MX2008012922A - Metodos y sistemas transdermicos para la entrega de compuestos contra migraña. - Google Patents

Abstract

Se describen parches iontoforéticos para la entrega de compuestos contra migraña y métodos para usar los parches.

Description

MÉTODOS Y SISTEMAS TRANSDÉRMICOS PARA LA ENTREGA DE COMPUESTOS CONTRA MIGRAÑA Esta solicitud reclama prioridad basada en la Solicitud de Patente Provisional de EUA No. de Serie 60/791,819, presentada el 13 de abril de 2006, y Solicitud de Patente Provisional de EUA 60/814,131, presentada el 16 de junio de 2006 ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN I. Campo de la Invención La presente invención está relacionada generalmente con entrega transdérmica de compuesto activos contra migraña mediante el uso de fuerza electromotriz (emf) aplicada, comúnmente conocida como iontoforesis . Específicamente, esta invención se relaciona con un dispositivo mejorado para la entrega de drogas contra migraña, particularmente agonistas de serotonina de triptano incluyendo Sumatriptano y Naratriptano. Además, esta invención proporciona un sistema de iontoforesis utilizable, que se puede usar para proporcionar tanto alivio de dolor rápido como acción sostenida para la prevención de recurrencia de dolor. II. Ramo Relacionado El proceso de iontoforesis se describió por LeDuc en 1908 y desde entonces ha encontrado uso comercial en la entrega de moléculas de agente terapeútico cargado iónicamente tales como pilocarpina, lidocaina y dexametasona . En este método de entrega, los iones que contienen una carga positivo se impulsan a través de la piel en el sitio de un ánodo de sistema eléctrico electrolítico mientras que iones que contienen una carga negativa se impulsan a través de la piel en el sitio de un cátodo de sistema electrolítico. Los dispositivos iontoforéticos anteriores, y algunos actuales, se han construido típicamente de dos electrodos fijados mediante materiales adhesivos a un paciente, cada uno conectado mediante un alambre a un suministro de energía remoto, generalmente un instrumento eléctrico controlado por microprocesador. Más recientemente, se han desarrollado sistemas iontoforéticos utilizables auto-contenidos. Estos sistemas son ventajoso en que no tienen alambres externos y son mucho menores en tamaño. Ejemplos de dichos sistemas se pueden encontrar en una variedad de patentes de EUA, incluyendo Patente de EUA 4,927,408; 5,358,483; 5,458,569; 5,466,217; 5,533,971; 5,605,536; 5,651,768; 5,685,837; 6,421,561; 6,425,892; 6,653,014; y 6,745,071. Estos sistemas también están comprendidos en dos electrodos fijados a pacientes por medio de materiales adhesivos. La migraña es una condición que afecta aproximadamente al 10% de la población adulta mundialmente, proporcionando aproximadamente 600 millones de personas con alrededor de 28 millones en los EÜA solamente. (L. Morillo, Migraine headache, Am Fam Physician. 65:1871-1873 (2002); L.E. Morillo, Migraine headache, Clin Evid: 1547-1565 (2003); y L.E. Morillo, Migraine headache. Clin Evid: 1696-1719 (2004)). Las mujeres sufren de dolor de cabeza de migraña tres veces más frecuentemente que los hombres. (E. Lawrence. Diagnosis and Management of Magraine Headaches. Southern Medical Journal. 97:1069-1077 (2004)). El dolor de cabeza de migraña está asociado con vasos sanguíneos inflamados y dilatados que conducen a dolor unilateral severo que empeora con la actividad física. (The International Classification of Headache Disorders. Cephalagia. 24, Supplement 1: 2004)). Además de dolor de cabeza, la migraña puede estar asociada con una variedad de otros síntomas, incluyendo diarrea, extremidades frías, palidez facial, náusea, vómito y sensibilidad a los estímulos externos tales como luz, sonido u olores. Aproximadamente una quinta parte de los pacientes de migraña experimentan síntomas de aura o visuales, tales como manchas de luz, líneas en zigzag, o nebulosidad de visión. (Cephalagia (2004) y J. Scholpp, R. Schellenberg, B.Moechesch, y N. Banik, Arley treatment of the migraine attack while pain is still mild increases the efficacy of Sumatriptan. Chephalagia. 24:25-933 (2004)). Las migrañas típicamente duran hasta 24 horas, pero pueden variar de 4 a 72 horas y los pacientes frecuentemente experimentan ataques de migraña una a dos veces por mes. Las migrañas pueden ser disparadas por muchos factores diferentes, incluyen estresantes de vida, ciertos alimentos o hábitos dietéticos, desplazamientos en ritmos circadianos, programas o patrones de sueño y cambios en tiempo tales como presión barométrica o altitud así como variación cíclica en niveles hormonales durante el ciclo menstrual. (Cephalgia (2004) y F.D. Sheftell, R.E. Weeks, A.M. Rapoport, S. Siegel, S. Baskin, y F. Arrowsmith. Subcutaneous Sumatriptan in a clinical setting: the first 100 consecutive patients with acute migraine in a tertiary care center. Headache. 36:67-72 (1994) ) . Las invervenciones farmacológticas constituyen el soporte de tratamiento para migrañas y están disponibles para ambos tratamiento agudo (abortivo) y prevención (profiláctico) . La migraña suave frecuentemente se puede tratar efectivamente con medicaciones de mostrador incluyendo aspirinas, acetamiriofeno, NSAIDs, y productos de combinación que incluyen cafeína. Los triptanos son el soporte de tratamiento para migraña aguda de intensidad moderada a severa. (E. Lawrence (2004 )).- Cuando estos agentes se usan pronto en el curso de un ataque, los triptanos abortan más del 80% de las migrañas dentro de dos horas. (J. Scholopp y col. (2004)). Sin embargo, varios productos de triptano diferentes están disponibles con variación en la eficacia y capacidad de tolerancia de diferentes medicamentos de esta clase. Los triptanos también están disponibles en una variedad de formulaciones (oral, tableta disoluble, aspersión nasal e inyectable) . Las formulaciones no orales se usan típicamente para pacientes con síntomas gastroinstetinales de náusea o vómito y/o cuando se desea un principio más rápido de acción. Los triptanos se piensa que trabajan activando receptores de serotonina (5-HT) en terminales de nervio trigéminovascular, inhibiendo la liberación de neurotransmisores que ocasiona vasodilatación craneal dolorosa. (C.M . Sumatriptan . ) Además, los triptanos producen vasoconstricción activa y pueden aliviar síntomas de migraña estimulando receptores 5-HT de vasos craneales. El sumatriptano es el triptano más ampliamente prescrito, que comprende aproximadamente la mitad de todas las prescripciones de triptano entre 2002 y 2004. Las formulaciones de Sumatriptano actualmente vendidas cada una tiene ventajas y desventajas. Las formulaciones de inyección e intranasales ofrecen principio rápido de acción y pueden reducir adicionalmente la incomodidad gastrointestinal. La inyección tabmién proporciona buena respuesta en la mayoría de los pacientes, pero proporciona una concentración máxima superior que puede contribuir a una carga de efecto secundario superior. Sin embargo, muchos pacientes no gustan de la incomodidad e inconveniencia de la inyección y el sabor amargo de la formulación intranasal. La formulación oral ofrece conveniencia y facilidad de uso pero produce niveles de sangre no confiables y respuesta inconsistente. La recurrente (rebote) ocurre con todas las tres formulaciones de Sumatriptano. (P. Tfelt-Hansen. Efficacy and adverse events of subcutaneous, oral, and intranasal Sumatriptan used for migraine treatment: a systemic review base don Lumber needed to treat. Chephalgia. 18:532-538 (1998)). Este problema común con recurrencia se debe probablemente a la persistencia del evento original con un curso de tiempo que excede la duración de acción de las formulaciones actualmente disponibles. Esto es particularmente asi debido a que el Sumatriptano tiene una vida media de eliminación de suero de solamente 2 horas y la mayoría de la droga activa se elimina dentro de 4-6 horas, en la mayoría de los pacientes. Una publicación reciente indicó que el Sumatriptano se puede transportar transdérmicamente de manera efectiva usando iontoforesis (Femenia-font y col., J. Pharm Sci 94, 2183-2186, 2005) . En este estudio, el transporte iontoforético de sumatriptano se encontró que está en una escala 385 veces superior al transporte pasivo. La Patente 5,807,571 contempla ambas entrega iontoforética y transdérmica pasiva de Sumatriptano y otros agonistas de srotonina . Otro estudio reciente concluyó que la iontoforesis puede ser útil en la entrega de compuestos contra migraña (referencia Vyteris press reléase, 20 de septiembre de 2005) . En este estudio, un sistema de dos componentes comprendido de un controlador electrónico conectado mediante alambre a un parche transdérmico se usó para entrega de Zomatriptano. La compañía que presenta los resultados de este estudio a concluido que la capacidad programable de sus unidades de iontoforesis puede permitir entrega inicial rápida para acción rápida, mientras que una dosis de mantenimiento sostenido, de bajo nivel se puede utilizar para la prevención de recurrencia de dolor de cabeza. Una limitación significativa de este dispositivo reside en la estructura de dos componentes del sistema de entrega; las conexiones de alambre entre el controlador y los parches son una molestia al usuario. Adicionalmente, los controladores programables pueden ser costosos si se utilizan sobre una base de uso único, o perdidos, contaminados, rotos, etc., si se utilizan sobre una base reutilizable . Otros han especulado que los perfiles de entrega de dos pasos pueden ser útiles en un dispositivo iontoforéico con principio rápido y acción sostenida. Por ejemplo, la patente 5,207,752 describe un proceso de entrega iontoforética de dos etapas que se puede utilizar para crear un perfil de entrega de droga con una primera etapa a fin de alcanzar rápidamente el nivel terapéutico, y una segunda etapa apropiadamente cronometrada a un régimen de entrega inferior para mantener los niveles de sangre al nivel terapéutico. Mientras que teóricamente segura, esta técnica será difícil de usar en la práctica, debido a que el logro y mantenimiento del nivel terapéutico tendrá requerimientos de cronometración únicos para cada paciente individual . Los tamaños de cuerpo, metabolismo de droga, nivel de sangre terapéutico, etc., son factores individuales críticos que influenciarán la programación precisa necesaria para cambiar de regímenes de entrega elevados a unos inferiores. La patente '752 también describe un medio para mejorar adicionalmente el régimen de respuesta terapéutica, usando un proceso de tres pasos. En esta modalidad, un primer nivel elevado de corriente se aplica de modo que los niveles sanguíneos excedan el nivel de sangre terapéutico requerido promedio, la corriente se detiene durante un período de tiempo para los niveles de sangre alcancen un nivel de sangre mínimo necesario, luego una corriente de bajo nivel está en un tercer punto de tiempo a fin de mantener un nivel de sangre terapéutico inferior. Mientras que este proceso puede proporcionar una ventaja en principio de acción, el proceso de tres pasos requerirá mecanismos de control de corriente complejos. Dato los requerimientos de bajo costo para dispositivos sencillos, utilizables desechables, un proceso de tres pasos complejo puede hacer el costo del dispositivo prohibitivo sobre una base práctica para venta comercial. Otros han descrito dispositivos de bajo costo, sencillos, estructurados para patrones de entrega de forma de onda con iontoforesis . La patente 6,421,561, cedida al mismo cesionario que la presente invención, describe circuitos eléctricos muy sencillos que se pueden usar parches desechables, de bajo costo, que proporcionan múltiples niveles de corriente en una forma automatizada. Esa referencia describe circuitos apropiados para uso con la presente invención. De esta manera, dado lo anterior, existe la necesidad de un producto óptimo que buscaría proporcionar las ventajas de administración de Sumatriptano sistémica, rápida, encontrada en una inyección sin necesidad de una inyección y con duración consistente de acción que excede el tiempo efectivo de un curso de inyección de la migraña del paciente. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un dispositivo iontoforético que . es utilizable y un método para operar el dispositivo. Ambos, el dispositivo y el método están específicamente diseñados para la entrega de agonistas de serotonina activos en la forma de compuestos de triptano que incluyen, en por ejemplo, sumatriptano, Naratriptano, y otros, tales como aquellos mostrados en el Cuadro I, o sales de los mismos tales como succinatos, clorhidratos, etc., reconocidos como útiles en el tratamiento de estados que responden a compuesto de triptano, tales como dolores de cabeza de migraña.

La invención también proporciona dispositivos de régimen de dosificación múltiple que pueden proporcionar patrones de entrega de dosificación optimizados de forma de onda que se pueden usar para proporcionar tiempo mínimo de principio de acción, mientras que proporcionan el tiempo máximo para beneficio terapéutico después del mismo. La presente invención proporciona este resultado usando, por ejemplo, un patrón de entrega de dos etapas simplificado para crear un nivel de dosificación de pico inicial, suministrar una cantidad efectiva de un agente contra migraña en menos de una hora, antes de caer a un nivel terapéutico sostenido inferior en la sangre de un sujeto. Otro aspecto importante de la presente invención se relaciona con la irritación de la piel. Es bien sabido que las densidades actuales se deben mantener bajas a fin de reducir al mínimo la irritación de la piel del flujo de corriente. Por medio de la presente invención, los patrones de dosificación optimizados deseados se realizan mientras que se mantienen niveles de densidad de corriente seguros reduciendo de esta manera al mínimo los efectos de irritación de la piel. A este respecto, se ha descubierto que los niveles seguros de densidad de corriente varían y en realidad son inferiores a aquellos sugeridos en la literatura. Los niveles seguros probablemente dependen de efectos que son específicos a la droga utilizada, condiciones de uso, y el patrón de dosificación específico. Consecuentemente, se ha encontrado que las densidades de corriente preferidas determinadas para los agentes transportados en la presente invención son generalmente entre 25 y 200 microamperios por centímetro cuadrado, pero pueden ser tan elevados como alrededor de 250 microamperios por centímetro cuadrado en ciertos casos. Mientras que un nivel seguro se considera que es uno en el que la marca de eritema de piel media es 2.5 o menos inmediatamente después de la remoción del parche, un valor de 2.0 o menos se prefiere y un valor de 2.0 o menos es más preferido. La presente invención también proporciona el contenido formulado de triptanos en las cámaras de entrega iontoforética requeridas para mantener entrega eficiente por el período de entrega. Se ha encontrado, por ejemplo, que la cantidad de Sumatriptano contenida en el parche debe ser cuando menos tres veces superior a la dosificación de entrega deseada a fin de proporcionar un régimen de entrega uniforme. Una formulación preferida de conformidad con la invención también puede incorporar un material de hidrojel. El hidrogel sirve para retener la formulación de droga en el depósito, a diferencia de líquidos de flujo libre que son más propensos a fuga durante el movimiento del cuerpo. Además, el hidrogel se proporciona mejor como un fluido muy viscoso, que permite un contacto óptimo con la piel y reduce al mínimo la irritación de la piel. Un ejemplo de un fluido viscoso preferido es una hidroxipropilmetilceluloa (HPMC) al 2% o polivinilpirrolidona (PVP) . Los niveles efectivos del agente activo en la sangre de un sujeto variarán con el agente usado, la severidad de condición, etc. Debido a esta razón, se puede poner disponible una variedad de dosificaciones de parche tanto en cuando a cantidad como duración de aplicación sostenida. Se han desarrollado varias modalidades. En una primera modalidad de esta invención, un dispositivo y patrón de entrega se proporciona que se ha descubierto que es un régimen de entrega óptimo para sumatriptano a fin de proporcionar un dispositivo transdérmico iontoforético de dos etapas para eficacia similar o superior a 50 mg de formas de dosificación de entrega oral. En una segunda modalidad, se describen un dispositivo y patrón de dos etapas para proporcionar una dosificación similar o superior a eficacia de 20 mg de formas de entrega nasal para Sumatriptano. En una tercera modalidad, se describen patrones de dos etapas para la entrega de Naratriptano para eficacia similar o superior a 2.5 mg de formas de dosificación oral. Aún cuando algunas modalidades utilizan un patrón de entrega de dos etapas para crear un nivel de dosificación pico inicial seguido por un periodo de un nivel terapéutico sostenido inferior en la sangre de un sujeto, los agentes contra migraña también se pueden administrar a un sujeto utilizando una sola etapa. Si este acercamiento se usa, sin embargo, el nivel de dosificación pico inicial rápido de administración se puede reemplazar por un nivel terapéutico sostenido algo retrasado que puede ser aconsejable en algunos casos . Un aspecto de la invención pertenece a métodos para entregar agentes contra migraña terapéuticos usando un parche transdérmico iontoforético. Un método incluye (a) proporcionar un parche transdérmico iontoforético que contiene una cantidad de un agente contra migraña activo en la forma de un compuesto de triptano, que se va a administrar; (b) usando una secuencia de entrega de patrón de dos etapas, de preferencia no interrumpida y que puede incluir una entrega de primera etapa inicial a un régimen relativamente elevado seguido por una entrega de segunda etapa a un régimen inferior para proporcionar un patrón de entrega de forma de onda en el que un nivel de dosificación terapéuticamente efectivo se alcanza en un sujeto en generalmente menos de una hora y un nivel de mantenimiento se continúa durante una o más horas. La invención pertenece, cuando menos en parte, a un parche transdérmico iontoforético para la entrega de agentes contra migraña dedicados a una secuencia de administración de dos etapas en el régimen de entrega de etapa inicial o primera excede un régimen de entrega de segunda etapa para producir un patrón de entrega de forma de onda. En una modalidad adicional, el parche se puede caracterizar por una relación de potencia/área tal que la densidad de corriente promedio es menos de 250 uA/cm2. La invención también incluye un parche transdérmico iontoforético integrado para la entrega de un compuesto de triptano o una sal del mismo. El parche permite la entrega de una cantidad efectiva de un compuesto de triptano a un sujeto en menos de una hora. El parche es capaz de mantener una concentración de estado constante del compuesto e triptano en el sujeto a una concentración deseado por cuando menos una hora. El parche también utiliza una densidad de corriente seleccionada de manera que la corriente no irrite substancialmente la piel de un sujeto sin dañar o desnudar la piel . Una modalidad involucra un parche transdérmico iontoforético para la entrega de un Sumatriptano o una sal del mismo, cuyo parche permite la entrega sistémica de una cantidad efectiva de Sumatriptano o una sal del mismo a un sujeto. El parche puede usar una entrega programada dé múltiples etapas. Una entrega programada de dos etapas incluye una primera etapa que promedia aproximadamente 3 mA durante alrededor de 30 minutos, seguida por una segunda etapa que promedia aproximadamente 1.5 mA durante cuando menos 1 o más horas . Otra entrega programada de dos etapas incluye una primera etapa que promedia aproximadamente 1 mA durante alrededor de 45 minutos, seguida por una segunda etapa que promedia aproximadamente 0.5 mA durante alrededor de 1 o más horas. Otra modalidad involucra un parche transdérmico iontoforético para la entrega de naratriptano o una sal del mismo usando una entrega programada de dos etapas, en donde la entrega programada de dos etapas comprende una primera etapa que promedia aproximadamente 1 mA durante cuando menos una porción significativa de 45 minutos, seguida por una segunda etapa que promedia aproximadamente 0.25 mA durante cuando menos una hora. La invención también pertenece a un método para tratar a un sujeto, administrando transdérmicamente a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de triptano en menos de una hora usando un parte iontoforético integrado, en donde el parche usa una densidad de corriente seleccionada de modo que la corriente no irrite substancialmente la piel del sujeto. La invención también involucra un método para tratar a un sujeto de un estado que responde a compuesto de triptano administrando transdérmicamente a un sujeto una concentración de estado constante de un compuesto detriptano durante cuando menos una hora. El método para tratar un estado que responde al compuesto de triptano en un sujeto puede permitir administrar a un sujeto en una concentración de estado constante efectiva de un compuesto de triptano transdérmicamente usando un parche completamente integrado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En las Figuras: La Figura 1 es una representación gráfica de niveles de concentración de sangre medidos basado en dosificación de Sumatriptano mediante tres métodos, a decir, tableta oral de 50 miligramos, dosificación iontoforética después de aplicación de 0.5mA de una corriente total durante tres horas, y una simulación de un patrón de entrega de conformidad con la invención; La Figura 2A ilustra Perfiles de Concentración de Plasma de Sumatriptano Medios. En la Figura 2A, los datos mostrados en una escala lineal. La Figura 2B muestra los Datos exhibidos usando una escala de Semi-Registro. Las marcas de contraseña en el eje-x representan décimas por cada intervalo de 8 horas o aproximadamente 48 minutos cada uno. Los símbolos: Triángulso - Tratamiento 1 (tableta oral de 50 mg de Sumatriptano) , Cuadros - Tratamiento 2 ( inyección subcutánea de 6 mg de Sumatriptano) : Círculos abiertos -Tratamiento 3 .(parcha de 1 mA, 1.5 horas); Círculos cerrados - Tratamiento 4 (parcha de 0.5 mA, 3.0 horas), Estrellas -Tratamiento 5 (dos parches de 1.0 mA, 3.0 horas); Diamantes -Tratamiento 6 (dos parches de 1.0 mA, 6.0 horas); La Figura 3A es una vista detallada de un parche transdérmico iontoforético integrado de conformidad con una posible modalidad de la invención; La Figura 3B es una vista de planta del parche de la Figura 3A que muestra las partes internas; y La Figura 4 es una representación esquemática de un Posible circuito de ionotofersis eléctrico para uso en un parche tal como aquel mostrado en las Figura 3A y 3B. DESCRIPCIÓN DETALLADA La siguiente descripción incluye información detallada respecto a ciertas modalidades de la presente invención. Estas se presentan como ejemplos de conceptos inventivos más bien que como limitaciones en los mismos. Otras modalidades, variaciones y combinaciones como se ocurrirán a aquellos expertos en el ramo también se contempla que están dentro del alcance de la presente invención. 1. DEFINICIONES Además de cualquiera términos definidos en otro lugar usados en la presente solicitud, se aplican las siguientes definiciones. El término "parche transdérmico iontoforético" incluye dispositivos integrados que permiten la administración de compuestos terapéuticos a través de la piel usando corriente eléctrica para promover la absorción del compuesto desde el parche a través de la piel del sujeto. En particular, en los compuestos terapéuticos de la presente invención los compuestos de triptano en .cualquier forma apropiada para administración transdérmica usando iontoforesis .

El término "integrado" significa completamente autocontenido y significa parches que contienen la droga, fuente de energía, y todos los otros componentes necesarios para entregar la droga iontoforéticamente en un solo parche utilizable. El término "integrado", de esta manera, denota parches que no requieren una fuente de energía separada ni controlador . El término "vida de anaquel" incluye el período de tiempo que el parche completo puede permanecer no usado en temperatura y niveles de humedad ambientales y todavía usarse para realizar su función pretendida, v.gr., administrar los compuestos deseados para tratar a un sujeto. El término "compuesto de triptano" significa compuestos de triptano, derivados y sales de compuestos de triptano. El término también incluye aquellos que contienen una fracción d 2- (lH-indol-3-il) -N, -dimetiletanamina . Los ejemplos de compuestos de triptano, algunos de los cuales se enumeran en el Cuadro I incluyen, pero no están limitados a, almotriptano, frovatriptano, eletriptano, zolmitriptano, rizatriptano, Sumatriptano, naratriptano y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sujeto" incluye organismos vivos capaces de tener estados que responden a compuesto de triptano (v.gr., mamíferos). Los ejemplos de sujetos incluyen humanos, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas, cabras, ratas y ratones. El término se pretende que inclu7ya sujetos que sufren de un estado que responde a compuesto de triptano. El término "cantidad efectiva" significa la cantidad del compuesto de triptano que es efectiva para tratar una estado particular que responde a compuesto de triptano . El término "tratar" significa la reducción o mejora de uno o más síntomas de un estado que responde a compuesto de triptano. También puede significar la prevención de la ocurrencia o recurrencia de un estado que responde a compuesto de triptano. El término "estados que responden a compuesto de triptano" significa estados que responden a almotriptano, estados que responden a zolmitriptano, estados que responden a rizatriptano, estados que responden a Sumatriptano, y estados que responden a naratriptano. El términotambién incluye migrañas, migrañas hemipléjicas familiares (con o sin aura) , dolores de cabeza paroxismales crónicos, dolores de cabeza de grupo, dolores de cabeza de migraña, migrañas visarles, y dolores de cabeza atípicos acompñados por síntomas autónomos. Típicamente el estado que responde al compuesto de triptano es una migraña. El término "entrega" significa el transporte del compuesto de triptano desde el parche a la sangre, plasma, o fluido cerebroespinal de un sujeto. El término "entrega sistémica" significa entrega a un sujeto a través de administración no oral. Los métodos de administración sistémica preferidos incluyen administración transdérmica . El término "tiempo de entrega" se define como el periodo de tiempo que el parche está funcionando entregando activamente el compuesto de triptano al sujeto iontoforéticamente . El término "mantener una concentración de estado constante" se refiere al mantenimiento de una concentración particular (v.gr., una concentración deseada, v.gr., una cantidad efectiva) durante una longitud de tiempo particular. El término "porción significativa" puede variar con el contexto. Puede significar cuando menos 30% del tiempo de entrega o más, cuando menos 40% del tiempo de entrega o más, cuando menos 50% del tiempo de entrega o más, cuando menos 60% del tiempo de entrega o más, cuando menos 70% del tiempo de entrega o más, cuando menos 75% del tiempo de entrega o más, cuando menos 80% del tiempo de entrega o más, cuando menos 85% del tiempo de entrega o más, cuando menos 90% del tiempo de entrega o más, o cuando menos 95% del tiempo de entrega o más. El término "no irriga substancialmente la piel de un sujeto" significa parches que resultan en una marca de eritema de piel de 2.50 o menos, 2.00 o menos, o 1.00 o menos alrededor de dos horas después de la remoción del parche. En lagunas modalidades, el lenguaje "no irrita substancialmente la piel de un sujeto" incluye parches que resultan en una marca de eritema de piel de menos de 2.50 o menos, 2.00 o menos, o 1.00 o menos inmediatamente después de la remoción del parche. El término "transdérmico" incluye métodos de entrega que ocurren a través de la piel de un sujeto sin perforar la piel del sujeto. 2. PARCHES IONTOFORÉTICOS DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención pertenece a un parche transdérmico iontoforético integrado para la entrega de un compuesto de triptano o una sal del mismo. En una modalidad, un parche integrado comprende componentes eléctricos, el compuesto de triptano, y una capa de respaldo adhesiva. Las concentraciones del compuesto de triptano en la sangre para mantener una cantidad efectiva variarán con el compuesto usado. Como se muestra en la Figura 1, en el caso de Sumatriptano, una dosis inicial de 10-20 ng/mL puede ser generalmente efectiva. Sin embargo, una concentración inicial entre 15 y 20, posiblemente 22.5 ng/mL, se puede desear. El Cuadro I muestra farmacocinéticas de triptano adicionales en donde Cmax es la concentración máxima esperada en la sangre del paciente y AUC es la dosificación total. CUADRO I Farmacocinéticas de Triptano Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de triptano que se pueden usar en los métodos y parches de la invención incluyen, pero no están limitadas a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, lactato, citrato, tartrato, salicilato, succinato, maleato, gluconato, mesilato, laurato, dodecilato, miristato, palmitato, estearato, coconoato, behinato, oleato, linoleato, linolenato, eicosapentaenoato, eicosahexaenoato, docosanpentaenoato, docosahexaenoato, eicosanoides y los semejantes. Un compuesto de triptano exitosamente usado es succinato de Sumatriptano. En ciertas modalidades, la sal del compuesto de triptano se puede seleccionar de manera que no reaccione con los otros componentes del parche, tal como el electrodo de metal. En ciertas modalidades, la sal se puede seleccionar ventajosamente de modo que no forme una cantidad significativa de un residuo insoluble cuando está en contacto con los componentes de metal del parche de la invención. Una ventaja del parche iontoforético de la presente invención es que está integrado y es utilizable y de peso ligero. Un ejemplo de un parche iontoforético integrado se muestra en la vista detallada de la Figura 3A y una vista detallada con partes expuestas de la Figura 3B. El dispositivo, generalmente en 10, incluye una sobre capa inferior de un recubrimiento 12 de liberación. Los depósitos de salina y droga se indican en 24 y 22, respectivamente. Una sobre capa 18 de anillo de retención doble se proporciona que puede ser de un material de espuma. La fuente de energia con todos los componentes eléctricos se muestra en la capa 20, se muestra con mayor detalle en el diagrama de circuito ilustrado en la Figura 4. Finalmente, una capa externa o sobre capa protectora se muestra en 26. La Figura 4 ilustra un diagrama de circuito esquemático apropiado para uso en la modalidad de parche de las Figuras 3A y 3B u otros parches de conformidad con la presente invención. El diagrama se muestra generalmente en 40 e incluye una fuente 42 de voltaje que incluye una pluralidad de celdas de botón de litio de 3-viltios conectadas en serie (posibles 3 a 5) que pueden ser Panasonic CR20165 o celdas similares. Un par de ánodos aislados, espaciados, de preferencia que contienen zinc se muestran en 44 y 46. Los ánodos pueden ser de capacidad desigual. Por ejemplo, el ánodo 44 puede tener una capacidad de 90 mA min y el ánodo 46 puede tener una capacidad de 540 mA min. El circuito también incluye un cátodo 48, o electrodo indiferente, que puede ser cloruro de plata, un par de transistores de control se muestran en 50 y 52 en conjunción con resistores 54 y 56 paralelos, respectivamente. Los transistores pueden ser semiconductor Fairchild MMBF 5457 o equivalente, por ejemplo. Los resistores 54 y 56 están dimensionados para cortar la corriente a un valor deseado tal como 1.5 mA. Cada uno de los ánodos puede estar conectado al circuito por una "barra de uso" de plata expuesta, como se indica en 58 y 60; cada una de las cuales consiste de una capa delgada de una tira conductiva consumible, normalmente plata que, cuando se corta por cortes de consumo y aisla un ánodo conectado asociado. Estos dispositivos y técnicas se ilustran y describen en la Patente de EUA 7,013,769, cedida al mismo cesionario de la presente invención e incorporada en la presente en su totalidad para cualquier propósito. Estos proporcionan desconexiones positivas de conformidad con las capacidades previamente diseñadas. En las modalidades ilustradas en las Figuras 3A, 3B y 4, la activación del parche se logra mediante aplicación a la piel de un paciente después de la remoción de la sobre capa inferior o recubrimiento 12 de liberación. Esto completa el circuito y activa el proceso de iontoforesis . En el caso del circuito de la Figura 4, inicialmente el material terapéutico se suministra desde ambos ánodos conectados paralelos 44 y 46 para proporcionar una corriente o bolo inicial de droga terapéutica. El ánodo 44 de capacidad inferior se agota y se desconecta mediante consumo de la barra 58 de uso de conexión asociada después de un tiempo predeterminado. A continuación, la dosis terapéutica del ánodo 46 que puede tener muchas veces la capacidad del ánodo 44 continúa suministrándose. De esta manera, el usuario puede ser administrado en dosificación inicial más bien elevada de pronto principio seguida por una dosificación de mantenimiento sostenida durante un período más prolongado. Los tiempos y cantidades, desde luego, se pueden variar a través de una escala amplia de valores y se apreciará que el circuito de la Figura 4 se intenta que ilustre solamente un posible circuito. Muchas otras configuraciones se pueden ocurrir a aquellos expertos en el ramo. Una variedad de composiciones de electrodo se puede usar en los parches de la invención. Por ejemplo, un parche debe incluir un electrodo activo, o electrodos, que no reaccionan significativamente con el compuesto de triptano o el compuesto contra migraña para formar una sal insoluble. Zinc, o un metal de una reactividad similar al zinc se prefiere. Como se ilustra, los electrodos, sin limitación, pueden ser zinc, zinc revestido o contener zinc. En un aspecto la invención también pertenece a un parche transdérmico iontoforético para le entrega de un Sumatriptano o una sal del mismo. El parche puede usar entrega programada de dos etapas, como en la modalidad de circuito ilustrada de la Figura 4. Dicha modalidad puede comprender una primera etapa que promedia aproximadamente 3 mA durante alrededor de 30 minutos, seguido por una segunda etapa que promedia aproximadamente 1.5 mA durante cuando menos 1 o más horas. En una modalidad, la primera etapa es alrededor de 30 minutos y la segunda etapa es alrededor de 5.5 horas. De conformidad con otras modalidades, los parches se pueden configurar para emplear otros perfiles variables en tiempo que involucran entregas programadas de múltiples etapas de diversos regímenes y tiempos y pueden incluir más de dos etapas. Una entrega de múltiples etapas que evidencia un pico o cresta en niveles de concentración de sangre también se puede referir como un "patrón de forma de onda" y uno de dichos patrones de dos etapas se ilustra en la Figura 1. Los parches de la invención son de peso relativamente ligero. Un parche iontoforético de conformidad con la invención puede pesar menos de alrededor de 226.80 gr (0.5 libras), menos de alrededor de 181.44 gr (0.4 lbs), menos de alrededor de 136.08 gr (0.3 lbs), menos de alrededor de 90.72 gr (0.2 lbs), menos de alrededor de 45.36 gr (0.1 lbs), o menos de alrededor de 22.68 gr (0.05 lbs). Alternativamente, el parche puede pesar menos de alrededor de 500 gramos, menos de alrededor de 400 gramos, menos de alrededor de 300 gramos, menos de alrededor de 200 gramos, menos de alrededor de 100 gramos, menos de alrededor de 50 gramos, menos de alrededor de 25 gramos, o aún menos de alrededor de 10 gramos. El contra migraña terapéutico o compuesto de triptano se puede almacenar ventajosamente separado de los componentes electrónicos del parte. El término "separado2 se refiere a parches en donde las porciones electrónicas del parche no se ponen en contacto con la droga antes de que el parche se active. Una ventaja de los parches ionotoforéticos de la invención que usan almacenamiento separado de los compuestos terapéuticos es que los parches tienen una "vida de anaquel" más larga y se pueden almacenar hasta que el sujeto está sufriendo o está en riesgo de sufrir de un estado que responde al compuesto de triptano. En ciertas modalidades, la vida de anaquel del parche de la invención es cuando menos 1 mes o mas, cuando 2 meses o más, cuando menos 3 meses o más, cuando menos 4 meses o mas, cuando menos 5 meses o más, cuando menos 6 meses o más, cuando menos 7 meses o más, cuando menos 8 meses o méas, cuando menos 9 meses o más, cuando menos 10 meses o más, cuando menos 11 meses o más, cuando menos un año o más, cuando 18 18 meses o más, o cuando menos 2 años o más prolongada. 3. MÉTODOS PARA TRATAR SUJETOS QUE USAN LOS PARCHES DE LA INVENCIÓN A. Métodos Generales de Entrega de Compuesto de Triptano Otro aspecto a la invención pertenece a un método para tratar a un sujeto para un estado que responde a compuesto de triptano, administrando a un sujeto un compuesto de triptano de conformidad con un régimen variable en tiempo o de estado variable durante cuando menos una hora, en donde el compuesto se administra a través de un parche iontoforético . Los parches de la invención permiten la entrega de una cantidad efectiva de un compuesto de triptano a un sujeto en menos de alrededor de dos horas, menos de alrededor de 90 minutos, menos de alrededor de una hora, menos de alrededor de 45 minutos, menos de alrededor de 30 minutos, o menos de alrededor de 20 minutos. En una modalidad, el compuesto de triptano particular es Sumatriptano y la cantidad efectiva es efectiva para tratar una migraña. En este caso, la cantidad efectiva de Sumatriptano puede ser una concentración de alrededor de 10 ng/mL o mayor, alrededor de 11 ngt/mL o mayor, alrededor de 12 ng/mL o mayor, alrededor de 13 ng/mL o mayor, alrededor de 14 ng/mL o mayor, alrededor de 15 ng/mL o mayor, alrededor de 16 ng/mL o mayor, alrededor de 17 ng/mL o mayor, alrededor de 18 ng/mL o mayor, alrededor de 29 ng/mL o mayor, alrededor de 20 ng/mL o mayor, alrededor de 21 ng/mL o mayor, alrededor de 22 ng/mL o mayor, o alrededor de 22.5 ng/mL o mayor en la sangre o plasma del sujeto. En otras modalidades, la cantidad efectiva de Sumatriptano es mayor de alrededor de 5 mg, mayor de alrededor de 10 mg, o mayor de alrededor de 15 mg. En una modalidad, la invención pertenece a un parche transdérmico iontoforético para la entrega de un compuesto detriptano, v.gr., sumatriptano o una sal del mismo, en donde el parche permite la entrega sistémica de una cantidad efectiva de Sumatriptano o una sal del mismo a un sujeto. En otras modalidades, el parche es capaz de mantener una concentración de estado constante del compuesto de triptano en la sangre del sujeto durante cuando menos una hora, durante cuando menos dos horas, durante cuando menos tres horas, durante cuando menos cuatro horas, o durante cuando menos cinco horas o más. En todavia otra modalidad, el parche permite que la entrega de una cantidad efectiva de Sumatriptano sea menos de alrededor de una hora. En otras modalidades, la concentración del compuesto de triptano en la sangre del sujeto fluctúa de la concentración promedio en alrededor de 10 ng/ml o menos, alrededor de 9 ng/ml o menos, alrededor de 8 ng/ml o menos, alrededor de 7 ng/ml o menos, alrededor de 6 ng/ml o menos, alrededor de 5 mg/ml o menos, alrededor de 4 ng/ml o menos, alrededor de 3 ng/ml o menos, alrededor de 2 ng/ml o menos, alrededor de 1 ng/ml o menos, o por alrededor de 0.5 ng/ml o menos B. Administración La invención también pertenece a un método para tratar a un sujeto, administrando transdérmicamente al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de triptano en menos de una hora usando un parche iontoforético integrado. El parche usa una densidad de corriente seleccionada de modo que la corriente no irrite substancialmente la piel del sujeto normal. El parche puede usar una densidad de corriente promedio de 0.25 mA/cm2 o menos durante una porción significativa del tiempo de entrega del compuesto de triptano . La invención también pertenece a un método para tratar un estado que responde a compuesto de triptano en un sujeto. Este incluye administrar transdérmicamente al sujeto una concentración de estado constante efectiva de un compuesto de triptano usando un parche integrado. En una modalidad, la concentración efectiva es cuando menos 20 ng/mL. La invención también pertenece a un método para tratar a un sujeto para un estado que responde a Sumatriptano. El método incluye administrar transdérmicamente al sujeto una cantidad efectiva (v.gr., alrededor de 5 mg o mayor, o alrededor de 10 mg o mayor) de Sumatriptano o una sal deel mismo, de modo que el sujeto es tratado. La administración transdérmica puede incluir el uso de un parche iontoforético. En modalidades adicionales, el compuesto de triptano es almotriptano y la cantidad efectiva resulta en un Cmax de alrededor de 30-80 ng/mL, alrededor de 35-75 ng/ml> alrededor de 40-70 ng/mL, alrededor de 45-65 ng/mL, alrededor de 50-60 ng/mL o alrededor de 5-55 ng/mL. En otra modalidad, la cantidad efectiva resulta en un AUC de alrededor de 200-400 ng.hr/mL, alrededor de 225-375 ng.hr/mL, alrededor de 250-350 ng.hr/mL, alrededor de 275-325 ng.hr/mL, o alrededor de 300-350 ng.hr/mL. En modalidades adicionales, el compuesto de triptano es frovatriptano y la cantidad efectiva resulta en un Cmax de alrededor de 1-10 ng/mL, alrededor de 2-9 ng/mL, alrededor de 3-8 ng/mL, alrededor de 4-6 ng/mL o alrededor de 5 ng/mL. En otra modalidad, la cantidad efectiva resulta en un AUC de alrededor de 10-80 ng.hr/mL, alrededor de 15-75 ng.hr/mL; alrededor de 20-70 ng.hr/mL; alrededor de 25-65 ng.hr/mL, alrededor de 30-60 ng.hr/mL, alrededor de 35-55 ng.hr/mL, alrededor de 40-50 ng.hr/mL o alrededor de 45 ng.hr/mL. En todavía otras modalidades, el compuesto de triptano es eletriptano y la cantidad efectiva resulta en un Qnax de alrededor de 50-400 ng/mL, alrededor de 75-375 ng/mL, alrededor de 100-325 ng/mL; alrededor de 125-300 ng/mL, alrededor de 150-250 ng/mL, alrededor de 175-225 ngt/mL, o alrededor de 200 ng/mL. En otra modalidad, la cantidad efectiva resulta en un AUC de alrededor de 700-1, 900 ng.hr/mL, alrededor de 800-1, 800 ng.hr/mL, alrededor de 900-1, 700 ng.hr/mL, alrededor de 1000-1, 600 ng.hr/mL, alrededor de 1100-1, 500 ng.hr. /ttiL, alrededor de 1,200-1, 400 ng.hr/mL, o alrededor de 700-1, 900 ng.hr/ml. C. Métodos de Entrega de Compuesto de Triptano usando un Patrón de Múltiples Etapas o Forma de Onda La invención también pertenece a un método para entregar agentes terapéuticos contra migraña usando un parche transdérmico iontoforético. En un aspecto, el método de la invención incluye (a) proporcionar un parche transdérmico iontoforético que contiene una cantidad de agente activo contra migraña en la forma de un compuesto de triptano, que se va a administrar; (b) usando una secuencia de entrega programa de dos etapas, que puede ser no interrumpida y que puede incluir una entrega inicial de primera etapa a un régimen relativamente elevado seguida por una entrega de segunda etapa a un régimen inferior para proporcionar un patrón de entrega de forma de onda en la que un nivel de dosificación terapéuticamente efectivo se alcanza en un sujeto en generalmente menos de una hora y un nivel de mantenimiento se continúa durante una o más horas. La Figura 1 es una ilustración comparativa de niveles de concentración de sangre medidos después de dosificación de Sumatriptano mediante una tableta oral de 50 mg, dosificación iontoforética después de aplicación de 0.5 mA de corriente total durante tres horas, y una simulación de un patrón de régimen de entrega preferido creado de la evaluación farmacocinética de la prueba de 0.5 mA. El patrón de forma de onda ilustra que tan rápido principio de acción se puede crear usando una corriente más elevada, asi como la forma en que una acción sostenida se puede obtener para mejorar la duración de acción en comparación con dosificación oral. El nivel de cresta rápido, seguido por nivel de mantenimiento inferior sostenido, se logra mediante un simple patrón de corriente de dos pasos, y no requiere un ciclo desconectado intermedio. En una modalidad adicional, la segunda etapa comprende un promedio de aproximadamente 1.5 mA para una porción significativa de cuando menos 2 horas. En otra modalidad, la densidad de corriente promedio es entre alrededor de 0.05 y alrededor de 0.2 mA/cm2 (v.gr., alrededor de 0.1 mA/cm2) durante una porción significativa de la primera etapa. En otra modalidad adicional, la densidad de corriente promedio es entre alrededor de 0.01 y alrededor de 0.2 mA/cm2 (v.gr., alrededor de 0.05 mA/cm2) durante una porción significativa de la segunda etapa. En una simulación adicional de una entrega de Sumatriptano, un nivel de corriente de 3 mA se usa durante 45 minutos (primera etapa) , seguida por una corriente sostenida de 1.5 mA durante 5 horas (segunda etapa). Este patrón de entrega se puede usar para un parche transdérmico que es superior en comparación con dosificación oral. Una simulación adicional de un patrón de entrega ventajoso para Sumatriptano muestra provisión de una dosificación a la administración nasal. En esta configuración, un nivel de corriente de 1 mA se usa durante 45 minutos (primera etapa) , saguida por una corriente sostenida de 0.5 mA durante 1 o más horas, 2 ° o más horas, 3 o más horas, 4 o más horas, o 5 horas o más (segunda etapa) . Con una segunda etapa de alrededor de 5 horas, este patrón de entrega debe proporcionar una dosificación total de aproximadamente 3 mg. En una modalidad adicional, la densidad de corriente promedio usada en esta modalidad es entre alrededor de 0.05 y alrededor de 0.2 mA/cm2 durante una porción significativa de la segunda etapa. En otra modalidad adicional, la segunda etapa promedia aproximadamente 0.5 mA durante cuando menos una porción significativa de 2 horas, 3 horas, 4 horas, o 5 horas. Un ejemplo de patrón de entrega para Naratriptano, que puede proporcionar un parche transdérmico que puede ser superior en comparación a dosificación oral, usa una corriente de 1 mA se usa durante un periodo de una hora (primera etapa), seguida por una corriente de 0.25 mA durante un periodo de cuando menos una hora, cuando menos dos horas, cuando menos tres horas, o cuando menos cuatro horas (segunda etapa) para proporcionar una dosificación total de aproximadamente 2 mg (cuando la segunda etapa dura aproximadamente 4 horas) .

EJEMPLO I Este Ejemplo involucra un estudio de determina la farmacocinética y perfil de seguridad de un sistema de entrega de sumatriptano iontoforético o parche de conformidad con la invención a fin de hacer puente a las necesidades no llenadas en tratamiento de migraña, utilizando tecnología de iontoforesis, Sumatriptano se entregó a través de un dispositivo delgado, desechable, de un solo uso con una fuente de batería de energía galvánica auto contenida y batería de litio pequeña, delgada como oblea. Cada parche de Sumatriptano se fijó a la piel con adhesivo y se diseñó para entrega sistémica de una cantidad fija de Sumatriptano, controlada por el diseño de los electrodos. Este sistema se pretendió para proporcionar niveles de sangre rápidos y terapéuticos consistentes sin una inyección durante varias horas de dolores de cabeza recurrentes. SISTEMA DE ENTREGA (PARCHE) El sistema de entrega empleó la tecnología de entrega de Droga Disponible Electrónica Utilizable conocida (WEDD®) utiliza un circuito de energía y control. Un ejemplo de dicho dispositivo se muestra en las Figuras 3A, 3B y 4 arriba descritas. Con WEDD, el régimen en que los medicamentos son entregados se regula mediante voltaje aplicado entre almohadillas de electrodo de entrega y retorno y el control de corriente se regula mediante resistencia y/o transistores integrados incorporados en cada parche. El diseño WEDD es sencillo, y se puede llevar a crear parches iontoforéticos desechables, utilizables. Varios estudios científicos se han completado para diversos parches construidos con la tecnología WEDD. La entrega de fosfato de sodio de dexametasona con WEDD se ha descrito en pacientes humanos voltarios, respecto a dosificación total entrega y profundidad de penetración (C.R. Anderson, R.L. Morris, S.D. Boeh, P.C. Panus, y W.L. Sembrowich. Los efectos de magnitud de corriente de iontoforesis y duración de deposición de dexametasona y retención de droga localizada. Phys Ther. 83:161-170 (2003) y A. Chaturvedula, D.P. Joshi, C. Anderson, R. Morris, W.. Sembrowich, y A,K. Banga, Dermal. Subdermal, and systemic concentrations of granisetron by iontophoretic delivery. Pharm Res. 22:1313-1319 (2005)). La tecnología WEDD también se ha usado para la entrega de fentanilo en voluntarios humanos, en donde se demostró que las concentraciones efectivas mínimas de fentanilo se encontraron después de una aplicación de 30 minutos. Más recientemente, estudios farmacocinéticas (PK) también se han reportado para la entrega de granisetrón y calctonina usando ratas sin pelo con tecnología WEDD (A. Chaturvedula y col. (2005) y A. Chaturvedula, D.P. Joshi, C. Anderson, R.L. Morris, W.L. Sembrowich, y A.K. Banga. La entrega iontoforética in vivo y farmacocinéticas de calcitonina de salmón. Ing. J Phrm. 297:190-196 (2005)) Basados en resultados de estudios in Vitro, la cantidad de droga entrega mediante el parche iontoforético generalmente se espera que sea proporcional a la corriente aplicada y mantenga un régimen de entrega de orden de cero durante el tiempo (es decir, ImAmp debe entregar alrededor de 1 mg/hora de Sumatriptano) . MÉTODOS Diseño de Parche Los sistemas de entrega usados en este estudio fueron sistemas de prototipo diseñados para la entrega iontoforética transdérmica de Sumatriptano. Para este estudio clínico, la formulación de droga fue aproximadamente 1 ce de una solución acuosa de succinato de Sumatriptano (4% en peso) . La solución se preparó en el sitio clínico, dentro de 24 horas del tiempo de uso. La droga ionizada se entregó iontoforéticamente, a través de la córnea de estrato mediante el segundo componente del sistema, un dispositivo de entrega de droga iontoforético diseñado para entregar corriente ya sea a 0.5 o 1.0 mA durante 1.5, 3.0 o 6.0 horas como se detalla abajo. El dispositivo usó un transistor de regulación de corriente y hasta cuatro baterías de celda de botón de 3 voltios fijadas a un ánodo de Zn y un cátodo de Aguí. La solución de droga se surte hacia una almohadilla absorbente en contacto con el ánodo. Salina normal se colocó en la almohadilla absorbente en contacto con el cátodo. El flujo de corriente y entrega de droga se inició cuando el parche cargado, asegurado con un adhesivo de perímetro, se aplicó contra la piel. La entrega se detiene cuando el parche se separa en el momento identificado en el protocolo. Todos los parches para al estudio de corriente se diseñaron para entregar una dosis teórica de 1 mg de droga por mA/hora basado en modelos in Vitro previos. Diseño de Estudio El estudio fue un estudio piloto aleatorio, de centro único, de dosis única, de 4 períodos de las farmacocinéticas de dos parches iontoforéticos de prototipo de Sumatriptano comparados con las farmacocinéticas de inyección subcutánea de 6 mg y una tableta oral de 50 mg de Sumatriptano (base) como la sal de succinato. Dos períodos adicionales evaluaron además los parches. Los sujetos recibieron todos los tratamientos a 1000 horas +1 hora después de un ayuno durante la noche. Los sujetos tomaron el desayuno 3 horas antes de la dosificación, comieron el almuerzo 2.5 horas después de la dosificación, cenaron 7.5 horas después de la dosificación y tuvieron bocadillos a 6.5 y 12 horas después de la dosificación. Los parches se coloran sobre una región libre relativamente libre de cabello, limpia de la espalda superior del sujeto. Para condiciones en las que se colocaron dos parches simultáneamente, uno se colocó en cada lado de la espalda del sujeto. Sujetos. Ocho sujetos adultos sanos (4 hombres y 4 mujeres) entre 18 y 5 años de edad se seleccionaron para participar en este estudio. Los sujetos no recibieron otro medicamento (prescripción o del mostrador) durante dos semanas antes de la entrada de estudio. El estudio se condujo en seis periodos de confinamiento, cada uno durante aproximadamente 2 dias. Todos los sujetos empezaron el confinamiento la mañana del dia -1 y permanecieron confinados hasta aproximadamente 24 horas después de la dosificación para cada periodo de dosificación. Hubo un mínimo de 3 días entre cada uno de los períodos de dosificación. Condiciones Hubo seis formulaciones probadas para permitir la comparación de todas las formulaciones en los mismos sujetos. Las condiciones de tratamiento incluyeron: Tratamiento 1: Sumatriptano 50 mg 8como la sal de succinato) tableta oral de desintegración rápida (Imigran Ftab ® 50) Tratamiento 2: Sumatriptano 6 mg (como la sal de succinato) inyección subcutánea Tratamiento 3: - parche de 10 mA, 10 cm2 de área, 1.5 hr - dosis teórica de 1.5 mg de Sumatriptano Tratamiento 4: - parche de 0.5 mA, área de 10 cm2, 3.0 hr - dosis teórica de3 1.5 mg de Sumatriptano Tratamiento 5: dos parches de 1.0 mA, 10 cm2 cada uno, 3.0 hr - dosis teórica de 6.0 mg de Sumatriptano Tratamiento 6: - dos parches de 1.0 mA, 10 cm2 cada uno, 6.0 hr - dosis teórica de 12.0 mg de Sumatriptano Medidas de Seguridad Las siguientes variables se incluyeron como puntos finales de seguridad: eventos adversos mapeados al sistema corporal y término preferido usando el diccionario MedDRA, eritema de la piel, signos vitales, ECG y pruebas de laboratorio clínico incluyendo hematología y química clínica. Las purebas de laboratorio clínico se trazron al tamizado (no más de 28 días antes de la primera dosificación) y en el día -1 de cada período de dosificación incluyendo HBsAg, HCV-Ab, HIV-Ab, 1+2, Prueba de Preñez (mujeres solamente), prueba de respiración de etanol y tamiz de droga 8excepto HBsAg, HCV-Ab, HIV-Ab 1+2, que se hizo en tamizado solamente) . Signos vitales incluyendo presión sanguínea, régimen cardíaco, y temperatura también se determinaron antes de la dosificación, 30 minutos, 1, 2, 6, y 12 horas y 24 horas después de la dosificación. Debido a la posibilidad de reacción de piel local al parche del adhesivo, corriente o droga, también se determinó una escala de eritema de piel en la remoción del parche y a 24 horas después de la remoción (Cuadro I) . La determinación de irritación de piel usó un sistema de marca de 5 puntos para cuantificar el grado de eritema presente en el sitio de aplicación del parche. Esta marca es consistente con respecto a las categorías nominales usadas para la escala ordinal de 5 puntos recomendada por la Agencia de Protección Ambiental (EPA) en su Health Effevct Test Guidelines sobre irritación dérmica aguda. Un examen físico completo se realizó en el tamizo. Los signos vitales se determinaron en el tamizado, en la admisión en el día -1 y antes de la dosificación, 30 minutos, 1, 2, 6, 12 y 24 horas después de la dosificación para cada uno de los seis períodos de dosificación. Adicionalmente, se realizó un electrocardiograma en el tamizado y el día 2 para cada uno de los períodos 4 y 6. Los signos vitales se determinaron en el tamizado, en la admisión en el día -1 y antes de la dosificación, 30 minutos, 1, 2, 6, 12 y 24 horas después de la dosificación para cada uno de los cuatro períodos de dosificación. Medidas Farmacocinéticas Se recogieron muestras de sangre después de la administración de droga para determinar las concentraciones de Sumatriptano en plasma. Las muestras de plasma se analizaron usando un método HPLC-MS/MS validado (PPD, Middeleton, VA) . El perfil farmacocinético de cada formulación se determinó incluyendo cálculo de área bajo la curva de concentración-tiempo de droga desde el tiempo cero a 24 horas. (ÜAC 0-24), área debajo de la curva de concentración-tiempo dedora hasta la última concentración medible extrapolada a infinito (AUC-) , tiempo de concentración máxima de droga (Tmax) , concentración de droga máxima observada (Cmax) , liberación corporal total (Cl y vida media de eliminación terminal (Tl/2), usando métodos independientes de modelo con análisis de regresión no lineal menos cuadrado. La liberación obtenida de la inyección se de 6 mg se se usó para calcular la dosis entregada durante la entrega iontoforética basado en la suposición de que la entrega iontoforética proporciona un régimen de entrega de orden de cero. La dosis entregada durante la aplicación iontoforética se calculó usando la ecuación: F*Dosis entregada = AUC 0-= iontoforética* Liberación se con F igual a la fracción de dosis absorbida hacia la circulación sistémica. Adicionalmente, la química clínica y los perfiles de hematología se obtuvieron en el tamizado y antes de cada período de dosificación. Diez y seis muestras de sangre se recogieron a 0, 15, 30 minutos y 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 y 24 horas después de dosificación para cada uno de los cuatro períodos de dosificación. Cuatro formulaciones de parche de Sumatriptano se probaron. Las terapias de referencia incluyeon 6 mg de sumatriptano en inyección subcutánea y 50 mg de Sumatriptano oral entregado como una sola tableta de 50 mg. Las dosis se expresan como base libre de Sumatriptano para formulaciones subcutánea y oral. RESULTADOS Sujetos Un total de 8 sujetos recibieron medicación de estudio y 8 sujetos completaron el estudio de acuerdo con protocolo. Todos los sujetos de estudio fueron de raza caucásica con una edad media siendo de 32.3 años.

Farmacocinéticas Cuatro preparaciones del parche de sumatriptano se compararon con preparaciones inyectables y orales. Todos los parámetros farmacocinéticas incluyendo AUC(O-inf) (ng.hr/mL), AÜC(0-24) (ng.hr/mL), CL (L/hr) , Cmax (ng/mL) , Tmax (hr) , Tl/2 (hr) para cada preparación se enumeran en el Cuadro III. Primero, formulaciones orales de 50 mg (Tratamiento 1) y la inyección de 6 mg de Sumatriptano (Tratamiento 2) se compararon con el parche que entrega 0.5 mA durante 3 horas (Tratamiento 3) o 1 mA durante 1.5 horas (Tratamiento 4). La cantidad de droga entregada para el parche de 1 mA durante 1.5 horas y el parche de 0.5 mA durante 3 horas fue 1.45 mg, comparada con una dosis teórica del.5 mg. Estos datos mostraron que el AUC0-24 medio y Cmax para ambas condiciones de parche fueron significativamente inferiores que ya sea oral o inyección. El AUC para ambos parches en esta parte del ejemplo fueron aproximadamente 20% de la oral y 27% de la inyección. Cmax fue 30% de oral y 14% de inyección para el tratamiento 3 y 20% de oral y 5% de inyección para el Tratamiento 4 (Cuadro II) . Después del perfil de seguridad favorable e ir4ritación de piel mínima de los parches de Tratamientos 3 y 4, se iniciaron dos tratamientos adicionales. El tratamiento 5 entregó un total de 2 mA durante 3 horas de un par de parches de 1 mA y el tratamiento 6 entregó 2 mA durante 6 horas de un par de parches de 1 mA. El Tratamiento 5 (3 horas parches de 2 mA) proporcionó un valor AüC que fue aproximadamente 86% de la preparación oral de 50 mg y 122% de la inyección de 6 mg. El Tratamiento y (6 horas, parches de 2 mA) proporcionó un AUC que fue aproximadamente 182% de la preparación oral de 50 mg y 257% de la inyección de 6 mg. Cmax fue 108% de la oral y 48% de inyección para el Tratamiento 5 y 131% de oral y 59% de la inyección para el Tratamiento 6. Tendencias El ADC para los parches aumentó proporcionalmente como una función de intervalos de corriente-tiempo y los Cmax fueron proporcionales a la corriente. El Tmax aparente para los parches clasificó de 1.5 a 4.1 hora en proporción con la prolongación de tiempo que se administró el parche. Debido a la plancha sostenida para nivel de Sumatriptano con los parches, el Tmax no fue una cresta como se observó para preparaciones tanto oral como inyectable. Más bien, la concentración de suero máxima se alcanzó en aproximadamente 1.5 hora para todas las formulaciones de parche y se mantiene a ese nivel hasta la remoción del parche. Los parches de 2 mA de 3 horas y 6 horas mantuvieron niveles de Sumatriptano superiores a 10 ng/mL durante 4 y 7 horas respectivamente, en comparación con aproximadamente 3 horas para oral y 1.5 hora inyectable (Figura 1) . De esta manera, el parche de la invención fue capaz de mantener los niveles de Sumatriptano terapéuticos propuestos durante cuatro veces más prolongado que la inyección de 6.0 mg y el doble de largo que la preparación oral de 50 mg, ofreciendo duración substancialmente más prolongada de tratamiento que cualquier preparación. La vida media de eliminación para la formulación subcutánea fue aproximadamente 2 horas. La media vida de eliminación después de remover el parche también fue 2 horas y fue similar a través de todos los tratamientos diferentes. Seguridad Los parches de la invención fueron generalmente bien tolerados con más pocos eventos adversos que la inyección subcutánea de 6 mg. Los eventos adversos que fueron más prevalentes para los partes que otras formulaciones se notaron solamente como sensaciones localizadas menores y reacciones en el sitio de parche. Desde luego, el área de contacto de piel de almohadilla se puede variar para ajustar la densidad de corriente y reducir la posibilidad de esta irritación como se necesite. Eritema de Piel Las marcas de eritema de piel se anotaron en el Cuadro IV. Para el Tratamiento 6, un sujeto requirió que dos parches de 1 mA de 6.0 horas se removieran 34 minutos antes del tiempo programado debido a incomodidad en el sitio de parche. Para el tratamiento 6, las soluciones de droga y salina parecieron escurrirse en tres sujetos. La fuga de solución de los parches puede haber resultado en densidad de corriente dispareja en el parche con áreas de densidad de corriente aumentada que resultó en algo de irritación. El investigador concluyó que la fuga de fluido fue probable que haya afectado la marca de eritema para el sujeto tres. Signos Vitales, Laboratorios Clínicos y ECG En este Ejemplo, no se reportaron descubrimientos anormales como un evento adverso del examen físico, electrocardiograma, laboratorios clínicos, o mediciones de signo vital DISCUSIÓN El ejemplo demuestra los datos farmacocinéticas y perfil de seguridad para un sistema de entrega de parche de iontoforético para la medicación Sumatriptano contra migraña de conformidad con la invención. Este sistema tiene el potencial de llenar una necesidad no llenada en cuidado de migraña proporcionando una entrega sistémica menos invasora del triptano más ampliamente prescrito y preferido. Debido a que esta es una formulación transdérmica, circunscribe las importancias acerca de tomar una medicación oral durante un ataque puede tener náusea y vómito, frecuentemente asociados con gastroparesis, entre los síntomas prominentes o que se presentan. Adicionalmente, el sistema de parche iontoforético puede entregar niveles de droga terapéutica, de estado constante, durante períodos de tiempo significativamente más prolongados que los que se pueden lograr de inyecciones subcutáneas o preparaciones nasales. Esto es particularmente importante para ayudar a pacientes a evitar la recurrencia que es probablemente debida al metabolismo rápido de inyecciones de bolo que resultan de una vida media corta de Sumatriptano . Los sistemas de entrega de droga mejorados representan una alternativa lógica, efectiva en costo y expediente para tratar de desarrollar una medicación igualmente eficaz con vida media más prolongada. (M. Hans, L. Dan, K. Winey, A. Lowman, y S.J. Siegel, Dialy to Annual Biodegradable Drug Delivery Strategies for Psychoactive Compounts: En S.K. Mallapragada (ed.), Handbook of Biodegradable Polymerica Materials & Applications, American Scientific Publishers, Sevenson Ranch, CA, 2004) y S. siegel. Extended Realase Drug Delivery Strategies in Psychiatry: Theory to Practice. Psychiatry 2005. 2:22-31 82005)). También evita la necesidad de inyecciones dolorosas con la preparación subcutánea o el sabor severamente desagradable que se reporta comúnmente para preparaciones nasales. Ventajas adicionales para parches incluyen Cmax inferior con AUC comparable, proporcionando un perfil de entrega más seguro con menos efectos secundarios y menos severos. Lo último fue evidente en el estudio actual con eventos menos adversos entre las condiciones de parche que la formulación inyectable . Los parches demostraron una relación lineal entre entrega de corriente y Sumatriptano como se predijo, validando previos modelos in Vitro durante el desarrollo. (C.R. Anderson y col. 82003); G.A. Lattin, R.V. Padmanabhan, y J. B. Phipps. Electronic control of iontophoretic drug delivery. Ann N Y Acad Sci. 618:450-464 81991); y C. Anderson, S. Boeh, R. Morris, W. Sembroweich, y P. Panus, Quantification of Total Dexamethasone Phosphate Delivery by Iontophoresis, International Journal of Pharmaceutical Compounding. 7: (2003)). Las pruebas iniciales con parches de 1.5 mA-hora (1 mA durante 1.5 horas o 0.5 mA durante 3 horas) proporcionaron muy Buena capacidad de tolerancia. Basados en la capacidad de tolerancia elevada con el diseño de parche inicial, se probaron parches subsecuentes a intervalos de corriente-tiempo superiores. Los parches que entregan 6 y 12 mA hora proporcionaron perfiles sistémicos de Sumatriptano más favorables, con el diseño de 2 mA - 6 horas entregando droga a un régimen que mantuvo el nivel de meta de 10 ng/mL durante más de 7 horas, soportando la hipótesis de que el parche de Sumatriptano hiontoforético puede ser capaz de mantener niveles de droga de estado constante terapéuticamente apropiados durante intervalos más prolongados que lo que es actualmente posible ya sea con formulaciones de 50 mg orales o 6 mg inyectables. Se debe observar que la formulación oral en el estudio actual proporcionó una vida media de eliminación terminal más pr4olongada de lo esperado. El Tl/2 aparente para la formulación oral fue 5.9 horas, posiblemente debido a que se permitió a los sujetos comer antes de y después de la administración. Adicionalmente, la vida media terminal puede haber parecido mayor que la previamente reportada debido a la elevada sensibilidad del método LC S usado (limite de cuantificación = 0.20 ng/mL), resultando en cuantificación de niveles clínicamente insignificantes y posiblemente reflejando la presencia de un compartimento profundo. (C. Duquesnoy, J. Mamet, D. Sumner, y E. Fuseau7. Las farmacocinéticas clínicas comparativas de dosis únicas de Sumatriptano después de administración subcutánea, oral, rectal e intranasal. Eur. J Phrm Sci . 6:99-104 (1998) y S. Jhee, T. Shiovitz, A. Crawford, y N. Cutler. Las farmacocinéticas y farmacodinámicas de los agentes contra migraña de triptano: una revisión comparativa. Clin Pharmacokinet. 40:189-205 (2001). Cuadro II: Escala de eritema utilizada para clasificar el gramo de irritación de piel de los parches.

Cuadro III: Se presentan los resultados farmacocinéticas para parches como se comparan con formulaciones orales e inyectables. Medio Artimético de Datos Farmacocinéticos de Sumatriptano (CV%) El sujeto 8 fue excluido de análisis de pK en el Tratamiento 6 debido a la remoción temprana de su parche. Cuadro IV. Marcas de eritema para todos los periodos, n = 8 para todas las condiciones. Los Tratamientos 3 y 4 tuvieron una sola aplicación de parche. Los Tratamientos 5 y 6 utilizaron 2 parches cada uno para crear un área superficial mayor con densidad de corriente reducida para futuras modificaciones de diseño basados en los resultados de estos estudios .

EQUIVALENTES Aquellos expertos en el ramo reconocerán , o serán capaces de asegurar usar no más que con experimentación de rutina numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente. Estos equivalentes se considera que están dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las siguientes reivindicaciones. Los contenidos de todas las referencias, patentes, y solicitudes de patente citadas a través de esta solicitud de incorporan por la presente por referencia. Los componentes, procesos y métodos apropiados de esas patentes, solicitudes y otros documentos se pueden seleccionar para la presente invención y modalidades de la misma.

Claims (45)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para entregar agentes terapéuticos contra migraña utilizando un parche transdérmico ionotoforético que comprende: (a) proporcionar un parche transdérmico iontoforético que contiene una cantidad de un agente activo contra migraña en la forma de un compuesto de triptano o una sal del mismo, que se va a administrar; (b) usar una secuencia de entrega programada de dos etapas no interrumpida que incluye entrega inicial de primera etapa a un régimen relativamente elevado seguida por una entrega de segunda etapa a un régimen inferior para proporcionar un patrón de entrega de forma de onda en el que se alcanza un nivel de dosificación terapéuticamente efectivo en un sujeto en generalmente menos de una hora y un nivel de mantenimiento se continúa durante una o más horas.
2. 2. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente activo contra migraña se selecciona de Sumatriptano y Naratriptano o sales de los mismos.
3. 3. - Un método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el promedio de densidades de corriente entre alrededor de 0.05 y alrededor de 0.20 mA/cm2 durante una porción significativa de la primera etapa y entre alrededor de 0.01 y alrededor de 0.2 mA/cm2 durante una porción significativa de la segunda etapa.
4. 4. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el triptano se formula en un hidrogel fluido.
5. 5. - Un parche transdérmico iontoforético para la entrega de agentes contra migraña dedicado a una secuencia de administración de dos etapas en la que un régimen de entrega de etapa inicial o primera excede un régimen de entrega de segunda etapa para producir un patrón de entrega de forma de onda, el parche estando caracterizado además por una relación de energia/área tal que la densidad de corriente promedio es menos de 250 uA/cm2.
6. 6. - Un parche transdérmico iontoforético de conformidad con la reivindicación 5, en donde el agente contra migraña es un compuesto de triptano, un derivado de triptano o una sal del mismo, y en donde el parche permite la entrega de una cantidad efectiva del compuesto de triptano a un sujeto en menos de una hora.
7. 7. - El parche de conformidad con la reivindicación 8, en donde el compuesto de triptano es Sumatriptano.
8. 8. - El parche de conformidad con la reivindicación 5t, en donde la densidad de corriente promedia entre alrededor de 0.05 y alrededor de 0.20 mA/cm2 durante una porción significativa de la primera etapa y la densidad de corriente promedia entre alrededor de 0.01 y alrededor de 0.2 mA/cm2 durante una porción significativa de la segunda etapa.
9. 9. - Un parche transdérmico iontoforático integrado para la entrega de un compuesto de triptano o una sal del mismo, en donde el parche permite la entrega de una cantidad efectiva del compuesto de triptano a un sujeto en menos de una hora, y en donde el parche usa una densidad de corriente seleccionada de modo que la corriente no irrite substancialmente la piel del sujeto.
10. 10. - El parche de conformidad con la reivindicación 9, en donde el sujeto es un humano.
11. 11. - El parche de conformidad con la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto de tri8ptano es Sumatriptano.
12. 12. - El parche de conformidad con la reivindicación 11, en donde la cantidad efectiva es una concentración de alrededor de 10 ng/mL o mayor en la sangre del sujeto.
13. 13. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 o 12, en donde el parche es capaz de mantener una concentración de estado constante del compuesto de triptano en la sangre del sujeto durante cuando menos una hora .
14. 14. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 12 o 13, en donde la densidad de corriente promedia alrededor de 0.25 mA/cm2 o menos durante una porción significativa del tiempo de entrega.
15. 15. - El parche de conformidad con la reivindicación 14, e3n donde la densidad de corriente promedia alrededor de 0.20 mA/cm2 o menos durante una porción significativa del tiempo de entrega.
16. 16. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 12 o 13-15, en donde la densidad de corriente se selecciona de modo que el uso del parche para entrega de una cantidad efectiva del compuesto de triptano no resulta en una marca de eritema de la piel de más de 2.50 inmediatamente después de la remoción del parche.
17. 17. - Un parche transdérmino iontoforético para la entrega de un compuesto de triptano o una sal del mismo a un sujeto en necesidad del mismo, en donde el parche mantiene una concentración de estado constante del compuesto de triptano en el sujeto a una concentración deseada durante cuando menos una hora.
18. 18. - El parche de conformidad con la reivindicación 17, en donde el sujeto en necesidad del mismo es un humano.
19. 19. - El parche de conformidad con la reivindicación 17, en donde el humano está sufriendo de una migraña, migraña hemipléjica familiar (con y sin aura) , dolor de cabeza paroxismal crónico, dolor de cabeza de grupo, dolor de cabeza de migraña, migraña basilar, un dolor de cabeza atipico acompañado por síntomas autónomos o una combinación de los mismos.
20. 20. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17, 18 o 19, en donde el uso del parche para entregar una concentración de estado constante del compuesto de triptano resulta en una marca de eritema de piel media de 2.5 o menos inmediatamente después de lá remoción del parche.
21. 21. - El parche de conformidad con la reivindicación 20, en donde el uso del parche para entregar una concentración de estado constante del compuesto de triptano resulta en una marca de estema de piel medio de 2.00 o menos inmediatamente después de la remoción de parche.
22. 22. - El parche de conformidad con la reivindicación 21, en donde el uso del parche para entregar una concentración de estado constante del compuesto de triptano resulta en una marca de eritema de piel medio de 1.00 o menos inmediatamente después de la remoción del parche.
23. 23. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17, 18, o 19-22, en donde el compuesto de triptano es succinato de sumatriptano.
24. 24. - El parche de conformidad con la reivindicación 23, en donde la concentración deseada es alrededor de 10 ng/mL o mayor.
25. 25. - El parche de conformidad con la reivindicación 24, en donde la concentración deseada es alrededor de 20 ng/mL o mayor.
26. 26. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17, 18, 19-24 o 25, en donde la concentración deseada se mantiene durante cuando menos cinco horas .
27. 27. - Un parche transdérmico iontoforético para la entrega de Sumitraptano o una sal del mismo, en donde el parche permite la entrega sistémxca de una cantidad efectiva de Sumitraptano o una sal del mismo a un sujeto.
28. 28. - El parche de conformidad con la reivindicación 27, en donde la densidad de corriente se selecciona de modo que la piel de un sujeto no se irrite.
29. 29. - El parche de conformidad con la reivindicación 27, en donde la cantidad efectiva es una concentración de 10 ng/mL o mayor de Sumatriptano en la sangre del sujeto.
30. 30. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27, 28 o 29, en donde el parche permite la entrega de una cantidad efectiva de Sumatriptano en menos de una hora .
31. 31. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, 13-18, 19-24, 25, 26, 47, 28 o 29-30, en donde el triptano está separado de componentes electrónicos del parche.
32. 32. - El parche de conformidad con la reivindicación 31, en donde el parche tiene una vida de anaquel de cuando menos 6 meses .
33. 33. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, 13-18, 19-24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 o 32, en donde el parche comprende un electrodo que no reacciona para formar una sal insoluble del compuesto de triptano .
34. 34. - El parche de conformidad con la reivindicación 33, en donde el electrodo es zinc o comprende revestimiento de zinc.
35. 35. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, 13-18, 19-24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 o 34, en donde el parche está completamente integrado.
36. 36. - El parche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, 13-18, 19-24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35, en donde el parche pesa menos de alrededor de 226.9 gramos (0.5 libras).
37. 37. - El parche de conformidad con la reivindicación 36, en donde el parche pesa menos de alrededor de 45.36 gramos (0.1 libras).
38. 38. - Un método para tratar a un sujeto, que comprende administrar transdérmicamente al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de triptano en menos de una hora usando un parche iontoforético integrado, en donde el parche utiliza una densidad de corriente seleccionada de modo que la corriente no irrite substancialmente la piel del sujeto.
39. 39. - El método de conformidad con la reivindicación 38, en donde el compuesto de triptano es Sumatriptano.
40. 40. - El método de conformidad con la reivindicación 38 o 39, en donde el parche usa una densidad de corriente promedio de 0.25 mA/cm2 o menos por una porción significativa de tiempo de entrega del compuesto de triptano.
41. 41. - Un método para tratar a un sujeto para un estado que responde a Sumatriptano, que comprende administrar transdérmicamente al sujeto una cantidad efectiva de sumatriptano o una sal del mismo, de modo que el sujeto se trae para el estado que responde al Sumatriptano.
42. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la administración transdérmica comprende el uso de un parche iontoforético.
43. 43. - El método de conformidad con la reivindicación 42, en donde el parche iontoforético no ocasiona irritación de la piel substancial al sujeto.
44. 44. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-43, en donde la cantidad efectiva es sostenida durante cuando menos siete horas.
45. 45.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 17 o 38, en donde el triptano se formula en un hidrogel fluido.