MX2008004335A - Deazapurinas utiles como inhibidores de janus quinasas - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestosútiles como inhibidores de proteínas cinasas, en particular de las cinasas de la familia JAK. La invención también proporciona las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones, o trastornos.

Description

DEAZAPURINAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE JANUS QUINASAS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere un compuestos de utilidad como inhibidores de Janus quinasas (JAK) . La invención también provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK juegan un papel esencial en las señales de citoquinas. Los sustratos corriente debajo de la familia de JAK quinasas incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT) . Se ha implicado a las señales JAK/STAT en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoidea, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple además de enfermedades malignas sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfornas. También se ha implicado a JAK2 en trastornos mieloproliferativos, los cuales incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocitica crónica, leucemia eosinofílica crónica, sindrome hipereosinofilico y enfermedad mastocitica sistémica. En consecuencia, seria deseable desarrollar compuestos de utilidad como inhibidores de las quinasas de la familia JAK quinasas.

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN Se halló que los compuestos de esta invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son efectivos como inhibidores de proteina quinasas, en particular las quinasas de la familia JAK. Estos compuestos tienen la fórmula general I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, Z y Q son como se definen más abajo. Estos compuestos, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son de utilidad para tratar o reducir la gravedad de una variedad de trastornos, incluso trastornos proliferativos, trastornos cardiacos, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, condiciones patológicas asociadas con trasplante de órganos, trastornos inflamatorios o trastornos mediados inmunológicamente en un paciente. Los compuestos y las composiciones provistos por esta invención también son de utilidad para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares medidas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un esquema que muestra la síntesis de compuesto 1005 a partir de 1001. La Figura 2 es un esquema que muestra la síntesis de un compuesto de fórmula VIII a partir de un compuesto de fórmula IV. La Figura 3 es un esquema que muestra la síntesis de compuesto 18 a partir de 1011. La Figura 4 es un esquema que muestra las síntesis de compuesto 10 y de compuestos que tienen las fórmulas IX y X a partir de 1015.

La Figura 5 es un esquema que muestra las síntesis de los compuestos 33 y 20 a partir de cloruro cianúrico y 4-ciano-2, 6-dicloropiridina, respectivamente. La Figura 6 es un esquema que muestra la síntesis de un compuesto de fórmula XI a partir de 1025. La Figura 7 es un esquema que muestra las síntesis de compuestos 29 y 30 a partir de 2, 6-dibromopiridina. La Figura 8 es un esquema que muestra la síntesis de compuesto 108 a partir de 5-nitro-2, 4-dicloropirimidina. La Figura 9 es un esquema que muestra la síntesis de compuesto 110 a partir de 5-bromo-2 , 4-dicloropirimidina .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y terminología general Tal como se usa en la presente, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. A los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75° Ed. Además, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J., eds . , John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan a la presente como referencia . Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como se ilustran en general con anterioridad o como se ejemplifica mediante las particulares clases, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se use indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", sea precedido por término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en determinada estructura con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en determinada estructura puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Tal como se describe en la presente, cuando la expresión "opcionalmente sustituido" precede una lista, dicha expresión se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores en esa lista. Cuando un radical o estructura sustituyente no está identificada o definida como "opcionalmente sustituida", el radical o estructura sustituyente no está sustituido. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo C1-3 opcionalmente sustituido o fenilo; X puede ser alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. De la misma manera, cuando la expresión "opcionalmente sustituido" sigue a una lista, dicha expresión también se refiere a todos los grupos sustituibles en la lista anterior, salvo que se indique de otra manera. Por ejemplo: cuando X es halógeno, alquilo C1-3 o fenilo, en donde X está opcionalmente sustituido con Jx, entonces tanto alquilo C1-3 y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con Jx. Como resulta obvio para el especialista en el arte, los grupos tales como H, halógeno, NO2, CN, NH2, OH u OCF3 no estarán incluidos porque no son grupos sustituibles. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención de preferencia son el resultado de la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere un compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y, de preferencia, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los objetos descritos en la presente. En algunas formas de realización, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno no sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras formas de realización más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Otros ejemplos de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo y sec-butilo.

El término "cicloalifático" (o "carbociclo" ) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monociclico o hidrocarburo Ce~Ci2 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula, y en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos biciclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo . Otros ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo . El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos no aromáticos, monociclicos, biciclicos o triciclicos en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de forma independiente y que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de instauración, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterociclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo, en donde uno a varios miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de oxigeno, azufre nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene a 7 miembros del anillo. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen pero sin limitación, los siguientes monociclos: 2 tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2 tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3 morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4 tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, l-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-lH-bencimidazol-2-ona, 3-(l-alquil) -bencimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1, 3-dihidro-imidazol-2-ona.

El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo, N (como en 3, -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo sustituido con N) . El término "insaturado", tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación. El término "alcoxi" o "tioalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió con anterioridad, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, bicíclicos y triciclicos que tienen un total de 6 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo". Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno. El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, sin limitaciones, los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) , e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) . En algunas formas de realización, un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes. Los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de los enumerados en la definición de JQ, JR, Jv, Ju y Jx que siguen. Otros sustituyentes apropiados incluyen: halógeno; -R°; -OR°; -SR°; 1, 2-metilendioxi; 1, 2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - ((¾) 1-2 (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -N02; - CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2; NR°C(S)N(R0)2; -NR°C(0)0R°; -NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; ~ NR°NRoC(0)0R°; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C(0)0R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C (0) N (R°) 2; -OC(0)R°; -C(0)N(OR°) R°; -C(=NOR°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S (0)2N (R°)2; -S(0)R°; -NR°S (0) 2N (R°) 2; -NR°S (0) 2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; o - (CH2) 0-2NHC (O) R°; en donde cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterociclico no sustituido de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph) o dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con el o los átomos a los que cada grupo R° está unido, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° están seleccionados de NH2, NH (alifático Ci-4) , N (alifático Ci-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), N02, CN, C(0)0H, C(0)0 (alifático C1-4) , 0 (haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4, en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R° no está sustituido . En algunas formas de realización, un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes . Sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos que se enumeraron con anterioridad para un carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC (0) 0 (alquilo) , =NNHS(0)2 (alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático Ci-4)2, halógeno, alifático Ci-4, OH, O(alifático C1-4) , N02, CN, C(0)0H, C (0) 0 (alifático C1-4) , 0 (haloalifático Ci-4), o halo (alifático C1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 anteriores de R* no está sustituido. En algunas formas de realización, los sustituyentes en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C(0)0R+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S(0)2R\ -S(0)2N(R+)2, -C (=S) N (R+) 2, -C(=NH)- N(R+)2, o -NR+S(0)2R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, - (CH2) 1-2 (Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros o un anillo heterociclico que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxigeno, nitrógeno o azufre o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R+, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el grupo fenilo de R+ están seleccionados de NH2, NH(alifático C1-4) , N(alifático Ci-4>2, halógeno, alifático C1-4, OH, Ofalifático d-4) , N02, CN, C(0)OH, C (O) O (alifático C1-4) , O (haloalifático C1-4), o halo (alifático C1-4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 de R+ no está sustituido.

Como se detalló con anterioridad, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente), se puede tomar junto con los átomos a los que cada variable está unida para formar un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se toman juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo variable incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas a diferentes átomos y se toman juntas con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de estas dos apariciones de R° se toman juntas con los átomos de oxígeno a los que están unidas para formar un anillo fusionado con oxígeno de 6 miembros: Se apreciará que una variedad de otros anillos se pueda formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se tomen juntas con los átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser limitativos. En algunas formas de realización, una cadena de alquilo o alifática puede estar opcionalmente interrumpida por otro átomo o grupo. Esto significa que una unidad de metileno de la cadena de alquilo o alifática está opcionalmente reemplazada con otro átomo o grupo. Los ejemplos de estos átomos o grupos incluirán, pero sin limitación, pero sin limitación, -NR-, -O-, -S-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)C(0)-, -C(O)-, -C(0)NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(0)0-, -S(0)2NR-, -NRS(0)2-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRS(0)2NR-, -S(O)-, o -S(0)2-, en donde R es como se define en la presente. Salvo que se especifique otra cosa, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Las interrupciones opcionales se pueden producir tanto dentro de la cadena como en los extremos de la cadena; tanto en el punto de unión como también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre si dentro de una cadena siempre que resulte un compuesto quimicamente estable. Salvo que se especifique otra cosa, cuando el reemplazo o la interrupción se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 está opcionalmente interrumpido por - O-, el compuesto resultante puede ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH. Tal como se describe en la presente, un enlace dibujado desde un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de múltiples anillos (como se indica más abajo), representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de múltiples anillos. Por ejemplo, la Figura a representa la posible sustitución en cualquiera de las posiciones indicadas en la Figura b.

Figura a Figura b Esto también se aplica a sistemas de múltiples anillos fusionados a sistemas de anillos opcionales (que estarán representados por líneas de puntos) . Por ejemplo, en la Figura c, X es un sustituyente opcional del anillo A y del anillo B.

Figura o Sin embargo, si dos anillos en un sistema de anillos múltiples tienen cada uno diferentes sustituyentes tomados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique otra cosa, cada sustituyente solo representa la sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Figura d, Y es un sustituyente opcional para el anillo A solamente, y X es un sustituyente opcional para el anillo B solamente .

Figura d Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros conformacionales (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquimicos individuales asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas de análisis o sondas en ensayos biológicos.' Descripción de los compuestos de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde R1 es -(alifático Ci-^p-R4, en donde cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R2 es -(alifático Ci-2)d-R5, en donde cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R4 es H, halógeno, CN, NH2, N02, CF3, alifático Ci-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=0)NH2, -C(=0)CH3, -NHC(=0)CH3, u OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, N02, CF3, alifático Ci-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=0)NH2, -C(=0)CH3, -NHC(=0)CH3, u OH; J es halógeno, OCH3, OH, N02, NH2, SCH3, NCH3, CN o alifático Ci-2 no sustituido, o dos grupos J, juntos con el carbono al que están adosados, forman un anillo ciclopropilo o C=0; p y d son cada uno, de modo independiente 0 6 1; Q es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre; o un anillo bicíclico de 8-12 miembros que tiene 0-6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde Q está opcionalmente sustituido con 1-10 apariciones de JQ; JQ es halógeno, OCF3, -(V -R", -(VJ-CN, - (VJ -N02 o -(VJ-( haloalifático Ci-4), o dos grupos JQ junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de Ju; V es un alifático Ci-i0, en donde hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por Gv, en donde Gv está seleccionado de -NH-, -NR-, -O-, -S-, -C(0)0-, -OC(O)- , -C(0)C(0)-, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)NR-, -C(=N-CN), -NHC(O)-, -NRC(O)-, -NHC(0)0-, -NRC(0)0-, -S(0)2NH-, -S(0)2NR-, -NHS(0)2-, -NRS(0)2-, -NHC(0)NH-, -NRC(0)NH- -NHC(0)NR-, -NRC(0)NR, -OC(0)NH-, -OC(0)NR-, -NHS(0)2NH-, -NRS(0)2NH-, -NHS(0)2NR-, -NRS(0)2NR-, -S(O)-, o -S(0)2-; y en donde V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de Jv; R" es H o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, cicloalifático C3-i0, arilo Ce-??, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R", en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el o los átomos a los que cada grupo R" está unido, forman un heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido; en donde cada grupo R" opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente y opcional, con 1-6 apariciones de JR; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-io, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el o los átomos a los que cada grupo R está unido, forman un heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido; en donde cada grupo R está sustituido, de modo independiente y opcional, con 1-4 apariciones de Jx; cada Jv, Ju, Jx, y JR están seleccionados cada uno, de modo independiente, de halógeno, L, -(Ln)-R', - (Ln) -N (R' ) 2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(cicloalifático C3-10) , -(Ln)- (arilo C6-io) , - (Ln) - (heteroarilo de 5-10 miembros), - (Ln) - (heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NC>2, -(Ln)~ CN, -(LJ-OH, -(Ln)-CF3, -C(0)OR', -C(0)OH, -C(0)R' , -C(0)H, -OC(0)R', o -NC(0)R'; o dos grupos Jv, Ju, Jx, o JR cualquiera, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el o los átomos a los que cada grupo Jv, Ju, Jx y JR está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; R' es H o alifático Ci-6; o dos grupos R' , o un grupo R' y un grupo R, junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, en donde dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R* , -OR*, -SR*, -N02, -CF3, -CN, - C(0)OR*, -C(0)R*, OC(0)R*, o NHC(0)R*, en donde R* es H o un alifático Ci-6 no sustituido; L es un alifático Ci-6, en donde hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por -NH- -NR6-, -0-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)NR6-, -C(=N-CN), -NHC(O)-, -NR6C(0)-, -NHC(0)0-, -NR6C(0)0-, -S(0)2NH-, -S(0)2NR6-, -NHS(0)2-, -NR6S(0)2- , -NHC(0)NH-, -NR6C(0)NH-, -NHC(0)NR6-, -NR6C(0)NR6, -0C(0)NH-, -0C(0)NR6-, -NHS(0)2NH-, -NR6S (O) 2NH-, -NHS (0) 2NR6-, -NR6S (0)2NR6-, -S(0)-, O -S(0)2-R6 está seleccionada de alifático Ci-6, cicloalifático C3-i0, arilo C6-io, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el o los átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo de 3-8 miembros; m y n son cada uno, de modo independiente, 0 ó 1; con la condición de que cuando R2 es Cl, NH2, o NCH3, entonces Q no es fenilo opcionalmente sustituido; y cuando R1 y R2 son H, entonces Q no es En una forma de realización, cuando R1 es C(=0)Et, entonces Q En otra forma de realización, Q es un anillo arilo o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos JQ. En otra forma de realización, Q es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos JQ. En aún otra forma de realización, Q es un anillo heteroarilo de 6 miembros seleccionado de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos JQ.

En otra forma de realización, la invención comprende un compuesto que tiene la fórmula Il-a: En donde cada uno de R1, R2, y JQ es tal como se definió para la fórmula I; cada uno de Z1 y Z2 es, independientemente, CH o N, en donde al menos uno de Z1 o Z2 es N; y Z3 es C-JQ o N. En una forma de realización, cada uno de Z1 y Z2 es N. En otra forma de realización, cada uno de Z1 y Z2 es N y Z3 es C-JQ. En otra forma de realización, cada uno de Z1, Z2, y Z3 es N. En otra forma de realización, Z1 es N, y cada uno de Z2 y Z3 es CH. En aún otra forma de realización, cada uno de Z1 y Z3 es N y Z2 es CH. La presente invención también provee un compuesto de la fórmula I o la fórmula Il-a en donde JQ es halo, -NO2, -CN, - ", -V-R", -V-CN o -V-N02. En otra forma de realización, al menos un JQ es -V-R". En otra forma de realización, V es alquilo C1-6, en donde dos unidades de metileno están reemplazadas por Gv y cada Gv se selecciona, individualmente, de -NH-, -NR-, -0-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)NR-, -NHC(O)- o -NRC(O)-. En otra forma de realización, un Gv está unido directamente a R".

En aún otra forma de realización, un Gv está unido directamente a Q. En otra forma de realización de la invención, V está sustituido con hasta dos grupo Jv, en donde cada Jv es individualmente alquilo Ci-3 o dos grupos Jv, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros. Otra forma de realización, Jv se selecciona de halogen, NH2, N02, CN, OH, alquilo Ci-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, -(alquil C1-3) -0- (alquilo C1-3) , -(alquil Ci-6)-0H, -0- (alquilo Ci-6) , -NH- (alquilo Ci-6), -N (alquilo Ci-6)2, -C (=0) 0 (alquilo Ci-6) , -C(=0)OH, -C(=0) (alquilo Ci-6) , -C(=0)H, -0C (=0) (alquilo Ci-6) , -NC(=0) (alquilo C1-6) , alquil C1-6-CN, u oxo. En aún otra forma de realización, Jv se selecciona de alquilo Ci-6, CF3, -(alquil Ci-3)CF3, -0- (alquilo Ci-6) , -CH20- (alquilo C1-3) , -C(=0) (alquilo Ci-6) , -C(=0)0H, o -C (=0) 0 (alquilo Ci_6) . La presente invención también provee un compuesto de fórmula I o formula Il-a en donde cada aparición de JQ se selecciona independientemente de R", -CH2R", halógeno, CN, N02, -C(0)R", -C(0)R9R", -N(R')R", -CH2N(R')R", -0R", -CH20R", -SR", -CH2SR", -C(0)0R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) R9R", -NR'C(0)0R", -NR'C(0)0R9R", -C (0) (R' ) R", -C (0) N (R' ) R9R", -C(0)NHR90R", -C(0)N(R' )R90R", -S (O) 2N (R' ) R" , -S (0) 2N (R' ) R9R", -C(0)N(R' )R9N(R' )R", -OR9OR", -0R9N(R')R", -NR' C (R' ) (R ) R -NR'C(R' ) (R8)C(0)OR' -N(R' )R9R" -N(R')R9R", -N(R' )R9N(R' )R", -N(R') R9OR", -NR' C (R' ) (R8) R", -NR'CH2C(0)N(R' )R", o -NR' C (R' ) (R8 ) C (O) N (R' ) R", en donde a) R8 es H, alquilo Ci-6, CF3, CH2CF3, CH2CN, o CH2OR' ; o R8 y R' , tomados juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está(n) adosados, forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de Jv, o b) R9 es alifático Ci-6; en donde cada R8 y R9 es independientemente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de Jv; o dos grupos JQ, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de Jv. En otra forma de realización de JQ, R" se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta seis apariciones de R7, o R" es un anillo seleccionado de: ?? o dos apariciones de R' , o R' y R", tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monociclico o biciclico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de: en donde y es O, 1, 2 6 3, y cada aparición de R7 es independientemente R' , -CH2R' , halógeno, -CH2CH, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -C(0)OR', -C(0)R', -NR9C(0)R', -NR9C(0)OR', -C(0)N(R')2, -S (O) 2N (R' ) 2, -NR9S(0)2R', -C(0)NR9(CH2)2N(R9)R' , -C (O) NR9 (CH2) 3N (R9) R' , -C(0)NR9(CH2)4N(R9)R' , -0(CH2)2OR' , -0(CH2)3OR', -0(CH2)4OR', -0(CH2)2N(R9)R' , -0(CH2)3N(R9)R' , -0(CH2)4N(R9)R' , -NR9CH(CH2OH)R' , -NR9CH (CH2CH2OH) R' , -NR9(CH2)R', NR9(CH2)2R', -NR9(CH2)3R' , -NR9 (CH2) R' , -NR9 (CH2) N (R9) R' , -NR9(CH2)2N(R9)R' , -NR9(CH2)3N(R9)R' , -NR9 (CH2) 4N (R9) R' , NR9(CH2)OR', -NR9(CH2)2OR' , -NR9 (CH2) 30R' , o -NR9 (CH2 ) 40R' ; en donde R9 es H o R6. En otra forma de realización de la invención, J° se selecciona de -N(R')R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) R9R", -NR'C(0)0R", -NR' C(0)0R9R", -NR' CH (R8) R", -NR' CH (R8 ) C (0) OR", -N(R')R9R", -N(R')R9R", -N (R' ) R9N (R' ) R", -N(R')R90R", -NR'CH(R8)R", -NR'CH2C(0)N(R' )R", o -NR' CH (R8) C (0) N (R' ) R" .

La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula Il-b: en donde cada uno de Z1, Z2, y Z4 es, independientemente, CH o N, y en donde al menos uno de Z1 o Z2 es N. En una forma de realización, cada uno de Z1 y Z2 es N. En una forma de realización, JQ es en donde R está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv. En una forma de realización, r es 0 y R' , R8 y los carbonos intermedios juntos son: Es aún otra forma de realización, JQ es , en donde R está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv. La presente invención también provee un compuesto de la fórmula I, de la fórmula ??-a, o de la fórmula II-b, en donde p es 0. En una forma de realización, R1 es H, halógeno, CN, O2, CF3, CH3, OCH3 u OH. En otra forma de realización, R1 es H, halógeno o CF3. Es aún otra forma de realización, R1 es H. La presente invención también provee un compuesto de la fórmula I, de la fórmula Il-a o de la fórmula II-b, en donde d es 0. En una forma de realización, R2 es H, halógeno, CN, N02, CF3, CH3, OCH3 u OH. En otra forma de realización, R2 es H, halógeno o CF3. Es aún otra forma de realización, R2 es H. La presente invención también provee un compuesto de la fórmula I, de la fórmula Il-a o de la fórmula ??-b, en donde R1 y R2 son H. La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula III: (III) , en donde Z2 es CH o N; Z3 es C-JQ3 o N; JQ1 es -N(R')R", -CH2N(R')R", -NR'C(0)R", -NR' C (O) R9R" , -NR'C(0)OR", -NR'C(0)OR9R", -NR' C ( R' ) (R8 ) R" , NR'C(R' ) (RB)C(0)OR", -N(R')R9R", -N(R')R9R", -N(R' )R9N(R' )R", -N(R')R9OR", -NR'C(R' ) (R8)R", -NR'CH2C(0)N(R' )R", o -NR' CR' (R8) C (O) N (R' ) R"; JQ2 es hidrógeno, -C(0)OH, -C(0)OR", -C(0)OR9R", -C(0)R", - C(0)R9R", -C(0)NHR", -C(0)N(R)R", -C (O) HR9OR", -C(0)NHR9R", -C(0)N(R)R9R", -OH, -OR", -CN, o -R"; en donde a) R es H, alquilo Ci-6, CF3, CH2CF3 CH2CN, o CH2OR' ; o R8 y R' , tomados juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está(n) unido (s), forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde R6 o dicho anillo está opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de Jv; b) R9 es alifático Ci-6; o R9 y R o R' , tomados juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está(n) unido(s), forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, o S, en donde R9 o dicho anillo está opcionalmente sustituido con 0- 4 apariciones de Jv; y JQ3 es hidrógeno, halo o N02. En una forma de realización de compuestos que tiene la fórmula III, Z2 es CH. En otra forma de realización, Z2 es N. En aún otra forma de realización, Z3 es C-JQ3 y JQ3 es hidrógeno. En aún otra forma de realización, Z3 es C-JQ3 y JQ3 es F. En otra forma de realización, Z3 es N. Es aún otra forma de realización, ambos Z2 y Z3 son N. En otra forma de realización, JQ2 es hidrógeno. En otra forma de realización, JQ2 es -C(0)OH, -C(0)OR", -C(0)R", -C(0)NHR", -C(0)N(R)R", -C (O) (R) R9R", -CN, O -R", en donde JQ2 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv.

En otra forma de realización JQ es: , en donde R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv. En aún otra forma de realización, JQ1 es: R8 |_| ? , en donde R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv. En aún otra forma de realización de compuestos que tienen la fórmula III, JQ1 es tal como se definió directamente antes y JQ2 es hidrógeno. En otra forma de realización de compuestos que tienen la fórmula III, JQ1 es , en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv. En aún otra forma de realización, el anillo A se selecciona de: en donde Jv' es H o Jv. En aún otra forma de realización de un compuesto de la fórmula III, JQ1 es como se definió directamente antes y JQ2 es hidrógeno. En otra forma de realización de compuestos que tiene la fórmula III, JQ1 es En aún otra forma de realización de compuestos que tienen las fórmulas Il-a, ??-b, o III, R8 se selecciona de En aún otra forma de realización de compuestos que tienen las fórmulas Il-a, ??-b o III, R' , Re, y los carbonos intermedios son: En otra forma de realización de compuestos que tienen las fórmulas Il-a, ??-b o III, R" es CH3, CH2CH3 o CH2CH2CH3, CF3, CH2CF3 o CH2CH2CF3.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo de compuestos enumerados en la Tabla 1. 4 5 6 14 15 40 31 32 33 40 41 42 49 50 51 58 59 60 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 88 89 90 97 98 99 106 107 108 Formulación y administración de compuestos de la invención En otra forma de realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas I, II-a, ??-b o III. En aún otra forma de realización, la composición además comprende un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o un agente antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia . De acuerdo con otra forma de realización, la invención provee una composición que comprende un compuesto de esta invención o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que sea efectiva para inhibir de modo mensurable una proteína quinasa, en particular una quinasa de la familia JAK, en una muestra biológica o en un paciente. Con preferencia, la composición de esta invención se formula para administrarla a un paciente que necesita de dicha composición. Con máxima preferencia, la composición de esta invención se formula para administrarla por vía oral a un paciente. El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano. Conforme a ello, en otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describen en la presente, y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas formas de realización, estas composiciones también comprenden opcionalmente uno o varios agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o cuando corresponde, como su derivado farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitaciones, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables o cualquier otro aducto o derivado, los cuales tras la administración a un paciente que lo necesite es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe en otra parte en la presente o como su metabolito o residuo. Tal como se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están asociadas con una relación razonable de riesgo/beneficio. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que tras la administración a un receptor es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o su metabolito o residuo activo de forma inhibidora. Tal como se usa en la presente, la expresión "su metabolito o residuo activo de forma inhibidora" significa que uno de sus metabolitos o residuos también es un inhibidor de una quinasa de la familia JAK. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences 1977, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los derivados de adecuados ácidos y bases inorgánicos, y orgánicos. Son ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos empleados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo Ci-4)4. La presente invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos hidro- o liposolubles o dispersables se pueden obtener por dicha cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato . Tal como se describió con anterioridad, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservantes, ligadores sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la particular forma de dosificación deseada. Re ington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980); Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21° edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia; y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, cuyos contenidos se incorporan a la presente por referencia, describen diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúa en forma deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portador farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitaciones, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteinas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disodio, fosfato de hidrógeno potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maiz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de mani, aceite de algodón; aceite de sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; agua libre de pirógenos; solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones buffer fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. La expresión "que inhibe de modo mensurable", tal como se usa en la presente significa un cambio mensurable en la actividad de quinasa, en particular de la familia JAK entre una muestra que comprende un compuesto de esta invención y una JAK quinasa y una muestra equivalente que comprende JAK quinasa en ausencia de dicho compuesto.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, con spray por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o un reservorio implantado. El término "parenteral" tal como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepática, intralesional e intracranial o técnicas de infusión. Con preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte, usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión.

Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos en la preparación de inyectables, como aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tales como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptable incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o me oradotes de la biodisponibilidad, que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, liquidas, u otras farmacéuticamente aceptables también se pueden usar a los fines de la formulación. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por via oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluso, pero sin limitaciones, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos de uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y en consecuencia se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se puede administrar en forma tópica, especialmente cuando el blanco de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada uno de estos órganos o áreas.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver con anterioridad) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches tópicos-transdérmicos . Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, compuestos de aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificadora y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos en suspensión o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencilico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solución fisiológica u otra solución acuosa isotónica, con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución fisiológica u otra solución acuosa isotónica estéril, con pH ajustado, con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución fisiológica, que emplean alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. Con máxima preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para la administración oral. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las forma de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua o otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, mani, maiz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saaborizantes y agentes perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas y oleosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con el arte conocido mediante agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, convencionalmente se utilizan aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable hacer más lenta la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino u amorfo con baja solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, se logra la absorción retardada de un compuesto administrado parenteralmente al disolver o suspender el compuesto en un vehículo de aceite.

Las formas inyectables de depósito se preparan al formar matrices made microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Según la proporción del compuesto que se polimeriza y la naturaleza del polimero particular utilizado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan por atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para la administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que es sólida a temperatura ambiente, pero liquida a temperatura corporal y en consecuencia se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo. Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silicico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retardo de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolin y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes buffer. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras o blandas que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de las formulas farmacéuticas. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser una composición que libere el (os) ingrediente (s) activo (s) solo o preferentemente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se observó con anterioridad. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de control de liberación y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales además de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes comprimidos y otros auxiliares de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser una composición que libere el (os) ingrediente (s) activo (s) solo o preferentemente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocios, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o buffer que se pueda requerir. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas ópticas también están contempladas como dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, los cuales tienen la ventaja adicional de proporcionar la provisión controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar por disolución o dispersión del compuesto en el medio adecuado. Los mej oradores de absorción también se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar al proporcionar una membrana controladora de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímeros o gel. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria", tal como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente adecuado para tratar al paciente. Sin embargo, se comprenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico a cargo dentro del alcance del sano criterio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la via de administración, y la tasa de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Las cantidades de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composición en una única forma de dosificación variarán según el huésped tratado, el modo particular de administración. Con preferencia, las composiciones se deben formular de manera tal que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que reciba dichas composiciones . Según la particular condición patológica o enfermedad a tratar o prevenir, también pueden estar presentes otros agentes terapéuticos que se administran normalmente para tratar o prevenir dicha condición patológica en las composiciones de esta invención. Tal como se usa en la presente, los agentes terapéuticos normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular se denominan "apropiados para la enfermedad o condición patológica tratada" .

Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitación, Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes con los cuales también se pueden combinar los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación: tratamientos para enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar esclerosis múltiple (MS) tales como beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone®, y mitoxantrona; tratamientos para asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolatomofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofofamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueadores de canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedad cardiovascular tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canal de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedades hepáticas tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamaglobulina. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no serán superiores a la cantidad que normalmente se administraria en una composición que comprende dicho agente terapéutico como único agente activo. Con preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente variarán de aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda dicho agente como único agente terapéuticamente activo .

Usos de los compuestos y las composiciones de la invención En otra forma de realización, la invención comprende un método para inhibir la actividad de JAK en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o una composición de la invención . En otra forma de realización, la invención comprende un método para inhibir la actividad de JAK quinasa en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto o una composición de la invención. En otra forma de realización, la invención comprende un método para tratar o reducir la gravedad de una condición patológica o enfermedad mediada por JAK en un paciente. El término "Condición patológica mediada por JAK" o "enfermedad", tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición patológica deletérea en la cual se sabe que la familia de quinasas JAK, en particular JAK2 o JAK3, juegan un papel importante. Dichas condiciones patológicas incluyen, sin limitación, respuestas inmunes tales como reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, enfermedad de injerto versus huésped, artritis reumatoidea, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS) , además de enfermedades malignas sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfornas. En otra forma de realización, la invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de un trastorno o condición patológica seleccionado de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición patológica asociada a un trasplante de órgano, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmune o un trastorno mediado inmunológicamente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto o composición de la invención. En otra forma de realización, el método comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o un agente antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, en donde dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad en tratamiento y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una forma de dosificación individual o por separado de dicha composición como parte de una forma de dosis múltiples. En una forma de realización, la enfermedad o el trastorno son reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a sida, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocitica, reperfusión/isquemia, ataque apopléjico, calvicie, rechazo de trasplante, enfermedad de injerto versus huésped, artritis reumatoidea, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, y enfermedades malignas sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfornas. En otra forma de realización, dicha enfermedad o trastorno es asma. En otra forma de realización, dicha enfermedad o trastorno es rechazo de trasplante. En otra forma de realización, se puede usar un compuesto o composición de esta invención para tratar un trastorno mieloproliferativo . En una forma de realización, el trastorno mieloproliferativo es policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopática crónica.

En otra forma de realización, el trastorno mieloproliferativo es metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia mielomonocitica crónica, leucemia eosinofilica crónica, sindrome hipereosinofilico, enfermedad mastocitica sistemática, CML atipico o leucemia mielomonocitica juvenil . El término "muestra biológica", tal como se usa en la presente, significa una muestra fuera de un organismo vivo e incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; de un mamifero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos. La inhibición de la actividad de quinasa, en particular la actividad de JAK quinasa, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines tal como conoce un experto en la técnica. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero sin limitación, transfusiones de sangre, trasplantes de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos. En determinadas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva para tratar o reducir la gravedad de uno o más de los trastornos antes mencionados. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier via de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad del trastorno o enfermedad. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, según la especie, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. En una forma alternativa de realización, los métodos de esta invención comprenden la etapa adicional de administrar por separado a dicho paciente otro agente terapéutico. Cuando dichos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado, se pueden administrar al paciente antes, en secuencia o después de la administración de las composiciones de esta invención. Los compuestos de esta invención o sus composiciones farmacéuticas también se pueden usar para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Los stents vasculares, por ejemplo, se han usado para superar reestenosis (reestrechamientos de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de la formación de coágulos o la activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de los Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026 y 5.304.121. Las cubiertas generalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polimero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido polilácticoacetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Las cubiertas se pueden recubrir también opcionalmente con una cubierta superior de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolipidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada a la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra forma de realización de la presente invención. Los compuestos también se pueden recubrir con un dispositivo médico implantable, tal como perlas o coformular con un polímero u otra molécula, para proporcionar un "depósito farmacológico", y así permitir la liberación del fármaco durante un periodo más prolongado que la administración de una solución acuosa del fármaco.

Preparación de compuestos de la invención Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte para compuestos análogos o por aquellos métodos mostrados en los siguientes ejemplos.

Las siguientes definiciones describen algunos de los términos y abreviaturas usadas en la presente: Ac acetilo atm atmósfera ATP trifosfato de adenosina Boc ter-butoxicarbonilo BSA albúmina sérica bovina Bu butilo DCM diclorometano DIEA diisopropiletilamina (también DIPEA) DME 1, 2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1' -bis (difenilfosfin) -ferroceno DTT ditiotreitol EDC clorhidrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropi ) carbodiimida Et etilo EtOAc acetato de etilo Glu ácido glutámico o glutamilo HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- N, N, N' , N' -tetrametiluronio HEPES ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico HOBT hidroxibenzotriazol Me metilo MW microondas NMP N-metilpirrolidona Ph fenilo rt temperatura ambiente R.T. tiempo de retención TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ts toluensulfonilo Tir tirosina o tirosilo Ejemplos Ejemplo la: Preparación de 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -7-tosil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (compuesto 1005) Tal como se muestra en la Figura 1-etapa i, 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (compuesto 1001) (130 mg, 0,847 mmol) se disolvió en 3 mL de metanol y se hidrogenó con 1 atm de hidrógeno sobre Pd-C 10% durante 16 horas. La concentración hasta sequedad produjo 100 mg (98%) de ??-pirrolo [2, 3-d] pirimidina [compuesto 1002, 1H-RMN (CD30D) : d 9,4 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 7,1 (s, 1H) ] . [0100] Tal como se muestra en la Figura 1-etapas ii & iii, se añadió bromo (134 mg, 0, 839 mmol) en DMF (2 mL) a una solución de compuesto 1002 (100 mg, 0,839 mmol) en 3 mL de DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla luego se volcó en agua helada y se trató con tiosulfato de sodio acuoso y carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar 120 mg de compuesto 1003 como residuo sólido que se usó directamente para la siguiente etapa. Se añadió hidruro de sodio (32 mg, 1,22 mmol) a una solución agitada de compuesto 1003 (120 mg, 0,61 mmol) en 3 mL de THF seco a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro de toluensulfonilo (128 mg, 0,67 mmol) a la mezcla de reacción, la cual luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Los compuestos volátiles se extrajeron en vacío y el residuo se diluyó con agua helada, se neutralizó con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron en vacío hasta obtener un sólido, el cual se purificó por cromatografía (gel de sílice, 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 143 mg (67% de rendimiento; 2 etapas) de 5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina [compuesto 1004, XH-RMN (DMSO-d6) : d 9,1 (d, 2H); 8,3 (s, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 7,5 (d, 2H) ; 2,4 (s, 3H) ] .

Tal como se muestra en la Figura 1-etapa iv, una mezcla de compuesto 1004 (140 mg, 0,40 mmol), de dímero de 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (121 mg, 0,477 mmol), PdCl2 dppf2 (16 mg, 0,02 mmol) y acetato de potasio (117 mg, 1,19 mmol) en 2 mL de DME se procesaron en microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una corta placa de gel de sílice con 30% EtOAc-70% de hexanos como eluyente para proporcionar, después de la concentración hasta sequedad, 158 mg (98%) de 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -7-tosil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, compuesto 1005: ESMS M+l = 317, 07.

Ejemplo Ib: Preparación de (S) -2- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 6) Tal como se muestra en la Figura 2-etapa i), a una solución agitada del compuesto de la fórmula IV, en donde R es un grupo metilo con la configuración S (Boc-L-alanina, compuesto 1006, 3,8 g, 0,02 mol), EDC (4,63 g, 0,024 mol), HOBt (4,0 g, 0,026 mol), DIEA (10,5 mL, 0,06 mol) en 100 mL de DCM se añadió trifluoroetilamina HC1 (2,92 g, 0,022 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Los compuestos volátiles se extrajeron en vacio y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc, se lavó sucesivamente con HC1 0,5N, solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron ( a2SC>4) y se concentraron en vacio para dar un compuesto de la fórmula V, en donde R1 es CH3 ( (S) -1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil ) etilcarbamato de ter-butilo, compuesto 1007) como sólido blanco (5,4 g, 98% de rendimiento), 1H-RMN (CDC13) : d 6,9 (bs, 1H) ; 4,9 (bs, 1H) ; 4,1 (bs, 1H); 3,8 (bs, 2H) ; 1,4 (s, 9H) ; 1,3 (d, 3H) . Tal como se muestra en la Figura 2-etapa ii, el compuesto 1007 (5,32 g, 0,0197 mol) se trató con una mezcla 1:1 de DCM/TFA a temperatura ambiente durante 45 min. La concentración hasta sequedad produjo un intermediario amina, ( S) -2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida, como la sal de TFA, la cual se usó directamente en la siguiente reacción. En consecuencia, una mezcla de un compuesto de la fórmula VI, en donde R es flúor (5-fluoro-2, 4-dicloropirimidina, compuesto 1008, 3,28 g, 0,0197 mol), la amina cruda de la sal de TFA obtenida directamente antes (5,25 g, 0,0197 mol) y DIEA (10,27 mL, 0,059 mol) se agitó en isopropanol a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacio, el residuo se disolvió en EtOAc, y los compuestos orgánicos se lavaron sucesivamente con 0,5N de HC1, una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron (Na2S04) y se concentraron en vacio para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 1009 (un compuesto de la fórmula VII, en donde R es flúor, R1 es CH3, y X es N (4,21 g, 71% de rendimiento), 1H-RMN (DMSO-d6) : d 9,7 (d, 1H); 8,7 (t, 1H) ; 4,4 (q, 1H) ; 4,0-3,8 (m, 2H) ; 1,3 (d, 3H) . Tal como se muestra en la Figura 2-etapa iii, una mezcla de compuesto 1005 (30 mg, 0,075 mmol), compuesto 1009 (23 mg, 0,075 mmol), Pd(Ph3P)4 (9 mg, 0,0078 mmol) y carbonato de sodio 2M (115 uL, 0,23 mmol) en 1 mL de DME se procesó en microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una corta placa de gel de sílice con 30% de EtOAc-70% de hexanos como eluyente para proporcionar, después de la concentración hasta sequedad, un intermediario crudo de tosilato que se usó directamente para la siguiente etapa. El intermediario crudo se disolvió en 1 mL de metanol seco y se añadió 200 uL de 25% metóxido de sodio en metanol. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora y se atemperó con 6N de HC1 (154 uL) . Después de secar la mezcla de reacción con un flujo de nitrógeno, el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente: 10-60% MeCN/agua con 0,5% de TFA) para proporcionar 19,6 mg (68%) de compuesto 6 (un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = F, R1 = CH3 con la configuración S, y X = N) .

Ejemplo 2: Preparación de (S) -2- (2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 5) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar 5-fluoro-2, 4-dicloropirimidina (compuesto 1008) por 2, 4-dicloropirimidina. En consecuencia, se aisló el compuesto 5 (un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = H, R1 = Me, y X = N) (10,8 mg, 40% de rendimiento) .

Ejemplo 3: Preparación de ( S) -2- ( 6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) piridin-2-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 4) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar 5-fluoro-2, 4-dicloropirimidina (compuesto 1008) por 1, 6-dibromopiridina. En consecuencia, se aisló el compuesto 4 (a compuesto de la fórmula VIII, en donde R = H, R1 = Me, y X = CH) (12,4 mg, 45% de rendimiento) .

Ejemplo 4: Preparación de 1- ( (2S, 6R) -4- ( 6- (7fí-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) piridin-2-il ) -2, 6-dimetilpiperazin-l-il)etanona (compuesto 1) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida por 1- (2, 6-dimetilpiperazin-l-il)etanona y 5-fluoro-2, 4-dicloropirimidina (compuesto 1008) con 1, 6-dibromoropiridina . En consecuencia, se aisló el compuesto 1 con la siguiente estructura (50 mg, 75% de rendimiento) : Ejemplo 5: Preparación de ( (S) -1- (5-fluoro-2- (7Jipirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-il ) pirrolidin-2-il)metanol (compuesto 21) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida por (S) -pirrolidinol .

Ejemplo 6: Preparación de ( ( R) -1- ( 5-fluoro-2- ( 7Jipirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-il) pirrolidin-2-il)metanol (compuesto 22) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -2-amino-W- (2, 2, 2-trifluoroetil) propanamida por (R) -pirrolidinol .

Ejemplo 7: Preparación de 5- (5-fluoro-4- ( (S) -2-(metoximetil ) pirrolidin-l-il ) pirimidin-2-il ) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (compuesto 23) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -2-amino-W- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida por (S) -metoximetilpirrolidina.

Ejemplo 8: Preparación de 5- (5-fluoro-4- (pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il) -7ff-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (compuesto 24) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -2-amino-W- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida por pirrolidina.

Ejemplo 9: Preparación de 5- ( 5-fluoro-4- ( (R) -2-(metoximetil ) pirrolidin-l-il) pirimidin-2-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (compuesto 25) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida por (R) -metoximetilpirrolidina.

Ejemplo 10: Preparación de (S) -1- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-il ) -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirrolidina-2-carboxamida) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil ) etilcarbamato de ter-butilo por ácido ( S) -1- ( ter-butoxicarbonil ) irrolidina-2-carboxilico . En consecuencia, se aisló el siguiente compuesto (9,5 mg, 45%): Ejemplo 11: Preparación de (R) -1- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-il ) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) pirrolidina-2-carboxamida) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar (S) -1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil ) etilcarbamato de ter-butilo por ácido (?) -1- ( ter-butoxicarbonil ) pirrolidin-2-carboxílico . En consecuencia, se aisló el siguiente compuesto (9,2 mg, 38%): Ejemplo 12: Preparación de {R) -2- (2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 39) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 2, con el cambio de procedimiento de usar (R) -1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil ) etilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = H, R1 = Me, y X = N.

Ejemplo 13: Preparación de (R) -2- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 40) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de usar {R) -1- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) etilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = F, R1 = Me, y X = N.

Ejemplo 14: Preparación de ( S) -2- ( 5-fluoro-2- (7Jipirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil)butanamida (compuesto 41) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de usar ( S) -1- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetilcarbamoil ) propilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = F, Ri = Et, y X = N.

Ejemplo 15: Preparación de (S) -2- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) -3-metoxipropanamida (compuesto 42) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de usar (S) -1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -2-metoxietilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde = F, Ri = CH2OMe, y X = .

Ejemplo 16: Preparación de ( S) -2- ( 2- ( 7H-pirrolo [ 2 , 3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -3-metoxipropanamida (compuesto 48) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de usar (S) -1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil ) -2-metoxietilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = H, Ri = CH2OMe, y X = N.

Ejemplo 17: Preparación de 2- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4 -ilamino) -4,4, -trifluoro-W-metilbutanamida (compuesto 43) El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de usar 1- (metilcarbamoil ) -3, 3, 3-trifluoropropilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = F, Rx = CH2CF3, y X = .

Ejemplo 18: Preparación de 2- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N-etil-4 ,4,4-trifluorobutanamida (compuesto 44) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de usar 1- (etilcarbamoil ) -3, 3, 3-trifluoropropilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = F, Ri = CH2CF3 y X = N.

Ejemplo 19: Preparación de 2- ( 5-fluoro-2- (7tf-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -4,4, 4-trifluoro-N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) butanamida (compuesto 45) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de usar 1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 3, 3, 3-trifluoropropilcarbamato de ter-butilo como material de inicio para proporcionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R = F, Ri = CH2CF3, y X = N.

Ejemplo 20: Preparación de 2- (5-fluoro-2- (7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2,2- trifluoroetil) -2-metilpropanamida (compuesto 56) El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib, con el cambio de procedimiento de reemplazar el (S) -1- (2, 2, 2- trifluoroetilcarbamoil ) etilcarbamato de ter-butilo por 2- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil)propan-2-ilcarbamato de ter- butilo. En consecuencia, se aisló el siguiente compuesto: Ejemplo 21: Preparación de (S) -2- (6-fenil-2- (??-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -?G- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 18) Tal como se muestra en la Figura 3-etapa i, una mezcla de ácido fenilborónico (1,22 g) , 2, , 6-tricloropirimidina (compuesto 1011), tetrakis (trifenilfosfin) paladio(O) y 2N carbonato de sodio (15 mL) en DME (25 mL) se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a, la adición de agua (30 mL) , la extracción con diclorometano (3 x 20 mL) , el secado y la evaporación, la purificación por cromatografía de columna (SÍO2, 10-20% acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado, 6-fenil-2,4-dicloropirimidina (compuesto 1012) (0,544 g) . Tal como se muestra en la Figura 3-etapa ii, el compuesto 1012 (0,34 g) se mezcló con (S) -2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (0,3 g) y diisopropiletilamina (0,63 mL) en isopropanol (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Por evaporación se obtuvo un residuo, el cual después de proceso acuoso y purificación (Si02, 20% acetato de etilo/hexano) produjo 2-(2-cloro-6-fenil-pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2, 2-trifluoroetil ) propionamida (compuesto 1013) (0,165 g) . Tal como se muestra en la Figura 3-etapa iii, el compuesto 1013 (29 mg), 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -7- ( toluene-4-sulfonil ) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (compuesto 1005), PdCl2dppf2 (7 mg) y fosfato de potasio (32 mg) se calentaron en 1,4-dioxano (2 mL) a 80 °C durante la noche. A la reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de litio (2 mL) . Después de calentar a 60 °C durante 1 h, se añadió agua (20 mL) . Por extracción con diclorometano (3X), secado, evaporación y purificación (Si02, 50-100% acetato de etilo/hexano) se obtuvo 3,7 mg de 2- [6-fenil-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -pirimidin-4-ilamino] -N-(2, 2, 2-trifluoro-etil ) -propionamida (compuesto 18).

Ejemplo 22: Preparación de ( S) -2- ( , 6-dicloropirimidin-2-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 1019) y (S) -2- (2, 6-dicloropirimidin-4-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 1020) Tal como se muestra en la Figura 4-etapa i, a una solución de 3-hidroxitetrahidrofurano (446 mg, 5,00 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral, 144 mg, 6,00 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió 2, , 6-tricloropirimidina (compuesto 1015) (917 mg, 5,00 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua fria y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de silice (0-30% de acetato de etilo en hexanos) para dar una mezcla de isómeros, 2, -dicloro-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi ) -pirimidina (compuesto 1016) y su regioisómero 4,6-cloro-2- (tetrahidrofuran-3-iloxi ) -pirimidina ( 62 : 28, respectivamente, por 1H-RMN, 1,17 g, 100%), como aceite incoloro . Tal como se muestra en la Figura 4-etapa ii, (S)-2-(2-cloro-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi)pirimidin-4-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 1017) se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo Ib. Tal como se muestra en la Figura 4-etapa iii, (S)-2-( 6- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5-il ) -4- ( tetrahidrofuran-3-iloxi ) piridin-2-ilamino) -W- (2,2, 2-trifluoroetil) propanamida (compuesto 10) se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo Ib. Tal como se muestra en la Figura 4-etapa iv, a una solución de compuesto 1015 (1,83 g, 10,0 mmol) en etanol (20 mL) a temperatura ambiente se añadió sal HC de 2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoro-etil ) -propionamida (1,03 g, 5,00 mmol) y diisopropiletilamina (1,94 g, 2,61 mL, 15,0 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de silice (25-35% de acetato de etilo en hexanos) para dar 2- ( 4 , 6-dicloro-pirimidin-2-ilamino) -N-(2, 2, 2-trifluoro-etil ) -propionamida (compuesto 1019, 670 mg, 42% de rendimiento) y 2- (2, 6-dicloro-pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2, 2-trifluoro-etil ) -propionamida (compuesto 1020, 760 mg, 48% de rendimiento), ambos como sólidos blancos .

Ejemplo 23: Preparación de ( S) -2- ( 4- (pirrolidin-l-il ) -6-(7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) pirimidin-2-ilamino) -N-(2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 31) Tal como se muestra en la Figura 4-etapa v, a una solución de compuesto 1019 (31,7 mg, 0,100 mmol) en DME (0,50 mL) se añadió una amina nucleofilica (pirrolidina, 10 µ?_, 0,11 mmol) y diisopropiletilamina (25,8 mg, 34,8 µL, 0,200 mmol). La mezcla se calentó a 160 °C con microondas durante 5 min, seguido de la adición de 5- (4, ,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (compuesto 1005, 39,9 mg, 0,100 mmol) y una solución de CsF (30 mg, 0,20 mmol) en agua (0,25 mL) . La mezcla se calentó a 160 °C con microondas durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una corta placa de gel de sílice usando EtOAc/hexanos como eluyente para proporcionar, tras la concentración en vacío, el tosilato intermedio crudo. Este intermediario se disolvió en 1 mL de metanol seco y se añadió 200 uL de 25% metóxido de sodio en metanol. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora y se atemperó con ácido trifluoroacético . Por purificación por HPLC de fase inversa se obtuvo 35,0 mg de sal TFA de 2- [ 4-pirrolidin-l-il-6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -pirimidin-2-ilamino] -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -propionamida (un compuesto de la fórmula IX en donde R10 es 1-pirrolidina) .

Ejemplo 24: Preparación de ( S) -2- ( 6- (pirrolidin-l-il ) -2-(7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N-(2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 32) Tal como se muestra en la Figura 4-etapa vi, el compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 23 usando compuesto 1020 como material de inicio para proporcionar el compuesto del título (un compuesto de la fórmula X, en donde R10 es 1-pirrolidina) .

Ejemplo 25: Preparación de ( S) -2- ( 4- (pirrolidin-l-il ) -6-(7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 33) Tal como se muestra en la Figura 5-etapa i, una mezcla de sal HC1 de 2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -propionamida (103 mg, 1,00 mmol), acetona (1,0 mL) y bicarbonato de sodio acuoso (1,0 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro cianúrico (compuesto 1015) (184 mg, 1,00 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 horas y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-45% acetato de etilo en hexanos) para dar 2- (4, 6-dicloro- [1, 3, 5] triazin-2-ilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -propionamida (compuesto 1024, 154 mg, 97% de rendimiento) como sólido blanco. Mediante el procedimiento del Ejemplo 23, el compuesto 1024 se hizo reaccionar en secuencia con pirrolidina y compuesto 1005 para dar el compuesto 33.

Ejemplo 26: Preparación de ( S) -2- ( 6-morfolino-2- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidin-4-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 36) El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 23 por reacción en secuencia de compuesto 1024 con morfolino y compuesto 1005.

Ejemplo 27: Preparación de ( S) -2- ( 4-morfolino-6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -1,3, 5-triazin-2-ilamino ) -N-(2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 37) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 24 por reacción en secuencia de compuesto 1020 con morfolino y compuesto 1005.

Ejemplo 28: Preparación de (S) -2- (4-ciano-6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) piridin-2-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 19) Tal como se muestra en la Figura 5-etapa iii, 4-ciano-2, 6-dicloropiridina (compuesto 1021) (346 mg, 2,0 mmol), (S) -2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) propanamida (761 mg, 2,1 mmol), 2 mL de DIEA y 1 mi de NMP se colocaron en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03.

Los compuestos orgánicos se secaron (Na2S04) y se concentraron en vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% de EtOAc/ 50% de hexanos) para proporcionar 135 mg de compuesto 1022 (60% de rendimiento) . Tal como se muestra en la Figura 5-etapa iv, el compuesto 1022 (31 mg, 0,1 mmol), el compuesto 1005 (52 mg, 0,12 mmol), Pd(Ph3P) (6,4 mg) y Na2C03 2M (150 uL) en DME se calentaron a 160 °C durante 15 minutos por irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de una corta placa de gel de sílice usando EtOAc/hexanos como eluyente para proporcionar, tras la concentración en vacío, el intermediario crudo tosilato. Este intermediario se disolvió en 1 mL de metanol seco y se añadió 200 uL de 25% metóxido de sodio en metanol. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora y se atemperó con 6N de HC1 (154 uL) . Los compuestos volátiles se extrajeron en vacío y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (20% de EtOAc/hexano, 100% de EtOAc y 5% de MeOH/DCM) para proporcionar 9 mg (19% de rendimiento) de compuesto 19.

Ejemplo 29: Preparación de ( S) -2- ( 6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -4- ( lfí-tetrazol-5-il ) piridin-2-ilamino) -N-(2, 2, 2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 20) Tal como se muestra en la Figura 5-etapa v, a una solución de (S) -2- (4-ciano-6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) piridin-2-ilamino) -N- (2,2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 19, 4,5 mg, 0,012 mmol) en 1 mL de tolueno se añadió azidotrimetilsilano (150 uL) y óxido de dibutilestaño (10 mg) . El frasco de reacción se selló y la mezcla de reacción se calentó durante 3,5 horas a 130 °C. La mezcla se concentró en vacio seguido de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de 0-70% de MeCN/agua (0,1% TFA) durante 20 minutos) para proporcionar compuesto 20 (2,8 mg, 44% de rendimiento).

Ejemplo 30: Preparación de compuestos de la fórmula XI Tal como se muestra en la Figura 6-etapa i, el compuesto 1026 se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 28, con 2, 6-dicloropirimidina-4-carboxilato de etilo (compuesto 1025) en lugar de 4-ciano-2,6-dicloropiridina como material de inicio. Tal como se muestra en la Figura 6, etapa ii, el compuesto 1005 y el compuesto 1026 se hicieron reaccionar mediante el procedimiento del Ejemplo 28, seguido de saponificación deL éster etílico con hidróxido de sodio metabólico para proporcionar ácido 6- ( (S) -1- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil ) etilamino) -2- (7tf-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidina-4-carboxilico (compuesto 1027). Un ejemplo representativo para la preparación de compuestos de la fórmula XI es la siguiente. Tal como se muestra en la Figura 6, etapa iii, a una solución de ácido 6-((S)-l-(2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) etilamino) -2- (7ff-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) pirimidina-4-carboxilico (5 mg) en 1,0 mide DMF se añadió ( S) -pirrolidin-2-il ) metanol (1,5 mg) , 1 gota de Et3N, 4 mg de HBTU, 4 mg de HOBT. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 2 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (2 mL x 3) . La capa orgánica se concentró y se purificó por HPLC de preparación de fase inversa hasta obtener un rendimiento de 3 mg (60% de rendimiento) del compuesto de la fórmula XI en donde NR1R2 es ( S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-ilo (compuesto 8).

Ejemplo 31: Preparación de 2- (7tf-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-61 ) quinazolinas Compuestos tales como, por ejemplo, el compuesto 38, se pueden preparar mediante el procedimiento del Ejemplo Ib (ver Figura 2), con 2 , 4-dicloroquinazolina como material de inicio .

Ejemplo 32: Preparación de 3- ( 4- ( 6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) piridin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il ) -3-oxopropanenitrilo (compuesto 30) Tal como se muestra en la Figura 7-etapa i, a una solución de 2, 6-dibromopiridina (4,738 g) en diclorometano (80 mL) se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 N, 8,9 mL) a -65 °C o menos, seguido de agitación a esta temperatura durante 20 min. Se añadió éster ter-butilico de ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (compuesto 1030) (4,38 g) . Después de 15 min, se subió la temperatura hasta -30 °C y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) . Se separaron las capas orgánica y acuosa, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 80 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para obtener un residuo que se trituró con hexano para dar éster ter-butilico de ácido 6-bromo-4 ' -hidroxi-3 ' , ' , 5 ' , 6 * -tetrahidro-2 ' H- [2, 1 ] bipiridinil-11 -carboxilico (compuesto 1031) como sólido blanco (7,05 g) . Tal como se muestra en la Figura 7-etapa ii, el compuesto 1031 (2,0 g) se mezcló con TFA (25 mL) en un tubo sellado y se calentó a 128 °C durante 2 días. La extracción de TFA produjo un residuo, el cual se disolvió en metanol (30 mL) y se trató con trietilamina (2 mL) y bicarbonato de di-ter-butilo (1,4 mL) . Después de 1 hora, se extrajeron los compuestos volátiles en vacio y se añadió agua (100 mL) . Por extracción con diclorometano (3x), concentración y purificación por cromatografía (Si02, 20% de acetato de etilo/hexano) se obtuvo éster ter-butilico de ácido 6-bromo-3 ' , 6 ' -dihidro-2 ' H- [2, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxilico (compuesto 1032) (0,96 g) . Tal como se muestra en la Figura 7-etapa iii, una mezcla de compuesto 1032 (0,18g), 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -7- (toluen-4-sulfonil ) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (compuesto 1005, 0,20 g) , tetrakis (trifenilfosfin) paladio (50 mg) y 2N d e carbonato de sodio (0,8mL) en DME (5 mL) se calentó a 90°C durante la noche. Se añadió hidróxido de litio acuoso (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción sae diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron por cromatografía (SÍO2, 50% de acetato de etilo/hexano) para dar éster ter-butilico de ácido 6- (7H-Pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -3 ' , 6 · -dihidro-2 ?- [2, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxilico (compuesto 1033, 81,6 mg) . Tal como se muestra en la Figura 7-etapa iv, una solución 2 N de HCl-éter (3 mL) se añadió al compuesto 1033 (78 mg) en metanol (5 mL) . La mezcla obtenida se calentó a 50 °C durante 40 min. Por evaporación y trituración con éter se obtuvo clorhidrato de 6- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -1 ' , 2 ' , 3 ' , 6 ' -tetrahidro- [2 , ' ] bipiridinilo (compuesto 29, 51 mg) . Tal como se muestra en la Figura 7-etapa v, el compuesto 29 (30 mg) y ácido 2-cianoacético, éster pirrolidin-l-ilico (47 mg) se mezclaron en etanol (2 mL) se añadió y diisopropiletilamina (0,084 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió agua (30 mL) . Por extracción con diclorometano (3x) y purificación por cromatografía (S1O2, acetato de etilo) se obtuvo 5,3 mg de 3-oxo-3-[6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3' , 6'-dihidro-21 H- [2, 4 ' ] bipiridinil-1 ' -il] -propionitrilo (compuesto 30) .

Ejemplo 33: Preparación de {R) -2- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 78) A una solución de 2, 4-dicloro-l, 3, 5-triazina (298 mg, 2,0 mmol) en 4 mL de THF e isopropanol (1 : 1 v:v) a -20 °C se añadió (R) -2-amino-N- (2,2, 2-trifluoroetil ) propanamida (412 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.), seguido por la adición de N,N-isopropiletilamina (516 mg, 4,0 mmol, 2,0 equiv.). La reacción se agitó a -20 °C durante 20 minutos, luego se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se volcó en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró. El residuo oleoso se purificó por cromatografía (2:1 de hexano/acetato de etilo) para producir 186 mg de (i?) —2- ( — cloro-1, 3, 5-triazin-2-ilamino) -N- (2,2,2- trifluoroetil ) propanamida (compuesto 1034) (LC/MS: MS+1=284,1, MS-1=282,3, R.T.=1, 5 min) .

(R) -2- (4 - (7ií-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -1, 3, 5- triazin-2-ilamino) -A7- (2, 2, 2-trifluoroetil ) propanamida se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib y compuestos 1034 y 1005 como material de inicio.

Ejemplo 34: Preparación de (S) -2- (4- (7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-5-il ) -1,3, 5-triazin-2-ilamino) -N- (2,2,2- trifluoroetil ) propanamida (compuesto 79) Usando (S) -2-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil (propanamida como material de inicio, se preparó (S) -2- (4-cloro-l, 3, 5- triazin-2-ilamino) -N- (2,2, 2-trifluoroetil ) propanamida (compuesto 1035) por el mismo método que se usó en preparación de compuesto 1034. (MS+1=284,1, MS-1=282,3).

El compuesto del titulo se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo Ib con compuestos 1035 y 1005 como material de inicio.

Ejemplo 35: Preparación de 2- (2- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -9ff-purin-9-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2-metilpropanamida (compuesto 108) Tal como se muestra en la Figura 8-etapa i, 5-nitro-2, 4-dicloropirimidina (500 mg, 2,58 mmol), clorhidrato de 2-amino-W- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2-metilpropanamida (568 mg, 2,58 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol) se mezclaron en isopropanol . Después de disminuir la exotérmica obtenida, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía por gel de sílice (0-40% de EtOAc/hexanos ) para obtener 409 mg de compuesto 1036 como sólido naranja, ESMS (M+l) = 341,9. Tal como se muestra en la Figura 8-etapa ii, el compuesto 1036 (409 mg, 1,19 mmol) se disolvió en aproximadamente 10 mL de metanol y cloruro de amonio (320 mg, 6 mmol) se añadió seguido de la adición de polvo de zinc (777 mg, 11,9 mmol). Después de disminuir la exotérmica obtenida, la mezcla de reacción se filtró por una placa de Celite™, la cual se lavó con metanol. El compuesto 1037 se recuperó como sólido amarillo pálido después de extraer los compuestos volátiles en vacío, ESMS (M+l) = 311, 9. Tal como se muestra en la Figura 8-etapa iii, el compuesto 1037 (115 mg, 0,49 mmol) se disolvió en 3 mL de ortoformiato de metilo y se añadió 1,5 mi de 4,4-dietoxibutan-2-ona . La mezcla de reacción se procesó en microondas durante 20 minutos a 160 °C seguido de extracción de los compuestos volátiles en vacío. El producto crudo obtenido (compuesto 1038) se usó en la siguiente reacción. Tal como se muestra en la Figura 8-etapas iv & v, el compuesto 1038 (48 mg, 0,15 mmol), Pd(Ph3P)4 (17 mg, 0,015 mmol) y 1 mL de 2M de acetato de potasio (ac) en 2 mL de DME se procesaron en microondas a 160 °C durante 10 minutos. La mezcla cruda se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Los compuestos volátiles se extrajeron en vacío y el producto crudo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa [gradiente de CH3CN/H20 (0,1% de TFA) ] para dar el compuesto 1039 (15 mg, 0,026 mmol). El compuesto 1039 luego se trató con 0,32 mL de 1M fluoruro de tetrabutilamonio (0,032 mmol) en 1 mL de THF a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se extrajeron los compuestos volátiles en vacío y el producto se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/H20 (0,1% TFA) ) para dar el compuesto 108.

Ejemplo 36: Preparación de {R) -2- (2- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il ) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il ) -N-(2, 2, 2-trifluoroetil ) -3-metilbutanamida (compuesto 110) Tal como se muestra en la Figura 9-etapa i, 5-bromo- 2, 4, dicloropirimidina (compuesto 1040, 460 mg, 2,0 mmol) en aproximadamente 20 mL de isopropanol se trató con D-valina, éster t-butílico, ácido clorhídrico (420 mg, 2,0 mmol) y DIEA (0,7 mL, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró en vacío y se purificó por cromatografía de gel de sílice (10% de EtOAc/hexanos ) para dar 720 mg de compuesto 1041, junto con 15% del regioisómero 2- (5-bromo-4-cloropirimidin-2-ilamino) -3-metilbutanoato de {R) -ter-butilo ESMS (M+H) = 365,5. Tal como se muestra en la Figura 9-etapa ii, compuesto 1041 (720 mg, 1,97 mmol, como la mezcla 85:15 de regioisómeros) , tributil- (Z) -2-etoxivinil) estanano (1,42 g, 3,9 mmol), Pd(Ph3P)4 (225 mg, 0,195 mmol) y 10 mL de tolueno se colocaron en un tubo sellado en atmósfera de nitrógeno y se calentaron a 125 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los compuestos volátiles se extrajeron en vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (10-15% de EtOAc/hexanos) produjo 376 mg de compuesto 1042 como aceite, ESMS (M+H) = 357. Tal como se muestra en la Figura 9-etapa iii, el compuesto 1042 (376 mg, 1,06 mmol) se disolvió en ácido fórmico puro y se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró en vacío para dar compuesto 1043 (267 mg) como polvo pardo. Tal como se muestra en la Figura 9-etapa iv, compuesto 1043 (143 mg, 0,56 mmol), clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (83 mg, 0,62 mmol), HOBT (83 mg, 0,62 mmol), EDC (119 mg, 0,62 mmol) y DIEA (0,22 mL, 1,2 mmol) se disolvieron en aproximadamente 5 mL de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (aproximadamente 25 mL) y se lavó con agua (3x), 0,5 M HC1 (ac) (lx) y salmuera (lx) . Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se extrajeron en vacío para dar el producto crudo, el cual se trató con éter etílico/hexanos (aproximadamente 1:1), se filtró y se concentró en vacío para dar compuesto 1044 (187 mg) como aceite viscoso. Tal como se muestra en la Figura 9-etapa v, el compuesto 1044 (45 mg, 0,13 mmol) se combinó con 5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -7- (toluen-4-sulfonil ) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (compuesto 1005, 47 mg, 0,12 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol) y 1 mL de 2M Na2C03 en 2 mL de DME. La mezcla se calentó a 150 °C por irradiación de microondas durante 10 minutos. En este momento, se añadió 1 M de solución acuosa de hidróxido de litio (2 mL) a la mezcla de reacción y se continuó con la irradiación por microondas a 150 °C durante 10 min. La mezcla se enfrió y se añadió agua (20 mL) . Por purificación por HPLC de fase inversa se obtuvo 27 mg de compuesto 110 como polvo amarillo.

Ejemplo 37: RMN y espectrometría de masa Se recogieron y registraron los datos analíticos para determinados compuestos de la presente invención: se obtuvieron las resonancias magnéticas nucleares de protones (RMN) usando un instrumento Bruker AMX 500 y solvente apropiado. El método de espectrometría de masa por cromatografía líquida (LC/MS) usó una columna Hypersil BDS C18 5 micrones 2,1 x 50 mm con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min con un gradiente apropiado. Las muestras del espectrómetro de masa se analizaron en un espectrómetro de masa MicroMass ZQ o Quattro II operado en modo MS único con ionización por electrospray . Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masa usando inyección de flujo (FIA) o cromatografía. La fase móvil para todos los análisis con espectrómetro de masa consistían en mezclas de acetonitrilo-agua o TFA en algunos casos. La Tabla 2 siguiente representa datos de espectros de masa (ESMS) y datos de 1H-RMN (RMN) para determinados compuestos de la presente invención, en donde los números de compuesto en la Tabla 2 corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1: Comentarlo [Pl]: Reten tion Tabla 2 time data have been removed fro te table. In general, steep gradien retentíon time data are not veri characteristíc. ln tis case, tese dat are not characterizing, given te lack de gradient description in te specification (see Ejemplo 37).

Si bien ciertos ejemplos de formas de realización se muestran y describen con anterioridad y en la presente, se apreciará que los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en general con anterioridad mediante material de inicio adecuado por los métodos disponibles en general para los expertos en la técnica .

Ejemplo 38: Ensayo de inhibición de JAK3 Los compuestos se analizaron para determinar su capacidad para inhibir JAK mediante el ensayo mostrado a continuación. Las reacciones se llevaron a cabo en un buffer de quinasa que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de DTT, 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl y 0,01% de BSA. Las concentraciones de sustrato en el ensayo eran 5 µ? de ATP (200 uCi/pmol de ATP) y 1 µ? de poli (Glu) Tyr . Las reacciones se llevaron a cabo a 25 °C y 1 nM de JA 3. A cada cavidad de una placa de policarbonato de 96 cavidades se añadió 1,5 µ? de un candidato de inhibidor de JAK3 junto con 50 µ? de un buffer de quinasa que contiene 2 µ? de poli (Glu) 4Tyr y 10 µ? de ATP. Esto luego se mezcló y se añadió 50 µ? de buffer de quinasa que contiene 2 nM de enzima JAK3 para iniciar la reacción.

Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25 °C) , se detuvo la reacción con 50 µ? de 20% de ácido tricloroacético (TCA) que también contenia 0,4 mM de ATP. Todo el contenido de cada cavidad se transfirió después a una placa filtro de fibra de vidrio de 96 cavidades con un recolector celular TomTek. Después del lavado, se añadió 60 µ? de fluido de centelleo y se detectó la incorporación de 33P en un Perkin Elmer TopCount.

Ejemplo 39: Ensayo de inhibición de JAK2 Los ensayos se hicieron tal como se describió con anterioridad en el Ejemplo 36 salvo en que se usó la enzima JAK-2, en donde la concentración final de poli (Glu) 4Tyr era 15 µ? y la concentración final de ATP era 12 µ?. La Tabla 3 muestra datos de inhibición de enzima (Kj) para ciertos ejemplos de compuestos. Los números de compuesto de la Tabla 3 corresponden a los compuestos mostrados en la Tabla 1. En la Tabla 3, "A" representa un Ki inferior a 0,5 µ?, "B" representa un Ki de entre 0,5 y 5,0µ?, y "C" representa un Ki superior a 5,0 µ? para la enzima indicada.

Tabla 3 151

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. A compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde R1 es -(alifático Ci-2)p-R4 en donde R1 es opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R2 es -(alifático Ci-2)d-R5 en donde R2 es opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R4 es H, halógeno, CN, NH2, N02, CF3, alifático Ci-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=0)NH2, -C(=0)CH3, -NHC(=0)CH3, u OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, N02, CF3, alifático Ci-3, ciclopropilo, NCH3, 0CH3, -C(=0)NH2, -C(=0)CH3, -NHC(=0)CH3, u OH; J es halógeno, 0CH3, OH, N02, NH2, SCH3, NCH3, CN o alifático Ci-2 no sustituido, o dos grupos J, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=0; p y d son cada uno independientemente 0 ó 1; Q es un anillo monocíclico aromático de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, o un anillo biciclico aromático de 8-12 miembros que tiene 0-6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde Q está opcionalmente sustituido con 1-10 apariciones de J°; JQ es halógeno, OCF3, -(Vm)-R", -<vm)-CN, -(VJ-N02 o -(VJ- (haloalifático Ci-<), dos grupos JQ, tomados juntos con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de Ju; V es alifático Ci-i0, en donde hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por Gv, en donde Gv se selecciona de -NH-, -NR-, -O-, -S-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)C(0)-, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)NR-, -C(=N-CN), -NHC(O)-, -NRC(O)-, -NHC(0)0-, -NRC(0)0-, -S(0)2NH-, -S(0)2NR-, -NHS(0)2-, -NRS(0)2-, -NHC(0)NH-, -NRC(0)NH- -NHC(0)NR-, -NRC(0)NR, -OC(0)NH-, -OC(0)NR-, -NHS(0)2NH-, -NRS(0)2NH-, -NHS(0)2NR-, -NRS(0)2NR-, -S(O)-, o -S(0)2-; y en donde V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de Jv; R" es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R", o un grupo R" y un grupo R, en los mismos sustituyentes o diferentes sustituyentes, juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está(n) unido (s), forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en donde cada grupo R" opcionalmente sustituido es independientemente y opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JR; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10 heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en los mismos sustituyentes o diferentes sustituyentes, juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está(n) unido (s), forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en donde cada grupo R" opcionalmente sustituido es independientemente y opcionalmente sustituido con de 1-4 apariciones de Jx; cada Jv, Ju, Jx, y JR son independientemente seleccionados de halógeno, L, -(LN)-R', - (L„) -N (R' ) 2, ~(LN)-SR', -(LN)-OR', - (Ln) - (cicloalifático C3-10) , - (Ln) - (arilo C6- io)» -(Ln)-( heteroarilo de 5-10 miembros), -(L-.)- (heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, -(Ln)-N02, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)- CF3, -C(0)OR', -C(0)OH, -C(0)R', -C(0)H, -OC(0)R', o -NC(0)R'; o dos grupos Jv, Ju, Jx, o JR cualquiera, en los mismos sustituyentes o diferentes sustituyentes, juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está unido cada grupo Jv, Ju, Jx, y JR, forman un anillo de 5-7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado; R' es H o alifático Ci-6; o dos grupos R' , o un grupo R' y un grupo R, junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente forman un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, en donde dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -N02, -CF3, -CN, - C(0)OR*, -C(0)R*, OC(0)R*, o NHC(0)R*, en donde R* es H o un alifático Ci-6 no sustituido; L es un alifático Ci-6 en donde hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)C(0)-, -C(O)-, -C(0)NH-, -C (O)NR6-, -C(=N-CN), -NHC(O)-, -NR6C(0)-, -NHC(0)0-, -NR6C(0)0-, -S(0)2NH-, -S(0)2NR6-, -NHS(0)2-, -NR6S(0)2-, -NHC(0)NH- -NR6C(0)NH-, -NHC(0)NR6-, -NR6C(0)NR6, -OC(0)NH-, -OC(0)NR6-, -NHS(0)2NH-, -NR6S (O) 2NH-, -NHS (O) 2NR6-, -NR6S(0)2NR6-, -S(O)-, O -S(0)2-; R6 se selecciona de alifático Ci-6, cicloalifático C3-i0, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está unido cada grupo R6, forman un heterociclilo de 3-8 miembros; Cada uno de m y n es, independientemente, 0 6 1; siempre que cuando R2 es Cl, NH2, o NCH3, entonces Q no es fenilo opcionalmente sustituido; y cuando R1 y R2 son H, entonces Q no es

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es un anillo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos JQ.

3. El com uesto de acuerdo con la reivindicación 2 ue en donde cada uno de Z1, Z2, y Z4 es, independientemente, CH o N, en donde al menos uno de Z1 o Z2 es N.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde JQ es , en donde cada R es, independientemente, opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv; y r es 0 ó 1.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde JQ es I H vV-«- 0 , en donde R8 es opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R8 se selecciona de CH3 .CH3 ,CF3 ,CF3 ^?? ^OH CH3 QH3 ^' 13 f~' 3 f ^OCH3 ^,OCH3 H3C ^.CH3 H3C -CH3 H3Cv^CF3 H3C

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde r es 0 y R' , R8, y los carbonos intermedios juntos son c 8 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde cada uno de Z1 y Z2 es N.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R" es CF3, CH2CF3 o CH2CH2CF3.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Q es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos JQ.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Q es un anillo heteroarilo de 6 miembros seleccionados de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos JQ.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 que tiene la fórmula: en donde Z2 es CH o N; Z3 es C-JQ3 o N; JQ1 es -N(R')R", -CH2N(R')R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) R9R", -NR'C(0)OR", -NR'C(0)OR9R", -NR' C (R' ) (R8) R", NR'C(R' ) (R8)C(0)OR", -N(R')R9R", -N(R')R9R", -N(R' )R9N(R' )R", -N(R') 90R", -NR' C (R' ) (R8) R", -NR'CH2C(0)N(R' )R" O -NR'CR' (R8)C(0)N(R' )R"; JQ2 es hidrógeno, -C(0)OH, -C(0)OR", -C(0)OR9R", -C(0)R", - C(0)R9R", -C(0)NHR", -C(0)N(R)R", -C (O) NHR9OR", -C(0)NHR9R", -C(0)N(R)R9R", -OH, -OR", -CN, o -R" ; en donde a) R8 es H, alquilo Ci-6, CF3, CH2CF3, CH2CN, o CH2OR' ; o R8 y R' , tomados juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está(n) unido(s), forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde R8 o dicho anillo está opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de Jv; y b) R9 es alifático Ci-6; o R9 y R o R' , tomados juntos con el (os) átomo (s) al (os) que está(n) unido (s), forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde R9 o dicho anillo está opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de Jv; y JQ3 es hidrógeno, halo, o N02.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Z2 es CH.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Z2 es N.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Z3 es C-JQ3.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde JQ3 es F.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde JQ3 es H.

18. El compuesto de acuerde con la reivindicación 12, en donde Z3 es N.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde Z2 es N.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde JQ2 es hidrógeno.

21. El compuesto de acuerdo con de acuerdo con la reivindicación 12, en donde JQ2 es -C(0)OH, -C(0)OR", -C(0)R", -C(0)NHR", -C(0)N(R)R", -C (0) (R) RR", -CN, o -R", en donde JQ2 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde JQ1 es , en donde R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde JQ es , en donde R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de Jv.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R8 se selecciona de CH3 gH3 fCH> °"3 c0'3 CF3 f0H r°"

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde JQ1 es , en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta cuatro apariciones de Jv.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el anillo A se selecciona de en donde Jv' es H o Jv.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde JQ1 es

29. El compuesto de acuerdo con de reivindicación 22, en donde R" es CF3, CH2CF3, o CH2CH2CF3.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de: i66 ??? 31 32 33 40 41 42 49 50 51 58 59 60 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 88 89 90 97 98 99 106 107 108 112 113

31. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30 y un portador, coadyuvante o vehiculo farmacéuticamente aceptable.

32. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, que adicionalmente comprende un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o un agente antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia .

33. Un método de inhibición de la actividad de la JAK quinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30 o una composición de acuerdo con la reivindicación 31. 3 . Un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno seleccionados de reacciones alérgicas o hipersensibilidad de tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a sida, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, ataque apopléjico, calvicie, rechazo de trasplante, enfermedad injerto versus huésped, artritis reumatoide, enfermedad maligna sólida, enfermedad maligna hematológica, leucemia, linfoma y un trastorno mieloproliferativo, en donde dicho método comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30 o una composición de acuerdo con la reivindicación 31.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicha enfermedad o trastorno es asma.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicha enfermedad o trastorno es rechazo de trasplante .

37. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicha enfermedad es un trastorno mieloproliferativo seleccionado del grupo que consiste en policitemia vera, trom ocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocitica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofilico y enfermedad mastocítica sistemática.