas de plasma de 1-anfetamina (Tmax) en sujetos ayunados y aquellos quienes recibieron SPD465 espolvoreado en puré de manzana, fue 7.5 y 8 horas, respectivamente. El Tmax en sujetos quienes recibieron SPD465 después de una harina alta en grasa, fue retardado aproximadamente 4.5 horas con un valor mediano de 12 horas .

Tabla Parámetros de Farmacocinética Plasma de 1-Anfetamina Después de una Administración Dosis Única de 50 mg de SPD465 Tabla 15 Resultados de Análisis Estadístico de 1-Anfetamina de Plasma Después de la Administración de Dosis Única de 50 de SPD465 S = cuadrados mínimos Conclusión No hubo diferencias estadísticamente significantes en los niveles de anfetamxna d o 1 del plasma cuando se administró 50 mg de SPD465 a sujetos en un estado ayunado, después de una harina alta en grasa, o cuando se administró el SPD465 con puré de manzana. Los hallazgos de farmacocinética indican que en la presencia de una harina alta en grasa, la velocidad de absorción de anfetaminas de y 1 se reduce, pero la extensión de absorción no se afecta. De este modo, estos resultados muestran que el SPD465 administrado con alimento fue bioequivalente a SPD465 administrado sin alimento.

Ejemplo 10 Un estudio de incrementación de dosis, de cuatro tratamientos, de tres periodos, de aleatorización de bloque incompleto, de etiqueta abierta de las farmacocinéticas de SPD 465 administrado en un estado listo en voluntarios adultos sanos (Estudio Clínico 110) El objetivo primario de este estudio fue determinar las farmacocinéticas de SPD465 después de la administración de dosis repetida durante un intervalo de dosis de 12.5 mg hasta 75 mg. Todos los 18 sujetos recibieron SPD465 a una dosis de 12.5 mg una vez diariamente por 7 días en el Periodo 1. La dosis se incrementó ya que aproximadamente la mitad de los sujetos recibió 25 mg y los otros recibieron 50 mg una vez diariamente por los siguientes 7 dias (Periodo 2) . En el Periodo 3, todos los sujetos se incrementaron a 75 mg una vez diariamente por 7 dias después del Periodo 2. Las muestras de sangre se recolectaron de cada sujeto en los dias 1, 5 y 6 de cada Periodo para la determinación de la concentración de anfetamina d y 1. Las muestras de sangre y orina se recolectaron al dia 7 del Periodo 3 para la identificación de metabolito. ? los sujetos se administraron las dosificaciones de SPD465 descritas en la Tabla 16.

Tabla 16 Los parámetros de farmacocinética calculados incluyen : Cmax: concentración máxima de plasma Tmax: tiempo de concentración máxima de plasma AUCo-24 : área bajo la curva de concentración-tiempo de plasma del tiempo 0 al tiempo de 24 horas Cmin : concentración mínima de plasma CL/F: separación oral aparente CL/F/P: eparación oral aparente ajustada peso R: relación de acumulación. AUC0-24/AUC0-24I2.5 mg : área bajo la curva concentración de tiempo de plasma del tiempo 0 al tiempo de 24 horas al Día 7 a 25 mg, 50 mg, y 7 mg, con relación al AUCo-24 al Día 7 a 12.5 mg. Los parámetros de farmacocinética se calcularon por técnicas no compartimentales usando WinNonlin® Professional Versión 4.1. Todos los cálculos se basan en los tiempos de muestreo actuales. Los parámetros de farmacocinética se determinaron de los datos de tiempo de concentración de plasma medidos usando una cromatografía líquida validada con el método de espectrometría de masas en serie (CL/EM/EM) . Los resultados de farmacocinética son ilustrados gráficamente en las Figuras 11-12 y 15-16 mostradas en la Tabla 17.

TABLA 17 *N indica el número de sujetos en la población segura quienes también tomaron fármaco. Debido a la terminación temprana o datos perdidos, algunos sujetos no pueden estar contribuyendo a los resultados en todos los puntos.

La proporcionalidad de dosis del Cmax y AUC0-24 de SPD465 de anfetamina d y 1, se analizaron usando el método de potencia y gráficamente tranzando sujeto individual y media de Cmax y AÜC0-24 al Dia 7, contra la dosis con la linea de regresión de modelo de potencia estimada. Véase Figuras 13-14 y 17-18. Estos resultados muestran que dosis repetidas de SPD465 conducen a la acumulación de anfetamina d y 1 en plasma, consistente con la vida media y dosificación del compuesto. Además, el Cmax y AÜC0-24 se incrementó linealmente con dosis incrementadas de SPD465. Debido a que el SPD465 incluye una pela de liberación inmediata, una perla de liberación pulsada retardada, y una perla de liberación sostenida en una relación 1:1:1, el Cmax y AüCo-24 para la perla de liberación sostenida sola, también se incrementó linealmente con las dosis incrementadas de SPD465 (por ejemplo, el Cmax para 25 mg de la perla de liberación sostenida es dos veces el Cmax para 12.5 mg de la perla de liberación sostenida, y el Cmax para 37.5 mg de la perla de liberación sostenida es 3x el Cmax para 12.5 mg de la perla de liberación sostenida) . Las descripciones de patentes, solicitudes de patentes, publicaciones, descripciones de producto y protocolos citados a través de esta solicitud, están incorporados por referencia en sus totalidades. Se entiende que el campo de la presente invención no está limitado a las modalidades especificas descritas anteriormente. La invención puede ser practicada distinta como se describe particularmente y todavía estar dentro del campo de las figuras acompañantes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, .y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una perla de liberación inmediata que comprende al menos una sal de anfetamina; (b) una primera perla de liberación retardada que comprende al menos una sal de de anfetamina; y (c) una segunda perla de liberación retardada que comprende al menos una sal de anfetamina; en donde la primera perla de liberación retardada proporciona liberación pulsada de al menos una sal de anfetamina y la segunda perla de liberación retardada proporciona liberación sostenida de al menos una sal de anfetamina .

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera perla de liberación retardada y la segunda perla de liberación retardada comprenden un recubrimiento entérico.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porgue el recubrimiento entérico es dependiente del pH.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la primera perla de liberación retardada y la segunda perla de liberación retardada comprenden diferentes recubrimientos entéricos .

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la primera perla de liberación retardada y la segunda perla de liberación retardada comprenden el mismo recubrimiento entérico .

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica es bioequivalente a ADDERALL® XR, seguida por una formulación de anfetamina de liberación inmediata administrada 8 horas después del ADDERALL® XR; en donde la dosificación combinada del ADDERALL® XR y la formulación de liberación inmediata, es igual a la dosificación de la composición farmacéutica.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano, resulta en un Craax de d-anfetamina de aproximadamente 50 ng/ml.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el área bajo la curva de d-anfetamina del tiempo 0 al último tiempo medido (AUC0-úitimo) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 1058 ng.hr/mi.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el área bajo la curva de d-anfetamina del tiempo 0 al tiempo infinito (AUCo-inf) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 1085 ng.hr/ml.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el Tmax de d-anfetamina es aproximadamente 8.2 horas después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano.

11. La composición farmacéutica de conformidad · con la reivindicación 1, caracterizada porque el Cmax de i-anfetamina después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 15 ng/ml.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el área de 2-anfetamina bajo la curva de tiempo 0 al último tiempo medido (AUCo-úitimo) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 354 ng.hr/mi.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el área de 2-anfetamina bajo la curva de tiempo 0 al tiempo infinito (AUCo-inf) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 373 ng.hr/ml.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el Tmax de 2-anfetamina es aproximadamente 8.4 horas después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano .

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la perla de liberación inmediata y al menos una perla de liberación retardada, están presentes en un núcleo único. ,

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la perla de liberación inmediata y al menos una perla de liberación retardada, están presentes en diferentes núcleos.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos una sal de anfetamina es recubierta sobre un núcleo.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos una sal de anfetamina es incorporada en un núcleo.

19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque además comprende una capa protectora sobre al menos un recubrimiento entérico.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque además comprende una capa protectora entre la sal de anfetamina y al menos un recubrimiento entérico.

21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos una sal de anfetamina se selecciona del grupo que consiste de sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, mono idrato aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina y mezclas de los mismos.

22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque al menos una sal de anfetamina es una mezcla de sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato aspartato de anfetamina y sulfato de anfetamina.

23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición no exhibe un efecto alimenticio.

24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 12.5 mg.

25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 18.75 mg.

26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 25 mg.

27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 31.25 mg.

28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 37.5 mg.

29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 43.75 mg.

30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 50 mg.

31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 62.5 mg.

32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 75 mg.

33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: al menos una sal de anfetamina y un portador farmacéuticamente aceptable; en donde la composición proporciona un nivel de plasma bioequivalente de anfetamina en un paciente, comparado con una cantidad equivalente de al menos una sal de anfetamina contenida en la combinación de ADDERALL® y una composición de sal de anfetamina de liberación inmediata cuando la composición de liberación inmediata es administrada al paciente aproximadamente 8 horas después del ADDERALL®.

34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la composición proporciona un nivel de plasma bioequivalente aproximado de d-anfetamina en el paciente, comparado con una cantidad equivalente de al menos una sal de anfetamina contenida en la combinación de ADDERALL® y una composición de sal de anfetamina de liberación inmediata, cuando la composición de liberación inmediata es administrada al paciente aproximadamente 8 horas después de 1 ADDERALL®.

35. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la composición proporciona un nivel de plasma bioequivalente aproximado de 1-anfetamina en el paciente, comparado con una cantidad equivalente de al menos una sal de anfetamina contenida en la combinación de ADDERALL® y una composición de sal de anfetamina de liberación inmediata, cuando la composición de liberación inmediata es administrada al paciente aproximadamente 8 horas después de 1 ADDERALL®.

36. Un método para tratar ADHD, caracterizado porque comprende administrar la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente que sufre de ADHD.

37. Una composición farmacéutica de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: (a) al menos una sal de anfetamina; (b) un recubrimiento de liberación sostenida, y (c) un recubrimiento de liberación retardada, en donde al menos una sal de anfetamina es liberada aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6 horas después de la administración oral a un paciente.

38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el recubrimiento de liberación sostenida es externo al recubrimiento de liberación retardada.

39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque aproximadamente 50% de al menos una sal de anfetamina se libera a aproximadamente seis horas a un pH de aproximadamente 7.5.

40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende: (a) al menos una sal de anfetamina estratificada sobre un núcleo, (b) un recubrimiento de liberación retardada estratificado sobre al menos una sal de anfetamina; (c) un recubrimiento de liberación sostenida estratificado sobre el recubrimiento de liberación retardada, y (d) un recubrimiento protector estratificado sobre el recubrimiento de liberación sostenida.

41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque al menos una sal de anfetamina comprende sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, monohidrato aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina y mezclas de los mismos.

42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el recubrimiento de liberación retardada se selecciona del grupo que consiste de ftalato acetato de celulosa; trimelitato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de acetato de polivinilo; carboximetiletilcelulosa; metil ásteres de ácido metacrílico/ácido metacrílico co-polimerizados, EÜDRAGIT® L12.5, L100; EÜDRAGIT® S12.5, S100; y EÜDRAGIT® FS30 D.

43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el recubrimiento de liberación retardada se selecciona del grupo que consiste de acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, etil celulosa, ésteres de ácidos grasos de los mismos, alcoholes de alquilo, ceras, zeína (prolamina de maíz), EÜDRAGIT® RS y RL30D, EÜDRAGIT® NE30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, KOLLICOAT® SR30D, y látex acetato de celulosa.

44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el recubrimiento de liberación retardada es EÜDRAGIT® FS-30D.

45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el recubrimiento de liberación sostenida es SURELEASE®.

46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende 12.5 mg de al menos una sal de anfetamina en donde la composición tiene un AUC(O-inf) de d-anfetamina de aproximadamente 367 ng.hr/ml.

47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende 12.5 mg de al menos una sal de anfetamina; en donde la composición tiene un AUC(O-inf) de 1-anfetamina de aproximadamente 125 ng.hr/ml.

48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición comprende 18.75 mg, 25 mg, 31.25 mg, 37.5 mg, o 50 mg de al menos una sal de anfetamina y tiene un AUC(O-inf) que es linealmente proporcional al AUC(O-inf) para 12.5 mg de al menos una composición de sal de anfetamina .

49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende 12.5 mg de al menos una sal de anfetamina; en donde la composición .tiene un Cmax de d-anfetamina de aproximadamente 18.67 ng/ml.

50. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende 12.5 mg de al menos una sal de anfetamina; en donde la composición tiene un Cmax de 1-anfetamina de aproximadamente 5.64 ng/ml.

51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición comprende 18.75 mg, 25 mg, 37.5 mg o 50 mg de al menos una sal de anfetamina y tiene un Cmax que es linealmente proporcional al Cmax para 12.5 mg de al menos una composición de sal de anfetamina.

52. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende 12.5 mg de al menos una sal de anfetamina; en donde la composición tiene un Tmax de d-anfetamina de aproximadamente 8.83.

53. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende 12.5 mg de al menos una sal de anfetamina; en donde la composición tiene un Tmax de 1-anfetamina de aproximadamente 9.33 horas.

54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición comprende 18.75 mg, 25 mg, 37.5 mg o 50 mg de al menos una sal de anfetamina y tiene un Tmax que es linealmente proporcional al Tmax para 12.5 mg de al menos una composición de sal de anfetamina.

55. Un método para tratar ADHD, caracterizado porque comprende administrar la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37 en combinación con una composición de sal de anfetamina mezclada de liberación inmediata y/o una composición de sal de anfetamina mezclada de liberación prolongada a un paciente en necesidad de tal tratamiento .

56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37 y la composición de sal de anfetamina mezclada de liberación inmediata y/o la composición de sal de anfetamina mezclada de liberación prolongada, son administradas simultáneamente .

57. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10% hasta aproximadamente 150% de la dosificación de anfetamina de la composición de sal de anfetamina mezclada de liberación inmediata y/o una composición de sal de anfetamina mezclada de liberación prolongada.

58. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la composición de sal de anfetamina mezclada de liberación inmediata y/o la composición de sal de anfetamina mezclada de liberación prolongada, es ADDERALL XR®.