MX2008001935A

MX2008001935A - Derivados de imidazopiridina como ligandos del receptor de canabinoides.

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Publication number: MX2008001935A
Application number: MX2008001935A
Authority: MX
Inventors: Alan Naylor; Andrew John Eatherton; Gerard Martin Paul Giblin; William Leonard Mitchell; Lee William Page; Martin Swarbrick; Jennifer Anne Sweeting
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-08-09
Filing date: 2006-08-07
Publication date: 2008-03-26
Also published as: NO20081195L; BRPI0614272A2; EP1912985A1; WO2007017237A1; TW200734335A; KR20080034457A; PE20070239A1; US20080221097A1; CR9787A; IL188924A0; AR055601A1; AU2006278191A1; MA29694B1; EA200800562A1; JP2009504587A; CA2618165A1

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de imidazopiridina, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente dolor, en donde dichas enfermedades estan provocadas directa o indirectamente por un aumento o disminucion en la actividad del receptor de cannabinoides.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDINA COMO LIGANDQS DEL RECEPTOR DE CANABINO1DES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazopiridina, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente dolor, donde dichas enfermedades están provocadas directa o indirectamente por un aumento o disminución en la actividad del receptor de cannabinoides. Los cannabinoides son una clase específica de compuestos psicoactivos presentes en el cannabis indio (Cannabis sativa), que incluye aproximadamente sesenta moléculas diferentes. siendo las más representativas cannabinol, cannabidiol y varios isómeros de tetrahidrocannabinol. El conocimiento de la actividad terapéutica del cannabis data desde las antiguas dinastías de China, donde, hace 5000 años, se usaba el cannabis para el tratamiento del asma, la migraña y algunos trastornos ginecológicos. Estos usos posteriormente se establecieron de tal manera que aproximadamente en 1850 se incluyeron extractos de cannabis en la Farmacopea de Estados Unidos y permanecieron alli hasta 1947. Se sabe que los cannabinoides producen diferentes efectos sobre diversos sistemas y/u órganos, siendo los más importantes sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema cardiovascular. Estos efectos incluyen alteraciones en la memoria y en la cognición, euforia y sedación Los cannabinoides también aumentan el ritmo cardiaco y varían la presión arterial sistémica También se han observado efectos periféricos relacionados con constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación La capacidad de los cannabinoides de reducir la presión intraocular y afectar a los sistemas respiratorio y endocrino también está bien documentada Véase, por ejemplo, L E Hol ster, Health Aspects of Cannabis, Pharmacoloqical Reviews, Vol 38, pág 1 -20, (1986) Mas recientemente, se descubrió que los cannabinoides suprimen las respuestas inmunes celulares y humorales y presentan propiedades anti-inflamatopas Wirth et al , Antnnflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science. Vol 26, pág 1991-1995, (1980) A pesar de los efectos beneficiosos anteriores, el uso terapéutico del cannabis es polémico, debido tanto a sus efectos psicoactivos relevantes (que producen dependencia y adicción), como a múltiples efectos secundarios que aún no se han esclarecido completamente Aunque el trabajo en este campo se ha continuado desde la década de los 40, las pruebas que indican que los efectos periféricos de los cannabinoides están mediados directamente y no son secundarios a un efecto sobre el SNC, han estado limitadas por la falta de caracterización del receptor, la falta de información en relación con un ligando endógeno de cannabinoides y, hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos por subtipos del receptor Se descubrió que el primer receptor de cannabinoides estaba localizado principalmente en el cerebro, en líneas de células neurales y, sólo en una menor medida, a nivel periférico. En vista de su localización, se denominó el receptor central ("CB1"). Véase Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pág. 561-564 (1990). El segundo receptor de cannabinoides ("CB2") se identificó en el bazo, y se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los cannabinoides. Véase Munro et al., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, pág. 61-65 (1993). Las indicaciones anteriores y la localización preferente del receptor CB2 en el sistema inmune confirma un papel específico de CB2 en la modulación de la respuesta inmune y anti-inflamatoria frente a estímulos de diferentes fuentes. El tamaño total de la población de pacientes que padece dolor es grande (casi 300 millones), dominado por los que padecen dolor de espalda, dolor osteoartritico y dolor post-operatorio. El dolor neuropático (asociado con lesiones neuronales tales como las inducidas por la diabetes, VIH, infección por herpes o apoplejía), así como el dolor de cáncer, sucede con una prevalencia menor pero aún sustancial. Los mecanismos patogénicos que producen síntomas de dolor pueden agruparse en dos categorías principales: - los que son componentes de respuestas inflamatorias de los tejidos (Dolor Inflamatorio); - los que se producen por una lesión neuronal de alguna forma (Dolor Neuropatico) El dolor inflamatorio crónico consiste predominantemente en osteoartntis, dolor lumbar crónico y artritis reumatoide El dolor se debe a una lesión y/o inflamación aguda y en curso Puede ser dolor espontáneo y provocado Existe una hipersensibilidad patológica subyacente como resultado de una hiperexcitabi dad fisiológica y la liberación de mediadores inflamatorios que potencian adicionalmente esta hiperexcitabi dad Los receptores CB2 se expresan en células inflamatorias (células T, células B, macrófagos, mastocitos) y median la supresión inmune por medio de la inhibición de la interacción celular/liberación de mediadores inflamatorios Los receptores CB2 también pueden expresarse en terminales de nervios sensoriales y por lo tanto inhibir directamente la hiperalgesia Mas recientemente, los datos sugieren un papel para la activación del receptor CB2 en SNC Hasta hace poco, se pensó que el receptor CB2 se restringía a la periferia, sin embargo, los datos que están apareciendo sugieren una inducción mediada por el dolor inflamatorio de la expresión del receptor CB2 en médula espinal de rata que coincide con la aparición de microglia activada (Zhang et al , 2003) Además, se ha demostrado que los agonistas del receptor CB2 reducen respuestas provocadas mecánicamente y el "wind-up" de neuronas de amplio intervalo dinámico en el cuerno dorsal de la médula espinal en modelos animales de dolor inflamatorio (Zhang et al , 2003, Eur J Neuroscí 17 2750-2754, Nackley et. al., 2004, J. Neurophys. 92: 3562-3574, Elmes et al., 2004, Eur. J. Neurosci. 20: 2311-2320). Ahora se está examinando el papel de CB2 en inmunomodulación, inflamación, osteoporosis, enfermedades cardiovasculares, renales y otras patologías. En base a lo anterior, existe la necesidad de compuestos que tengan actividad contra el receptor CB2. De esta manera, se cree que los moduladores de CB2 ofrecen una aproximación única a la farmacoterapia de trastornos inmunes, inflamación, osteoporosis, isquemia renal y otras afecciones patofisiológicas. Los documentos WO 04/018433, WO 04/018434 WO 04/029027 y WO 04/029026 (todos en nombre de Glaxo Group Limited) describen derivados de pirimidina y piridina útiles en el tratamiento de enfermedades que están provocadas directa o indirectamente por un aumento o disminución en la actividad del receptor de cannabinoides. La presente invención proporciona nuevos derivados de imidazopiridina de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o derivados, y su uso como moduladores del receptor CB2, que son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos. La presente invención comprende adicionalmente un método para tratar enfermedades mediadas por receptores CB2 en un animal, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

En vista del hecho de que los cannabinoides actúan sobre los receptores capaces de modular diferentes efectos funcionales, y en vista de la baja homología entre CB2 y CB1 , es deseable una clase de fármacos selectivos para el subtipo de receptor específico. Los cannabinoides naturales o sintéticos disponibles actualmente no satisfacen esta función porque son activos sobre los dos receptores.

En una realización, la presente invención incluye compuestos que son capaces de modular selectivamente los receptores para cannabinoides y por lo tanto las patologías asociadas con dichos receptores. La invención proporciona compuestos de fórmula (I): ( en donde: ^ es NR4 u O; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3.6 y halo-alquilo C?_6 sustituido; R2 es hidrógeno o (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, un grupo cicloalquilo C3_8, alquilo C-MO lineal o ramificado, un alquenilo C2.10, un cicloalquenilo C3.8, un alquinilo C2.10, un cicloalquinilo C3.8 o un grupo fenilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido, o R5; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3.6, alquilo C?_6 sustituido con halo, COCH3 y SO2Me; R5 es donde p es 0, 1 ó 2, y X es CH2, 0, S o S02; R6 es fenilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3.6 sin sustituir o sustituido o un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros sin sustituir o sustituido; R7 es OH, alcoxi d-e, NR8aR8b, NHCOR9, NHSO2R9 o SOqR9; R8a es H o alquilo d-e! R8b es H o alquilo d.6; R9 es alquilo C?-6¡ R10 es hidrógeno, alquilo (d-ß) sustituido o sin sustituir o cloro; R12 es hidrógeno o alquilo d-6; R13 es hidrógeno o alquilo C?_6; q es O, 1 ó 2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1. En una realización, Xi es NR4. En una realización, Xi es O. Cuando R3 o R6 se seleccionan independientemente entre un grupo heterociclilo no aromático, el anillo puede contener 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos. En una realización, los heteroátomos se seleccionan entre oxigeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de grupos de 4 miembros 2- o 3-azetidinilo, oxetanilo, tioxetanilo, s-óxido de tioxetanilo y s,s-dióxido de tioxetanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros en este caso incluyen dioxolanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, s,s-dióxido de tetrahidrotiofenilo y s-óxido de tetrahidrotiofenilo. Son ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, s,s-dióxido de tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, s,s-dióxido de tiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, dioxanilo, 1 ,1-dióxido de tetrahidrotiopirano y 1 -óxido de tetrahidrotiopirano. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 7 miembros azapina u oxapina. Son ejemplos de grupos de 8 miembros azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo o azatiaciclooctanilo, oxacilcooctanilo, tiaciclooctanilo y s-óxido de azatiaciclooctanilo, s,s-dióxido de azatiaciclooctanilo, s,s-dióxido de tiaciclooctanilo y s-óxido de tiaciclooctanilo. En una realización, R3 es un grupo alquilo d.6 sin sustituir o sustituido. En una realización, R4 es alquilo C -?_6 o hidrógeno, por ejemplo metilo o hidrógeno. En una realización, R4 es hidrógeno. Cuando R1 y R2 se toman junto con el N al que están unidos forman un anillo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido donde dicho anillo puede contener opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos adicionales. El anillo puede estar saturado o insaturado. En una realización los heteroátomos adicionales se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Un ejemplo de un anillo heterociclilo de 4 miembros es azetidinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 5 miembros pirrolidinilo y pirazolidinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 6 miembros morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, s,s-dióxido de tiomorfolina, tiomorfolinilo y s-óxido de tiomorfolinilo. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 7 miembros azapina u oxapina. Son ejemplos de anillos heterociclilo de 8 miembros azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo o azatiaciclooctanilo. En una realización, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo. En otra realización, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo. En una realización, R6 es un grupo fenílo sin sustituir o sustituido. En una realización, R7 es OH. En una realización, R 0 es hidrógeno.

En una realización, R12 es metilo o hidrógeno. En otra realización, R12 es metilo. En una realización, R13 es metilo o hidrógeno. En otra realización, R13 es hidrógeno. Cuando R6 está sustituido, puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, pudiendo seleccionarse el sustituyente o sustituyentes entre: alquilo C?_6, halo-alquilo d.6 sustituido, por ejemplo trifluorometilo, alcoxi -ß, un grupo hidroxi, un grupo ciano, halo, un grupo alquilsulfonilo C?_6, -CONH2l-NHCOCH3, -COOH, halo-alcoxi d-6 sustituido, por ejemplo trifluorometiloxi y SO2NR8aR8b, donde R8a y R8b son como se han definido anteriormente. En una realización, R6 está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes. En una realización, R6 está sustituido con sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi. En una realización, R6 está sustituido con halo, por ejemplo cloro. En otra realización, R6 es 3-clorofenilo. Cuando R1 y R2 junto con N al que están unidos forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros que está sustituido, o cuando R3 esta sustituido, el sustituyente o sustituyentes pueden seleccionarse entre: alquilo d_6, alcoxi d.6, un grupo hidroxi, halo-alquilo d-6 sustituido, por ejemplo trifluorometilo, halo-alcoxi C?.6 sustituido, por ejemplo trifluorometiloxi, un grupo ciano, halo o un grupo sulfonilo, metiisulfonilo, NR8aR8b, CONH2, NHCOCH3, (=O), COOH, CONHCH3 , CON(CH3)2 y NHSO2CH3 donde R8a y R8b son como se ha descrito anteriormente.

Cuando R1 y R2 junto con N al que están unidos forman un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros que está sustituido, o cuando R3 está sustituido, puede haber 1 , 2 ó 3 sustituyentes. Cuando R10 está sustituido, los sustituyentes pueden seleccionarse entre halógenos. En una realización, la invención son compuestos de fórmula (la); en donde (|a) ^ es NR4; R1 es hidrógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con N al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, pudiendo estar cualquiera de ellos no sustituido o sustituido; R3 es un grupo alquilo d.6 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido; R4 es hidrógeno o metilo R6 es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido; R12 es hidrógeno o metilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) muestran selectividad por CB2 con respecto a CB1. En una realización, los compuestos de fórmula (I) tiene un valor de CE50 en el receptor CB2 de cannabinoides humano clonado de al menos 50 veces los valores de CE50 en el receptor CB1 de cannabinoides humano clonado y/o tienen una eficacia menor de 10% en el receptor CB1. En una realización, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de EMR en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado de al menos 5 veces el valor de EMR en el receptor de cannabinoides CB1 humano clonado. En otra realización, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de EMR en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado de al menos 10 veces el valor de EMR en el receptor de cannabinoides CB1 humano clonado. EMR es la proporción molar equieficaz y los valores se pueden calcular a partir de la ecuación expuesta a continuación en este documento. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser más potentes y/o más solubles y/o más biodisponibles y/o producir un aumento más lineal en la exposición cuando se administran por via oral a un mamífero que ciertos compuestos publicados anteriormente que son agonistas de CB2. La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. El término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, sal de dicho éster o solvato (incluyendo solvatos de sales, esteres, o sales de esteres) de los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito o resto activo del mismo. En una realización, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal o solvato de un compuesto de fórmula (I). Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales de los compuestos, y que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse en más de una posición. Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales, esteres, sales de esteres y solvatos indicados anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, esteres, sales de esteres y solvatos pero también pueden encontrar uso otras sales, esteres, sales de esteres y solvatos, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y de las sales fisiológicamente aceptables, esteres, sales de esteres y solvatos de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colma, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina. trietilamina, trimetilamina, trishidroxilmetil amino metano, tripropil amina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio y las formadas a partir del ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succiníco, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propi?nico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexílsulfámico, fosfórico y nítrico.

Los término 'halógeno o halo' se usan para representar flúor, cloro, bromo o yodo. El término 'alquilo' como un grupo o como parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o combinaciones de los mismos, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, 1 ,1 -dimetiletilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo o combinaciones de los mismos. El término 'alcoxi', como un grupo o como parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene un átomo de oxígeno unido a la cadena, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butox¡, t-butoxi, i-butoxi, pentoxi, hexiloxi, ciclopentoxi o ciciohexiloxi. El término 'cicloalquilo' significa un anillo saturado cerrado, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. El término 'alquenilo' como un grupo o como parte un grupo significa una cadena de carbonos lineal o ramificada o combinaciones de las mismas que contienen 1 o más dobles enlaces, por ejemplo butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo. El término 'cicloalquenilo' significa un anillo de carbono no aromático cerrado que contiene 1 o más dobles enlaces, por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo. El término 'alquinilo' como un grupo o como parte de un grupo significa una cadena de carbonos lineal o ramificada o combinaciones de las mismas que contienen 1 o más triples enlaces carbono, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo o combinaciones de los mismos El término 'cicloalquinilo' significa un anillo de carbono no aromático cerrado que contiene uno o más triples enlaces de carbono, por ejemplo ciclopropinilo, ciclobutinilo, ciclopentinilo, ciclohexinilo o combinaciones de los mismos. El término 'arilo' significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, por ejemplo fenílo, o un sistema de anillo bicíciclo de 7 a 12 miembros donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo naftilo. La presente invención también proporciona procesos para la preparación de compuestos de la invención y los intermedios (II), (lll), (IV), (V), (VI) y (Vil) usados en ellos Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se indica en el esquema 1 - ESQUEMA 1 Donde LG1 y LG2 son grupos salientes, por ejemplo halo, por ejemplo cloro, LG3 es un grupo saliente, por ejemplo alquilo d_6, por ejemplo metilo o etilo, PG es hidrógeno o un ion de metal alcalino, por ejemplo Na+ y Xi, R1, R2, R6, R 2 y R13 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Se entenderá que la presente invención incluye todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse una de la otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los que se han indicado en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l.

Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución en los tejidos de fármacos y/o sustrato Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabihdad Los isótopos 11C y 8F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones) y los isótopos 25l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada por emisión de fotón único), todos ellos útiles en la formación de imágenes del cerebro Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deutepo, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo una mayor vida media m vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias En general, los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) y siguientes de esta invención pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos presentados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquipble Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, opcionalmente pueden solvatarse. Las referencias a solvatos en este documento incluyen hidratos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (incluyendo hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente. En vista de su capacidad para unirse al receptor CB2, se cree que los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de los siguientes trastornos. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura de la articulación; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el sistema simpático; miositis; dolor asociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con influenza u otras infecciones virales tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor post-operatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas; y dismenorrea. Los compuestos de la invención también pueden tener propiedades de modificación de la enfermedad o de conservación de la estructura de las articulaciones en esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático Se pueden desarrollar síndromes de dolor neuropático después de una lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raices dorsales, medula espinal o ciertas regiones del cerebro Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de acuerdo con la enfermedad o caso que hizo que los provocaran Los síndromes de dolor neuropático incluyen neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar no específico, dolor de esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpetica, neuralgia del trigémino, y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas Estas afecciones son difíciles de tratar y aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón en curso Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia). Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de fiebre. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones cutáneas (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis retinopatlas, uveítis y de lesiones agudas en el tejido del ojo (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialiforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico); transplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus sistémico eritematoso, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de hiperreflexia de la vejiga después de inflamación de la vejiga. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades de deficiencia inmunológica o transplante de órganos. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser eficaces para aumentar la latencia de una infección por VIH. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades de función plaquetaria anormal (por ejemplo, enfermedades vasculares oclusivas). Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de neuritis, acidez, disfagia, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis o pruritis. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden tener una acción diurética. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de impotencia o disfunción eréctil. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la neurodegeneración, tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de motoneuronas); demencia vascular (incluyendo demencia mu Iti- infarto); asi como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismo; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH); demencia en la enfermedad de Parkinson; metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y lesión cognitiva leve asociada con el envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con la edad. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y neuroinflamación. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en neuroprotección y en el tratamiento de neurodegeneración después de apoplejía, parada cardiaca, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de tinnitus. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, por ejemplo, esquizofrenia, depresión (término que se usa en este documento para incluir depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores individuales o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, caracteristicas atípicas o inicio después del parto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con un inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia, por ejemplo, del tipo Alzheimer, trastorno esquizoafectivo o de tipo deprimido, y trastornos depresivos debidos a afecciones médicas generales que incluyen, pero sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, interrupción del embarazo o aborto, etc), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social), trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés post-traumático, trastornos de la memoria, incluyendo demencia, trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad, trastornos de comportamiento de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia por abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos del tipo de fenciclidina), opiáceos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina), anfetamina o fármacos relacionados con anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles para evitar o reducir la dependencia a, o evitar o reducir la tolerancia o invertir la tolerancia a, un agente que induce dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo, morfina), depresores del SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes (por ejemplo, cocaína) y nicotina. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento de disfunción renal (nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon. En una realización, compuestos de la invención pueden unirse selectivamente al receptor CB2; tales compuestos pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor CB2. El término "tratamiento" o "tratar", como se usa en este documento, incluye el tratamiento de trastornos establecidos y también incluye su profilaxis El término " profilaxis" se usa en este documento para hacer referencia a la prevención de los síntomas en un sujeto que ya padece la enfermedad o prevenir la recurrencia de los síntomas en un sujeto que padece la enfermedad y no se limita a la prevención completa de una enfermedad De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o veterinaria De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una afección que está medida por la actividad de los receptores de cannabmoides de tipo 2 De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que está mediada por la actividad de receptores de cannabinoides de tipo 2 De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un mamífero, por ejemplo un ser humano que padece una afección que está mediada por la actividad de receptores de cannabinoides de tipo 2 que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz, no tóxica, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un mamífero, por ejemplo un ser humano que padece un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz, no tóxica, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o prevención de una afección tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis. En una realización la afección es dolor. En una realización adicional, el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor músculoesquelético, dolor post-operatorio, dolor agudo y migraña. Por ejemplo, el dolor inflamatorio es dolor asociado con la artritis reumatoide o la osteoartritis.

Para usar un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo adaptado para su uso en medicina humana o veterinaria. En una realización, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo farmacéutico o un diluyente de la misma. Como se usa en este documento, "modulador" significa antagonista, agonista parcial o completo o agonista inverso. En una realización, los presentes moduladores son agonistas. En otra realización los presentes moduladores son antagonistas. En una realización los compuestos de la presente invención son agonistas de CB2. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden administrarse de una manera convencional para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo por vía oral, parenteral, sublingual, dérmica, intranasal, transdérmica, rectal, por inhalación o por administración bucal. Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida generalmente constará de una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de oliva, g cepna, glucosa (jarabe) o agua con un agente aromatizante, de suspensión o colorante Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas Los ejemplos de tales vehículos incluyen eslearato de magnesio, sulfato de calcio dihidratado, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa Cuando la composición esta en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo, usando los vehículos mencionados anteriormente o un semisó do, por ejemplo mono o di-glicéndos de ácido cáprico, Gelucire™ y Labrasol™, o una cubierta de cápsula dura, por ejemplo de gelatina Cuando la composición está en forma de una cápsula de cubierta blanda, por ejemplo, de gelatina, puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula blanda Las composiciones parenterales típicas constan de una solución o suspensión de un compuesto o derivado en un vehículo acuoso o no acuoso estéril, que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, po etilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachis o aceite de sésamo Las composiciones típicas para inhalación están en forma de solución, suspensión o emulsión que pueden administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos sintéticos. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un emplasto medicado, parche o membrana. En una realización, la composición está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de forma que el paciente puede administrar una sola dosis. Cada unidad de dosificación para administración oral contiene adecuadamente de 0.001 mg a 500 mg, por ejemplo de 0.01 mg a 500 mg, tal como de 0.01 mg a 100 mg, y cada unidad de dosificación para administración parenteral contiene adecuadamente de 0.001 mg a 100 mg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como ácido libre (compuesto no derivatizado). Cada unidad de dosificación para la administración de supositorios contienen convenientemente de 0.001 mg a 500 mg, por ejemplo de 0.01 mg a 500 mg tal como de 0.01 mg a 100 mg. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene convenientemente 1-400 mg y de manera adecuada de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica convenientemente contiene de 0.01 a 5.0% de un compuesto de fórmula (I). El régimen de dosificación diario para administración oral adecuadamente es de aproximadamente 0.01 mg/kg a 1000 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre (compuesto no derivatizado). El régimen de dosificación diario para administración parenteral adecuadamente es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 200 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre (compuesto no derivatizado). El régimen de dosificación diario para administración por supositorio adecuadamente es de aproximadamente 0.01 mg/kg a 1000 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como el ácido libre (compuesto no derivatizado). El régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral convenientemente es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada. Puede ser ventajoso preparar los compuestos de la presente invención en forma de nanopartículas. Esto puede mejorar la bíodisponibilidad oral de los compuestos. Para los fines de la presente invención, "en forma de nanopartículas" se define como partículas sólidas teniendo 50% de las partículas un tamaño menor de 1 µm, por ejemplo menor de 0.75 µm. El tamaño de las partículas sólidas del compuesto (I) puede determinarse por difracción láser. Una máquina adecuada para determinar el tamaño de las partículas por difracción láser es un analizador del tamaño de las partículas láser Lecotrac, que usa un banco óptico HELOS equipado con una unidad de dispersión QUIXEL. Se conocen numerosos procesos para la síntesis de partículas sólidas en forma de nanopartículas. Típicamente, estos procesos implican un proceso de trituración, por ejemplo un proceso de trituración en húmedo en presencia de un agente de modificación de la superficie que inhibe la agregación y/o el crecimiento de los cristales de las nanopartículas una vez creados. Como alternativa, estos procesos pueden implicar un proceso de precipitación, por ejemplo, un proceso de precipitación en un medio acuoso de una solución del fármaco en un disolvente no acuoso. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables en forma de nanopartículas como se ha definido anteriormente en este documento, comprendiendo dicho proceso trituración o precipitación. En las patentes y publicaciones indicadas a continuación se describen procesos representativos para la preparación de partículas sólidas en forma de nanopartículas.

Patente de Estados Unidos N° 4.826.689 de Violanto & Fischer, Patente de Estados Unidos. N° 5.145.684 de Liversidge et al Patente de Estados Unidos N° 5.298.262 de Na & Rajagopalan, Patente de Estados Unidos N° 5.302.401 de Liversidge et al Patente de Estados Unidos N° 5.336.507 de Na & Rajagopalan, Patente de Estados Unidos N° 5.340.564 de lllig & Sarpotdar Patente de Estados Unidos N° 5.346.702 de Na Rajagopalan, Patente de Estados Unidos N° 5.352.459 de Hollister et al Patente de Estados Unidos N° 5.354.560 de Lovrecich, Patente de Estados Unidos N° 5.384.124 de Courteille et al, Patente de Estados Unidos N° 5.429.824 de June, Patente de Estados Unidos N° 5.503.723 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.510.118 de Bosch et al, Patente de Estados Unidos N° 5.518 de Bruno et al, Patente de Estados Unidos N° 5.518.738 de Eickhoff et al, Patente de Estados Unidos N° 5.534.270 de De Castro, Patente de Estados Unidos N° 5.536.508 de Canal et al, Patente de Estados Unidos N° 5.552.160 de Liversidge et al, Patente de Estados Unidos N° 5.560.931 de Eickhoff et al, Patente de Estados Unidos N° 5.560 932 de Bagchi et al, Patente de Estados Unidos N° 5.565.188 de Wong et al, Patente de Estados Unidos N° 5.571.536 de Eickhoff et al, Patente de Estados Unidos N° 5.573.783 de Desieno & Stetsko, Patente de Estados Unidos N° 5.580.579 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.585.108 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.587.143 de Wong, Patente de Estados Unidos N° 5.591.456 de Franson et al, Patente de Estados Unidos N° 5.622.938 de Wong, Patente de Estados Unidos N° 5.662.883 de Bagchi et al, Patente de Estados Unidos N° 5.665.331 de Bagchi et al, Patente de Estados Unidos N° 5.718.919 de Ruddy et al, Patente de Estados Unidos N° 5.747.001 de Wiedmann et al, documentos WO 93/25190, WO 96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369, WO 00/30615 y WO 01/41760. Dichos procesos pueden adaptarse fácilmente para la preparación de compuestos de fórmula (I) y de sus derivados farmacéuticamente aceptables en forma de nanoparticulas. Tales procesos constituyen un aspecto adicional de la invención. El proceso de la presente invención puede usar una etapa de trituración en húmedo realizada en un molino tal como un molino de dispersión para producir una forma en nanopartículas del compuesto. La presente invención puede ponerse en práctica usando una técnica de trituración en húmedo convencional, tal como la descrita en Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Capítulo 2, "Milling" pág. 45 (1986). En otra mejora, el documento WO 02/00196 (SmithKIine Beecham pie) describe un procedimiento de trituración en húmedo usando un molino en el que al menos algunas de las superficies están hechas de nylon (poliamida) que comprende uno o más lubricantes internos, para uso en la preparación de partículas sólidas de un fármaco en forma de nanopartículas. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la invención en forma de nanopartículas, que comprende triturar en húmedo una suspensión de compuesto en un molino que tiene al menos una cámara y medios de agitación, comprendiendo dicha cámara o cámaras y/o dichos medios de agitación un nylon lubricado, como se describe en el documento WO 02/00196. La suspensión de un compuesto de la invención para uso en trituración en húmedo típicamente es una suspensión líquida del compuesto grueso en un medio líquido. Por "suspensión" se entiende que el compuesto es esencialmente insoluble en el medio líquido. Los medios líquidos representativos incluyen un medio acuoso. Usando el proceso de la presente invención, el tamaño medio de las partículas del compuesto grueso de la invención puede ser de hasta 1 mm de diámetro. Esto evita ventajosamente la necesidad de pre-procesar el compuesto. En un aspecto adicional de la invención el medio acuoso a someter a trituración comprende un compuesto de formula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo presente en de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% p/p, adecuadamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% p/p, por ejemplo aproximadamente 20% p/p. El medio acuoso puede comprender adicionalmente uno o más vehículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la estabilización estérica y el posterior procesamiento de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo después de triturarlo hasta una composición farmacéutica, por ejemplo por secado por pulverización. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para la estabilización estérica y el secado por pulverización son tensioactivos tales como poloxámeros, lauril sulfato sódico y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa; y vehículos tales como carbohidratos, por ejemplo manitol. En otro aspecto de la invención, el medio acuoso a someter a la trituración puede comprender además hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) presente en una cantidad de aproximadamente OJ a aproximadamente 10% p/p. El proceso de la presente invención puede comprender la etapa posterior de secar el compuesto de la invención para producir un polvo. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención, comprendiendo dicho proceso producir el compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de nanopartículas, opcionalmente seguido por secado para producir un polvo, y opcionalmente mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un depvado farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en partículas sólidas en forma de nanopartículas, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Por "secado" se entiende la eliminación del agua u otro vehículo líquido usado durante el proceso para mantener el compuesto de fórmula (I) en suspensión o solución líquida. Esta etapa de secado puede ser cualquier proceso para secar conocido en la técnica, incluyendo liofilización, granulación por pulverización o secado por pulverización. De estos métodos se prefiere particularmente el secado por pulverización. Todas estas técnicas son bien conocidas en la técnica. El secado por pulverización/granulación en lecho fluido de composiciones trituradas se realiza de la manera más adecuada usando un secador por pulverización tal como un Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tal como los fabricados por Glatt, Alemania. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento, en forma de un polvo seco, que se puede obtener por trituración en húmedo de partículas sólidas de un compuesto de fórmula (I) seguido de secado por pulverización de la suspensión resultante. En una realización, la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento, comprende además HPMC presente en menos de 15% p/p, por ejemplo, en el intervalo de 0.1 a 10% p/p. Los compuestos para el receptor CB2 para su uso en la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; inhibidores de la 5-lipooxigenasa; AINE, tales como aspirina, diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; DMARD tales como metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1 ; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA, tales como antagonistas del receptor de glicina; gabapenlina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptina; antiepilépticos estabilizadores de neuronas; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de dHJ-i, tales como triptanos, por ejemplo sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan, almotriptan o rizatriptan; ligandos del receptor EP-i, ligandos del receptor EP4; ligandos del receptor EP2; ligandos del receptor EP3; antagonistas de EP4; antagonistas de EP2 y antagonistas de EP3; ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor de vanilloides, fármacos contra la artritis reumatoide, por ejemplo fármacos anti-TNF, por ejemplo, enbrel, remicade, fármacos anti-IL-1 , DMARDS, por ejemplo, leflunamida o compuestos 5HT6. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente. En las Patentes de Estados Unidos N° 5.474.995; en los documentos US5.633.272; US5.466.823, US6.310.099 y US6.291.523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691 , WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311 , WO 01/58881 y WO 02/18374, se describen otros inhibidores de la COX-2.

Los compuestos que actúan sobre 5HT6 adecuados para una combinación conveniente para el tratamiento, por ejemplo, de la enfermedad de Alzheimer o el aumento cognitivo, pueden seleccionarse entre SGS518 (Saegis), BGC20 761 (BTG descrito en el documento WO 00/34242), WAY466 (Wyeth), P04368554 (Hoffman le Roche), BVT5182 (Biovitron) y LY483518 (Lily), SB742457 (GSK) y/o compuestos descritos como los Ejemplos 1 a 50 en el documento WO 03/080580. El compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con otras sustancias activas tales como antagonistas de 5HT3, antagonistas de NK-1 , agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclícos y/o antidepresivos dopaminérgicos. Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación del compuesto de la invención incluyen, por ejemplo ondansetrón, granisetrón, metoclopramida. Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida. Los SSRI adecuados que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina. Los SNRI que pueden usarse en combinación con el compuesto de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina. Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina. Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores de PDE4. El inhibidor de PDE4 útil en esta invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como inhibidor de PDE4, y que es sólo o esencialmente sólo un inhibidor de PDE4, sin incluir los compuestos que inhiben hasta el grado de presentar un efecto terapéutico sobre otros miembros de la familia de PDE además de PDE4. Generalmente, se prefiere usar un antagonista de PDE4 que tenga una proporción de Cl50 de aproximadamente 0.1 o mayor por lo que respecta a la Cl50 para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad dividido por la Cl50 para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad. Los compuestos de la presente invención o combinaciones con PDE4 pueden usarse para tratar la inflamación y como broncodilatadores. Hay al menos dos formas de unión sobre la PDE4 recombinante de monocitos humanos (hPDE4) a las que se unen los inhibidores. Una explicación de estas observaciones es que la hPDE4 existe en dos formas distintas. Una se une a rolipram y denbufilina con una alta afinidad mientras que la otra se une a esos compuestos con una baja afinidad. Los inhibidores de PDE4 preferidos para uso en esta invención serán los compuestos que tienen una relación terapéutica conveniente, es decir, compuestos que preferiblemente inhiben la actividad catalítica de AMPc cuando la enzima está en la forma que se une a rolipram con baja afinidad, reduciéndose de esta manera los efectos secundarios que aparentemente se asocian con la inhibición de la forma que se une a rolipram con alta afinidad. Otra forma de indicar esto es que los compuestos preferidos tendrán una proporción de Cl 0 de aproximadamente 0.1 o mayor con respecto a la Cl50 para la forma catalítica de PDE 4 que se une a rolipram con alta afinidad dividido por la Cl50 para la forma que se une a rolipram con baja afinidad. Se hace referencia a la Patente de Estados Unidos 5.998.428, que describe estos métodos con más detalle. Se incorpora en este documento como si se indicara con detalle. Convenientemente, los inhibidores de PDE4 son los inhibidores de PDE4 que tienen una proporción de Cl50 mayor de 0.5, y particularmente los compuestos que tienen una proporción mayor de 1 ,0. Un aspecto adicional de la invención es un modulador de CB2 (un compuesto de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables) en combinación con un inhibidor de PDE4 y composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación. Un aspecto adicional de la invención es un método para tratar trastornos pulmonares, por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD) y tos o un trastorno que puede tratarse con un broncodilatador que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, una cantidad eficaz de un modulador de CB2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables) y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. n aspecto adicional de la invención es el uso de una cantidad eficaz de un modulador de CB2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables) y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de trastornos pulmonares, por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del colombófilo, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD) y tos o para la fabricación de un broncodilatador. uando se usa en este documento, la tos puede tener varias formas e incluye tos productiva, no productiva, hiper-reactiva, asma y asociada con COPD. un aspecto adicional de la invención es un envase para pacientes que comprende una cantidad eficaz de un modulador de CB 2 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables) y una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4 o un derivado farmacéuticamente aceptable Son posibles compuestos de actuación sobre PDE4 cis [c?ano-4-(3-c?clopent?lox?-4-metox?fen?l)c?clohexan-1-carbox?lato] también conocido como cilomilast o Apflo®, 2-carbometox?-4-c?ano-4-(3-c?cloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?fen?l)c?clohexan-1-ona, y cis [4-c?ano-4-(3-c?cloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?fen?l)c?clohexan-1-ol] Pueden fabricarse por los procesos descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 5 449 686 y 5 552 438 Son otros inhibidores de PDE4, inhibidores específicos, que pueden usarse en esta invención AWD-12-281 de ASTA MEDICA (Hofgen, N et al 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P 98), un derivado de 9-benc?laden?na denominado NCS-613 (INSERM), D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough, una benzodiazepina inhibidora de PDE4 identificada como Cl-1018 (PD-168787, Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado de benzodioxol Kyowa Hakko descrito en el documento WO 9916766, V-1 1294A de Napp (Landells, L J et al Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Supl 28 Abst P2393), roflumilast (N° de referencia CAS 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO 99/47505) de Byk-Gulden (ahora Altana), o un compuesto identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku, FUJI, K et al J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1) 162) n las paginas 2 a 15 del documento WO01/13953 se describen otros inhibidores de PDE4 Se seleccionan específicamente arofihna, atizoram, BAY-19-8004, benafentrina, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, cipamfilina, CP-220629, CP-293121 , D-22888, D-4396, denbufilina, filaminast, GW-3600, ibudilast, KF-17625, KS-506-G, laprafilina, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241 , ORG-30029, PDB-093, pentoxifilina, piclamilast, rolipram, RPR-117658, RPR-122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, SB210667, SB211572, SB-211600, SB212066, SB212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-107806, SQ-20006, T-2585, tibenelast, tolafentrina, UCB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 y zardaverina. En una realización, el inhibidor de PDE4 se selecciona entre cilomilast, AWD-12-281 , NCS-613, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast o T-440. Los compuestos de la presente invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis en combinación con un agente hiperlipidémico, antiaterosclerótico, antidiabético, antianginal, antihipertensión o un agente para reducir Lp(a). Los ejemplos de los anteriores incluyen inhibidores de la síntesis de colesterol tales como estatinas, antioxidantes tales como probucol, sensibilizadores a la insulina y antagonistas de los canales de calcio. Los ejemplos de agentes para reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en los documentos WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKIine Beecham). Son ejemplos de agentes contra la hipertensión inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina-ll, inhibidores de ACE/NEP, bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de PDE y bloqueantes de aldosterona.

Una terapia de combinación posible será el uso de un compuesto de la presente invención y una estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de agentes reductores del colesterol e incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también denominada S-4522, Astra Zeneca). Los dos agentes pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en tiempos diferentes, de acuerdo con la discreción del médico. Otra terapia de combinación posible será el uso de un compuesto de la presente invención y un agente antidiabético o un sensibilizador a la insulina. Dentro de esta clase, los compuestos posibles para su uso con un compuesto de la presente invención incluyen los activadores de PPARgamma, por ejemplo, G1262570 (Glaxo Wellcome) y también la clase de compuestos de glitazona tales como rosiglitazona (Avandia, SmithKIine Beecham), troglitazona y pioglitazona. Se apreciará que los compuestos de cualquiera de las combinaciones o composiciones anteriores pueden administrarse simultáneamente (en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente. De esta manera, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales. Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse conveniente para uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma patología, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los especialistas en la técnica.

Determinación de la actividad agonista del receptor de cannabionides CB1 La actividad agonista del receptor de cannabinoides CB1 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.

Método experimental Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de cannabinoides CB1 humano por integración de un cassette de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23. Este cassette constaba de una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB1 humano flanqueada por el promotor de levaduras GPD en el extremo 5' de CB1 y una secuencia terminadora de la transcripción en el extremo 3' de CB1 MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levaduras/mamíferos en donde los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 están remplazados por los 5 aminoácidos C-terminales de GDM/2 humana (como se describe en Brown et al (2000), Yeast 16:11-22). Las células se cultivaron a 30°C en medio de levaduras Synthetic Complete (SC) líquido (Guthne y Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO6oo/ml) Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO Los valores de CE50 (la concentración necesaria para producir 50% de la respuesta máxima) se estimó usando diluciones de 4 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1 %) se transfirieron a placas de microtitulación de fondo negro transparente de Greiner (384 pocilios) Las células se suspendieron a una densidad de 0 2 D?6oo/ml en medio SC que carecía de histidina, uracílo, triptófano, adenina y leucina y se suplementaron con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0 1 M, pH 7 0, y fluoresceína di-O-D-glucopiranósido (FDGIu) 10 µM. Esta mezcla (50 µl por pocilio) se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems) Después de la incubación a 30°C durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGIu a fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levaduras endógena producida durante el crecimiento celular estimulado por agonistas, se determinó usando un lector de placas de microtitulación de fluorescencia (Tecan Spectrofluor o LJL Analyst; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). La fluorescencia se representó frente a la concentración de compuesto y la curva iterativamente se ajustó usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de la concentración. La eficacia (Ema?) se calculó a partir de la ecuación Emax = MaX|compuesto X] - MÍn[compuesto X] / MaX(HU210] - MÍn|HU210] x 1 00% donde Max[Compuesto x] y Min[COmPuesto x] son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Max,¡HU2io] y Min(HU2io] son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR,10aR)-3-(1 ,1'-Dimetilheptil)-6a,7.10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en ToCris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación EMR = CE50 [compuesto X] / C E50 [HU210] donde CE 0 [compuesto x] es la CE50del compuesto X y CE50 [HU2io]es la CE50 de HU210.

Los compuestos de los Ejemplos 1 a 22 se ensayaron de acuerdo con este método y tenían valores de CE 0 >1.000 nM y/o una eficacia de <30% en el receptor de cannabinoides CB1 humano clonado. Los resultados dados son promedios de varios experimentos.

Determinación de la actividad agonista del receptor de cannabinoides CB2 La actividad agonista del receptor de cannabinoides CB2 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.

Método experimental Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de cannabinoides CB2 humano por integración de un cassette de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23. Este cassette constaba de una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB2 humano flanqueada por el promotor de levaduras GPD en el extremo 5' de CB2 y una secuencia terminadora de la transcripción en el extremo 3' de CB2. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levaduras/mamíferos en donde los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 están remplazados por los 5 aminoácidos C-terminales de GDM/2 humana (como se describe en Brown eí al. (2000), Yeast 16:11-22). Las células se cultivaron a 30°C en medio de levaduras Synthetic Complete (SC) liquido (Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 D06oo/ ml). Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE50 (la concentración necesaria para producir 50% de la respuesta máxima) se estimó usando diluciones de 4 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se transfirieron a placas de microtitulación de fondo negro transparente de Greiner (384 pocilios). Las células se suspendieron a una densidad de 0.2 DO6oo/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y se suplementaron con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0.1 M, pH 7.0, y fluoresceína di-D-D-glucopiranósido (FDGIu) 10 µM. Esta mezcla (50 µl por pocilio) se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la incubación a 30°C durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGIu a fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levaduras endógena producida durante el crecimiento celular estimulado por agonistas, se determinó usando un lector de placas de microtitulación de fluorescencia (Tecan Spectrofluor o LJL Analyst; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). La fluorescencia se representó frente a la concentración de compuesto y la curva iterativamente se ajustó usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de la concentración. La eficacia (Emax) se calculó a partir de la ecuación Emax = MaX|compuesto X] " MÍn(COmpUeslo X] / MaX[HU210] " Ín[HU210] x 100% donde Maxtcompuesto xj y M incompuesto x] son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Max[Hu2io] y Min[Hu2io) son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR,10aR)-3-(1 ,1 '-Dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en ToCris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación EMR = CE50 [compuesto X] / C Eso [HU210] Donde CE50 [compuesto x] es la CE50 del compuesto X y CE50 [HU210] es la CE50 de HU210. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 22 se ensayaron de acuerdo con este método y tenían valores de CE50 de <300 nM y valores de eficacia de >50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. Los resultados dados son promedios de varios experimentos. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 22 ensayados de acuerdo con los métodos anteriores tenían una EMR mayor de 100 en el receptor CB1 de levaduras y una EMR menor de 100 en el receptor CB2 de levaduras. Los compuestos de los Ejemplos 1-5, y 7-22 tuvieron una EMR al menos diez veces inferior para CB2 sobre CB1. Los resultados dados son promedios de varios experimentos.

Medición de los efectos agonistas de CB2 en un ensayo de gen indicador Método experimental Se determinaron los efectos agonistas sobre CB2 usando un ensayo de gen indicador. Estos estudios se realizaron usando una linea celular CHO-K1 que expresaba receptores CB2 humanos recombinantes (células CHO-K1 CB2 CRE-LUC). Estas células además expresan una construcción de gen indicador "CRE-LUC" que comprende el gen de la luciferasa bajo el control de múltiples promotores de la proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc. En estas células, los aumentos de los niveles de AMPc intracelulares conducen a la transcripción del gen de la luciferasa y la posterior producción de luciferasa. La expresión de luciferasa se mide por adición a las células de una mezcla patentada que contiene luciferina, el sustrato de la luciferasa (Luclite, Perkin Elmer, N° de Cat. 6016919). La reacción resultante conduce a la generación de luz, que se mide en un contador de centelleo TopCount. En las células CHO-K1 CB2 CRE-LUC, la forskolina produce un notable aumento de la expresión de luciferasa y los agonistas de CB2 inhiben esta respuesta. Las células CHO-K1 CB2 CRE-LUC expresan rutinariamente un alto nivel de actividad del receptor CB2 constitutivo. Esto se solucionó en estos experimentos pre-tratando las células con el agonista inverso, SR144528, durante 30-60 minutos antes del uso. Se ha demostrado que este tratamiento elimina la actividad constitutiva del receptor CB2 (Bouaboula et al , 1999) Métodos Se cultivaron células CHO-K1 CB2 CRE-LUC en DMEM/F12 más medio glutamax I (Gibco, N° Cat 31331-028), suplementado con FBS al 9% (Gibco, N° Cat. 16000-040) y 0 5 mg mi"1 de G418 (Gibco, N° Cat. 10131-027) y 0.5 mg.ml"1 de Higromicina (Invitrogen, N° Cat. 10687-010). Las células se cultivaron en forma de cultivo en monocapa en matraces Nunclon ventilados de 162 cm2 (NUNC, N° Cat 178883) en 27.5 ml de medio en una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de CO2 a 37°C. Cuando fueron confluyentes, se remplazaron los medios de crecimiento con medio DMEM/F12 (Gibco, N° Cat. 31331-028) que contenia agonista inverso de CB2, SR144528, 100 nM y las células se incubaron a 37°C durante 30-60 minutos. Los matraces se aclararon dos veces con 25 ml de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (PBS, Gibco, N° Cat. 14190-094) y después se recogieron por incubación durante 10 minutos en 10 ml de Versene (Gibco, N° Cat. 15040-033). Las células se separaron del matraz por un golpe rápido y la suspensión celular se llevó a 50 ml con PBS y se centrifugó a 250 x g durante 5 minutos. El sedimento celular se re-suspendió en 24 ml de tampón de ensayo DMEM/F12 libre de rojo fenol (Gibco, N° Cat. 11039-021) y 50 µl de suspensión celular (aproximadamente 50 000 células) añadido a placas de 96 pocilios (Costar, N° Cat. 3904 - placas de pocilios con fondo negro transparente) que contenían 50 µl de agonista de ensayo en forskolina 2 µM (concentración de ensayo final de FSK 1 µM). Los agonistas de ensayo se prepararon como soluciones 10 mM en DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo DMEM/F12 libre de rojo fenol que contenía forskolina 2 µM para producir una solución 20 µM de agonista de ensayo. Después se prepararon diluciones en serie de agonista de ensayo en el tampón de ensayo que contenía forskolina y cada agonista de ensayo se examinó rutinariamente en un intervalo de concentraciones de ensayo final de 10 µM a 10 nM (o menor si se requiere). Las placas se mezclaron en un agitador de placas durante 5 minutos (800-1000 rpm) y después se centrifugaron brevemente (5-10 s) a 250 x g, se pusieron en una Bioplate sin sus bordes, y se incubaron durante 4-5 h en una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de C02 a 37°C. Las placas de 96 pocilios se retiraron del incubador y se pusieron a TA durante 10-15 minutos antes de la adición de 25 µl de solución de Luclite, preparada de acuerdo con la instrucciones del fabricante. Las placas se precintaron con Topseal A (Perkin Elmer, N° Cat. 6005185), se mezclaron en un agitador de placas durante 5 minutos (800-1000 rpm) y después se centrifugaron brevemente (5-10 s) a 250 x g. Finalmente, se midió la luminiscencia usando un contador de centelleo Packard TopCount.

Análisis de los Datos Para cada compuesto, se determinó la inhibición máxima de la respuesta de forskolina y la CE50 para este efecto. En cada experimento, se incluyó el agonista de referencia HU210 y el efecto máximo de cada agonista de ensayo se expresó con respecto al efecto máximo producido por HU210 para proporcionar una estimación de la actividad intrínseca. Además, la CE50 de cada compuesto se dividió por la CE50 para HU210 para calcular la relación molar equipotente (EMR) para el compuesto de ensayo.

Resultados Los compuestos de los ejemplos 1-5, 9-10, 17 y 20 ensayados de acuerdo con este método tuvieron valores de EMR menores de 30. Los resultados dados son promedios de varios experimentos.

Referencia Bouaboula M. Dussossoy D. Casellas P. Regulation of peripheral cannabinoid receptor CB2 fosforilation by the inverse agonist SR 144528. Implications for receptor biological responses. Journal of Biological Chemistry. 274 (29): 20397-405, 1999. Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes de las realizaciones de la presente invención.

Abreviaturas: AcOH (ácido acético), Bn (bencilo), Bu, Pr, Me, Et (butilo, propilo, metilo, etilo), DMSO (dimetiisulfóxido), DCM (diclorometano), DME (1 ,2-dimetoxietano), DMF (N, -dimetilformamida), EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), HPLC (Cromatografía líquida de alta presión), LC/MS (Cromatografia líquida/Espectroscopia de masas), MDAP (Autopurificación dirigida a masas), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol), RMN (Resonancia magnética nuclear (espectro)), NMP (N-metil pirrolidona), SCX (intercambiador catiónico fuerte, por ejemplo, cartuchos de Isolute SCX-2), SPE (Extracción en fase sólida), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), s, d, t, c, m, a (singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete, ancho).

Hardware Módulo de Gradiente Binario Waters 2525 Bomba de Preparación Waters 515 Módulo de Control de Bomba Waters Colector de Inyección Waters 2767 Conductor de Fluidos de la Columna Waters Detector de Serie de Fotodiodos Waters 2996 Espectrómetro de Masas Waters ZQ Colector de fracciones Gilson 202 Colector de residuos Gilson Aspee Software Waters Masslynx versión 4 SP2 Columna: Las columnas usadas son Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 19 mm x 100 mm (escala pequeña) y 30 mm x 100 mm (escala grande). El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 5 µm.

Disolventes A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido Fórmico al 0.1 % B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido Fórmico al 0.1 % Disolvente de preparación = Metano agua 80:20 Disolvente de aclarado de agujas = Metanol Métodos Se usan cuatro métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un tiempo de ejecución de 13.5 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado abundante de la columna de 3.5 minutos y una etapa de re-equilibrado. Escala Grande/Pequeña 1.0-1.5 = 5-30% B Escala Grande/Pequeña 1.5-2.2 = 15-55% B Escala Grande/Pequeña 2.2-2.9 = 30-85% B Escala Grande/Pequeña 2.9-3.6 = 50-99% B Escala Grande/Pequeña 3.6-5.0 = 80-99% B (en 6 minutos) Caudal Todos los métodos anteriores tienen un caudal de 20 ml/min (Small Scale) o 40 ml/min (Large Scale) Sistemas Analíticos de LCMS Hardware Bomba de gradiente Agilent 1100 Automuestreador Agilent 1100 Detector Agilent 1100 DAD Desgasificador Agilent 1100 Estufa Agilent 1100 Controlador Agilent 1100 Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 75 o Sedere Sedex 85 o Polymer Labs PL-ELS- 2100 Software Waters Masslynx versión 4.0 SP2 Columna: La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 4.6 mm x 50 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 3 µm. Disolventes A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido Fórmico al 0.05% B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido Fórmico al 0.05% Método El método genérico usado tiene un tiempo de ejecución de 5 minutos. Tiempo/min % de B 0 3 0.1 3 4 97 4.8 97 4.9 3 5.0 3 Caudal El método anterior tiene un caudal de 3 ml/min Condiciones usadas para la RMN Hardware Bruker 400 MHz Ultrashield Automuestreador Bruker B-ACS60 Consola Bruker Advance 400 Software Inferíase del usuario - RMN Kiosk Software de control - XWin RMN versión 3.0 Condiciones usadas para el Microondas Hardware Iniciador Biotage Especificaciones Temperatura de calentamiento hasta 250°C Radiación de microondas 50-300 W a 2.45 GHz Intermedio 1 : 6-Cloro-4-(metilamino)-5-nitro-3-piridinacarboxilato de etilo Preparación a: Se añadió gota a gota metilamina (al 33% en etanol, 1 ml) a una solución a la temperatura de reflujo de 4,6-dicloro-5-nitro-3-piridinacarboxilato de etilo (puede prepararse de acuerdo con Sánchez et al, J. Heterociclic Chem., 1993, 30, 855) (2.65 g) y trietílamina (1.4 ml) en etanol (10 ml) La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se evaporó El residuo se extrajo con acetato de etilo en ebullición que después se evaporó El producto bruto resultante se extrajo con hexano en ebullición que, después de un periodo de refrigeración, produjo el compuesto del título en forma de cristales amarillos (1 82 g) p f 70-72°C Preparación b A una solución de 4,6-d?cloro-5-n?tro-3-p?pd?nacarbox?lato de etilo (75 96 g, 0 287 mol) en etanol (596 ml) se le añadió tpetilamina ( 40 ml, 0 287 mol) y la mezcla se calentó a reflujo A la mezcla que estaba a la temperatura de reflujo se le añadió gota a gota metilamina (35 6 ml, al 33%) en etanol durante 1 hora y 35 minutos Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 25 mm y después se dejó enfriar La mezcla de reacción se evaporó sobre un buchi al vacio El residuo obtenido se agitó en DCM (200 ml) durante 10 minutos, el sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM (100 ml) Las capas de DCM se combinaron y se extrajeron con agua (2 x 250 ml) La capa de agua se extrajo de nuevo con DCM (200 ml) Las capas de DCM se combinaron y se secaron usando MgS04 El MgS04 se retiró por filtración y la capa de DCM se evaporó para dar un aceite rojizo-pardo Éste solidificó tras un periodo de reposo El sólido se recogió en etanol (150 ml) y se calentó hasta que el sólido quedó en solución La mezcla se dejó enfriar durante una noche, los cristales formados se retiraron por filtración y se lavaron con etanol frío (100 ml) Los cristales se secaron en aire al vacío para dar 6-cloro-4-(met?lam?no)-5-n?tro-3-p?r?d?nacarbox?lato de etilo (52 1 g, 69%) RMN (400 MHz, DMSO-d6) HNC121277 d 1 40-1 44 (3H, t), 2 92-2 94 (3H, d), 4 37-4 43 (2H, c), 8 73 (1 H, s), 9 00- 9 10 (1 H, a) Consistente con la estructura propuesta Producto de LC/MS 3 10 min, [MH+] 260 consistente con la fórmula molecular C9H?0N3CIO4 8% de una impureza presente a 2 45 min, [MH+] 255 Intermedio 5-Am?no-6-cloro-4-(met?lam?no)-3-pindinacarboxilato de etilo Preparación a Una suspensión de 6-cloro-4-(met?lam?no)-5-n?tro-3-piridmacarboxilato de etilo (15 g) en etanol se hidrogenó en presencia de níquel Raney a temperatura ambiente y a presión atmosférica Después de que se completara, el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para dar un aceite oscuro La trituración con hexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido rosa oscuro (12 g) p f 50-52°C Preparación b: A 6-cloro-4-(metilamino)-5-nitro-3-piridinacarboxilato de etilo (52.1 g, 0.2 mol) se le añadió etanol (300 ml). A esta suspensión se le añadió níquel Raney (6 ml de una suspensión al 50% en agua) en una atmósfera de argón. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche (23 horas). El níquel Raney se retiró por filtración usando Kieselguhr en una atmósfera de argón. El etanol se evaporó sobre un buchi al vacío para dar 5-amino-6-cloro-4-(metilamino)-3-piridinacarboxilato de etilo (49.7 g 107%) en forma de un residuo pardo pegajoso. La mezcla se recogió sin purificación adicional. RMN (400 MHz, DMSO-d6) HNC121452 d Consistente con respecto a la estructura propuesta. Producto de LC/MS 2.05 min, [MH+] 230. Número de impurezas presentes de 2% a 9%. Producto consistente con la fórmula molecular C9H10N3CIO4 Intermedio 3: 4-Cloro-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-7-carboxilato de etilo Preparación a: Una mezcla de 5-amino-6-cloro-4-(metilamino)-3-piridinacarboxilato de etilo (12 g) y ortoformiato de trietilo (50 ml) se calentó a reflujo durante tres horas (el etanol se retiró). La solución caliente se filtró y después se dejó enfriar. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y después se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo cristalino (8.8 g) p.f. 112-114°C.

Preparación b: A 5-amino-6-cloro-4-(metilamino)-3-piridinacarboxilato de etilo (49.7 g, 0.21 mol) se le añadió ortoformiato de trietilo (216 ml, 1.26 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar y se evaporó sobre un buchi al vacío para dar un semisólido pegajoso. Al semisólido se le añadió éter dietílico (500 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido pardo se retiró por filtración y se lavó adicionalmente con éter dietílico (250 ml). El sólido se secó al vacío para dar 4-cloro-1 -metil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (31.7 g, 61 %). RMN (400 MHz, Cloroformo-d6) HNC121507 d 1.46-1.49 (3H, t), 4.16 (3H, s), 4.45-4.15 (2H, c), 7.99 (1 H, s), 8.78 (1 H, s). Consistente con la estructura propuesta Intermedio 4: 4-[(3-Bromofenil)amino]-1-metil-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-7-carboxilato de etilo Se preparó una suspensión de 4-cloro-1-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (650 mg) en 1 ,4-dioxano (5 ml) en un vial para microondas de 20 ml. A esto se le añadió 3-bromoanilina (935 mg), seguido de ácido metanosulfónico (0.35 ml). El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 180°C durante 30 minutos. En este momento, la mezcla de reacción se combinó con un lote de otra reacción completado de la misma manera pero usando 4-cloro-1-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (100 mg). Esta mezcla de reacción combinada se repartió entre diclorometano y agua y la capa orgánica se recogió pasándose a través de una frita hidrófoba. La solución de diclorometano se redujo al vacío y el compuesto se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 50 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para producir el compuesto del título que se secó al vacío para producir un sólido de color crema (1.1 g). LC/MS [MH+] 377 consistente con la fórmula molecular C-16H15 8 BrN4O2 Intermedio 5 4-[(3-Bromofenil)amino1-1-metil-1 H-imidazo[4.5-clpiridina-7-carboxilato sódico Se puso 4-[(3-bromofenil)amino]-1 -metil-1 H-imidazo[4, 5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (1.1 g) en un vial para microondas de 20 ml, se disolvió en metanol (15 ml) y después se añadió hidróxido sódico (2 N) (4 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 120°C durante 5 minutos. La solución se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8.7 g incluyendo el exceso de hidróxido sódico). LC/MS [MH+] 349 consistente con la fórmula molecular C14Hn81BrN4O2.

Intermedio 6: 4-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo Se preparó una suspensión de 4-cloro-1-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (650 mg) en 1 ,4-dioxano (5 ml) en un vial para microondas de 20 ml. A esto se le añadió 2,4-dicloroanilina (880 mg) seguido de ácido metanosulfónico (0.35 ml). El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 180°C durante 30 minutos. En este momento, la mezcla de reacción se combinó con un lote de otra reacción completado de la misma manera pero usando cantidades de 100 mg de 4-cloro-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo. Esta mezcla de reacción combinada se repartió entre diclorometano y agua y la capa orgánica se recogió pasándose a través de una frita hidrófoba. La solución de diclorometano se redujo al vacio. El residuo se purificó por cromatografia sobre sílice (cartucho de 50 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano), aunque permaneció algo de precipitado después de la carga sobre la columna. Éste se lavó con metanol sobre un cartucho SCX (5 g) y se analizó, probando que era el compuesto del título. La fracción corregida de la purificación se secó al vacío y se combinó con el precipitado para dar un sólido pardo (700 mg). LC/MS [MH+] 365 consistente con la fórmula molecular C16H1435CI2N4O2.

Intermedio 7: Sal hidrocloruro del ácido 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilico El 4-[(2,4-diclorofenil)am?no]-1 -metil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (700 mg) se puso en un vial para microondas de 20 ml, se disolvió en metanol (15 ml) y después se añadió hidróxido sódico 2 N (4 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 120°C durante 5 minutos. La solución se redujo al vacío y se re-disolvió en metanol (30 ml). Se añadió hidróxido sódico (2 N) (4 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas a 100°C. La mezcla de reacción se secó al vacío y se acidificó usando ácido clorhídrico (2 N), la suspensión se filtró y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del titulo (540 mg). LC/MS [MH+] 337 consistente con la fórmula molecular C14H1035CI2N4O2 Intermedio 8: 4-[(3-Clorofenil)amino]-1-metil-1 /-/-imidazo[4,5-clpiridina-7-carboxilato de etilo.

Preparación a: Una suspensión de 4-cloro-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (1 g, 4.1 mmol) y 3-cloroanilina (0.9 ml, 8.9 mmol) en 1 ,4-dioxano (25 ml) se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla de reacción bruta se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y agua (aprox. 100 ml cada uno). La capa de acetato de etilo se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite naranja bruto (1.8 g). LC/MS [MH+] 331 consistente con la fórmula molecular C16H1535CIN4O2 Preparación b: A 4-cloro-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (31.7 g, 0.13 mol) se le añadieron 1 ,4-dioxano (410 ml), 3-Cloroanilina (27.93 ml, 0.26 mol) y ácido metanosulfónico (17.19 ml, 0.26 mol). Se observó una pequeña reacción exotérmica. La mezcla se calentó a 105°C durante 4 horas.

El dioxano se retiró sobre un buchi al vacío. Al residuo se le añadieron acetato de etilo (1 litro) y agua (500 ml) y esta solución se neutralizó mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (350 ml). La capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (500 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron y se evaporaron sobre un buchi al vacío. Al residuo se le añadió hexano (1.5 litros) y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de un periodo de refrigeración, el sólido obtenido se filtró y se calentó a reflujo con una cantidad adicional de hexano (1 litro). Después de un periodo de refrigeración, el sólido se retiró por filtración para dar 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (37.9 g, 86%) en forma de un sólido pardo oscuro. RMN (400 MHz, Cloroformo-d6) HNC121507 d 1.41-1.44 (3H, t), 4.14 (3H, s), 4.37-4.42 (2H, c), 7.02-7.05 (1 H, m), 7.25-7.29 (1 H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93 (1 H, s), 7.80-8.10 (1 H, a), 8.12 (1 H, s), 8.74 (1 H, s). Consistente con la estructura propuesta. Tiempo de retención del producto de LC/MS 3.19 min, [MH+] 331 consistente con la fórmula molecular C?6H 5N4CI02 Intermedio 9: Ácido 4-[(3-clorofenil)amino1-1-metil-1/-/-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilico Preparación a: Se disolvió 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (1.8 g) en metanol (5 ml) e hidróxido sódico (2 N) (5 ml) y se calentó en condiciones de microondas a 120°C durante 5 minutos. Después, el compuesto se repartió entre acetato de etilo y agua (100 ml). La capa de acetato de etilo se secó, se filtró y se evaporó. Después, el material bruto se disolvió en agua y se recogió a (pH 4-3) con ácido clorhídrico (2 N) que condujo a un precipitado que se separó del agua. Se añadió acetato de etilo, lo que provocó que la mezcla formara una emulsión. Después, toda la emulsión se evaporó y la muestra se purificó usando un cartucho de amino-propilo SPE (50 g) eluyendo con amoniaco (2 M) en metanol, para producir el compuesto del titulo (1.1 g). LC/MS [MH+] 303 consistente con la fórmula molecular 35, C^Hn^CIN^.

Preparación b: A 4-[(3-clorofenil)amino]-1-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (32.9 g, 0.099 mol) se le añadió etanol (330 ml) seguido de hidróxido sódico acuoso 2 M (130 ml, 0.25 mol). La mezcla se calentó con agitación a temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se hizo sólida y se añadió etanol (100 ml) para formar una suspensión. La suspensión se evaporó sobre un buchi al vacío para dar un sólido pardo. Éste se recogió en agua (1 litro) y la solución se enfrió en un baño de hielo a 15°C y se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico acuoso 2 M. El precipitado formado se retiró por filtración y el sólido se lavó con agua (2 x 200 ml). El sólido se secó al vacío a 40°C hasta que se alcanzó un peso constante (48 horas) para dar ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (28.19 g, 93%) en forma de un sólido pardo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) HNC121878 d 4.07 (3H, s), 7.04-7.06 (1 H, m), 7.31-7.36 (1 H, t), 7.92-7.94 (1 H, m), 8.23-8.24 (1 H, m), 8.33 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 9.82 (1 H, s), 12.00-13.50 (señal ancha). Consistente con la estructura propuesta. Tiempo de retención del producto de LC/MS 2.17 min, [MH+] 303 consistente con la fórmula molecular C? HnN4CIO2.

Intermedio 10: Sal hidrocloruro del ácido 4-[(3-clorofenil)oxi]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilico Se agitó vigorosamente una mezcla de 3-clorofenol (1.8 ml, 16.7 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 ml). Después, se añadió lentamente hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 701 mg). A la suspensión se le añadió más 1 ,4-dioxano (18 ml) junto con 4-cloro-1-metil-1/-/-imídazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (1 g, 4.2 mmol). La muestra se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante 10 horas. Después, el material se evaporó hasta que estaba lo más seco posible, se re-disolvió en agua y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico (2 N). Se obtuvo un precipitado sólido que se filtró y se secó en un horno de vacío a 40°C durante una noche (1.3 g). LC/MS [MH+] 304 consistente con la fórmula molecular C14H1035CIN3O3 Intermedio 11 : Ácido 4-cloro-1-met¡l-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilico Se agitaron juntos 4-cloro-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato de etilo (8.80 g), metanol (90 ml) e hidróxido sódico 2 N (30 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. La adición de ácido clorhídrico 2 N (30 ml) produjo un precipitado que se retiró por filtración y se secó al vacio a 50°C para producir el compuesto del título en forma de un polvo rojo (6.7 g). LC/MS [MH+] 212 consistente con la fórmula molecular C8H635CIN3O2.

Intermedio 12: 4-Cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridina Una mezcla de ácido 4-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (1.0 g) en dimetilformamida (30 ml), N, N-diisopropiletilamina (4.12 ml), morfolina (0.82 ml) y hexafluorofosfato de O-(I H-benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (2.688 g) se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta y cinco minutos. La mezcla de reacción se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y después con agua. La capa orgánica se evaporó, los lavados con agua se evaporaron y los lavados con bicarbonato sódico combinados se evaporaron. El residuo de la evaporación de los lavados con bicarbonato sódico se agitó en diclorometano, el sólido se retiró por filtración y el filtrado se combinó con los residuos de la evaporación de la capa orgánica y el residuo de los lavados con agua. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (columna de de 50 g) usando un gradiente de metanol al 0-100%/agua para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino (940 mg). LC/MS [MH+] 281 consistente con la fórmula molecular C12H1335CIN4O2.

EJEMPLO 1 Sal hidrocloruro de V-(3-bromofenil)-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1H- imidazo[4,5-c]piridin- -amina Se puso 4-[(3-bromofenil)amino]-1 -metil-1 H-imidazo[4, 5-c]piridina-7-carboxilato sódico (250 mg incluyendo hidróxido sódico) en un tubo en ebullición donde se combinó con hidroxibenzotriazol hidrato (107 mg), ?/-(3-dimetilaminopropil)-?/-etilcarbodiimida (123 mg), N-etilmorfolina (0.183 ml) y piperidina (0.092 ml) y esta mezcla se disolvió en dimetilformamida (8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se redujo al vacío, se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N y después se redujo al vacío. El sólido resultante se combinó con hidroxibenzotriazol hidrato (107 mg), ?/-(3-dimetilaminopropil)- V-etilcarbodiimida (123 mg), piperidína (0.092 ml) y exceso de ?/-etilmorfolina y esta mezcla se disolvió en dimetilformamida (8 ml). Después, ésta se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se redujo al vacio y se combinó con agua y diclorometano. La capa orgánica se recogió mediante una frita hidrófoba y se redujo al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía sobre sílice (cartucho de 10 g, eluyendo con 1-2% de amoniaco 2 M en metanol en diclorometano). La solución resultante se redujo al vacío y después se purificó usando HPLC dirigida a masas. Las fracciones correctas se combinaron y se redujeron al vacío para producir un sólido que se disolvió en metanol y acetonitrilo y se añadió ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico. La solución se redujo al vacío para producir un sólido que se disolvió en 1 ,4-dioxano y agua y se puso en un liofilizador para dar un sólido blanco (136 mg). LC/MS [MH+] 416 consistente con la fórmula molecular C19H2o81BrN5? EJEMPLO 2 Sal hidrocloruro de W-(3-bromofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonip-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 1 a partir de 4-[(3-bromofenil)amino]-1-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato sódico (250 mg) donde se usó morfolina (94 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanco (77 mg). LC/MS [MH+] 418 consistente con la fórmula molecular C?8H1881BrN5O2.

EJEMPLO 3 Sal hidrocloruro de -(3-bromofenil)-1-metil-7-(1-pirrol¡dinilcarbonil)-1H- imidazof4,5-c1piridin-4-amina El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 1 a partir de 4-[(3-bromofenil)amino]-1-metil-1 H-imidazo[4,5- c]piridina-7-carboxilato sódico (250 mg) donde se usó pirrolidina (89 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanco (154 mg). LC/MS [MH+] 402 consistente con la fórmula molecular C18H1881BrN50 EJEMPLO 4 Sal hidrocloruro de 4-f(3-b)amino]-1-metil-?/-(2-metilpropil)- 1H- imidazor4,5 -clpiridina-7 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 1 a partir de 4-[(3-bromofenil)amino]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxilato sódico (250 mg) donde se usó isobutilamina (108 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Con la excepción de que la mezcla de reacción se secó al vacío y se combinó con diclorometano y agua, permaneció un precipitado que se filtró y después se lavó con acetonitrilo al 30% en agua para dar un sólido blanco. Éste se disolvió en metanol y se añadió ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico. El disolvente se retiró al vacío para producir un sólido que se disolvió en 1 ,4-dioxano y agua y se puso en un liofilizador para dar un sólido blanco (154 mg). LC/MS [MH+] 404 consistente con la fórmula molecular EJEMPLO 5 Sal hidrocloruro de N-(2,4-diclorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbon¡l)- 1H-imidazo[4,5-clpiridin-4-amina Se puso sal hidrocloruro del ácido 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-1-metil-1/-/-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (135 mg) en un tubo en ebullición donde se combinó con hidroxibenzotriazol hidrato (59 mg), ?/-(3-dimetilaminopropil)-?/-etilcarbodiimida (68 mg), ?/-etilmorfolina (0.1 ml) y morfolina (0.052 ml) y esta mezcla se disolvió en dimetilformamida (8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se secó al vacío y se combinó con agua y diclorometano. La capa orgánica se recogió con una frita hidrófoba, se redujo al vacío y se purificó sobre un cartucho C-18 (5 g) eluyendo con acetonitrilo al 0-50% en agua. Las fracciones correctas se combinaron, se redujeron al vacío para producir un sólido que se disolvió en acetonitrilo y se añadió ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico. Después, éste se secó al vacío para dar un sólido. Después, el sólido se disolvió en 1 ,4-dioxano y agua y se puso en un liofilizador para dar un sólido blanco (44 mg).

LC/MS [MH+] 406 consistente con la fórmula molecular C18H1735CI2N5O2 EJEMPLO 6 Sal hidrocloruro de /V-(2,4-diclorofenil)-1-metil-7-(1-piperidinilcarbonil)- 1 H-imidazo[4,5-c1piridin-4-am¡na El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 5 a partir de sal hidrocloruro del ácido 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-1-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (135 mg) donde se usó piperidina (51 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanco (19 mg). LC/MS [MH+] 404 consistente con la fórmula molecular C19H1935CI2N5O EJEMPLO 7 Sal hidrocloruro de A/-(2,4-diclorofeniH-1-metil-7-(1-pirrolidinilcarbonil)- 1H-imidazor4,5-c1piridin-4-amina El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 5 a partir de sal hidrocloruro del ácido 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-1-metil-1 H-im¡dazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (135 mg) donde se usó pirrolidina (50 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanco (37 mg). LC/MS [MH+] 390 consistente con la fórmula molecular C18H1735CI2N5O.

EJEMPLO 8 Sal hidrocloruro de 4-[(2l4-diclorofenil)amino]-1-metil-/V-(2-metilpropil)- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-7 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 5 a partir de sal hidrocloruro del ácido 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-1- metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (135 mg) donde se usó isobutilamina (60 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Con la excepción de que la mezcla de reacción se redujo al vacio y el residuo se disolvió parcialmente en acetonitrilo y dimetiisulfóxido. El sólido restante se filtró y se secó al vacío, después se disolvió en metanol y se añadió ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico. Después, éste se secó al vacio para dar un sólido. Después, el sólido se disolvió en 1 ,4-dioxano y agua y se puso en un liofilizador para dar un sólido blanco (42 mg). LC/MS [MH+] 392 consistente con la fórmula molecular C18H1935CI2N5O.

EJEMPLO 9A Sal hidrocloruro de A/-(3-clorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H- imidazof4,5-clpiridin-4-amina HCl Se añadieron juntos ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1 -metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (275 mg, 0.91 mmol), dimetilformamida (8 ml), 4-etilmorfolina (230 µl, 1.8 mmol), morfolina (120 µl, 1.36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (135 mg, 1 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (155 mg, 1 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo se repartió entre agua y diclorometano usando una frita hidrófoba. El extracto de diclorometano se evaporó y se purificó por cromatografia (10 g de sílice) eluyendo con diclorometano. La columna se lavó con 3 volúmenes de columna de diclorometano, 2 volúmenes de columna de (amoniaco 2 M en metanol) al 2%/diclorometano, 2 volúmenes de columna de (amoniaco 2 M en metanol) al 5%/diclorometano y 2 volúmenes de columna de (amoniaco 2 M en metanol) al 10%/diclorometano. La muestra se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo (5 ml) y después se liofilizó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (177 mg). LC/MS [MH+] 372 consistente con la fórmula molecular C18H1835CIN5O2 EJEMPLO 9B ^-(3-Clorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-imidazo[4,5-c1piridin-4- amina A una suspensión agitada de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (27.19 g, 0.09 mol) en DMF (680 ml) se le añadieron N, N-diisopropiletilamina (78.26 ml, 0.45 mol) y hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (51.18 g 0.135 mol). En este momento, la reacción comenzó a hacerse más pegajosa. A esta mezcla se le añadió lentamente morfolina (15.72 ml, 0.18 mol) durante 5 minutos. La reacción formó una solución oscura. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se evaporó para retirar 595 ml de DMF. El aceite pardo oscuro se recogió en acetato de etilo (3 litros) y después éste se lavó sucesivamente con agua (1 litro) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 litro). Se formó un precipitado fino en la capa de acetato de etilo y éste se retiró por filtración. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua (1 litro), hidróxido sódico acuoso 2 M (2 x 500 ml), agua (1 litro) y salmuera (1 litro). La capa de acetato de etilo se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un sólido pardo claro. Éste se recogió en DCM (200 ml) que contenía metanol (20 ml), al que se le añadió sílice (125 g), y la mezcla se evaporó. El sólido se cromatografió sobre un Biotage Flash 75 eluyendo con DCM/metanol (97:3) para dar un sólido amarillo pálido que se secó al vacío a 60°C durante una noche. El sólido obtenido se recogió en una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (1 litro) y esta solución se lavó con acetato de etilo (2 x 500 ml). Después, la fase acuosa se basificó usando hidrogenocarbonato sódico sólido hasta un pH de 8. El precipitado formado se retiró por filtración, se re-suspendió en agua (1 litro), se agitó durante 30 minutos y el sólido se retiró por filtración y se secó al vacío a 40°C durante una noche para dar ?/-(3- clorofen?l)-1-met?l-7-(4-morfolinilcarbonil)-1/-/-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-4-am?na (25.01 g 74%) en forma de un sólido blanquecino RMN (400 MHz, DMSO-d6) HNC122148 d 3 30-3 90 (11 H, m), 6 96-6 99 (1 H, m), 7 27-7.31 (1 H, t), 7.92-7 94 (2H, m), 8 29 (1 H, s), 8 33-8 34 (1H, m), 9 51 (1 H, s) Consistente con la estructura propuesta Tiempo de retención del producto de LC/MS 2 23 min, [MH+] 372 consistente con la fórmula molecular C?8H1835CIN5O2 EJEMPL0 10 Sal hidrocloruro de -(3-clorofenil)-1-metil-7-(1-piper¡dinilcarbon¡l)-1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina HCl El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 a partir de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1-met?l-1 -/-?m?dazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (275 mg). Donde se usó pipendina (120 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanco (250 mg) LC/MS [MH+] 370 consistente con la fórmula molecular C19H2035CIN5O.

EJEMPLO 11 Sal hidrocloruro de V-(3-clorofenil)-1-metil-7-(1-pirrolidinilcarbonil)-1H- imidazof4,5-c1piridin-4-amina HCl El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 a partir de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1-metil-1/-/-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (275 mg) donde se usó pirrolidina (110 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanco (103 mg). LC/MS [MH+] 356 consistente con la fórmula molecular C18H1835CIN5O EJEMPL0 12 Sal hidrocloruro de 4-[(3-clorofenil)amino]-1-metil-?/-(2-metilpropil)-1H- imidazof4,5-c1piridina-7-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 a partir de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-1-metil-1/-/-imidazo[4,5- c]piridina-7-carboxílico (275 mg) donde se usó isobutilamina (73 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanquecino (144 mg). LC/MS [MH+] 358 consistente con la fórmula molecular C18H2035CIN5O EJEMPLO 13 Sal hidrocloruro de 4-[(3-clorofenil)oxfl-1-metil-7-(1-piperidinilcarbon¡l)- 1H-imidazof4l5-c1piridina HCl Se añadieron juntos sal hidrocloruro del ácido 4-[(3-clorofenil)oxi]-1-metil-1/-/-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (325 mg, 1.07 mmol), dimetilformamida (8 ml), 4-etilmorfolina (230 µl, 1.8mmol), piperidina (140 µl, 1.66 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (165 mg, 1.1 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (190 mg, 1.1 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo se repartió entre agua y diclorometano usando una frita hidrófoba. El extracto de diclorometano se evaporó y se purificó por cromatografía (10 g de sílice) eluyendo con diclorometano. La columna se lavó con 3 volúmenes de columna de diclorometano, 2 volúmenes de columna de (amoniaco 2 M en metanol) al 2%/diclorometano, 2 volúmenes de columna de (amoniaco 2 M en metanol) al 5%/diclorometano y 2 volúmenes de columna de (amoniaco 2 M en metanol) al 10%/diclorometano. La muestra se trató con una solución (1 M) de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (aprox. 1-2 ml) y después se evaporó a sequedad. Después, la muestra se disolvió en una combinación de 1 ,4-dioxano y agua y se liofilizó durante una noche para obtener el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino (280 mg). LC/MS [MH+] 371 coherente con la fórmula molecular C19H1935CIN4O2.

EJEMPLO 14 Sal hidrocloruro de 4-[(3-clorofenil)oxi]-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)- 1 H-imidazo[4,5-clpiridina El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 13 a partir de sal hidrocloruro del ácido 4-[(3-clorofenil)oxi]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (325 mg) donde se usó morfolina (140 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanquecino (182 mg). LC/MS [MH+] 373 consistente con la fórmula molecular EJEMPLO 15 Sal hidrocloruro de 4-[(3-clorofenil)oxi1-1-metil-7-(1-pirrolidinilcarbonil)- 1 H-imidazo[4,5-c1piridina.

HCl El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 13 a partir de sal hidrocloruro del ácido 4-[(3-clorofenil)oxi]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (325 mg) donde se usó pirrolidina (120 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanquecino (300 mg). LC/MS [MH+] 357 coherente con la fórmula molecular Cl8H1735CIN4O2 EJEMPLO 16 Sal hidrocloruro de 4-r(3-clorofeni0oxil-1-metil-M-(2-metilpropil)-1H- imidazof4,5-c1piridina-7 -carboxamida HCl El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 13 a partir de sal hidrocloruro del ácido 4-[(3-clorofenil)oxi]-1-metil- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico (325 mg) donde se usó isobutilamina (120 µl) en el procedimiento de acoplamiento. Se obtuvo un sólido blanquecino (248 mg). LC/MS [MH+] 359 consistente con la fórmula molecular C18H1935CIN4O2 EJEMPL0 17 Sal hidrocloruro de 1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-W-(3- f(trifluorometil)oxpfenil>-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina Una mezcla de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1/-/-imidazo[4,5-c]piridina (150 mg), ácido metanosulfónico (0.207 ml) y 3-trifluorometoxianilina (0.143 ml) en 1 ,4-dioxano (5 ml) se calentó en condiciones de microondas a 180°C durante treinta minutos. La mezcla se concentró al vacío, se purificó por MDAP, se suspendió en metanol, se trató con ácido clorhídrico 2 N en éter (0.5 ml), se evaporó y se secó para producir el compuesto del titulo (27 mg).

LC/MS [MH+] 422 consistente con la fórmula molecular C?9H?8F3NsO3 EJEMPLO 18 Sal hidrocloruro de W-(3-fluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H- imidazof4,5-c1piridin-4-amina El compuesto del título (36 mg) se preparó de una manera similar al Ejemplo 17 a partir de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina (150 mg) y 3-fluoroanilina (0.103 ml) con la excepción de que el tiempo de reacción fue de quince minutos. LC/MS [MH+] 356 consistente con la fórmula molecular C18H18FN5O2 EJEMPLO 19 Sal hidrocloruro de /V-(3,4-difluorofenil)-1-metil-7-(4-morfolin¡lcarbonil)- 1 H-imidazof4,5-clpiridin-4-amina El compuesto del titulo (72 mg) se preparó de una manera similar al Ejemplo 17 a partir de 4-cloro-1-met?l-7-(4-morfol?n?lcarbon?l)-1/-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?na (150 mg) y 3,4-d?fluoroan?l?na (0 106 ml) con la excepción de que el tiempo de reacción fue de quince minutos LC/MS [MH+] 374 consistente con la fórmula molecular C18H17F2N5O2 EJEMPLO 20 Sal hidrocloruro de 1-metil-/ -[2-metil-3-(trifluorometil)fenin-7-(4- morfolinilcarbonil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina El compuesto del titulo (32 mg) se preparó de una manera similar al Ejemplo 17 a partir de 4-cloro-1-met?l-7-(4-morfol?n?lcarbon?l)-1/-/-im?dazo[4,5-c]p?r?d?na (150 mg) y 2-met?l-3-tr?fluoromet?lan?l?na (187 mg) con la excepción de que el tiempo de reacción fue de quince minutos LC/MS [MH+] 420 consistente con la fórmula molecular C2oH2oF3NsO2 EJEMPLO 21 Sal hidrocloruro de ? -[2-fluoro-3-(trifluorometil)feniri-1-metil-7-(4- morfolinilcarbonil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina El compuesto del titulo (33 mg) se preparó de una manera similar al Ejemplo 17 a partir de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina (150 mg) y 2-fluoro-3-trifluorometilanilina (0.138 ml) con la excepción de que el tiempo de reacción fue de veinte minutos. El compuesto del titulo era un aceite y tenía que co-evaporarse con diclorometano para producir una espuma/sólido. LC/MS [MH+] 424 consistente con la fórmula molecular C19H17F4N5O2 EJEMPLO 22 Sal hidrocloruro de M-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-7-(4- morfolinilcarbonil)-1H-imidazor4,5-clpiridin-4-amina HCl El compuesto del titulo (57 mg) se preparó de una manera similar al Ejemplo 17 a partir de 4-cloro-1-metil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (150 mg) y 3-cloro-4-fluoroanilina (156 mg) con la excepción de que el tiempo de reacción fue de veinte minutos. El compuesto del titulo se purificó adicionalmente por trituración con hexano para producir un sólido blanco. LC/MS [MH+] 390 consistente con la fórmula molecular C18H1735CIFN5O2 Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas y con numerosos excipientes. A continuación se proporcionan ejemplos de tales formulaciones.

EJEMPLO 23 Formulación Inhalante Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, (de 1 mg a 100 mg) se aerosoliza desde un inhalador de dosis medidas para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.

EJEMPLO 24 Formulación de Comprimidos Comprimidos/Ingredientes Por Comprimido 1. Ingrediente activo 40 mg (Compuesto de fórmula (I) o derivado farmacéuticamente aceptable) 2. Almidón de maiz 20 mg 3. Ácido algínico 20 mg 4. Alginato sódico 20 mg 5. Estearato de Mg 1.3 mg Procedimiento para la formulación de comprimidos: Los ingredientes 1 , 2, 3 y 4 se mezclan en un mezclador adecuado. A la mezcla se le añade suficiente agua por porciones mezclando cuidadosamente después de cada adición hasta que la masa tenga la consistencia adecuada para permitir su conversión en granulos húmedos. La masa húmeda se convierte en granulos pasándose a través de un granulador de oscilación usando un tamiz de malla n° 8 (2.38 mm). Los granulos húmedos después se secan en una estufa a 140°F (60°C) hasta que están secos. Los granulos secos se lubrican con el ingrediente n° 5 y los granulos lubricados se comprimen en una prensa de comprimidos adecuada.

EJEMPLO 25 Formulación Parenteral Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Esta solución después se diluye con agua para inyección Ph Eur. (hasta 100 ml). La solución después se vuelve estéril por filtración a través de un filtro de membrana de 0.22 micrómetros y se precinta en recipientes estériles.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): R2 ( en donde: Xi es NR4 u O; R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C?.6, cicloalquilo C3.6 y halo-alquilo d-6 sustituido; R2 es hidrógeno o (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido; R3 es un grupo heterociclilo de 4 a 8 miembros no aromático, un grupo cicloalquilo C3.8, alquilo C- O lineal o ramificado, un alquenilo C2-10, un cicloalquenilo C3.8, un alquinilo C2.10, un cicloalquinilo C3.8 o un grupo fenilo, pudiendo estar cualquiera de ellos sin sustituir o sustituido, o R5; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo d.6, cicloalquilo C3-6, alquilo d-6 sustituido con halo, COCH3, y SO2Me; R5 es donde p es 0, 1 ó 2, y X es CH2, O, S o SO2; R6 es fenilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3.6 sin sustituir o sustituido o un anillo heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros sin sustituir o sustituido; R7 es OH, alcoxi C?-6> NR8aR8b NHCOR9, NHSO2R9 o SOqR9; R8a es H o alquilo d.6; R8b es H o alquilo C-|.6; R9 es alquilo C1.6; R10 es hidrógeno, alquilo d-6 sustituido o sin sustituir o cloro; R12 es hidrógeno o alquilo d.6; R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; q es 0, 1 ó 2; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es un grupo alquilo C?_6 sin sustituir o sustituido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido. 7 '.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Xi es NR4. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 es alquilo o hidrógeno, por ejemplo metilo o hidrógeno. 9 - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R10 es hidrógeno. 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado además porque R12 es metilo. 11 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado además porque R13 es hidrógeno. 12.- Un compuesto de fórmula (la): (la) en donde Xi es NR4; R1 es hidrógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con N al que están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo que puede estar sin sustituir o sustituido; R3 es un grupo alquilo C?_ 6 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido; R4 es hidrógeno o metilo, R6 es fenilo sin sustituir o sustituido; R12 es hidrógeno o metilo; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende un vehículo o diluyente farmacéutico del mismo. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico. 16. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en medicina humana o veterinaria. 17.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una condición que está mediada por la actividad de receptores de cannabinoides de tipo 2. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde la afección que está mediada por la actividad del receptor de cannabinoides de tipo 2 es un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el dolor se selecciona entre dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña.