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MX2008011857A - Agentes antibacterianos. - Google Patents

Agentes antibacterianos.

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Publication number
MX2008011857A
MX2008011857A MX2008011857A MX2008011857A MX2008011857A MX 2008011857 A MX2008011857 A MX 2008011857A MX 2008011857 A MX2008011857 A MX 2008011857A MX 2008011857 A MX2008011857 A MX 2008011857A MX 2008011857 A MX2008011857 A MX 2008011857A
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MX
Mexico
Prior art keywords
mmol
reaction mixture
optionally substituted
difluoro
added
Prior art date
Application number
MX2008011857A
Other languages
English (en)
Inventor
David Ryall Brown
Ian Collins
Lloyd George Czaplewski
David John Hayden
Original Assignee
Prolysis Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0605881A external-priority patent/GB0605881D0/en
Priority claimed from GB0623070A external-priority patent/GB0623070D0/en
Application filed by Prolysis Ltd filed Critical Prolysis Ltd
Publication of MX2008011857A publication Critical patent/MX2008011857A/es

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen actividad anti-bacteriana en donde R representa hidrógeno o 1, 2, ó 3 sustituyentes opcionales; W es =C(R1)- o =N-; R1 es hidrógeno o un sistituyente opcional y R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; o R1 y R2 tomados conjuntamente son -CH2-, -CH2CH2-, -O-, o, en cualquier orientación, -O-CH2-, -OCH2CH2-; R3 es un radical de fórmula -(Alq1)m-(Z)p-(Alq2)n-Q en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1, Z es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-(C=O)-, -C(=O)-O-, o un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo; o un radical heterocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo; Alq1 y Alq2 son radicales alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6 opcionalmente sustituidos, los cuales pueden opcionalmente terminar o ser interrumpidos por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; y Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo, o hidroxilo o un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo; o un radical heterocícliclo bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo.

Description

AGENTES ANTIBACTERIANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de una clase de benzamidas y piridilamidas sustituidas como agentes antibacterianos, a nuevos miembros de esta clase per se, y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas clases de agentes antibacterianos son conocidas, incluyendo las penicilinas y cefalosporinas , tetraciclinas , sulfonamidas , monobactamas , fluoroquinolonas y quinolonas, aminoglicósidos , glicopéptidos , macrólidos, polimixinas, lincosamidas , trimetoprim y cloranfenicol . Los mecanismos fundamentales de acción de estas clases antibacterianas varían. La resistencia bacteriana a muchos antibacterianos conocidos es un problema creciente. Por consiguiente, existe una necesidad continua en la técnica de agentes antibacterianos alternativos, especialmente aquellos que tienen mecanismos de acción fundamentalmente diferentes de las clases conocidas. Entre los patógenos Gram positivo, tales como estafilococos, estreptococos, micobacterias y enterococos, las cepas resistentes han evolucionado/surgido lo cual las Ref. 196107 hace particularmente difícil de erradicar. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , estafilococos coagulasa negativa resistentes a la meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium multiplicadamente resistente. En vista de la rápida emergencia de bacterias resistentes a fármacos múltiples, el desarrollo de agentes antibacterianos con nuevos modos de acción que son efectivos contra el número creciente de bacterias resistentes, particularmente los enterococos resistentes a vancomicina y bacterias resistentes a antibióticos beta-lactama , tal como Staphylococcus aureus resistente a meticilina, es de suma importancia. La división celular ha sido de interés considerable para la industria farmacéutica como un objetivo debido a que comprende un grupo de proteínas objetivo bien conservadas que son todas esenciales para la viabilidad de un amplio intervalo de bacterias, y sus actividades son completamente diferentes de aquellas de las proteínas involucradas en la división celular de células de mamífero. Un número de compuestos que actúan en componentes de la maquinaría de división celular se ha descrito (Ohashi, Y. et al. J. Bacteriol. 181, 1348-1351 (1999), Jennings, L. D. et al. Bioorg Med Chem 12, 5115-5131 (2004), Sutherland, A.G. et al. Org Biomol Chem 1, 4138-4140 (2003), Margalit, D.N. et al.
Proc. Nati. Acad. Sci . USA 101, 11821-11826 (2004), Wang, J. et al. J. Biol. Chem. 278, 44424-44428 (2003), White, E.L. et al. J. Antimicrob. Chemother. 50, 111-114 (2002), Reynolds, R.C. et al. Bioorg Med Chem Lett 14, 3161-3164 (2004) y Stokes et al. J Biol Chem. 280, 39709-39715 (2005)). Hasta ahora, el mayor esfuerzo se ha dirigido a la proteina FtsZ, puesto que tiene varias actividades bioquímicas que se pueden ensayar in vitro. Desafortunadamente, la mayoría de los compuestos descritos hasta ahora tienen potencia relativamente baja, propiedades farmacológicas indeseables o especificidad desconocida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se basa en el descubrimiento que una clase de benzamidas y piridilamidas sustituidas tiene actividad antibacteriana como se evidenció por inhibición de crecimiento bacteriano por miembros de esta clase. Los compuestos exhiben actividad contra cepas de bacterias Gram positivo, tales como estafilococos, clostridia, listeria y bacilos, por ejemplo Staphylococcus saprophyticus , Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus y Staphylococcus saprophyticus, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis y Bacillus cereus. Mientras que la invención no se limita por cualquier hipótesis particular en cuanto al mecanismo de acción de los compuestos, se cree actualmente que tal actividad es mediada por los compuestos que inhiben la división celular a través de enlace a FtsZ.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un amplio aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto el cual es una benzamida o piridilamida sustituida de fórmula (I) o su sal, hidrato, o solvato de la misma, en la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento de infección bacteriana : en donde R representa hidrógeno o 1, 2, ó 3 sustituyentes opcionales ; W es =C ( i) - o =N-; Ri es hidrógeno o un sustituyente opcional y R2 es metilo, hidrógeno o fluoro; o Rx y R2 tomados conjuntamente son -CH2-, -CH2CH2-, -O-, o, en cualquier orientación, -0-CH2-, -OCH2CH2-; R3 es un radical de fórmula - (Alq1 ) m- ( Z ) p- (Alq2 ) n-Q en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1, Z es -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=0)-, -O-, -(C=0)-, -C(=0)-0-, o un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo; o un radical heterociclico biciclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo . Alq1 y Alq2 son radicales alquileno de Ci~Ce, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6 opcionalmente sustituidos, los cuales pueden opcionalmente terminar o ser interrumpidos por -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -NH-, - N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; y Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo (-CN), o hidroxi o un radical heterociclico o carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos del anillo; o un radical heterociclico biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo . En otros amplios aspectos, la invención incluye (i) un método para tratar infección bacteriana en un sujeto que sufre de tal infección que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto (I) como se definió anteriormente, suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano ; (ii) un método para tratar contaminación bacteriana de un sustrato que comprende aplicar al sitio de tal contaminación una cantidad de un compuesto (I) como se definió anteriormente, suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano ; (iii) un compuesto (I) como se definió anteriormente para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano; (iv) un compuesto (I) como se definió anteriormente para el uso en tratamiento de infección bacteriana; Algunos miembros de la clase de compuestos definida por la fórmula (I) se cree que son nuevos por derecho propio y la invención incluye tales nuevos miembros de la clase . Por consiguiente la invención también incluye nuevos compuestos los cuales son benzamidas o piridilamidas sustituidas de fórmula (IC) y sales, hidratos o solvatos de las mismas: en donde W es =C(Ri)- o =N-; Ri es hidrógeno o un sustituyente opcional y R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; o Ri y R2 tomados conjuntamente son -CH2-, -CH2CH2-, -O- o, en cualquier orientación, -0-CH2- o -OCH2CH2-; R4 y R5 son independientemente fluoro o cloro, o uno de R4 y R¾ es hidrógeno mientras que el otro es fluoro o cloro; y R3 es un radical seleccionado de aquellos de las siguientes fórmulas A-H, en las cuales cualquier posición del anillo vacante es opcionalmente sustituida: D E F en donde Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo, o hidroxilo; o un radical heterociclico o carbociclico monociclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo; o un radical heterociclico biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo. La invención también incluye nuevos compuestos piridilamida de fórmula (ID) y sales, hidratos o solvatos de los mismos: en donde R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; y R3 es como se definió con relación a la fórmula (IC) Terminología Como se usa en la presente, el término "alquilo de (Ca-Cb) " en donde a y b son enteros se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a a b átomos de carbono. Por consiguiente cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Como se usa en la presente el término "radical alquileno de (Ca-Cb) divalente" en donde a y b son enteros se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada que tiene desde a a b átomos de carbono y dos valencias insatisfechas. El término incluye, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno y n-butileno. Como se usa en la presente el término "alquenilo de (Ca-Cb) " en donde a y b son enteros se refiere a una porción alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene desde a a b átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble ya sea de estereoquímica E o Z donde sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metilo-2-propenilo . Como se usa en la presente el término "radical alquenileno de (Ca-Cb) divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene desde a a b átomos de carbono, al menos un enlace doble, y dos valencias insatisfechas. El término incluye, por ejemplo, -CH=CH- (vinileno) , -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- , -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2- , -CH=CH-CH2-CH=CH-, y -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-. Como se usa en la presente el término "alquinilo de Ca-Cb" en donde a y b son enteros se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que tienen desde a a b átomos de carbono y que tienen además al menos un enlace triple. Este término podría incluir por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Como se usa en la presente el término "radical alquinileno de (Ca-Cb) divalente" en donde a y b son enteros se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente que tiene desde a a b átomos de carbono, y al menos un enlace triple. El término incluye, por ejemplo, -C=C-, -C=C-CH2-, y -CH2-C=CH-. Como se usa en la presente el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monocíclico o monocíclico puenteado que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooctilo y biciclo [ 2.2.1 ] hept-l-ilo . Como se usa en la presente el término no calificado "arilo" se refiere a un radical aromático carbociclico mono-o bi-ciclico. Ilustrativo de tales radicales son fenilo y naftilo. Como se usa en la presente el término no calificado "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, o bi-ciclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados desde S, N y 0, e incluye radicales que tienen dos anillos monociclicos , o un anillo monociclico y un anillo arilo monociclico, los cuales son fusionados o directamente enlazados por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son tienilo, benztienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, tiazolopiridinilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benztriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo , pirimidinilo , piridazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo. Como se usa en la presente el término no calificado "heterociclilo" o "heterociclico" incluye "heteroarilo" como se definió anteriormente, y además significa un radical no aromático mono-, o bi-ciclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y 0. Ilustrativo de tales radicales son grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo , pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido. A menos que se especifique de otra forma en el contexto en el cual se presenta, el término "sustituido" como se aplica a cualquier porción significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales independientemente puede ser, por ejemplo, alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , alcoxi de (Ci-Ce) , hidroxi, hidroxi (Ci-C6) alquilo, mercapto, mercapto(Ci-C6) alquilo, alquiltio de (Ci-C6) , halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro) , alquilo de (C1-C3) completamente o parcialmente fluorado, alcoxi de (C1-C3) o alquiltio de (C1-C3) tal como trifluorometilo, trifluorometoxi , y trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN) , oxo (=0) , fenilo, fenoxi, heteroarilo monociclico o heteroariloxi con 5 ó 6 átomos del anillo, -C00RA, -C0RA, -OCORA, -S02RA, -C0NRARB, -S02NRARB, -NRARB, 0C0NRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBS020RA o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de (Ci-C6) o, en el caso donde RA y RB están enlazados al mismo átomo N, RA y RB tomados conjuntamente con este nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico. Donde el sustituyente es fenilo, fenoxi o heteroarilo monocíclico o heteroariloxi con 5 ó 6 átomos del anillo, el anillo fenilo o heteroarilo del mismo puede por si mismos ser sustituido por cualquiera de los sustituyentes excepto fenil fenoxi, heteroarilo o heteroariloxi. Un "sustituyente opcional" o "sustituyente" puede ser uno de los grupos especificados anteriores . Como se usa en la presente el término "sal" incluye sales de adición básica, adición ácida y cuaternarias. Los compuestos de la invención los cuales son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio, hidróxidos de bario y magnesio; con bases orgánicas, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris (hidroximetil) amino-metana, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos (I) los cuales son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohálicos tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácidos acético, tartárico, sucínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metansulfónico, p-toluensulfónico, benzoico, bencensulfónico, glutámico, láctico, y mandélico y similares. Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Farmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl and Wermut ( iley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) . El término 1 solvato ' se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad e s t e qu i orné t r i c a de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol . El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es agua . Los compuestos de la invención los cuales contienen uno o más centros quirales actuales o potenciales, debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos, pueden existir como un número de enantiómeros o diastereómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos los enantiómeros y di a s t e r eo i s óme r o s y mezclas de los mi smo s .
Aspectos de la Invención Una subclase particular de compuestos de uso antibacteriano de conformidad con la invención relacionada consiste de aquellos de fórmula (IA) en donde R y R5 son independientemente fluoro o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es fluoro o cloro, y Ri, R2 y R3 son como se definen con referencia a la fórmula (I) anterior. Otra subclase particular de compuestos para uso antibacteriano de conformidad con la invención relacionada consiste de aquellos de la fórmula (IB) en donde R2 y R3 son como se definieron con referencia a la fórmula (I) anterior. En una subclase estrecha de compuestos para uso antibacteriano de conformidad con la invención relacionada, incluye aquellos de fórmula (IA) anterior, Ri y R2 son hidrógeno; y en los compuestos de fórmula (IB) anterior R2 es hidrógeno . En el radical R3, p puede ser 0, y m y/o n puede ser 1. Alternativamente, p puede ser 1, y Z puede ser un radical heteroarilo o carbociclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo o un radical heteroarilo o carbociclico biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo, el cual es enlazado a la parte -(Alq1),,,-de R3 y a la parte -(Alq2)n-Q de R3 vía los átomos de carbono o nitrógeno del anillo. Los ejemplos de radicales divalentes Z en esta modalidad incluyen aquellos seleccionados de los siguientes, en cualquier orientación: En otra modalidad alternativa p es 1, y Z es un radical heterociclico o carbociclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo o un heterociclico o carbociclico no aromático biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo, el cual es enlazado a la parte -(Alq1)m- de R3 y a la parte -(Alq2)n-Q de R3 vía los átomos de carbono o nitrógeno del anillo. Los ejemplos de radicales Z, los cuales son opcionalmente sustituidos, en esta modalidad incluyen aquellos seleccionados de los siguientes, en cualquier orientación: En los compuestos con los cuales la invención se relaciona, y en cualquiera de las subclases o modalidades de tales compuestos discutidos anteriormente, Q puede ser hidrógeno. Sin embargo Q también puede ser un radical seleccionado de cualquiera de los radicales divalentes Z específicamente identificados anteriormente pero con una de las valencias insatisfechas de los mismos satisfechas con hidrógeno o un sustituyente opcional. En los compuestos con los cuales la invención se relaciona, y en cualquiera de las subclases o modalidades de tales compuestos discutidos anteriormente n y/o m pueden ser 0. En todos los compuestos y clases de compuestos con los cuales la invención se relaciona, es típico que el radical R3, cuando se extiende completamente, no excede la longitud de una cadena de hidrocarburo saturada no ramificada de 14 átomos de carbono, es decir no excede aproximadamente 16 Angstroms. Por ejemplo, esta longitud puede ser equivalente a aquella de una cadena de hidrocarburo saturada no ramificada desde 6 a 12, ó 9 a 12 átomos de carbono, es decir desde aproximadamente 6 a aproximadamente 14, y desde aproximadamente 10 a aproximadamente 14 Angstroms respectivamente . En los compuestos con los cuales la invención se relaciona, Alq1 y Alq2, cuando están presentes, pueden ser, por ejemplo, radicales alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6 de cadena recta opcionalmente sustituidos, cada uno de los cuales puede opcionalmente terminar o ser interrumpido por -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, - C(=0)-, -0-(C=0)-, -C(=0)-0-. Cualquiera de los sustituyentes opcionales R y cualquiera de los sustituyentes opcionales presentes en Alq1, Alq2, Z y Q pueden ser seleccionados de, por ejemplo, metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidroxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, -C0NH2, nitro, -C00H y -CH20H . Los compuestos de fórmula (IC) per se, y sales, hidratos o solvatos de los mismos constituyen un aspecto distinto de la invención: en donde W es =(Ri)- o =N-; Ri es hidrógeno o un sustituyente opcional y R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; o Ri y R2 tomados conjuntamente son -CH2-, -CH2CH2-, -0-, o, en cualquier orientación, -0-CH2- o -OCH2CH2-; R4 y R5 son independientemente fluoro o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es fluoro o cloro; R3 es un radical seleccionado de aquellos de las siguientes fórmulas A-H, en las cuales cualquier posición del anillo vacante es opcionalmente sustituida: en donde Q es como se definió con relación a la fórmula (I) anterior, y en donde cualquier carbono del anillo insustituido es opcionalmente sustituido. En los compuestos (IC) es actualmente preferido que W sea =CH- y í½ sea hidrógeno. En los compuestos (IC) Q en el radical R3 puede ser hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido. En un subconjunto particular de compuestos (IC), R3 es quinolin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-3-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales los cuales pueden estar presentes en R3 en el aspecto per se del compuesto de la invención incluyen metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidroxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, CONH2, nitro, -COOH y -CH2OH. Los compuestos de fórmula (ID) per se, y sales, hidratos o solvatos de los mismos también costituyen un aspecto distinto de la invención: en donde R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; y R3 es como se definió con relación a la fórmula (IC) . Los ejemplos específicos de compuestos con los cuales la invención se relaciona incluyen aquellos de los ejemplos en la presente. Existen múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) con los cuales la presente invención se relaciona, pero todas se basan en la química conocida, conocida por el químico orgánico sintético. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura estándar y son bien conocidos por un experto en la técnica. Las fuentes de literatura típicas son "Advanced Organic Chemistry" , 4a Edición (Wiley) , J March, " Comprehensive Organic Transformation" , 2a Edición (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" , 2a Edición (Pergamon), A.R. Katritzky) , artículos revisados tal como se encontraron en "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev" , o fuentes de literatura primarias identificadas por búsquedas de literatura estándar en línea o de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein". Los compuestos (I) se pueden preparar, por ejemplo, por introducción del radical - (Alq1 ) m- ( Z ) p- (Alq2 ) n-Q sobre el grupo hidroxilo de un compuesto (II) Los detalles adicionales de los procedimientos sintéticos y esquemas de reacción para la preparación del intermediario (II) se dan en los ejemplos en la presente. Como se mencionó anteriormente, los compuestos con los cuales la invención se relaciona son antibacterianamente activos, puesto que inhiben el crecimiento bacteriano. Por lo tanto son de uso en el tratamiento de infección bacteriana en humanos y animales no humanos, por ejemplo otros mamíferos, pájaros y peces. Los compuestos incluyen aquellos los cuales inhiben el crecimiento de organismos Gram positivo tales como Bacillus subtilis y Stafilococcus aureus y algunos muestran actividad contra ciertos organismos Gram negativo también . Se entenderá que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad particular sometida a terapia. Como se requiera en la técnica farmacéutica, las dosis seguras y permitidas serán determinadas por ensayo clínico, pero las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios límites y serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso particular. Típicamente, sin embargo, la dosificación adoptada de cada ruta de administración cuando un compuesto se administra solo a humanos adultos es 0.0001 a 150 mg/kg de pesor corporal. Tal dosificación se puede dar, por ejemplo, desde 1 a 5 veces al día. Para inyección intravenosa una dosis diaria adecuada es desde 0.0001 a 150 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria se puede administrar como una dosificación única o de acuerdo con un programa de dosis dividida . Los compuestos con los cuales la invención se relaciona se pueden preparar para administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas , tales como soluciones o suspensiones parenterales orales, tópicas, o estériles. Las composiciones administrables oralmente pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparaciones líquidas o gel. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante de formación de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegradores por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tal como lauril sulfato de sodio. Las tabletas se pueden revestir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil celulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas con gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ásteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol , o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido ascórbico, y si se desea agentes colorantes o saborizantes convencionales. Para aplicación tópica a la piel, el fármaco se puede elaborar en una crema, loción o ungüento. Las formulaciones de crema o ungüento las cuales se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en los libros de texto estándar de preparaciones farmacéuticas como la Farmacopea Británica. Para aplicación tópica al ojo, el fármaco se puede elaborar en una solución o suspensión en un vehículo no acuoso o acuoso estéril adecuado. Los aditivos por ejemplo amortiguadores tales como metabi sul f i to de sodio o edeato de disodio; conservadores incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como acetato de fenil mercúrico o nitrato, cloruro de bezalconio o clorhexidina , y agentes espesantes tal como hipromelosa también se pueden incluir.
El ingrediente activo también se puede administrar parenteralmente en un medio estéril, ya sea subcutáneamente, o intravenosamente, o intramuscularmente, o intraesternalmente, o por técnicas de infusión, en la forma de suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles. Dependiendo del vehículo y concentración usados, el fármaco puede ya sea ser suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como agentes anestésicos locales, conservadores y amortiguadores se pueden disolver en el vehículo. Puesto que los compuestos con los cuales la invención se relaciona son antibacterianamente activos e inhiben el crecimiento bacteriano, también son de uso en el tratamiento de contaminación bacteriana de un sustrato, tales como instrumentos de hospital o superficies de trabajo. Para tratar un sustrato contaminado, los compuestos se pueden aplicar al sitio de tal contaminación en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano. Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de compuestos con los cuales la invención se relaciona.
Método Analítico Los métodos analíticos usados para caracterizar los compuestos incluyen CLAR-EM y 1 RM .
Condiciones de CLAR-EM - Método 1 Fase Móvil: A = Acetonitrilo B = Acetato de amonio acuoso 10 mM Tiempo de Proceso: 7 min Velocidad de Flujo: 1 ml/min Vol . de Inyección: variable dependiente de la concentración de la muestra Temperatura de Columna: 40°C Columna: 50 x 4.6 mm Gemini C18; 5 µp? Detector PDA: 220, 240 y 254 nm analizados Condiciones de CLAR-EM - Método 2 Fase Móvil A = Acetonitrilo B = Acetato de amonio acuoso 10 mM Gradiente Tiempo de Proceso: 30 min Velocidad de Flujo: 1 ml/min Vol. de Inyección: variable dependiente de la concentración de la muestra Temperatura de Columna: 40°C Columna: 50 x 4.6 mm Gemini C18; 5 pm Detector PDA: 220, 240 y 254 nm analizados Condiciones de CLAR-EM - Método 3 Fase Móvil: A = Acetonitrilo + 0.1% Acido Trifluoroacético B = Agua + 0.1% Acido Tri fluoroacético Tiempo de Proceso: 2.4 min Velocidad de Flujo: 1 ml/min Vol. de Inyección: 3 µ? Temperatura de Columna: ambiente (20°C) Columna: 50 x 2.0 mm Hypersil C18 BDS; 5 ym Detector UV: Detector de longitud de onda variable ajustado a 215 nm Condiciones de CLAR-EM - Método 4 Fase Móvil: A = Acetonitrilo + 0.1% Acido Fórmico B = Agua + 0.1% Acido Fórmico Gradiente : Tiempo de Proceso: 3.5 min Velocidad de Flujo: 1 ml/min Vol. de Inyección: 3 µ? Temperatura de Columna: ambiente (20°C) Columna: 50 x 2.1 mm Atlantis dC18; 5 ym Detector UV: Detector de longitud de onda variable ajustado a 215 nm Condiciones de Análisis CLAR - Método 5 Columna Purospher Star C-18 Fase Móvil ACN: 0.1% Acido Fórmico (FA) Modo de Flujo Tiempo %ACN %FA 0.00 10.0 90.0 7.00 10.0 90.0 15.00 90.0 10.0 18.00 90.0 10.0 25.00 10.0 90.0 30.0 10.0 90.0 Flujo 1.00 ml/min UV max Variable Temperatura de Columna 30°C Preparación de muestra MeOH + DMSO + H20 Volumen de Inyección Variable Condiciones de Análisis CLAR - Método 6 Condiciones de Análisis CLAR - Método 7 Columna Discovery HSC-18 Column 250x4.6, 5.0 µ?? Fase Móvil A - Acetonitrilo B - 0.1% Acido Fórmico Modo de Flujo Tiempo A B 0.0 5.0 95.0 4.0 5.0 95.0 8.0 95.0 5.0 16.0 95.0 5.0 18.0 5 95.0 20.0 5.0 95.0 Flujo 1.00 ml/min UV max variable Temperatura de Columna 45.0 grados Preparación de muestra Metanol Volumen de Inyección Variable Condiciones de CLAR-EM - Método 8 Fase Móvil: A = Acetonitrilo + 0.1% Acido Fórmico B = Agua + 0.1% Acido Fórmico Gradiente : Tiempo de Proceso: 30.0 min Velocidad de Flujo: 1 ml/min Temperatura de Columna: ambiente (25°C) Columna: 250 x .6 mm Xbridge dC18; 5 ym Detector UV: Detector de longitud de onda variable ajustado a 215 nm Condiciones de CLAR-EM - Método 9 Fase Móvil: A = Acetonitrilo + 0.1% Acido Fórmico B = Agua + 0.1% Acido Fórmico Gradiente : Tiempo de Proceso: 30.0 min Velocidad de Flujo: 1 ml/min Temperatura de Columna: ambiente (25°C) Columna: 250 x 4.6 mm Purospher Star dC18; 5 \im Detector UV: Detector de longitud de onda variable ajustado a 262 nm RMN Los espectros de 1H RMN fueron consistentes con las estructuras requeridas.
Los puntos de fusión fueron medidos en un aparato Stuart Scientific SMP10 y son no corregidos. Los rendimientos se dan no optimizados.
Procedimientos Experimentales Esquema de reacción 1: (a) S0C12, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso . Procedimiento General para la Conversión de un Acido Carboxilico a una Amida Carboxilica (Método A) . 3- Hidroxibencencarboxamida W, Y, Z = H, F, Cl P = H, CH3 Se suspendió ácido 3-hidroxibenzoico (110.5 g, 0.8 mol, 1 equivalente) en tolueno (500 mi) y se agregó lentamente cloruro de tionilo (88.0 mi, 1.2 mol, 1.5 equivalentes), a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo donde se mantuvo por 5 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (300 mi) y se enfrió en un baño de hielo-metanol . Se agregó lentamente solución de amoniaco acuosa concentrada (-300 mi), por goteo y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente donde se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el sólido resultante se suspendió en agua y se filtró. El sólido colectado se lavó con agua adicional (x3) y luego se secó in vacuo para producir 3-hidroxibenzamida como un sólido blancuzco (79.9 g, 72.8%) pf 167-168°C. CLAR-EM (método 1): m/z 136 [M-H ] " . Tr = 1.21 min. XH R N (d6-DMSO) d = 9.53 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.30-7.15 (m, 4H) , 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H) .
Esquema de reacción 2: (a) RX, K2C03, Nal, DMF, 60 °C. Procedimiento General para la Alquilación de Fenoles Usando Haluros de Alquilo (Método B) .
W, Y, Z = H, F, Cl X = Br, Cl Ejemplo 1 : 3-Noniloxi-bencencarboxamida .
A una solución de 3-hidroxibencencarboxamida (200 mg, 1.46 mraol, 1 equivalente) en DMF (3 mi) se agregó K2CO3 (302 mg, 2.19 mmol, 1.5 equivalentes) y Nal (43.5 mg, 0.29 mmol, 0.2 equivalentes) . La suspensión se agitó por 5 min antes que se introdujera cloruro de n-nonilo (0.32 mi, 1.61 mmol, 1.1 equivalente). La mezcla resultante se calentó a 60°C donde se mantuvo por 16 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua adicional (x 2), se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo para revelar un sólido incoloro. En el caso de 3-n-noniloxibenzamida este sólido incoloro se agitó por 5 min con MeOH (-0.5 mi) [NB: 3-n-noniloxibenzamida parcialmente soluble en MeOH] y luego se filtró para revelar el compuesto deseado como un sólido incoloro (116 mg, 30%) . CLAR-EM (método 3): m/z 264 [M+H]+, Tr = 1.80 min. XH RMN (d6-DMSO) d = 7.95 (s, 1H) , 7.44-7.31 (m, 4H) , 7.06 (ddd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J = 1 Hz, 1H) , 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.72 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 1.34-1.26 (m, 10H) , 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H) .
NB 1: La etapa de purificación final fue dependiente de la naturaleza del grupo R. Otros métodos de purificación usados en el transcurso de la síntesis de biblioteca fueron: 1. Recristalización (por ejemplo eOH puro, EtOAc/hexanos , CH3CN) . 2. Cromatografía de columna de fase normal (gel de sílice). 3. CLAR preparativa o CCD preparativa. NB 2 : En el caso de compuestos objetivo solubles en agua, la fase acuosa se concentró in vacuo y luego se lavó con MeOH. Las fracciones metanólicas se concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa.
Ejemplos 2 a 44 (Tabla A) Los ejemplos 2 a 44 fueron sintetizados de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2 Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 2-44: Ej emplo Nombre del compuesto 2 3-Propoxibencencarboxamida 3 3-1 sopropoxibencencarboxamida 4 3- (Ciclopropilmetoxi ) bencencarboxamida 5 3- (Pentiloxi) bencencarboxamida 6 3- (Aliloxi) bencencarboxamida 7 3-Butoxibencencarboxamida 8 3- (Hexiloxi) bencencarboxamida 9 3- (2-Metoxietoxi ) bencencarboxamida 10 3- (4-Fenoxibutoxi) bencencarboxamida 11 3- [ ( 2-Meti1-2-propeni1 ) oxi ] bencencarboxamida 12 3- ( 7-Octeniloxi ) bencencarboxamida 13 3- ( Isopentiloxi ) bencencarboxamida 14 3- [ ( 4-Metilpentil ) oxi ] bencencarboxamida 15 3- ( 5-Hexeniloxi ) bencencarboxamida 16 3- ( 2-Propoxietoxi ) bencencarboxamida 17 3- (6-Hepteniloxi) bencencarboxamida 18 Acetato de 5- [ 3- ( aminocarbonil ) fenoxi ] pentilo mplo Nombre del compuesto 19 3- (Octiloxi) bencencarboxamida 20 3- (4-Fenilbutoxi) bencencarboxamida 21 3- [ ( 5-Fenilpentil ) oxi ] bencencarboxamida 22 3- [ ( 5- etilhexil ) oxi ] bencencarboxamida 23 3- (2-Quinolinilmetoxi) bencencarboxamida 24 3- (Heptiloxi) bencencarboxamida 25 4- [3- (Aminocarbonil) fenoxi] butanoato de etilo 26 4 -[ 3- (Aminocarbonil ) fenoxi ] butanoato de metilo 27 2- [ 3- (Aminocarbonil ) fenoxi ] acetato de ciclohexilo 28 3- ( 2-Cicloheptiletoxi ) bencencarboxamida 29 3- [ ( 3-Metilbencil ) oxi ] bencencarboxamida 30 3- [2-Buteniloxi] bencencarboxamida 31 3- (2-Octiniloxi) bencencarboxamida 32 3- ( 4-Noniniloxi ) bencencarboxamida 33 2- [ 3- (Aminocarbonil ) fenoxi ] acetato de etilo 34 3- [ (4-Fluorofenetil)oxi] bencencarboxamida 35 3- [ ( 4-Metoxifenetil ) oxi ] bencencarboxamida 36 3- [ (6-Fenilhexil)oxi } bencencarboxamida 37 6- [ 3- (Aminocarbonil ) fenoxi ] hexanoato de etilo 38 10- [ 3- (Aminocarbonil ) fenoxi ] decanoato de metilo 39 3- [ (2- etilpentil) oxi] bencencarboxamida 40 3- [ (E) -3-Octeniloxi ) bencencarboxamida 41 2- [ 3- (Aminocarbonil ) fenoxi ] acetato de butilo 42 3- ( 4-Hidroxibutoxi ) bencencarboxamida 43 4- [ 3- (Aminocarbonil ) fenoxi ] butanoato de butilo 44 3- (4-Ciclohexilbutoxi) bencencarboxamida Esquema de reacción 3: (a) ROH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, t.a. Procedimiento General para la Alquilación de Fenoles Usando Alcoholes via reacción de Mitsunobu (Método C) .
W, Y, Z = H, F, Cl Ejemplo 45 3- [ (Z) -5-Deceniloxi]bencencarboxamida A una suspensión de trifenilfosfina soportada por polímero (1.4 g, 3 mmol, basado en una carga de 2.15 mmol/g [comprada de Argonaut] , 1.5 equivalentes) expandido en THF (20 mi) a temperatura ambiente se agregó diisopropilazodicarboxilato (0.47 mi, 2.4 mmol, 1.2 equivalentes) . La mezcla se sacudió por 5 min antes de que se agregaran 3-hidroxibenzamida (274 mg, 2 mmol, 1 equivalente), trietilamina (0.28 mi, 2 mmol, 1 equivalente) y cis-5-decenol (313 mg, 2 mmol, 1 equivalente) . La suspensión resultante se sacudió a temperatura ambiente por 16 h y luego se filtró. La resina se lavó con THF adicional (x 3) y luego el filtrado combinado y los lavados se concentraron bajo presión reducida, para producir el producto crudo como un semi-sólido incoloro. Se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano (20%-40% gradiente) para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (390 mg, 71%), pf 98-100°C. CLAR-EM (método 1): ra/z 276 [M+H]+, Tr = 5.00 min. XH RMN (CDC13) d = 7.35 (s, 1H) , 7.32-7.28 (m, 2H) , 7.08-7.02 (m, 1H) , 6.18 (br, 2H) , 5.41-5.32 (m, 2H) , 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H) , 2.05-1.98 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H). NB 1: En algunos casos se utilizó dietilazodicarboxilato (0.38 mi, 2.4 mmol, 1.2 equivalentes) en lugar de diisopropilazodicarboxilato. NB 2: En algunos casos se utilizó trifenilfosfina no soportada. En el caso de fenoles que contiene átomos de fluoro, ningún producto se podrá detectar cuando se usa trifenilfosfina soportada por polímero y de este modo las reacciones se realizaron con trifenilfosfina.
Ejemplos 46-61 (Tabla B) Los Ejemplos 46 a 61 fueron sintetizados de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3 48 49 50 56 - 10 133-134 - 88-90 1,274, [?+?]+ 2, 262, [?+?]+ 1,260, [?+?]+ 4.66 14.55 4.48 Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 46-61: Ej emplo Nombre del compuesto 46 3- ( 10-Undeciniloxi ) bencencarboxamida 47 3- [ (Z) -2-Noneniloxi] bencencarboxamida 48 3- (5-Deciniloxi) bencencarboxamida 49 3- [ (E) -2-Noneniloxi] bencenca boxamida 50 3- (2-Noniniloxi) bencencarboxamida 51 3- (3-Noniniloxi) bencencarboxamide 52 3- [ (Z) -5-Octeniloxi} bencencarboxamida 53 3-[2-(Pentiloxi)etoxi] bencencarboxamida 54 3- [2- (Hexiloxi) etoxi] bencencarboxamida 3-{[(5E)-2,6, 10-Trimetil-5, 9-undecadienil ] oxi } 55 bencencarboxamida 56 3- [ (2E, 6Z) -2, 6-Nonadieniloxi ] bencencarboxamida 3- { 3- [2- (terc-Butil) -5- ( trifluorometil ) -1, 3-oxazol- 57 4-il]propoxi} bencencarboxamida 58 3- [ ( E ) -5-Deceniloxi ] bencencarboxamida 59 3- ( 3-Octiniloxi ) bencencarboxamida 60 3- [ (3-Metilpentil ) oxi ] bencencarboxamida 61 3- [ (Z)-6-Noneniloxi} bencencarboxamida Esquema de reacción 4: (a) Br(CH2)6Br, K2C03, CH3CN, 60°C; (b) PPh3, CH3CN , reflujo; (c) (i) KHMDS, tolueno, 0°C; (ii) RCHO, -78°C a t.a.; (d) H2, 10% Pd/C, MeOH, t.a.
(Método D) Se agregó K2C03 (1.38 g, 10 mmol, 1 equivalente) a una suspensión de 3-hidroxibenzamida (1.37 g, 10 mmol, 1 equivalente) en CH3CN (100 mi) . La mezcla se agitó por 10 min a temperatura ambiente, antes se agregó 1,6-dibromo-hexano (9.76 g, 40 mmol, 4 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a 60°C por 16 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, cualquiera de los sólidos no disueltos se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida a sequedad. El residuo se recuperó en EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se lavó consecutivamente con solución de K2CO3, agua y salmuera. Se secó con MgS04 y se evaporó bajo presión reducida a un pequeño volumen. El sólido precipitado se filtró y se lavó con EtOAc/pentano, para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (2.0 g, 67%), pf 115-117°C. CLAR-EM (método 1): m/z 300 302 [M+2H]+, Tr = 4.08 min.
Bromuro de 6- [3- (aminocarbonil) fenoxi] hexil (trifenil) -fosfonio Una mezcla de 3-[(6-bromohexil ) oxi ] bencencarboxamida (2.10 g, 7 ramol, 1 equivalente) y trifenilfosfina (1.93 g, 7.35 mmol, 1.05 equivalentes) en CH3CN (30 mi) se calentó bajo reflujo por 72 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con Et20 seco hasta que se solidificó. El sólido se filtró y se secó in vacuo para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (4.0 g, 100%). CLAR-EM (método 1): m/z 482 [M-Br]+, Tr = 3.65 min.
Ejemplo 62 : 3-{ [ (Z) -7- (3-Tienil) -6-heptenil] oxi} - bencencarboxamida .
(Método E) A una suspensión agitada de bromuro de 6- [ 3- (aminocarbonil ) fenoxi ] hexil (trifenil ) fosfonio (2.0 g, 3.55 mmol, 1.2 equivalentes) en tolueno anhidro (28 mi) se agregó una solución de bis ( trimetilosilil ) amida de potasio (0.5 M; 7.1 mi, 3.55 mmol, 1.2 equivalentes) en tolueno, lentamente, por goteo durante un periodo de 15 min a 0°C, bajo N2. La solución naranja oscura se agitó por otros 20 min a 0°C y se enfrió a -78°C, cuando t iofen-3-carboxaldehido se agregó instantáneamente, y la temperatura se dejó elevar desde -78°C a t.a. La mezcla amarilla clara se agitó a t.a. por 16h. La mezcla de reacción se enfrió con NH4C1 acuoso saturado (20ml) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recuperó en CH2C12 y H20, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . Lo disuelto se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano (10%-50% gradiente) para producir el compuesto deseado como un sólido blancuzco (300 mg, 35%), pf 71-73°C. Por análisis 1H RMN consistió de una mezcla de Z:E (90:10) . CLAR-EM (método 1): m/z 316 [ +H]+, Tr = 4.62 min.
Ejemplo 63: 3-{ [7- (3-Tienil) heptil] oxi }bencencarboxamida .
A una solución del ejemplo 62 3- {[( Z ) -7- ( 3-Tienil ) - 6-heptenil] oxi } bencencarboxamida (260 mg, 0.82 mmol) en MeOH (8 mi), se agregó 10% Pd/C (30 mg) . La mezcla se agitó bajo H2 a t.a. por 3 días. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de Celita y el solvente se evaporó bajo presión reducida, a un pequeño volumen. El sólido precipitado se filtró y enjuagó con Et20/pentano para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (130 mg, 48%), pf 97-100°C. CLAR-EM (método 1): m/z 318 [M+H]+, Tr = 4.87 min.
Ejemplo 64 : 3-{ [ (Z) -7- (5-Cloro-2-furil) -6-heptenil] oxi } - bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de bromuro de 6- [3- ( aminocarbonil) fenoxi] hexil (trifenil) fosfonio de acuerdo con el Método E. Rendimiento 72%, pf 53-56°C. Por análisis XH RMN consistió de una mezcla de Z:E (81:19). CLAR-EM (método 1): m/z 334 [M+H]+, Tr = 4.80 min.
Esquema de reacción 5: (a) Br(CH2)nBr (n=5, 8) K2C03, CH3CN, 60°C; (b) Complejo de acetiluro de litio-etilendiamina [LiC=CH (H2NCH2CH2NH2) ] , DMSO, t.a. 3- [ (7-Bromoheptil) oxi] bencencarboxamida .
Sintetizada de acuerdo con el Método D. CLAR-EM (método 1): m/z 314 [M]+, 316 [M+2H]+, Tr = 4.37 min.
Ejemplo 65: 3- (8-Noniniloxi) bencencarboxamida .
(Método F) Se colocó complejo de acetiluro de litio-etilendiamina (305 mg, 3.3 mmol, 1.1 equivalentes) en un matraz de tres cuellos, se desgasificó, lavó a chorro con N2 y se suspendió en DMSO (2 mi) . A la suspensión agitada una solución de 3- [( 7-bromoheptil ) oxi ] bencencarboxamida (943 mg, 3 mmol, 1 equivalente) en DMSO (2 mi), se agregó, lentamente, por goteo, a t.a., bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 16 h. Después de este tiempo se diluyó con solución de HC1 1N y se extrajo con EtOAc (x 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano 20%, para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (100 mg, 13%), pf 82-83°C. CLAR-E (método 1): m/z 260 [M+H]+, Tr = 4.26 min. 3- [ (7-Bromodecil) oxi] bencencarboxamid .
Sintetizada de acuerdo con el Método D. Rendimiento 32%, pf 114-116°C, CLAR-EM (método 1): m/z 356 [M]+, 358 [M+2H]+, Tr = 5.15 min.
Ejemplo 66: 3- (11-Dodeciniloxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 3- [(7 bromodecil ) oxi ] bencencarboxamida de acuerdo con el Método F pf 106-108°C, CLAR-EM (método 1): m/z 302 [M+H]+, Tr = 5.02 Esquema de reacción 6: (a) Complejo de acetiluro de litio- etilendiamina [LiC=CH ( H2NCH2CH2N H2 ) ] , DMSO, t . a . ; (b) ácido p- toluensulfónico, EtOH, reflujo; (c) 3- hidroxibencencarboxamida, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, t.a. 10-Undecin-l-ol .
(Método G) una solución de 2-[(8- bromooctil ) oxi ] tetrahidro-2H-piran comercialmente disponible (1.0 g, 3.4 mmol, 1 equivalente) en DMSO (5 mi), se agregó, lentamente, por goteo, a t.a., bajo N2 , a una suspensión agitada de complejo de acetiluro de litio-etilendiamina (350 mg, 3.8 mmol, 1.1 equivalente) en DMSO (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 18 h y se diluyó con n-pentano (50 mi) . La fase orgánica se lavó con . solución de HC1 1N (2x20 mi) y agua (2x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo (liquido incoloro, 570 mg, rendimiento 70%) se disolvió en 95% EtOH (20 mi) conjuntamente con ácido p-toluensulfónico (150 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo por 2.5 h. Después de que se enfrió, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano (10%-30% gradiente), para producir el compuesto deseado como un aceite incoloro (240 mg, rendimiento total 48%).
Ejemplo 67: 3- (9-Dec±nilox±)bencencarboxam±da.
Sintetizada a partir de 3-hidroxibencencarboxamida y 10-undecin-l-ol de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3; pf 111-112°C, CLAR-EM (método 1): m/z 274 [M+H]+, Tr = 4.61 min .
Esquema de reacción 7: (a) SOCI2, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso; (c) n-Non-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C; (d) 10-undecinol , PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, t.a. 2-Cloro-5-hidroxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de ácido 2-cloro-5-hidroxibencencarboxí lico comercialmente disponible, de acuerdo con el Método A, esquema de reacción 1. Rendimiento 28%, pf 159-161°C, CLAR-EM (método 1): m/z 170 [M-H ] ~ , Tr = 1.48 min.
Ejemplo 68: 2-Cloro-5- (noniloxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2-cloro-5-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 80%, CLAR-EM (método 1): m/z 339 [M+H+CH3CN] +, Tr = 5.29 min.
Ejemplo 69: 2-Cloro-5- (10-undeciniloxi) bencencarboxamida Sintetizada a partir de 2-cloro-5-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3. Rendimiento 13%, CLAR-EM (método 1): m/ z 322 [M+H] +, Tr = 4.94 min.
Esquema de reacción 8: (a) BBr3, CH2C12, t . a . ; (b) Ri-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C; (c) R2-OH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, t . a .
Ri = nonilo, decilo, undecilo R2 = 2-nonenilo, 10=undecinilo 2-Fluoro-5-hidroxibencencarboxamida .
(Método H) Solución de tribromuro de boro (1.0 M en CH2C12, 23.6 mi, 23.6 mmol, 2 equivalentes) se agregó lentamente, por goteo a la solución agitada de 2-fluoro-5- metoxibencencarboxamida (2.0 g, 11.8 mmol, 1 equivalente) en CH2C12 (60 mi), a t.a., bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 48 h. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (120 mi) y se extrajo con EtOAc (4x100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x100 mi) , se secaron (Na2S0 ) y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida, para producir el compuesto deseado como un sólido gris (1.50 g, 82%) .
Ejemplos 70-75 (Tabla C) Los Ejemplos 70-72 fueron sintetizados a partir de 2-fluoro-5-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2 y los Ejemplos 73-75 fueron sintetizados a partir de 2-fluoro-5-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3.
Tabla de nombres de compuestos de producto; Ej emplos 70-75.
Esquema de reacción 9: (a) S0C12, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso; (c) BBr3, CH2C12 t.a.; (d) n-Non-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C. 6-Cloro-2-fluoro-3-metoxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de ácido 6-cloro-2-fluoro-3- metoxibencencarboxilico comercialmente disponible de acuerdo con el Método A, esquema de reacción 1. Rendimiento 85%, pf 154-156°C, CLAR-EM (método 1): m/z 245 [M+H+CH3CN ] +, Tr = 2.37 min . 6-Cloro-2-fluoro-3-hidroxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 6-cloro-2-fluoro-3- metoxibencencarboxamida de acuerdo con el Método H. Rendimiento 90%.
Ejemplo 76: 6-Cloro-2-fluoro-3- (noniloxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 6-cloro-2-fluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 73%, pf 75-77°C, CLAR-EM (método 1): m/z 316 [M+H]+, Tr = 5.27 min.
Esquema de reacción 10: (a) BBr3, CH2C12, t . a . ; (b) R-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C.
R = hexilo, nonilo 2-Cloro-6-fluoro-3-hidroxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2-cloro-6-fluoro-3- metoxibencencarboxamida comercialmente disponible, de acuerdo con el Método H. Rendimiento 78%.
Ejemplo 77 : 2-Cloro-6-fluoro-3- (hexiloxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2-cloro-6-fluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, Esquema de reacción 2. Rendimiento 30%, pf 66-68°C, CLAR-EM (método 1): m/z 274 [M+H]+, Tr = 2.78 min.
Ejemplo 78 : 2-Cloro-6-fluoro-3- (noniloxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2-cloro-6-fluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 15%, pf 64-66°C, CLAR-EM (método 1): m/z 316 [M+H]+, Tr = 5.13 min.
Esquema de reacción 11: (a) SOCI2, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso; (c) BBr3 , CH2C12, t . a . ; (d) n-Hex-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C. 2,4, 6-Trifluoro-3-metoxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de ácido 2 , 4 , 6-trifluoro-3- metoxibencencarboxilico comercialmente disponible, de acuerdo con el Método A, esquema de reacción 1. Rendimiento 85%, pf 102°C, CLAR-EM (método 1): m/z 206 [M+H]+, Tr = 2.40 min. 2,4, 6-Trifluoro-3-hidroxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , , 6-trifluoro-3- metoxibencencarboxamida de acuerdo con el Método H, Rendimiento 100%, CLAR-EM (método 1): m/z 190 [M-H] ~, Tr = 1.07 min.
Ejemplo 79: 2 , 4 , 6-Trifluoro-3- (hexiloxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 4 , 6-trifluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 54%, pf 89-90°C, CLAR-EM: m/z 276 [M+H]+, Tr = 4.36 min.
Esquema de reacción 12: (a) BBr3, CH2C12, t . a . ; (b) n-Hex-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C. 2 , 4-Difluoro-3-hidroxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , -difluoro-3-metoxibencencarboxamida comercialmente disponible de acuerdo con el Método H. Rendimiento 98%, CLAR-EM (método 1) : m/z 172 [M-H]~, Tr = 1.03 min.
Ejemplo 80: 2 , 4-Difluoro-3- (hexiloxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 4-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 51%, pf 86-87°C.
Esquema de reacción 13: (a) S0C12, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso; (c) BBr3, CH2C12, t.a.; (d) Ri-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C; (e) R2-0H, PPh3-PS, DIAD, Et3 , THF, t.a. 2 , 6-Difluoro-3-metoxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de ácido 2 , 6-difluoro-3-metoxibencencarboxilico comercialmente disponible de acuerdo con el Método A, esquema de reacción 1. Rendimiento 84%, pf 167-169°C, CLAR-EM (método 1): m/z 188 [M+H]+, Tr = 2.00 min . 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3-metoxibencencarboxamida de acuerdo con el Método H.
Rendimiento 78%. CLAR-EM (método 1): m/z 172 [M-H ] ~ , Tr = 1.25 min .
Ejemplos 81-87 (Tabla D) Los Ejemplos 81-83 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Los Ejemplos 84-88 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3.
Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 81-88: Ej emplo Nombre del compuesto 81 2, 6-Difluoro-3- (hexiloxi) bencencarboxamida 82 2, 6-Difluoro-3- (noniloxi) bencencarboxamida 2- [ 3- (Aminocarbonil ) -2,4-difluorofenoxi]acetato de 83 butilo 84 2 , 6-Difluoro-3- [ (E) -2-noneniloxi ] bencencarboxamida 85 2, 6-Difluoro-3- [2 -hexiloxi) etoxi] bencencarboxamida 86 2, 6-Difluoro-3- [ (Z) -6-noneniloxi] bencencarboxamida 87 2, 6-Difluoro-3-[ (Z)-5-deceniloxi] bencencarboxamida 88 2, 6-Difluoro-3- ( 10-undeciniloxi ) bencencarboxamida Esquema de reacción 14: (a) K2C03, DMF, t . a . ; (b) NaOH, H20/IPA, reflujo; (c) n-Hex-Br, K2C03, DMF, 70°C. 2- [3- (Aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] acetato de metilo.
Una mezcla de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida (1.2 g, 7 mmol, 1 equivalente), K2C03 (2.87 g, 21 mmol, 3 equivalentes) y bromoacetato de metilo (.69 mi, 7.35 mmol, 1.05 equivalentes) en DMF (30 mi) se agitó a t.a. por 18 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (4x80 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El producto se utilizó crudo en la siguiente etapa. CLAR-EM (método 1): m/z 246 [M+H]+, Tr = 2.08 min .
Acido 2- [3- (aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] acético . agregó 2- [3- (aminocarbonil) -2, -difluorofenoxi] acetato de metilo (7 mmol, 1 equivalente) a una solución de NaOH (1 g, 25 mmol, 3.6 equivalentes) en agua (20 mi) y alcohol isopropilico (5 mi) . La mezcla se agitó bajo reflujo por 1.5 h, se diluyó con agua (40 mi) y se extrajo con CH2C12 (40 mi) . La fase acuosa se acidificó a pH 1 con solución de HC1 concentrado. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para producir el compuesto deseado (130 mg, 8%), pf 152-153°C. CLAR-EM (método 1): m/z 312 [M-H+2CH3CN] Tr = 0.91 min.
Ejemplo 89: 2- [3- (Aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] acetato de metilo .
Se agregó n-bromohexano (0.077 ral, 0.55 mmol, 1.05 equivalentes) se agregó a una suspensión de ácido 2- [3- ( aminocarbonil ) -2 , 4 -difluorofenoxi ] acético (120 mg, 0.52 mmol, 1 equivalente) y K2CO3 (215 mg, 1.56 mmol, 3 equivalentes) en DMF (3 mi) y la mezcla se agitó a 70°C por 1.5 h. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se vertió en agua (25 mi) y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (2x20 mi) . Después del secado, el sólido crudo se trituró por agitación en hexano (10 mi), se filtró y se lavó con hexano (3x10 mi), para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (99 rag, 60%), pf 108°C. CLAR-EM: m/z 316 [M+H] +, Tr = 4.09 min.
Esquema de reacción 15: (a) Complejo de acetiluro de litio-etilendiamina, [LiC=CH ( H2 CH2CH2NH2 ) ] , DMSO, t . a . ; (b) ácido p-toluensulfónico, EtOH, reflujo; (c) C1CH2C0C1, CH2C12, t . a . ; (d) K2C03, Nal, DMF, 60°C. 7-Octin-l-ol .
Sintetizado a partir de 2-[(8-bromohexil ) oxi] tetrahidro-2H-piran comercialmente disponible de acuerdo con el Método G. Rendimiento total 55%, aceite incoloro . 2-Cloroace a o de 7-octinilo.
Se agregó cloruro de cloroacetilo (0.16 mi, 2.0 mmol, 1 equivalente) a una solución agitada de 7-0ctin-l-ol (300 mg, 2.4 mmol, 1.2 equivalentes) en CH2CI2 (6 m-) a - 5°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a., se agitó por 4 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano (10%) para producir el compuesto deseado como un líquido amarillo pálido (450 mg, 100%) .
Ejemplo 90 : 2- [3- (Aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] acetato de 7-octinilo.
Sintetizado a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 13%, pf 130-132°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 340 [M+H]+, Tr = 3.93 min.
Esquema de reacción 16: (a) ZnEt2, CH2I2, tolueno, t.a.
Ejemplo 91 : 3- [4- (2-Etilciclopropil) butoxi) bencencarboxamida .
Una solución de dietil zinc (1.1 M en tolueno, mi, 2.02 mmol, 1 equivalente) se agregó a una solución del ejemplo 52 (500 mg, 2.02 mmol, 1 equivalente) en tolueno seco (1 mi), a t.a., bajo N2. Se agregó lentamente diyodometano (0.244 mi, 3.03 mmol, 1.5 equivalentes), por goteo, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. por 5 días. La mezcla se diluyó con agua (40 mi) y se extrajo con CH2CI2 (4x40 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y los solventes se removieron bajo presión reducida. Por CLAR-EM, el residuo crudo consistió de material de partida (80%) y producto deseado (20%) . La reacción se repitió de la misma forma, en tolueno (15 mi) usando dietil zinc (1.1 M en tolueno, 6.1 mi, 6.6 mmol, 3.3 equivalentes) y diyodometano (0.244 mi, 3.03 mmol, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 5 días, se diluyó con agua (80 mi) y se extrajo con CH2CI2 (4x50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trituró por agitación en pentano (15 mi) y el sólido precipitado se filtró y se enjuagó con pentano para producir 196 mg de un compuesto blanco, pf 104-105°C. Por CLAR-EM consistió de material de partida (65%) y el producto deseado (35%). CLAR-EM (método 1): m/z 303 [M+H+CH3C ] +, Tr = 4.83 min.
Esquema de reacción 17: (a) Br(CH2)9OH, K2C03, Nal, DMF, 60 °C; (b) cloruro de toluensulfonilo, Et3N , CH2C12, t . a . ; (c) NaCN, H20/EtOH, 75°C. 3- [ (9-Hidroxinonil) oxi] bencencarboxamida .
Sintetizada de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 75%, pf 118-120°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 280 [M+H]+, Tr = 3.50 min.
Ejemplo 92 4-Metilbencensulfonato de 9- [3- (aminocarbonil) fenoxi] nonilo . agregaron cloruro de toluensulfonilo (410 2.15 mmol, 1.5 equivalentes) y trietilamina (0.40 mi, 2.88 mmol, 2 equivalentes) a una solución de 3-[(9- hidroxinonil ) oxi ] bencencarboxamida (400 mg, 1.43 mmol, 1 equivalente) en CH2CI2 (4 mi) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. por 6 días. Se agregó solución de NaHCC>3 saturada (40 mi) y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3x30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con CH3OH/CH2CI2 (2%), para producir el compuesto deseado como sólido blanco (428 mg, 69%), pf 78-80°C. CLAR-E (método 1): m/z 434 [M+H]+, Tr = 4.90 min .
Ejemplo 93: 3- [ (9-Cianononil) oxi] bencencarboxamida .
Se agregó cianuro de sodio (60 mg, 1.22 mmol, 1.3 equivalentes) a una solución de 4-metilbencensulfonato de 9- [ 3- (aminocarbonil ) fenoxi ] nonilo (407 mg, 0.94 mmol, 1 equivalente) en agua (10 mi) y 95% EtOH (8 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 75°C por 2 días. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano (50%), para producir el compuesto deseado como sólido blanco (57 mg, 21%), pf 96-97°C. CLAR-EM (método 1): m/z 289 [M+H]+, Tr = 4.16 min.
Esquema de reacción 18: (a) n-Non-Br, K2C03, Nal, DMF, 60°C; (b) LiOH, NaOCH3, MeOH, reflujo. 2- (Noniloxi) isonicotinonitrilo .
Sintetizado a partir de 2-hidroxiisonicotinonitrilo comercialmente disponible de acuerdo con el Método B. Rendimiento 30%, semi-sólido, CLAR-EM (método 2) : m/z 288 [M+H+CH3CN] +, Tr = 21.46 min. La reacción produjo también como sub-producto l-nonil-2-oxo-l , 2-dihidro-4-piridincarbonitrilo, rendimiento 39%, pf 46-48°C, CLAR-EM (método 1): m/z 288 [M+H+CH3CN] +, Tr = 4.94 min.
Ejemplo 94: 2- (Noniloxi) isonicotinamida .
Una solución de 2- (noniloxi ) isonicotinonitrilo (250 mg, 1.0 mmol, 1 equivalente) y metóxido de sodio (10 mg, 0.1 mmol, 0.1 equivalente) CH3OH en seco (10 mi) se agitó a t.a. por 2.5 h. Una solución de hidróxido de litio (24 mg, 1.0 mmol, 1 equivalente) en agua (1 mi) se agregó y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 3.5 h. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se vertió en agua (40 mi) . El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo a 50°C, para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (60 mg, 23%), pf 108-110°C. CLAR-EM (método 1): m/z 265 [M+H]+, Tr = 5.08 min.
Esquema de reacción 19: (a) Br2, CC14, (b) K2C03, CH3CN, 60°C, 5 días, (c) H2S04 concentrado, H20, 40°C. 1 , 2-Dibromoheptano Se agregó lentamente bromo (1.9 mi, 37.28 mmol, 1.05 equivalentes), por goteo, a una solución de 1-hepteno (5 mi, 35.5 mmol, 1 equivalente) en CC14 (7 mi) enfriado a -10°C, bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 16 h. El solvente se removió por evaporación bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2C12 (200 mi) y 10% solución de metabisulfito de sodio acuosa (200 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . Se evaporó bajo presión reducida a sequedad, para producir el compuesto deseado como un aceite incoloro (8.94 g, 98%). 3-Pentil-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-carbonitrilo y 2-pentil-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-carbonitrilo .
Se agregó 1 , 2-dibromoheptano (5.11 g, 19.8 mmol, 1.1 equivalente) a una mezcla de di-hidroxi benzonitrilo (2.43 g, 18 mmol, 1 equivalente) y K2C03 (12.4 g, 90 mmol, 5 equivalentes) en CH3CN (100 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 4 días. Después del enfriamiento a t . a . , el solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (3x150 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano (5%-10% gradiente) para producir el compuesto deseado como un aceite incoloro (390 mg, 9%); mezcla de dos regio-isómeros . CLAR-E (método 1): m/z 230 [M-H] ~, Tr = 5.28 min.
Ejemplo 95 : 3-Pentil-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-carboxamida y 2-pentil-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-carboxamida .
Una mezcla de regio-isómeros 3-pentil-2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-carbonitrilo y 2-pentil-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-carbonitrilo (50 mg, 0.22 mmol) se agitó vigorosamente en H2S04 concentrado (0.5 mi) y se calentó a 40°C. Se agregó por goteo agua (82 mg) y la mezcla se agitó por 45 min a 40°C. La mezcla se enfrió a -5°C, y se agregó rápidamente hielo (25 mi), con agitación vigorosa.
La mezcla se agitó a t.a. por dos horas más. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo, a 40°C. Se purificó en placa de CCD preparativa (Analtech, 2mm, 20x20) eluyendo con metil-terc-butil-éter , para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (50 mg, 93%), CLAR-E (método 1): m/z 291 [ +H+CH3CN] +, Tr = 4.14 min .
Ejemplos 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 y 161-163 (Tabla E) Los compuestos de los Ejemplos 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 y 161-163 se sinterizaron de acuerdo con el siguiente Procedimiento General: A una solución de reactivo (A) en DMF anhidra (B) , se agregaron 2 , 6-difluoro-3-hidroxibenzamida (C) y carbonato de potasio (D) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente ó 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano como el eluyente para proporcionar el compuesto de producto.
Tabla E 98 99 2, 6-Difluoro-3- (7-metoxi-quinolin-2- 3- [4 - (2-Cloro-fenil) -tiazol-2- ilmetoxi) -benzamida ilmetoxi] -2, 6-difluoro-benzamida ci i MC0NH2 2-Bromometil-7-metoxi-quinolina 2-Bromometil-4- ( 2cloro-fenil ) -tiazol 0.01 g, .00039 mol; 2ml; 0.068 g, 0.35 g, .0012 mol; 15 mi; 0.21 g, .0012 .00039 mol; 0.188 g, .0013 mol mol; 0.585 g, .0042 mol 25°C/24 h 25°C/24 h 20:80 20: 80 0.012 g, 9%, sólido blancuzco 0.80 g, 17%, sólido café amarillento 3.92 (s, 3H), 5.41 (s, 2H) , 7.06 (m, 1H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento) J=1.2 Hz 5.59 (s, 2H) , 7.13 (dt, 1H, J=8.8 Hz (m-acoplamiento) , 7.25-7.32 (m, 2H) , (o-acoplamiento), J=2.0 Hz (m- 7.39 (1H, J=2.0 Hz (m-acoplamiento), acoplamiento) , 7.39-7.48 (m, 3H) , 7.57- 7.51 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-acoplamiento), 7.59 (m, 1H) , 7.85-7.86 (m, 1H) , 7.89 7.88 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.91 (s amplio, (s amplio, 1H) , 8.17 (s amplio, 2H) 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-acoplamiento) 345.06 381.03 5, 8.73 5, 9.99 158 159 - [ 5-Bromo-4- ( 4 -metoxi-fenil ) -tiazol-2- 3- [5-Bromo-4- ( 4-cloro-fenil ) -tiazol-2- ilmetoxi) -2, 6-difluoro-benzamida ilmetoxi] -2, 6-difluoro-benzamida 5-Bromo-2-bromometil-4- ( 4-metoxi- 5-Bromo-2-bromometil-4- ( 4-cloro-fenil ) - fenil ) -tiazol tiazol 1.1 g, 3.0 mmol; 10 ml; 0.524 g, 3.0 0.3511 g, 0.950 mmol; 10 ml; 0.203 g, mmol; 1.46 g, 10.2 mmol 1.1 mmol; 0.570 g, 4.1 mmol 25°C, durante la noche 25°C, durante la noche 35: 65 35: 65 0.140 g, 10%, sólido blancuzco 0.280 g, 60%, sólido amarillo d 3.81 (s, 3H) , 5.54 (s, 2H) , 7.06 (d, d 5.55 (s, 2H) , 7.13 (dt, 1H, J=8.8 Hz 2H, J=8.4 Hz Hz (o-acoplamiento) , 7.12 (o-acoplamiento), 7.40 (dt, 1H, J=9.2 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento), Hz (o-acoplamiento), 7.59 (d, 2H, J=8.4 7.40 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o- Hz (o-acoplamiento), 7.91 (d, 2H, J=8.4 acoplamiento) , 7.84 (d, 2H, J=8.8 Hz Hz (o-acoplamiento), 7.89 (s, 1H) , 8.16 (o-acoplamiento), 7.89 (s amplio, 1H) , (s amplio, 1H) 8.16 (s amplio, 1H) 455.08 y 457.07 459.05, 461.05 5, 10.49 5, 11.26 Ejemplo 100 : 3- [4- (2-Bromo-5-metoxi-fenil) -tiazol-2- ilmetoxi] -2 , 6-difluoro-benzamida A una solución de 3- [ 5-Bromo- - ( 2-bromo-5-metoxi- fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.06 g, .0001 mol) en 6 mi de ácido acético se agregó zinc (0.06 g, .0001 mol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 30 min. La mezcla de reacción se dejó llegar a 25°C. La mezcla de reacción se filtró en lecho de celita; el producto se precipitó agregando agua al filtrado. El sólido blanco se filtró y se secó (0.006 g, 12%). H R N (DMSO, 400 MHz), 3.79 (s, 3H) , 5.59 (s, 2H) , 6.94 (dd, 1H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento) , J=4.0 Hz), 7.09-7.15 (m, 1H) , 7.27 (d, 1H, J-4.0 Hz), 7.40-7.43 (m, 1H) , 7.63 (d, 1H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento), 7.89 (s amplio, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) ; EM ES+ (455.08 y 457.08). CLAR (método 5) Tr = 10.21 min .
Ejemplo 118 : 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) -5-prop tiazol-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-alil-4- ( -metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.1 g, 0.02 mmol) en 5 mi de metanol anhidro se agregó 50 mg de Pd-C seco. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre el lecho de celita. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.02 g, 2%). XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz); d 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.63-1.65 (m, 2H) , 2.8 (t, 2H, J=7.6 Hz (o-acoplamiento) , 3.79 (s, 3H) , 5.47 (s, 2H) , 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz ( o-acoplamiento ) , 7.11 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento) , 7.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H, J=8. Hz (o-acoplamiento) . EM ES+ (419.14), CLAR (método 5) Tr=16.58 rain.
Ejemplo 120: 3- [5-AÜ1-4- (4-metoxi-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -2 , 6-difluoro-benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4- ( -metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.1 g, 0.0002 mol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó Alil tributilestaño (0.072 g, 0.0002 mol) y se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos. Luego se agregó tetrafenilfosfina paladio (0) (0.025 g, 0.00002 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla de reacción se enfrió a ta. Se agregaron 100 mi de agua en esta y se extrajo el compuesto con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando metanol/DCM (2:98) como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como sólido café (0.120 g, 60%) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.79 (s, 3H) , 5.11-5.14 (m, 1H) , 5.16 (S, 1H), 5.48 (s, 2H) , 5.57 (s, 1H) , 5.99-6.06 (m, 1H) , 7.03 (d, 2H, J=8.4 Hz (o-acoplamiento) , 7.11 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento), 7.36-7.42 (m, 1H) , 7.56 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento), 7.88 (s amplio, 1H) , 8.16 (s amplio, 1H) . EM ES+ (417.06), CLAR (método 5) Tr= 16.96 min.
Ejemplo 121: 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) -5-piridin il-tiazol-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4- ( 4-metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.1 g, 0.02 mmol) en DMF:H20 (2:1), se agregó ácido 3-piridinborónico (0.054 g, 0.04 mmol), fosfato de potasio (0.056 g, 0.025 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó por 10 min y luego se agregó diclorobis [ (trifenilfosfina ) -Paladio (II) (0.023 g, 0.003 mmol) y de nuevo se desgasificó por 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. La DMF se destiló, después del enfriamiento a t.a., se agregó agua en la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía sobre sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (0.050 g, 50%) . lñ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3.75 (s, 3H) , 5.59 (s, 2H) , 6.92 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento), 7.14 (dt, 1 H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento) , 7.36 (d, 2H, J=8.4 Hz (o-acoplamiento), 7.45 (dt, 2H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento) J=5.2 Hz (o-acoplamiento), 7.79 (m, 1H) , 7.88 (s amplio, 1H) , 8.16 (s amplio, 1H) , 8.53 (d, 1H, J=2.0 Hz (m-acoplamiento) , 8.57 (d, 1H, J=4.8 Hz) . EM ES+ (454.10), CLAR (método 5) Tr= 15.26 min.
Ejemplo 123: 3- (5-Bromo-benzotiazol-2-ilmetoxi) -2 , 6-difluoro benzamida A una solución de 5-bromo-2-bromometil-benzotiazol (1.1 g, 0.358 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó 2,6-difluoro-3-hidroxibenzamida (0.620 g, 0.22 mol) y carbonato de potasio (1.73 g, 1.25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el compuesto se precipitó, se filtró y se lavó con dietiléter para producir el compuesto del título como sólido amarillo (1.1 g, 76%). XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 5.71 (s, 2H) , 7.11 (dt, 1H J=8.8 Hz (o- acoplamiento) , 7.38-7.39 (m, 1H) , 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz (o- acoplamiento) , 7.90 (s amplio, 1H) , 8.13 (d, 1 H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento) , 8.18 (s, 1H) , 8.26 (s amplio, 1H) . EM ES+ (400.9), CLAR (método 5) Tr= 16.57 min.
Ejemplo 125: 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) -5-piridin-2- il-tiazol-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4 - ( 4 -metoxi-fenil ) - tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.1 g, 0.02 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó 2-tributilestanil piridina (0.081 g, 0.02 mmol) y se desgasificó por 10 min. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina ) Paladio (0) (0.026 g, 0.002 mmol) a la mezcla de reacción y de nuevo se desgasificó por 10 min. y luego se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC> anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo (40:60) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.120 g, 60%). XH R N (DMSO-d6, 400 Hz): d 3.80 (s, 3H) , 5.55 (s, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento) , 7.12 (dt, 1 H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz (o-acoplamiento), 7.29-7.32 (m, 1H) , 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento), 7.62 (m, 1H) , 7.69 (dt, 1 H, J=8.0 Hz (o- acoplamiento) , 7.88 (s amplio, 1H) , 8.17 (s amplio, 1H) , 8.60 (d, 1H, J=4.0 Hz) . EM ES+ (454.18), CLAR (método 5) Tr=15.6 min .
Ejemplo 126: 3- (5-Alil-benzotiazol-2-ilmetoxi) -2 , 6-difluoro- benzamida A una solución de 3- ( 5-bromo-benzotiazol-2- ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.1 g, 0.025 mol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó Alil tributilestaño (0.083 g, 0.025 mol) y se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) Paladio (0) (0.029 g, 0.0025 mol) y de nuevo se desgasificó por 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 1 h bajo la atmósfera de nitrógeno, luego se enfrió a t.a. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se cristalizó con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como sólido café (0.050 g, 55%) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.52 (d, 2H, J=6.4 Hz), 5.07-5.13 (m, 1H) 5.68 (s, 2H) 5.98-6.05 (m, 1H) , 7.10 (dt, 1 H, J=8.4 Hz (o-acoplamiento) , 7.31 (d, 1H, J=8. Hz (o-acoplamiento) , 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (s amplio, 1H) , 8.05 (d, 1H, J=8.4 Hz (o- acoplamiento), 8.17 (s amplio, 1H) EM ES+ (361.05), CLAR (método 5) Tr= 16.74 min.
Ejemplo 127: 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) -5-piridin-4- il-tiazol-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4- ( 4-metoxi-fenil ) - tiazol-2-ilmetoxi] -2, 6-difluoro-benzamida (0.2 g, 0.43 mmol) en 5 mi de DMF anhidra:H20 (2:1) se agregó ácido 4- piridinborónico (0.108 g, 0.87 mmol), fosfato de potasio (0.112 g, 0.51 mmol). Luego se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos, y se agregó diclorobis [ (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.046 g, 0.06 mmol) y de nuevo se desgasificó por 10 rain. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. La DMF se destiló, después del enfriamiento a t.a. se agregó agua en la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía sobre sílice (230- 400µ) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.045 g, 49%). H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3.80 (s, 3H) , 5.59 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento) , 7.14 (dt, 1H), 7.34 (d, 1H, J=6.0 Hz (o-acoplamiento), 7.38 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento), 7.41-7.45 (m, 1H) , 7.89 (s amplio, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.60 (dd, 1H) . E ES+ (454.12), CLAR (método 5) Tr = 13.55 min.
E emplo 135 : 2 , 6-Difluoro-3- (5-propil-benzotiazol-2- ilmetoxi) -benzamida A una solución de 3- ( 5-alil-benzotiazol-2- ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.1 g, 0.27 mmol) en 5 mi de metanol anhidro se agregó 20 mg de Pd-C seco. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre el lecho de Celita. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el compuesto se cristalizó con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como sólido amarillo claro (0.014 g, 14%). XH RMN (DMSO-d6, 400 Hz) : d 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.62-1.68 (m, 2H) , 2.71, 2H, J=7.2 Hz), 5.67 (s, 2H) , 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (o- acoplamiento) J=1.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.4 (o-acoplamiento), 7.38 (dt, 1 H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (s amplio, 1H) , 8.01 (d, 1H, J=8. Hz (o- acoplamiento) . 8.17 (s amplio, 1H) . EM ES+ (363.08), CLAR (método 5) Tr=17.64 min.
Ejemplo 136 : 2 , 6-Difluoro-3-r5- (3-hidroxi-fenil) -benzotiazol- A una suspensión de 2 , 6-difluoro-3- [ 5- ( 3-metoxi- fenil ) -benzotiazol-2-ilmetoxi ] -benzamida (0.14 g, 0.3 mmol) en 15 mi de DCM anhidro se agregó por goteo tribromuro de boro (0.493 g, 1.9 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 3 h bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó 5 mi de agua a 0°C. El compuesto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo (40:60) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (0.020 g, 14%). XH RMN (DMSO-d6, 400 Hz): d 5.71 (s, 2H) , 6.80 (dd, 1 Hi J=9.6 Hz ( o-acoplamiento ) , 7.11 (dt, 1 H, J=8.0 Hz (o-acoplamiento), 7.17 (dt, 1 H, J=8.0 Hz (o- acoplamiento) , 7.29 (t, 1H, J=8.0 Hz (o-acoplamiento), 7.39- 7.43 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=9.6 Hz) 7.89 (s amplio, 1H) , 8.18-8.22 (m, 2H) . EM ES+ (413.01), CIAR (método 5) Tr = 14.95 min.
Ejemplo 140: 2 , 6-Difluoro-3- [5- (4-hidroxi-fenil) -benzotiazol- 2-ilmetoxi] -benzamida El compuesto 2 , 6-difluoro-3- [ 5- ( 4-metoxi-fenil ) - benzotiazol-2-ilmetoxi] -benzamida (0.095g, 0.223 ramol) se disolvió en 5 mi de DCM y se enfrió a -70°C. A esto, se agregó por goteo BBr3 (0.1 mi 0.156 mmol) . Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a t.a. por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió con MeOH . La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía de columna para obtener el compuesto (0.0025 g, 3%) como sólido blanco. ?? RMN (DMSO-d6, 400 MHz); d 5.70 (s, 2H) , 6.88 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-acoplamiento) , 7.10 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.60 (d, 2H, J=8.8 Hz, (o-acoplamiento), 7.71 (d, 2H) , 7.89 (s amplio, 1H) , 8.13-8.17 (m, 2H) , 9.62 (s amplio, 1H) ; EM ES+ (413.0) .
Ejemplo 141: 3- [5- (2-Amino-fenil) -benzotiazol-2-ilmetoxi] - 2 , 6-difluoro-benzamida A una solución del compuesto 3-(5-bromo- benzotiazol-2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.3 g 0.755 mmol) en D F seca:H20 (5 mL:2.5 mL) , se agregó ácido fenilamin-2-borónico (0.260 g, 1.5 mmol), y K2C03 (0.125 g, 0.9 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de esto la mezcla de reacción se desgasificó por media hora. Se agregó diclorobis [ (trifenilfosfina) -paladio (II) a la mezcla de reacción (0.080 g, 0.113 mmol) y de nuevo se desgasificó por media hora y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La DMF se destiló, después del enfriamiento a t.a. se agregó agua en la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía sobre sílice (230- 400µ) usando acetato de etilo/hexano (50:50 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (0.025 g, 8%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz); d 4.86 (s amplio, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 6.66 (dt, 1 H, J=8.4 Hz (o- acoplamiento) , 6.78 (d, 1H, J=7.2 Hz (o-acoplamiento) , 7.04- 7.13 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.51 (dd, 1 H, J=8.4 Hz (o- acoplamiento) , J= 1.6 Hz (m-acoplamiento) , 7.89 (s amplio, 1H), 8.00 (s amplio, 1H) , 8.18 (d, 2H, J= 4.0 Hz); EM ES+ (412.16), CLAR (método 5) Tr = 15.33 min.
Ejemplo 143: 2 , 6-Difluoro-3- [5- (3-metoxi-fenil) -benzotiazol- 2-ilmetoxi] -benzamida A una solución del compuesto 3-(5-bromo- benzotiazol-2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.300 g, 0.755 mmol) en DMF seca:H20 (5mL:2.5 mL) , se agregó ácido 3- metoxifenilborónico (0.228 g, 1.5 mmol), y K3P04 (0.190 g, 0.9 mmol) bajo la condición inerte a temperatura ambiente y se desgasificó por media hora. Luego a la mezcla de reacción se agregó diclorobis [ (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.078 g, 0.075 mmol) y de nuevo se desgasificó por media hora. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La DMF se destiló, después del enfriamiento a t.a. se agregó agua en la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía sobre sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano (50:50 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.140 g, 43%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz); d 3.85 (s, 3H) , 5.72 (s, 2H) , 6.97 (t, 1H, J=6.8 Hz (o-acoplamiento) , 7.11 (t, 1H, J=8.8 Hz, (o- acoplamiento) , 7.30 (s amplio, 1H) , 7.34 (d, 1H, J= 8.8 Hz (o-acoplamiento), 7.40 (dd, 2H, J=8.0 Hz (o-acoplamiento), 7.79 (d, 1 H, J=8.0 Hz (o-acoplamiento), 7.90 (s amplio, 1H) , 8.18 (s amplio, 1H) , 8.21 (d, 1H, J=8.0 Hz); EM ES+ (427.14), CLAR (método 5) Tr = 16.48 min.
Ejemplo 155 : 2 , 6-Difluoro-3- [4 ' - (4-metoxi-fenil) - [2,5' ] bitiazolil-2 ' -ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4- ( 4 -metoxi-fenil ) - tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.1 g, 0.2 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó 2-tributilestanil tiazol (0.071 g, 0.2 mmol) y se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos. Luego se agregó tetrafenilfosfina paladio (0) (0.026 g, 0.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla de reacción se enfrió a ta. Se agregó en ésta 100 mi de agua y se extrajo el compuesto con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo (40:60) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (0.003 g, 3%). ?? R N (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3.82 (s, 3H) , 5.57 (s, 2H) , 7.06 (d, 1 H, J=8.4 Hz (o-acoplamiento), 7.13 (dt, 1H) , 7.39-7.47 (m, 1H) , 7.51 (d, 2H, J=8. Hz (o-acoplamiento), 7.52-7.58 (m, 1H) , 7.59-7.86 (m, 2H) , 7.68 (d, 1 H, J=3.2 Hz), 7.84 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.89 (s amplio, 1H) , 8.18 (s amplio, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; EM ES+ (460.01), CLAR (método 5) Tr = 15.64 min.
Ejemplo 160: 2 , 6-Difluoro-3- [3- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -propoxl] -benzamida 3- (5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il) -propan-l-ol A una solución de 3- ( 5-metil-2-fenil-tiazol-4-il ) - propan-l-ol (0.219 g, 1.0 mmol) en 5 mi de DMF anhidra, se agregó 2 , 6-difluoro-3-hidroxibenzamida (0.173 g, 1.0 mmol), PPh3 (0.262 g, 1.0 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.202 g, 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano (35:65) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.050 g, 13%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 2.44 (s amplio, 3H) , 3.14 (t, 2H, J=6.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.4 Hz), 7.04 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-acoplamiento) , 7.22-7.28 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H) , 7.83-7.86 (m, 3H) , 8.10 (s, 1H) ; E ES+ (375.15), CLAR (método 5) Tr = 10.67 min.
Ejemplo 164 : 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) - [5,5' ]bitiazolil-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 2 , 6-difluoro-3- [ - ( 4-metoxi- fenil) - [5, 5 '] bitiazolil-2-ilmetoxi] -benzamida (0.100 g, 0.2 mmol) en 5 mi de DMF anhidra, se agregó ácido 5- tributilestananil-tiazol-2-carboxílico (0.091 g,0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano (35:65) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.025 g, 25%) . 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 3.78 (s, 3H) , 5.57 (s, 2H) , 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-acoplamiento) , 7.13 (t, 1H) , 7.44 (d, J= 8.8, (o- acoplamiento, 3H) , 7.89 (s amplio, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.17 (s amplio, 1H), 9.12 (s, 1H) ; EM ES+(459.94), CLAR (método 5) Tr = 15.21 min .
Ejemplo 165: 2-Fluoro-3-hexoxi-benzamida A una solución de 2-fluoro-3-Hidroxi-benzamida (0.12 g, 0.774 mmol) en 20 mL de DMF 1-bromohexano (0.13 mL, 1.0 mmol), se agregó carbonato de potasio (0.213, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C por 4 h. La DMF se destiló y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. El compuesto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo. (0.05 g, 28%). lti RMN (DMSO-d6, 400 MHz con D20) : d 0.82-0.99 (m, 3H) , 1.10-1.33 (m, 6H) , 1.67-1.71 (m, 2H) , 3.99-4.15 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.08-7.24 (m, 2H) . EM ES+ (214.33), CLAR (método 6) Tr=11.15 min.
Ejemplo 166: 2-Hidroxi-3-hexoxi-benzamida Una mezcla de 2-fluoro-3-Hexoxi-benzamida (0.30 g, 1.2 mmol), sulfato de cobre (0.10 g, 0.4 mol), cobre (0.015 g, 0.2 mmol) y NaOH (2.5 mi) se agitó a 100°C por 14 hrs. Después de la terminación de la reacción la mezcla de reacción se acidificó y se extrajo con EtOAc. El compuesto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400µ) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como amarillo (0.15 g, 50%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz con D20) : d 3.9 (s, 3H) , 7.11-7.18 (m, 2H) , 7.53-7.58 (m, 1H) . EM ES+ (229.0 M+2H aducto) . CLAR (Método 7) Tr=11.16 min.
Ejemplo 167 : Síntesis de 3-Fluoro-5-hexiloxi benzamida A una solución de 3-amino-5-hexiloxi benzamida (0.9 g, 3.8 mmol) en ácido tetrafluorobórico (20 mi), una solución de nitrito de sodio (0.315 mg, 4.6 mmol) en agua (5 mi) se agregó a 0°C y se agitó por 1 hr . Después de esto se dejó llegar a ta y se agitó por 1 hr seguido por calentamiento a 60°C por 2 hrs . Luego se basificó a pH=14 usando solución de NaOH saturada y se extrajo con diclorometano (3x30ml). El solvente se evaporó para producir el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (230-400 mesh) y diclorometano como un eluyente (100 mg, 11%). 1ti RMN (DMSO-d6, 400 MHz con D20) : d 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.32 (m, 2H) , 1.41 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 4.0 (t, J=7.2Hz, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.52 (br s, 1H) , 8.03 (br s, 1H) . EM ES+ (238.0, 239.0), CLAR (método 7), Tr=11.34 min.
Ejemplo 168: Síntesis de 3- (Pirazol-l-ilmetoxi) -benzamida Ester metílico del ácido 3- (pirazol-l-ilmetoxi ) -benzoico (250 mg, 1.1 equivalentes) se tomó en un recipiente de presión conjuntamente con 5 mi de amoníaco acuoso, se calentó a 110°C por 12 hr. La masa de reacción luego se vertió en agua (25 mi), se extrajo con diclorometano (25 mi x 4) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el sólido crudo. El producto se purificó por cromatografía de columna usando 80% EtOAc-DCM como un eluyente sobre 230-400 mesh de gel de sílice. El producto puro se obtuvo como polvo sólido (50 mg, 19%) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz con D20) : d 6.12 (s, 2H) , 6.33 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H), 7.41 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.56 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H) , 7.99 (m, 1H) . EM ES+ (218.0, 235.0-Aducto de amonio), CLAR (método 7), Tr=9.08 min.
Ejemplo 169: 3- [ (2-Metilciclopropil) metoxi] bencencarboxamida .
Sintetizada de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3. Rendimiento 27%, pf 119-121°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 206 [M+H]+, Tr = 3.47 min.
Ejemplo 170 : 3- [ (5-Metil-3-piridinil) metoxi] -bencencarboxamida . agregaron N-bromosuccinimida (2.13 g, 12 mmol) posteriormente a, OÍ ' -azoisobutironitrilo (16 mg, 0.1 mmol) a una solución de 3,5-lutidina (1.14 mi, 10 mmol) en CC14 (40 mi) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 hrs. Después del enfriamiento, la succinimida se removió por filtración y el filtrado se evaporó a volumen menor (10 mi) . A este filtrado, se agregó una mezcla de 3- hidroxibencencarboxamida (550 mg, 4 mmol) y K2C03 (830 mg, 6 mmol) en DMF (5 mi) y la nueva mezcla de reacción se agitó a 60°C por 24 h . Después de la dilución con CH2C12 (100 mi), la solución se lavó con solución de Na2C03 (40 mi) y agua (40 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó a sequedad, bajo presión reducida. El residuo aceite café se extrajo por trituración con Et20 (2x10 mi), y desde los extractos de Et20, el sólido precipitado se filtró y se lavó con pentano, para producir 70 mg (7.2% rendimiento) del producto deseado. Pf 152-154°C, CLAR-EM: m/z 243 [M+H]+, Tr = 2.28 min.
Ejemplo 171: 3- [ (3-Bromobencil) oxi] bencencarboxamida .
Sintetizada de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 54%, pf 129-131°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 347 [M+H+CH3CN ] +, Tr = 3.99 min.
Esquema de reacción 20: (a) KOH ac, (CH3CO)20; hidroxibencencarboxamida, PPh3, DIAD, Et3N, THF, t. K2C03, MeOH, H20.
Acetato de 3- (hidroximetil) fenilo .
A una solución agitada de alcohol 3-hidroxibencilico (1.0 g, 8 mmol, 1 equivalente) en solución de KOH 6.4 N (1.86 mi, 12 mmol, 1.5 equivalentes) a t.a., se agregó hielo (4 g) seguido por anhídrido acético (0.95 mi, 10 mmol, 1.25 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 3h. Se agregó agua (50 mi) y la mezcla se agitó por 30 min, antes de la extracción con CH2C12 (2x50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (Na2SC>4) y se evaporó a sequedad, bajo presión reducida. El residuo aceite claro se purificó por cromatografía de columna en sílice, se eluyó con EtOAc/hexano (1 :2), para producir el producto deseado como un aceite claro (714 mg, 54% rendimiento) . CLAR-EM (método 1) : m/z 165 [M-H ] ~ . Tr = 2.52 min.
Ejemplo 172 : Acetato de 3- [3- (aminocarbonil) fenoxi] me ilfenilo .
Sintetizada de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3. Rendimiento 32%, CLAR-EM (método 1): m/z 286 [M+H]+. Tr = 3.44 min.
Ejemplo 173: 3- [ (3-Hidroxibencil) oxi] bencencarboxamida.
Una solución de K2CO3 (500 mg, 3.62 mmol, 5.75 equivalentes) en agua (5 mi) se agregó a una solución de acetato de 3- [3- (aminocarbonil) fenoxi ] metilfenilo (180 mg, 0.63 mmol, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a t.a., bajo N2, por 3 h; La mezcla se acidificó con 10% solución de HC1 a pH 1, y se extrajo con EtOAc (2x30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 mi), se secaron ( a2S0 ) y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida, para producir un residuo aceite claro el cual, después de la trituración con Et20, se solidificó a un sólido blanco (70 mg, 46% rendimiento) . pf 122-123°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 244 [M+H] + . Tr = 2.92 min.
Esquema de reacción 21: (a) Hexanol, 3 equ . NaH, 100-120°C; (b) S0C12, tolueno, reflujo; (c) NH3 acuoso.
Acido 3-Cloro-2- (hexiloxi) isonicotinico Una solución de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 600 mg, 15.0 mmol, 3 equivalentes) en hexanol (10 mi) se agitó a t.a. por 2 h. se agregó ácido 2,3-dicloro- isonicotinico (960 mg, 5.0 mmol, 1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 16 h. La mezcla se diluyó con agua (100 mi) y pentano (300 mi), y las dos fases se separaron. La fase acuosa se neutralizó con solución de HC1 1N a pH 6.0 y se extrajo con EtOAc (3x80 mi) . Los extractos de EtOAc combinados se secaron (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida a sequedad. El residuo se trituró con pentano, se enfrió a 0°C y el sólido precipitado se filtró, para producir 410 mg de un compuesto blanco (rendimiento 32%) . Por análisis :H-RMN, consistido de aproximadamente 80% del producto deseado, el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CLAR-EM: m/z 256 [M-H]~, Tr = 2.94 min.
Ejemplo 174: 3-Cloro-2- (hexiloxi) isónico inamida .
Sintetizada a partir de ácido 3-cloro-2-( hexiloxi ) isonicotinico de acuerdo con el Método A. Rendimiento 85% (crudo) ; se purificó adicionalmente por CCD preparativa, pf 75-77°C, CLAR-EM: m/z 298 [M+H+CH3CN] +, Tr = 4.16 min . 2-fluoro-3-hidroxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2-fluoro-3-metoxibencencarboxamida comercialmente disponible de acuerdo con el Método H. Rendimiento 82%, pf 196-197°C, CLAR-EM (método 1): m/z 154 [M-H]", Tr = 1.24 min.
Ejemplo 175-178 (Tabla F) Los Ejemplos 175-178 fueron sintetizados a partir de 2-fluoro-3-hidroxibencencarboxamida . Los Ejemplos 175, 176 y 178 de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2 y Ejemplo 177 de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3.
Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 175-178: Ej emplo Nombre del compuesto 175 2-Fluoro-3- (noniloxi) bencencarboxamida 2- [3- (Aminocarbonil ) -2-fluorofenoxi ] acetato de 176 butilo 177 2-Fluoro-3- (10-undeciniloxi) bencencarboxamida 178 2, 6-Difluoro-3- ( -hidroxibutoxi ) bencencarboxamida Esquema de reacción 22: (a) 4 -bromocrotonato de metilo, K2CO3, DMF, t.a.; (b) NaOH, IPA/H20, reflujo; (c) n-BuBr, K2C03, DMF, 50°C; (d) H2, 5% Rh/C, BuOH, t.a.
Ejemplo 179 : 4- [3- (Aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] -2-butenoato de metilo .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, Esquema de reacción 2. Rendimiento 41%, pf 122-123°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 272 [M+H]+, Tr = 2.80 min.
Acido 4- [3- (aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] -2-butenoico .
Una solución de 4 -[ 3- (aminocarbonil ) difluorofenoxi ] -2-butenoato de metilo (1.25 g, 4.61 mmol, 1 equivalente) y NaOH (0.75 g, 18.44 mmol, 4 equivalentes) en isopropanol (10 mi) y H20 (20 mi) se calentó bajo reflujo por 1 h . Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se acidificó con HC1 concentrado a pH 1. El sólido blanco precipitado se filtró y se lavó con Et20 (50 mi), para producir 568 mg, 48% rendimiento, pf 187-188°C, CLAR-EM (método 1): m/z 258 [ +H]+, Tr = 0.98 min. Se determinó por análisis """H-RMN que es una mezcla de isómeros en una relación (3:2) E:Z. La fase acuosa se extrajo con Et20 (2x50 mi) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida, para producir un sólido anaranjado claro, 418 mg, 35% rendimiento, pf 127-128°C, CLAR-EM (método 1): m/z 258 [M+H]+, Tr = 0.99 min. Se determinó por análisis 1H-RMN que es una mezcla de isómeros en una relación (3:40) E:Z.
Ejemplo 180 : 4- [3- (aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] -2-butenoato de butilo .
El ácido 4- [3- (aminocarbonil) -2, -difluorofenoxi] -2-butenoico, mezcla de isómeros (3:2) E:Z, (526 mg, 2 mmol, 1 equivalente) se disolvió en DMF seca (5 mi) . Se agregaron K2C03 (850 mg, 6 mmol, 3 equivalentes) y n-butilbromuro (0.23 ml, 2.1 mmol, 1.05 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó por 70 h a 50°C y por 1.5 h a t.a. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se diluyó con H20 (50 ml ) y se extrajo con EtOAc (3x40 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (6x30 ml ) , se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía de columna en sílice, se eluyó con CH2C12 y MeOH/CH2Cl2 (1%), para producir 364 mg, 57% rendimiento, pf <40°C. CLAR-E (método 1) : m/z 314 [M+H]+, Tr = 3.88 min. Se determinó por análisis ^-RMN que es una mezcla de isómeros en una relación (5:7) E:Z. Cuando la misma reacción se realizó en el mezcla de isómeros E:Z ácida (3:40), el producto obtenido se determinó que es una mezcla de isómeros en una relación (1:4) E:Z.
Ejemplo 181 : 4- [3- (aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] butanoato de Butilo .
El ácido 4- [ 3- ( aminocarbonil ) -2 , 4-difluorofenoxi ] -2-butenoico (100 mg, 0.32 mmol) se agitó con 5% Rh/C (5 mg) en butanol (5 ml) bajo H2, a t.a. por 21 h . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita y se enjuagó con CH2C12 (3x5 mi). El filtrado se evaporó a sequedad, bajo presión reducida, para producir 88 mg del producto deseado, rendimiento 87%, pf 53-55°C. CLAR-EM (método 1): m/z 316 [M+H]+, Tr = 3.49 min.
Ejemplo 182-197 (Tabla G) Ejemplos 182-197 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida : Los ejemplos 182, 190, 192, 193 y 195 de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2 y Ejemplos 183-189, 191, 194 y 196-197 de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3.
Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 182-197: Ej emplo Nombre del compuesto 2, 6-Difluoro-3- [ (5-metil-3- 182 isoxazolil) metoxi ] bencencarboxamida 183 2, 6-Difluoro-3- ( 2-furilmetoxi ) bencencarboxamida 184 2, 6-Difluoro-3- ( 3-furilmetoxi ) bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ (5-metil-2- 185 furil) metoxi] bencencarboxamida Ej emplo Nombre del compuesto 186 2, 6-Difluoro-3- (2-tienilmetoxi ) bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ (4-metil-2- 187 tienil)metoxi] bencencarboxamida 188 2, 6-Difluoro-3- ( 3-tienilmetoxi ) bencencarboxamida 189 2, 6-Difluoro-3- (1, 3-tiazol-5-ilmetoxi ) bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3-[ (2-metil-l, 3-tiazol-4- 190 il ) metoxi ] bencencarboxamida 191 2,6-Difluoro-3-(l, 3-tiazol-2-ilmetoxi ) bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ ( 5-metil-l ,3-tiazol-2- 192 il ) metoxi ] bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ ( 4-metil-l , 3-tiazol-2- 193 il ) metoxi ] bencencarboxamida 2 , 6-Di fluoro-3- [ ( l-metil-lH-imidazol-2- 194 il ) metoxi ] bencencarboxamida 195 2, 6-Difluoro-3- [ (3-metilbencil) oxi] bencencarboxamida 196 3- [ ( 3-Etoxibencil ) oxi] -2, 6-difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ (6-metil-2- 197 piridinil) metoxi] bencencarboxamida Esquema de reacción 23: (a) n-BuLi, Et2NH, THF; (b) NaI04 MeOH; (c) NaBH4, MeOH; (d) PPh3, DIAD, Et3N, THF, t.a.
Ejemplo 198: 2 , 6-Difluoro-3- [ (2-metil-4-piridinil)metoxi] bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3. El bloque de construcción requerido, 4 -hidroximetil-2-metilpiridina , fue sintetizado de acuerdo con el método de literatura, mostrado en Esquema de reacción 23 (Ragan, JA, Jones, B.P., Meltz, CN, Teixeira J.J.Jr.; Synthesis 2002, 483-486. Rendimiento 34%, pf 185-186°C, CLAR-EM (método 1): m/z 279 [M+H]+, Tr = 2.50 min.
Ejemplo 199: 2 , 6-Difluoro-3- ( [1 , 3] oxazolo [4 , 5-b]piridin-2 ilmetoxi) bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, Esquema de reacción 2. Rendimiento 8%, pf 180-181°C, CLAR-EM (método 1): m/z 306 [M+H]+, Tr - 2.30 min.
Ejemplo 200 : 2 , 6-Difluoro-3- (2-quinolinilmetoxi) bencen carboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, Esquema de reacción 2. Rendimiento 48%, pf 216-218°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 315 [M+H]+, Tr = 3.43 min.
Ejemplo 201: 3- (1-Benzotiofen-5-ilmetoxi) -2 , 6-difluorobencen- carboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, Esquema de reacción 2. El bloque de construcción requerido, 5- ( clorometilo ) -1-benzotiofeno , fue sintetizado por cloración de 1-benzotiofen-5-ilmetanol comercialmente disponible con cloruro de tionilo. Rendimiento 10%, pf 146-148°C, CLAR-EM (método 1): m/z 320 [M+H]+, Tr = 3.95 min .
Ejemplos 202-207 (Tabla H) Los ejemplos 202-207 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3.
Tabla de nombres de compuestos de producto; Ej emplos 202-207: Ej emplo Nombre del compuesto 3- ( 1-Benzotiofen-3-ilmetoxi ) -2, 6- 202 difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- ( imidazo [l,2-a]piridin-2- 203 ilmetoxi ) bencencarboxamida 3- (2, 3-Dihidro-l, -benzodioxin-2-ilmetoxi ) -2, 6- 204 difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ ( 5-metil-l -benzotiofen-2- 205 il ) metoxi ] bencencarboxamida 3- ( 1-Benzotiofen-2-ilmetoxi ) -2, 6- 206 difluorobencencarboxamida 3- ( 1-Benzofuran-2-ilmetoxi ) -2, 6- 207 difluorobencencarboxamida [5- (Trifluorometilo) -l-benzotiofen-2-il]metanol .
Se agregaron piridina (0.37 mi, 4.72 mmol, 1.5 equivalentes) y posteriormente fluoruro cianúrico (0.53 mi, 6.3 mmol, 2 equivalentes) a una solución agitada de ácido 5-( trifluorometilo) -1-benzotiofen-2-carboxí lico comercialmente disponible (776 mg, 3.15 mmol, 1 equivalente) en CH2C12 (16 mi), mantenido bajo N2, de -20 a -10°C. La precipitación de ácido cianúrico ocurrió y gradualmente incrementó cuando la reacción procedió. Después de que la mezcla se agitó de -20 a -10°C por 2 h, se agregó agua enfriada con hielo conjuntamente con 100 mi de CH2CI2. Los sólidos no disueltos se filtraron; del filtrado, la fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más con CH2C12 (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua enfriada con hielo (50 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida a un pequeño volumen (15 mi) . Se agregó en una porción NaBH4 (240 mg, 6.3 mmol, 2 equivalentes), y luego se agregó MeOH (6.5 mi), por goteo, durante 15 min a t.a.. La mezcla de reacción se neutralizó con H2S04 1N, y los solventes orgánicos se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en EtOAc (80 mi) y agua (40 mi); la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x60 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2S04 1N y salmuera, se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice, usando EtOAc/hexano (10-20% gradiente) como eluyente, para producir 400 mg (54.6% rendimiento) del producto requerido como un sólido blanco. CLAR-EM (método 1) produjo un pico con Tr = 4.02 min, pero sin ionización .
Ejemplo 208 : 2 , 6-Difluoro-3- [5- (trifluorometilo) -1- benzotiofen-2-il]metoxibencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida y [ 5- (trifluorometilo) -1- benzotiofen-2-il ] metanol de acuerdo con el Método C, esquema de reacción 3. Rendimiento 3%, pf 150-152°C, CLAR-EM (método 1): m/z 386 [M-H]-, Tr = 4.39 min.
Ejemplos 209-217 (Tabla I) Los Ejemplos 209-217 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2.
Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 209-217: Ej emplo Nombre del compuesto 209 3- (1, 3-Benzoxazo-2-ilmetoxi ) -2, 6- difluorobencencarboxamida Ej emplo Nombre del compuesto 3- [ (5-Cloro-l, 3-benzoxazol-2-il ) metoxi ] -2 , 6- 210 difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3-[ ( 6-metil-l , 3-benzoxazol-2- 211 il ) metoxi ] bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ (5-metil-l, 3-benzoxazol-2- 212 il ) metoxi] bencencarboxamida 3- [5- (tere-Butil) -1, 3-benzoxazol-2-il]metoxi-2, 6- 213 difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ (5-nitro-l, 3-benzoxazol-2- 214 il ) metoxi ] bencencarboxamida 3- ( 1 , 3-Benzotiazol-2-ilmetoxi ) -2 , 6- 215 difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ (5-fluoro-1, 3-benzotiazol-2- 216 il ) metoxi ] bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol- 217 2-il ] metoxibencencarboxamida 5-Cloro-2- (clorómetilo) -1 , 3-benzotiazol . 4 -Cloro-2-amino-benzotiol (4.05 g, 25.4 mmol, 1 equivalente) y 2-cloro-l , 1 , 1-trimetoxi etano (5.0 mi, 37 mmol, 1.45 equivalentes) se calentaron con agitación a 60°C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se trituró con éter dietilico (10 mi) . El sólido no disuelto se filtró y enjuagó con Et2Ü y pentano, para producir 1.54 g (28% rendimiento) del producto deseado. Los licores madre se evaporaron a sequedad, el residuo sólido anaranjado se disolvió en Et20 (50 mi) y se lavó consecutivamente con HC1 1N (25 mi), agua (25 mi), 5% solución de NaHC03 (25 mi) y salmuera (25 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a volumen menor, bajo presión reducida. El sólido precipitado se filtró y se lavó con Et20 y pentano, para producir una segunda fracción del producto deseado, 1.88 g (34% rendimiento). Rendimiento total 62%, pf 102-104°C, CLAR- EM (método 1): m/z 260 [M+H+CH3CN ] +, Tr = 4.52 min.
Ejemplos 218-221 (Tabla J) Los Ejemplos 218-221 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida y 5-cloro-2- ( clorometilo ) -1 , 3-benzotiazol de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2.
Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 218-221: Esquema de reacción 24: (a) K2C03, Nal, D F, 60 °C; (b) H2S04 concentrado, H20, 40°C. 2- [ (5-Cloro-l , 3-benzotiazol-2-il) metoxi] isonicotinonitrilo .
Se disolvió 2-hidroxi-4-ciano-piridina (240 mg, 2 mmol, 1 equivalente) en DMF (6 mi), se agregaron K2C03 (415 mg, 3 mmol, 1.5 equivalentes) y Nal (60 mg, 0.4 mmol, 0.2 equivalentes) y la mezcla se agitó a t.a. por 10 min. Se agregó 5-cloro-2- (clorometil) -1, 3-benzotiazol (436 mg, 2 mmol, 1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C por 3 h y a t.a. durante la noche. Por adición de H20, el sólido café precipitado, el cual se filtró, se enjuagó con H20, se secó y re-cristalizó a partir de CH3CN . Rendimiento 280 mg (46%), pf 224-227°C, CLAR-EM (método 1): m/z 302 [M+H]+, Tr = 3.80 min. Por análisis 13C-RMN se identificó que es el derivado N-alquilado (Esquema de reacción 24) . Los licores madre DMF-H2O se evaporaron a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice, se eluyó con EtOAc/hexano (10%-100% gradiente) para producir 45 mg (7.5% rendimiento) de un sólido café, CLAR-EM (método 1): m/z 302 [M+H]+, Tr = 4.86 min. Por análisis 13C-RMN, se identificó que es el derivado 0-alquilado deseado (Esquema de reacción 24).
Ejemplo 222 : 2- [ (5-Cloro-l , 3-benzotiazol-2-il) metoxi] -isonicotinamida .
Se disolvió 2- [ (5-cloro-l, 3-benzotiazol-2- il ) metoxi ] isonicotinonitrilo (40 mg, 0.13 mmol) en H2S04 concentrado (0.36 ral) y la solución se calentó a 40°C, bajo agitación vigorosa. Se agregó por goteo agua (50 mg) y la mezcla se agitó a 40°C por 3 h. Después del enfriamiento a -5°C, se agregó rápidamente hielo triturado (25 mi), con agitación vigorosa, y la mezcla se agitó a t.a. por dos horas más. Se agregó solución de amoniaco (f 10) y el sólido precipitado se filtró, se enjuagó con H20 y se secó. El sólido café se purificó por CCD preparativa, se eluyó con EtOAc, para producir 20 mg (47% rendimiento), pf 220-222°C, CLAR-EM (método 1): m/z 320 [M+H]+, Tr = 3.76 min.
Esquema de reacción 25: (a) KOH, 2-metoxi-etanol : H20 (1:1), reflujo; (b) C1CH2C (OCH3) 3; (c) K2C03, Nal, DMF, 60°C. 2- (Clorometilo) -4-etil-l , 3-benzotiazol .
(Método J) Una solución de 4 -etil-1 , 3-benzotiazol -amina (1.0 g, 5.6 mmol, 1 equivalente) y KOH (7.4 g, 112. mmol, 20 equivalentes) en 2-metoxi-etanol (9 mi) y H20 (9 mi), se agitó bajo N2 y bajo reflujo, por 20 h . Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se vertió en agua (150 mi) y se extrajo con CH2C12 (2x40 mi) . La fase acuosa se neutralizó con HC1 concentrado y se extrajo de nuevo con CH2C12 (3x70 mi). Los extractos neutrales combinados se lavaron con agua (2x60 mi), se secaron (Na2S04) y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo semi-sólido verde amarillento (790 mg) se mezcló con 2-cloro-l , 1 , 1-trimetoxi etano (1.62 g, 10.4 mmol) y la mezcla se agitó, bajo N2, a 60°C, por 4 h . Los volátiles se removieron por evaporación bajo presión reducida y el residuo liquido café se purificó por cromatografía de columna en sílice, se eluyó con CH2Cl2/hexano (10% y 50%), para producir un líquido amarillo (406 mg, 34% rendimiento durante dos etapas). CLAR-EM (método 1): m/z 212 [M+H]+, Tr = 5.00 min.
Ejemplo 223: 3- [ (4-Etil-l , 3-benzotiazol-2-il) metoxi] -2 , 6- difluorobencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida y 2- ( clorometil ) -4-etil-1 , 3- benzotiazol de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 17%, pf 184-186°C, CLAR-EM (método 1): m/z 349 [M+H] +, Tr = 4.16 min. 2- (Clorometilo) -6-metoxi-l , 3-benzotiazol Sintetizado a partir de 6-metoxi-l , 3-benzotiazol-2-amina comercialmente disponible de acuerdo con el Método J, esquema de reacción 25. Se utilizó crudo en la siguiente etapa .
Ejemplo 224: 2 , 6-Difluoro-3- [ (6-metoxi-l , 3-benzotiazol-2-il) metoxi]bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida y 2- (clorometilo) -6-metoxi-l, 3-benzotiazol de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 19%, pf 190-192°C, CLAR-EM (método 1): m/z 351 [M+H]+, Tr = 3.50 min.
Esquema de reacción 26: (a) BrCH2CN, K2C03, Nal, DMF, 60°C; (b) KOH, 2-metoxi-etanol : H20 (1:1), reflujo.
Ejemplo 225 : 3- (Cianometoxi) -2 , 6-difluorobencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 86%, pf 122-123°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 213 [M+H]+, Tr = 1.97 min.
Ejemplo 226: 3- [ (4-Cloro-l , 3-benzotiazol-2-il) metoxi] -2 , 6- difluorobencencarboxamida .
(Método K) Una solución de KOH (15.15 g, 270 mmol, 20 equivalentes) en H20 (25 mi) se agregó a una solución de 4- cloro-1 , 3-benzotiazol-2-amina (2.5 g, 13.5 mmol, 1 equivalente) en 2-metoxi-etanol (25 mi) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se diluyó con H20 (200 mi), se acidificó con solución de HC1 5N a pH 4 y se extrajo con CH2CI2 (3x150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida a sequedad, para producir 1.5 g (70% rendimiento). De este residuo crudo, 167 mg (asumiendo 1.05 mmol), se mezclaron con 3- ( cianometoxi ) -2 , 6-difluorobencencarboxamida (150 mg, 0.7 mmol) y la mezcla se agitó a 120°C, en un baño de aceite pre-calentado, bajo N2, por 2 h. Se agregó EtOH (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó por unas 2 h adicionales. Después del enfriamiento a t.a., el sólido se filtró, se lavó con EtOH y re-cristalizó a partir de EtOAc/pentano, para producir el producto deseado como un sólido amarillo pálido, 62 mg (25% rendimiento en la segunda etapa) . CLAR-EM (método 1): m/z 355 [M+H]+, Tr = 3.75 min.
Ejemplo 227: 3- [ (6-Cloro-l , 3-benzotiazol-2-il) metoxi] -2 , 6-difluorobencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 6-cloro-l , 3-benzotiazol-2- amina y 3- (cianometoxi ) -2 , 6-difluorobencencarboxamida, de acuerdo con el Método K, esquema de reacción 26. Rendimiento 38% (segunda etapa), pf 190-191°C, CLAR-EM (método 1): m/z 355 [M+H]+, Tr = 3.85 min.
Ejemplo 228: 2 , 6-Difluoro-3- [ (4-metil-l , 3-benzotiazol-2- il) metoxi] bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 4-metil-l , 3-benzotiazol-2- amina y 3- ( cianometoxi ) -2 , 6-difluorobencencarboxamida , de acuerdo con el Método K, esquema de reacción 26. Rendimiento 36% (segunda etapa), pf 201-202°C, CLAR-EM (método 1): m/z 335 [M+H]+, Tr = 3.79 min.
Ejemplo 229: 2 , 6-Difluoro-3- [ (6-metil-l , 3-benzotiazol-2- il) metoxi] bencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 6-metil-l , 3-benzotiazol-2- amina y 3- ( cianometoxi ) -2 , 6-difluorobencencarboxamida , de acuerdo con el Método K, esquema de reacción 26. Rendimiento 17% (segunda etapa), CLAR-EM (método 1): m/z 335 [M+H]+, Tr = 3.70 min .
Ejemplo 230: 2 , 6-Difluoro-3- [6- (trifluorometoxi) -1 , 3-benzotiazol-2-il]me oxibencencarboxamida Sintetizada a partir de 6- (trifluorometoxi) -1, 3-benzotiazol-2-amina y 3- ( cianometoxi ) -2 , 6-difluorobencencarboxamida , de acuerdo con el Método K, esquema de reacción 26. Rendimiento 34% (segunda etapa), pf 174-175°C, CLAR-EM (método 1): m/z 405 [M+H]+, Tr = 4.14 min .
-Propil-1 , 3-benzotiazol-2-amina Una solución de Br2 (3.8 mi, 74 mmol, 2 equivalentes) en AcOH glacial (18.5 mi) se agregó por goteo, a <25°C, a una solución agitada de -propilamina (5.0 g, 37 mmol, 1 equivalente) y tiocianato de amonio (5.63 g, 74 mmol, 2 equivalentes) en AcOH glacial (110 mi) . La mezcla resultante se agitó a t.a. por 2 h, se diluyó con H20 (700 mi) y se extrajo con EtOAc (2x250 mi) . La capa acuosa se alcalinizó con solución de amoniaco acuosa a pH 10 y se extrajo con EtOAc (3x300 mi). Los extractos alcalinos combinados se lavaron con H20 (2x200 mi), se secaron y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida, para producir el producto deseado como un sólido blanco, 2.34 g (33% rendimiento), pf 120-122°C. CLAR-EM (método 1): m/z 193 [M+H]+, Tr = 3.92 min.
Ejemplo 231: 2 , 6-Difluoro-3- [ (6-propil-l , 3-benzotiazol-2- ±l)metox±]bencencarboxam±da.
Sintetizada a partir de 6-propil-l , 3-benzotiazol-2- amina y 3- ( cianometoxi ) -2 , 6-difluorobencencarboxamida , de acuerdo con el Método K, esquema de reacción 26. Rendimiento 18% (segunda etapa), pf 173-175°C. CLAR-EM (método 1): m/z 363 [M+H]+, Tr = 4.35 min.
Esquema de reacción 27: (a) NBS, a, ' -azoisobutironitrilo, CC14; (b) K2CO3, DMF, 60°C; (c) ácido 4-piridinborónico, Na2C03, Pd(PPh3)4, dioxano. 5-Bromo-2- (bromómetilo) -1 , 3-benzotiazol .
Se agregaron N-bromosuccinimida (4.45 g, 25 mmol, 1.4 equivalentes) y posteriormente a, OÍ ' -azoisobutironitrilo (110 mg, 0.7 mmol, 0.04 equivalentes) a una solución de 5-bromo-2-metil-benzotiazol (4.07 g, 17.85 mmol, 1 equivalente) en CCI4 (110 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 24 hrs . Después del enfriamiento, la succinimida se removió por filtración y se enjuagó con CC14 (100 mi). El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo sólido anaranjado se purificó por cromatografía de columna en sílice, se eluyó con CH2Cl2/hexano (20%-70% gradiente) , para producir el producto deseado como un sólido blanco, 2.15 g (39% rendimiento) . Pf 116-117, CLAR-EM (método 1) : m/z 308 [ +H]+, Tr = 4.84 min. La reacción produjo también 1.40 g (20% rendimiento) del sub-producto 5-bromo-2-dibromometil- benzotiazol, asi como 0.89 g (22%) de material de partida sin reaccionar. 3- [ (5-Bromo-1 , 3-benzotiazol-2-il) metoxi] -2 , 6- difluorobencencarboxamida .
Sintetizada a partir de 2 , 6-difluoro-3- hidroxibencencarboxamida y 5-bromo-2- (bromometilo) -1 , 3- benzotiazol, de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Rendimiento 81%, pf 244-246°C, CLAR-EM (método 1): m/z 399, 401 [M+H]+, Tr = 3.98 min.
Ejemplo 232: 2 , 6-Difluoro-3- [5- (4-piridinil) -1 , 3-benzotiazol- 2-il]metoxibencencarboxamida .
Una mezcla de 3- [( 5-bromo-l , 3-benzotiazol-2- il ) metoxi ] -2 , 6-difluorobencencarboxamida (168 mg, 0.42 mmol, 1 equivalente), ácido -piridinborónico (98 mg, 0.63 mmol, 1.5 equivalentes) y solución de Na2C03 acuosa 2M (0.42 mi, 0.82 mmol, 2 equivalentes) se suspendió en dioxano (3.5 mi) y la mezcla se desgasificó y lavó a chorro con N2. Se agregó catalizador de tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (37 mg, 0.031 mmol, 0.075 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 12 h . Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se diluyó con H20 y el sólido precipitado se filtró y enjuagó con H20, IMS, IMS/Et20 y Et20. Se re-cristalizó a partir de CH3CN, para producir el producto deseado como un sólido blancuzco, 47 mg (28% rendimiento) , pf 255-258°C. CLAR-EM: m/z 398 [M+H]+, Tr = 3.28 min.
Ejemplos 233-241 (Tabla K) Los Ejemplos 233-241 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2.
Ej emplo 233 234 235 Estructura Cl Rendimiento 58 25 63 (%) pf (°C) 207-209 198-199 208-210 CLAR-EM: método no . , 1,347, [M+H]+ 1,382, [M+H]+ 1,347, [M+H]+ m/z, ion Tr (min) 3.96 3.89 3.84 Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 233-241: Ej emplo Nombre del compuesto 2, 6-Difluoro-3- [ (2-fenil-1 , 3-tiazol-4- 233 il ) metoxi ] bencencarboxamida 3-[5-(4-Clorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]metoxi- 234 2, ß-difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ ( -fenil-1, 3-tiazol-2- 235 il ) metoxi ] bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [2- ( 4 -metifenil ) -1, 3-tiazol-4- 236 il ] metoxibencencarboxamida 3- [ ( 2-Anilino-l , 3-tiazol-4-il) metoxi] -2, 6- 237 difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [ (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2- 238 il ) metoxi ] bencencarboxamida 2 , 6-Difluoro-3- [ ( 5-fenil-l , 2 , 4-oxadiazol-3- 239 il ) metoxi ] bencencarboxamida Ej emplo Nombre del compuesto 2, 6-Difluoro-3- [ (3-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-5- 240 il ) metoxij bencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3-[3- ( 4 -metoxifenil ) -1,2, 4-oxadiazol- 241 5-il ] metoxibencencarboxamida Ejemplo 242 : 2 , 6-Difluoro-3- [3- (4-hidroxifenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-iljmetoxibencencarboxamida .
(Método L) Solución de tribromuro de boro (1.0 M en CH2C12, 1.5 mi, 1.5 mmol, 2 equivalentes) se agregó lentamente, por goteo a la suspensión agitada de 2,6-difluoro-3- [3- ( 4 -metoxifenil )-l,2,4-oxadiazol-5-il ] metoxibencencarboxamida (272 mg, 0.75 mmol, 1 equivalente) en CH2C12 (5 mi), a t.a., bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 4 h y se vertió en agua (20 mi) . Se agregó CH2C12 (10 mi) y la mezcla bifásica se agitó por 30 min. a t.a. El sólido no disuelto blanco se filtró, se lavó con agua y Et20, para producir 170 mg (65% rendimiento), pf 209-210°C, CLAR-EM (método 1) : m/z 348 [M+H]+, Tr = 3.00 min.
Ejemplos 243-250 (Tabla L) Los Ejemplos 243-250 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2 E emplo Nombre del compuesto 243 2, 6-Difluoro-3- (3- [4- ( trifluorometil ) fenil ] -1 , 2 , 4 - oxadiazol-5-ilmetoxi ) bencencarboxamida 245 2, 6-Difluoro-3- [3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol- 5-il ] metoxibencencarboxamida Ej emplo Nombre del compuesto 3- [3- (4-Clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]metoxi- 246 2, 6-difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3-[3- ( -metilfenil ) -1,2, 4-oxadiazol-5- 247 il ] metoxibencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [3- ( 4-isopropilfenil ) -1,2,4- 248 oxadiazol-5-il ] metoxibencencarboxamida 3- (3- [4- (terc-Butil) fenil] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5- 249 ilmetoxi) -2, 6-difluorobencencarboxamida 3- [3- (4-Etilfenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]metoxi-2, 6- 250 difluorobencencarboxamida Esquema de reacción 28: (a) (BoC)20, Et3N, DMAP, THF; (b) K2C03, Nal, DMF, t . a . ; (c) HC1 4N, dioxano, t.a.
N-4- [5- (clorómetil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenilcarbamato tere-butilo .
A una solución de 4- [ 5- ( clorometilo ) -1 , 2 , oxadiazol-3-il ] anilina (950 mg, 4.53 mmol, 1 equivalente) Et3N (0.20 mi, 5.44 mmol, 1.2 equivalentes) y dimetiloaminopiridina (catalitic) , se agregó en porciones anhídrido Boc (1.04 g, 4.75 mmol, 1.05 equivalentes), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. por 3 días. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con Et2Ü y el sólido se removió por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice, se eluyó con EtOAc/hexano (20%), para producir un sólido crema, 780 mg (55% rendimiento) . Aproximadamente 70% puro por CLAR-EM (método 1): m/z 308 [M-H]~, Tr = 4.72 min. Se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
N- [4- (5- [3- (aminocarbonil) -2 , 4-difluorofenoxi] metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) fenil] carbamato de terc-butilo.
Sintetizado a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida y N-4- [ 5- ( clorometilo ) -1 , 2 , -oxadiazol-3-il ] fenilcarbamato de terc-butilo, de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2, a t.a. Rendimiento 42%, pf 165-166°C, CLAR-EM (método 1): m/z 447 [M+H]+, Tr = 4.10 min.
Ejemplo 251: Sal de clorhidrato de 3- [3- (4-aminofenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il]metoxi-2 , 6-difluorobencencarboxamida .
Se disolvió N- [ 4 - ( 5- [ 3- ( aminocarbonil ) -2 , 4 -difluorofenoxi ] metil-1 , 2, -oxadiazol-3-il) fenil] carbamato de tere-butilo (300 mg, 0.67 mmol, 1 equivalente) en HC1 4N en dioxano (7 mi, 28 mmol, 42 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, el residuo se trituró con Et20 seco y el sólido formado se filtró y enjuagó con Et20 seco. El producto crudo (200 mg) se recuperó en EtOH (2 mi) y se trituró con HC1 2N en solución de Et20 (0.3 mi) y Et20 seco. El sólido blanco se filtró y se lavó con Et20 seco, para producir 110 mg del producto deseado (43% rendimiento) . CLAR-EM (método 1): m/z 347 [M+H-HC1]+, Tr = 2.98 min.
Ejemplos 252-266 (Tabla M) Los Ejemplos 252, 254-256 y 258-266 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3-hidroxibencencarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema de reacción 2. Los Ejemplos 253 y 257 fueron sintetizados a partir de 2 , 6-difluoro-3- [ 3- ( 2-metoxifenil ) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il ] metoxibencencarboxamida de acuerdo con el Método L. 265 266 83 47 123-125 88-89 1,380, [M+H]+ 1,346, [?+?]+ 3.92 3.58 Tabla de nombres de compuestos de producto; Ej emplos 252-266: Ej emplo Nombre del compuesto 252 2, 6-Difluoro-3- [3- ( 2-metilfenil )-l,2,4-oxadiazol-5- il ] metoxibencencarboxamida 252a 2, 6-Difluoro-3- [3- ( 2-metoxifenil ) -1,2, -oxadiazol- 5-il ] metoxibencencarboxamida 253 2,6-Difluoro-3-[3- ( 2-hidroxifenil ) -1,2, -oxadiazol- 5- il ] metoxibencencarboxamida 254 3- [3- (2-Clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il] metoxi- 2, 6-difluorobencencarboxamida 255 3- [3- (3-Clorofenil) -1, 2, -oxadiazol-5-il] metoxi- 2, 6-difluorobencencarboxamida 256 2, 6-Difluoro-3- [3- ( 3-metoxifenil ) -1, 2, -oxadiazol- 5- il ] metoxibencencarboxamida 257 2, 6-Difluoro-3- [3- ( 3-hidroxifenil ) -1 2, -oxadiazol- 5-il ] metoxibencencarboxamida 258 2, 6-Difluoro-3- (3- [3- ( trifluorometil ) fenil] -1,2,4- oxadiazol-5-ilmetoxi ) bencencarboxamida 259 2, 6-Difluoro-3- [3- (3-nitrofeni) -1, 2, -oxadiazol-5- il ] metoxibencencarboxamida Ej emplo Nombre del compuesto 3-[3-(2,6-Diclorofenil)-l,2, 4-oxadiazol-5- 260 il ] metoxi-2 , 6-difluorobencencarboxamida 3- [3- (2, 4-Dimetoxifenil) -1 2,4-oxadiazoI-5- 261 il ] metoxi-2 , 6- difluorobencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- [3- (3-piridinil) -1 2, -oxadiazol-5- 262 il ] metoxibencencarboxamida 2, 6-Difluoro-3- (3- [ ( 4-metilfenoxi ) metil] -1, 2 , 4- 263 oxadiazol-5-ilmetoxi ) bencencarboxamida 3- (3- [ (2, 6-Diclorofenoxi) metil] -1, 2, 4-oxadiazol-5- 264 ilmetoxi) -2, 6-difluorobencencarboxamida 3- [3- ( 4-Clorobencil ) -1,2, 4-oxadiazol-5-il]metoxi- 265 2, 6-difluorobencencarboxamida 3- [ ( 3-Bencil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) metoxi ] -2 , 6- 266 difluorobencencarboxamida Esquema de reacción 29: (a) NH2OH.HCl, NaOH, EtOH; (b) Bromuro de bromoacetilo, (c) K2C03, DMF 4-Cloro-N-hidroxi-benzamida A una solución de 4-clorobenzonitrilo (10.0 g, 73.0 mmol) en EtOH (250 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (5.03 g, 73.0 mmol) y NaOH (2.90 g, 73.0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo por 15h. Después de la terminación de la reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla se concentró, se agregó EtOH y se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo y se utilizó como tal para la siguiente etapa (rendimiento crudo 12.0 g, 66%). 5-Bromómetil-3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se agregó bromuro de bromoacetilo (1.50 mL, 17.58 mmol) a 4 -cloro-N-hidroxi-benzamida (1.0 g, 5.86 ramol) y K2C03 (3.18 g, 23.44 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 15 min. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SC>4) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 1% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.44 g, 28%) como un sólido blanco.
Ejemplos 267-270 (Tabla N) Los compuestos de los Ejemplos 267-270 fueron sintetizados de acuerdo con el siguiente Procedimiento General: A una solución de 5-bromometil-3- ( 4 -cloro-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (A) en 2 mi de DMF anhidra se agregó reactivo (B) y carbonato de potasio (C) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/hexano (45:55) como el eluyente para proporcionar el compuesto de producto.
Tabla N Esquema de reacción 30: (a) 2-Benciloxi-tioacetamida , DMF; (b) BBr3, DCM, (c) PBr3, Tolueno (d) fenoles correspondientes H, X= F, Y= H, Z= Cl; Ejemplo 271 H, X= H, Y= F, Z= Cl; Ejemplo 272 H, X= F, Y= Cl, Z= Cl; Ejemplo 273 H, X= Cl, Y= F, Z= Cl; Ejemplo 274 N, X= H, Y= H, Z= Cl; Ejemplo 275 H, X= F, Y= F, Z= CN; Ejemplo 276 2-Benciloximetil-4- (4-cloro-fenil) -tiazol A una solución de 2-benciloxi-tioacetamida (3.0g, 16.57 mmol) en 3 mi de DMF se agregó 2-Bromo-l- ( 4-cloro-fenil ) -etanona (3.0 g, 12.87 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 130°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 2% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (2.0 g, 49%). El derivado ciano correspondiente también se preparó por el mismo método general. [4- (4-Cloro-fenil) -tiazol-2-il] -metanol Una solución de 2-benciloximetil-4 - ( 4 -cloro-fenil ) -tiazol (2.0 g, 6.34 mmol) en 25 mi de DCM se enfrió a -78°C seguido por adición de BBr3 (2.38 mi, 25.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó solución de NaHC03 (20 mL) a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 40% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.8 g, 57%). El derivado ciano correspondiente también se preparó por el mismo método general. 2-Bromómetil-4- (4-cloro-fenil) -tiazol A una solución de [ 4 - ( 4 -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -metanol (0.80 g, 3.55 mmol) en 10 mi de tolueno se agregó PBr3 (0.51 mi, 5.33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.17 g, 17%) . El derivado ciano correspondiente también se preparó por el mismo método general.
Ejemplos 271-276 (Tabla O) Los compuestos de los Ejemplos 271-276 fueron sintetizados de acuerdo con el siguiente Procedimiento General: A una solución de reactivo (A) en DMF anhidra se agregó reactivo (B) y carbonato de potasio (C) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano como el eluyente para proporcionar el compuesto de producto.
Tabla O Esquema de reacción 31: (a) Tioacetamida , DMF; (b) NBS, CC14 (c) 2, 6-difluoro-3-hidroxibenzamida, K2C03, DMF (d) ácidos borónicos correspondientes, condiciones Suzuki o Stille (e) CuCN, Piridina. -<] (Ejemplo 286) R=H; Ejemplo 287 ; (Ejemplo 288) 4- (4-Metoxi-fenil) -2-metil-tiazol La mezcla de tioacetamida (16.0 g, 213 mmol) y 2-bromo-1- ( 4-metoxi-fenil ) -etanona (4.0 g, 17.5 mmol) se calentó a 140°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron ( a2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 1% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (2.5 g, 69%) . 5-Brorno-2-bromóme il-4- (4-metoxi-fenil) -tiazol A la solución 4- (4- etoxi-fenil) -2-metil-tiazol (5.0, 24.3 mmol) en CC14 (20 mL) se agregó NBS (7.43 g, 41.74 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando 1% acetato de etilo/hexano para producir el producto deseado (3.0 g, 34%) . 3- [5-Bromo-4- (4-metoxi-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -2 , 6- difluoro-benzamida A una solución de 5-bromo-2-bromometil-4- (4-metoxi- fenil ) -tiazol (0.50 g, 1.37 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.23 g, 1.37 mmol) y carbonato de potasio (0.75 g, 5.43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (30:70) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.30 g, 48%).
Ejemplos 277-287 (Tabla P) Los compuestos de los Ejemplos 277-287 fueron sintetizados de acuerdo con el siguiente Procedimiento General: A una solución de 3- [ 5-bromo-4- ( 4-metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (A) en 5 mi de D F anhidra y agua (2.5 mi) se agregó reactivo (B) y fosfato de potasio (C) . La mezcla de reacción se desgasificó por 10 minutos seguido por adición de diclorobis ( trifenilfosfina) paladio (II) (D). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mi.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (45% EtOAc-Hexano) para producir el producto deseado compuesto.
Tabla P 285 286 2, 6-Difluoro-3- [5- (4-amino-fenil) -4- (4- 3- [ 5-ciclopropil-4- ( 4 -metoxi-fenil ) - metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] - tiazol-2-ilmetoxi ] -2, 6-difluoro- benzamida benzamida ácido 4-aminofenil borónico ácido ciclopropil borónico 0.10 g, 0.20 mmol; 0.07 g, 0.54 mmol; 0.10 g, 0.20 mmol; 0.37 g, 0.43 mmol; 0.102 g, 0.48 mmol; 0.021 g, 0.03 mmol 0.05 g, 0.26 mmol; 0.021 g, 0.03 mmol 60-120 M 230-400 M 0.01 g, 9%, sólido café 0.01 g, 10%, sólido blanco d 3.74 (s, 3H) , 5.42 (br s, 2H) , 5.50 d 0.66 (m, 2H) , 1.11 (m, 2H) , 2.20 (m, (s, 2H) , 6.54 (m, 2H) , 6.89 (d, J=8.80 1H) , 3.80 (s, 3H) , 5.44 (s, 2H) , 7.02 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.40 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , (m, 1H), 7.40 (m, 3H) , 7.89 (br 7.80 (m, 2H) , 7.88 (br s, 1H) y 8.16 s, 1H) y 8.17 (brs, 1H) (br s, 1H) 468.31 417.11 8, 16.06 9, 17.12 Ejemplo 288 : 2 , 6-Difluoro-3- [4 ' - (4-metoxi-fenil) - [4,5' ] bitiazolil-2 ' -ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4- ( -metoxi-fenil ) - tiazol-2-ilmetoxi] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.20 g, 0.043 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó 4-tributilestanil tiazol (0.16 g, 0.43 mmol) y se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos. Luego se agregó tetraquis ( trifeni1 fos fina ) paladio (0) (0.05 g, 0.043 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (25 mL) y se extrajo el compuesto con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/hexano (40:60) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.072 g, 36%). lti RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.80 (s, 3H) , 5.56 (S, 2H) , 7.01 (d, J=8.80 Hz, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.41-7.50 (m, 4H) , 7.90 (br s, 1H) , 8.18 (br s, 1H) y 9.18 (s, 1H) . EM ES+ (460.32), CLAR (método II), Tr = 16.37 min.
Ejemplo 289 : 3- [5-Ciano-4- (4-metoxi-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -2 , 6-difluoro-benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4- ( 4-metoxi-fenil ) - tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.20 g, 0.43 mmol) en piridina (4.0 ml ) se agregó CuCN (0.19 g, 2.19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C en microondas por 2 h. Después de la terminación de la reacción, el pH se ajustó a 3-4 con solución de HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 45% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.02 g, 11%) como un sólido café. XH R N (DMSOd6, 400 MHz ) : d 3.79 (s, 3H), 5.67 (s, 2H) , 7.16 (m, 3H) , 7.42 (m, 1H) , 7.88 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 8.80 Hz, 2H) y 8.19 (br s, 1H) . EM ES+ (402.07), CLAR (método I) Tr = 16.60 min.
Esquema de reacción 32: (a) Zn/ Acido acético; (b) BBr3/DCM Ref: Esquema de reacción 3 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-bromo-4 -( 4-metoxi-fenil ) - tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (2.0 g, 4.37 mmol) en 50 mi de acético ácido se agregó polvo de Zn (2.0 g) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 1 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (100 mL) y el pH se ajustó a 8-9 con Solución de NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.8 g, 50%) como un sólido blanco.
Ejemplo 290: 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-hidroxi-fenil) -tiazol-2- ilmetoxi] -benzamida Una solución de 2 , 6-difluoro-3- [ 4 - ( 4 -metoxi-fenil ) - tiazol-2-ilmetoxi ] -benzamida (0.20 g, 0.53 mmol) en 15 mi de DCM se enfrió a -78°C seguido por adición de BBr3 (0.2 mi, 2.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD), solución de NaHCC>3 (20 mL) se agregó a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo claro (0.06 g, 31%). XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 5.55 (s, 2H) , 6.83 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.78 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.17 (br s, 1H) y 9.64 (br s, 1H) . EM ES+(363.25), CLAR (método I) Tr = 14.57 mm .
Esquema de reacción 33: (a) Tioacetamida ; (b) NBS; (c) 2,6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, DMF. 4- (2-Metil-tiazol-4-il) -benzonitrilo El compuesto se preparó siguiendo el método general como se describe en la preparación de 4- ( -Metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol (Esquema de reacción 31). 4- (5-Bromo-2-bromometil-tiazol-4-il) -benzonitrilo El compuesto se preparó siguiendo el método general como se describe en la preparación de 5-Bromo-2-bromometil-4- ( -metoxi-fenil ) -tiazol (Esquema de reacción 31) .
Ejemplo 291: 3- [5-Bromo-4- (4-ciano-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -2 , 6-difl oro-benzamida A una solución de 4- ( 5-Bromo-2-bromometil-tiazol-4-il ) -benzonitrilo (0.43 g, 1.20 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.20 g, 1.20 mmol) y carbonato de potasio (0.58 g, 4.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (30:70) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.35 g, 66%) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.57 (s, 2H), 7.13 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.89 (br s, 1H) , 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 8.10 (d, J= 8.40 Hz, 2H) y 8.17 (br s, 1H) . EM ES+(450.09), CLAR (método I) Tr = 16.127 min.
Esquema de reacción 34: (a) NH20H-HC1, NaOH, EtOH; (b) Bromuro de bromoacetilo, (c) K2C03, DMF.
Trifluorometoxi fenilo -N-hidroxi-benzamida A una solución de -Tri fluorometoxibenzonitrilo (1.0 g, 5.0 mmol) en EtOH (20 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.365 g, 5.0 mmol) y NaOH (0.212 g, 5.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo por 15 h. Después de la terminación de la reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla se concentró, se agregó EtOH y se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo y se utilizó como tal para la siguiente etapa (rendimiento crudo 12.0 g, 66%). 5-Bromometil-3- (Tri Fluoro Metoxi fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol Se agregó bromuro de bromoacetilo (2.0 mL, 23.12 mmol) a trifluorometoxi-N-hidroxi-benzamida (0.40 g, 5.86 mmol) y K2CO3 (0.87 g, 6.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 15 min. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , agua (100 mL) se agregó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 3% EtOAc- Hexano) para producir el producto deseado (0.25 g, 43%) como un sólido blanco.
Ejemplo 292: 3- [3- (4-Trifluorometoxi-fenil) -[1,2 , 4] oxadiazol- 5-ilmetoxi] -2-fluoro-benzamida A una solución de 5-Bromometil-3- (Trifluorometoxi fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol (0.24 g, 1.0 mmol) en 2.5 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida (0.18 g, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (0.516 g, 3.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 ) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.090 g, 20%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 5.71 (s, 2H) , 7.15 (t, J= 7.60 Hz, 1H) , 7.40 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.91 (br s, 1H), 8.15 (d, J= 8.40 Hz, 2H) y 8.18 (br s, 1H) . EM ES+(416.28), CLAR (método I) Tr = 16.79 min. quema de Reacción X=CI, Ejemplo 294 X=OMe, Ejemplo 293 X= Me, Ejemplo 295 4-Clorometil-2- (4-metoxi-fenil) -oxazol (Método general) A una solución de 1,3 dicloroacetona (0.504 g, 3.90 mmol) en tolueno (5 mi) se agregó 4-metoxi benzamida (0.30 g, 1.90 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 1 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 15% EtOAc-Hexano) para producir el producto deseado (0.37 g, 83%) .
Ejemplo 293: 2 , 6-Difluoro-3- [2- (4-metoxi-fenil) -oxazol-4-ilmetoxi1-benzamida solución de 4-Clorometil-2- ( -metoxi-fenil ) oxazol (0.100 g, 0.4mmol) en 2 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.077 g, 0.40 nunol) y carbonato de potasio (0.216 g, 1.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.044 g, 27%) . 1H RMN (D SOde, 400 MHz): d 4.01 (s, 3H) , 5.12 (s, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 7.40 (m, 1H) , 7.85 (br s, 1H) , 7.93 (d, J= 8.80 Hz, 2H) , 8.13 (br s, 1H) y 8.25 (s, 1H) . EM ES+(361.16), CLAR (método I) Tr = 15.47 min.
Ejemplo 294: 3- [2- (4-Cloro-fenil) -oxazol-4-ilmetoxi] -2 , 6-difluoro-benzamida una solución de 4-Clorometil-2- (4-cloro-fen oxazol (0.20 g, 0.87 mmol) en 2 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.15 g, 0.78 mmol) y carbonato de potasio (0.363 g, 2.60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.10 g, 31%) . XH RMN (DMSO-de, 400 Hz): d 5.14 9s, 2H) , 7.12 (t, J= 9.20 Hz, 1H) , 7.40 (m, 1H), 7.63 (d, J= 8.40, 2H) , 7.85 (br s, 1H) , 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H) y 8.36 (s, 1H) . EM ES+(365.13), CLAR (método I) Tr = 16.36 min.
Ejemplo 295: 2 , 6-Difluoro-3- (2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi) benzamida A una solución de 4-Clorometil-2-p-tolil-oxazol (0.10 g, 0.50 mmol) en 2 mi de DMF anhidra se agregó 2,6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.08 g, 0.50 mmol) y carbonato de potasio (0.233g, 1.50 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.03 g, 18%). 1H RMN (D SO-d6, 400 MHz): d 2.37 (s, 3H) , 5.13 (s, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.88 (m, 3H) , 8.12 (br s, 1H) y 8.29 (s, 1H) . E ES+(345.24), CLAR (método I) Tr = 16.07 min.
Esquema de reacción 1. X= O e, Ejemplo 296 2. X= Cl, Ejemplo 297 2- (4-Metoxi-fenil) -4 , 5-dimetil-oxazol (Método general) Una mezcla de 3-Cloro-2-butanona (2.1g, 10.0 mmol) y 4-metoxibenzamida (0.30 g, 1.0 mmol) se calentó a 115°C por 15 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción ( onitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 20% EtOAc-Hexano) para producir el producto deseado (0.17 g, 42%) como un sólido blanco. El derivado cloro correspondiente también se preparó por el mismo método general. 4-Bromomet.il-2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol A la solución de 4-Bromometil-2- ( -metoxi-fenil ) -5-metil-oxazol (0.17 g, 0.80 mmol) en acetonitrilo (4.0 mL) se agregó NBS (7.43 g, 41.74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregaron 2 mi de agua. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el producto deseado (0.11 g, 46%). El derivado de cloro correspondiente también se preparó por el mismo método general .
Ejemplo 296: 2 , 6-Difluoro-3- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 4-Bromometil-2- ( 4-metoxi-fenil ) -5-metil-oxazol (0.10 g, 0.35 mmol) en 2 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.061 g, 0.35 mmol) y carbonato de potasio (0.171 g, 1.05 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.117 g, 87%) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2.42 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 5.06 (s, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 7.37 (m, 1H) , 7.86 (m, 3H) y 8.13 (br s, 1H) . EM ES+(375.12), CLAR (método I) Tr = 15.78 min.
Ejemplo 297: 3- [2- (4-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi] - 2 , 6-difluoro-benzamida A una solución de 4-Bromometil-2- ( 4 -cloro-fenil ) -5- metil-oxazol (0.12 g, 0.42 mmol) en 2 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.072 g, 0.42 mmol) y carbonato de potasio (0.203 g, 1.20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.01 g, 6%) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) : d 2.49 (s, 3H) , 5.09 (s, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 7.85 (br s, 1H) , 7.95 (d, J= 8.40 Hz, 2H) y 8.13 (br s, 1H) . E ES+(379.25), CLAR (método I) Tr = 16.71 min.
Esquema de reacción 37: (a) PBr3; (b) SnCl2'2H20; (c) 2-Cloruro de benzoiloxiacetilo; (d) Reactivo de Lawesson; (e) BBr3; (f) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2CO3, DMF; (g) condiciones de Suzuki o Estanilo. 2 , 5-Dibromo-3-nitro-piridina A una solución de 5-Bromo-3-nitro-piridin-2-ol (10.0 g, 45.66 mmol) en 70 mi de tolueno y 7 mi de DMF se agregó PBr3 (6.60 mi, 68.49 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , agua (100 mL) se agregó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (10.30 g, 80.03%) . 2 , 5-Dibromo-piridin-3-ilamina A la solución de 2 , 5-Dibromo-3-nitro-piridina (10.30 g, 35.47 mmol) en 100 mi de etanol se agregó SnCl2 (24.0 g, 106.42 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. Se agregó agua (250 mi), el sólido blanco se separó, luego se basificó la mezcla de reacción con solución de NaOH. A esto se agregaron 250 mi de acetato de etilo. Se filtró y se lavó el residuo con acetato de etilo, las capas se separaron, se secaron ( a2S0 ) , se filtraron, se concentraron para producir el producto deseado (6.20g, 67.39%) . 2-Benciloxi-N- (2 , 5-dibromo-piridin-3-il) -acetamida A una solución de 2 , 5-Dibromo-piridin-3-ilamina (8.6 g, 34.12 mraol) en 50 mi de DCM se agregó trietilamina (5.3 mi, 37.53 mmol) . Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C. A esto se agregó la solución de cloruro de 2-benciloxiacetilo (7.45 g, 40.95 mmol) en 35 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 hr . Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (10:90) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (3.2 g, 24.17%). 2-Benciloximetil-5-bromo-tiazolo [5 , 4-b] piridina A la solución de 2-Benciloxi-N- ( 2 , 5-dibromo-piridin-3-il ) -acetamida (2.5 g, 6.248 mmol) en 30 mi de tolueno se agregó el reactivo de Lawesson (1.51 g, 3.74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD), la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (5:95) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.60 g, 76.5%). 5-bromo-2-bromometil-tiazolo [5 , 4-b] piridina Una solución de 2-Benciloximetil-5-bromo-tiazolo [5, 4-b] piridina (1.60 g, 4.77 mmol) DCM (15 mi.) se enfrió a -78° C seguido por adición de BBr3 (2.27 mi, 23.86 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , solución de NaHC03 (20 mi) se agregó a 0o C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SC>4) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (2.0 g, Rendimiento crudo) .
Ejemplo 298 : 3- (5-bromo-tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilmetoxi) 2 , 6-difluoro-benzamida A una solución de 5-bromo-2-bromometil-tiazolo [5, 4-b] piridina (2.0 g, 6.493 mmol) en 10 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (1.01 g, 5.84 mmol) y carbonato de potasio (3.09 g, 22.72 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.80 g, 69%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.72 (s, 2H), 7.12 (t, J= 7.60 Hz, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H) y 8.80 (m, 2H) . EM ES+(402.08), CLAR (método I) Tr = 15.50 min. 3- (5-Alil-tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilmetoxi) -2 , 6-difluoro- benzamida A una solución de 3- ( 5-bromo-tiazolo [ 5 , 4-b] piridin- 2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.15 g, 0.37 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó alil tributilestaño (0.26 mi, 0.86 mmol) y se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos. Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.007 g, 0.0056 mmol) luego se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por lh bajo la atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se agregó agua (25 mi) y se extrajo el compuesto con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (100-200 M) usando acetato de etilo/ Hexano (60:40) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.10 g, 75%) .
Ejemplo 299: 2 , 6-Difluoro-3- (5-propil-tiazolo [5 , 4-b]piridin 2-ilmetoxi) -benzamida A una solución de 3- ( 5-Alil-tiazolo [ 5, 4-b] piridin-2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.018 g, 0.049 mmol) en 5 mi de metanol anhidro se agregó Pd-C (10%, 5 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre el lecho de celita y el filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del título como sólido blanco (0.0078 g, 43%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz); d 0.91 (m, 3H), 1.65 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 5.69 (s, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.90 (br s, 1H) , 8.18 (br s, 1H) , 8.27 (br s, 1H) y 8.52 (br s, 1H) . EM ES+ (364.11), CLAR (método I) Tr = 15.85 min.
Ejemplo 300: 2 , 6-Difluoro-3- [5- (l-metil-lH-imidazol-2-il) - tiazolo [5 , 4-b]piridin-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- ( 5-bromo-tiazolo [ 5 , 4-b] piridin- 2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.10 g, 0.24 ramol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó l-metil-2-tributilestananil-lH- imidazol (0.120 g, 0.32 mmol) y se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos. Luego se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.004 g, 0.0037 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (25 mi) y se extrajo el compuesto con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/ hexano (40:60) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido rojo ladrillo (0.020 g, 20%). XH RMN (D SO-d6, 400 MHz): d 3.14 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) y 8.75 (br s, 1H) . EM ES+(402.22), CLAR (método I) Tr = 12.05 min.
Ejemplo 301: 2 , 6-Difluoro-3- [5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) - tiazolo [5 , 4-b]piridin-2-ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- ( 5-bromo-tiazolo [ 5 , 4-b] piridin- 2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.10 g, 0.24 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó l-metil-2-tributilestananil-lH- pirrol (0.120 g, 0.32 mmol) y se desgasificó la mezcla de reacción por 10 minutos. Luego se agregó tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0) (0.004 g, 0.0037 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (25 mi) y se extrajo el compuesto con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/ Hexano (40:60) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (0.032 g, 32%). XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.73 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.13 (br s, 1H) , 6.40 (br s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H) , 8.18 (br s, 1H) , 8.48 (s, 1H) y 8.75 (s, 1H) . EM ES+(401.26), CLAR (método I) Tr = 15.61 min.
Ejemplo 302 : 2 , 6-Difluoro-3- (5-fenil-tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilmetoxi) -benzamida A una solución de 3- ( 5-bromo-tiazolo [ 5 , -b] piridin-2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.20 g, 0.49 mmol) en 4 mi de DMF y agua (2.0 mi) se agregó ácido fenilborónico (0.12 g, 0.99 mmol) y fosfato de potasio (0.13 g, 0.59 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó por 10 minutos seguido por adición de diclorobis ( tri fenil fosfina) paladio (II) (0.070 g, 0.099 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2h bajo la atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , agua (25 mi.) se agregó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (100-200 M, 60% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.080 g, 41%) como un sólido beige. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 5.74 (s, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.41-7.56 (m, 4H) , 7.85 (m, 3H) , 8.19 (m, 1H) , 8.71 (br s, 1H) y 8.98 (br s, 1H) . EM ES+ (398.09), CLAR (método I) Tr = 16.07 min .
Esquema de reacción X=Me, Y=H; Ejemplo 303 X=0H, Y=H; Ejemplo 304 X=F, Y=H; Ejemplo 305 X=0CF3, Y=H; Ejemplo 30 X=C1, Y=H; Ejemplo 306 X=H, Y=OH; Ejemplo 308 -Clorometil-2-p-tolil-tiazol (Ejemplo representativo) A una solución de 1,3 dicloroacetona (0.84 g, 6.62 mmol) en tolueno (5 mi) se agregó 4 -metiltiobenzamida (0.50 g, 3.31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 1 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 15% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.49 g, 67%). Los otros derivados también se prepararon por el mismo método general. 3- (4-Clorometil-tiazol-2-il) -fenol A una solución de 1,3 dicloroacetona (0.42 g, 3.26 mmol) en tolueno (5 mL) se agregó 3-hidroxitiobenzamida (0.25 g, 1.63 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 1 h . Después de la terminación de la mezcla de reacción ( onitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se agregó agua y se extrajo con EtOAc (x 3). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron ( a2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 10% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.14 g, 38%) .
Esquema de reacción 39: (a) 2-Benciloxi acetamida, DMF; (b) BBr3, DCM; (c) 2 , 6-Difluoro-3-hidroxibenzamida, K2C03, DMF.
X=H, Ejemplo 310 X= Cl, Ejemplo 309 2-Benciloxime il-4- (4-cloro-fenil) -oxazol (Procedimiento representativo) A una solución de 2-Benciloxi-acetamida (1.40 g, 8.56 mmol) en 4 mi de DMF se agregó 2-Bromo-l- ( 4-cloro- fenil ) -etanona (2.0 g, 8.56 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C por 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 10% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (1.1 g, 44%) . 2-Bromómetil-4- (4-cloro-fenil) -oxazol (Procedimiento representativo) Una solución de 2-Benciloximetil-4- ( 4 -cloro-fenil ) -oxazol (1.10 g, 3.6 mmol) en 10 mi de DCM se enfrió a -78° C seguido por adición de BBr3 (1.76 mi, 18.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h . Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , solución de NaHC03 (20 mL) se agregó a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.5g, 49%, crudo) .
Ejemplos 303-310 (Tabla Q) Los compuestos de los Ejemplos 303-310 fueron sintetizados de acuerdo con el siguiente Procedimiento General: A una solución de reactivo (A) en 2 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (B) y carbonato de potasio (C) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del producto.
Tabla Q Esquema de reacción 40: (a) Acetamida; (b) NBS, AIBN, CC14; (c) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, D F; (d) Zn/ácido acético; (e) BBr3, DC . 4- (4-Metoxi-fenil) -2-metil-oxazol Preparado según el método mencionado en el Esquema de reacción 31. 5-Bromo-2-bromometil-4- (4-metoxi-fenil) -oxazol Preparado según el método mencionado en el Esquema de reacción 31. 3- [5-Bromo-4- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-ilmetoxi] -2 , 6- difluoro-benzamida Preparado según el método mencionado en el Esquema de reacción 31.
Ejemplo 311 : 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2- ilmetoxi] -benzamida A una solución de 3- [ 5-Bromo-4- ( 4-metoxi-fenil ) - oxazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.06g, 0.13 mmol) en 5 ral de acético ácido se agregó 50 mg de polvo de Zn. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 1 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mi) y el pH se ajustó a 8-9 con solución de NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.02 g, 40%) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.77 (s, 3H), 5.36 (s, 2H) , 6.99 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.71 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 7.87 (br s, 1H) , 8.15 (br s,l H) y 8.56 (s, 1H) . EM ES+ (361.24), CLAR (método I) Tr = 15.41 min.
Ejemplo 312: 2 , 6-Difluoro-3- [4- (4-hidroxi-fenil) -oxazol-2-ilmetoxi] -benzamida Una solución de 2, 6-Difluoro-3- [4- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-ilmetoxi] -benzamida (0.20 g, 0.55 mmol) en 10 mi de DCM se enfrió a -78°C seguido por adición de BBr3 (0.10 mi, 2.20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD), solución de NaHC03 (20 mL) se agregó a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.012 g, 6%). 1ti RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 5.35 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.38 (m, 1H) , 7.58 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 7.87 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H) , 8.47 (S, 1H) y 9.63 (s, 1H) . EM ES+(347.22), CLAR (método I) Tr = 14.00 min.
Esquema de reacción 41: (a) Tioacetamida ; (b) NBS, AIBN, CC1 ; (c) CuCN, Piridina; (d) MeOH, HC1 seco; (e) NBS, AIBN, CC14; (f) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, DMF. 4- (4-Metoxi-fenil) -2-metil-tiazol Una mezcla de tioacetamida (16.0 g, 213 mmol) Bromo-1- ( 4-metoxi-fenil ) -etanona (4.0 g, 17.5 mmol) se calentó a 140°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml_) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SC>4) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 1% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (2.5 g, 69%) . 5-Bromo-4- (4-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol A la solución de 5-Bromo-2-bromometil-4- ( 4-metoxi-fenil ) -tlazol (5.0 g, 24.3 mmol) en 20 mi de CC14 se agregó NBS (4.32 g, 24.3 mmol) y AIBN ( 0.4 g, 2.43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando 1% eluyente de acetato de etilo/hexano para producir el producto deseado (4.0 g, 58%) . 4- (4-Metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-5-carbonitrilo una solución de 5-Bromo- - ( 4 -metoxi-fenil ) metil-tiazol (2.0 g, 7.0 mmol) en 15 mi de piridina se agregó CuCN (3.10 g, 35.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C en microondas por 2 h. Después de la terminación de la reacción se ajustó el pH a 3-4 con solución de HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 12% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (1.5 g, 92%) como un sólido blanco .
Ester metílico del ácido 4- (4-Metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de 4- ( 4 -Metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol-5-carbonitrilo (0.50 g, 2.1 mmol) en 15 mi de metanol se pasó Gas de HC1 seco por 1 h a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. Se agregó agua (50 mi) y el pH se ajustó a 7-8 con solución NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.25g, 44%) como un sólido blanco.
Ester metílico del ácido 2-bromometil-4- (4-metoxi-fenil) - tiazol-5-carboxílico A la solución de éster metílico del ácido 4- (4- Metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol-5-carboxílico (0.25 g, 0.94 mmol) en 20 mi de CC14 se agregó NBS (0.16 g, 0.94 mmol) y AIBN (0.015 g, 0.094 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando 10% acetato de etilo/hexano como un eluyente para producir el producto deseado (0.078 g, 24%) .
Ejemplo 313: Ester metílico del ácido 2- (3-carbamoil-2 , 4- difluoro- enoximetil) -4- (4-metoxi-fenil) -tiazol-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 2- Bromometil-4- ( 4-metoxi-fenil ) -tiazol-5-carboxí lico (0.05 g, 0.14 mmol) en 2 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3- hidroxi-benzamida (0.025 g, 0.14 mmol) y carbonato de potasio (0.07 g, 0.50 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.025g, 40%). 1ti RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.76 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 5.60 (s, 2H) , 7.01 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 7.90 (br s, 1H) y 8.18 (br s, 1H) . EM ES+(435.06), CLAR (método I) Tr = 15.86 min .
Esquema de reacción 42: (a) Anhídrido tríflico, piridina, DCM; (b) 2, 6-Difluoro-3- [5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-inden-2-ilmetoxi ] -benzaraida, catalizador Pd, Fosfato de potasio; (c) H2, Pd-C.
Ejemplo 314 Ejemplo 315 Ester ciclohex-1-enilico del ácido trifluorometansulfónico A una solución de ciclohexanona (5.0 g, 51 mmol) en 80 mi de DCM se agregó piridina (4.48 mi, 56.0 mmol) y La mezcla de reacción resultante se enfrió a -78°C. A la mezcla de reacción se agregó una solución de anhídrido tríflico (7.40 mi, 56.0 mmol) en 30 mi de DCM durante el período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con n-pentano y se decantó la capa orgánica, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para producir el producto deseado (5.0 g, 42%) .
Ejemplo 314: 3- (5-Ciclohex-l-enil-lH-inden-2-ilmetoxi) -2 , 6-difluoro-benzamida A una solución de 2 , 6-Difluoro-3- [ 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-inden-2-ilmetoxi ] -benzamida (0.10 g, 0.20 mmol) en 3 mi de DMF anhidra y agua (1.5 mi) se agregó éster ciclohex-1-enílico del ácido trifluorometansulfónico (0.15 g, 0.60 mmol) y fosfato de potasio (0.057 g, 0.20 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó por 10 minutos seguido por adición de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.02 g, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 1 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 45% EtOAc-Hexano) para producir el producto deseado (0.017 g, 19%) como un sólido blanco. 1ti RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1.63 (m, 4H) , 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 5.67 (s, 2H) , 6.29 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H), 7.37 (m, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.90 (br s, 1H) , 8.03 (d, J= 8.40 Hz, 1H) y 8.18 (br s, 1H) . EM ES+ (401.16), CLAR (método II) Tr = 14.13 min.
Ejemplo 315 : 3- (5-Ciclohexil-lH-inden-2-ilmetoxi) -2 , 6- difluoro-benzamida A una solución de 3- ( 5-Ciclohex-l-enil-lH-inden-2- ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.01 g, 0.25 mmol) en 5 mi de metanol anhidro se agregó Pd-C (10%, 100 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 48 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre el lecho de celita y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como sólido blanco (0.01 g, 10%). XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz); d 1.40 (m, 6H), 1.72 (m, 4H) , 2.63 (m, 1H), 5.66 (s, 2H) , 7.09 (ra, 1H) , 7.35 (ra, 2H) , 7.83 (br s, 1H) , 7.89 (d, J= 8.40 Hz, 1H) , 7.99 (d, J= 8.40 Hz, 1H) y 8.18 (br s, 1H) . EM ES+ (403.33), CLAR (método II) Tr = 18.76 min.
Esquema de reacción 43: (a) Anhídrido trlflico, piridina, DCM; (b) 2, ß-Difluoro-3- [5- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-inden-2-ilmetoxi ] -benzamida, catalizador Pd, Fosfato de potasio; (c) H2, Pd-C.
Ejemplo 316 Ejemplo 317 ter ciclopent-l-enilico del ácido trifluoro-metansulfónico A una solución de ciclopentanona (5.0 g, 59 ramol) en 80 mi de DCM se agregó piridina (5.2 mi, 65.0 mmol) y la mezcla de reacción resultante se enfrió a -78°C. A la mezcla de reacción se agregó la solución de anhídrido tríflico (9.2 mi, 65.0 mmol) en 30 mi de DCM durante el período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con n-pentano y se decantó la capa orgánica, se secó (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (2.4 g, 22%) .
Ejemplo 316 : 3- (5-Ciclopent-2-enil-lH-inden-2-ilmetoxi) -2 , 6- difluoro-benzamida A una solución de 2, 6-Difluoro-3- [5- (4 , 4 , 5, 5- tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -lH-inden-2-ilmetoxi ] - benzamida (0.25 g, 0.56 mmol) en 7 mi de DMF anhidra y agua (3.5 mi) se agregó éster ciclopent-l-ení lico del ácido trifluorometansulfónico (0.37 g, 1.70 mmol) y fosfato de potasio (0.14 g, 0.60 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó por 10 minutos seguido por adición de diclorobis (trifenilfosfina ) paladio (II) (0.05 g, 0.08 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 1 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 45% EtOAc- Hexano) para producir el producto deseado (0.14 g, 65%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.22 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H) , 5.68 (s, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 7.01 (t, J= 9.20 Hz, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.67 (d, J= 8.40 Hz, 1H) , 7.89 (br s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.07 (d, J= 8.40 Hz, 1H) y 8.18 (br s, 1H) . EM ES+ (387.15), CLAR (método II) Tr = 13.74 min .
Ejemplo 317 : 3- (5-Ciclopentil-lH-inden-2-ilmetoxi) -2 , 6- difluoro-benzamida A una solución de 3- ( 5-Ciclopent-l-enil-lH- inden-2-ilmetoxi ) -2 , 6-difluoro-benzamida (0.05 g, 0.10 mmol) en 5 mi de metanol anhidro se agregó Pd-C (10%, 100 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 48 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre el lecho de celita y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como sólido blanco (0.005 g, 10%). lH RMN (D SO-d6, 400 MHz); d 1.22 (m, 2H), 1.67 (m, 4H) , 1.80 (m, 2H), 2.07 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 5.67 (s, 2H) , 7.09 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H) , 8.0 (m, 1H) y 8.18 (br s, 1H) . EM ES+ (389.12), CLAR (método II) Tr = 18.19 min .
Ejemplos 318 a 333 Esquema de reacción 44 (Ejemplos 318-320) : (a) Reactivo de Lawesson; (b) bromoacetofenonas sustituidas; (c) LAH, THF; (d) PBr3, Tolueno; (e) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, DMF.
X=F, Ejemplo 318 X=CF3, Ejemplo 319 X=OCF3, Ejemplo 320 Tio-oxamato de etilo A la solución de oxamato de etilo (10.0 g, 85.30 mmol) en 120 mi de tolueno se agregó el reactivo de Lawesson (24.15 g, 59.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/hexano (5:95) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.8 g, 16%).
Ester etílico del ácido 4- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-2-carboxílico (Ejemplo representativo) A la solución de 2-Bromo-l- ( 4-trifluorometil-fenil ) -etanona (0.50 g, 0.80 mmol) en 7 mi de etanol se agregó tio-oxamato de etilo (0.15 g, 1.14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 2% EtOAc-Hexano) para producir el producto deseado (0.21 g, 76%). Los otros derivados también se prepararon por el mismo método general. [4- (4-Trifluorometil-fenil) -tiazol-2-il] -metanol A una suspensión enfriada con hielo de LAH (0.056 g, 1.40 mmol) en 8 mi de THF anhidro se agregó por goteo una solución de éster etílico del ácido 4- (4-trifluorometil- fenil ) -tiazol-2-carboxí lico (0.21 g, 0.71 mmol) en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por lh. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se enfrió con 2.5 ml de agua seguido por la adición de 15% de solución de NaOH (2 mL) y finalmente 4 ml de agua. La solución resultante se filtró a través de lecho de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.13 g, 70%) . Los otros derivados también se prepararon por el mismo método general. 2-Bromómetil-4- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol A la solución de [4- ( 4-Trifluorometil-fenil) -tiazol-2-il ] -metanol (0.13g, 0.50 mmol) en 2 ml de tolueno se agregó PBr3 (0.072 ml, 0.752 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 1% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.04 g, 25%). Los otros derivados también se prepararon por el mismo método general.
Esquema de reacción 45 (Ejemplo 321) : (a) MeOH, H2S04; (b) SnCl2-2H20, EtOH; (c) cloruro de 2-benciloxiacetilo; (d) Reactivo de Lawesson; (e) BBr3, DCM; (f) PBr3, tolueno-DMF; (g) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2CO3, DMF.
Ester metílico del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico A una solución de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (5.0 g, 24.81 mmol) en 50 mi de metanol se agregó H2S04 (2 mi, 37.02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C por 5 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. Se agregó agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (5.04 g, 94%).
Ester metílico del ácido 3-amino-4-cloro-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (5.0 g, 23.19 mmol) en 100 mi de etanol se agregó SnCl2-2H20 (26.0 g, 115.96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. Se agregó agua (100 mi), se basificó la mezcla de reacción con solución de NaOH y se extrajo con EtOAc caliente (3 x 250 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (3.0 g, 69%) .
Ester metílico del ácido 3- (2-Benciloxi-acetilamino) -4-cloro-benzoico Una solución de éster monobencí lico del ácido carbónico (3.50 g, 21.0 mmol) en 50 mi de DCM y 0.50 mi de DMF se enfrió a -78° C seguido por adición de cloruro de oxalilo (11.79 mi, 105 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se concentró para producir cloruro de 2-benciloxiacetilo (3.0 g, 96%). Para una solución enfriada con hielo de áster metílico del ácido 3-amino-4 -cloro-benzoico en 10 mi de DCM se agregó trietilamina (2.47 mi, 17.78 mmol) seguido por adición de cloruro de 2-benciloxiacetilo (3.0 g, 17.78 mmol) en 10 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 hr. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (5:95) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.70 g, 31%) .
Ester metílico del ácido 3- (2-Benciloxi-tioacetilamino) -4-cloro-benzoico A la solución de éster metílico del ácido 3- (2- benciloxi-acetilamino) -4-cloro-benzoico (1.70 g, 5.10 mmol) en 20 mi de tolueno se agregó reactivo de Lawesson (1.03 g, 2.50 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por croma'tografia de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (5:95) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.20 g, 67%).
Ester metílico del ácido 2-Benciloximetil-benzotiazol-6-carboxilico A una solución de éster metílico del ácido 3- (2- Benciloxi-tioacetilamino ) -4-cloro-benzoico (1.20 g, 3.40 mmol) en 8 mi de NMP se agregó NaH (0.12 g, 5.10 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 3 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se vertió en 150 mi de agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado. (1.07 g, 56%).
Ester metílico del ácido 2-hidroximetil-benzotiazol-6-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 2-benciloxiraetil-benzotiazol-6-carboxí lico (0.10 g, 0.32 mmol) en 2 mi de DCM se enfrió a -78°C seguido por adición de BBr3 (0.06 mi, 0.64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , solución de NaHC03 (20 mL) se agregó a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.08 g, Rendimiento crudo).
Ester metílico del ácido 2-bromometil-benzotiazol-6-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 2-hidroximetil-benzotiazol-6-carboxí lico (0.08 g, 0.40 mmol) en 5 mi de tolueno y 1 mi de DMF se agregó PBr3 (0.06 mi, 0.60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD), se agregó agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ral) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.044 g, 36%).
Esquema de reacción 46 (Ejemplo 322) : ? una solución de 3,4 Dihidroxi benzonitrilo (5.0 g, 37.0 mmol) en 20 mi de DMF se agregó dibromometano (19.25 g, 110.0 mmol) y carbonato de potasio (25.50 g, 184.90 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo el compuesto con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como sólido amarillo (5.16 g, 94.8%).
N-Hidroxi-benzo [1 , 3] dioxol-5-carboxamidina A una solución de Benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carbonitrilo (5.0 g, 33.9 mmol) en EtOH (100 mi) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (4.68 g, 67.90 mmol) y NaOH (2.71 g, 67.9 mmol) . La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo por 12 h. Después de la terminación de la reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla se concentró, se agregó EtOH y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se utilizó como tal para la siguiente etapa (rendimiento crudo 4.8 g, 78.68%) . 3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-5-bromome il- [1,2,4] oxadiazol Bromuro de bromoacetilo (0.22 g, 1.10 mmol) se agregó a N-hidroxi-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-carboxamidina (0.40 g, 0.55 mmol) y K2C03 (0.38 g, 0.78 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 15 min. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 5% EtOAc- Hexano) para producir el producto deseado (0.05 g, 31%).
Esquema de reacción 47 (Ejemplo 323) : (a) bromopiruvato de etilo, EtOH; (b) LAH, THF; (c) PBr3, tolueno; (d) 2,6- difluoro-3-hidroxi benzamida, K2CO3, Ester etílico del ácido 2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4- carboxílico A una solución enfriada con hielo de 4-metoxi- tiobenzamida (0.50 g, 2.98 mmol) en etanol (25 mi) se agregó trietilamina (0.41 mi, 2.98 mmol) seguido por adición por goteo de bromopiruvato de etilo (0.56 mi, 4.40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C por 12 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida, agua (25 mL) se agregó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 10% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.38 g, 48%) . [2- (4-Metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -metanol A una suspensión enfriada con hielo de LAH (0.08 g, 2.07 mmol) en 10 mi de THF anhidro se agregó una solución de éster etílico del ácido 2- ( 4-metoxi-fenil ) -tiazol-4- carboxílico (0.26 g, 0.98 mmol) en 5 mi de THF. La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C por 1 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó agua (2.0 mi) seguido por la adición de 15% solución de NaOH (2 mL) y finalmente 4 mi de agua. La solución resultante se filtró a través de lecho de celita y se concentró bajo presión reducida; se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.14 g, 64%).
-Bromómetil-2- (4-metoxi-fenil) -tiazol A una solución de [2- ( 4- etoxi-fenil ) -tiazol-4- il]-metanol (0.12 g, 0.50 mmol) en 3 mi de tolueno se agregó PBr3 (0.078 mi, 0.813 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron ( a2S04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.13 g, 84%) .
Esquema de reacción 48 (Ejemplo 324) : (a) Anhídrido propiónico, K2C03; (b) NBS, AIBN, CC14; (c) 2 , 6-difluoro-3- hidroxi benzamida, K2C03, DMF. 3- (4-Cloro-fenil) -5-etil- [1 , 2 , 4] oxadiazol agregó anhídrido propiónico (0.75 mi, 5.79 mmol) a 4-Cloro-N-hidroxi-benzamida (0.50 g, 2.89 mmol) y K2C03 (2.0 g, 14.48 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 30 min. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SC> ) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (60-120 M, 5% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.29 g, 48%) . 5- (1-Bromo-e il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol A una solución de 3- (4-cloro-fenil) -5-etil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (0.29 g, 1.38 mmol) en CC14 (10 mL) se agregó NBS (0.24 g, 1.38 mmol) y AIBN (0.02 g, 0.0001 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando 1% acetato de etilo/hexano como eluyente para producir el producto deseado (0.12 g, 30%).
Esquema de reacción 49 (Ejemplo 325) : (a) PBr3, tolueno; 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, DMF.
-Bromometil-5-metil-2-fenil-2H- [1,2,3] riazol A una solución de (5-metil-2-fenil-2H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-4-il ) -metanol (0.25 g, 1.30 mmol) en 10 mi de tolueno se agregó PBr3 (0.53 g, 1.90 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se agregó agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.30 g, 90%) como un sólido amarillo.
Esquema de reacción 50 (Ejemplo 326) : (a) CuCN, Piridina; (b) Clorhidrato de hidroxilamina, etanol; (c) cloruro de cloroacetilo, K2C03; (d) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, D F.
Tiazol-2-carbonitrilo A una solución de 2-bromotiazol (1.0 g, 6.09 mmol) en 4 mi de piridina se agregó CuCN (1.09 g, 12.19 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C por 3 h . Después de la terminación de la reacción, el pH se ajustó a 3-4 con solución de HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.42 g, 63%).
Hidroxi-tiazol-2-carboxamidina A una solución de tiazol-2-carbonitrilo (0.42 g, 3.80 mmol) en EtOH (20 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.53 g, 7.60 mmol) y piridina (0.27 g, 3.40 mmol) . La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo por 15h. Después de la terminación de la reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla se concentró, se agregó EtOH y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se utilizó como tal para la siguiente etapa (rendimiento crudo 0.50 g, 91% rendimiento crudo) . 5-Clorometil-3-tiazol-2-il- [1,2,4] oxadiazol Se agregó cloruro de cloroacetilo (5.0 mL, 44.5 mmol) a N-Hidroxi-tiazol-2-carboxamidina (0.50 g, 3.49 mmol) y K2C03 (1.0 g, 7.20 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 15 min. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD), se agregó agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 10% EtOAc-Hexano ) para producir el producto deseado (0.18 g, 25%) como un sólido blanco .
Esquema de reacción 51 (Ejemplo 327) : (a) cloruro de acetilo, Et3N; (b) Reactivo de Lawesson; (c) Br2, DCM; (d) NBS , AIBN, CC14; (e) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzaraida, K2C03, DMF. (4-Fenoxi-fenil) -acetamida A una solución enfriada con hielo de 4-fenoxi- fenilamina (1.0 g, 5.39 ramol) en 10 mi de DCM se agregó trietilamina (0.90 mi, 5.93 mmol) seguido por cloruro de acetilo (0.50 g, 6.47mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se agregó agua se extrajo con DCM (3 x 50 mi) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (1.20 g, rendimiento crudo).
N- (4-Fenoxi-fenil) -tioacetamida una solución de N- ( 4 -fenoxi-fenil ) -acetamida (1.20 g, 5.28 mmol) en 10 mi de tolueno se agregó reactivo de Lawesson (1.50 g, 3.70 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 h. Después de la terminación de la reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (5:95) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.78 g, 60.7%). 2-Metil-6-fenoxi-benzotiazol A una solución enfriada con hielo de N-(4-fenoxi-fenil ) -tioacetamida (0.78 g, 3.20 mmol) en 10 mi de DC se agregó Br2 (0.32 mi, 6.40 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se calentó a 45°C por 2 h. Después de la terminación de la reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se basificó con solución de NH4OH y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron, (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/hexano (3:97) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.08 g, 10.3%) . 2-Bromometil-6-fenoxi-benzotiazol A una solución de 2-metil-6-fenoxi-benzotiazol (0.06 g, 0.24 mmol) en 5 mi de CC14 se agregó NBS (0.039 g, 0.22 mmol) y AIBN (0.004 g, 0.024 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400M) usando 1% acetato de etilo/hexano como eluyente para producir el producto deseado (0.005g, 6.3%).
Esquema de reacción 52 (Ejemplo 330) : (a) NBS, AIBN, CC14; (b) 2 , 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, DMF. 7-Bromómetil-quinolina una solución de 7-metilquinolina 0.70 mmol) en 5 mi de CC1 se agregó NBS (0.14 g, 0.77 mmol) y AIBN (0.025 g, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400M) usando 1% acetato de etilo/hexano como eluyente para producir el producto deseado (0.090 g, 58%) .
Ejemplos 318-333 (Tabla R) Los compuestos de los Ejemplos 318-333 fueron sintetizados de acuerdo con el siguiente procedimiento general: A una solución de reactivo (A) en DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (B) y carbonato de potasio (C) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando acetato de etilo/hexano como el eluyente para proporcionar el compuesto de producto. 332 333 2, 6-difluoro-3- ( 3-nitro-benciloxi ) - 2, 6-difluoro-3- [2- ( 5-metil-2-p-tolil- benzamida oxazol-4-il) -etoxi] -benzamida (a) 2, 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, DMF (a) 2, 6-difluoro-3-hidroxi benzamida, K2C03, DMF 4- (2-bromo-etil) -5-metil-2-p-tolil- l-bromometil-3-nitro-benceno oxazol 0.216 g, 1.0 mmol; 0.17 g, 1.0 mmol; 0.10 g, 0.35 mmol; 0.061 g, 0.35 mmol; 0.48 g, 3.5 mmol 2 ml 0.17 g, 1.24 mmol; 2 ml 50:50 50:50 60-120 M 60-120 M d 2.34 (br s, 6H) , 2.93 (t, J=6.40 Hz, d 5.34 (s, 2H), 7.07 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 4.26 (t, J=6.40 Hz, 2H) , 7.04 (t, 1H) , 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.90 (m, J=8.80 Hz, IH) , 7.21-7.31 (m, 3H) , 7.80 2H) , 8.15 (br s, 1H) , 8.23 (d, J=8.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.84 (brs, IH) y Hz, IH) y 8.33 (br s, 1H) 8.11 (brs, 2H) 0.11 g, 35%, sólido blanco 0.022 g, 16%, sólido blanco 309.23 373.21 9, 15.32 8, 16.61 Esquema de reacción 53: (a) Tioacetamida , DMF; (b) NBS, AIBN, CC14, (c) 2, 6-difluoro-3-hidroxibenzamida, K2C03, DMF (d) Zn, AcOH (e) BBr3, DCM. 4- (3-Metoxi-fenil) -2-metil-tiazol Una mezcla de tioacetamida (8.0 g, 106.0 mmol) y 2- bromo-1- ( 3-metoxi-fenil ) -etanona (2.0 g, 8.81 mmol) se calentó a 140°C por 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , se agregó agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (230-400 M, 2% EtOAc-Hexano) para producir el producto deseado (1.5 g, 83%) . 5-Bromo-2-bromometil-4- (3-metoxi-fenil) -tiazol A una solución 4- ( 3-metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol (1.50, 7.30 mmol) en 20 mi de CC14 se agregó NBS (2.60 g, 14.60 mmol) y AIBN (0.12 g, 0.73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (230-400 M) usando 2% acetato de etilo/hexano como un eluyente para producir el producto deseado (1.20 g, 45%) . 3- [5-Bromo-4- (3-metoxi-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -2 , 6- difluoro-benzamida A una solución de 5-Bromo-2-bromometil-4 - ( 3-metoxi- fenil ) -tiazol (0.80 g, 2.20 mmol) en 5 mi de DMF anhidra se agregó 2 , 6-Difluoro-3-hidroxi-benzamida (0.38 g, 2.20 mmol) y carbonato de potasio (1.06 g, 7.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.50 g, 49%) . 2 , 6-Difluoro-3- [4- (3-metoxi-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -benzamida A la solución de 3- [ 5-bromo-4 -( 3-metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] -2 , 6-difluoro-benzamida (0.50 g, 1.10 mmol) en 10 mi de acético ácido se agregó polvo de Zn (0.50 g, w/w) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 1 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (Monitoreo por CCD) , se agregó agua (50 mi) y se ajustó el pH a 8-9 con solución de NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (0.22 g, 53%).
Ejemplo 334: 2 , 6-Difluoro-3- [4- (3-hidroxi-fenil) -tiazol-2-ilmetoxi] -benzamida Una solución de 2 , 6-Difluoro-3- [ 4 -( 3-metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilmetoxi ] -benzamida (0.20 g, 0.53 mmol) en 15 mi de DCM se enfrió a -78°C seguido por adición de BBr3 (0.20 mi, 2.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 2 h. Después de la terminación de la mezcla de reacción (monitoreo por CCD) , solución de NaHC03 (20 mL) se agregó a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SÜ4) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice (60-120 M) usando acetato de etilo/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (0.065 g, 33%) . 1ti RMN (DMSO-d6, 400 Hz) : d 5.60 (s, 2H) , 6.74 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.90 (br s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H) y 9.55 (s, 1H) . EM ES+(362.99), CLAR (método II) Tr = 14.95 min.
Prueba de Concentración Inhibitoria Mínima (MIC) Los compuestos de esta invención se probaron para actividad antimicrobiana por prueba de susceptibilidad en medio liquido. Las MICs para compuestos contra cada cepa se determinaron por un método de microdilución de caldo de acuerdo con las directrices del Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico (NCCLS, por sus siglas en inglés). (NCCLS. 2000. ethods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that gro aerobically — quinta edición. Estándar aprobado M7-A5. NCCLS, Wayne, Pa . ) En breve, los compuestos de prueba se prepararon en 100 µ? de 1.6% de solución de D SO en placas de cavidades múltiples. Varias colonias de bacterias de una placa recientemente rayada se transfirieron a un caldo rico apropiado, tal como Mueller Hinton. La suspensión de células se ajusta a una densidad óptica de 0.09 y además se diluye 1:100 con caldo 2x caliente. Esta suspensión celular se dispersó en las cavidades que contienen solución de compuesto de modo que el volumen final es 200 µ? . Las placas se incubaron durante la noche (16-20 horas) a 37°C y la turbidez se registró a simple vista y se cuantificó espectrofotométricamente . El MIC se define como la concentración más baja que inhibe el crecimiento visible. Se encontró que los compuestos de la actual invención tienen actividad antimicrobiana en el ensayo MIC descrito anteriormente.
Resultados La Tabla 1 muestra la Concentración Inhibitoria Mínima (MIC, por sus siglas en inglés) de los Ejemplos contra Bacillus subtilis 168c¾. Las actividades se registraron como 'A' si la MIC fue < 8 microgramos/ml, ? B' si la MIC fue 16 a 64 microgramos/ml y 'C si la MIC fue mayor que 64 microgramos/ml .
Tabla 1 MICs de Bacillus subtilis E emplo Actividad Ej emplo Actividad Ej emplo Actividad 1 A 33 C 65 A 2 C 34 B 66 A 3 C 35 B 67 A 4 C 36 A 68 A 5 B 37 C 69 A 6 C 38 A 70 A 7 C 39 B 71 A 8 B 40 A 72 B 9 C 41 B 73 A 10 A 42 B 74 A 11 C 43 B 75 A 12 B 44 A 76 A 13 B 45 A 77 B 14 B 46 A 78 A 15 B 47 A 79 B 16 C 48 A 80 B 17 B 49 A 81 A 18 C 50 A 82 A 19 A 51 A 83 A 20 A 52 A 84 A 21 B 53 C 85 A 22 B 54 B 86 A 23 B 55 A 87 A 24 A 56 A 88 A 25 C 57 A 89 A 26 C 58 A 90 A 27 C 59 A 91 A 28 A 60 B 92 A 29 B 61 A 93 A 30 C 62 A 94 A 31 B 63 A 95 B 32 A 64 A Tabla 1 MICs de Bacillus subtilis (continuación) mplo Actividad Ej emplo Actividad Ej emplo Actividad 96 B 153 A 210 A 97 A 154 A 211 A 98 A 155 A 212 A 99 A 156 A 213 A 00 A 157 A 214 B 01 B 158 A 215 A 02 A 159 A 216 A 03 A 160 A 217 A 04 A 161 A 218 A 05 A 162 A 219 A 106 A 163 A 220 A 107 A 164 A 221 A 108 B 165 A 222 A 109 A 166 C 223 A 110 A 167 B 224 B 111 A 168 C 225 C 112 A 169 C 226 B 113 A 170 C 227 A 114 A 171 B 228 A 115 B 172 C 229 A 116 B 173 C 230 A 117 A 174 B 231 A 118 A 175 A 232 B 119 A 176 A 233 A 120 A 177 A 234 A 121 A 178 B 235 A 122 A 179 C 236 A 123 A 180 A 237 B 124 A 181 A 238 B 125 A 182 C 239 B 126 A 183 B 240 A 127 A 184 B 241 A 128 A 185 C 242 A 129 C 186 A 243 A 130 A 187 B 244 131 B 188 B 245 A 132 A 189 C 246 A 133 A 190 B 247 A 134 B 191 B 248 A 135 A 192 C 249 A 136 A 193 B 250 A 137 B 194 C 251 B 138 C 195 A 252 A 139 A 196 A 253 B 140 C 197 B 254 A 141 A 198 B 255 A 142 A 199 C 256 A 143 C 200 A 257 A 144 C 201 A 258 A 145 B 202 A 259 A 146 A 203 C 260 A 147 B 204 B 261 B 148 A 205 A 262 B 149 A 206 A 263 A 150 A 207 A 264 B 151 A 208 A 265 A 152 B 209 B 266 B Tabla 1 MICs de Bacillus subtilis (continuación) emplo Actividad E emplo Actividad Ej emplo Actividad 267 A 290 A 314 A 268 A 291 A 315 A 269 A 292 A 316 A 270 A 293 A 317 A 271 A 294 A 318 A 272 A 295 A 319 A 273 A 296 A 320 A Ej emplo Actividad Ej emplo Actividad Ej emplo Actividad 274 A 297 A 321 A 275 B 298 A 322 A 276 A 299 A 323 A 277 A 301 A 324 A 278 A 302 A 325 A 279 A 303 A 326 B 280 A 304 A 327 A 281 A 305 A 328 A 282 A 306 A 329 A 283 A 307 A 330 B 284 A 308 A 331 A 285 A 309 A 332 B 286 A 310 A 333 A 287 A 311 A 334 B 288 A 312 B 289 A 313 A Algunos de los compuestos de los Ejemplos también se probaron para actividad contra el organismo patógeno Staphylococcus aureus ATCC29213. La Tabla 2 muestra los MICs de los Ejemplos contra Staphylococcus aureus. Las actividades se registraron de nuevo como ??' si la MIC fue <8 microgramos/ml, ??' si la MIC fue 16 a 64 microgramos/ml y C si la MIC fue mayor que 64 microgramos/ml.
Tabla 2 MICs de Staphylococcus aureus Tabla 2 MICs de Staphylococcus aureus (continuación) Ej emplo Actividad Ej emplo Actividad Ej emplo Actividad 98 A 153 A 208 A 99 A 155 A 209 C 100 A 156 A 210 A 101 B 157 A 211 B 102 A 158 A 212 B 103 A 159 A 213 B 104 A 161 A 214 B 105 A 162 A 215 A 106 A 163 A 216 A 107 A 164 A 217 A 108 B 165 A 218 A 109 8 166 C 219 A 111 A 167 B 220 A 114 A 168 C 221 A 115 A 169 C 222 A 116 B 170 C 223 A 117 A 171 B 224 C 118 A 172 C 225 C 119 A 173 C 226 B 120 A 174 B 227 A 121 A 175 A 228 B 122 A 176 B 229 A 123 A 177 A 230 A 124 A 178 B 231 A 125 A 179 C 232 A 126 A 180 B 233 A 127 A 181 B 235 A 128 B 182 C 236 A 129 B 183 B 237 B 130 A 184 B 239 B 132 A 185 C 240 A 133 A 186 B 241 A 134 8 187 B 242 A 135 A 188 B 243 A 136 A 189 C 245 A 137 8 190 B 246 A 138 C 191 B 247 A 139 A 192 C 248 A 140 A 193 B 249 A 141 A 194 C 250 A 143 A 195 B 251 B 144 C 196 B 252 A 145 C 197 B 256 B 146 B 200 B 257 A 147 B 201 B 260 A 148 A 202 B 262 B 149 B 204 B 263 B 150 B 205 A 265 B 151 B 206 C 266 B 152 B 207 B Tabla 2 MICs de Staphylococcus aureus (continuación) emplo Actividad Ej emplo Actividad Ej emplo Actividad 267 A 289 A 311 A 268 B 290 A 312 A 269 A 291 A 313 A 270 A 292 A 314 B 271 A 293 A 315 A 272 A 294 A 316 A 273 A 295 A 317 A 274 A 296 A 318 A 275 B 297 A 319 A 276 A 298 A 320 A 277 A 299 A 321 A 278 A 300 B 322 A 279 A 301 B 323 A 280 A 302 A 324 A 281 A 303 A 325 B 282 A 304 A 326 B 283 A 305 A 327 A 284 A 306 A 331 B 285 A 307 A 333 A 286 A 308 B 334 A 287 A 309 A 288 A 310 B Algunos de los Ejemplos también se probaron para actividad contra otras especies bacterianas. La Tabla 3 muestra los MICs de los Ejemplos contra varias especies bacterianas. Las actividades se registraron de nuevo como ??' si la MIC fue <8 microgramos/ml , ? B' si la MIC fue 16 a 64 microgramos/ml y si la MIC fue mayor que 64 microgramos/ml .
Tabla 3 MICs contra varias bacterias Algunos de los Ejemplos también se probaron para la actividad contra aislados clínicos estafilocócicos . La Tabla 4 muestra los MICs de los ejemplos contra varios aislados clínicos. Las actividades se registraron de nuevo como 'A' si la MIC fue <8 microgramos/ml, ??' si la MIC fue 16 a 64 microgramos/ml y 'C si la MIC fue mayor que 64 microgramos/ml .
Tabla 4 MICs contra aislados clínicos Ej emplo-Actividad Oxacilina Susceptibilidad Otra 217 236 218 Organismo No. (S/R1) Antibiótica2 Información S . a ureus 0100 S ATCC 29213 A A A 1134 S Hospital A A A 753 S Hospital A A A 1662 S Hospital A A A 1015 R Van-S, LZD-S Hospital A A A 1135 R Van-S, LZD-S Hospital A A A 2012 R Van-I, LZD-S Hospital A A A 2018 R Van-I, LZD-S Hospital A A A Hospital 1651 R Van-S, LZD-R A A A (G2576T, G) Hospital 1652 R Van-S, LZD-R A A A (T2500T, A) Hospital 1725 R Van-S, LZD-R A A A (G2576T) Hospital 2011 R Tet-R, MI-S A A A (tetK) Hospital 757 R Tet-R, MI-R A A A (tetm) 1729 R Tet-R, MI-R Hospital A A A 2147 R CC-S, SXT-S Comunidad A A A 2142 R CC-S, SXT-S Comunidad A A A 2158 R ¦CC-R, Doxy-I Comunidad A A A 2150 R CC-R, SXT-S Comunidad A A A 2149 R CC-R (iMLS), Comunidad A A A SXT-S 2175 R TMP-R Comunidad A A A 2143 R Rif-R Comunidad A A A clindamicina, SXT, trimetoprim/sulfametoxazol ; Doxi, doxiciclina; iMLS, resistencia B de macrolide-lincosamida-streptogramin inducible; TMP, trimetoprim; Rif, rifampin Algunos de los Ejemplos también se probaron para la actividad en un modelo de infección de septicemia por Staphylococcus aureus en ratón. La Tabla 5 muestra la supervivencia en el día 7 de los ratones infectados tratados con una dosis intraperitoneal única de 100 mg/kg de cada Ejemplo en 1 hora después de la inoculación intraperitoneal con una dosis letal de Staphylococcus aureus.
Tabla 5 Supervivencia Murina Ej emplo Porcentaje de Supervivencia Vehículo control 0 218 100 106 100 241 100 247 100 246 100 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (41)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto el cual es una benzamida o piridilamida sustituida de fórmula (I) o una sal, hidrato, o solvato de la misma, en la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento de infección bacteriana: en donde R representa hidrógeno o 1, 2, ó 3 sustituyentes opcionales ; W es =C (Ri) - o =N-; Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; o Rx y R2 tomados conjuntamente son -CH2-, -CH2CH2-, -O-, o, en cualquier orientación, -0-CH2-, -OCH2CH2-; R3 es un radical de fórmula - (Alq1 ) m- ( Z ) p- ( lq2 ) n-Q en donde m, p y n son independientemente 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1, Z es -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-,
-C(=0)-, -0-(C=0)-, -C(=0)-0-, o un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo; o un radical heterociclico biciclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo; Alq1 y Alq2 son radicales alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6 opcionalmente sustituidos, los cuales pueden opcionalmente terminar o ser interrumpidos por -O-, -S-, -S(O)-, -S(C>2) -, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-; y Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo, o hidroxilo o un radical heterociclico o carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo; o un radical heterociclico biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo . 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (IA) en donde R4 y R5 son independientemente fluoro o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es fluoro o cloro, y Ri, f½ y R3 son de conformidad con la reivindicación 1.
3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (IB) en donde R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; y R3 es de conformidad con la reivindicación 1.
4. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde Ri y R2 son hidrógeno.
5. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde p es 0, y m y/o n es 1.
6. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde p es 1, y Z es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo o un radical heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo, el cual se enlaza a la parte -(Alq1)^ de R3 y a la parte -(Alq2)n-Q de R3 vía átomos de carbono o nitrógeno del anillo.
7. Uso de conformidad con la reivindicación 6 en donde el radical divalente Z se selecciona de los siguientes, sustituidos opcionalmente, en cualquier orientación :
8. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el radical divalente Z se selecciona de los siguientes, opcionalmente sustituidos, en cualquier orientación:
9. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el radical divalente Z se selecciona de los siguientes, opcionalmente sustituidos, en cualquier orientación:
10. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde p es 1, y Z es un radical heterocíclico o carbociclico no aromático monociclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo o un heterociclico o carbociclico no aromático biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo, el cual es enlazado a la parte -(Alq1)!!,- de R3 y a la parte -(Alq2)n-Q de R3 vía los átomos de carbono o nitrógeno del anillo .
11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el radical divalente Z se selecciona de los siguientes, opcionalmente sustituidos, en cualquier orientación:
12. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde Q es hidrógeno.
13. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde Q es un radical seleccionado de cualquiera de los radicales divalentes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 con una de las valencias insatisfechas de estas satisfechas con hidrógeno o un sustituyente opcional.
14. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13 en donde n es 0.
15. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14 en donde m es 0.
16. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la longitud del radical R3 no excede la longitud de una cadena de hidrocarburo saturado no ramificado de 14 átomos de carbono.
17. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en donde la longitud del radical R3 es equivalente a aquel de una cadena de hidrocarburo saturado no ramificado de 6 a 12, o 9 a 12 átomos de carbono.
18. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde Alq1 y Alq2, cuando están presentes, son radicales alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6 de cadena recta opcionalmente sustituidos, cada uno de los cuales puede opcionalmente terminar o ser interrumpido por -O-, -S-, -S(O)-, -S(C>2) -, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, - C(=0)-, -0- (C=0)-, -C(=0)-0-.
19. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde cualesquiera sustituyentes R opcionales y cualesquiera sustituyentes opcionales presentes en Alq1, Alq2, Z y Q se seleccionan de metilo, etilo, ciclopropilo, oxo, hidroxilo, halógeno, ciano, acetilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato y CH2OH.
20. Uso de conformidad con la reivindicación 2 en donde R2 es hidrógeno y R3 es un radical seleccionado de aquellos de las fórmulas A-H: en donde Q es de conformidad con la reivindicación 1, y en donde cualquier carbono del anillo insustituido es opcionalmente sustituido.
21. Uso de conformidad con la reivindicación 20 en donde Q es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido.
22. Uso de conformidad con la reivindicación 2 en donde R2 es hidrógeno, y R3 es quinolin-2-ilo, benzotiazol-2- ilo, tiazolopiridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, ¦ tiazol-4 -ilo , tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxadiazol-3-ilo, o oxadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido.
23. Uso de conformidad con la reivindicación 22 en donde R3 se sustituye por fenilo opcionalmente sustituido.
24. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde cualesquiera sust ituyentes opcionales en R3 se seleccionan de metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidroxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y -CH2OH.
25. Compuesto el cual es una benzamida o piridilamida sustituida de la fórmula (IC) o una sal, hidrato o solvato de éste: caracterizado porque W es =C(Ri)- o =N-; Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; o Rx y R2 tomados conjuntamente son -CH2-, -CH2CH2-, -O-, o, en cualquier orientación, -0-CH2- o -OCH2CH2-; R4 y R5 son independientemente fluoro o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es fluoro o cloro; R3 es un radical seleccionado de aquellos de las siguientes fórmulas A-H, en las cuales cualquier posición del anillo vacante es opcionalmente sustituida: E F H en donde Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo, o hidroxilo; o un radical heterociclico o carbociclico monociclico opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos del anillo; o un radical heterociclico biciclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos del anillo.
26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque W es =CH- y R2 es hidrógeno.
27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25 o reivindicación 26, caracterizado porque Q en el radical R3 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido.
28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25 o reivindicación 26, caracterizado porque R3 es quinolin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-3-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituido .
29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido.
30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, caracterizado porque cualquier sustituyente opcional en R3 se selecciona de metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidroxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, dimetilamino , acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y -CH2OH .
31. Compuesto el cual es una piridilamida de la fórmula (ID) o una sal, hidrato o solvato de ésta: caracterizado porque R2 es hidrógeno, metilo, o fluoro; y R3 es de conformidad con la reivindicación 25.
32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o reivindicación 32, caracterizado porque Q en el radical R3 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido.
34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o reivindicación 32, caracterizado porque R3 es quinolin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5- ilo, oxadiazol-3-ilo , oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituido .
35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido.
36. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 35, caracterizado porque cualesquiera sustituyentes opcionales en R3 se seleccionan de metilo, OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidroxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y -CH2OH.
37. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 36, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
38. Composición antibacteriana, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 36 en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento bacteriano, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
39. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 36, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de infección bacteriana.
40. Método de tratamiento de infección bacteriana en un sujeto que sufre tal infección caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano.
41. Método para tratar la contaminación bacteriana de un sustrato, caracterizado porque comprende aplicar al sitio de tal contaminación una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano.
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