MX2008011262A - Derivados de la camptotecina y sus usos. - Google Patents
Derivados de la camptotecina y sus usos.Info
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Abstract
Nuevos derivados de camptotecina con la siguiente estructura en su fórmula (I), su uso y las composiciones farmacéuticas conteniendo lo mismo. El compuesto de la presente invención tienen buena actividad anti-tumoral y buena solubilidad en el agua, y pueden ser usados en el desarrollo de medicinas. (Ver fórmula I).
Description
Derivados de la Camptotecina y sus usos
Campo Técnico
La presente invención se relaciona con el campo de la química medicinal, específicamente con nuevos derivados de la camptotecina que tienen actividades anti-tumores y son solubles en agua, sus usos y las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos derivados.
Antecedentes Técnicos
La Camptothecina (abreviado como CPT en lo sucesivo, J. Am. Chem. Soc, 1966, 88, 3888), el cual fue extraído y aislado de la camptotheca acuminata por Wall et al. por primera vez, es una pyrrole[3, 4-b]quinolina alcaloide con o
N O estructura de H0 . Es una estructura pentacíclica con un centro chiral tipo-S-en la posición 20-en el Anillo E y una estructura lechosa cerca del centro chiral. Aunque la camptothecina tiene ciertos efectos terapéuticos en el cáncer gástrico, cáncer rectal y similares, su investigación clínica está limitada porque es poco soluble en el agua y su efecto secundario tóxico.
Se ha hecho una investigación intensiva en las modificaciones de la estructura molecular de la CPT para obtener derivados de la CPT con actividad más alta y más baja toxicidad. Consecuentemente, un número más grande de compuestos de la CPT han sido sintetizados con buenos efectos. Mientras tanto, se ha encontrado que la actividad anti-tumores puede ser mejorada introduciendo un grupo adecuado en la 'posición -9 de hidroxi-camptotecina. Por ejemplo, el Topotecan comercialmente disponible actualmente como dicho compuesto. i
No semejantes, las bases inorgánicas comunes y las bases orgánicas, aunque los compuestos de CPT son alcaloides, sus sales tienen poca solubilidad en agua. Generalmente existen dos esquemas utilizados para resolver el problema de solubilidad en agua. Uno es introducir un grupo soluble en agua, el cual puede ser calificado como grupos de aminos, en los compuestos CPT, y el Topotecan es un ejemplo. El otro es introducir un grupo soluble provisional en agua que puede ser disociado en vivo en los compuestos de CPT, e Irinotecan (compuesto 4, CPT- 11), un medicamento CPT soluble en agua es un ejemplo.
Durante el escaneo de medicamentos anti-tumor, sorprendentemente los presentes inventores han encontrado que los compuestos obtenidos al introducir la camptotecina, baja en alcalinos a la posición-9 de 10-hydroxy camptotecina (representada por la siguiente formula II, en la que Ri es H, C1-C4 alcalino, C1-C4 alcalino en rama, o C1-C4 alcalino sustituidos por hidroxi y/o grupo amino) tienen actividades anti-tumor excelentes. Entre estos compuestos algunos tienen efectos terapéuticos excelentes sobre xenográficas sólidas de tumores que llevan ratones e índices terapéuticos más altos, por tanto indicando el prospecto de estos compuestos para mayor desarrollo como medicamentos anti-tumor.
(?)
Sin embargo, los compuestos representados por la fórmula II también tienen el problema de poca solubilidad en agua.
Revelación de la Invención
Por lo tanto el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de la camptothecina con más alta actividad anti-tumor y buena
solubilidad en agua, basado en los compuestos representados por la anterior fórmula II.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos farmacéuticos que comprenden los anteriores derivados de camptotecina.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar usos de los anteriores derivados de la camptotecina para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar usos de los anteriores compuestos farmacéuticos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores.
La presente invención proporciona los compuestos con la estructura representada por la siguiente fórmula I, sus isómeros, enanciómeros o sales aceptables farmacéuticamente.
I
En el que Ri es H, C1-C4 alcaloide, C1-C4 alcalino, C1-C4 alcalino sustituido por hidroxy y/o grupos amino, o alcaloide. En particular, Ri puede ser un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, butil, y sus posibles isómeros, por ejemplo isopropilo, isobutil; e hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo y similares.
Los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son sales que están formadas del grupo básico amino son sales que están formadas del
grupo animo básico del grupo piperidil introducido en el grupo hidroxi- 10 y un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable o ácido inorgánico o ácido orgánico y estas sales pueden hacer que los medicamentos sean solubles en el agua. Como un ejemplo los ácidos inorgánicos u orgánicos pueden ser el ácido hidroclorhídrico, el ácido fosfórico, el ácido acético, el ácido trifluoroacético o el ácido trifluorometanesulfónico.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son los siguientes: 10-((4'-piperidilpiperidina (carboniloxi)-9-metilcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-etilcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-propilcamptothecina ; 10-((4'-piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-alilcamptothecina; 10-((4'- piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-isopropilcamptothecina; 10-((4'- piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-n-butilcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-isobutylcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-hydroxymethylcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-hydroxyetilcamptothecina; o 10-((4'-piperidilpiperidina) carboniloxi)-9-aminometilcamptothecina.
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados por el mismo método como de sintetizar Irinotecan como se reportó en el artículo anterior. Estos métodos han sido reportados en muchas referencias (por ejemplo Quim. Farm. Bull, 1991, 39, 2574).
Los siguientes dos esquemas ilustran los métodos específicos sintéticos. En el Esquema 1, pirrole[3, 4-b]quinolina alcaloide de la fórmula
H0 es reactivado con fosgeno o fosgeno sólido para obtener un compuesto 6 de cloruro de acilo al principio, y luego el compuesto 6 obtenido de cloruro de acilo es reactivado con piperidilpiperidina (compuesto 7) para obtener el producto objetivo.
[Esquema 1]
En el esquema 2, piperidilpiperidina es reactivado con fosgeno o fosgeno sólido para obtener un aminoácido clorofórmico, compuesto 8 al principio y luego el compuesto 8 aminoácido clorofórmico es reactivado con pirrole[3, 4-b]quinolina alcaloide en el esquema 1 para obtener el producto objetivo.
I o [Esquema 2]
Los dos esquemas anteriores usan los reactivos sintéticos orgánicos comunes. Refiriéndonos a los documentos relacionados sobre reacción sintética, una persona normal con experiencia puede realizar estas reacciones. Para ser breves, la descripción detallada se omite en el presente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser preparadas por los métodos convencionales. Con el objeto de ser breves, las descripciones detalladas se omiten en el presente. Es posible formar sales solubles al agua de acuerdo con las propiedades químicas de los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un cantidad terapéutica efectiva del anterior compuesto y un ayudante convencional terapéuticamente efectivo. La
"cantidad efectiva" es la cantidad del compuesto que sea suficiente para mejorar la condición de la enfermedad y no produce efectos secundarios. La cantidad segura y efectiva del compuesto depende de las condiciones específicas, tales como la edad, el peso del cuerpo del sujeto, la indicación terapéutica, la ruta de administración, el curso del tratamiento, cualesquier otras terapias relacionadas y similares. El citado ayudante farmacéutico incluye agentes "farmacéuticamente aceptables" y los "agentes farmacéuticamente aceptables" significan uno o más rellenadotes o excipientes sólidos o líquidos que sean/ son adecuados paa los seres humanos y tengan suficiente pureza and baja toxicidad. La "compatibilidad" en el presente significa cada componente de la composición que pueda mezclarse uno con el otro, mientras que la acción farmacodinámica del compuesto no pueda ser disminuida obviamente. Algunos ejemplos de los agentes farmacéuticamente aceptables son la sacarina (como la glucosa, sucrosa, lactosa, etc.), el almidón (tal como el almidón de maíz, el almidón de papa, etc. ), la celulosa y sus derivados (tales como el carboximetilcelulosa de sodio, eticelulosa de sodio, acetato de celulosa, celulosa microcristalina, etc.), las resinas acrílicas, poliacrilato de sodio, polividona, glicol polietileno monosearato, gelatina, gel sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, sulfato de calcio, aceite vegetal (tal como el aceite de frijol de soya, aceite de sésamo, aceite de cacahuate, aceite de oliva etc.). También se puede emulsionar (tal como el Tween®), agente humidificador (tal como el dodecilsulfato de sodio), plastificar (tal como el sebacato de dibutil), agente colorante, agente saborizante, estabilizador, preservativo, agua no pirogénica, y similares. La elección del agente utilizado en la composición de la presente invención depende del modo de administración del compuesto, y una persona experimentada en el arte puede seleccionar el agente que sea adecuado para el modo específico de administración, de acuerdo con el arte previo.
La presente invención también proporciona las formas de dosis de la anterior composición farmacéutica. La forma de la dosis puede ser adecuada para administración oral, inyección intravenosa, inyección intramuscular y similares, tales como polvo, tableta, cápsula, etc.
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad anti-tumor, de manera que los compuestos de la presente invención y la composición farmacéutica que contiene los compuestos puede ser usada para preparar medicamentos para el tratamiento de tumores, y además para tratar tumores, y también puede usarse como terapia de intervención de los tumores.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad una buena actividad anti-tumor y solubilidad en el agua. Los compuestos tiene un excelente prospecto en el desarrollo de los medicamentos.
Descripción de los Dibujos
La Fig. 1 muestra el Metabolito activo CPT-4 inhibe el TOPOI-mediada la relajación superenrollada pBR322.
La Fig. 2 muestra la resistencia anti-multi-droga del metabolito activo del CPT-4.
La Fig. 3 muestra el efecto terapéutico experimental del CPT-4 en el cáncer rectal humano HCT-116 xenografías en ratones desnudos.
La Fig. 4 muestra el efecto terapéutico experimental del CPT-4 en el cáncer del pulmón humano SPC-A4 xenografías en ratones desnudos.
Incorporación de la Invención
Ejemplos de Preparación
Ejemplo de Preparación 1
Preparación de 10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-alilo camptothecina(CPT-4)
Un gramo (1.25 peso equivalente) de aminoácido clorofórmico piperidilpiperidina (compuesto 8) fue disuelto en 70mL de diclorometano, 10-hidroxi-9-alilo camptotecin (lg, 1 peso equivalente) fue disuelto en 70mL de anhidro piridina, y luego la anterior solución de diclorometano fue agregada en la solución de anhidro piridina bajo condiciones frías. Después de concluida la reacción, se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo fue sujetado a la cromatografía de la columna del gel de sílica, y 1.25g de
CPT-4 se obtuvo un amarillo sólido. 'HNMR (DMSO-d6) (ppm) : 1.01 (3H, t),
1.58- 1.90 (10H, m), 1.80- 1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09 (1H, b), 3.71 (2H, d), 4.45 (2H, dd), 4.94 ( 1H, dd), 5.11 (1H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.51 ( 1H, s).
Ejemplo 2 de Preparación
Preparación de 10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-etilcamptothecina(CPT-2)
Cero punto nueve cinco gramos (1.25 equivalente en peso) de piperidilpiperidina amida de ácido clorofórmico (compuesto 8) se disolvió en 70mL de diclorometano, 10-hidroxi-9-etilcamptothecin (lg, 1 equivalente de peso) se disolvió en 70mL de piridina anhidra, y la anterior solución de diclorometano se agregó a la solución de piridina bajo condiciones de enfriamiento. Después de completarse la reacción, el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía de columna de gel de sílica y 1.24g of CPT-2 amarillo sólido fue obtenido. >HNMR (DMSO-d6)
(ppm) : 1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.58- 1.90 (2H, m), 1.80- 1.99 (2H, m), 2.89
(4H, b), 3.09 (1H, b), 3.21 (2H, q), 4.45 (2H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66
(1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.67 (1H, s).
Ejemplo 3 Preparación
Preparación of 10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-propylcamptothecin(CPT-3)
Un gramo (1.25 peso equivalente) del aminoácido clorofórmico piperidilpiperidina (compuesto 8) fue disuelto en 70mL de diclorometano, 10-hidroxi-9-propilcamptothecina (lg, 1 peso equivalente) fue disuelto en 70mL de anhidro piridina, y la anterior solución de diclorometano fue agregada a la solución de anhidro piridina bajo un condición de frío. Después de concluir la reacción, el solvente fue evaporado bajo una reducida presión. El residuo fue sujetado a la cromatografía de columna del gel de sílica y 1.17g de CF -3 amarillo sólido fue obtenido. !HNMR (DMSO-d6) (ppm) : 1.01 (3H, t),
1.12 (3H, t), 1.59 ( 2H, m), 1.82- 1.90 (2H, m), 1.80- 1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09, 3.22 (2H, t), (1H, b), 4.45 (2H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 ( 1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 ( 1H, d), 8.51 (1H, s).
Ejemplos Experimentales
Fueron realizadas las siguientes pruebas farmacológicas utilizando el compuesto preparado anterior, CPT-4 de la presente invención.
Ejemplo Experimental 1 Inhibición de TOPO I en un sistema de célula-libre.
TOPO I-mediado super-enrollado pBR322 fueron usados ensayos de relajación para probar el efecto de la metabolito activo CPT-4 sobre la actividad enzimática TOPO I. En este sistema de célula libre (Fig. 1, en el que, RLX: relajó el DNA; SC: DNA super-enrollado), el metabolito activo CPT-4 podría inhibir al TOPO I-a la relajación de31 DNA super-enrollado mediado. La inhibición del metabolito activo CPT-4 fue más fuerte que el CPT, El TPT
(Topotecan) y el SN38 (el metabolito activo del Irinotecan) a las mismas concentraciones.
Ejemplo Experimental 2 Actividad in vitro anti-tumor
1. Los ensayos de proteínas del sulfonil rhodamino B (SRB ) fueron usados para detectar la inhibición de la proliferación de las células con tumor del compuesto. Los resultados mostraron un metabolito activo del CPT-4 que efectivamente podría inhibir la proliferación de las células con tumor de tumor, a bajas concentraciones (tabla 1) , Su valor de significado de IC50 (115.2 nM) para trece líneas de células de tumor fue más baja que aquella de los compuestos de control. TPT (378.6 nM), SN38 (218.5 nM) y 9-nitrocamptothecina (9-NC) (167.0 nM). Mientras tanto, el compuesto tenía selectividad para las líneas de células de tumores originadas de diferentes tejidos. En el que las líneas de células el cáncer de pulmón, el cáncer rectal y el cáncer de pecho eran sensitivas al metabolito activo CPT-4, y el cáncer de hígado, el cáncer gástrico y el cáncer de los ovarios eran menos sensitivos (los resultados fueron mostrados en la Tabla 1). Tabla 1. El metabolito activo CPT-4 inhibió la proliferación de las células de tumores IC50(significa+nM) Líneas de Metabolito células TPT SN38 9NC Activo CPT-4
HL-60 23.28±1.32 6.7011.26 20.5712.56 9.1810.20
A549 28.09±6.80 5.9011.61 31.9513.72 4.6811.32
NCI-H23 122.14±36.30 234.391115.95 70.34114.58 10.5711.20
SGC-7901 488.67±96.52 465.00175.35 98.0016.87 318.00151.39
MKN-28 411.68±188.46 303.48156.04 115.8116.48 57.28145.56
HCT- 116 38.02±2.19 12.8715.40 13.7111.40 7.2012.37
HCT-15 14.40±4.41 6.1314.07 9.5910.48 10.4011.52
BEL-7402 420.33179.66 135.63134.72 58.80110.65 313.00124.04
SMMC-7721 1382.851171.56 378.70166.43 1380.20125.00466.171107.60
MCF-7 386.95145.61 72.95115.56 62.59119.76 35.41125.15
MDA-MB-435 49.7116.05 3.4211.53 18.5016.14 9.8910.25 MDA-MB-468 176.45197.46 95.64136.91 64.87129.65 17.2818.84
HO-8910 1379.71±44.42 1119.11±170.95 226.68±40.76 238.50±161.36
2. La línea de célula de resistencia multi-droga K562/A02 y su matriz, la línea de célula K562 fueron usadas para evaluar la resistencia anti-multidroga del metabolito activo T-4. La ICso'del adriamicina para las células K562 y K562/A02 fueron 0.493 y 141µ?, respectivamente, y el Factor de Resistencia (RF) fue 140.24. Los resultados mostraron que el metabolito activo CPT-4 tenía toxicidades equivalentes para ambas líneas de células y mostró un efecto obvio resistencia y el efecto fue más fuerte que aquel del TPT y del SN38 (se mostraron los resultados en la figura 2, en la que (A) es ICso's de MDR K562/A02 y su matriz son las células K562; (B) Factor de Resistencia).
Ejemplo Experimental 3. Actividad anti-tumor en vivo
Las células de cáncer humano rectal HCT-116 o las células de cáncer humano de pulmón SPC-A4 fueron inoculadas en las axilas de ratones. Cuando el volumen de los tumores alcanzó de 100 - 200 mm3, los ratones fueron separados en jaulas separadas al azar y el CPT-4 en diferentes concentraciones fue administrada una salina normal se administró en forma intravenosa tres veces a la semana. Los resultados mostraron que el compuesto puede inhibir significativamente el crecimiento de los tumores, y el efecto era equivalente a aquel del CPT- 11 (medicamento soluble CPT,
Irinotecan). Los resultados fueron mostrados en la Tabla 2 y Tabla en la 3. Tabla 2. Efecto terapéutico experimental del CPT-4 En las xerografías del cáncer humano rectal HCT- 116 en ratones desnudos. Dosis Modo de Número de Peso del TV (mm3) Administraanimales cuerpo Group ción Al Al Al Al do 1 21 principio final principio final Control 0.2ml l.V. 12 12 20.0 20.7 93±58 33601754 por animal CPT- 11 15 l.V. 6 20.7 18.3 101+60 171±86 mg/kg, l l
q3w <3 CPT-4 15 i.v. 6 6 20.3 17.8 100+20 172±51 mg/kg, q3wx3 CPT-4 7.5 i.v. 6 6 19.5 17.2 94±30 289+108 mg/kg, q3wx3 CPT-4 3.75 i.v. 6 6 20.2 17.0 92±27 720±75 mg/kg, q3wx3 Tabla 3. Efecto terapéutico experimental del CPT-4 en las xerografías del cáncer humano del pulmón SPC-A4 en ratones desnudos. Dosis Modo de Número de Peso del TV (m Administración animales Cuerpo (g) Grupo Al Al Al Al do principio final principio final Control 0.2ml por i.v. 12 12 18.2 22.4 108+56 43 animal CPT- 11 15 mg/kg, i.v. 6 6 18.2 18.7 121±34 5 q3wx3 CPT-4 15 mg/kg, i.v. 6 6 17.3 17.5 106±28 5 q3wx3 CPT-4 7.5 mg/kg, i.v. 6 6 17.5 19.3 108±61 11 q3wx3 CPT-4 3.75 i.v. 6 6 17.8 19.3 104±22 19
3
Nota: El tumor en un ratón desnudo en el grupo CPT-4 15 mg/kg fue completamente regresivo
Claims (7)
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general I, su isómero es una sal farmacéuticamente aceptable, I En el que Ri es H, Ci-C4 alquilo, C i-C4 de la rama del alquilo, Ci-C4 alquilo sustituido por hidroxi y/ o el grupo amino o alilo.
2. El compuesto, su isómero enanciómero o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la Reivindicación 1 , en la que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuestos: 10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi) 9-metilcamptothecina; 10- ( (4 '- piperidilpiperidine) carboniloxi i)) -9-etilcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi) 9-propilcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi) 9-allylcamptothecina; 10- ((4 '-piperidilpiperidina)carboniloxii)) -9-isopropilcamptothecina 10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxii)) -9-n-butilcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxii))-9-isobutlcamptothecina ; 10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi) 9-hidroximetilcamptothecina; 10-((4'-piperidilpiperídina)carbonil oxi)-9-hidroxietilcamptothecina; 10-((4'^iperidilpiperidina)carboniloxi)-9-aminometilcamptothecina.
3. El compuesto su isómero, enanciómero o sales farmacéuticamente aceptables o de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable, es una sal que está formada por la reacción de dicho compuesto con el ácido hidroclórico, el ácido sulfúrico el ácido forfórico, el ácido acético, el ácido trifluoroacético o el ácido o trifluorometanosulfúrico.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, su isómero, enanciómero o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la Reivindicación 1 y un ayudante farmacéutico convencional. .
I o 5. la composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 4, en la que dicha composición farmacéutica es preparada en la forma de dosis oral o administración de inyección.
6. El uso del compuesto, su isómero, enanciómero o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la Reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de ^ ^ las enfermedades derivadas de tumores.
7. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de las enfermedades derivadas de tumores. 20 Extracto Los nuevos derivados de la camptotecina con la siguiente estructura de la fórmula (1), su uso, y las composiciones farmacéuticas que contienen lo mismo. Los compuestos de la presente invención tienen buenas actividades anti-tumor y buena solubilidad en agua, y se pueden usar en el desarrollo de medicinas.
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