MX2008012847A

MX2008012847A - Sintesis total de salinosporamida a y analogos de la misma.

Info

Publication number: MX2008012847A
Application number: MX2008012847A
Authority: MX
Inventors: Taotao Ling; Venkata Rami Reddy Macherla; Barbara Christine Potts; Rama Rao Manam; Katherine Mcarthur
Original assignee: Nereus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2008-10-13
Also published as: EP2013167A2; KR20080109071A; CO6220977A2; IL194507A0; AU2007235323C1; US20110105762A1; AU2007235323A1; JP2009532484A; BRPI0709474A2; US8067616B2; EP2013167B1; US7842814B2; NZ596653A; ZA200809305B; CN101460457A; WO2007117591A3; EP2631237A2; CN101460457B; WO2007117591A9; AU2007235323B2

Abstract

La presente invención se refiere a ciertos compuestos y a métodos para la preparación de ciertos compuestos que pueden utilizarse en los campos de la química y la medicina. Específicamente, se describen en la presente métodos para la preparación de varios compuestos e intermediarios y los compuestos e intermediarios en sí. Más específicamente, se describen en la presente métodos para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a partir de un compuesto de la fórmula (V).

Description

SÍNTESIS TOTAL DE SALINOSPORAMIDA A Y ANÁLOGOS DE LA MISMA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica prioridad para las Solicitudes de Patente Provisional de E.U. Nos. 60/790,168, titulada "Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof" (Síntesis total de salinosporamida A y análogos de la misma), presentada en Abril 6 de 2006; 60/816,968, titulada "Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof" (Síntesis total de salinosporamida A y análogos de la misma), presentada en Junio 27 de 2006; 60/836,155, titulada "Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof" (Síntesis total de salinosporamida A y análogos de la misma), presentada en Agosto 7 de 2006; 60/844,132, titulada "Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof" (Síntesis total de salinosporamida A y análogos de la misma), presentada en Septiembre 19 de 2006; y 60/885,379, titulada "Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof" (Síntesis total de salinosporamida A y análogos de la misma), presentada en Enero 17 de 2007, todas las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad, incluyendo todos los dibujos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos y a métodos para la preparación de ciertos compuestos que pueden utilizarse en los campos de la química y la medicina. Descripción de la Técnica Relacionada El cáncer es la causa principal de muerte en los Estados Unidos. A pesar de los significativos esfuerzos por encontrar nuevos procedimientos para tratar el cáncer, permanecen como opciones primarias de tratamiento la cirugía, quimioterapia y terapia de radiación, ya sea solas o en combinación. Sin embargo, la cirugía y la terapia de radiación, son generalmente útiles solamente para tipos de cáncer muy definidos y son de uso limitado para tratar pacientes con una enfermedad diseminada. La quimioterapia es el método generalmente útil para tratar pacientes con cáncer metastásico o cánceres difusos tales como leucemias. Aunque la quimioterapia puede proporcionar un beneficio terapéutico, frecuentemente falla en dar como resultado la cura de la enfermedad debido a que las células cancerosas del paciente se vuelven resistentes al agente quimioterapéutico . Debido, en parte, a la probabilidad de que las células cancerosas se vuelvan resistentes a un agente quimioterapéutico, tales agentes se utilizan comúnmente en combinación para tratar pacientes . De manera similar, se ha vuelto significativamente difícil tratar y curar las enfermedades infecciosas ocasionadas, por ejemplo, por bacterias, hongos y protozoarios . Por ejemplo, más y más bacterias, hongos y protozoarios han desarrollado resistencia a los antibióticos y agentes quimioterapéuticos actuales. Ejemplos de tales microbios incluyen Bacillus, Leishmania, Plasmodium y Trypanosoma . Además, un creciente número de enfermedades y condiciones médicas se clasifican como enfermedades inflamatorias. Tales enfermedades incluyen condiciones tales como desde asma a enfermedades cardiovasculares. Estas enfermedades continúan afectando a mayores números de personas en todo el mundo a pesar de las nuevas terapias y los avances médicos. En consecuencia, existe la necesidad de quimioterapéuticos adicionales, agentes antimicrobianos, y agentes anti-inflamatorios para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias y enfermedades infecciosas. Los investigadores individuales, la academia y las compañías han realizado un esfuerzo continuo por identificar nuevos agentes quimioterapéuticos y anti-microbianos potencialmente útiles. Los productos naturales derivados del mar son una rica fuente de nuevos agentes anti-cáncer y agentes antimicrobianos potenciales. Los océanos son masivamente complejos y alojan un diverso ensamblaje de microbios que se presentan en ambientes de variaciones extremas en presión, salinidad y temperatura. Los microorganismos marinos, en consecuencia, han desarrollado capacidades metabólicas y fisiológicas únicas que no solo aseguran la supervivencia en hábitats extremos y variados, sino que también ofrecen el potencial para producir metabolitos que no se observarían de microorganismos terrestres (Okami Y., 1993, J. Mar Biotechnol. 1:59). Las clases estructurales representativas de tales metabolitos incluyen terpenos, péptidos, policétidos, y compuestos con orígenes biosintéticos mezclados. Muchas de estas moléculas tienen actividades anti-tumor, anti-bacterianas , anti-hongos, anti-inflamatorias o inmunosupresoras demostrables (Bull A.T. et al., 2000 Microbiol. Mol. Biol. Rev. 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002, Trends Pharmacol Sci 23:404; Kerr R.G. & S.S. Kerr 1999, Exp Opin Ther Patentes 9:1207; Moore B.S. 1999, Nat Prod Rep 16:653; Faulkner, D.J. 2001 Nat. Prod Rep 18:1; Mayer A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489), validando la utilidad de esta fuente para aislar invaluables agentes terapéuticos. Además, el aislamiento de nuevos agentes anti-cáncer y anti-microbianos que representan clases alternativas de mecánicas a los actualmente en el mercado, ayudará a abordar los problemas de resistencia, incluyendo toda resistencia basada en el mecanismo, que pueda haberse diseñado en patógenos para propósitos de bioterrorismo. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las modalidades descritas en la presente se refieren generalmente a la síntesis total de compuestos químicos, incluyendo compuestos heterocíclicos y análogos de los mismos. Algunas modalidades se dirigen al compuesto químico y a compuestos intermediarios. Otras modalidades se dirigen a los métodos individuales para sintetizar el compuesto químico y los compuestos intermediarios. Una modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (V) : Una modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar un compuesto intermediario de la fórmula (V) . Otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar un compuesto intermediario de la fórmula (X) . Aún otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar un compuesto intermediario de la fórmula (XV) . Aún otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar un compuesto intermediario de la fórmula (XVII). Una modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (V) . Otra modalidad descrita en la presente, se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (VI) . Aún otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (X) . Aún otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (Xp) . Aún otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (XI ) . Una modalidad descrita en la presente, se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (XV) . Otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (XVII). Aún otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (XVIIp) . Aún otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (XVIII) . Una modalidad descrita en la presente se refiere a un método para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (XXIII) . Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a los métodos individuales para sintetizar los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XV), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) y los derivados protegidos de los mismos. Otras modalidades descritas en la presente se refieren a los compuestos individuales de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XV), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), XXVII), (XXVIII) y los derivados protegidos de los mismos. Una modalidad descrita en la presente se refiere a un método para formar un compuesto de la fórmula (X) a partir de un compuesto de la fórmula (V) , que comprende las etapas de: desdoblar el enlace doble de carbono-carbono del compuesto de la fórmula (V) y ciclar el enlace doble desdoblado con el grupo hidroxi terciario; transformar el -COOR2 en un aldehido; y agregar R4 al aldehido utilizando un residuo organometálico que contiene al menos un R4, en donde R2 y R4 se describen en la presente. Una modalidad descrita en la presente se refiere a un método para formar un compuesto de la fórmula (XV) a partir de un compuesto de la fórmula (X) , que comprende las etapas de: desdoblar un grupo aminal; retirar el PGi y abrir reductivamente el hemiacetal; y formar un anillo de lactona de cuatro miembros, en donde el PGi puede ser un residuo del grupo de protección descrito en la presente. En algunas modalidades, el desdoblamiento del grupo aminal puede presentarse antes del retiro del PGX y de abrir reductivamente el hemiacetal y antes de la formación del anillo de lactona de cuatro miembros. En otras modalidades, el desdoblamiento del grupo aminal puede presentarse después del retiro del PGi y de abrir reductivamente el hemiacetal, pero antes de la formación del anillo de cuatro miembros. Otra modalidad descrita en la presente se refiere a un método para formar un compuesto de la fórmula (XVII) a partir de un compuesto de la fórmula (V) , que comprende las etapas de: desdoblar el enlace doble de carbono-carbono del compuesto de la fórmula (V) y ciclar el enlace doble desdoblado con el grupo hidroxi terciario; y agregar R4 después de la ciclación con el grupo hidroxi terciario utilizando un residuo organometálico que contiene al menos un R4, en donde R se describe en la presente. Una modalidad descrita en la presente se refiere a un método para formar un compuesto de la fórmula (XXII) a partir de un compuesto de la fórmula (XVII), que comprende las etapas de: desdoblar un grupo aminal; retirar el PGi y abrir reductivamente el hemiacetal; formar un anillo de cuatro miembros mediante una reacción de lactonización; y retirar todos los grupos de protección en una cetona, en donde el PGi puede ser un residuo del grupo de protección descrito en la presente. En algunas modalidades, el desdoblamiento del grupo aminal puede presentarse antes del retiro del PGi y de abrir reductivamente el hemiacetal y antes de la formación del anillo de cuatro miembros, mediante una reacción de lactonización. En otras modalidades, el desdoblamiento del grupo aminal es después del retiro del PGi y de abrir reductivamente el hemiacetal, pero antes de la formación del anillo de cuatro miembros, mediante una reacción de lactonización. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos anexos, que se incorporan en y forman parte de la especificación, ilustran meramente ciertas modalidades preferidas de la presente invención. Conjuntamente con el resto de la especificación, pretenden servir para explicar los modos preferidos para producir ciertos compuestos de la invención a los expertos en la técnica. En los dibujos: La Figura 1 muestra la estructura química de salinosporamida A. La Figura 2 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (1-1) en CDCI3. La Figura 3 muestra un espectro 1H NMR del éster precursor para el compuesto de la fórmula (II-l) en CDCI3. La Figura 4 muestra un espectro 1H NMR del éster precursor protegido del compuesto de la fórmula (II-l) en CDCI3. La Figura 5 muestra un espectro 1ti NMR del compuesto de la fórmula (II-l) en CDC13. La Figura 6a muestra un espectro XH NMR del compuesto de la fórmula (III-l) en CDCI3. La Figura 6b muestra una LC-MS del compuesto de la fórmula ( III-l ) . La Figura 7a muestra un espectro NMR del compuesto de la fórmula (IV-1) en CDC13. La Figura 7b muestra un espectro NOESY del compuesto de la fórmula (IV-1) en CDC13.

La Figura 7c muestra un espectro 1ti NMR del compuesto de la fórmula (IV-1A) en CDC13. La Figura 7d muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (IV-1B) en CDC13. La Figura 7e muestra una LC-MS del compuesto de la fórmula (IV-1) . La Figura 8 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (V-1A) en CDC13. La Figura 9 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (V-1A) en CDCI3. La Figura 10 muestra un espectro 1H-1H COSY NMR del compuesto de la fórmula (V-1A) en CDCI3. La Figura 11 muestra la estructura cristalina del compuesto de la fórmula (V-1A) . La Figura 12 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (VI-1) en CDCI3. La Figura 13 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (VII-la) en CDC13. La Figura 14 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (VII-lb) en CDC13. La Figura 15 muestra la estructura cristalina del compuesto de la fórmula (VII-lb) . La Figura 16 muestra un espectro 1ti NMR del compuesto de la fórmula (VII-lb) en CDC13. La Figura 17 muestra un espectro XH NMR del compuesto de la fórmula (VIII-la) en CDCI3. La Figura 18 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (IX-lb) en CDC13. La Figura 19 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (IX-la) en CDCI3. La Figura 20 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (IX-lbB) en CDC13. La Figura 21 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (X-lbB) en CDC13. La Figura 22 muestra la estructura cristalina del compuesto de la fórmula (IX-lbB) . La Figura 23 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (X-1»B) en CDCI3. La Figura 24 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (X-1«B) en CDCI3. La Figura 25 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (V-1B) en CDC13. La Figura 26 muestra la estructura cristalina del compuesto de la fórmula (V-1B) . La Figura 27 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (V-1C) en CDC13. La Figura 28 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (V-1C) en CDC13. La Figura 29 muestra un espectro NOESY del compuesto de la fórmula (V-1C) en CDC13.

La Figura 30 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XXIX-1) en CDC13. La Figura 31 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XXIX-1) en CDC13. La Figura 32 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XXIII-1B) en CDC13. La Figura 33 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XXIII-1B) en CDC13. La Figura 34 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XXIV-lB-Bz) en CDCI3. La Figura 35 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XXV-lB-Bz) en CDC13. La Figura 36 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XXV-lB-Bz) en CDC13. La Figura 37 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XXVp-lB-Bz-TMS ) en CDC13. La Figura 38 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XXVp-lB-Bz-TMS ) en CDC13. La Figura 39 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XXVI-lB-Bz) en CD3OD. La Figura 40 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XXVI-lB-Bz) en CD3OD. La Figura 41 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XXIII-1B-TBS) en CDC13. La Figura 42 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XV-1B) en acetona-d6. La Figura 43 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XV-1B) en acetona-d6. La Figura 44 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XVI-1B) producido a partir del compuesto de la fórmula (XV-1B) producido sintéticamente en CDCI3. La Figura 45 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XVI-1B) producido a partir del compuesto de la fórmula (XV-1B) producido sintéticamente en CDCI3. La Figura 46 muestra un espectro XH NMR del compuesto de la fórmula (XXII-1) producido a partir del compuesto de la fórmula (XVI-1B) obtenido sintéticamente en CDCI3. La Figura 47 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (XVI-1A) producido a partir del compuesto de la fórmula (XXII-1) obtenido sintéticamente en DMSO-d6. La Figura 48 muestra una comparación del espectro 1H NMR del compuesto (XVI-1A) producido sintéticamente y a partir de fermentación. La Figura 49 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (XVI-1A) producido a partir del compuesto de la fórmula (XXII-1) obtenido sintéticamente en DMSO-d6. La Figura 50 muestra una comparación del espectro 13C NMR del compuesto (XVI-1A) producido sintéticamente y a partir de fermentación. La Figura 51 muestra un espectro 1H NMR de ciclohexeniltributiltin en CDC13. La Figura 52 muestra un espectro l NMR del compuesto de la fórmula (X-la) en CDCI3. La Figura 53 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (X-la) en CDC13. La Figura 54 muestra un espectro 1H NMR del compuesto de la fórmula (X-lb) en CDCI3. La Figura 55 muestra un espectro 13C NMR del compuesto de la fórmula (X-lb) en CDC13. La Figura 56 muestra la estructura cristalina del compuesto de la fórmula (X-lb) . La Figura 57 muestra un diagrama de la inhibición de la actividad tipo quimiotripsina de proteasomas 20S mediante los compuestos sintéticos y de fermentación de la fórmula (XVI-1A) . La Figura 58 muestra un diagrama de la inhibición de la actividad tipo tripsina de proteasomas 20S mediante los compuestos sintéticos y de fermentación de la fórmula (XVI-1A) . La Figura 59 muestra un diagrama de la inhibición de la actividad tipo caspasa de proteasomas 20S mediante los compuestos sintéticos y de fermentación de la fórmula (XVI-1A) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Numerosas referencias se citan en la presente. Las referencias citadas en la presente, incluyendo las patentes de E.U. citadas en la presente, deben considerarse cada una incorporada mediante la referencia en su totalidad en esta especificación . Las modalidades de la invención incluyen, pero no se limitan a, métodos para la preparación de varios compuestos e intermediarios y a los compuestos e intermediarios en si. En algunas modalidades, uno o más sustituyentes, uno o más compuestos, o grupos de compuestos, pueden excluirse específicamente en cualquiera o más de los métodos o compuestos, como se describe más completamente a continuación . La salinosporamida A y sus análogos, tiene varias actividades biológicas. Por ejemplo, los compuestos tienen una actividad quimiosensibilizante, anti-microbiana, antiinflamatoria, radiosensibilizante y actividad anti-cáncer. Se han conducido estudios que muestran que la salinosporamida A y sus análogos tienen actividad inhibidora de proteasoma, trayectoria de señalización de efecto NF-kB/IkB y tienen actividad anti-ántrax. La salinosporamida A y varios análogos, asi como su actividad biológica, se describen en las Solicitudes de Patente Provisionales de E.U. Nos. 60/480270 presentada en Junio 20 de 2003; 60/566952 presentada en Abril 30 de 2004; 60/627461 presentada en Noviembre 12 de 2004; 60/633379 presentada en Diciembre 3 de 2004; 60/643922 presentada en Enero 13 de 2005; 60/658884 presentada en Marzo 4 de 2005; 60/676533 presentada en Abril 29 de 2005; 60/567336 presentada en Abril 30 de 2004; 60/580838 presentada en Junio 18 de 2004; 60/591190 presentada en Julio 26 de 2004; 60/627462 presentada en Noviembre 12 de 2004; 60/644132 presentada en Enero 13 de 2005; y 60/659385 presentada en Marzo 4 de 2005; Solicitudes de Patente de E.U. Nos. 10/871368 presentada en Junio 18 de 2004; 11/118260 presentada en Abril 29 de 2005; 11/412,476 presentada en Abril 27 de 2006; y 11/453374 presentada en Junio 15 de 2006; y las Solicitudes de Patente Internacional Nos. PCT/US2004/019543 presentada en Junio 18 de 2004; PCT/US2005/044091 presentada en Diciembre 2 de 2005; PCT/US2005/014846 presentada en Abril 29 de 2005; y PCT/US2006/016104 presentada en Abril 27 de 2006; cada una de las cuales se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. Se proporcionan en la presente métodos para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a través de un compuesto intermediario de la fórmula (V) : El compuesto de la fórmula (V) puede sintetizarse a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles, como se describe en la presente. El compuesto de la fórmula (V) puede convertirse subsecuentemente en salinosporamida A o análogos de la misma. Por ejemplo, la salinosporamida A o sus análogos pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema A. Esquema A (XVII) (XXII) Para los compuestos descritos en la presente, cada carbono estereogénico puede ser de una configuración R o S. aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden representarse en una configuración particular, también se contemplan compuestos que tienen ya sea la estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral dado, o mezclas de los mismos, a menos que se especifique de otra manera. Cuando se encuentran centros quirales en los derivados de esta invención, debe entenderse que los compuestos abarcan todos los estereoisómeros posibles a menos que se indique de otra manera. El término "sustituido" tiene su significado ordinario, como se encuentra en numerosas patentes contemporáneas de la técnica relacionada. Ver, por ejemplo, Patentes de E.U. Nos. 6,509,331; 6,506,787; 6,500,825; 5,922,683; 5,886,210; 5,874,443; y 6,350,759; todas las cuales se incorporan en la presente en su totalidad mediante la referencia. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, alquilamino, aminoacilo, aminoaciloxi , oxiacilamino, ciano, halógeno, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo, ceto, tioceto, tiol, tioalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi , heterocíclico, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-H, -S02-0H, -S02-alquilo, -S02-alquilo sustituido, -S02-arilo y -S02-heteroarilo, heteroarilo, alquil boronato, ácido borónico, (OH) 2B-alquilo, fosfato y ésteres de fosfato, fosfonooxi, fosfonooxialquilo, azido, azidoalquilo, amonio, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, ciano, alcanosulfonilo, alcanosulfinilo, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino, y guanidinoalquilo . Cada uno de los sustituyentes puede sustituirse adicionalmente . Las otras patentes antes listadas proporcionan también definiciones estándar para el término "sustituido" que son bien comprendidas por los expertos en la técnica. Cuando un grupo se describe como "opcionalmente sustituido", el grupo puede encontrarse no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la presente . Como se utiliza en la presente, cualquier grupo "R" tal como, sin limitación, R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs^ RA y RB, representa sustituyentes que pueden enlazarse al átomo indicado. Un grupo R puede encontrarse sustituido o no sustituido. Si dos grupos "R" se encuentran enlazados covalentemente al mismo átomo o a átomos adyacentes, pueden "tomarse conjuntamente" como se define en la presente, para formar un cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si Ria y Rib de un grupo NRiaRib, se indican "tomados conjuntamente", significa que se encuentran enlazados covalentemente entre si para formar un anillo : El término "alquilo" como se utiliza en la presente, significa cualquier hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado, sustituido o no sustituido, siendo preferidos los hidrocarburos C1-C24 y Ci-C6, siendo más preferidos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y ter-butilo, y pentilo. El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, significa cualquier hidrocarburo no saturado no ramificado o ramificado, sustituido o no sustituido que contiene uno o más enlaces dobles. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen, alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo.

El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, significa cualquier hidrocarburo no saturado no ramificado o ramificado, sustituido o no sustituido con uno o más enlaces triples. El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo de hidrocarburo no aromático, sustituido o no sustituido, que tiene preferentemente de cinco a doce átomos que comprenden el anillo. Además, en el contexto presente, el término "cicloalquilo" comprende sistemas de anillo fusionado de tal manera que la definición cubre estructuras biciclicas y triciclicas. El término "cicloalquenilo" se refiere a cualquier anillo de hidrocarburo no aromático, sustituido o no sustituido que incluye un enlace doble, que tiene preferentemente de cinco a doce átomos que comprenden el anillo. Además, en el contexto presente, el término "cicloalquenilo" comprende sistemas de anillo fusionados de tal manera que la definición cubre estructuras biciclicas y triciclicas . El término "cicloalquinilo" se refiere a cualquier anillo de hidrocarburo no aromático, sustituido o no sustituido que incluye un enlace triple, que tiene preferentemente de cinco a doce átomos que comprenden el anillo. Además, en el contexto presente, el término "cicloalquinilo" comprende sistemas de anillo fusionados de tal manera que la definición cubre estructuras biciclicas y triciclicas . El término "acilo" se refiere a hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o arilo, conectados, como sustituyentes , mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo, y acrilo. Un acilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. En el presente contexto, el término "arilo" pretende significar un anillo aromático carbociclico o sistema de anillo. Además, el término "arilo" incluye sistemas de anillo fusionados en donde al menos dos anillos de arilo, o al menos un arilo y al menos un cicloalquilo C3-8 , comparten al menos un enlace químico. Algunos ejemplos de anillos de "arilo" incluyen fenilo, naftenilo, fenantrenilo, antracenilo, tetralinilo, fluorenilo, indenilo e indanilo opcionalmente sustituidos. Un grupo arilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. En el presente contexto, el término "heteroarilo" pretende significar un grupo aromático heterocíclico en donde uno o más átomos de carbono en un anillo aromático se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, azufre, fósforo, y oxígeno. Además, en el contexto presente, el término "heteroarilo" comprende sistemas de anillo fusionados en donde al menos un anillo de arilo y al menos un anillo de heteroarilo, al menos dos anillos de heteroarilo, al menos un anillo de heteroarilo y al menos un anillo de heterociclilo, o al menos un anillo de heteroarilo y al menos un anillo de cicloalquilo C3-8, comparten al menos un enlace químico. Un heteroarilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. Los términos "heterociclo" y "heterociclilo" pretenden significar anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho miembros en donde los átomos de carbono conjuntamente con de 1 a 3 heteroátomos constituyen dicho anillo. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces no saturados situados de tal manera, sin embargo, que no surja un sistema aromático de pi-electrón. Los heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, a fin de que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio tales como lactamos, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, y lo similar. Los anillos de heterociclilo también pueden fusionarse opcionalmente a al menos otro anillo de heterociclilo, al menos un anillo de cicloalquilo C3-8, al menos un anillo de cicloalquenilo C3-8 y/o al menos un anillo de cicloalquinilo C3-8 de manera que la definición incluye estructuras bicíclicas y tricíclicas. Ejemplos de grupos heterociclilo fusionados a benzo incluyen, pero no se limitan a, estructuras de anillo de bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina y metilenodioxibenceno. Algunos ejemplos de "heterociclos" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrotiopirano, 4-H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1 , 3-oxatiano, 1, 4-oxatiina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1, 4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1, 3, 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, piridina, piridinio, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1 , 3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1 , 3-oxatiolano . Un grupo heterociclo de esta invención puede encontrarse sustituido o no sustituido. El término "alcoxi" se refiere a un éter no ramificado o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o no saturado, siendo preferidos los éteres C1-C6 no ramificados, saturados, no sustituidos, siendo preferido metoxi, y también siendo preferidos los ésteres de dimetilo, dietilo, metil-isobutilo, y metilo-ter-butilo . El término "cicloalcoxi" se refiere a cualquier anillo de hidrocarburo no aromático que comprende un heteroátomo de oxigeno, preferentemente que tiene de cinco a doce átomos que comprenden el anillo. Un cicloalcoxi puede encontrarse sustituido o no sustituido. El término "alcoxi carbonilo" se refiere a cualquier alcoxi lineal, ramificado, cíclico, saturado, no saturado, alifático o aromático enlazado a un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propiloxicarbonilo, grupo isopropiloxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo, grupo sec-butoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, grupo ciclopentiloxicarbonilo, grupo ciclohexiloxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo aliloxicarbonilo, grupo feniloxicarbonilo, grupo piridiloxicarbonilo y lo similar. Un alcoxi carbonilo puede encontrarse sustituido o no sustituido. El término "( cicloalquil ) alquilo" se entiende como un grupo cicloalquilo conectado, como un sustituyente, mediante un alquileno inferior. El grupo (cicloalquil) alquilo y el alquileno inferior de un grupo (cicloalquil) alquilo, pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos . Los términos " (heterociclo) alquilo" y " (heterociclil ) alquilo" se entienden como un grupo heterociclo conectado, como un sustituyente, mediante un alquileno inferior. el grupo heterociclo y el alquileno inferior de un grupo (heterociclo) alquilo pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos. El término "arilalquilo" pretende significar un grupo arilo conectado, como un sustituyente, mediante un alquileno inferior, cada uno como se define en la presente. El grupo arilo y el alquileno inferior de un arilalquilo, pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen bencilo, bencilo sustituido, 2-fenoletilo, 3-fenilpropilo, y naftilalquilo . El término "heteroarilalquilo" se entiende como grupos heteroarilo conectados, como sustituyentes , mediante un alquileno inferior, cada uno como se define en la presente. El heteroarilo y el alquileno inferior de un grupo heteroarilalquilo pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, imidazolilalquilo y sus análogos sustituidos asi como fusionados a benzo. El término "átomo de halógeno", como se utiliza en la presente, significa cualquiera de los átomos radio-estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de Elementos, i.e., flúor, cloro, bromo, o yodo, siendo preferidos bromo y cloro . Como se emplean en la presente, los términos siguientes tienen su significado aceptado en la literatura química 9-BBN : 9-borabiciclo [3.3.1] nonano BF3Et20 : borontrifluoruro dietil eterato Bn :bencilo BnOH : alcohol bencílico BOPC1 : cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico t-BuOH : alcohol ter-butanol/ter-butílico t-BuOK : ter-butóxido de potasio Bz :benzoilo DMIPS :dimetil iso-propilsililo ESI : ionización por electroaspersion EtOAc :etil acetato FDH : formato dehidrogenasa GDH : glucosa dehidrogenasa ID : diámetro interno IPA : alcohol isopropílico LC-MS ¡cromatografía líquida - espectrometría de masa diisopropilamida de litio espectro de masa cloruro de metanosulfonil metóxido de sodio etóxido de sodio N-metilmorfolina N-óxido NMR : resonancia magnética nuclear Pb (Oac) 4 : tetraacetato de plomo PCC : clorocromato de piridinio PDC : dicromato de piridinio PPTS :p-tolueno sulfonato de piridinio PTSA : ácido p-tolueno sulfónico RT : temperatura ambiente SAR : relación de estructura-actividad TMS : trimetilsililo TBS : t-butildimetilsililo TES : trietilsililo THF : tetrahidrofuran FA -.ácido trifluoroacético TPAP : perrutenato de tetrapropilamonio Los términos "residuo organometálico" y " organometálicos", como se utilizan en la presente, se refieren a cualquier compuesto químico que contiene un enlace (s) de elemento metálico de un carácter grandemente covalente. El término "metal" como se utiliza en la presente, incluye aquellos elementos tradicionalmente clasificados como metales (e.g., litio, magnesio, zinc, y estaño) y aquellos elementos clasificados como metaloides (e.g. , boro) . Los términos "residuo del grupo de protección" y "residuos del grupo de protección", como se utilizan en la presente, se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se agregan a una molécula a fin de evitar que los grupos existentes en la molécula experimenten reacciones químicas no deseadas. Ejemplos de residuos del grupo de protección se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos de protección en la síntesis orgánica), 3 ed., John iley & Sons, 1999, y en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos de protección en la química orgánica) , Plenum Press, 1973, ambas de las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia. El residuo del grupo de protección puede seleccionarse de tal manera que sea estable a las condiciones de reacción aplicadas y que se retire fácilmente en una etapa conveniente utilizando metodología conocida en la técnica. Una lista no limitante de grupos de protección incluye, bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos (e.g., t-butoxicarbonilo (BOC) ) ; arilalquilcarbonilos (e.g., benciloxicarbonilo, benzoilo) ; metil éter sustituido (e.g., metoximetil éter) ; etil éter sustituido; un bencil éter sustituido; tetrahidropiranil éter; silil éteres (e.g., trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo o t-butildifenilsililo) ; ésteres (e.g., benzoato éster) ; carbonatos (e.g., metoximetilcarbonato) ; sulfonatos (e.g., tosilato, mesilato) ; cetal acíclico (e.g., dimetil acetal) ; cetales cíclicos (e.g., 1,3-dioxano o 1,3- dioxolanos) ; acetal acíclico; acetal cíclico; hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; y ditiocetales cíclicos (e.g., 1,3-ditiano o 1, 3-ditiolano) . Como se utiliza en la presente, cualquier grupo "PG" tal como, sin limitación, PGi, PG2 y G3, representa un residuo del grupo de protección. Los términos "puro", "purificado", "sustancialmente purificado" y "aislado", como se utilizan en la presente, se refieren al compuesto de la modalidad que se encuentra libre de otros compuestos disímiles con los cuales el compuesto, si se encuentra en su estado natural, se asociaría en su estado natural. En ciertas modalidades descritas como "puro", "purificado", "sustancialmente purificado" o "aislado" en la presente, el compuesto puede comprender al menos 0.5%m 1%, 5%, 10%, o 20% y más preferentemente al menos 50% o 75% de la masa por peso, de una muestra dada. Los términos "derivado", "variante" u otros términos similares, se refieren a un compuesto que es un análogo del otro compuesto. Como se muestra en los Esquemas 1-4, los compuestos de inicio de las fórmulas (I) y (II) pueden sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Como se muestra en el Esquema 1-1, un compuesto de la fórmula (I) puede sintetizarse a partir de una sal de serina éster, un aldehido (e.g., t-butil aldehido) y una base (e.g., trietilamina) a temperaturas elevadas. En algunas modalidades, la sal de serina éster puede ser una sal de D-serina metiléster que puede formar un compuesto de la fórmula (I) con la estereoquímica mostrada en el Esquema 1-2. Esquema 1-1 Esquema 1-2 En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) puede tener la estructura mostrada anteriormente, en donde Ri puede ser hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido o sustituido; y í puede ser hidrógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo o arilalquilo C1-6. En una modalidad, cuando Ri es hidrógeno, el experto en la técnica reconocerá que la estereoquímica a C-4 puede no retenerse a la conversión de un compuesto de la fórmula (IV) en un compuesto de la fórmula (V) mostrado a continuación. En una modalidad, cuando Ri es un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, el experto en la técnica reconocerá que la estereoquímica a C-4 se retendría a la conversión de un compuesto de la fórmula (IV) en un compuesto de la fórmula (V) mostrado a continuación. Como un ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) puede tener la siguiente estructura y estereoquímica: ) Un compuesto de la fórmula (II) puede sintetizarse de acuerdo con los Esquemas 2, 3 y 4. El precursor de éster del compuesto de la fórmula (II) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 2, comenzando con un beta-cetoéster y una base (e.g., t-BuOK o NaH) y después agregando un alil haluro. Esauema 2 éster precursor del compuesto de la Fórmula II En algunas modalidades, el precursor de éster del compuesto de la fórmula (II) puede tener la estructura mostrada anteriormente, en donde R puede ser hidrógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo o arilalquilo Ci-6; y R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo. Un precursor de éster ejemplar es el compuesto que tiene la siguiente estructura: El precursor de éster protegido del compuesto de fórmula (II) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 3. El carbonilo cetona del precursor de éster puede protegerse utilizando un residuo/residuos del grupo de protección adecuado, como se describe en la presente. Un método para proteger el carbonilo cetona se muestra en el Esquema 3. Esquema 3 precursor de éster protegido del compuesto de la Fórmula II En algunas modalidades, el precursor de éster protegido del compuesto de la fórmula (II) puede tener la estructura mostrada en el Esquema 3, en donde R puede ser hidrógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo o arilalquilo Ci_6; R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2 - 6 , cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo; cada Y puede ser un oxigeno o azufre; y RA y RB pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde RA y RB opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el carbonilo cetona puede protegerse al hacer reaccionar el precursor de éster con 1,2-dihidroxietano para formar un anillo de 1 , 3-dioxolano heterociclico como se muestra abajo: Como se muestra en el Esquema 4, el precursor de éster protegido de un compuesto de la fórmula (II) puede hidrolizarse entonces al ácido carboxilico equivalente utilizando un ácido apropiado tal como TFA o PTSA para formar un compuesto de la fórmula (II) .

En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (II) puede tener la estructura mostrada en el Esquema 4, en donde R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo; cada Y puede ser un oxigeno o azufre; y RA y RB pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-e, en donde RA y RB opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido. Como un ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) puede tener la siguiente estructura: método para preparar un compuesto de la fórmu (V) a partir de los compuestos de inicio de las fórmulas y (II) se muestra abajo en el Esquema 5. Esquema 5 En la etapa (a) del Esquema 5, puede formarse un compuesto de la fórmula (III) al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (II) bajo condiciones adecuadas, en donde Ri puede ser hidrógeno o alquilo Ci_6 no sustituido o sustituido; R2 puede ser hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo o arilalquilo Ci-6 R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-er cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo; cada Y puede ser un oxigeno o azufre; y RA y RB pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde R¾ y RB opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) puede agregarse a una mezcla que contiene un compuesto de la fórmula (II), una base suave (e.g., trietilamina o N-metil piperidina) y un agente de acilación tal como un cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo o clorometilformato . Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : En una modalidad, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) pueden tener las siguientes estructuras: (1-1) (II-l) (iii-D El compuesto de la fórmula (III) puede desprotegerse para formar un compuesto de la fórmula (IV), como se muestra en la etapa (b) del Esquema 5, en donde: Ri puede ser hidrógeno o alquilo Ci_6 no sustituido o sustituido; R2 puede ser hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo o arilalquilo Ci-6; R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6/ cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo; cada Y puede ser un oxigeno o azufre; y RA y RB pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6/ en donde RA y RB opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido. Un método para retirar el grupo de protección de carbonilo cetona (e.g., 1, 3-dioxolano) incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con yoduro de sodio y una base Lewis tal como cloruro heptahidrato de cerio (III). Un segundo método incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) cono yodo en acetona a una temperatura elevada. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (III) puede reactivarse con tetrafluoroboruro de litio a una temperatura elevada para formar un compuesto de la fórmula (IV) . Si Y es azufre, el grupo de protección de carbonilo cetona puede retirarse utilizando varios métodos hidroliticos , oxidantes y/o de estado sólido, tales como los descritos y citados en Habibi et al., Molecules, (2003) 8, 663-9, que se incorpora mediante la referencia en su totalidad. Las estructuras ejemplares y la estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) se muestran a continuación : Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) pueden tener las siguientes estructuras: (III-l) (IV-1) Como se muestra en la etapa (c ) del Esquema tratamiento de un compuesto de la fórmula (IV) con una base apropiada (e.g., t-BuOK, NaO e, NaOEt o LDA) puede inducir una reacción de aldol intramolecular para formar un compuesto de la fórmula (V) , en donde Ri puede ser hidrógeno o alquilo Ci-6 no sustituido o sustituido; í½ puede ser hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo o arilalquilo Ci-6; R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6/ cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo . Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) pueden tener las siguientes estructuras y Más específicamente, los compuestos de la fórmula (V) pueden adoptar una de las siguientes estructuras de estereoquímica : (V-A) (V-B) (V-C) Las estructuras ejemplares de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) se muestran abajo: (IV-1) (V-l) Más específicamente, los compuestos de la fórmula (V) pueden adoptar una de las siguientes estructuras de estereoquímica : (V-1A) (V-1B) (V-1C) Un compuesto de la fórmula (V) puede utilizarse para sintetizar compuestos heterociclicos tales como salinosporamida A y análogos de la misma. Un método puede proceder a través de un compuesto de la fórmula (X) , que entonces puede transformarse en salinosporamida A y análogos de la misma, como se muestra en los esquemas en la presente.

En una modalidad, un compuesto de la fórmula (X) puede producirse a partir de un compuesto de la fórmula (V) como se muestra en el Esquema 6. Esquema 6 En la etapa (d) del Esquema 6, el enlace doble de carbono-carbono del compuesto de la fórmula (V) puede desdoblarse oxidativamente y después ciclarse para formar un hemiacetal con el grupo hidroxi terciario para formar un compuesto de la fórmula (VI), en donde Ri puede ser hidrógeno o alquilo Ci_6 no sustituido o sustituido; R2 puede ser hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo o arilalquilo Ci_6; y 3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-6/ cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo. Un método ejemplar para preparar un compuesto de la fórmula (VI) incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un oxidante adecuado o combinación de oxidantes, tales como Os04 y N O durante varias horas, y después agregar un oxidante adicional (e.g., NaIC o Pb(Oac)4) a la mezcla de reacción. La reacción puede saciarse utilizando soluciones salinas adecuadas. Las estructuras y estereoquímica adecuadas de los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) se muestran abajo: Ejemplos de los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) son como sigue: Si se desea, el hemiacetal de un compuesto de la fórmula (VI) puede protegerse formando un acetal utilizando un residuo del grupo de protección (e.g., bencilo, bencilo sustituido, sililo, o metoxilmetilo) para formar un compuesto de la fórmula (VII), como se muestra en la etapa (e) del Esquema 6. En algunas modalidades, Ri, R2 y R3 pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (VI) ; y PGi puede ser un residuo del grupo de protección. Ejemplos de residuos del grupo de protección adecuados se describen en la presente. Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : Como se muestra en la etapa (f) del Esquema 6, el grupo COOR2 de un compuesto de la fórmula (VII) puede reducirse a un alcohol para formar un compuesto de la fórmula (VIII), en donde Ri, R3 y PGi pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (VII) . Por ejemplo, el grupo COOR2 puede reducirse a un alcohol utilizando un reactivo de reducción adecuado (e.g., hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de litio, hidruro de litio aluminio, superhidruro) y técnicas conocidas. Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (VII) y (VIII) se muestran abajo: (VII-1) (VIII-1) En la etapa (g) del Esquema 6, el alcohol C-5 del compuesto de la fórmula (VIII) puede oxidarse utilizando un agente oxidante apropiado para formar el compuesto de la fórmula (IX), en donde Ri, R3 y PGi pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (VII). Por ejemplo, un alcohol puede oxidarse a un aldehido utilizando un oxidante tal como periodinano Dess-Martin, TPAP/NMO, reactivo de oxidación Swern, PCC o PDC. Compuestos de las fórmulas (VIII) y (IX) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (VIII-1) (ix-i) En otra modalidad, el grupo COOR2 de un compuesto de la fórmula (VII) puede reducirse directamente a un aldehido para proporcionar un compuesto de la fórmula (IX) en una sola etapa. Como se muestra en la etapa (h) del Esquema 6, un compuesto de la fórmula (X) puede sintetizarse al hacer reaccionar un residuo organometálico que contiene al menos un R4 con un compuesto de la fórmula (IX), en donde Ri, R3 y PGi pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (VII); y R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado . En algunas modalidades, R puede seleccionarse del grupo que consiste de: variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado. Una lista no limitante de residuos organometálicos adecuados incluye compuestos de organomagnesio, compuestos de organolitio, compuestos de organoestaño, compuestos de organocupratos , organozinc, y compuestos de organopaladio, carbonilos metálicos, metalocenos, complejos de carbina, y organometaloides (e.g., organoboranos y organosilanos ) . En algunas modalidades, el residuo organometálico puede seleccionarse del grupo que consiste de R4-MgR7, R4ZnR7, RLi, (R4) p-B (R7) 3-p y (R4) q-Sn (R7) 4-q/ en donde R7 puede seleccionarse del grupo que consiste de halógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, isopinocamfeilo, hidroxi, alcoxi y carbonilalcoxi , en donde, si más de un R7 se encuentra presente, los grupos R7 opcionalmente pueden enlazarse entre si para formar un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido (e.g., 9-BBN) , de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, de heteroalquilo opcionalmente sustituido o de heteroalquenilo opcionalmente sustituido; p puede ser un entero de 1 a 3; y q puede ser un entero de 1 a 4. En una modalidad, el residuo organometálico es (R4)p-B(R7) 3-P. En ciertas modalidades el residuo organometálico es (R4) P-B (R7) 3_p en donde R es 2-ciclohexenilo . En algunas modalidades, el residuo organometálico es (R4) p-B (R7) 3-p en donde R4 es 2-ciclohexenilo, p es 1 y los dos grupos R7 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, el residuo organometálico es R4-MgR7. En ciertas modalidades, el residuo organometálico es R4- gR7 en donde R4 es 2-ciclohexenilo. En algunas modalidades, el residuo organometálico es R -MgR7, en donde R4 es 2-ciclohexenilo y R7 es un halógeno (e.g., cloro). Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (IX) y (X) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (X-A) Como otro ejemplo, los compuestos de las fórmulas (IX) y (X) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica .

(X-B) Las estructuras ejemplares de los compuestos de las fórmulas (IX) y (X) se muestran abajo: (X-1A) (ix-i) (X-1B) Pueden utilizarse varias rutas sintéticas para transformar un compuesto de la fórmula (X) en salinosporamida A y análogos de la misma. En una modalidad, la síntesis puede proceder a través del compuesto intermediario de la fórmula (XV) . Las rutas sintéticas ejemplares se muestran en los Esquemas 7-1 a 7-5.

?? Esquema 7-2 Como se muestra en la etapa (i) del Esquema 7-1, el grupo hidroxi secundario C-5 de un compuesto de la fórmula (X) puede protegerse con un residuo del grupo de protección adecuado para formar un compuesto de la fórmula (Xp) , en donde Ri, R3, R4 y PGi pueden ser el mismo descrito con respecto al compuesto de la fórmula (X) ; y PG2 puede ser un residuo del grupo de protección. Una lista no limitante de residuos del grupo de protección adecuados que pueden utilizarse para proteger el grupo hidroxi secundario C-5 de un compuesto de la fórmula (X) incluye un metil éster sustituido (e.g., metoximetilo), un etilo sustituido, un benciletilo sustituido, tetrahidropiranilo, un silil éter (e.g., trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t- butildimetilsililo o t-butildifenilsililo) , un éster (e.g., benzoato éster) o un carbonato (e.g., metoximetilcarbonato) . Alternativamente, en algunas modalidades, el grupo hidroxi secundario C-5 de un compuesto de la fórmula (X) puede permanecer no protegido, como se muestra en el Esquema 7-2. Los compuestos de las fórmulas (X) y (Xp) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (X-B) (Xp-B) Como ejemplos, los compuestos de las fórmulas (X) y (Xp) pueden tener las siguientes estructuras: (X-1B) (Xp-1B) El aminal de un compuesto de la fórmula (Xp) puede desdoblarse utilizando un ácido adecuado (e.g., ácido triflico, HC1, PTSA, PPTS, TFA, ácido canfor sulfónico) para formar un compuesto de la fórmula (XIp) , como se muestra en el Esquema 7-1. En algunos ejemplos en los cuales el hidroxi secundario C-5 se encuentra no protegido, puede utilizarse el mismo u otro ácido para formar un compuesto de la fórmula (XI) a partir de un compuesto de la fórmula (X) . Ver, Esquema 7-2. Los sustituyentes y residuos del grupo de protección (Rx, R3, R4, PGi y PG2, si es aplicable) para los compuestos de la fórmula (XI) y (XIp) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (Xp) . Las estructuras ejemplares y la estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (X), (Xp) , (XI) y (XIp) se muestran abajo: (X-A) (XI-A) Como otro ejemplo, los compuestos de las fórmulas (X), (Xp) , (XI) y (XIp) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (Xp-B) (X-B) (XI-B) Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (X) , (Xp) , (XI) y (XIp) pueden tener las siguientes estructuras: (Xp-1A) grupo alcohol primario C-15 de un compuesto de la Fórmula (XIp) puede transformarse en R5 para formar un compuesto de la fórmula (XIIp) . De manera similar, cuando el grupo hidroxi secundario C-5 se encuentra no protegido, el grupo alcohol primario C-15 de un compuesto de la fórmula (XI) puede transformarse en R5 para formar un compuesto de la fórmula (XII). Ver, Esquema 7-2. R3, R4, PGi (y PG2 si es aplicable) de los compuestos de las fórmulas (XII) y (XIIp) pueden ser el mismo descrito con respecto al compuesto de la fórmula (Xp) ; y R5 puede seleccionarse del grupo que consiste de -C(=0)OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6, -C(=0)Z, en donde cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; y Z puede ser un halógeno. Por ejemplo, el grupo alcohol primario puede convertirse en un ácido carboxilico utilizando condiciones de oxidación apropiadas tales como la oxidación Jones. Alternativamente, el grupo carboxilico puede prepararse a partir del grupo alcohol primario del compuesto de la fórmula (XI) o (XIp) a través de un aldehido. El grupo alcohol primario del compuesto de la fórmula (XI) o (XIp) puede convertirse primero en aldehido utilizando un oxidante apropiado tal como periodinano Dess-Martin, TPAP, reactivo de oxidación Swern, PCC o PDC y después el aldehido resultante puede oxidarse adicionalmente a un ácido carboxilico utilizando oxidantes apropiados tales como una combinación de clorito de sodio/fosfato de sodio dibásico/2-metil-2-buteno . Si se desea, el ácido carboxilico puede convertirse además en un éster, un tioéster, haluros de ácido (e.g., cloruro de ácido) o un anhídrido, utilizando un alcohol apropiado, tiol (e.g., tiofenol, cistina) , tionilo o cloruros de oxalilo, ácido carboxilico (e.g., ácido acético, ácido benzoico) y/o anhídrido (e.g., anhídrido acético). Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (XI), (XIp) , (XII) y (XIIp) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XIp-A) (XIIp-A) (XI-A) (XII-A) Otras estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XI), (XIp) , (XII) y (XIIp) incluyen las siguientes estructuras y estereoquímica: (XI-B) (XII-B) Las estructuras ejemplares de los compuestos de las (XI-IB) (XII-1B) En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XII) puede tener la estructura mostrada en el Esquema 7-2, con la salvedad de que si un compuesto de la fórmula (XII) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XII-1A) , entonces R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es t-butilo. Un compuesto de la fórmula (XIV) puede sintetizarse retirando todo residuo del grupo de protección en el compuesto de la fórmula (XII) y/o (XIIp) para formar un compuesto de la fórmula (XIII) y después desdoblando el hemiacetal del compuesto de la fórmula (XIII) . En algunas modalidades, R3, R4 y R5 de los compuestos de las fórmulas (XIII) y (XIV) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XIIp) . Un método para desdoblar reductivamente el hemiacetal puede ser utilizando un reactivo de reducción adecuado tal como borohidruro de sodio. En una modalidad, la formación de un compuesto de la fórmula (XII) o (XIIp) puede lograrse en una sola etapa. En otra modalidad, el residuo del grupo de protección PGi en el compuesto de la fórmula (XII) puede retirarse inicialmente para formar un compuesto de la fórmula (XIII) y después el hemiacetal resultante puede desdoblarse reductivamente para formar un compuesto de la fórmula (XIV) . En otra modalidad, los residuos del grupo de protección PGi y PG2 en el compuesto de la fórmula (XIIp) , pueden retirarse simultáneamente o secuencialmente para formar un compuesto de la fórmula (XIII) y después el hemiacetal resultante puede desdoblarse reductivamente para formar un compuesto de la fórmula (XIV) . Si los residuos del grupo de protección en el compuesto de la fórmula (XIIp) se retiran secuencialmente, pueden retirarse en cualquier orden para formar un compuesto de la fórmula (XIII). Los compuestos de las fórmulas (XII), XIIp), (XIII) y (XIV) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : (XII-A) (XIIp-A) (XIII-A) (XIV-A) (XII-B) (XIIp-B) (XIII-B) (XIV-B) Las estructuras ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XII), (XIIp) , (XIII), y (XIV) se muestran abajo: (XII- 1 A) (XIIp- 1 A) (XIII- 1 A) (XIV- 1 A) (XII- IB) (XIIp- IB) (XIII- IB) (XIV- I B) En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XIV) puede sintetizarse retirando todo residuo del grupo de protección en el compuesto de la fórmula (XII) y/o (XIIp) y desdoblando reductivamente el hemiacetal resultante del compuesto de la fórmula (XIII) con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XII) tiene la estructura y estereoquímica de los compuestos de la fórmula (XII-1A) , entonces R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es t-butilo. En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (XIV) puede sintetizarse retirando todo residuo del grupo de protección en el compuesto de la fórmula (XII) y/o (XIIp) y desdoblando reductivamente el hemiacetal resultante del compuesto de la fórmula (XIII) con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XIII) tiene la estructura y estereoquímica de los compuestos de la fórmula (XIII-1A) , entonces R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es t-butilo. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XIII) puede tener la estructura y estereoquímica de un compuesto de la fórmula (XIII-1A) , con la salvedad de que R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es t-butilo. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XIV) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XIV) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XIV-1A) , entonces R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno, metilo o t-butilo . Finalmente, en la etapa (m) de los Esquemas 7-1 y 7-2, un compuesto de la fórmula (XV) puede formarse tratando un compuesto de la fórmula (XIV) con una base apropiada (e.g., BOPCl/piridina, trietilamina) para inducir una reacción de lactonización y formar el anillo heterociclico de 4 miembros, en donde R3, R4 y R5 pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XII) o (XIIp) . En una modalidad, si R5 es un éster, puede transformarse primero en un ácido carboxilico, un ácido activado (e.g., haluro de ácido) o un éster activado (e.g., p-nitrofenil éster, pentafluorofenil éster, pentafluoroetil éster, trifluoroetil éster, tricloroetil éster, un tioéster, etc.) antes de ser tratado con un reactivo apropiado para inducir la reacción de lactonización. Por ejemplo, cuando R5 es ácido carboxilico, puede tratarse con una base apropiada para efectuar la reacción de lactonización. En algunas modalidades, si R5 es una amida, puede transformarse primero en un ácido carboxilico, un ácido activado o un éster activado tal como los descritos en la presente, antes de tratarse con una base apropiada para inducir la reacción de lactonización . Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (XIV) y (XV) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : En otro ejemplo, los compuestos de las fórmulas (XIV) y (XV) pueden tener siguientes estructuras y estereoquímica : Las estructuras ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XIV) y (XV) son como sigue: (XIV-IB) (XV-IB) En una modalidad, el R5 del compuesto de la fórmula (XIV-1A) puede ser un ácido carboxilico. En algunas modalidades, el R5 del compuesto de la fórmula (XIV-1A) puede ser un ácido activado (e.g., cloruro de ácido). En ciertas modalidades, el R5 del compuesto de la fórmula (XIV-1A) puede ser un éster activado tal como p-nitrofenil éster, pentafluorofenil éster, pentafluoroetil éster, trifluoroetil éster, tricloroetil ester, tioester, etc. En una modalidad, el R5 del compuesto de la fórmula (XIV-1B) puede ser un ácido carboxilico. En algunas modalidades, el R5 del compuesto de la fórmula (XIV-1B) puede ser un ácido activado (e.g., cloruro de ácido) . En ciertas modalidades, el R5 del compuesto de la fórmula (XIV-1B) puede ser un éster activado tal como p-nitrofenil éster, pentafluorofenil éster, pentafluoroetil éster, trifluoroetil éster, tricloroetil éster, tioéster, etc. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XV) puede sintetizarse llevando a cabo una reacción de lactonización en un compuesto de la fórmula (XIV) con la salvedad de que si los compuestos de las fórmulas (XIV) y (XV) tienen las mismas estructuras y estereoquímica que los compuestos de las fórmulas (XIV-1A) y (XV-1A) , entonces el R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno. En otras modalidades, la reacción de lactonización incluye la salvedad adicional de que R6 no puede ser metilo o t-butilo, cuando los compuestos de las fórmulas (XIV) y (XV) tienen las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XIV-1A) y (XV-1A) . en algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XV) puede sintetizarse llevando a cabo una reacción de lactonización en un compuesto de la fórmula (XIV) y/o (XIV-A) con la salvedad de que si R5 es -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno, metilo o t-butilo, entonces R4 no puede ser isopropilo. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XV) puede tener la estructura mostrada en la presente con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XV-A) y R3 es metilo, entonces R4 no puede ser 2-ciclohexenilo . En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XV) puede tener la estructura mostrada en la presente con la salvedad de que si R3 es metilo, entonces R4 no puede ser isopropilo, ciclohexilo o fenilo. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XV) puede tener la estructura mostrada en la presente con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XV-A) y R3 es metilo, entonces R4 no puede ser isopropilo. Un compuesto de la fórmula (XV) también puede sintetizarse a partir de un compuesto de la fórmula (X) como se muestra en el Esquema 7-3. Al modificar la secuencia de protección/desprotección, un compuesto de la fórmula (XV) también puede obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula (X) como se muestra en los Esquemas 7-4 y 7-5.

Esquema 7-3 Esquema 7-4 PG3 puede ser el mismo o diferente en los dos compuestos de la fórmula XXVI arriba mostrada Un compuesto de la fórmula (XXIII) puede sintetizarse retirando el residuo del grupo de protección en el compuesto de la fórmula (X) y abriendo reductivamente el hemiacetal. El residuo del grupo de protección puede retirarse utilizando métodos conocidos y el hemiacetal puede abrirse reductivamente utilizando un agente de reducción (e.g., borohidruro de sodio). En algunas modalidades, los sustituyentes (y el residuo del grupo de protección si es aplicable) (Ri, R3, R4 y PGi) para el compuesto de las fórmulas (X) y (XXIII), pueden seleccionarse de los siguientes: Ri puede ser hidrógeno, o un alquilo Ci-6 no sustituido o sustituido; R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci~ C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquenilo C3-Ci2, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-Ci2 arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil ) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado. Los compuestos de las fórmulas (X) y (XXIII) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: ?? -IB) (XXIII- IB) Si se desea, los grupos hidroxi primario C-13 y secundario C-5 de un compuesto de la fórmula (XXIII) pueden protegerse utilizando residuos del grupo de protección adecuados, como se describe en la presente, para formar un compuesto de la fórmula (XXIVp) , como se muestra en el Esquema 7-3. Alternativamente, solamente el grupo hidroxi primario C-13 de un compuesto de la fórmula (XXIII) puede protegerse para formar un compuesto de la fórmula (XXIV) , como se muestra en el Esquema 7-4 y 7-5. En algunas modalidades, Rlr R3 y R4 del compuesto de la fórmula (XXIV) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (X) y PG3 puede ser un residuo del grupo de protección. En ciertas modalidades, PG3 puede seleccionarse del grupo que consiste de arilcarbonilos sustituidos o no sustituidos (e.g., benzoilo) ; alquil carbonilo sustituido o no sustituido (e.g., acetilo) ; metil éter sustituido (e.g., metoxiraetil éter) ; etil éter sustituido; bencil éter sustituido o no sustituido (e.g., bencilo, 4-metoxibencilo) ; tetrahidropiranil éter; silil éteres (e.g., triraetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo o t- butildifenilsililo) ; carbonatos (e.g., metoximetilcarbonato) ; y sulfonatos (e.g., mesilato, tosilato) . En una modalidad, Ri, R3 y R4 del compuesto de la fórmula (XXIVp) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (X) y PG2 y PG3 pueden ser residuos del grupo de protección. En algunas modalidades, PG3 no puede ser un alquil carbonilo (e.g., -C (=0) CH2CH3) . En otras modalidades, PG3 no puede ser un sulfonato (e.g., metilato) . Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (XXIII), (XXIV) y (XXIVp) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XXIII-A) (XXIV-A) (XXIVp-A) (XXIV-B) (XXIVp-B) Otros ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXIII), (XXIV) y (XXIVp) incluyen los siguientes: (XXIII- IB) (XXIV- IB) (XXIVp-lB) Similar a la etapa (j) de los Esquemas 7-1 y 7-2, el aminal de un compuesto de la fórmula (XXIV) puede desdoblarse utilizando un ácido adecuado, como se describe en la presente, para formar un compuesto de la fórmula (XXV) . En el caso en el que el hidroxi secundario C-5 se ha protegido, el aminal de un compuesto de la fórmula (XXIVp) también puede desdoblarse utilizando un ácido adecuado para formar un compuesto de la fórmula (XXVp) . En algunas modalidades, R3 y R4 del compuesto de la fórmula (XXV) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (X) , y PG3 puede ser un residuo del grupo de protección. En algunas modalidades, R3 y R4 y PG2 para el compuesto de la fórmula (XXVp) , pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (X) y PG2 y PG3 pueden ser residuos del grupo de protección. Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXIV) y (XXV) se muestran abajo: (XXIV-B) Ejemplos adicionales de las estructuras estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXIVp) (XXVp) pueden ser como sigue: (XXIVp-A) (XXVp-A) Los compuestos de las fórmulas (XXIV) , (XXIVp) , (XXV) y (XXVp) pueden tener también las siguientes estructuras y estereoquímica: Como se muestra en el Esquema 7-5, el aminal del compuesto de la fórmula (XXIV) puede desdoblarse primero utilizando uno de los métodos descritos en la presente para formar un compuesto de la fórmula (XXV) . El grupo hidroxi secundario C-5 del compuesto de la fórmula (XXV) puede entonces protegerse con un residuo del grupo de protección apropiado para formar un compuesto de la fórmula (XXVp) . En algunas modalidades, R3, R4, PG2 y PG3 de los compuestos de las fórmulas (XXV) y (XXVp) pueden ser los mismos descritos en los párrafos precedentes. Las estructuras ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXV) y (XXVp) son como sigue: (XXVp-B) Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (XXV) y (XXVp) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : (XXV- 1 A) (XXVp- 1 A) (XXV-IB) (XXVp-lB) En una modalidad, el grupo alcohol primario del compuesto de la fórmula (XXV) y/o (XXVp) puede transformarse en R5 para formar un compuesto de la fórmula (XXVI) y/o (XXVIp) , respectivamente (ver, Esquemas 7-3 y 7-4, respectivamente) . En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (XXVp) puede transformarse directamente en un compuesto de la fórmula (XXVI) como se muestra en el Esquema 7-5. En una modalidad, el residuo del grupo de protección, PG2, en el compuesto de la fórmula (XXVp) , puede retirarse simultáneamente con la transformación del alcohol primario C-15 en el grupo R5 para formar un compuesto de la fórmula (XXVI) . Alternativamente, en una modalidad, PG2 puede retirarse antes o después de la transformación del alcohol primario . La transformación del grupo de alcohol primario C- 15 en un grupo R5. puede lograrse utilizando el mismo o un método similar al descrito en la etapa (k) de los Esquemas 7-1 y/o 7-2. En algunas modalidades, R3, R4 y R5 de los compuestos de las fórmulas (XXVI) y (XXVIp) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de las fórmulas (XII) o (XIIp) de los Esquemas 7-1 y/o 7-2 y PG2 y PG3 pueden ser residuos del grupo de protección. Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXV), (XXVp) , (XXVI) y (XXVIp), pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XXVI-B) (XXVp-A) (XXVIp-A) 25 (XXVI-B) Otros ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXV), (XXVp) , (XXVI) y (XXVIp) se muestran abajo: (XXV- 1 A) (XXVI- 1 A) ?? ?? (XXVp-lB) (XXVI- IB) En algunas modalidades, el grupo de protección PG3 en los compuestos de las fórmulas (XXVI) y (XXVIp) , puede retirarse para formar un compuesto de las fórmulas (XXVII) y (XXVIIp) , respectivamente. Ver Esquema 7-5. El hidroxi primario C-13 de los compuestos de las fórmulas (XXVII) y (XXVIIp) puede entonces retirarse con el mismo o un grupo de protección diferente. Por ejemplo, en una modalidad, un grupo benzoilo que protege el hidroxi C-13 en un compuesto de la fórmula (XXVI) o (XXVIp), puede retirarse y reemplazarse con un grupo de protección TBS o TES. Los métodos adecuados para retirar grupos de protección son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo de protección de benzoilo (PG3 = Bz) puede retirarse utilizando una base adecuada tal como K2CO3 para formar un compuesto de la fórmula (XXVII) o (XXVIIp) . Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXVI), (XXVIp) , (XXVII) y (XXVIIp) , se muestran abajo: (XXVI-B) (XXVII-B) (XXVI-B) Ejemplos adicionales de las estructuras estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXVI) (XXVIp) , (XXVII) y (XXVIIp) , pueden ser como sigue: (XXVI-1 A) (XXVII-1 A) (XXVI-1 A) (XXVI- IB) (XXVII- IB) (XXVI- IB) (XXVIp-lA) (XXVIIp-lA) (XXVIp-lA) (XXVIp-lB) (XXVIIp-lB) (XXVIp-lB) Ejemplos adicionales de las estructuras estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXVI), (XXVIp) , (XXVII) y (XXVIIp) , pueden ser como sigue: (XXVI-lA-Bz) (XXVII- 1 A) (XXVI- 1 A-TES) (XXVI-1A-TBS (XXVI-lB-Bz) (XXVII-1B) (XXVI-1B-TES) (XXVI-TBS) (XXVIp-lB-Bz) (XXVIIp-lB) (XXVIp-lB-TES) (XXVIp-lB-TBS) Utilizando una base apropiada, un compuesto de la fórmula (XXVIII) y/o (XXVIIIp) puede sintetizarse mediante una reacción de lactonización a partir de un compuesto de la fórmula (XXVI) y (XXVIp), respectivamente. Ver Esquemas 7-3, 7-4 y 7-5. En algunas modalidades, R3, R y R5 (y PG2, si es relevante) para los compuestos de las fórmulas (XXVIII) y (XXVIIIp) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de las fórmulas (XXVI) y (XXVIp), y PG3 puede ser un residuo del grupo de protección. En alguna modalidad, el R5 del compuesto de la fórmula (XXVI) o (XXVIp), puede ser un ácido carboxilico. En una modalidad, el R5 del compuesto de la fórmula (XXVI) o (XXVIp) puede ser un ácido activado (e.g., cloruro de ácido). En ciertas modalidades, el R5 del compuesto de la fórmula (XXVI) o (XXVIp) puede ser un éster activado tal como p-nitrofenil éster, pentafluorofenil éster, pentafluoroetil éster, trifluoroetil éster, tricloroetil éster, tioéster, etc. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XXVIII) puede sintetizarse llevando a cabo una reacción de lactonización en un compuesto de la fórmula (XXVI) con la salvedad de que si los compuestos de las fórmulas (XXVIII) y (XXVI) tienen las mismas estructuras y estereoquímica que los compuestos de las fórmulas (XXVIII-1A) y (XXVI-1A) , entonces el R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno. En otras modalidades, la reacción de lactonización incluye la salvedad adicional de que Re no puede ser metilo o t-butilo, cuando los compuestos de las fórmulas (XXVIII) y (XXVI) tienen las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXVIII-1A) y (XXVI-1A) . En una modalidad, el compuesto de la fórmula (XXVIII) puede tener la estructura mostrada en la presente con la salvedad de que si R4 es 2-ciclohexenilo y R3 es metilo, entonces PG3 no puede ser -C(=0)CH2CH3 y/o mesilato. En una modalidad, si el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XXVIII-A) y si R4 es 2-ciclohexenilo y R3 es metilo, entonces PG3 no puede ser -C(=0)CH2CH3 y/o mesilato. Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (XXVI) y (XXVIII) pueden tener las estructuras y estereoquímica mostradas abajo: (XXVIII-A) (XXVI-B) (XXVIII-B) Otras estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXVIp) y (XXVIIIp) son como sigue : (XXVIp-A) (XXVIIIp-A) (XXVIp-B) (XXVIIIp-B) Ejemplos adicionales de las estructuras estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXVI) (XXVIp) , (XXVIII) y (XXVIIIp) se muestran abajo: ?? (XXVIp-lB) (XXVIIIp-lB) En una etapa final mostrada en el Esquema 7-3, 7-4 y 7-5, cualquier residuo del grupo de protección puede retirarse de un compuesto de la fórmula (XXVIII) y/o (XXVIIIp) para formar un compuesto de la fórmula (XV) , respectivamente. En algunas modalidades, R3 y R4 (y PG2, si es relevante) de los compuestos (XXVIII), (XXVIIIp) y (XV), pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de las fórmulas (XXVI) o (XXVIp) , y PG3 puede ser un residuo del grupo de protección. En otra modalidad, los grupos de protección PG2 y PG3 pueden retirarse de un compuesto de la fórmula (XXVIIIp) de una manera por etapas, para formar un compuesto de la fórmula (XV) los grupos de protección pueden retirarse en cualquier orden. Aún en otra modalidad, los grupos de protección PG2 y PG3 se retiran simultáneamente a partir de un compuesto de la fórmula (XXVIIIp) para formar un compuesto de la fórmula (XV) . En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XV) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XV-A) y R3 es metilo, entonces R4 no puede ser 2-ciclohexenilo . Los compuestos de las fórmulas (XXVIII), (XXVIIIp) y (XV) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : (XXVIII-B) (XXVlIIp-B) Además, los compuestos de la fórmula (XXVIII), (XXVIIIp) y (XV) pueden tener las estructuras y estereoquímica mostrada abajo: (XXVIII-1B) (XXVIIIp-l B) (XV-1 B) Utilizando una base apropiada, un compuesto de la fórmula (XV) también puede sintetizarse mediante una reacción de lactonización a partir de un compuesto de la fórmula (XXVII), como se muestra en el Esquema 7-5, o una reacción de lactonización a partir de un compuesto de la fórmula (XXVIIp) seguida por deposición. En algunas modalidades, R3, R4 y R5 (y PG2, si es relevante) para los compuestos de las fórmulas (XXVII), (XXVIIp) y (XV) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de las fórmulas (XVII) y (XVIIp) . Como un ejemplo, los compuestos de las fórmulas (XXVII), (XXVIIp), (XVp) y (XV), pueden tener las estructuras y estereoquímica mostradas abajo: (XXVII-B) (XV-B) (XXVIIp-A) (XVp-A) (XV-A) (XXVIIp-B) (XVp-B) (XV-B) En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XV) puede sintetizarse llevando a cabo una reacción de lactonización sobre un compuesto de la fórmula (XXVII) con la salvedad de que si los compuestos de las fórmulas (XXVII) y (XV) tienen las mismas estructuras y estereoquímica que los compuestos de las fórmulas (XXVII-1A) y /XV-1A) , entonces R5 no puede ser -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno. En otras modalidades, la reacción de lactonización incluye la salvedad adicional de que R6 no puede ser metilo o t-butilo cuando los compuestos de las fórmulas (XXVII) y (XV) tienen las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXVII-1A) u (XV-1A) . En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XV) puede sintetizarse llevando a cabo una reacción de lactonización sobre un compuesto de la fórmula (XXVII) y/o (XXVII-A) con la salvedad de que si R5 es -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno, metilo o t-butilo, entonces R4 no puede ser isopropilo. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XV) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XV-A) y R3 es metilo, entonces R no puede ser 2-ciclohexenilo . En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XV) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XV-A) y R3 es metilo, entonces R4 no puede ser isopropilo. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XVp) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si R3 es metilo y R4 es isopropilo, entonces PG2 no puede ser D IPS o TBS. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XVp) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XVp) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XVp-A) y R3 es metilo y R4 es isopropilo, entonces PG2 no puede ser D IPS o TBS . En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XXVII) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XXVII-A) , R3 es metilo y R5 es -C(=0)OR6, en donde R6 es metilo, H o t-butilo, entonces R4 no puede ser 2-ciclohexenilo . En una modalidad, un compuesto de la fórmula (XXVIIp) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si el compuesto de la fórmula (XXVIIp) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XXVIIp-A) ; R3 es metilo; R5 es -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno o metilo; y PG2 es TBS o DMIPS, entonces R4 no puede ser isopropilo. Otras estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXVII), (XXVIIp), (XVp) y (XV) son como sigue: (XXVII-1A) (XV- ?? (XXVIlp-lB) (XVp-lB) (XV- Como se muestra en el Esquema 7-6, un compuesto de la fórmula (XV) puede transformarse además reemplazando el grupo hidroxi primario C-13 del compuesto de la fórmula (XV) para formar un compuesto de la fórmula (XVI), en donde R3 y R4 pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (X) y X puede ser un halógeno (e.g., F, Cl, Br y I). Si se desea o es necesario, R4, en algunas modalidades, puede encontrarse protegido y/o desprotegido una o varias veces en cualquiera de las etapas sintéticas descritas en la presente .

Esquema 7-6 (XV) (XVI) Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XV) y (XVI) se muestran abajo: (XV-B) (XVI- Ejemplos adicionales de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de la fórmula (XV) y (XVI), se muestran abajo: (XV-IB) (XVI-IB) En una modalidad, la salinosporamida A puede sintetizarse clorando un compuesto de la fórmula (XV) , en donde R4 es 2-ciclohexenilo y R3 es metilo.

En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XVI) puede prepararse sustituyendo el grupo hidroxi primario C-13 del compuesto de la fórmula (XV) , con la salvedad de que los compuestos de la fórmula (XV) y (XVI) no pueden ser los compuestos de la fórmula (XV-1A) y (XVI-1A) . En ciertas modalidades, si el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XVI-A) , entonces R4 no puede ser isopropilo o 2-ciclohexenilo, cuando R3 es metilo y X es cloro. En una modalidad, el grupo hidroxi primario C-13 del compuesto de la fórmula (XV) puede convertirse en un grupo de retiro, como se muestra en el Esquema 7-7. Una lista no limitante de grupos de retiro (LG) adecuados incluye grupos de retiro de sulfonato (e.g., tosilato) , (Ots), mesilato (Oms), triflato (Otf ) , tripsilato (Otps), y mesitilato (Omst) . En una modalidad, R3 y R4 pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (X) . Si se desea, el hidroxi secundario C-5 puede encontrarse protegido u oxidado antes de convertirse en el grupo hidroxi secundario C-13 del compuesto de la fórmula (XV) . Después de haber agregado el grupo de retiro, el centro C-5 puede desprotegerse y/o reducirse a un grupo hidroxi.

Esquema 7-7 Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de compuestos de las fórmulas (XV) y (XXXX) con un grupo retiro unido al oxígeno C-13, se muestran abajo: (XV-B) (XXXX-B) (XV-IB) (XXXX-IB) El grupo de retiro de los compuestos de la fórmula (XXXX) puede desplazarse con un nucleófilo (Un) utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, para formar un compuesto de la fórmula (XXXI). Ver Esquema 7-8. En una modalidad, R3 y R4 pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XXXX) . Los nucleófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a R9S~, CN", R9CT, anión de haluro, NR9aR9b~, N3~, C02R9, R9OH y R9SH, en donde R9, R9a, y R9b pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12 , alquenilo C2-C12 , alquinilo C2 -C12 , cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-Ci2 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, y alquilo acilo, en donde Rga y Rgb pueden tomarse con untamente para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido. Esquema 7-8 Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXXX) y (XXXXXI), incluyen: (XXXX-1B) (XXXXI-1B) En algunas modalidades, el grupo hidroxi primario C-13 del compuesto de la fórmula (XV) puede oxidarse. Por ejemplo, en una modalidad, el grupo hidroxi primario C-13 puede oxidarse en un aldehido para formar un compuesto de la fórmula (XXX). Ver Esquema 7-9. En una modalidad, R3 y R4 de un compuesto de la fórmula (XXX) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XVII) . Si se desea, el hidroxi secundario C-5 puede protegerse o permanecer desprotegido durante la oxidación.

Esquema 7-9 (XV) (XXX) Las estructuras y estereoquímica ejemplares de compuestos de las fórmulas (XV) y (XXX) se muestran abajo (XV-B) (XXX-B) Ejemplos adicionales de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XV) y (XXX) incluyen los siguientes: (XXX-1A) (XXX-IB) Esquema 7-10 transformarse además como se muestra en la etapa (n) del Esquema 7-10. En una modalidad, puede utilizarse una reacción Wittig para convertir un compuesto de la fórmula (XXX) en los compuestos de la fórmula (XXXI), en donde R3 y R pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XXX) , R' puede ser hidrógeno, halógeno, C(=0)R", -C(=0)OR", -C(=0)N(R" )2, -C(=0)SR", -CN, (CH2)nOH, y -(CH2)nX; R' ' puede ser un hidrógeno o una variante sustituida o no sustituida de los siguientes: alquilo, alquenilo, ariloxi, y arilalcoxi, y cuando más de un R' ' se encuentra presente, pueden ser el mismo o diferentes; X puede ser un halógeno; y n puede ser 0, 1, 2, 3 o 4. Las condiciones y reactivos apropiados son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen reactivos Wittig tales como iluros de trifenil fosfonio. En una modalidad, n puede ser 0. En otra modalidad, n puede ser 1. Aún en otra modalidad, n puede ser 2. Aún en otra modalidad n puede ser 3. En una modalidad, n puede ser 4. Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXX) y (XXXI) se muestran abajo: (XXX-A) (XXXI-A) ?? (XXX- 1 A) (XXXI- IB) La hidrogenación selectiva del enlace doble de cadena lateral del compuesto de la fórmula (XXXI) puede formar un compuesto de la fórmula (XXXIII), como se muestra en la etapa (o) del Esquema 7-10. En una modalidad, R3, R4 y R' de un compuesto de la fórmula (XXXIII) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XXXI). En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XXXIII) puede tener la estructura mostrada en la presente, con la salvedad de que si R3 es metilo y R' es hidrógeno o cloro, entonces R4 no puede ser isopropilo, ciclohexilo o fenilo. Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (XXXI) y (XXXIII) se muestran abaj o : (XXXI-A) (XXXIII-A) (XXXI-B) (XXXIII-B) En ciertas modalidades, los compuestos de las fórmulas (XXXI) y (XXXIII) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XXXI- 1 A) (XXXIII- 1 A) (XXXI- IB) (XXXIII- I B) En otra modalidad, la reducción no selectiva del compuesto de la fórmula (XXX1-A) o (XXX1-B) puede utilizarse para obtener los compuestos de las fórmulas (XXXII), respectivamente. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (XXXII) puede tener la estructura mostrada en la presente con la salvedad de que R' no puede ser hidrógeno o cloro .

(XXX 1-B) (XXXII- IB) Un compuesto de la fórmula (XXX) también puede utilizarse para formar un compuesto de la fórmula (XXXIV) utilizando un reactivo organometálico como se muestra en la etapa (p) del Esquema 7-10. Los reactivos organometálicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos de organolitio, compuestos de organoestaño, compuestos de organocupratos , organozinc, y compuestos de organopaladio, carbonilos metálicos, metalocenos, complejos de carbina, y organometaloides (e.g., organoboranos y organosilanos ) . En algunas modalidades, el residuo organometálico puede seleccionarse del grupo que consiste de Re-MgR7, RsZnR7, RsLi, (Rs) p-B (R7) 3-p y (R8) q-Sn (R7) 4-q, en donde R7 puede seleccionarse del grupo que consiste de halógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, isopinocamfeilo, hidroxi, alcoxi y carbonilalcoxi, en donde, si más de un R7 se encuentra presente, los grupos R7 opcionalmente pueden enlazarse entre si para formar un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido (e.g., 9-BBN) , de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, de heteroalquilo opcionalmente sustituido o de heteroalquenilo opcionalmente sustituido; p puede ser un entero de 1 a 3; y q puede ser un entero de 1 a 4 y Rs puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo. En una modalidad, el residuo organometálico es (R8) P-B (R7) 3_p . En ciertas modalidades el residuo organometálico es (R8) p-B (R7) 3-p en donde R8 es -(CH2)aOH. En algunas modalidades, el residuo organometálico es (Re) P-B (R7) 3-p en donde R8 es -(CH2)aOH, p es 1 y los dos grupos R7 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, el residuo organometálico es R8-MgR7. En ciertas modalidades, el residuo organometálico es R8-MgR7 en donde R8 es -(CH2)aOH. En algunas modalidades, el residuo organometálico es R8- gR7, en donde R8 es -(CH2)a0H y R7 es un halógeno (e.g., cloro). En algunas modalidades, R3 y R4 de un compuesto de la fórmula (XXXIV) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XXXVI) . En una modalidad, a puede ser 1. En otra modalidad, a puede ser 2. Aún en otra modalidad, a puede ser 3. Aún en otra modalidad, a puede ser 4. En una modalidad, a puede ser 5. En una modalidad, a puede ser 6. Aún en otra modalidad, a puede ser > 7. Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXX) y (XXXIV) se muestran abajo: (XXXIV-B) (XXX- 1 A) (XXXIV- 1 A) 25 (XXX- IB) (XXXIV- IB) En ciertas modalidades, R8 puede ser -(CH2)aOH, en donde a puede seleccionarse del grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 6 o 7. Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de la fórmula (XXXIV-1B) , cuando Rs es (CH2)aOH se muestran abajo: (XXX) (XXXXII) (XXX-A) (XXXXII-A) (XXX-B) (XXXXII-B) 25 (XXX- 1A) (XXXXII-1A) (XXX-1B) (XXXXII-1B) Cuando R8 es -(CH2)a0H, un compuesto de la fórmula (XXXIV) puede halogenarse para formar un compuesto de la fórmula (XXXV), en donde X es halógeno (e.g., F, Cl, Br y I), como se muestra en el Esquema 7-11. En algunas modalidades, R3 y R de un compuesto de la fórmula (XXXV) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XXXVI) . En una modalidad, a puede ser 1. En otra modalidad, a puede ser 2. Aún en otra modalidad, a puede ser 3. Aún en otra modalidad, a puede ser 4. En una modalidad, a puede ser 5. En otra modalidad, a puede ser 6. Aún en otra modalidad, a puede ser 6. Aún en otra modalidad, a puede ser > 7.

Esquema 7-11 (XXXV) Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXXXII) y (XXXV) se muestran abaj o : (XXXXII-A) (XXXV-A) ?? (XXXXII-1B) La estereoquímica del grupo hidroxi secundario del compuesto de la fórmula (XVI-B) puede invertirse (e.g., mediante una transformación Mitsunobu) para formar un compuesto de la fórmula (XVI-A) .

En una modalidad, la salinosporamida A puede sintetizarse a partir de un compuesto con la estructura y estereoquímica de la fórmula (XVI-1B) como se muestra abajo: (XVI-IB) (XVI-1A) Alternativamente, la estereoquímica del hidroxi secundario C-5 puede invertirse mediante un proceso multietapas, por ejemplo, oxidando el hidroxi secundario a una cetona y después reduciendo la cetona en un hidroxi secundario de estereoquímica opuesta. En un método, el compuesto de la fórmula (XVI-B) puede oxidarse con un agente oxidante adecuado (e.g., periodinano Dess-Martin, TPAP/NMO, reactivos de oxidación Swern, PCC o PDC) para formar el compuesto de la fórmula (XXII) . En algunas modalidades del compuesto de la fórmula (XXII), R4 no puede ser ciclohexenilo sustituido o no sustituido, ciclohexa-1, 3-dienilo no sustituido, ciclohexa-1 , 3-dienilo sustituido con TMSO, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con TMSO, cuando R3 es metilo y X es halógeno. En una modalidad, si el compuesto de la fórmula (XXII) tiene la estructura y estereoquímica del compuesto de la fórmula (XXII-A) , entonces R4 no puede ser ciclohexenilo sustituido o no sustituido, ciclohexa-1 , 3- dienilo no sustituido, ciclohexa-1 , 3-dienilo sustituido con TMSO, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con TMSO, cuando R3 es metilo y X es halógeno. El compuesto de la fórmula (XXII) puede reducirse entonces en un compuesto de la fórmula (XVI-A) utilizando un reactivo químico adecuado tal como borohidruro de sodio. En algunas modalidades, la reducción puede lograrse mediante una transformación enzimática selectiva. En ciertas modalidades, la enzima de reducción es una cetorreductasa tal como KRED-EXP-CIA y/o KRED-EXP-BIY.

(XVI-B) (XXII) (XVI-A) En otra modalidad, la salinosporamida A puede sintetizarse a partir de un compuesto con la estructura y estereoquímica de la fórmula (XVI-1B) como sigue: (XVI- IB) (XXII- 1) (XVI Además, la estereoquímica del hidroxi secundario C- 5 puede invertirse en cualquier momento después de la adición del grupo R al compuesto de la fórmula (X) . Por ejemplo, la estereoquímica del hidroxi secundario C-5 puede invertirse en los compuestos de las fórmulas (X), (Xp) , (XI), XIp) , (XII), (XHp), XIII), (XIV), (XV), (XXIII), XXIV), XXIVp) , (XXV), (XXVp), (XXVI), (XXVIp), (XXII), (XXVIII) y (XXVIIIp) . En una modalidad, la estereoquímica del hidroxi secundario C-5 puede invertirse en un proceso de una etapa como se describe en la presente (e.g., mediante una transformación itsunobu) . La invención también puede tener lugar en un proceso multietapas. En una modalidad, el grupo hidroxi secundario C-5 puede oxidarse utilizando un agente oxidante adecuado (e.g., periodinano Dess-Martin, TPAP/NMO, reactivos de oxidación Swern, PCC o PDC) a un grupo ceto y después reducirse a un grupo hidroxi utilizando un agente de reducción adecuado tal como borohidruro de sodio. En otra modalidad, el grupo ceto puede reducirse mediante una transformación enzimática selectiva. En ciertas modalidades, la enzima de reducción es una cetorreductasa tal como KRED-EXP-CIA y/o KRED-EXP-BIY . Un método alternativo para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a partir del compuesto de la fórmula (V) , puede proceder a través de un compuesto de la fórmula (XVII). El Esquema 8-1 muestra un método para sintetizar un compuesto de la fórmula (XVII) a partir de un compuesto de la fórmula (V) . El Esquema 8-2 muestra un método para sintetizar un compuesto de la fórmula (XVII) a partir de un compuesto de la fórmula (X) . Los Esquemas 9-1 y 9-2 muestran métodos para sintetizar la salinosporamida A y sus análogos a partir de un compuesto de la fórmula (XVII) .

Esquema 8-1 Para algunas de las modalidades descritas en la presente, las etapas (d) y (e) del Esquema 8-1 pueden ser las mismas descritas anteriormente con respecto al Esquema 6. En la etapa (f2) del Esquema 8-1, R4 puede agregarse a un compuesto de la fórmula (VII) utilizando un residuo organometálico que contiene al menos un R4 para formar un compuesto de la fórmula (XVII), en donde Ri puede ser hidrógeno o alquilo Ci-6 no sustituido o sustituido; R2 puede ser hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo o arilalquilo Ci_6; R3 puede ser variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo o arilalquilo; PGi puede ser un residuo del grupo de protección; y R puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquenilo C3-Ci2, cicloalquinilo C3-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado . En algunas modalidades, R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de: variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado . Los residuos organometálicos adecuados se describen en la presente . Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de las fórmulas (VII) y (XVII) se muestran abajo: Ejemplos de las estructuras de los compuestos de las fórmulas (VII) y (XVII) se muestran abajo: (VII-1) (XVII- 1) Un compuesto de la fórmula (XVII) también puede sintetizarse a partir de un compuesto de la fórmula (X) oxidando el grupo alcohol secundario del compuesto de la fórmula (X), de acuerdo con el Esquema 8-2. El compuesto de la fórmula (X) puede sintetizarse como se describe en el Esquema 6.

Esquema 8-2 (X-B) (XVII) (XVII- 1) Adicionalmente, puede obtenerse un compuesto de la fórmula (XVII) mediante el Esquema sintético 8-3. Esquema 8-3 Un compuesto de la fórmula (VII) puede sintetizarse a partir de un compuesto de la fórmula (V) mediante las etapas (d) y (e) del Esquema 8.3 que se describieron anteriormente con respecto al Esquema 6. El éster del compuesto de la fórmula (VII) puede transformarse en un ácido carboxilico utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica (e.g., hidrólisis mediante LiOH, tioatos alcalinos tales como LiSMe, NaSMe, LiSC2H5, etc.) que pueden transformar además en haluro de ácido utilizando un reactivo adecuado (e.g., cloruro de oxalilo, S0C12 etc.) para formar un compuesto de la fórmula (XXXVI) . En una modalidad, Ri, R3 y PGi del compuesto de la fórmula (XXXVI) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (VII) y X es un halógeno. Ejemplos de las estructuras de los compuestos de la fórmula (VII) y (XXXVI) se muestran abajo: (VII- 1 ) (XXXVI- 1) El ácido carboxílico/haluro de ácido del compuesto de la fórmula (XXXVI) puede reactivarse con un hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina apropiado [HC1. HNMe (Orne ) ] para formar la amida Weinreb correspondiente, en donde Ri, R3 y PGi pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (VII) y R' ' ' y R' ' ' ' pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo (e.g., metilo), alcoxi (e.g., metoxi). Las estructuras ejemplares de los compuestos de la fórmula (XXXVI) y (XXXVII) son como sigue: (XXXVI- 1) (XXXVII- 1) La amida Weinreb del compuesto de la fórmula (XXXVII) puede reactivarse con un residuo organometálico apropiado que contiene al menos un R4 para formar un compuesto de la fórmula (XVII) . En una modalidad, Ri, R3 y PGi pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (VII) y R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2 cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado . En algunas modalidades, R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de: variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, quanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado . Los residuos organometálicos adecuados se describen en la presente . En ciertas modalidades, los compuestos de las fórmulas (XXXVII) y (XVII) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XXXVII- 1) (XVII- 1) Un método para obtener la salinosporamida A análogos de la misma a partir de un compuesto de la fórmu. (XVII) se muestra en el Esquema 9-1: Como se muestra en la etapa (g2) del Esquema 9-1, el aminal de un compuesto de la fórmula (XVII) puede desdoblarse para formar un compuesto de la fórmula (XVIII) utilizando un reactivo de ácido (e.g., ácido triflico o HC1) .

En algunas modalidades, Ri, R3, R4 y PGi de un compuesto de la fórmula (XVIII) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XVII). Como un ejemplo, los compuestos de la fórmula (XVII) y (XVIII) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : Estructuras ejemplares de los compuestos de la fórmula (XVII) y (XVIII) se muestran abajo: (XVII- 1) (XVIII- 1) En la etapa (h2) el grupo alcohol primario C-15 de un compuesto de la fórmula (XVIII) puede convertirse en R5, que puede seleccionarse del grupo que consiste de -C(=0)OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6, -C(=0)Z, en donde cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C2 , acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; y Z puede ser un halógeno. La conversión del grupo alcohol primario en R5 puede lograrse convirtiendo el grupo alcohol en un ácido carboxilico (R6 = H) utilizando condiciones de oxidación apropiadas tales como la oxidación Jones. Alternativamente, el grupo carboxilico puede prepararse a partir del grupo alcohol primario del compuesto de la fórmula (XVIII) a través de un aldehido. El grupo alcohol primario del compuesto de la fórmula (XVIII) puede convertirse primero en aldehido utilizando un oxidante apropiado tal como periodinano Dess-Martin, TPAP, reactivo de oxidación Swern, PCC o PDC y después el aldehido resultante puede oxidarse adicionalmente a un ácido carboxilico utilizando oxidantes apropiados tales como una combinación de clorito de sodio/fosfato de sodio dibásico/2-metil-2-buteno . Si se desea, el ácido carboxilico puede convertirse entonces en un éster, un tioéster, o un anhídrido para formar un compuesto de la fórmula (XIX) utilizando un alcohol apropiado, tiol (e.g., tiofenol, cistina, ácido carboxilico (e.g., ácido acético, ácido benzoico) o anhídrido (e.g., anhídrido acético) . En algunas modalidades, R3 y R4 de un compuesto de la fórmula (XIX) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XVIII). Los compuestos de la fórmula (XVIII) y (XIX) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (XVIII) y (XIX) pueden tener las siguientes estructuras: (XVIII-1) (XIX-1) En la etapa (i2) del Esquema 9-1, un compuesto de la fórmula (XX) puede sintetizarse retirando el residuo del grupo de protección en el compuesto de la fórmula (XIX) y abriendo reductivamente el hemiacetal resultante. Como un ejemplo, el hemiacetal puede abrirse reductivamente utilizando un agente de reducción (e.g., borohidruro de sodio) . En algunas modalidades, R3, R4 y R5 de un compuesto de la fórmula (XX) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XIX) . Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de la fórmula (XIX) y (XX) pueden ser como sigue: Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (XIX) y (XX) pueden tener las siguientes estructuras: BOPCl/piridina) , puede sintetizarse un compuesto de la fórmula (XXI) a partir de un compuesto de la fórmula (XX) mediante una reacción de lactonización, como se muestra en la etapa (j2) del Esquema 9-1. En una modalidad, R3, R4 y R5 de un compuesto de la fórmula (XXI) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XX) . Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de la fórmula (XX) y (XXI) se muestran abajo: (XX-1) Como se muestra en la etapa (k2) del Esquema 9-1, un compuesto de la fórmula (XXI) puede transformarse además sustituyendo el hidroxi primario del compuesto de la fórmula (XXI) para formar un compuesto de la fórmula (XXII) . En algunas modalidades, R3, y R4 de un compuesto de la fórmula (XXII) pueden ser los mismos descritos con respecto al compuesto de la fórmula (XXI), y X puede ser un halógeno. Las estructuras y estereoquímica ejemplares de los compuestos de la fórmula (XXI) y (XXII) se muestran abajo: Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (XXI) y (XXII) pueden tener las siguientes estructuras: (XXI-1) (XXII-1) Como se muestra en la etapa (12) del Esquema 9-1, el grupo cetona C-5 enlazado al carbono adyacente a R4 de un compuesto de la fórmula (XXII) puede reducirse a un grupo hidroxi secundario utilizando un agente de reducción adecuado (e.g., borohidruro de sodio) o una enzima, para formar un compuesto de la fórmula (XVI). En una modalidad, el compuesto de la fórmula (XXII) puede reducirse al compuesto de la fórmula (XVI-A) y/o (XVI-B) . Ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de la fórmula (XXII) y (XVI) son como se muestra abajo: Como otro ejemplo, los compuestos de la fórmula (XXII) y (XVI) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica : (XXII- 1) (XVI- 1 A) (XVI- IB) Si se desea, la estereoquímica del hidroxi secundario del compuesto de la fórmula (XVI-B) puede invertirse en una sola etapa o en un proceso multietapas, como se describe en la presente Un compuesto de la fórmula (XXI) también puede utilizarse para sintetizar un compuesto de la fórmula (XV) , como se muestra en el Esquema 9-1. El grupo ceto C-5 del compuesto de la fórmula (XXI) puede reducirse utilizando un agente de reducción apropiado tal como los descritos en la presente para formar un compuesto de la fórmula (XV) . El hidroxi primario C-13 del compuesto de la fórmula (XV) puede utilizarse para obtener salinosporamida A o análogos de la misma, siguiendo los Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10 y 7-11 como se describe en la presente. La estereoquímica del hidroxi secundario del compuesto de la fórmula (XVI-B) puede invertirse en una sola etapa o en un proceso multietapas, tales como los descritos. En ciertas modalidades, los compuestos de las fórmulas (XXI), (XV) y (XVI) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XXI) (XV-A) (XV-B) (XV-A) (XV-B) (XVI-A) (XVI-B) (XV- 1A) (XV- IB) (XVI- 1A) (XVI- 1B) En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (XV) pueden sintetizarse a través del Esquema 9-2.

Un compuesto de la fórmula (XXI) puede sintetizarse de un compuesto de la fórmula (XVII) a través de las etapas (g2) (h2) , (i2) y (j2) del Esquema 9-2 que se describen arriba con respecto al Esquema 9-1. El grupo ceto C-5 del compuesto de la fórmula (XXI) puede reducirse a un grupo hidroxi secundario que utiliza un agente reductor adecuado (e.g., borohidruro de sodio) o una enzima para formar un compuesto heterocíclico de la fórmula (XV) , por ejemplo, los compuestos (XV-A) y/o (XV-B) , en donde R3, R4( y X pueden ser los mismos como se describe con respecto al compuesto de la fórmula (XXII) . Las estructuras ejemplares y la estereoquímica de los compuestos (XXI) y (XV) se muestran abajo: (XXI-1) (XV-1A) (XV-IB) El compuesto de la fórmula (XV) puede utilizarse entonces para obtener Salinosporamida A o análogos de la misma siguiendo los Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10 y 7-11 descritos en la presente. Otro método para obtener Salinosporamida A y análogos de la misma de un compuesto de la fórmula (XVII) se muestra en el Esquema 9-3.

Esquema 9-3 Precediendo al desdoblamiento del aminal, puede protegerse el grupo cetona de un compuesto de la fórmula (XVII) utilizando un residuo/residuos del grupo protector adecuado para formar un compuesto de la fórmula (XVIIp) . En algunas modalidades, Ri, R3, R4, y PGi pueden ser los mismos como se describe con respecto al compuesto de la fórmula (XVII), cada Y puede ser un oxigeno o azufre, y ¾ y RB pueden cada uno seleccionarse independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-e, en donde RA y RB pueden unirse entre si opcionalmente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente substituido . Como se muestra en el Esquema 9-3, un compuesto de la fórmula (XVIIp) puede transformarse en un compuesto de la fórmula (XXIIp) siguiendo los métodos como se describe con respecto a las etapas (g2) , (h2) , (i2) , (j2), y (k2) del Esquema 9-1. Como se muestra en el Esquema 9-3, el (los) residuo/residuos del grupo protector, Y-R¾ y Y-RB, puede (n) removerse de un compuesto de la fórmula (XXIIp) utilizando un método adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (XXII) . Para cada etapa, los substituyentes de los compuestos protegidos de cetona pueden seleccionarse de los mismos grupos que los descritos con respecto a los compuestos no protegidos correspondientes. Por ejemplo, R3, R4, PGi y R5 de un compuesto de la fórmula (XIXp) pueden seleccionarse de los mismos grupos como un compuesto de la fórmula (XIX) . En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (XVIIp) , (XVIIIp) , (XIXp), (XXp), (XXIp) y (XXIIp), pueden tener las mismas estructuras y/o estereoquímica que los compuestos no protegidos correspondientes del Esquema 9-1 excepto que el grupo ceto carbonilo se protege con un grupo (s) protector (es) adecuado (s) . Finalmente, el grupo cetona unido al carbono adyacente a R4 de un compuesto de la fórmula (XXII) puede reducirse a un grupo hidroxi que utiliza un agente reductor adecuado (e.g., borohidruro de sodio) o una enzima para formar un compuesto de la fórmula (XVI) , que incluye (XVI-A) y/o (XVI-B) , en donde R3, R4, y X pueden ser los mismos como se describe con respecto al compuesto de la fórmula (XXII) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula (XV) pueden sintetizarse de un compuesto de la fórmula (XVII) como se muestra en el Esquema 9-4.

Esquema 9-4 Un compuesto de la fórmula (XXIp) puede sintetizarse de un compuesto de la fórmula (XVII) a través de las etapas (g2) , (h2) , (i2) y (j2) del Esquema 9-4 que se describen arriba con respecto al Esquema 9-1. El (los) residuo/residuos del grupo protector, Y-R¾ y Y-RB, puede (n) removerse de un compuesto de la fórmula (XXIp) utilizando un método adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (XXI) . En una modalidad, R3 y R4 pueden ser los mismos como se describe con respecto al compuesto de la fórmula (XVII) . El grupo ceto C-5 del compuesto de la fórmula (XXI) puede reducirse a un grupo hidroxi secundario que utiliza un agente reductor adecuado (e.g., borohidruro de sodio) o una enzima para formar un compuesto de la fórmula (XV) , que incluye (XV-A) y/o (XV-B) , en donde R3 y R4 pueden ser los mismos como se describe con respecto al compuesto de la fórmula (XXII). El compuesto de la fórmula (XV) puede utilizarse entonces para obtener Salinosporamida A o análogos de la misma siguiendo los Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, y 7-11 descritos en la presente. En ciertas modalidades, los compuestos de las fórmulas (XXIp), (XXI), y (XV) pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XXIp) (XXI) (XV-A) (XV-B) (XXIp-1) (XXI-1) (XV-1A) (XV-IB) Se muestran abajo en los Esquemas 9-5 y 9-6 métodos adicionales para sintetizar Salinosporamida A y análogos de la misma. PGi del compuesto de la fórmula (XVII) o (XVIIp) puede removerse y el hemiacetal resultante puede abrirse de manera reductiva como se describe arriba para formar compuestos de las fórmulas (XXXVIII) y (XXXVIIIp) , respectivamente. El aminal de los compuestos de las fórmulas (XXXVIII) y (XXXVIIIp) puede desdoblarse como se describe en la presente para formar compuestos de la fórmula (XXXIX) y (XXXIXp) , respectivamente. El grupo alcohol primario C-15 de los compuestos de la fórmula (XXXIX) y (XXXIXp) puede convertirse en R5 utilizando los métodos descritos en la presente, en donde R5 puede seleccionarse del grupo que consiste de -C(=0)OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z, cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, o variantes substituidas o no substituidas de los siguientes: cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, o variantes substituidas o no substituidas de los siguientes: alquilo C1-C24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo, y heteroarilo; , y Z puede ser un halógeno. Después de la transformación de R5, puede formarse un compuesto de la fórmula (XVI) como se describe arriba con respecto a los Esquemas 9-1 y 9-3. Si se desea, el grupo hidroxi primario C-13 puede protegerse durante la oxidación del grupo hidroxi C-15 de los compuestos de las fórmulas (XXXIX) y (XXXIXp) y después removerse si se desea.

Esquema 9-5 Esquema 9-6 Se muestran en los Esquemas 9-7 y 9-8 métodos adicionales para sintetizar compuestos de la fórmula (XV) . PGi del compuesto de la fórmula (XVII) o (XVIIp) puede removerse y el hemiacetal resultante puede abrirse de manera reductiva como se describe arriba para formar compuestos de las fórmulas (XXXVIII) y (XXXVIIIp) , respectivamente. El aminal de los compuestos de las fórmulas (XXXVIII) y (XXXVIIIp) puede desdoblarse como se describe en la presente para formar compuestos de la fórmula (XXXIX) y (XXXIXp) , respectivamente. El grupo alcohol primario C-15 de los compuestos de la fórmula (XXXIX) y (XXXIXp) puede convertirse en R5 utilizando los métodos descritos en la presente, en donde R5 puede seleccionarse del grupo que consiste de -C(=0)OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, o variantes substituidas o no substituidas de los siguientes: alquilo C1-C24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo, y heteroarilo, y Z puede ser un halógeno. Después de la transformación de R5, un compuesto de la fórmula (XVI) puede formarse como se describe arriba con respecto a los Esquemas 9-1, 9-2, 9-3, y 9-4. Un compuesto de la fórmula (XV) obtenido a través los métodos de los Esquemas 9-7 y/o 9-8 puede utilizarse entonces para sintetizar la Salinosporamida A o análogos de la misma siguiendo los Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, y 7-11 como se describe en la presente.

Esquema 9-7 Esquema 9-8 Se muestran abajo ejemplos de las estructuras y estereoquímica de los compuestos de las fórmulas (XXXVIII) y (XXXIX) (XXXIXp) : En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (XXXVIIIp) y (XXXIXp) pueden tener las mismas estructuras y/o estereoquímica que los compuestos no protegidos correspondientes de las fórmulas (XXXVIII) y (XXXIX) excepto que el grupo ceto carbonilo se protege con un grupo (s) protector (es ) adecuado (s). En una modalidad, Salinosporamida A (compuesto XVI-1A) puede obtenerse de un compuesto de la fórmula (XXII), en donde R4 es 2-ciclohexenilo, R3 es metilo y X es cloro.

(XXII-1) (XVI-1A) En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (XXII-1) puede convertirse en un compuesto de la fórmula (XVI-B) . Si se desea, la estereoquímica del hidroxi secundario C-5 del compuesto de la fórmula (XVI-B) puede invertirse en una etapa única o un proceso de múltiples etapas para dar un compuesto de la fórmula (XVI-A) , como se describe previamente en la presente. Salinosporamida A o análogos de la misma también pueden obtenerse del compuesto de la fórmula (XXI) y/o (XXIp) . En una modalidad, el hidroxi primario C-13 de los compuestos de las fórmulas (XXI) y (XXIp) puede modificarse siguiendo los procedimientos mostrados en los Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, y 7-11 descritos en la presente. La reducción del grupo ceto C-5 a un grupo hidroxi utilizando un agente reductor apropiado (e.g., borohidruro de sodio) para producir Salinosporamida A o análogos de la misma puede tener lugar en cualquier etapa mostrada en los Esquemas 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, y 7-11. La estereoquímica del hidroxi secundario C-5 puede invertirse en cualquier momento utilizando uno de los métodos descritos en la presente o uno conocido por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la estereoquímica del hidroxi secundario C-5 puede invertirse en el compuesto de la fórmula (XV) . En una modalidad, la estereoquímica del hidroxi secundario C-5 puede invertirse en un proceso de una etapa como se describe en la presente (e.g., por una transformación Mitsunobu) . La inversión también puede tener lugar en un proceso de múltiples etapas. En una modalidad, el grupo hidroxi secundario C-5 puede oxidarse utilizando un agente oxidante apropiado (e.g., periodinano Dess- artin, TPAP/NMO, reactivo de oxidación Swern, PCC, o PDC) en un grupo ceto y después reducirse a un grupo hidroxi que utiliza un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio. En otra modalidad, el grupo ceto puede reducirse a través de transformación enzimática selectiva. En ciertas modalidades, la enzima reductora es una cetoreductasa tal como KRED-EXP-C1A y/o KRED-EXP-B1Y. En algunas modalidades, R4 no puede ser 2-ciclohexenilo en ninguno de los compuestos y métodos descritos en la presente. En otras modalidades, R4 es 2-ciclohexenilo en cualquiera de los compuestos y métodos descritos en la presente. En algunas modalidades, R4 no puede ser isopropilo en ninguno de los compuestos y métodos descritos en la presente. En otras modalidades, R4 es isopropilo en cualquiera de los compuestos y métodos descritos en la presente. EJEMPLOS Los compuestos comercialmente disponibles se obtienen de Sigma-Aldrich y se utilizan sin purificación al menos que se establezca. Los espectros 1H NMR, 13C NMR, y 1H-1H COSY se registran a 500 MHz en un espectrómetro Bruker y los cambios químicos se dan en valores d [ppm] con referencia al cloroformo pico de solvente residual (CDC13) a 7.24 y 77.00, respectivamente. Los datos LC-MS se obtienen de un Agilent HPllOO HPLC equipado con un detector Agilent PDA (la fase móvil fue una mezcla de CH3CN y H20) y sistema MSD. Las rotaciones ópticas se obtienen de polarímetro automático Autopol-III y el punto de fusión fue del aparato Mel-Temp. EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE (1-1) una suspensión de hidrocloruro de metiléster serina (25 g, 160.67 mmol) en pentano (800 mL) a temperatura ambiente se agregan aldehido de t-butilo (20.73 g, 241 mmol) y Et3N (17.85 g, 176.74 mmol). La mezcla de reacción se refluye por 15 hrs a 50°C utilizando aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción resultante se enfria a temperatura ambiente, filtra a través de celita, y la torta de celita se enjuaga con pentano (2 x 40 mL) . El filtrado combinado se concentra bajo presión reducida y seca bajo alto vacio para proporcionar el producto, 1-1 (24.5 g, 131 mmol, 81.5% de producción) como aceite claro, que puede utilizarse sin purificación adicional. El compuesto 1-1 se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figura 2. EJEMPLO 2 SÍNTESIS DEL PRECURSOR DE ESTER DEL COMPUESTO (II-l) Método A A una solución de t-butilacetoacetato (30 g, 0.19 mol) en THF seco (800 mL) a 0°C se agrega t-BuOK (23.41 g, 95% p/p, 0.21 mol) y la solución se agita por aproximadamente 15 minutos. Se agrega allilbromuro (18.39 g, 0.152 mol) y la solución se agita a 0°C por 15 min más. La mezcla de reacción se deja entonces calentar a temperatura ambiente y se agita por aproximadamente 5 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción anterior se enfria entonces a 0°C, templa con H20 (300 mL) , y extrae con EtOAc (3 x 200 mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (5 cm ID x 45 cm) utilizando un gradiente solvente de 100% hexanos (1.5 L) a 1.5% EtOAc/hexanos (3 L) a 2.5% EtOAc/hexanos (1 L) a 4% EtOAc/hexanos (700 mL) para proporcionar el producto puro (14.5g, 0.073 mol, 38.5% de producción). Alternativamente, el producto crudo se purifica por destilación en fracciones (baño de aceite a 130°C, 90-95 °C bp) bajo alto vacío (12 mm Hg) para proporcionar el producto, el precursor de éster del compuesto (II-l) (66% de producción). Método B A una solución de t-BuOK (50g, 95% p/p, 0.42 mol) en THF seco (1.5 L) a 0°C se agrega t-butilacetoacetato (65 g, 0.41 mol) y la solución se agita por aproximadamente 15 minutos bajo una atmósfera de N2. Se agrega lentamente allilbromuro (47g, 0.39mol) y la solución se agita a 0 °C por aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita por 15 horas más. La mezcla de reacción se templa entonces con H20 (1L) a 0°C y extrae con EtOAc (3 x 0.5 mL) . La fase orgánica se seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por destilación en fracciones (baño de aceite a 130°C, 90-95 °C bp) bajo alto vacio (12 mra Hg) para proporcionar el producto, el precursor de éster del compuesto (II-l) (54 g, 0.27mol, 66% de producción). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) (6) : 5.68 (m, 1H) , 5.03 (br dd, J=l, 17 Hz, 1H) , 4.97 (br dd, J= 1, 10 Hz, 1H) , 3.35 (t, J= 7.5 1H) , 2.48 (br t, J=7.0, 2H), 2.16 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) . Ver Figura 3. EJEMPLO 3 SÍNTESIS DEL PRECURSOR DE ÉSTER PROTEGIDO DEL COMPUESTO (II-l) mol) en hexanos (1.6 L) se agregan glicol de etileno (70.5 g, 1.15 mol) y PPTS (2.85 g, 0.011 mol). La mezcla de reacción se refluye a 95°C utilizando aparato Dean-Stark por 6 días (Nota: 28.5 g, 0.46 mol de glicol de etileno se agrega a la mezcla de reacción cada dos días para mantener su concentración), después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza entonces con 800 µL de Et3N y diluye con H20 (500 mL) . La capa orgánica se separa, seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto, el precursor de éster protegido del compuesto (II-l) (44 g, 0.18 mmol, 80% de producción), que puede utilizarse por la siguiente etapa sin purificación. ^-NMR (CDC13, 500 MHz) (d) : 5.72 (m, 1H) , 5.06 (dd, J=l, 17 Hz, 1H) , 4.97 (d, J= 10 Hz, 1H) , 3.94 (m, 4H) , 2.60 (dd, J=3.6, 11.5 Hz, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.38 (s, 3H) . Ver Figura 4. EJEMPLO 4 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (II-l) III A una solución del éster con precursor de los residuos del grupo protector (28g, 0.115 mol) en CH2C12 (28 mL) a 0°C se agrega ácido trifluoroacético (TFA claro, 56 mL, 0.727 mol) y la solución se agita por aproximadamente 5 min. La mezcla de reacción se deja entonces calentar a temperatura ambiente y se agita por una hora. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12 (400 mL) y extrae con agua fría (3 x 300 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2SO<j, concentra bajo presión reducida y seca bajo alto vacio por aproximadamente una hora (para remover el TFA residual) para proporcionar el producto, compuesto II-l (15.5g, 0.083 mol, 72% de producción) como aceite amarillo claro, que puede utilizarse por la siguiente etapa sin purificación. El compuesto II-l se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) : 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) (d) : 5.77 (m, 1H) , 5.10 (br dd, J=l, 17 Hz, 1H) , 5.02 (br d, J= 10 Hz, 1H) , 4.00 (m, 4H) , 2.76 (dd, J=3.8, 11.0 Hz, 1H) , 2.43 (m, 2H) , 1.41 (s, 3H) . Ver Figura 5. EJEMPLO 5 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (III-l) A una solución de compuesto II-l (4.8g, 25.81 mmol) en CH2C12 seco (200 mL) a 0°C se agregan Et3N (7.82g, 77.42 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (5.89g, 51.62 mmol) y la solución se agita por aproximadamente 10 min. Después se agrega el compuesto 1-1 (5.31g, 28.4 mmol), la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente lentamente y se agita por aproximadamente 15 hrs . Después la mezcla de reacción se templa con H20 (200 mL) y extrae con CH2CI2 (3 x 100 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida para producir una mezcla de dos diastereómeros (3:2). Ver Figura 6b. El producto crudo se purifica por cromatografía flash en sílice (3 cm ID x 30 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1 (500 mL) a 9:1 (500 mL) a 17:3 (500 mL) a 4:1 (1.5 L) a 3:1 (1 L) hexano/EtOAc para proporcionar el producto, compuesto III-l (6g, 16.9 mmol, 65.5% de producción). El compuesto III-l se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figura 6. MS (ESI) m/z 356 [M+H] . EJEMPLO 6 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (IV-1) mi rvi Método A: A una solución de compuesto III-l (6 g, 16.9 mmol) en CH3CN (350 mL) se agregan yoduro de sodio (3.3 g, 21.97 mmol) y heptahidrato de cloruro de cerio (III) (9.45 g, 25.35 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 60-65°C por 4 horas (el progreso de la reacción puede monitorearse por LC-MS) . La mezcla de reacción anterior se templa entonces con agua (200 mL) y extrae con EtOAc (3 x 150 mL) . La capa orgánica combinada (turbia) se concentra bajo presión reducida para remover todo el CH3CN/EtOAc, dejando aproximadamente 20 mL de H20 (parte soluble CH3CN) , que se extrae además con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04, y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto, IV-1 (4.4 g, 14.2 mmol, 83.5% de producción) como una mezcla de dos diasterómeros (3:2). Ver Figura 7e. Si se desea, el producto puede utilizarse por la siguiente etapa sin purificación. El compuesto IV-1 se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) y NOESY (CDC13, 500 MHz) . Ver Figuras 7a y 7b. MS (ESI) m/z 312 [M+H] . Un residuo del producto se purifica además por HPLC de fase inversa utilizando columna C-18 (150 mm x 21 mm) , y un sistema solvente isocrático de 40% acetonitrilo en H20 a una velocidad de flujo de 14.5 mL/min para proporcionar diastereómeros individuales IV-1A y IV-1B como muestras puras. Los diastereómeros IV-1A y IV-1B se caracterizan por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figuras 7c y 7d. Compuesto IV-1A: ^-NMR (CDC13, 500 MHz) (d) : 5.73 (m, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 5.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80, (s, 3H) , 3.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 312 [M+H]+. Compuesto IV-1B: 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) (d) : 5.76 (m, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 5.18 (br d, J = 17.3 Hz 1H) , 5.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.81, (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 2.88 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) , 0.86 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 312 [M+H]+. Método B: Una mezcla de compuesto III-l (175 mg, 0.493 mmol) y yodo (12.52 mg, 0.0493 mmol) en acetona (20 mL) se refluye a 56°C por una hora. La mezcla de reacción se enfria entonces a RT, la acetona se remueve bajo presión reducida, y el producto de reacción crudo se disuelve en CH2CI2 (20 mL) . La solución CH2CI2 se enjuaga sucesivamente con 5% tiosulfato de sodio acuoso (10 mL) , H20 (10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica resultante se seca sobre Na2S04, concentra bajo presión reducida y purifica por columna de toma de gel de sílice (2.5 cm ID x 6 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (100 mL) a 4:1 (100 mL) a 3:1 (100 mL) a 7:3 (100 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar el producto, compuesto IV-1 (97 mg, 0.312 mmol, 63.3% de producción). Método C: Una mezcla de compuesto III-l (500 mg, 1.40 mmol) y LiBF4 (200 mg, 2.1 mmol) en CH3CN (6 mL, humectado con 2% H20) se agita a 70°C por 1.5 a 2 hrs (el progreso de la reacción puede monitorearse por LC-MS) . La mezcla de reacción anterior se enfria entonces rápidamente a 0°C, filtra a través de una toma de sílice corta y concentra bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (1.25 cm ID x 5 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (50 mL) a 4:1 (50 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar el producto purificado, compuesto IV-1 (260 mg, 0.84 mmol, 60% de producción) . EJEMPLO 7 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (V-1A) IV-1 V-1A A una solución de compuesto IV-1 (26 g, 83.6 mmol) en THF seco (2.7 L) a RT se agrega t-BuOK (4.68 g, 41.8 mmol) . La mezcla de reacción se agita a RT por 15 min bajo una atmósfera de N2 y después se templa con H20 (900 mL) y extrae con EtOAc (3 x 400 mL) . La fase orgánica combinada se enjuaga con solución de salmuera saturada, seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida. La mezcla de reacción se disuelve en 1:1 éter:hexanos (75 mL cada uno) y transfiere a un plato de cristalización, donde se deja permanecer y cristalizar. Después de una hora, los cristales (1er cultivo) se separan al decantar la solución madre. Los cristales se enjuagan con éter (2 x 10 mL) y hexanos (2 x 10 mL) . La solución madre combinada y enjuagues se concentran bajo presión reducida y vuelven a disolver en 1:1 éter:hexanos (50 mL cada) y el proceso de cristalización se repite como se describe arriba. Los cristales (2do cultivo) se separan al decantar la solución madre. Los cristales se enjuagan con éter (2 x 10 mL) y hexanos (2 x 10 mL) . Los dos cultivos de cristales se combinan para obtener compuesto V-1A (13.5 g, 43.4 mmol, 51.9% de producción por cristalización). La solución madre se cromatografía en una columna flash en gel de sílice (30 x 4 cm) utilizando gradiente solvente de 19:1 (500 mL) a 9:1 (1 L) a 17:3 (500 mL) EtOAc/hexanos para producir el compuesto XXIX-1 (2.47 g) , compuesto V-1A (3.05 g) , compuesto V-IB (250 mg como una mezcla) y compuesto V-1C (1.81 g) . Los dos cultivos de cristales se combinan para obtener un producción total de 63.6% del compuesto V-1A. El Compuesto V-1A se obtiene como un material cristalino sin color. Las estructuras de compuestos V-IB, V-1C, y XXIX-1 se muestran abajo. Compuesto V-1A: 1H-NMR (CDC13, 500 MHz ) (d) : 5.96 (m, 1H), 5.15 (br dd, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H) , 3.10 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.56 (m, 1H), 2.31 (m, 1H) , 1.96 (s, 1H) , 1.30 (s, 3H) , 0.87 (s, 9H) . 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) (d) : 177.9, 171.8, 136.7, 116.6, 96.7, 80.4, 79.2, 68.0, 53.3, 52.6, 36.5, 27.9, 25.0 (3xCH3), 23.0. M.P. 113-114°C (cristales obtenidos de 1:1; éter dietílico:hexanos) . [ ]z ? 8.4 (c 0.96, CH3CN) . MS (ESI) m/z 312 (M+H) . Ver Figura 8. El compuesto V-1A también se caracteriza por 13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) y 1ti - 1H COSY NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figuras 9 y 10. La estructura del compuesto V-1A se confirma por cristalografía de rayos x, como se muestra en la Figura 11.

V-lB V-1C XXIX-1 Compuesto V-lB: Compuesto V-lB se purifica por HPLC de fase inversa utilizando el gradiente solvente de 30% a 70% CH3CN/H20 durante 30 min, a una velocidad de flujo de 14.5 mL/min para producir compuesto puro. 1H-N R (CDCI3, 500 MHz) (d) : 5.88 (m, 1H) , 5.09 (br dd, J = 1.5, 17 Hz , 2H) , 4.9 (s, 1H) , 4.52 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.2 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 2.51 (t, J = 1 Hz, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 1.29 (s, 3H) , 0.89 (s, 9H) . Ver Figura 25. MS (ESI) m/z 312 [M+H]+. La estructura se confirma por cristalografía de rayos x, Figura 26. Compuesto V-1C: 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) (d) : 5.93 (m, 1H), 5.16 (br dd, J = 1, 17 Hz , 1H) , 5.06 (br d, J = 10 Hz , 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.43 (dd, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 1.27 (s, 3H) , 0.86 (s, 9H) . Ver Figura 27. 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) (d) : 175.8, 171.5, 135.8, 116.9, 96.2, 80.9, 78.3, 68.8, 53.3, 52.6, 36.5, 28.8, 25.0, 20.2. Ver Figura 28. MS (ESI) m/z 312 [M+H]+. La estereoquímica relativa se determina por NOESY, Figura 29. Compuesto de XXIX-1: 1H-NMR (CDC13, 500 Hz) (d) : 5.81 (m, 1H) , 5.04 (br dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H) , 5.02 (s, 1H) , 4.78 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 4.66 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.18 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 2.97 (t, J = 6.5 Hz , 1H) , 1.83 (s, 3H), 0.91 (s, 9H) . Ver Figura 30. 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) (d) : 178.4, 170.0, 151.9, 133.4, 132.8, 116.1, 96.9, 78.0, 70.5, 52.9, 35.2, 27.6, 24.7, 12.1. Ver Figura 31. MS (ESI) m/z 294 [M+H]+. EJEMPLO 8 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (VI-1) V-1A VI-1 A una solución de compuesto V-1A (530 mg, 1.7 mmol) en THF/H20 (1:1, 12 mL) se agregan N O (50% p/p solución acuosa, 750 µ?-, 3.4 mmol) y Os04 (2.5% en peso en 2-metil-2-propanol, 1.1 mL, 0.085 mmol). La mezcla resultante se agita a RT por 17 horas. Después, NaI04 (250 mg, 1.16 mmol) se agrega a la mezcla de reacción anterior y se agita por 3 hrs más a 25°C. La mezcla de reacción se templa con Na2S203 saturado (10 mL) y NaHC03 saturado (10 mL) y extrae con CH2C12 (3 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S0 y concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía flash en sílice (1.25 cm ID x 5 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (50 mL) a 4:1 (50 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar compuesto VI-1 (170 mg, 0.54 mmol, 94%) como una mezcla de diastereómeros . El compuesto VI-1 se caracteriza por 1H-NMR (CDCI3, 500 MHz) . Ver Figura 12. MS (ESI) m/z 314 [M+H] . EJEMPLO 9 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (VII-1) VI-1 VH-L VII-lb A una solución de compuesto VI-1 (170 mg, 0.54 mmol) en CH2C12 seco (3 mL) se agrega BnOH (170 µ?, 1.64 mmol) seguido por BF3.Et20 (20 µ?, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agita a 25 °C por 15 horas. Después Et3N (100 µ?, 0.7 mmol) se agrega a la mezcla de reacción anterior que se concentra directamente, seguido por cromatografía de columna flash de sílice (1.25 cm ID x 5 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (50 mL) a 4:1 (50 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar compuesto VII-1 a (83 mg, 0.21 mmol) y compuesto VII-lb (104 mg, 0.26 mmol). 86% de producción total de compuesto VII-la y compuesto VII-1 b. Compuesto VII-la: 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) (d) : 7.30 (m, 5H), 5.24 (dd, J = 4.4, 6.3 Hz , 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.81 (ddd, J = 1.0, 6.3, 14.2 Hz, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 0.86 (s, 9H) . Ver Figura 13. Compuesto VII-lb: ^"H-NMR (CDC13, 500 MHz) (d) : 7.27 (m, 5H) , 5.19 (d, J = 5.0 Hz , 1H) , 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H),4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H), 0.82 (s, 9H) . MS (ESI) m/z 404 [M+H] . Ver Figura 14. La estructura de compuesto VII-lb se confirma por estructura de cristal, como se muestra en la Figura 15 EJEMPLO 10 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (VIII-lb ) VII-lb VIII-lb A una solución de compuesto VII-lb (40 mg, 0.1 mmol) en THF seco (2 mL) a -20°C se agrega LiAlH4 (2.0 M, 75 µ?, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar hasta -5°C en 10 min y se agita por 20 min más. La mezcla de reacción se templa entonces con tartrato de sodio de potasio acuoso saturado (5 mL) y extrae con EtOAc (3 x 5 mi) . La capa orgánica combinada se seca con MgS04 y concentra bajo presión reducida para producir un producto crudo que se purifica por cromatografía flash en sílice (columna 1.25 cm ID x 10 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (100 mL) a 4:1 (200 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar el producto, compuesto VIII-lb (19 mg, 0.051 mmol, 50% de producción) . El compuesto VIII-lb se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figura 16. MS (ESI) m/z 376 [M+H] .

EJEMPLO 11 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (VIII-1,) Villa VHI-la A una solución de compuesto VII-la (90 mg, 0.22 mmol) en THF seco (5 mL) se agrega borohidruro de litio (2M solución en THF, 558 uL, 1.1 mmol,) y agita a RT. Después de 15 minutos de agitación, metanol (100 uL) se agrega a la mezcla de reacción a RT (temperatura ambiente se mantiene al enfriar la mezcla de reacción con baño de agua) . Después de 3 horas de agitación adicional, la mezcla de reacción se templa con H20 (20 mL) y extrae con acetato de etilo (2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se enjuaga con salmuera (20 mL) , seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto, compuesto VIII-la como aceite claro (75 mg, 0.2 mmol, 90.9% de producción), que puede utilizarse en la siguiente etapa sin ninguna cromatografía de columna. El compuesto VIII-la se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figura 17. MS (ESI) m/z 376 [M+H] y 398 [M+Na] .

EJEMPLO 12 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (IX-lb) A una solución de VIII-lb (30 mg 0.08 mmol) en CH2C12 seco (1 mi) se agregan NMO (28 mg, 0.24 mmol) y TPAP (3.0 mg, 0.008 mmol). La mezcla resultante se agita a RT por 18 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces purifica por cromatografía flash en sílice (columna 1.25 cm ID x 10 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (100 mL) a 17:3 (200 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar el producto, compuesto IX-lb, como aceite claro (27 mg, 0.072 mmol, 90% de producción). El compuesto IX-lb se caracteriza por XH-NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figura 18. MS (ESI) m/z 374 [M+H] .

EJEMPLO 13 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (IX-la) A una solución de alcohol, compuesto VIII-la (40 mg, 0.107 mmol) en CH2C12 seco (3 mi) se agregan NMO (37.5 mg, 0.32 mmol) y TPAP (3.78 mg, 0.01 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT por 18 horas. La mezcla de reacción anterior se concentra entonces y purifica por cromatografía flash en sílice (columna 2.5 cm ID x 6 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (100 mL) a 17:3 (200 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar el producto, compuesto IX-la , como un sólido blanco (34 mg, 0.091 mmol, 85.5% de producción) . El compuesto IX-la se caracteriza por ^-NMR (CDC13, 500 MHz) . Ver Figura 19. MS (ESI) m/z 374 [M+H] y 396 [M+Na] . EJEMPLO 14 SÍNTESIS DE 9-CICLOHEX-2-ENIL-9-BORABICICLO[ 3.3.1] NONANO Cicloexa-1 ,3-dieno 9-BBN 9 ciclohex-2-enil-9-BBN A una solución de 9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonano (9-BBN) en THF (0.5 M, 10.0 mi, 5.0 mmol) se agrega 1,3-ciclohexadieno (97%) (490 µ?, 5.0 mmol) y se agita por 24 hrs a RT para proporcionar una solución de 9-ciclohex-2-enil-9-BBN en THF (0.5 M) que se utiliza directamente para acoplarse con el compuesto de la fórmula IX-1. EJEMPLO 15 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (X-lbB) IX-lh X-lbB A una solución de compuesto IX-lb (20 mg, 0.053 mmol) en THF (0.5 mi) a -78°C se agrega la solución de 9-ciclohex-2-enil-9-BBN (ver Ejemplo 12) en THF (0.5 M, 320 µ?, 0.16 mmol) . La mezcla de reacción se deja calentar a RT durante 1.5 hr y se agita por 10 hrs más a RT. Etilamina (16 µ?, 0.265 mmol) se agrega entonces a la mezcla de reacción anterior, y la agitación se continúa por 16 hrs más a RT. La mezcla de reacción se concentra entonces bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía flash en sílice (columna 1.25 cm ID x 10 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (100 mL) a 17:3 (200 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar el producto, compuesto X-lbB, como un sólido blanco (17.0 mg, 0.037 mmol, 70.4%) que se cristaliza de hexanos/etiléter (1:1). El compuesto X-lbB se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz), y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 20 y 21. La estructura de compuesto X-lbB se confirma por estructura de cristal de rayos X. Ver Figura 22. MS (ESI) m/z 456 [M+H] y 478 [M+Na] . EJEMPLO 16 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (X-laB) IX-la X-laB A una solución de aldehido, compuesto IX-la, (60 mg, 0.161 mmol) en THF (2.0 mL) a -78°C se agregaba solución de 9-ciclohex-2-enil-9-BBN en THF (0.5 M, 0.96 mL, 0.48 mmol) y la mezcla de reacción se deja calentar a RT durante 1.5 hr y se agita por 10 hrs más a RT. Etilamina (50 µ?, 0.81 mmol) se agrega entonces a la mezcla de reacción anterior, y la agitación continúa por 16 hrs más a RT . La mezcla de reacción se concentra entonces bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía flash en sílice (columna 1.25 cm ID x 10 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1(50 mL) a 9:1 (200 mL) de hexanos/EtOAc para proporcionar un producto puro, un compuesto X-laB (52.0 mg, 0.114 mmol, 70.9%). El compuesto X-laB se caracteriza por XH-NMR (CDC13, 500 MHz), y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 23 y 24. MS (ESI) m/z 456 [M+H] y 478 [M+Na] . EJEMPLO 17 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXII-1) A una solución de compuesto XVI-1B (3.5 mg, 11.2 µp???) en CH2C12 (1 mi) en un frasco de muestreo (20 mi) se agregan periodinano Dess-Martin (23.7 mg; 56 µp???) y una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agita a RT por aproximadamente 16 horas. El progreso de la reacción se monitorea por HPLC analítico. La mezcla de reacción se filtra entonces a través de un filtro de membrana (0.2 µp?) y purifica por HPLC de fase normal utilizando una columna de Sílice Phenomenex Luna lOu (25 cm x 21.2 mm ID), detector ELSD, un gradiente solvente de 25% a 80% EtOAc/hexanos durante 19 min, 80 a 100% EtOAc/hexanos durante 1 min, manteniendo a 100% EtOAc por 5 min, a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min para proporcionar un compuesto puro de la fórmula XXII-1. XH NMR (D SO-d6, 500 MHz) d 1.54 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H) , 1.73-1.80 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 2.0-2.11 (m, 2H) , 3.09 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.63 (brs, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H) , 3.89-3.93 (m, 1H) , 5.50 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 5.92 (dd, 1H, J = 2.5, 10 Hz) , 9.70 (s, 1H, NH) ; MS (ESI), m/z 312 (M+H)+ y 334 ( +Na)+.

EJEMPLO 18 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XVI-IA) A TRAVÉS DE REDUCCIÓN QUÍMICA XXII-1 XVI-IA El compuesto de la fórmula XVI-IA se sintetiza al reducir el grupo ceto del compuesto de la fórmula XXII-1 con un (os) agente (s) reductor (es) común (es) bajo varias condiciones de reacción como se muestra en la Tabla 1.

TABLA Ia a Poca o nada de degradación del producto se observa utilizando los siguientes reactivos. 1. NaBH4 en 10% A1203 Básico, 2. K-Selectrida, 3. KS-Selectrida, 4. BTHF- (R) -CBS, 5. BTHF- (S) -CBS, 6. NaBH(OAc)3, 7. (CH3) 4NBH (OAc) 3, y 8. iPrMgCl; b Se forman derivados de éster de etilo y metilo cuando se utilizan EtOH y MeOH, respectivamente. EJEMPLO 19 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XVI-1A) DE COMPUESTO (XXII-1) A TRAVÉS DE REDUCCIÓN ENZIMÁTICA FDH o GDH XXII-1 XVI-1A Método A: Compuesto XXII-1 se somete a reducción enzimática utilizando cetoreductasas KRED-EXP-C1A y KRED-EXP-B1Y (BioCatalytics, Pasadena CA) . 20 mM de compuesto XXII-1 (62 mg, agregados como una solución DMSO, 0.4 mL) , 60 mg de KRED-EXP-C1A o KRED-EXP-BlY, 50 mM formato de sodio 1 mM NAD+ y 30 mg de FDH-101 se disuelven en lOmL de regulador de fosfato (150 mM, pH 6.9). La reacción se agita a 30 °C por 1 hora antes de que se extraiga con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se evaporan hasta secarse utilizando un vacio-velocidad dando el producto, compuesto XVI-1A, como un polvo blanco sólido. Análisis HPLC (columna de fase inversa C18 (ACE C18, 5 m 150 X 4/6 nm) ) y NMR solamente mostraron la formación de XVI-1A, como se muestra en la Tabla 2. Tanto KRED-EXP-C1A como KRED-EXP-B1Y mostraron la formación del producto. No se observa formación detectable del otro alcohol diastereomérico, compuesto de la fórmula XVI-IB. TABLA 2 ¦"¦Incluye una impureza menor similar al compuesto (XXII-1) en la producción calculada Las reacciones Reactions (escala de 10-100 mg) se realizan en KRED-EXP-C1A y KRED-EXP-B1Y utilizando glucosa y dehidrogenasa de glucosa (GDH) como un reciclador de cofactor a pH 6.9 (Método B es el procedimiento optimizado). Los productos se extraen con EtOAc y analizan por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3 aA pH 6.9 utilizando GDH, NAD, glucosa bEn base a análisis HPLC del extracto orgánico c40% de producción recuperada después de la purificación por cromatografía de columna flash. Se detecta algo del producto de descomposición en la capa acuosa. d90% de producción recuperada después de la purificación por cromatografía de columna flash e85% de producción recuperada después de la purificación por cristalización Como se muestra en la Tabla 3, cuando cetoreductasa KRED-EXP-C1A se utiliza, la conversión de XXII-1 a XVI-1A fue del 70% completa después de 1 h en escala de 10 mg. En base al análisis HPLC del extracto orgánico, la conversión fue del 90% completa cuando el tiempo de reacción se incrementó a 3 h, pera la evaluación subsiguiente del extracto acuoso reveló que un residuo del producto se ha descompuesto, el cual es un producto de hidrólisis esperado que se forma en solución acuosa. El producto de descomposición tiene la estructura mostrada abajo. La descomposición se minimiza cuando se utilizan las soluciones bifásicas (50% t-BuOAc acuoso, n-BuOAc, TBME) , la el por ciento de conversión generalmente fue muy bajo aún con tiempos de reacción más largos (20-24 h) , excepto en 50% TBME acuoso. De las dos cetoreductasas , cetoreductasa KRED-EXP-B1Y fue superior a KRED-EXP-C1A en la conversión de XXII-1 a XVI-1A. El duplicado de las concentraciones de KRED-EXP-B1Y y GDH y disminución del tiempo de reacción resultó en mejores rendimientos y descomposición mínima del producto (2-5%) .

Producto de descomposición: Método B: ver Ejemplo 31. EJEMPLO 20 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXIII-1B) A TRAVÉS DE (X-lbB) Método A: 1) H Cl (0.5 ); 2) NaB H4 Método B: l) Na/NH3 (liq.); 2) NaBH4 X-lbB XXIII-1B Método A: A una solución de X-lbB (400 mg, 0.88 mmol) en THF (20 mL) se agrega HC1 acuoso (0.5 M, 2 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 60 °C y se agita por 10 hrs a esta temperatura. La mezcla de reacción anterior se diluye con H20 (20 mL) , después se extrae con EtOAc (2 X 20 mL) y CH2C12 (3 X 20 mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se vuelve a disolver en THF /H20 ((2:1; 22.5 mL) , después NaBH4 (100 mg, 2.63 mmol) se agrega y agita a 25 °C por 30 min. La mezcla de reacción se diluye con H20 (20 mL) y extrae con EtOAc (2 X 20 mL) y CH2C12 (3 X 20 mL) , y la fase orgánica se seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida para proporcionar XXIII-1B como sólido blanco crudo (260 mg, 81%) que puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación. El compuesto XXIII-1B se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz), y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 32 y 33. S (ESI) m/z 368.3 [M+H] +. Método B: Metal de sodio (Na, 30mg, 1.30 mmol) se disuelve en amoniaco liquido (3 mL) a -78°C y la mezcla azul obscuro resultante se agita por 5 min. Una solución de -lbB (30mg, 0.066 mmol) en THF seco (0.5 mi) se agrega lentamente a la mezcla de reacción anterior y agita a -78°C por 2 hrs más. Cloruro de amonio sólido (NH4C1, 40mg) se agrega lentamente a la mezcla de reacción, que se deja entonces calentar a RT (al remover el baño frió de acetona seca) . Se evapora el amoniaco durante el calentamiento. El residuo blanco se enjuaga con salmuera y extrae con EtOAc. La fase orgánica se concentra para proporcionar hemiacetal crudo, que se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación . A una solución del hemiacetal de arriba en THF:H20 (2:1; 1.5 mL) se agrega NaBH (8 mg, 0.20 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 1 hr a RT y después se diluye con salmuera y extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con MgS04, concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía flash en sílice (EtOAc en hexanos, 10% a 30%) para proporcionar triol XXIII-IB como aceite claro (18 mg, 0.049 mmol, 74.2% de producción durante dos etapas) . El compuesto XXIII-IB se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 Hz) , y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 32 y 33. MS (ESI) m/z 368.3 [M+H] +. EJEMPLO 21 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXIII-IB) A TRAVÉS DE (X-laB) X-laB XXIII-IB Metal de sodio (Na, 20mg, 0.88 mmol) se disuelve en amoniaco líquido (3ml) a -78°C y la mezcla azul obscuro resultante se agita por 5 min. Una solución de compuesto X-laB (20mg, 0.044 mmol) en THF seco (0.5 mi) se agrega lentamente a la mezcla de reacción anterior y agita a -78°C por 2 hrs más. Cloruro de amonio sólido (NH4C1, 30mg) se agrega lentamente a la mezcla de reacción, que se deja entonces calentar a RT (al remover el baño frió de acetona seca). Se evapora el amoniaco durante el calentamiento. El residuo blanco se enjuaga con salmuera y extrae con EtOAc. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida para proporcionar hemiacetal crudo que se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación. A una solución del hemiacetal de arriba en THF:H20 (2:1; 1.5 mi) se agrega NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 1 hr a RT y después se diluye con salmuera y extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con gS04, concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía flash en sílice (EtOAc en hexanos, 10% a 30%) para proporcionar triol XXIII-1B como aceite claro (11.3 mg, 0.031 mmol, 70% de producción durante dos etapas) . Los espectros 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) fueron los mismos como se muestra en las Figuras 32 y 33, respectivamente. S (ESI) m/z 368.3 [M+H] .

EJEMPLO 22 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXIV-1B) A TRAVÉS DE (XXIII-lB-Bz) XXIII-1B XXIV-lB-Bz A una solución de XXIII-1B (120 mg, 0.33 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se agregan Et3N (120 µ?, 0.86 mmol) y cloruro de benzoilo (BzCl, 60 µ?, 0.52 mmol). La mezcla de reacción se agita a 25 °C por 10 hrs. Después la mezcla de reacción se concentra directamente bajo presión reducida y el producto resultante se purifica por cromatografía flash en sílice (EtOAc en hexanos, 10% a 30%) para proporcionar XXIV-lB-Bz (136 mg, 0.29 mmol, 87%). El compuesto XXIV-lB-Bz se caracteriza por 1H-N R (CDCI3, 500 MHz) . Ver Figura (ESI) m/z 472.3 [M+H]+.

EJEMPLO 23 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXV-lB-Bz) A TRAVÉS DE (XXIV-lB-Bz) XXIV-lB-Bz XXV-lB-Bz A una solución de XXIV-lB-Bz (136 mg, 0.29 mmol) en CF3CH2OH (2 mL) se agregan 1 , 3-propanoditiol (200 µ?, 2 mmol) y una cantidad catalítica de HCI acuoso (12N, 10 µL) . La mezcla de reacción se agita a 60 °C por 3-4 hr, concentra bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica entonces por cromatografía flash en sílice (EtOAc en hexanos, 20% a 80%) para proporcionar XXV-lB-Bz (110 mg, 0.27 mmol, 94%) . El compuesto XXV-lB-Bz se caracteriza por 1H-NMR (CDCI3, 500 MHz), y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 35 y 36. MS (ESI) m/z 404.3 [M+H]+.

EJEMPLO 24 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXVp-lB-Bz-TMS ) A TRAVÉS DE (XXV-1B- Bz) XXV-lB-Bz XXVp-lB-Bz-TMS A una solución de XXV-lB-Bz (70 mg, 0.17 mmol) en CH2C12 (2 mL) se agregan Et3N (480 µL, 3.47 mmol) y TMSCl (220 xL, 1.1 mmol) y la solución se agita a 25 °C por 12 hrs . La reacción se templa con NaHC03 acuoso saturado (5 mL) y extrae con CH2CI2 (3 x 5 mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre MgS04, concentra bajo presión reducida y después se purifica por cromatografía flash en sílice (EtOAc en hexanos, 20% a 80%) para proporcionar XXVp-lB-Bz-TMS (44 mg, 0.093 mmol, 53% de producción) . El compuesto XXVp-lB-Bz-TMS se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz), y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 37 y 38. MS (ESI) m/z 476.3 [M+H]+.

EJEMPLO 25 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXVI-lB-Bz) A TRAVÉS DE (XXVp-lB-Bz- XXVp-lB-Bz-TMS XXVI-lB-Bz A una solución de XXVp-lB-Bz-TMS (120 mg, 0.25 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se agrega periodinano Dess-Martin (118 mg, 0.278 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C por 2 hrs . La reacción se templa con Na2S203 acuoso saturado (3 mL) y NaHC03 acuoso saturado (2 mL) y extrae con CH2CI2 (2 x 5 mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida para proporcionar el aldehido crudo como un polvo blanco que se utiliza por la siguiente etapa sin purificación. A una solución del aldehido de arriba recientemente preparado en t-BuOH/H20 (2:1; 4.5 mL) se agrega NaH2P04 (400 mg, 3.33 mmol) y la mezcla de reacción se enfria a 0 °C. Después 2-metil-2-buteno (2M en THF, 3.70 mL, 7.57 mmol) y NaC102 (175 mg, 1.93 mmol) se agregan secuencialmente y agita a 0 °C por 1.5 hrs. La mezcla de reacción se diluye entonces con salmuera (5 mL) y extrae con EtOAc (2 x 5mL) . La fase acuosa se acidifica con HC1 (0.5 ) a pH 3.0 y extrae con CH2CI2 (3 x 5 mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida para producir un residuo de sólido blanco que se purifica por HPLC de fase inversa utilizando una columna ACE 5µ C18 (150 x 21 mm ID) y un gradiente solvente de 10% a 100% CH3CN/H2O/0.05%TFA durante 22 min, manteniendo al 100% CH3CN/0.05%TFA por 3 min a una velocidad de flujo de 14.5 mL/min para proporcionar el ácido carboxilico XXVI-lB-Bz (66 mg, 0.16 mmol, 62.6% de producción durante dos etapas) . El ácido carboxilico XXVI-lB-Bz se caracteriza por 1H-N R (CD3OD, 500 MHz) , y 13C-NMR (CD3OD, 125 Hz) . Ver Figuras 39 y 40. MS (ESI) m/z 418.2 [M+H]+.

(XV-1B) (XXVIII-IB) PG3 = TBS or TES Método A: 1) K2C03, eOH; H+; 2) TBSC1, imid. ; 3) B0PC1; 4) HF.Pyr A una solución de XXVI-lB-Bz (14 mg, 0.033 mmol) en MeOH (0.5 mi) se agrega K2C03 (14 mg, 0.10 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C por 15 hrs . Después HCl acuoso (200 µ?, 1.0 ?) se agrega a esta mezcla de reacción que se concentra directamente y seca bajo alto vacio para proporcionar XXVII-1B en el cual el grupo benzoilo se ha reemplazado por hidrógeno como un residuo blanco, que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . A una solución del producto obtenido de la etapa previa en CH2CI2 (0.50 mi) se agregan imidazol (7.0 mg, 0.10 mmol) y TBSC1 (10 mg, 0.066 mmol) y la mezcla se agita a 25 °C por 10 hrs. Después la mezcla de reacción se concentra directamente bajo presión reducida y seca bien por alto vacio para proporcionar XXVI-1B-TBS como un residuo blanco, que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de XXVI-1B-TBS en CH3CN (0.40 mi) se agregan piridina (0.40 mi) y BOPC1 (17 mg, 0.066 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C por 16 hrs. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y los productos se purifican por cromatografía en gel de sílice utilizando gradientes EtOAc/hexanos (20% a 80%) para proporcionar XXVIII-1B-TBS (5.0 mg; 1H-NMR (CDCI3, 500 Hz) Ver Figura 41) y XV-1B (3.0 mg) como sólido blanco. A una solución del XXVIII-1B-TBS de arriba (5.0 mg) en THF (0.5 mi) se agregan piridina (30 µ?) y piridina HF' (30 µ?) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C por 2 hrs en un tubo de plástico. Después la mezcla de reacción se templa con NaHC03 acuoso saturado (1 mi) y extrae con CH2CI2 (3 x 1.0 mi) . La fase orgánica se seca sobre MgS04, concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente EtOAc/hexanos (20% a 80%) para proporcionar XV-1B (4.0 mg, 0.013 mmol) . Producción total = 73%. El compuesto XV-1B se caracteriza por """H-N R (acetona-de, 500 MHz), y 13C-NMR (acetona-d6, 125 MHz ) . Ver Figuras 42 y 43. MS (ESI) m/z 296 [M+H]+. Método B: 1) K2C03, MeOH; H+; 2) TESC1, imid. ; 3) BOPC1; 4) HF.Pyr 28% A una solución de XXVI-lB-Bz (240 mg, 0.575 mmol) en MeOH (3.0 mi) se agrega K2C03 (240 mg, 1.74 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25°C por 15 hrs . Después HC1 acuoso (600 µ?, 1.0 M) se agrega a esta mezcla de reacción que se concentra directamente y seca bajo alto vacío para proporcionar XXVII-1B como un residuo blanco, que se utiliza directamente por la siguiente etapa sin purificación adicional . A una solución del producto obtenido de la etapa previa en CH2CI2 (5.0 mi) se agrega imidazol (195 mg, 2.87 mmol) y TESC1 (0.39 mi, 2.30 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25°C por 18 hrs. Después la mezcla de reacción se concentra directamente bajo presión reducida y seca bien por alto vacío para proporcionar XXVI-1B-TES como un residuo blanco, que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de XXVI-1B-TES en CH3CN (3.0 mi) se agregan piridina (3.0 mi) y BOPC1 (290 mg, 1.15 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25°C por 18 hrs. Después la mezcla de reacción se filtra a través de una toma de sílice corta; el filtrado se concentra bajo presión reducida y seca por alto vacío para proporcionar TES -ß-lactona XXVIII-IB-TES como un residuo blanco, que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución del residuo de TES-p-lactona de arriba (XXVIII-IB-TES) en THF (5.0 mi) se agregan piridina (150 µ?) y piridina HF (150 µ?) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C por 5-6 hrs en un tubo de plástico. Después la mezcla de reacción se templa con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y extrae con CH2C12 (3 x 10 mi) . La fase orgánica se seca sobre gS0 , concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía flash en sílice (EtOAc en hexanos, 10% a 80%) para proporcionar ß-lactona XV-1B (47.0 mg, 0.16 mmol). Producción total = 28%.

EJEMPLO 27 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XVI-1B) A TRAVÉS DE (XV-1B) XV-1B XVI-1B A una solución de XV-IB (35 mg, 0.118 mmol) obtenida del Ejemplo 26 en CH3CN (250 µ?) se agregan piridina (250 µ?) y Ph3PCl2 (80 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agita a RT por 18 hrs . Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente EtOAc/hexanos (5% a 20%) para proporcionar XVI-1B (21 mg, 57% de producción) . El compuesto XVI-1B se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 44 y 45. MS (ESI) m/z 314 [M+H]+. MS (ESI) m/z 314 [M+H] + . HRMS (ESI) m/z 314.1151 [M+H]+ (cale para Ci5H2iClN04, 314.1159, ? = -2.4 ppm) .

EJEMPLO 28 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXII-1) A TRAVÉS DE (XVI XVI-1B XXII-1 A una solución de compuesto XVI-1B (10 mg, 32 µp???) obtenido del Ejemplo 27 en CH2CI2 (4 mL) en un matraz de fondo redondo (25 mL) se agregan periodinano Dess-Martin (20.35 mg, 48 µ????) y una barra de agitación magnética. . La mezcla de reacción se agita a RT por aproximadamente 2 horas después se templa con Na2S203 acuoso saturado (5 mi) y NaHC03 acuoso saturado (5 mi) , y después se extrae con CH2C12 (2 x 5 mi) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purifica entonces por cromatografía de columna flash en sílice (0.4 cm ID x 3 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1 (5 mL) a 9:1 (5 mL) a 17:3 (5 mL) a 4:1 (10 mL) hexanos/EtOAc para proporcionar XXII-1 (6 mg, 19.3 µp???, 60.3% de producción). El compuesto XXII-1 se caracteriza por 1H NMR (CDC13, 500 Hz) . Ver Figura 46. MS (ESI), m/z 312 [M+H]+ y 334 [M+Na]+. EJEMPLO 29 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XVI-1A) A TRAVÉS DE (XXII-1) POR REDUCCIÓN ENZIMATICA XXII-1 XVI-1A A una solución de XXII-1 (6 mg, 19.3 µ????) en DMSO (0.4 mL) obtenida del Ejemplo 28 en un matraz de fondo redondo (25 mL) , se agregan 600 µL de regulador de fosfato de potasio (150 mM, pH 6.9), 12 mg de cetoreductasa KRED-EXP-B1Y, 1.2 mg de dehidrogenasa de glucosa (GDH) , 300 µL de glucosa (50 mM) y 300 µL de NAD (1 mM) . La mezcla de reacción anterior se agita a 37-39 °C por aproximadamente 40 min y después se extrae con EtOAc (2 x 10 mL) ; la fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida. Esto proporcionó aproximadamente 5 mg de XVI-1A. (82.7% de producción) como un producto crudo que se purifica además por HPLC de fase normal utilizando una columna de sílice Phenomenex Luna 10µ (25 cm x 21.2 mm ID) utilizando un gradiente solvente de 25% a 80% EtOAc/hexanos durante 19 min, 80 a 100% EtOAc/hexanos durante 1 min, manteniendo a 100% EtOAc por 5 min, a una velocidad de flujo de 14.5 mL/min y monitoreando la purificación por detección de difusión de luz evaporativa (ELSD) para proporcionar 2 mg de XVI-1A puro, [a] D -70 ° (c 0.05, CH3CN) . El compuesto XVI-1A se caracteriza por 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) y 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) . Ver Figuras 47 y 49. Los espectros 1H NMR están en completo acuerdo con aquellos de una muestra auténtica de XVI-1A (Figuras 48 y 50 respectivamente) . MS (ESI) m/z 314 [M+H] + . HRESIMS m/z 314.1173 [M+H]+ (cale para Ci5H2iClN04, 314.1159, ? = 4.5 ppm) . EJEMPLO 30 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XXII-1) A TRAVÉS DE (XVI (OBTENIDO COMO UN DERIVADO SEMISINTETICO DE UN PRODUCTO FERMENTACIÓN DE SALINOSPORA) XVI-1B XXII-1 A una solución de XVI-1B (75 mg, 0.24 mmol) (obtenida como un derivado semi-sintético de XVI-1A, que se obtiene por fermentación de Salinospora trópica como se describe en la Patente de E.U. No. 7, 176, 232, emitida el 13 de Febrero de 2007, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) en CH2C12 (35 mL) en un matraz de fondo redondo (150 mL) se agregan periodinano Dess-Martin (202.5 mg; 0.48 mmol) y una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agita a RT por aproximadamente 3 horas, durante las cuales el progreso de la reacción se monitorea por HPLC analítico. La mezcla de reacción se templa entonces con a2S203 acuoso saturado (40 mi) y NaHC03 acuoso saturado (40 mi), y extrae con CH2C12 (2 x 40 mi) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y concentra por presión reducida para proporcionar XXII-1 (70 mg, 0.22 mmol, 94% de producción) . 1H NMR (DMSO-de, 500 MHz) d 1.54 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.66-1.70 (m, 1H) , 1.73-1.80 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 2.0-2.11 (m, 2H) , 3.09 (t, 1H, J = 7.0 Hz) , 3.63 (brs, 1H) , 3.83-3.88 (m, 1H) , 3.89-3.93 (m, 1H) , 5.50 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz) , 5.92 (dd, 1H, J = 2.5, 10 Hz), 9.70 (s, 1H, NH) ; MS (ESI), m/z 312 [ +H]+ y 334 [M+Na]+.

EJEMPLO 31 SÍNTESIS DEL COMPUESTO (XVI-1A) A TRAVÉS DE (XXII-1) POR REDUCCIÓN ENZIMÁTICA A una solución de XXII-1 (50 mg, 0.16 mmol) obtenida del Ejemplo 30 en DMSO (1 mL) en un matraz de fondo redondo (25 mL) , se agregan 5 mL de regulador de fosfato de potasio (150 mM, pH 6.9), 100 mg de cetoreductasa KRED-EXP-B1Y, 10 mg de dehidrogenasa de glucosa (GDH) , 2.5 mL de glucosa (50 mM) y 2.5 mL de NAD (1 mM) . La mezcla de reacción anterior se agita a 37-39 °C por 40 min y después se extrae con EtOAc (2 x 25 mL) ; la fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04 y concentra bajo presión reducida para producir un producto crudo que se cristaliza en 1:1 acetona : heptano (6 mL) en un frasco de muestreo de 20 mL (por evaporación lenta bajo gas de nitrógeno) para proporcionar XVI-1A como sólido cristalino blanco (42 mg, 0.13 mmol, 85% de producción) . La estructura de XVI-1A se confirma al comparar su mp, rotación especifica y los espectros 1H- y 13C-N R con aquellos de una muestra auténtica. EJEMPLO 32 SÍNTESIS DE CLORURO DE 2-CICLOHEXENIL ZINC Bu3SnH , Benceno ZnCI Pd (PPh3)4l 15 min . RT THF . -78 °C, 1 hr A una solución de 1, 3-ciclohexadieno (0.96 g, 12 mmol, d = 0.84, 1143 uL) y Pd(PPh3)4 (462.2 mg, 0.4 mmol) en benceno (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega Bu3SnH (1.16g, 4 mmol, d = 1.098, 1.06 mL) gota a gota a temperatura ambiente y se agita por 15 minutos. Después el solvente se remueve en rotavap, el producto se purifica en cromatografía flash en sílice (columna 1.5 cm ID x 20 cm) utilizando un gradiente solvente de 10:0 (100 mL) a 19:1(100 mL) a 9:1 (100 mL) de hexanos/EtOAc para proporcionar ciclohexeniltributilestaño (3.5 g, 9.4 mmol, 78.6% de producción) como un líquido claro. Ciclohexeniltributilestaño se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz). Ver Figura 51. A una solución de ciclohenexiltributilestaño (0.92 g, 2.5 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C bajo nitrógeno se agrega nBuLi (1 mL, 2.5 M solución en hexano, 2.5 mmol). Después de una agitación por 30 min más, se agrega ZnCl2 (340 mg, 2.5 mmol, disuelto en 2 mi de THF) y se continua la agitación por 30 min a -78 °C para proporcionar cloruro de 2-ciclohexenil zinc . EJEMPLO 33 SÍNTESIS DEL COMPUESTO X-la A una solución de IX-la (30 mg, 0.08 mmol) en 5 mL de THF a -78 °C, se agrega 1 mL de cloruro de ciclohexenil zinc (recientemente preparado; Ejemplo 32) y agita a -78 °C por aproximadamente 3 hrs. La reacción se templa con H2O (15 mL) y extrae con EtOAc (2 x 15 mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidro y concentra bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por cromatografía flash en sílice (columna 2.5 cm ID x 6 cm) utilizando un gradiente solvente de 19:1 (50 mL) a 9:1 (50 mL) a 17:3 (50 mL) a 8:2 (50 mL) a 7:3 (50 mL) de hexanos/EtOAc para proporcionar derivado de ciclohexano puro X-la (26 mg, 0.057 mmol, 71.4% de producción). El compuesto X-la se caracteriza por 1H-NMR (CDCI3, 500 MHz), y 13C-NMR (CDC13, 125 ???) . Ver Figuras 52 y 53. MS (ESI) m/z 456.3 [MH]+ y 478.3 [M+Na]+. EJEMPLO 34 SÍNTESIS DEL COMPUESTO X-lb A una solución de IX-lb (35 mg, 0.094 mmol) en 5 mL de THF a -78 °C, se agrega 1.2 mL de cloruro de ciclohexenil zinc (recientemente preparado; Ejemplo 32) y agita a -78 °C por aproximadamente 3 hrs . La reacción se templa con H20 (15 mL) y extrae con EtOAc (2 x 20 mL) . La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidro y concentra bajo presión reducida para producir un residuo liquido. Este residuo se disuelve en 5 mL de hexanos y se deja permanecer por hora. Un sólido blanco se precipita del residuo, que se separa al decantar el solvente. El material sólido se enjuaga además con hexanos (2 x 2 mL) y seca en alto vacio para proporcionar X-lb puro (32 mg, 0.066 mmol, 75% de producción) . El compuesto X-lb se caracteriza por 1H-NMR (CDC13, 500 MHz), y 13C-NMR (CDC13, 125 MHz) . Ver Figuras 54 y 55. MS (ESI) m/z 456.3 [M+H]+ y 478.3 [M+Na]+. La estereoquímica se determina por cristalografía de rayos X (Ver Figura 56) . EJEMPLO 35 INHIBICIÓN IN VITRO DE LA ACTIVIDAD DE PROTEASOMA 20S POR EL COMPUESTO XVI-1A OBTENIDO DE LAS FUENTES DE FERMENTACIÓN Y SINTÉTICAS El compuesto XVI-IA como se obtiene sintéticamente utilizando un método descrito en la presente y por fermentación como se describe en la Patente de E.U. No. 7,144,723, que se incorpora para referencia en su totalidad. Ambos compuestos XVI-IA, sintético y por fermentación, se preparan como 20 mM de solución de reserva en DMSO y se almacenan en pequeñas alícuotas a -80°C. La proteasoma 20S de músculo de conejo purificado se obtiene de Boston Biochem (Cambridge, MA) . Para mejorar la actividad similar a quimotripsina de la proteasoma, el regulador de ensayo (20 mM HEPES, pH7.3, 0.5 mM EDTA, y 0.05% Tritón X100) se complementa con SDS resultando en una concentración SDS final 0.035%. El substrato utilizado fue suc-LLVY-AMC, un substrato de péptido fluorogénico específicamente desdoblado por la actividad similar a quimotripsina de la proteasoma. Los análisis se realizan a una concentración de proteasoma de 1 µg/ml en un volumen final de 200µ1 en placas de microconcentración Costar de 96 cavidades. Ambos compuestos XVI-1A, sintético y de fermentación, se prueban como curvas de respuesta de dosis de 8 puntos con concentraciones finales que varían de 500 nM a 158 p . Después de la adición de los compuestos prueba a las proteasomas 20S de conejo, las muestras se preincuban a 37°C por cinco minutos en un lector de microplacas de 96 cavidades Fluoroskan Ascent (Thermo Electron, Waltham, MA) . Durante esta etapa de preincubación, el substrato se diluye 25 veces en un regulador de ensayo que contiene SDS. Después del periodo de preincubación, las reacciones se inician por la adición de 10 µ? del substrato diluido y las placas se regresan al lector de placas. La concentración final de substrato en las reacciones fue 20 µ . La fluorescencia del substrato de péptido desdoblado se mide a ?T?=390 nm y em=460 nm. Todos los datos se recolectan cada cinco minutos por 2 horas y se trazan como el promedio de puntos de datos duplicados. Los valores IC5o (la concentración de fármaco a la cual se inhibe el 50% de la fluorescencia relativa máxima) se calculan por Prism (GraphPad Software) utilizando una respuesta de dosis sigmoidal, modelo de inclinación variable. Para evaluar la actividad de los compuestos contra la actividad similar a caspasa de la proteasoma 20S, se realizan las reacciones como se describe arriba excepto que Z-LLE-AMC se utiliza como el substrato de péptido. Ambos compuestos XVI-1A, sintético y por fermentación se prueban a concentraciones que varían de 5 µ? a 1.6 ??. Para la evaluación de estos compuestos contra la actividad similar a tripsina de la proteasoma 20S, SDS se omite del regulador de ensayo, y se utiliza Boc-LRR-AMC como el substrato de péptido. La concentración de los compuestos prueba utilizados en estos ensayos varían de 500 nM a 158 pM. Los resultados (valores IC50) mostrados en la Tabla 4 y en las Figuras 57-59 ilustran que ambos compuestos XVI-1A, sintético y por fermentación, tienen actividad inhibidora similar contra las actividades similar a quimotripsina, similar a tripsina y similar a caspasa de la proteasoma 20S in vi tro. TABLA 4: INHIBICIÓN IN VITRO DE PROTEASOMAS 20S DE CONEJO PURIFICADAS POR LOS COMPUESTOS, SINTÉTICO Y POR FERMENTACIÓN, de la fórmula XVI-la EJEMPLO 36 EFECTOS EN LA ACTIVIDAD SIMILAR A QUIMOTRI SINA DE PROTEASOMAS EN CÉLULAS RPMI 8226 POR LOS COMPUESTOS XVI OBTENIDOS DE MANERA SINTÉTICA Y DE FERMENTACIÓN RPMI 8226 (ATCC, CCL-155) , la línea celular de mieloma humano, se cultiva en medio RP I 1640 complementado con 2 mM L-Glutamina, 1% Penicilina/Estreptomicina, 10 mM HEPES y 10% Suero de Bovino Fetal a 37°C, 5% C02 y 95% aire humectado. Para evaluar los efectos inhibidores en la actividad similar a quimotripsina de la proteasoma 20S, los compuestos prueba preparados en DMSO se diluyen de manera apropiada en medio de cultivo y se agregan a lxl06/ml células RMPI 8226 a la concentración final de 1, 5 o 10 nM. DMSO se utiliza como el control de vehículo a una concentración final de 0.1%. Después de 1 hr de incubación de células RMPI 8226 con los compuestos, las células se forman en pastillas por centrifugación a 2,000 rpm por 10 seg a temperatura ambiente y enjuagan 3X con IX Saliba Regulada por Fosfato de Dubach fría (DPBS, Mediatech, Herndon, VA) . Las células enjuagadas DPBS se lisan en hielo por 15 min en regulador de lisis (20 mM HEPES, 0.5 mM EDTA, 0.05% Tritón X-100, pH 7.3) complementado con cocktail inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics, Indianapolis , IN) . Los residuos celulares se forman en pastilla por centrifugación a 14, 000 rpm por 10 min, 4°C y los sobrenadantes (=lisatos celulares) se transfieren a un nuevo tubo. La concentración de proteína se determina por el equipo de ensayo de proteína BCA (Pierce Biotechnology, Rockford, IL) . La actividad similar a quimotripsina de la proteasoma 20S en lisatos celulares RPMI 8226 se mide al utilizar el substrato de péptido fluorogénico Suc-LLVY-AMC en el regulador de ensayo de proteasoma (20 m HEPES, 0.5 mM EDTA, pH 8.0) conteniendo una concentración final de 0.035% SDS. Las reacciones se inician por la adición de 10 µ?, de 0.4 mM Suc-LLVY-AMC (preparados al diluir una solución de 10 mM del péptido en DMSO 1:25 con regulador de ensayo) a 190 µL de los lisatos celulares en placa de microconcentración Costar de 96 cavidades e incuban en el lector de placas Thermo Lab Systems Fluoroskan a 37°C. La fluorescencia del substrato de péptido desdoblado se mide a ?T?=390 nm y ?T?1=460 nm. Todos los datos se recolectan cada cinco minutos por 2 horas. La proteína total utilizada para cada ensayo fue 20 µg. La concentración final de Suc-LLVY-AMC y DMSO fue 20 µ? y 0.2%, respectivamente. Después de la substracción de lo anterior (los valores de las cavidades que contienen regulador y substrato en la ausencia de lisato celular) , la actividad del compuesto prueba se expresa como % de inhibición según se normaliza a la actividad de proteasoma observada en las células de control tratadas con DMSO) . Los resultados de la Tabla 5 muestran que la exposición de células RPMI 8226 a los compuestos XVI-1A, sintético o por fermentación, resultó en una inhibición dependiente de dosis de la actividad similar a quimotripsina de la proteasoma 20S. Además, un perfil de inhibición similar se observa cuando las células se exponen al compuesto XVI-IA obtenido a través de la fermentación o el compuesto XVI-IA obtenido de manera sintética. TABLA 5: INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD SIMILAR A QUIMOTRIPSINA DE PROTEASOMA EN CÉLULAS RPMI 8826 POR LOS COMPUESTOS XVI-IA, SINTÉTICO Y POR FERMENTACIÓN Los ejemplos descritos arriba se establecen solamente para ayudar en el entendimiento de las modalidades. De esta manera, aquellos expertos en la materia apreciarán que los métodos pueden proporcionar derivados de compuestos. Un experto en la materia apreciaría fácilmente que la presente invención se adapta bien para llevar a cabo los objetos y obtener los resultados y ventajas mencionadas, así como aquellos inherentes en la misma. Los métodos y procedimientos descritos en la presente actualmente son representantivos de las modalidades preferidas y son ej emplificativos y no se propone como limitaciones en el alcance de la invención. Los cambios en los mismos y otros usos ocurrirán para aquellos expertos en la materia que se comprenden dentro del espíritu de la invención. Será fácilmente aparente por un experto en la materia que las substituciones variables y modificaciones pueden hacerse a las modalidades descritas en la presente sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas de los niveles de aquellos expertos en la materia a la cual pertenece la invención. Todas las patentes y publicaciones en la presente se incorporan para referencia al mismo grado como si cada publicación individual se indicará específica e individualmente para incorporarse por referencia. La invención descrita de manera ilustrativa en la presente de manera adecuada puede practicarse en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describe específicamente en la presente. Los términos y expresiones que se han empleado se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención que en el uso de tales términos y expresiones se indique la exclusión de equivalentes de las características mostradas y descritas o residuos de las mismas. Se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención. De esta manera, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por las modalidades preferidas y características opcionales, puede recurrirse a la modificación y variación de los conceptos descritos en la presente por aquellos expertos en la materia, y que tales modificaciones y variaciones se consideran que caen dentro del alcance de las modalidades de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para la síntesis química, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula (III) (b) desproteger el compuesto de la fórmula (III) para formar un compuesto de la fórmula (IV): (c) llevar a cabo una reacción de aldol intramolecular en el compuesto de la fórmula (IV) para formar un compuesto de la fórmula (V) : (d) desdoblar el enlace doble de carbono-carbono del compuesto de la fórmula (V) y ciclar el enlace doble desdoblado con el grupo hidroxi terciario para formar un compuesto de la fórmula (VI) : (e) proteger el hemiacetal del compuesto de la fórmula (VI) para formar un compuesto de la fórmula (VII) (f) reducir el grupo COOR2 del compuesto de la fórmula (VII) a un alcohol para formar un compuesto de la fórmula (VIII) : (g) oxidar el alcohol del compuesto de la fórmula (VIII) para formar un compuesto de la fórmula (IX): (h) agregar el R4 al compuesto de la fórmula (IX) al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IX) con un residuo organometálico que contiene menos un R4 par formar un compuesto de la fórmula (X) : (i) retirar el PGi en el compuesto de la fórmula (X) y abrir reductivamente el hemiacetal del compuesto de la fórmula (X) para formar un compuesto de la fórmula (XXIII): (XXIII) (j) proteger el grupo hidroxi primario del compuesto de la fórmula (XXIII) para formar un compuesto de la fórmula (XXIV) : (k) desdoblar el grupo aminal del compuesto de fórmula (XXIV) para formar un compuesto de la fórmula (XXV) (1) proteger el alcohol secundario del compuest de la fórmula (XXV) para formar un compuesto de la fórmul (XXVp) (m) convertir el grupo alcohol primario y retirar el residuo del grupo de protección PG2 en el alcohol secundario del compuesto de la fórmula (XXVp) para formar un compuesto de la fórmula (XXVI) : (n) retirar el residuo del grupo de protección PG3 en el alcohol primario del compuesto de la fórmula (XXVI) para formar un compuesto de la fórmula (XXVII): (XXVII (o) proteger el alcohol primario del compuesto de la fórmula (XXVII) con el residuo del grupo de protección PG3 para formar un compuesto de la fórmula (XXVI), en donde el PG3 puede ser el mismo o diferente al PG3 en la etapa (m) : (XXVI) (p) llevar a cabo una reacción de lactonización en el compuesto de la fórmula (XXVI) para formar un compuesto de la fórmula (XXVIII) : (XXVIII) (q) retirar el residuo del grupo de protección PG3 en el compuesto de la fórmula (XXVIII) para formar un compuesto de la fórmula (XV) : (XV) en donde: Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci-6 ; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12 , alquenilo C2-Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3~Ci2 , cicloalquinilo C3-Ci2 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; R¾ se selecciona del grupo que consiste de C(=0)OR6, -C(=0)SR6. -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde RA y RB opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido; Y es oxigeno o azufre; Z es halógeno; y PGi y PG3 son cada uno un residuo del grupo de protección . 2. El método de la Reivindicación 1, que comprende además sustituir el grupo hidroxi primario del compuesto de la fórmula (XV) para formar un compuesto de la fórmula (XVI), en donde el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la siguiente estructura: en donde X es un halógeno. 3. El método de la Reivindicación 1, que comprende además sustituir el grupo hidroxi primario del compuesto de la fórmula (XV) para formar un compuesto de la fórmula (XVI-B) , en donde el compuesto de la fórmula (XVI-B) tiene la siguiente estructura: en donde X es un halógeno, 4. El método de la Reivindicación 3, que comprende además las etapas de: (1) oxidar el grupo hidroxi secundario del compuesto de la fórmula (XVI-B) , en donde el compuesto de la fórmula (XVI-B) tiene la siguiente estructura: (2) reducir el grupo ceto del compuesto de la fórmula (XXII) para formar un compuesto de la fórmula (XVI- A) , en donde el compuesto de la fórmula (XVI-A) tiene la siguiente estructura: 5. El mé Reivindicación 3, que comprende además la etapa de: (1) invertir la estereoquímica del centro de carbono del hidroxi secundario del compuesto de la fórmula (XVI-B) , en donde el compuesto de la fórmula (XVI-B) tiene la siguiente estructura: para formar un compuesto de la fórmula (XVI-A) , en donde el compuesto de la fórmula (XVI-A) tiene la siguiente estructura: 6. El método de la Reivindicación 1, en donde PGi y PG2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de bencilo, un bencilo sustituido, un alquilcarbonilo, un arilalquilcarbonilo, un metil éter sustituido, un etil éter sustituido, un bencil éter sustituido, un tetrahidropiranil éter, un silil éter, un éster y un carbonato. 7. El método de la Reivindicación 1, en donde el residuo organometálico se selecciona del grupo que consiste de un compuesto de organomagnesio, un compuesto de organolitio, un compuesto de organoestaño, un compuesto de organocupratos , un compuesto de organozinc, un compuesto de organoboro y un compuesto de organopaladio, un carbonilo metálico, un metaloceno, un complejo de carbina y un organometaloide . 8. El método de la Reivindicación 1, en donde: el residuo organometálico se selecciona del grupo que consiste de R4-MgR7, R4-ZnR7, -Li, (R4) p-B (R7) 3_p, y (R4)q-Sn(R7)4-q; R7 se selecciona del grupo que consiste de halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, isopinocamfeilo, hidroxi, alcoxi y carbonilalcoxi, en donde, si se encuentra presente más de un R7, los grupos R7 opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo o heteroalquenilo opcionalmente sustituido; p es un entero de 1 a 3; y q es un entero de 1 a 4. 9. El método de la Reivindicación 1, en donde R4 es 2-ciclohexenilo . 10. El método de la Reivindicación 1, en donde R3 es metilo. 11. El método de la Reivindicación 1, en donde R5 es -C(=0)OR6; y R6 es hidrógeno o alquilo Ci-C2 sustituido o no sustituido. 12. El método de la Reivindicación 1, en donde R5 es -C(=0)Z; y Z es un halógeno. 13. Un método para formar un compuesto de la fórmula (X) a partir de un compuesto de la fórmula (V) , que comprende las etapas de: desdoblar el enlace doble de carbono-carbono del compuesto de la fórmula (V) y ciclar el enlace doble desdoblado con el grupo hidroxi terciario; transformar el -COOR2 en un aldehido, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo, arilo y arilalquilo C1-6 ; y agregar R4 al aldehido utilizando un residuo organometálico que contiene al menos un R4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12 , alquenilo C2 -C12 , alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado. 14. Un método para formar un compuesto de la fórmula (XV) a partir de un compuesto de la fórmula (X) , que comprende las etapas de: desdoblar un grupo aminal; retirar el PGi y abrir reductivamente el hemiacetal, en donde PGi es un residuo del grupo de protección; y formar un anillo de lactona de cuatro miembros. 15. El método de la Reivindicación 14, en donde el desdoblamiento del grupo aminal se efectúa antes de retirar el PGi y de abrir reductivamente el hemiacetal, y antes de la formación del anillo de lactona de cuatro miembros. 16. El método de la Reivindicación 14, en donde el desdoblamiento del grupo aminal se efectúa después de retirar el PGi y de abrir reductivamente el hemiacetal, pero antes de la formación del anillo de cuatro miembros. 17. Un método para formar un compuesto de la fórmula (XVII) a partir de un compuesto de la fórmula (V) , que comprende las etapas de: desdoblar el enlace doble de carbono-carbono del compuesto de la fórmula (V) y ciclar el enlace doble desdoblado con el grupo hidroxi terciario; y agregar R después de la ciclación con el grupo hidroxi terciario utilizando un residuo organometálico que contiene al menos un R4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-Ci2/ heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado. 18. Un método para formar un compuesto de la fórmula (XXII) a partir de un compuesto de la fórmula (XVII), que comprende las etapas de: desdoblar un grupo aminal; retirar el PGi y abrir reductivamente el hemiacetal, en donde PGi es un residuo del grupo de protección; formar un anillo de cuatro miembros mediante una reacción de lactonización; y retirar todo grupo de protección en una cetona. 19. El método de la Reivindicación 18, en donde el desdoblamiento del grupo aminal se efectúa antes de retirar el PGi y de abrir reductivamente el hemiacetal, y antes de la formación del anillo de cuatro miembros mediante una reacción de lactonización. El método de la Reivindicación 18, en donde desdoblamiento del grupo aminal se efectúa después de retirar el PGi y de abrir reductivamente el hemiacetal, pero antes de la formación del anillo de cuatro miembros mediante una reacción de lactonización. 21. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (III), que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I): con un compuesto de la fórmula (II) para formar un compuesto de la fórmula (III): en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci_6; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6 , arilo y arilalquilo: Y es oxigeno o azufre; y RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 y alquinilo C2- 6 , en donde RA y RB opcionalmente pueden enlazars conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u miembros opcionalmente sustituido. 22. El método de la Reivindicación 21, en donde: el compuesto de la fórmula (I) tiene la estructura el compuesto de la fórmula (II) tiene la estructura : el fórmula (III) tiene estructura : 23. El método de la Reivindicación 21, en donde: el compuesto de la fórmula (I) tiene la estructura: el compuesto de la fórmula (II) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (III) tiene estructura : 24. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (IV), que comprende desproteger el compuesto de la fórmula (III) para formar un compuesto de la fórmula (IV) : en donde: Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci_6; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2_6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: Y es oxigeno o azufre; y RA y B se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde RA y RB opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido. 25. El método de la Reivindicación 24, en donde: el compuesto de la fórmula (III) tiene la estructura 26. El método de la Reivindicación 24, en donde el compuesto de la fórmula (III) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (IV) tiene estructura : 27. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (V) , que comprende llevar a cabo una reacción de aldol intramolecular en el compuesto de la fórmula (IV) para formar un compuesto de la fórmula (V) : (IV) (V) en donde: Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo C1-6; y R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2- 6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo. 28. El método de la reivindicación 27, en donde: el compuesto de la fórmula (IV) tiene la estructura : El método de la Reivindicación 27, en donde compuesto de la fórmula (IV) tiene estructura : compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura El método de la Reivindicación 27, en donde compuesto de la fórmula (IV) tiene el compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura El método de la Reivindicación 27, en donde compuesto de la fórmula (IV) tiene structura : compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura 32. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (VI), que comprende desdoblar el enlace doble del compuesto de la fórmula (V) y ciclar el enlace doble desdoblado con el grupo hidroxi terciario para formar un (V) (VI) en donde: Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci-6 ; y R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2- 6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo. 33. El método de la reivindicación 32, en donde: el compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura: compuesto de la fórmula (VI) tiene estructura El método de la Reivindicación 32, en donde: compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura (V-1A) estructura OH (vi-1). 35. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (VII) que comprende proteger el sustituyente hidroxi enlazado al anillo heterocíclico que contiene oxigeno del compuesto de la fórmula (VI) para formar un compuesto de la fórmula (VII) : (VI) (VII) en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci-ß; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2 - 6 , cicloalquenilo C3-6 arilo y arilalquilo; y PGi es un residuo del grupo de protección. 36. El método de la reivindicación 35, en donde el compuesto de la fórmula (VI) tiene estructura : compuesto de la fórmula (VII) tiene estructura : 37 El método de la Reivindicación 35, en donde el compuesto de la fórmula (VI) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (VII) tiene la estructura : 38. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (VIII), que comprende reducir el grupo COOR2 del compuesto de la fórmula (VII) a un alcohol para formar un compuesto de la fórmula (VIII): (VII) (VIII) en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci_6; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6/ cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; y PGi es un residuo del grupo de protección. 39. El método de la reivindicación 38, en donde: el compuesto de la fórmula (VII) tiene la 40. El método de la Reivindicación 38, en donde: el compuesto de la fórmula (VII) tiene la estructura: compuesto de la fórmula (VIII) tiene estructura : 41. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (IX), que comprende oxidar el grupo alcohol del compuesto de la fórmula (VIII) a un aldehido para formar un compuesto de la fórmula (IX): (VIH) (IX) en donde: Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; y PGi es un residuo del grupo de protección. 42. El método de la reivindicación 41, en donde: el compuesto de la fórmula (VIII) tiene la El método de la Reivindicación 41, en donde compuesto de la fórmula (VIII) tiene estructura : compuesto de la fórmula (IX) tiene 44. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (X) , que comprende agregar R4 al compuesto de la fórmula (IX) al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IX) con un residuo organometálico que contiene al menos un R4 para formar un compuesto de la fórmula (X) : (IX) (X) Ri es hidrógeno o alquilo i-e sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PGi es un residuo del grupo de protección. 45. El método de la Reivindicación 44, en donde el residuo organometálico es 9-ciclohexil-2-enil-9-borabiciclo [3.3.1] nonano. 46. El método de la reivindicación 44, en donde: el compuesto de la fórmula (IX) tiene la 47. El método de la Reivindicación 44, en donde: el compuesto de la fórmula (IX) tiene la estructura : compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura 48. El método de la reivindicación 44, en donde el compuesto de la fórmula (IX) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura (X-1A). El método de la Reivindicación 44, en donde: compuesto de la fórmula (IX) tiene la compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura: Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXIII) que comprende retirar el residuo del grupo de protección de la fórmula (X) y abrir reductivamente el hemiacetal para formar un compuesto de la fórmula (XXIII) : (X) (XXIII) en donde: Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_6, cicloalquenilo C3- 6 , arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil ) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PGi es un residuo del grupo de protección. 51. El método de la reivindicación 50, en donde: el compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura: compuesto de la fórmula (XXIII) tiene estructura: 52 El método de la Reivindicación 50, en donde: compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura : método de la reivindicación 50, en donde compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura : (XXIII- 1 A). El método de la Reivindicación 50, en donde: compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura : (XXIII- I B). 55. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXIV) que comprende proteger el grupo hidroxi primario del compuesto de la fórmula (XXIII) para formar un compuesto de la fórmula (XXIV) : (XXIII) (XXIV) en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2- , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12 , alquenilo C2 -Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 56. El método de la reivindicación 55, en donde: el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura : (XXIII-A) el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene estructura : 57. El método de la Reivindicación 55, en donde: el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la estructura : 58. El método de la reivindicación 55, en donde: el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la El método de la Reivindicación 55, en donde compuesto de la fórmula (XXIII) tiene (XXIII- IB) el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la estructura : 60. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXV) , que comprende desdoblar el grupo aminal del compuesto de la fórmula (XXIV) para formar un compuesto de la fórmula (XXV) : en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo 2- 6 , cicloalquenilo 3-6 , arilo y arilalquilo; R puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1 -C12 , alquenilo C2 -Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilarainoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 61. El método de la reivindicación 60, en donde: el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la el compuesto de la fórmula (XXV) tiene la estructura : 62 El método de la Reivindicación 60, en donde el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (XXV) tiene estructura : El método de la reivindicación 60, en donde el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la estructura : compuesto de la fórmula (XXV) 64 El método de la Reivindicación 60, en donde el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (XXV) tiene la 65. Un compuesto de la fórmula (XXVp) , que comprende proteger el alcohol secundario del compuesto de la fórmula (XXV) para formar un compuesto de la fórmula (XXVp) : (XXV) (XXVp) en donde : R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6/ cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PG2 y PG3 son residuos del grupo de protección. 66. El método de la reivindicación 65, en donde: el compuesto de la fórmula (XXV) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura : 67. El método de la Re v n cación 65, en donde: el compuesto de la fórmula (XXV) tiene structura : el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene ] structura : El método de la reivindicación 65, en donde compuesto de la fórmula (XXV) tiene estructura el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura : El método de la Reivindicación 65, en donde compuesto de la fórmula (XXV) tiene estructura 70. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXVI), que comprende convertir el grupo alcohol primario y retirar el residuo del grupo de protección PG2 en el alcohol secundario del compuesto de la fórmula (XXVp) para formar un compuesto de la fórmula (XXVI) : en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2- 6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12 , alquenilo C2 -Ci2 , alquinilo C2-C12 , cicloalquilo C3-C12 cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y R¾ se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; Z puede ser un halógeno; y PG2 y PG3 son residuos del grupo de protección. 71. El método de la reivindicación 70, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura 72 El método de la Reivindicación 70, en donde el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene estructura compuesto de la fórmula (XXVI) tiene 73 El método de la reivindicación 70, en donde el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene estructura el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura : (XXVI-1A). 74. El método de la Reivindicación 70, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura : 75. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXVII), que comprende retirar el residuo del grupo de protección PG3 en el alcohol primario del compuesto de la fórmula (XXVI) para formar un compuesto de la fórmula (XXVII) : (XXVI) (XXVII) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1 -C12 , alquenilo C2 -C12 , alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)OR6, -C(=0)SR6. -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; Z puede ser un halógeno; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 76. El método de la reivindicación 75, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura : compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la (XXVII-A). 77. El método de la Reivindicación 75, en donde el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura: (XXVII-B). 78. El método de la reivindicación 75, en donde el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene compuesto de la fórmula (XXVII) (XXVII- 1 A). 79. El método de la Reivindicación 75, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura : (XXVII-IB). 80. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXVI), que comprende proteger el alcohol primario del compuesto de la fórmula (XXVII) con el residuo del grupo de protección PG3 para formar un compuesto de la fórmula (XXVI), en donde el PG3 puede ser el mismo o diferente del PG3 en la Reivindicación 57: (XXVII) (XXVI) en donde : R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2- , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1 -C12 , alquenilo C2 -Ci2 , alquinilo C2 -Ci2 , cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)OR6, -C(=0)SR6, -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; Z puede ser un halógeno; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 81. El método de la reivindicación 80, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura : (XXVII-A) compuesto de la fórmula (XXVI) estructura : 82. El método de la Reivindicación 80, en donde el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene estructura : (XXVII-B) compuesto de la fórmula (XXVI) tiene estructura: 83 El método de la reivindicación 80, en donde el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene estructura : (XXVII-1A) compuesto de la fórmula (XXVI) tiene (xxvi-1 A). 84. El método de la Reivindicación 80, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura (XXVII-IB) compuesto de la fórmula (XXVI) 85. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXVIII), que comprende llevar a cabo una reacción de lactonización en el compuesto de la fórmula (XXVI) para formar un compuesto de la fórmula (XXVIII): (XXVI) (XXVIII) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_6, cicloalquenilo C3-6/ arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-Ci2, cicloalquinilo C3-Ci2, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de C(=0)OR6, -C(=0)SR6. -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; Z puede ser un halógeno; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 86. El método de la reivindicación 85, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura : compuesto de la fórmula (XXVIII) (XXVIII-A). El método de la Reivindicación 85, en donde compuesto de la fórmula (XXVI) tiene el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene estructura : (??????-?). 88. El método de la reivindicación 85, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura : (xxvill- 1 A). 89. El método de la Reivindicación 85, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene estructura : el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene estructura : (xxvill- IB). 90. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XV) que comprende llevar a cabo una reacción de lactonización en el compuesto de la fórmula (XXVII) para formar un compuesto de la fórmula (XV) : (XXVII) (XV) en donde : R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6 , cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-e, cicloalquenilo C3-6 arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1 -C12 , alquenilo C2-Ci2 , alquinilo C2 -Ci2 / cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-Ci2 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y R5 se selecciona del grupo que consiste de C(=0)OR6, -C(=0)SR6- -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-24, acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; Z puede ser un halógeno; y con la salvedad de que el compuesto de la fórmula (XXVII) y el compuesto de la fórmula (XV) no pueden tener las siguientes estructuras y estereoquímica: en donde R5 es -C(=0)OR6; y R6 es hidrógeno, metilo o t-butilo. 91. El método de la reivindicación 90, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura : (XXVII-A) el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene estructura : con la salvedad de que R5 no puede ser -C(=0)0R6, en donde Re es hidrógeno, metilo o t-butilo; cuando R4 es 2-ciclohexenilo y R3 es metilo. 92 . El método de la Reivindicación 90 , en donde: el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura El método de la reivindicación 90, en donde compuesto de la fórmula (XXVII) tiene (XXVII-1A) el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene structura : con la salvedad de que R5 no es -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno, metilo o t-butilo. 94. El método de la Reivindicación 90, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura : (XXVII-IB) compuesto de la fórmula (XXVI) estructura : 95. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XV) que comprende retirar el residuo del grupo de protección PG3 en el compuesto de la fórmula (XXVIII) para formar un compuesto de la fórmula (XV) : (XXVIII) (XV) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6 , cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1 -C12 , alquenilo C2 -C12 , alquinilo C2-C12 , cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 96. El método de la reivindicación 95, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la (XXVIII -A) el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura : 97. El método de la Reivindicación 95, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura : (XXVIII -B) el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura : 98. El método de la reivindicación 95, en donde: el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura: (?????? -1 A) el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura : El método de la Reivindicación 95, en donde compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene estructura : (XXVIII -IB) 100. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XVI), que comprende sustituir el grupo hidroxi primario del compuesto de la fórmula (XV) para formar un compuesto de la fórmula (XVI) : (XV) (XVI) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci- 6 , cicloalquilo C3_6 , alquenilo C2_6 , cicloalquenilo C3- 6 , arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y con la salvedad de que el compuesto de la fórmula (XV) y el compuesto de la fórmula (XVI) no puede tener las siguientes estructuras y estereoquímica: (XV) (XVI) en donde R3 es metilo; R4 es 2-ciclohexenilo; y X es cloro . 101. El método de la reivindicación 100, en donde: el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la el compuesto de la fórmula (XXII) tiene la estructura : con la salvedad de que si R3 es metilo y X es cloro, entonces R4 no puede ser 2-ciclohexenilo . 102. El método de la Reivindicación 100, en donde: el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la estructura: el compuesto de la fórmula (XXII) tiene estructura : (XVI-B). 103. El método de la reivindicación 100, en donde: el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la estructura : 104. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XXII), que comprende oxidar el grupo alcohol enlazado al carbono C-5 adyacente al R4 de un compuesto de la fórmula (XVI) a una cetona para formar un compuesto de la fórmula (XXII) : (XVI) (XXII) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-C12 , alquenilo C2-Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-Ci2 , cicloalquenilo C3-Ci2 , cicloalquinilo C3-Ci2 , heterociclilo C3-Ci2 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonxlalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y X es un halógeno. 105. El método de la reivindicación 104, en donde: el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la estructura: el compuesto de la fórmula (XXII) tiene la estructura : 106. El método de la Reivindicación 104, en donde: el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la el compuesto de la fórmula (XXII) tiene estructura : 107. El método de la reivindicación 104, en donde: compuesto de la fórmula (XVI) estructura compuesto de la fórmula (XXII) tiene estructura : 108 . El método de la Reivindicación 104, en donde: el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XXII) tiene 109. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XVI) que comprende reducir la cetona enlazada al carbono adyacente al R de un compuesto de la fórmula (XXII) a un alcohol para formar un compuesto heterociclico de la fórmula (XVI) : (XXII) (XVI) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6 , cicloalquilo C3_6 , alquenilo C2-6r cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquenilo C3-Ci2 , cicloalquinilo C3-Ci2 , heterociclilo C3-Ci2 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil ) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y X es un halógeno. 110. El método de la Reivindicación 109, en donde la reducción comprende utilizar una enzima o NaBH4 como un agente de reducción. 111. El método de la Reivindicación 110, en donde la enzima se selecciona del grupo que consiste de KRED-EXP-B1Y y KRED-EXP-C1A. 112. El método de la Reivindicación 109, en donde: el compuesto de la fórmula (XXII) tiene la estructura: (XXII) compuesto de la fórmula (XVI) tiene 113. El método de la Reivindicación 109, en donde: el compuesto de la fórmula (XXII) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la estructura : (XVI-B). 114. El método de la reivindicación 109, en donde: el compuesto de la fórmula (XXII) tiene la estructura : el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la estructura : El método de la Reivindicación 109, en donde: compuesto de la fórmula (XXII) tiene 1 estructura : el compuesto de la fórmula (XVI) tiene la 116. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XVI-A) , que comprende invertir la estereoquímica del grupo hidroxi secundario del compuesto de la fórmula (XVI-B) para formar un compuesto heterocíclico de la fórmula (XVI-A) : (XVI-IB) (XVI-1A) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3- 6 , arilo y arilalquilo; R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilarainoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoaíquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y X es un halógeno. 117. El método de la Reivindicación 116, en donde: el compuesto de la fórmula (XVI-B) tiene la el compuesto de la fórmula (XVI-A) tiene estructura : en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci-6; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo 2-6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: Y es oxígeno o azufre; y RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-ef en donde RA y RB opcionalmente pueden enlazarse conjuntamente para formar un heterociclilo de 5, 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido. 119. El compuesto de la Reivindicación 118, en donde el compuesto de la fórmula (III) tiene la estructura: 120. El compuesto de la Reivindicación 118, en donde el compuesto de la fórmula (III) tiene la estructura: 121. Un compuesto de la fórmula (IV): O O COOR2 (IV) en donde : Ri es hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arxlalquilo C1-6; y R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo. 122. El compuesto de la Reivindicación 121, en donde el compuesto de la fórmula (IV) tiene la estructura: 123. El compuesto de la Reivindicación 121, en donde el compuesto de la fórmula (IV) tiene la estructura: en donde: Ri es hidrógeno ó alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci- 6 ; y R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1- 6 , cicloalquilo C3- 6 , alquenilo C2-6 , cicloalquenilo C3- 6 , arilo y arilalquilo. 125. El compuesto de la Reivindicación 124, en donde el compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura: 126. El compuesto de la Reivindicación 124, en donde el compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura: 127. El compuesto de la Reivindicación 124, donde el compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura: 128. El compuesto de la Reivindicación 124, en donde el compuesto de la fórmula (V) tiene la estructura: 129. Un compuesto de la fórmula (VI): en donde: Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci_6; y R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-e, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo. 130. El compuesto de la Reivindicación 129, en donde el compuesto de la fórmula (VI) tiene la estructura: 131. El compuesto de la Reivindicación 129, donde el compuesto de la fórmula (VI) tiene la estructura 132. Un compuesto de la fórmula (VII) en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido c sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste hidrógeno, o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes, alquilo, arilo y arilalquilo Ci-6; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2- 6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; y PGi es un residuo del grupo de protección. 133. El compuesto de la Reivindicación 132, en donde el compuesto de la fórmula (VII) tiene la estructura: 134. El compuesto de la Reivindicación 132, en donde el compuesto de la fórmula (VII) tiene la estructura: 135. Un compuesto de la fórmula (VIII) en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C]_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo; y PGi es un residuo del grupo de protección. 136. El compuesto de la Reivindicación 135, en donde el compuesto de la fórmula (VIII) tiene la estructura: 137. El compuesto de la Reivindicación 135, donde el compuesto de la fórmula (VIII) tiene la estructura OBn (VIII-1). 138. Un compuesto de la fórmula (IX): Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6/ cicloalquilo C3-6, alquenilo C2_6, cicloalquenilo C3-6/ arilo y arilalquilo; y PGi es un residuo del grupo de protección. 139. El compuesto de la Reivindicación 138, en donde el compuesto de la fórmula (IX) tiene la estructura: 140. El compuesto de la Reivindicación 138, en donde el compuesto de la fórmula (IX) tiene la estructura: 141, Un compuesto de la fórmula en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-e, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: R puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12 cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-Ci2, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfini1alquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PGi es un residuo del grupo de protección. 142. El compuesto de la Reivindicación 141, en donde el compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura: 143. El compuesto de la Reivindicación 141, en donde el compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura: 144. El compuesto de la Reivindicación 141, en donde el compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura: 145. El compuesto de la Reivindicación 141, en donde el compuesto de la fórmula (X) tiene la estructura: Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6 , arilo y arilalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, arainocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilarainoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PGi es un residuo del grupo de protección. 147. El compuesto de la Reivindicación 146, en donde el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura: (XXIII-A). 148. El compuesto de la Reivindicación 146, en donde el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura: 149. El compuesto de la Reivindicación 146, en donde el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura: (XXIII- 1 A). 150. El compuesto de la Reivindicación 146, en donde el compuesto de la fórmula (XXIII) tiene la estructura: (XXIII-IB). 151. Un compuesto de la fórmula (XXIV): en donde : Ri es hidrógeno o alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2_6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: R puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo 3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, arainoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PGi es un residuo del grupo de protección. 152. El compuesto de la Reivindicación 151, en donde el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la estructura: 153. El compuesto de la Reivindicación 151, en donde el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la estructura: 154. El compuesto de la Reivindicación 151, en donde el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la estructura: (XXIV -1A). 155. El compuesto de la Reivindicación 151, en donde el compuesto de la fórmula (XXIV) tiene la estructura: 156. Un compuesto de la fórmula (XXV): en donde : R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo 2- 6 , cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12 , alquenilo C2-Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 157. El compuesto de la Reivindicación 156, en donde el compuesto de la fórmula (XXV) tiene la estructura: 158. El compuesto de la Reivindicación 156, en donde el compuesto de la fórmula (XXV) tiene la estructura: 159. El compuesto de la Reivindicación 156, en donde el compuesto de la fórmula (XXV) tiene la estructura: (XXV -1 A). 160. El compuesto de la Reivindicación 156, en donde el compuesto de la fórmula (XXV) tiene la estructura: 161. Un compuesto de la fórmula (XXVp) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3_6 , alquenilo C2-e, cicloalquenilo C3-6, arilo y arxlalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1 -C12 , alquenilo C2 -Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-C12 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y PG2 y PG3 son residuos del grupo de protección. 162. El compuesto de la Reivindicación 161, en donde el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura: ,OPG, OPG3 (XXVp -A). 163. El compuesto de la Reivindicación 161, donde el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura 164. El compuesto de la Reivindicación 161, en donde el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura: (XXVp -lA). 165. El compuesto de la Reivindicación 161, en donde el compuesto de la fórmula (XXVp) tiene la estructura: 166. Un compuesto de la fórmula (XXVI) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3- 6 , arilo y arilalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-Ci2, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de C(=0)OR6, -C(=0)SR6. -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-24 acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p- nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; Z puede ser un halógeno; y PG3 es un residuo del grupo de protección. 167. El compuesto de la Reivindicación 166, en donde el residuo del grupo de protección PG3 se selecciona del grupo que consiste de benzoilo, TBS y TES. 168. El compuesto de la Reivindicación 166, en donde el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura: 169. El compuesto de la Reivindicación 166, en donde el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura: (xxvi -B). 170. El compuesto de la Reivindicación 166, en donde el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura: 171. El compuesto de la Reivindicación 166, en donde el compuesto de la fórmula (XXVI) tiene la estructura: 172. Un compuesto de la fórmula (XXVII) en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo i-e, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6/ cicloalquenilo C3-6 arilo y arilalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil ) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; R5 se selecciona del grupo que consiste de C(=0)OR6, -C(=0)SR6. -C(=0)NR6R6 y -C(=0)Z; cada R6 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno o variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-2 , acilo, alquiladlo, arilacilo, arilo, arilalquilo, p-nitrofenilo, pentafluorofenilo, pentafluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo y heteroarilo; Z puede ser un halógeno; y con la salvedad de que el compuesto de la fórmula (XXVII) no puede tener la estructura y estereoquímica de un compuesto de la fórmula (XXVII-A) : (XXVII-A) en donde R3 es metilo; R4 es 2-ciclohexenilo, R5 es -C(=0)OR6 y R6 es hidrógeno, metilo o t-butilo. 173. El compuesto de la Reivindicación 172, en donde el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura: (XXVII -A) con la salvedad de que cuando R3 es metilo; R5 es - C(=0)OR6; y R6 es hidrógeno, metilo, o t-butilo, entonces R4 no puede ser 2-ciclohexilo . 174. El compuesto de la Reivindicación 172, en donde el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura: (XXVII -B). 175. El compuesto de la Reivindicación 172, en donde el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura: (XXVII -1A) con la salvedad de que R5 no es -C(=0)OR6, en donde R6 es hidrógeno, metilo o t-butilo. 176. El compuesto de la Reivindicación 172, en donde el compuesto de la fórmula (XXVII) tiene la estructura: (XXVII -IB). 177. Un compuesto de la fórmula (XXVIII): en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil ) alquilo, (heterociclil) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi , carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; PG3 es un residuo del grupo de protección; y Con la salvedad de que el compuesto de la fórmula (XXVIII) no puede tener la estructura y estereoquímica de un compuesto de la fórmula (XXVIII-A) : en donde R3 es metilo; R es 2-ciclohexenilo; y PG3 es -C(=0)CH2CH3 o mesilato. 178. El compuesto de la reivindicación 177, en donde el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura : (xxvill -A) con la salvedad de que si R4 es 2-ciclohexenilo y R3 es metilo, entonces PG3 no puede ser -C(=0)CH2CH3 o mesilato. 179. El compuesto de la Reivindicación 177, en donde el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura : (????? -B). 180. El compuesto de la Reivindicación 177, en donde el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura : (XXVIII -1A). 181. El compuesto de la Reivindicación 177, en donde el compuesto de la fórmula (XXVIII) tiene la estructura : (????? -IB). 182. Un compuesto de la fórmula (XV): en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, arilo y arilalquilo: R4 puede seleccionarse del grupo que consiste de variantes sustituidas o no sustituidas de los siguientes: alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicle-alquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de un carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, fenilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, ciano, alcanosulfonilalquilo, alcanosulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquilo borónico, esteralquilo borónico, guanidinoalquilo, sal de guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo y alquilo halogenado, incluyendo alquilo polihalogenado; y con la salvedad de que el compuesto de la fórmula (XV) no puede tener la estructura y estereoquímica de un compuesto de la fórmula (XV-A) : en donde R3 es metilo; y R es 2-ciclohexenilo; y con la salvedad de que el compuesto de la fórmula (XV) no puede tener la estructura: en donde R3 es metilo; y R4 es ciclohexilo, isopropilo o fenilo. 183. El compuesto de la Reivindicación 182, en donde el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura: con la salvedad de que si R3 es metilo, entonces no puede ser 2-ciclohexenilo, ciclohexilo, isopropilo fenilo . 184. El compuesto de la Reivindicación 182, donde el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura: con la salvedad de que si R3 es metilo, entonces R4 no puede ser ciclohexilo, isopropilo o fenilo. 185. El compuesto de la Reivindicación 182, en donde el compuesto de la fórmula (XV) tiene la estructura: (XV -IB).