[go: up one dir, main page]

MX2007015882A - Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina. - Google Patents

Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina.

Info

Publication number
MX2007015882A
MX2007015882A MX2007015882A MX2007015882A MX2007015882A MX 2007015882 A MX2007015882 A MX 2007015882A MX 2007015882 A MX2007015882 A MX 2007015882A MX 2007015882 A MX2007015882 A MX 2007015882A MX 2007015882 A MX2007015882 A MX 2007015882A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
clopidogrel
aspirin
less
nanoparticulate
particles
Prior art date
Application number
MX2007015882A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott Jenkins
Gary G Liversidge
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
Publication of MX2007015882A publication Critical patent/MX2007015882A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J1/00—Details of electrodes, of magnetic control means, of screens, or of the mounting or spacing thereof, common to two or more basic types of discharge tubes or lamps
    • H01J1/02—Main electrodes
    • H01J1/30—Cold cathodes, e.g. field-emissive cathode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La presente invencion esta dirigida a composiciones que comprenden una combinacion de clopidogrel y aspirina en nanoparticulas, o sales o derivados de estos, que tienen una mejor biodisponibilidad de clopidogrel; las particulas de clopidogrel en nanoparticulas, y opcionalmente las particulas de aspirina en nanoparticulas, de la composicion tienen un tamano, promedio de particula efectivo de menos de alrededor de 2000 nm y son utiles en la prevencion y tratamiento de patologias inducidas por una agregado de plaquetas; las particulas de clopidogrel y de aspirina tambien pueden formularse como un revestimiento polimerico de liberacion controlada o como un sistema de matriz para suministro de farmaco.

Description

FORMULACIONES DE COMBINACIÓN NANOPARTICULADA DE CLOPIDOGREL Y ASPIRINA REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. §119(e) de la solicitud provisional de E.U.A. no. 60/689,930, presentada en Junio 12, del 2005, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.
CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona generalmente con compuestos y composiciones útiles en la prevención y tratamiento de estados patológicos inducidos por la agregación de plaquetas. De manera más específica, la invención se relaciona con clopidogrel nanoparticulado combinado con aspirina, opcionalmente en una forma nanoparticulada, o sales o derivados de los mismos (referido en la presente como "combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina"), y composiciones que comprenden los mismos. El clopidogrel nanoparticulado, y opcionalmente la aspirina, dentro de las composiciones en combinación, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm. Las partículas de clopidogrel y/o de aspirina también pueden recubrirse con cualquiera de varios materiales poliméricos para una formulación de liberación controlada y/o retardada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Antecedentes con respecto al clopidoqrel El clopidogrel es un inhibidor de la agregación de las plaquetas. El clopidogrel inhibe la agregación de las plaquetas inducidas por ADP, mediante la inhibición directa de la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor y de la activación posterior mediada por el ADP del complejo de la glucoproteína GPIIb/lla. El clopidogrel también inhibe la agregación de las plaquetas inducida por agonistas diferentes al ADP, bloqueando la amplificación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado. El nombre químico para el bisulfato de clopidogrel es sulfato del (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo (1 :1 ). La fórmula empírica del bisulfato de clopidogrel es C?6H?6CI N02S«H2S0 y su peso molecular es de 419.9. La fórmula estructural es como sigue: El bisulfato de clopidogrel es un polvo blanco a blanco mate. Es prácticamente insoluble en agua a pH neutro, pero es libremente soluble a pH 1.0. También se disuelve libremente en metanol, es poco soluble en cloruro de metileno, y es prácticamente insoluble en éter etílico. El bisulfato de clopidogrel está comercialmente disponible bajo el nombre comercial PLAVIX® por Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership (New York, NY). El PLAVIX® se administra como una tableta oral, a una dosis recomendada de 75 mg una vez al día. El PLAVIX® se proporciona como tabletas rosas, redondas, biconvexas, recubiertas con una película estampada en bajorrelieve que contienen 97.875 mg de bisulfato de clopidogrel, que es el equivalente molar de 75 mg de la base de clopidogrel. El bisulfato de clopidogrel está indicado para la reducción de eventos trombóticos tales como infarto al miocardio (Ml) reciente, apoplejía reciente o enfermedad arterial establecida, y ha mostrado reducir la proporción de un punto final combinado de una nueva apoplejía isquémica, nuevo Ml y otra muerte vascular. Para pacientes con síndrome coronario agudo, el bisulfato de clopidogrel ha mostrado disminuir la proporción de un punto final combinado de muerte cardiovascular, Ml o apoplejía, así como la proporción de un punto final combinado de muerte cardiovascular, Ml, apoplejía o isquemia refractaria. El clopidogrel se ha descrito, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,847,265 para "Enantiómero dextrogiratorio del alfa-5-(4, 5,6,7-tetrahidro(3,2-c)tieno piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo y las composiciones farmacéuticas que lo contienen", 5,576,328 para "Método para la prevención secundaria de eventos isquémicos", 5,989,578 para "Asociaciones de los principios activos que contienen clopidogrel y un agente antitrombótico", 6,429,210 y 6,504,030 ambas para "Forma de sulfato ácido de clopidogrel polimórfico", 6,635,763 para "Procedimiento para preparar clopidogrel", 6,737,411 y 6,800,759, ambas para "Racemización y separación enantiomérica del clopidogrel", y 6,858,734 para "Preparación del (S)-clopidogrel y compuestos relacionados". Estas patentes se incorporan en la presente como referencia. La aspirina, también conocida como ácido acetilsalicílico, se utiliza con frecuencia como un analgésico (contra dolores y dolencias menores), antipirético (contra la fiebre) y antiinflamatorio. También tiene un efecto anticoagulante (adelgazamiento de la sangre), y se utiliza en dosis bajas a largo término para evitar ataques cardiacos. La aspirina, Número CAS: 50-78-2, se conoce químicamente como el ácido 2-acetoxibenzoico. La aspirina tiene una fórmula molecular de CgHßO-j y tiene un peso molecular de 180.16. La estructura química de la aspirina se muestra a continuación: ácido acetilsalicílico C6H4(OCOCH3)C02H La aspirina son cristales incoloros o blancos o un polvo o granulos blancos cristalinos. Es inodora o casi inodora con un ligero sabor ácido. La aspirina tiene un punto de fusión de 136°C (277°F) y un punto de ebullición de 140°C (284°F). Es soluble a 1 gramo en 300 de agua, 1 en 5-7 gramos/ml de alcohol, 1 en 17 gramos/ml de cloroformo y 1 en 20 gramos/ml de éter; soluble en soluciones de acetatos y citratos y con la descomposición, en soluciones de hidróxidos y carbonatos alcalinos. Es incompatible con los ácidos grasos, acetanilida, aminopirina, fenazona, hexamina, sales de hierro, fenobarbitona sódica, sales de quinina, yoduros de potasio y sodio e hidróxidos, carbonatos y estearatos alcalinos. El ácido acetilsalicílico es estable en aire seco, pero se hidroliza gradualmente en contacto con la humedad a ácidos acético y salicílico. En solución con álcalis, la hidrólisis procede rápidamente y las soluciones transparentes formadas pueden consistir totalmente de acetato y salicilato. El ácido acetilsalicílico se descompone rápidamente en soluciones de acetato de amonio o de los acetatos, carbonatos, citratos o hidróxidos de los metales alcalinos. La aspirina se indica como un analgésico para el tratamiento del dolor leve a moderado, como un agente antiinflamatorio para el tratamiento del tejido blando y la inflamación de las articulaciones, y como un fármaco antipirético. La aspirina se dosifica generalmente en adultos para el dolor y la fiebre en cantidades de 300-1000 mg cada 4 horas para un máximo de 4 gramos por día. Para la poliartritis reumática aguda, la dosificación es generalmente de 1 gramo dado 6 veces al día para un máximo de 8 gramos por día. Para la artritis reumatoide, la dosificación es generalmente de 0.5 gramos a 1 gramo dado 6 veces al día para un máximo de 8 gramos por día. Para la prevención de ataques isquémicos transitorios y para la prevención de trombosis arterial, la dosificación es generalmente de 300 mg a 1200 mg al día en 2 ó 3 dosis. La aspirina se utiliza para disminuir la probabilidad de ataque cardiaco, apoplejía u otros problemas que pueden ocurrir cuando un vaso sanguíneo se bloquea por coágulos sanguíneos. La aspirina ayuda a evitar que se formen coágulos de sangre peligrosos. La aspirina a bajas dosis a largo plazo bloquea de manera irreversible la formación del tromboxano A2 en las plaquetas, produciendo un efecto inhibidor en la agregación de las plaquetas, y esta propiedad de adelgazamiento de la sangre la hace útil para reducir la incidencia de ataques cardiacos. La aspirina producida para este propósito con frecuencia tiene tabletas recubiertas entéricas de 75 mg, 81 mg o 325 mg. También se proporcionan altas dosis de aspirina inmediatamente después de un ataque cardiaco agudo. Varias marcas de aspirina se venden en los Estados Unidos, que incluyen, por ejemplo, Acuprin 81 , Amigesic, Anacin, Comprimidos Oblongos, Anacin de Concentración Máxima, Tabletas de Anacin, Anaflex 750, Ascriptin para el Dolor de la Artritis, Fórmula para el Dolor de la Artritis, Bufferin con Concentración para la Artritis, Arthropan, Aspergum, Aspirina Régimen de Bayer de Dosis Baja para Adulto, Comprimidos Oblongos de Aspirina Régimen de Bayer de Concentración Regular, Aspir-Low, Aspirtab, Aspirtab-Max, Comprimidos Oblongos para el Dolor de Espalda, Aspirina para Niños de Bayer, Fórmula para el Alivio del Dolor de Espalda de Concentración Máxima Selecta de Bayer, Comprimidos Oblongos de Bufferin, Tabletas de Bufferin, Buffex, Buffinol, Buffinol Extra, Aliviador del Dolor para la Artritis Cama, CMT, Cope, Disalcid, Tabletas de Concentración Regular de Doan, Easprin, Comprimidos Oblongos de Ecotrin, Tabletas de Ecotrin, Empirin, Bayer de Liberación Extendida de 8 Horas, Comprimidos Oblongos de Fórmula para el Dolor para la Artritis de Bayer de Concentración Extra, Comprimidos Oblongos de Aspirina de Bayer de Concentración Extra, Tabletas de Aspirina de Bayer de Concentración Extra, Comprimidos Oblongos Plus de Bayer de Concentración Extra, Gensan, Comprimidos Oblongos de Aspirina de Bayer Genuinos, Tabletas de Aspirina de Bayer Genuinas, Halfprin, Healthprin para Adulto de Baja Concentración, Healthprin de Concentración Completa, Healthprin de Dosis Media, Magan, Magnaprin, Marthritic, Aspirina Recubierta de Seguridad de la Fundación para la Artritis de Concentración Máxima, Ascriptin de Concentración Máxima, Comprimidos Oblongos Analgésicos de Doan de Concentración Máxima, Mobidin, Mono-Gesic, Aspirina Norwich, Fórmula Revisada P-A-C, Ascriptin de Concentración Regular, Saiflex, Salsitab, Sloprin, Aspirina Masticable para Adultos St. Joseph, Tricosal, Trilisato y ZORprin. La aspirina se ha descrito en numerosas patentes, tales como por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 4,520,09 de Dunn, para "Formulación de aspirina de liberación sostenida"; la Patente de E.U.A. No. 4,716,042 de Blank et al., para "Tabletas de aspirina recubiertas estabilizadas"; la Patente de E.U.A. No. 5,157,030 de Galat para "Composiciones de aspirina soluble rápidamente y método"; la Patente de E.U.A. No. 5,723,453 de Phykitt para "Composición de aspirina estabilizada, soluble en agua"; y la Patente Reexpedida de E.U.A. No. RE38.576 de Blahut, para "Composiciones de aspirina estabilizada y métodos de preparación para uso oral y tópico".
B. Antecedentes con respecto a las composiciones del agente activo nanoparticulado Las composiciones del agente activo nanoparticulado, descritas primero en la Patente de E.U.A. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o de diagnóstico poco soluble, que tiene adsorbido en la superficie del mismo un estabilizante de la superficie no reticulado. La patente '684 no describe composiciones nanoparticuladas de una combinación de clopidogrel y aspirina. Los métodos para hacer las composiciones del agente activo nanoparticulado se describen en, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Métodos para triturar sustancias farmacéuticas", la Patente de E.U.A. No. 5,718,388, para "Método continuo para triturar sustancias farmacéuticas", y la Patente de E.U.A. No. 5,510,118, para "Procedimiento para preparar composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas". Las composiciones del agente activo nanoparticulado también se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,298,262, para "Uso de modificadores iónicos del punto de enturbiamiento para evitar la agregación de partículas durante la esterilización", 5,302,401 , para "Métodos para reducir el crecimiento del tamaño de la partícula durante la liofilización", 5,318,767, para "Composiciones con contraste de rayos X útiles en la formación de imágenes médicas", 5,326,552, para "Formulación novedosa para agentes nanoparticulados del contraste de una recolección de sangre con rayos X utilizando agentes tensoactivos no ¡ónicos del alto peso molecular", 5,328,404, para "Método de formación de imágenes con rayos X utilizando propandioatos aromáticos yodados", 5,336,507, para "Uso de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de nanopartículas", 5,340,564, para "Formulaciones que comprenden Olin 10-G para evitar la agregación de las partículas e incrementar la estabilidad", 5,346,702, para "Uso de modificadores no iónicos para el punto de enturbiamiento para reducir al mínimo la agregación de las nanopartículas durante la esterilización", 5,349,957, para "Preparación y propiedades magnéticas de partículas magnéticas de dextrano muy pequeñas", 5,352,459, para "Uso de modificadores de la superficie purificados para evitar la agregación de las partículas durante la esterilización", 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Nanopartículas anticancerosas modificadas en la superficie", 5,401 ,492, para "Partículas de manganeso no magnéticas insolubles en agua como agentes para mejorar la resonancia magnética", 5,429,824, para "Uso de tiloxapol como un estabilizante nanoparticulado", 5,447,710, para "Método para hacer agentes nanoparticulados para el contraste de una recolección de sangre con rayos X utilizando agentes tensoactivos no iónicos de alto peso molecular", 5,451 ,393, para "Composiciones de contraste con rayos X útiles en la formación de imágenes médicas", 5,466,440, para "Formulaciones de agentes de diagnóstico gastrointestinales orales para el contraste con rayos X en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables", 5,470,583, para "Método para preparar composiciones de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación", 5,472,683, para "Anhídridos carbámicos mezclados nanoparticulados para diagnóstico como agentes de contraste con rayos X para una recolección de sangre y formación de imágenes del sistema linfático", 5,500,204, para "Dímeros nanoparticulados de diagnóstico como agentes de contraste con rayos X para una recolección de sangre y formación de imágenes del sistema linfático", 5,518,738, para "Formulaciones nanoparticuladas de NSAID", 5,521 ,218, para "Derivados nanoparticulados de yododipamida para uso como agentes de contraste con rayos X", 5,525,328, para "Agentes de diagnóstico nanoparticulados para contraste con rayos X de éster de diatrizoxi para una recolección de sangre y formación de imágenes del sistema linfático", 5,543,133, para "Procedimiento para preparar composiciones de contraste con rayos X que contienen nanopartículas", 5,552,160, para "Nanopartículas de NSAID modificadas en la superficie", 5,560,931 , para "Formulaciones de compuestos como dispersiones nanoparticuladas en aceites o ácidos grasos digeribles", 5,565,188, para "Copolímeros de bloque de polialquileno como modificadores de la superficie para nanopartículas", 5,569,448, para "Agente tensoactivo de copolímero de bloque no iónico sulfatado como recubrimientos estabilizantes para composiciones de nanopartículas", 5,571 ,536, para "Formulaciones de compuestos como dispersiones nanoparticuladas en aceites o ácidos grasos digeribles", 5,573,749, para "Anhídridos carboxílicos nanoparticulados mezclados para diagnóstico como agentes de contraste con rayos X para una recolección de sangre y formación de imágenes del sistema linfático", 5,573,750, para "Agentes de diagnóstico de contraste por rayos X para la formación de imágenes", 5,573,783, para "Matrices de película nanoparticuladas redispersables con sobrerrecubrimientos protectores", 5,580,579, para "Adhesión específica al sitio dentro del tracto Gl utilizando nanopartículas estabilizadas mediante polímeros de poli(óxido de etileno) lineal de alto peso molecular", 5,585,108, para "Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables", 5,587,143, para "Agentes tensoactivos de copolímeros de bloque de óxido de butileno-óxido de etileno como recubrimientos estabilizantes para composiciones nanoparticuladas", 5,591 ,456, para "Naproxeno triturado con hidroxipropil celulosa como estabilizante para la dispersión", 5,593,657, para "Formulaciones novedosas de sal de bario estabilizadas por medio de estabilizantes no iónicos y aniónicos", 5,622,938, para "Agentes tensoactivos basados en azúcar para nanocristales", 5,628,981 , para "Formulaciones mejoradas de agentes gastrointestinales orales de contraste con rayos X de diagnóstico y agentes terapéuticos gastrointestinales orales", 5,643,552, para "Anhídridos carbónicos nanopartículados mezclados de diagnóstico como agentes de contraste con rayos X para una recolección de sangre y formación de imágenes del sistema linfático", 5,718,388, para "Método continuo para triturar sustancias farmacéuticas", 5,718,919, para "Nanopartículas que contienen el enantiómero R(-) de ibuprofeno", 5,747,001 , para "Aerosoles que contienen dispersiones de nanopartículas de beclometasona", 5,834,025, para "Reducción de las reacciones fisiológicas adversas inducidas por la formulación nanoparticulada administrada de manera intravenosa", 6,045,829, "Formulaciones nanocristalinas de los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizantes celulósicos de la superficie", 6,068,858, para "Métodos para hacer formulaciones nanocristalinas de los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizadores celulósicos de la superficie", 6,153,225, para "Formulaciones inyectables de naproxeno nanoparticulado", 6,165,506, para "Nueva forma de dosis sólida de naproxeno nanoparticulado", 6,221 ,400, para "Métodos para tratar mamíferos utilizando formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)", 6,264,922, para "Aerosoles nebulizados que contienen dispersiones de nanopartículas", 6,267,989, para "Métodos para evitar el crecimiento del cristal y la agregación de partículas en composiciones de nanopartículas", 6,270,806, para "Uso de lípidos derivados de PEG como estabilizantes de la superficie para composiciones nanoparticuladas", 6,316,029, para "Forma de dosificación oral sólida que se desintegra rápidamente", 6,375,986, para "Composiciones nanoparticuladas de dosis sólida que comprenden una composición sinergística de un estabilizante de la superficie polimérico y sulfosuccinato de dioctilo sódico", 6,428,814, para "Composiciones nanoparticuladas bioadhesivas que tienen estabilizantes catiónicos de la superficie", 6,431 ,478, para "Molino de escala pequeña", 6,432,381 , para "Métodos para dirigir el suministro de fármacos al tracto gastrointestinal superior y/o inferior", 6,592,903, para "Dispersiones nanoparticuladas que comprenden una combinación sinergística de un estabilizante de la superficie polimérico y sulfosuccinato de dioctilo sódico", 6,582,285, para "Aparato para el molido sanitario en húmedo", 6,656,504, para "Composiciones nanoparticuladas que comprenden ciclosporina amorfa", 6,742,734, para "Sistema y método para moler materiales", 6,745,962, para "Molino de pequeña escala y método del mismo", 6,81 1 ,767, para "Aerosoles de gota líquida de fármacos nanoparticulados" y 6,908,626, para "Composiciones que tienen una combinación de características de liberación inmediata y liberación controlada", 6,969,529, para "Composiciones nanoparticuladas que comprenden copolímeros de vinil pirrolidona y acetato de vinilo como estabilizantes de la superficie", 6,976,647, para "Sistema y método para moler materiales", todas de las cuales se incorporan de manera específica como referencia. Además, la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 20020012675 A1 , publicada en Enero 31 , del 2002, para "Liberación controlada de composiciones nanoparticuladas", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050276974, para "Formulaciones de fibrato nanoparticulado", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050238725, para "Composiciones nanoparticuladas que tienen un péptido como un estabilizante de la superficie", la Publicación de Patente de E.U.A. No- 20050233001 , para "Formulaciones de megestrol nanoparticulado", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050147664, para "Composiciones que comprenden anticuerpos y métodos para utilizar los mismos para dirigir el suministro del agente activo nanoparticulado", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050063913, para "Composiciones novedosas de metaxalona", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050042177, para "Composiciones novedosas de la base libre de sildenafil", la Publicación de Patente de E.U.A. No- 20050031691 , para "Composiciones del agente activo nanoparticulado estabilizadas con gel", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050019412, para "Composiciones novedosas de glipizida", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050004049, para "Composiciones novedosas de griseofulvina", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040258758, para "Formulaciones de topiramato nanoparticulado", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040258757, para "Composiciones de dosificación líquida de agentes activos nanoparticulados estables", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040229038, para "Formulaciones de meloxicam nanoparticulado", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040208833, para "Formulaciones novedosas de fluticasona", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040195413, para "Composiciones y métodos para moler materiales", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040156895, para "Formas de dosificación sólida que comprenden pululano", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040156872, para "Composiciones novedosas de nimesulida", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040141925, para "Composiciones novedosas de triamcinolona", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040115134, para "Composiciones novedosas de nifedipina", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040105889, para "Formas de dosificación líquidas de baja viscosidad", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040105778, para "Radiación gamma de agentes activos nanoparticulados sólidos", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040101566, para "Composiciones novedosas de peróxido de benzoilo", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040057905, para "Composiciones de dipropionato de beclometasona nanoparticulado", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040033267, para "Composiciones nanoparticuladas de inhibidores de la angiogénesis", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040033202, para "Formulaciones de esterol nanoparticulado y combinaciones novedosas de esterol", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040018242, para "Formulaciones de nistatina nanoparticulada", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040015134, para "Sistemas y métodos de suministro de un fármaco", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030232796, para "Formulaciones de policosanol nanoparticulado y combinaciones novedosas de policosanol", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030215502, para "Formas de dosificación que se disuelven rápido que tienen friabilidad reducida", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030185869, para "Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizante de la superficie", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 2003018141 1 , para "Composiciones nanoparticuladas de los inhibidores de la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAP)", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030137067, para "Composiciones que tienen una combinación de características de liberación inmediata y liberación controlada", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030108616, para "Composiciones nanoparticuladas que comprenden copolímeros de vinil pirrolidona y acetato de vinilo como estabilizantes de la superficie", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030095928, para "Insulina nanoparticulada", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030087308, para "Método para selección de alto rendimiento utilizando un molino de pequeña escala o microfluídica", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030023203, para "Sistemas y métodos de suministro de un fármaco", la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20020179758, para "Sistema y método para moler materiales"; y la Publicación de Patente de E.U.A. No. 20010053664, para "Aparato para el molido sanitario en húmedo", que describen composiciones de un agente activo nanoparticulado y se incorporan de manera específica como referencia. Las composiciones de partícula pequeña amorfas se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,783,484, para "Composición particulada y uso de la misma como agente antimicrobiano", 4,826,689, para "Métodos para hacer partículas de tamaño uniforme para compuestos orgánicos insolubles en agua", 4,997,454, para "Métodos para hacer partículas de tamaño uniforme de compuestos insolubles", 5,741 ,522, para "Partículas porosas ultrapequeñas, no agregadas, de tamaño uniforme para atrapar burbujas de gas en las mismas y métodos", y 5,776,496, para "Partículas porosas ultrapequeñas para mejorar la retrodispersión del ultrasonido". La combinación de clopidogrel y aspirina tiene un alto valor terapéutico en la prevención y tratamiento de las patologías indicadas por la agregación de las plaquetas. Sin embargo, debido a que el clopidogrel es prácticamente insoluble en agua, la biodisponibilidad significativa puede ser problemática. Existe la necesidad en la técnica de formulaciones de una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina que superen éstos y otros problemas asociados con el uso de la combinación de clopidogrel y aspirina en la prevención y tratamiento de las patologías inducidas por la agregación de las plaquetas. La presente invención satisface esta necesidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden clopidogrel, o sales o derivados del mismo. La invención se relaciona además con composiciones nanoparticuladas que comprenden clopidogrel o sales o derivados del mismo, y composiciones que comprenden una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos. Las composiciones comprenden clopidogrel nanoparticulado y, opcionalmente partículas de aspirina nanoparticulada, y al menos un estabilizante de la superficie adsorbido o asociado con la superficie de las partículas de combinación de clopidogrel y aspirina. Las partículas de clopidogrel nanoparticulado tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2,000 nm. Opcionalmente, las partículas de aspirina nanoparticulada tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2,000 nm. Las tabletas de bisulfato de clopidogrel convencionales tienen una biodisponibilidad limitada debido a que el fármaco es prácticamente insoluble en agua. La presente invención proporciona una velocidad de disolución mejorada del bisulfato de clopidogrel, que resultaría en una biodisponibilidad mejorada, permitiendo que una dosis más pequeña proporcione los mismos niveles en sangre in vivo. Además, el bisulfato de clopidogrel se vuelve soluble cuando se expone a un medio de pH bajo del estómago y a continuación se precipita de la solución cuando el fármaco entra a una región de pH más alto del intestino delgado próximo. Este mecanismo limita la biodisponibilidad del bisulfato de clopidogrel. El aplicar un recubrimiento entérico a la formulación de bisulfato de clopidogrel, detendría que ocurriera la solubilización seguida por la precipitación, lo que incrementaría la biodisponibilidad. Puesto que el bisulfato de clopidogrel puede causar una irritación gástrica significativa (por ejemplo, al esófago y al estómago), se espera que una formulación con recubrimiento entérico tenga una irritación gástrica disminuida al no hacer que el fármaco se disuelva en el estómago. En consecuencia, la presente invención incluye una composición de clopidogrel con recubrimiento entérico, tal como, por ejemplo, bisulfato de clopidogrel, una composición de clopidogrel nanoparticulado con recubrimiento entérico, y una combinación con recubrimiento entérico de partículas de clopidogrel y aspirina nanoparticulados. La presente invención se relaciona entonces, con composiciones que comprenden clopidogrel, clopidogrel nanoparticulado, y una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular. Además, la presente invención comprende además partículas de una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina que tiene uno o ambos compuestos activos, clopidogrel y aspirina, recubiertos con uno o más recubrimientos poliméricos para una liberación del fármaco controlada o sostenida y/o retardada. La presente invención incluye la administración de bisulfato de clopidogrel como una formulación multiparticulada que reduce al mínimo las concentraciones altas del fármaco disuelto en el tracto gastrointestinal, que se esperaría que reduzca la irritación gastrointestinal. Por lo tanto, la invención también abarca una formulación multiparticulada de bisulfato de clopidogrel. La presente invención incluye además la coadministración de clopidogrel con aspirina para mejorar el resultado terapéutico del bisulfato de clopidogrel. El componente de la aspirina puede también, pero no necesariamente, ser una formulación nanoparticulada para mejorar la disolución. El componente de la aspirina está de manera preferida con un recubrimiento entérico y en una forma multiparticulada para disminuir la irritación gastrointestinal de la aspirina. La invención es útil para mejorar la biodisponibilidad y por lo tanto, el resultado terapéutico de todos los tratamientos que requieren bisulfato de clopidogrel y aspirina, incluyendo, de manera no exclusiva, la reducción de eventos trombóticos. La presente invención también se relaciona con una formulación de liberación controlada, en la cual las partículas de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina se recubren con uno o más recubrimientos poliméricos o se incorporan en una matriz de un material polimérico, de manera que el compuesto activo se libera a una velocidad de liberación sostenida y/o retardada para una velocidad de disolución mejorada, más consistente, dentro del estómago y el intestino delgado, evitando por lo tanto la aparición de "puntos calientes" localizados de concentraciones altas del fármaco. Las composiciones de tabletas farmacéuticas con recubrimiento entérico se conocen. Las tabletas con recubrimiento entérico proporcionan resistencia a la desintegración a niveles de pH bajo mientras que liberan el fármaco a pH más altos. El clopidogrel nanoparticulado o las partículas de la combinación de clopidogrel y aspirina de la presente invención están de manera preferida, con un recubrimiento entérico para retrasar la liberación del clopidogrel y/o la aspirina de las formas de dosificación ingeribles oralmente. En particular, al utilizar un recubrimiento entérico, se evita la solubilización y precipitación del agente activo de clopidogrel de la presente invención. La irritación del estómago también disminuye, particularmente con la aspirina también entérica. De manera representativa, la mayoría de los polímeros para el recubrimiento entérico se vuelven solubles a pH 5.5 y superior, con velocidades de solubilidad máxima a pH mayores que 6.5. Numerosas composiciones farmacéuticas con recubrimiento entérico y/o de liberación extendida y los métodos para hacer estas composiciones se han descrito en la técnica. Pueden incluir ingredientes adicionales, además del ingrediente farmacéutico activo, tales como rellenos, agentes amortiguantes, aglutinantes y agentes humectantes, como se desee para una ciertas composición. Los recubrimientos entéricos permiten el suministro del agente activo a una ubicación específica dentro del cuerpo, por ejemplo, el suministro en el tracto Gl inferior, es decir, en el colon o los intestinos superiores, es decir, el duodeno del intestino delgado. Por ejemplo, en algunas modalidades, no más que aproximadamente 0.05%, no más que aproximadamente 0.5%, no más que aproximadamente 1%, no más que aproximadamente 5%, no más que aproximadamente 10%, no más que aproximadamente 20%, o no más que aproximadamente 30% del agente activo (por ejemplo, clopidogrel y/o aspirina) de las composiciones con recubrimiento entérico de la invención, se disuelve en el estómago de un sujeto, con relación a la dosis total administrada al sujeto. En otras modalidades, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 100% del agente activo (por ejemplo, clopidogrel y/o aspirina), se libera en el intestino de un sujeto, con relación a la dosis total administrada al sujeto. El recubrimiento entérico puede incluir uno o más materiales que permanecen intactos durante el periodo de tiempo que la tableta reside en el estómago y no se disuelve, desintegra o cambia de integridad estructural en el estómago. De manera preferida, el compuesto de clopidogrel de la presente invención, incluye una metodología de liberación retardada tal como se describe en Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, "Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems", Lippincott Williams & Wiikins, 1999, Capítulo 8, pp. 229-244, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Como se describe en la presente, una forma de liberación retardada proporcionada se diseña para liberar el fármaco de la dosificación de un tiempo diferente que inmediatamente después de la administración. El recubrimiento es no tóxico e incluye de manera preferida, cualquier polímero entérico farmacéuticamente aceptable que es predominantemente soluble en el fluido intestinal, pero sustancialmente insoluble en los jugos gástricos. Una amplia variedad de otros materiales poliméricos se conocen, que poseen tales propiedades de solubilidad. Las partículas de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina también pueden formularse como una solución intravenosa para la administración inmediatamente antes de, o durante un evento cardiaco para el inicio inmediato de la acción terapéutica del fármaco, así como la facilidad de administración mejorada. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable puede utilizarse. Otro aspecto de la invención está dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, y al menos un estabilizante de la superficie, un portador farmacéuticamente aceptable, así como cualesquier excipientes deseados.
Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones de una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, que comprende uno o más compuestos adicionales, útiles en la prevención y tratamiento de un estado patológico inducido por la agregación de las plaquetas, de manera preferida, enfermedad cardiovascular. Esta invención describe además un método para hacer la composición inventiva de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina. Tal método comprende poner en contacto la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, con al menos un estabilizante de la superficie durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición estabilizada de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina. La presente invención también está dirigida a métodos para el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, la prevención y el tratamiento de estados patológicos inducidos por la agregación de las plaquetas, de manera preferida, enfermedad cardiovascular, utilizando las composiciones novedosas de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina descritas en la presente. Tales métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos. Otros métodos de tratamiento que utilizan las composiciones nanoparticuladas de la invención, se conocen por aquellos con experiencia en la técnica.
Tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente, son ejemplares y explicativas, y pretenden proporcionar una explicación adicional de la invención como se reclama. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán fácilmente evidentes para aquellos con experiencia en la técnica, a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina La presente invención está dirigida a composiciones nanoparticuladas que comprenden una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos. Las composiciones comprenden una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, y de manera preferida, al menos un estabilizante de la superficie adsorbido en la superficie del fármaco. Las partículas de la combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, tienen un tamaño de partícula de clopidogrel promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm. Las ventajas de las formulaciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina de la invención incluyen, de manera no exclusiva: (1 ) un tamaño de tableta u otra forma de dosificación sólida más pequeño; (2) dosis más pequeñas del fármaco requeridas para obtener el mismo efecto farmacológico en comparación con las formas microcristalinas convencionales de clopidogrel y aspirina; (3) biodisponibilidad incrementada en comparación con las formas microcristalinas convencionales de clopidogrel; (4) perfiles farmacocinéticos mejorados; (5) una velocidad incrementada de disolución para el clopidogrel, en comparación con las formas microcristalinas convencionales del mismo clopidogrel; (6) las composiciones de la combinación de clopidogrel y aspirina pueden utilizarse en conjunto con otros agentes activos útiles en la prevención y el tratamiento de patologías inducidas por la agregación de las plaquetas; y (7) irritación gastrointestinal disminuida que resulta de un agente activo de clopidogrel y/o aspirina con recubrimiento entérico. La presente invención también incluye combinaciones nanoparticuladas de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, composiciones junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables, no tóxicos, referidos colectivamente como portadores. Las composiciones pueden formularse para la inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), la administración oral en forma sólida, líquida o en aerosol, administraciones vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracistemal, intraperitoneal o tópica y lo similar. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable puede utilizarse. Las formas de dosificación sólida ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, tabletas, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, pildoras o granulos, y la forma de dosificación sólida puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación de fusión rápida, una forma de dosificación de liberación controlada, una forma de dosificación liofilizada, una forma de dosificación de liberación retardada, una forma de dosificación de liberación extendida, una forma de dosificación de liberación pulsátil, una forma de dosificación mezclada de liberación inmediata y liberación controlada o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación de una tableta de dosis sólida. La presente invención se describe en la presente utilizando varias definiciones, como se expone a continuación y a través de la solicitud. El término "tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm", como se utiliza en la presente, significa que al menos aproximadamente 50% de las partículas de clopidrogrel nanoparticulado (o partículas de aspirina), tienen un tamaño de menos que aproximadamente 2000 nm, en peso (o mediante cualquier otra técnica de medición adecuada, tal como por número, volumen, etc.), cuando se mide mediante, por ejemplo, fraccionamiento con flujo de sedimentación, espectroscopia con correlación de fotones, dispersión de luz, centrifugación de discos y otras técnicas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Como se utiliza en la presente, "aproximadamente", se entenderá por las personas con experiencia ordinaria en la técnica y variará en algún grado con el contexto en el cual se utiliza. Si hay usos del término que no son claros para las personas con experiencia ordinaria en la técnica dado el contexto en el cual se utilizan, "aproximadamente" significará hasta más o menos de 10% del término particular. Como se utiliza en la presente con referencia a las partículas estables nanoparticuladas de clopidrogrel, y las partículas estables nanoparticuladas de aspirina, "estable" connota, de manera no exclusiva, uno o más de los siguientes parámetros: (1 ) las partículas que no se floculan o aglomeran de manera apreciable debido a las fuerzas de atracción interpartícula o de otra manera incrementan de manera significativa el tamaño de la partícula con el tiempo; (2) que la estructura física de las partículas no se altera con el tiempo, tal como mediante la conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) que las partículas son químicamente estables; y/o (4) en donde el clopidrogrel o la aspirina no se ha sometido a un paso de calentamiento en o por encima del punto de fusión del clopidrogrel o la aspirina en la preparación de las nanopartículas de la presente invención. El término "convencional" o "agente activo no particulado", significará un agente activo que está solubilizado o que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo mayor que aproximadamente 2000 nm. Los agentes activos nanoparticulados como se definen en la presente, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm.
La frase "fármacos solubles de manera deficiente en agua", como se utiliza en la presente, se refieren a aquellos fármacos que tienen una solubilidad en agua de menos que aproximadamente 30 mg/ml, menos que aproximadamente 20 mg/ml, menos que aproximadamente 10 mg/ml, o menos que aproximadamente 1 mg/ml. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva", significará aquella dosificación del fármaco que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra en un número significativo de sujetos en necesidad de tal tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva para tratar las condiciones/enfermedades descritas en la presente, aunque tal dosificación se considera que es la cantidad terapéuticamente efectiva por aquellos con experiencia en la técnica.
II. Características preferidas de las combinaciones nanoparticuladas de clopidoqrel v aspirina de la invención A. Biodisponibilidad incrementada Las composiciones de la invención que comprenden una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, se proponen por exhibir una biodisponibilidad incrementada de clopidogrel, y requieren dosis más pequeñas en comparación con las formulaciones de clopidogrel convencionales previas. En una modalidad de la invención, la composición de clopidogrel nanoparticulado, de acuerdo con la práctica farmacocinética estándar, tiene una biodisponibilidad que es aproximadamente 50% mayor que una forma de dosificación convencional, aproximadamente 40% mayor, aproximadamente 30% mayor, aproximadamente 20% mayor, o aproximadamente 10% mayor.
B. Perfiles farmacocinéticos mejorados Las formulaciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, de la invención, están propuestas por exhibir perfiles farmacocinéticos mejorados en los cuales la concentración máxima en plasma de clopidogrel es más alta para una dosis dada que aquélla que ocurre después de la administración de una forma de dosificación convencional. Además, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma será más corto con el clopidogrel nanoparticulado. Estos cambios mejorarán la eficacia terapéutica del clopidogrel. La invención proporciona de manera preferida composiciones que comprenden al menos un clopidogrel nanoparticulado o un derivado o una sal del mismo, y opcionalmente aspirina microcristalina o nanoparticulada convencional, que tiene un perfil farmacocinético deseable cuando se administra a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones de la invención incluyen de manera preferida, pero no exclusiva: (1 ) una Cma? para el clopidogrel o derivado o una sal del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es de manera preferida mayor que la Cmax para una formulación no particulada del mismo clopidogrel administrado a la misma dosificación; y/o (2) una AUC para el clopidogrel o derivado o sal del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es de manera preferida mayor que la AUC para una formulación no particulada del mismo clopidogrel administrado a la misma dosificación; y/o (3) un Tma para el clopidogrel o derivado o una sal del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto o mamífero después de la administración, que es de manera preferida menor que el Tma? para una formulación no nanoparticulada del mismo clopidogrel administrado a la misma dosificación. La invención también abarca composiciones que comprenden aspirina nanoparticulada y que proporcionan: (1 ) una Cma? para la aspirina o una sal o derivado de la misma, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es de manera preferida mayor que la Cmax para una formulación no nanoparticulada de la aspirina, administrada a la misma dosificación; y/o (2) una AUC para la aspirina o una sal o derivado de la misma, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es de manera preferida mayor que la AUC para una formulación no nanoparticulada de la aspirina, administrada a la misma dosificación; y/o (3) un Tmax para la aspirina o una sal o derivado de la misma, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es de manera preferida menor que el Tma? para una formulación no nanoparticulada de la misma aspirina administrada a la misma dosificación. Por ejemplo, en una modalidad, una composición que comprende un clopidogrel nanoparticulado o un derivado o sal del mismo, y al menos un estabilizante de la superficie, exhibe en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación no nanoparticulada del mismo clopidogrel, administrada a la misma dosificación, un Tmax no mayor que aproximadamente 90%, no mayor que aproximadamente 80%, no mayor que aproximadamente 70%, no mayor que aproximadamente 60%, no mayor que aproximadamente 50%, no mayor que aproximadamente 30%, no mayor que aproximadamente 25%, no mayor que aproximadamente 20%, no mayor que aproximadamente 15%, no mayor que aproximadamente 10%, o no mayor que aproximadamente 5% del Tmax exhibido por la formulación de clopidogrel no nanoparticulado. En otra modalidad, una composición que comprende un clopidogrel nanoparticulado o un derivado o sal del mismo, y al menos un estabilizante de la superficie exhibe en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación no nanoparticulada del mismo clopidogrel, administrada a la misma dosificación, una Cma? que es al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1200%, al menos aproximadamente 1300%, al menos aproximadamente 1400%, al menos aproximadamente 1500%, al menos aproximadamente 1600%, al menos aproximadamente 1700%, al menos aproximadamente 1800%, o al menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmax exhibida por la formulación de clopidogrel no nanoparticulado. En otra modalidad, una composición que comprende un clopidogrel nanoparticulado o un derivado o sal del mismo, y al menos un estabilizante de la superficie exhibe en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación no nanoparticulada del mismo clopidogrel administrado a la misma dosificación, una AUC que es al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 125%, al menos aproximadamente 150%, al menos aproximadamente 175%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 225%, al menos aproximadamente 250%, al menos aproximadamente 275%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 350%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 450%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 550%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 750%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 750%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 850%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 950%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1050%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1150%, o al menos aproximadamente 1200% mayor que la AUC exhibida por la formulación de clopidogrel no nanoparticulado. El perfil farmacocinético deseable, como se utiliza en la presente, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial del clopidogrel o derivado o sal del mismo.
C. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de clopidogrel/aspirina de la invención no son afectados por el estado alimentado o en ayuno del suieto gue ingiere las composiciones La invención abarca composiciones que comprenden clopidogrel y aspirina nanoparticulados, o un derivado o sal de los mismos, en donde el perfil farmacocinético del clopidogrel, y opcionalmente la aspirina, no es afectado sustancialmente por el estado alimentado o en ayuno de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no hay diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbido o la velocidad de absorción del fármaco cuando las composiciones nanoparticuladas de clopidogrel/aspirina se administran en el estado alimentado versus en ayuno. Los beneficios de una forma de dosificación que elimina sustancialmente el efecto del alimento incluyen un incremento en la conveniencia para el sujeto, incrementando por lo tanto el cumplimiento por parte del sujeto, puesto que el sujeto no necesita asegurarse que está tomando una dosis con o sin alimento. Esto es significativo, puesto que con un cumplimiento eficiente por parte del sujeto, puede observarse un incremento en la condición médica para la cual se prescribe el fármaco.
D. Bioeguivalencia de las composiciones de clopidogrel/aspirina de la invención cuando se administran en el estado alimentado versus en ayuno La invención también proporciona composiciones que comprenden clopidogrel y aspirina nanoparticulados, o un derivado o sal de los mismos, en las cuales la administración de la composición a un sujeto en un estado en ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado. La diferencia en la absorción de las composiciones de clopidogrel/aspirina de la invención, cuando se administran en el estado alimentado versus en ayuno (absorción del clopidogrel, aspirina, o una combinación de los mismos), de manera preferida es menor que aproximadamente 100%, menor que aproximadamente 95%, menor que aproximadamente 90%, menor que aproximadamente 85%, menor que aproximadamente 80%, menor que aproximadamente 75%, menor que aproximadamente 70%, menor que aproximadamente 65%, menor que aproximadamente 60%, menor que aproximadamente 55%, menor que aproximadamente 50%, menor que aproximadamente 45%, menor que aproximadamente 40%, menor que aproximadamente 35%, menor que aproximadamente 30%, menor que aproximadamente 25%, menor que aproximadamente 20%, menor que aproximadamente 15%, menor que aproximadamente 10%, menor que aproximadamente 5%, o menor que aproximadamente 3%. En una modalidad de la invención, la invención abarca composiciones que comprenden al menos un clopidogrel nanoparticulado y aspirina, que también puede estar en un tamaño nanoparticulado, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado en ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado, en particular, como se define por los lineamientos de la Cma y la AUC proporcionados por la Administración de Alimentos y Fármacos de E.U.A. y la Agencia Reguladora Europea correspondiente (EMEA) (Cma? y AUC para el clopidogrel, aspirina, o una combinación de los mismos). Bajo los lineamientos de la FDA de E.U.A., dos productos o métodos son bioequivalentes si los Intervalos de Confianza (Cl) al 90% para la AUC y Cmax están entre 0.80 a 1.25 (las mediciones de Tma? no son relevantes para la bioequivalencia para propósitos reguladores). Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración de acuerdo con los lineamientos de la EMEA de Europa, los Cl al 90% para la AUC, deben estar entre 0.80 a 1.25 y los Cl al 90% para la Cma? deben estar entre 0.70 a 1.43.
E. Perfiles de disolución de las combinaciones de clopidoorel y aspirina de la invención Las composiciones de la invención que comprenden la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, se proponen por tener perfiles de disolución inesperadamente dramáticos. La rápida disolución de un agente activo administrado es preferible, puesto que la disolución más rápida generalmente conduce a un inicio más rápido de acción y a una mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad de la combinación clopidogrel y aspirina, sería útil incrementar la disolución del fármaco de manera que pudiera alcanzar un nivel cercano al 100%. El componente de clopidogrel de la invención de manera preferida tiene un perfil de disolución en el cual en el transcurso de aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 20% de la composición se disuelve. En otras modalidades de la invención, al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 40% de la composición de clopidogrel se disuelve en el transcurso de aproximadamente 5 minutos. En aún otras modalidades de la invención, de manera preferida al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% de la composición de clopidogrel se disuelve en el transcurso de aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra modalidad de la invención, de manera preferida, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 100% de la composición de clopidogrel se disuelve en el transcurso de 20 minutos. La disolución se mide de manera preferida en un medio que es discriminante. Tal medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos; es decir, el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contiene el agente tensoactivo sulfato de laurilo sódico a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta puede llevarse a cabo mediante espectrofotometría. El método de la cuchilla giratoria (Farmacopea Europea), puede utilizarse para medir la disolución.
F. Redispersabilidad de las composiciones de la combinación de clopidogrel y aspirina de la invención Una característica adicional de las composiciones que comprenden una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, es que las composiciones se redispersan de manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina redispersas, o una combinación de las mismas, es menor que aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, puesto que si tras la administración, las composiciones de la combinación de clopidogrel y aspirina de la invención no se redispersan a un tamaño sustancialmente nanoparticulado, entonces la forma de dosificación puede perder los beneficios proporcionados por formular la combinación de clopidogrel y aspirina en un tamaño nanoparticulado. Esto es debido a que las composiciones del agente activo nanoparticulado se benefician del tamaño de partícula pequeño del agente activo; si el agente activo no se dispersa en los tamaños de partícula pequeños tras la administración, entonces se forman "grumos" o partículas aglomeradas de agente activo, debido a la energía libre superficial extremadamente alta del sistema nanoparticulado y la fuerza de accionamiento termodinámico para lograr una reducción general en la energía libre. Con la formulación de tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de forma de dosificación puede caer muy por debajo de aquélla observada con la forma de dispersión líquida del agente activo nanoparticulado. Además, las composiciones nanoparticuladas de clopidogrel/aspirina exhiben una redispersión dramática de las partículas nanoparticuladas de clopidogrel nanoparticulado, partículas de aspirina, o una combinación de las mismas tras la administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demuestra por la reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante, de manera que el tamaño de la partícula promedio efectivo de las partículas de clopidogrel, partículas de aspirina redispersas, o una combinación de las mismas, es menor que aproximadamente 2 mieras. Tal medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhiba la fuerza iónica y el pH deseados, que forme las bases para la biorrelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseados, son aquéllos que son representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Tal medio acuoso biorrelevante puede ser, por ejemplo, las soluciones acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de los mismos, que exhiban el pH y la fuerza iónica deseados. El pH biorrelevantes es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía de ligeramente menos que 2 (pero típicamente mayor que 1 ) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado, el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon, puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica biorrelevante también es bien conocida en la técnica. El fluido gástrico en estado en ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente OJ M, mientras que el fluido intestinal en estado en ayuno, tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0J4. Véase, por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es más crítico que el contenido químico específico. En consecuencia, los valores apropiados de pH y fuerza iónica pueden obtenerse a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de ácidos-bases conjugadas únicos o múltiples (es decir, ácidos débiles y sales correspondientes del ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc.
Las soluciones de electrolitos representativos pueden ser, de manera no exclusiva, soluciones de HCl, que varían en concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente OJ N, y soluciones de NaCI, que varían en concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0J M, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, las soluciones de electrolito pueden ser, de manera no exclusiva, HCl de aproximadamente 0.1 N o menos, HCl de aproximadamente 0.01 N o menos, HCl de aproximadamente 0.001 N o menos, de NaCI de aproximadamente 0J M o menos, de NaCI de aproximadamente 0.01 M o menos, de NaCI de aproximadamente 0.001 M o menos, y mezclas de los mismos. De estas soluciones de electrolito, el HCl 0.01 M y/o NaCI 0J M, son más representativos de las condiciones fisiológicas humanas en ayuno, debido a las condiciones de pH y de la fuerza ¡ónica del tracto gastrointestinal próximo. Las concentraciones del electrolito de HCl 0.001 N, HCl 0.01 N y HCl 0J N, corresponden a pH 3, pH 2 y pH 1 , respectivamente. Así, una solución de HCl 0.01 N estimula las condiciones acidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCI 0J M proporciona una aproximación razonable de las condiciones de la fuerza iónica encontradas a través del cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque pueden emplearse concentraciones mayores que 0J M para simular las condiciones alimentadas dentro del tracto Gl humano. Las soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases o combinaciones de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen, de manera no exclusiva, ácido fosfórico/sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético/sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio. En otras modalidades de la invención, las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina redispersas, o una combinación de las mismas (redispersas en agua, un medio biorrelevante, o cualquier otro medio líquido adecuado), tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 1900 nm, menos que aproximadamente 1800 nm, menos que aproximadamente 1700 nm, menos que aproximadamente 1600 nm, menos que aproximadamente 1500 nm, menos que aproximadamente 1400 nm, menos que aproximadamente 1300 nm, menos que aproximadamente 1200 nm, menos que aproximadamente 1100 nm, menos que aproximadamente 1000 nm, menos que aproximadamente 900 nm, menos que aproximadamente 800 nm, menos que aproximadamente 700 nm, menos que aproximadamente 600 nm, menos que aproximadamente 500 nm, menos que aproximadamente 400 nm, menos que aproximadamente 300 nm, menos que aproximadamente 250 nm, menos que aproximadamente 200 nm, menos que aproximadamente 150 nm, menos que aproximadamente 100 nm, menos que aproximadamente 75 nm, o menos que aproximadamente 50 nm, como se mide mediante los métodos de dispersión de la luz, microscopia u otros métodos adecuados. Tales métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo se conocen por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. La redispersibilidad puede probarse utilizando cualesquier medios adecuados conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las secciones de ejemplo de la Patente de E.U.A. No. 6,375,986, para "Composiciones nanoparticuladas de dosis sólida que comprenden una combinación sinergística de un estabilizante de la superficie polimérico y sulfosuccinato de dioctilo sódico".
G. Composiciones de la combinación de clopidogrel y aspirina utilizadas en coniunto con otros agentes activos Las composiciones que comprenden una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, pueden comprender además uno o más compuestos útiles en la prevención y tratamiento de patologías inducidas por la agregación de las plaquetas, o las composiciones de la combinación de clopidogrel y aspirina pueden administrarse en conjunto con tal compuesto. Los ejemplos de tales compuestos incluyen, de manera no exclusiva, agentes que bloquean la entrada del calcio, agentes antiangina, glucósidos cardiacos, vasodilatores, agentes antihipertensores, agentes que disminuyen los lípidos en la sangre, agentes antidisrrítmicos y agentes antitrombóticos.
H. Irritación gastrointestinal reducida con las composiciones de la combinación de clopidogrel v/o aspirina con recubrimiento entérico de la invención Una característica adicional de las composiciones de la invención es que las composiciones pueden, de manera ventajosa, estar recubiertas de manera entérica o con una película para reducir la irritación gastrointestinal del paciente (por ejemplo, irritación del estómago y/o el esófago). Por ejemplo, en algunas modalidades, una forma de dosis sólida que comprende clopidogrel, o sales o derivados de los mismos, puede estar recubierta de manera entérica o con una película. En otras modalidades, una forma de dosis sólida que comprende una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, puede estar recubierta de manera entérica o con una película. Los recubrimientos entéricos permiten el suministro de los agentes activo a una ubicación específica dentro del cuerpo, por ejemplo, el suministro en el tracto Gl inferior, es decir, en el colon, o los intestinos superiores, es decir, el duodeno del intestino delgado, y pueden actuar para evitar o inhibir el suministro de los agentes activos al estómago. Por ejemplo, en algunas modalidades, no más que aproximadamente 0.05%, no más que aproximadamente 0.5%, no más que aproximadamente 1%, no más que aproximadamente 5%, no más que aproximadamente 10%, no más que aproximadamente 20%, no más que aproximadamente 30%, o no más que aproximadamente 40% del agente activo (por ejemplo, clopidogrel y/o aspirina) de las composiciones con recubrimiento entérico de la invención, se disuelve en el estómago de un sujeto, con relación a la dosis total administrada al sujeto. En otras modalidades, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 100% del agente activo (por ejemplo, clopidogrel y/o aspirina), se libera en el intestino de un sujeto, con relación a la dosis total administrada al sujeto. Los ejemplos de los polímeros con recubrimiento de película adecuados, incluyen materiales de recubrimiento polimérico entérico, tales como, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, trimaleato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, recubrimientos de ácido poliacrílico y poliacrilato y metacrilato Eudragit®, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, trimetillitato de acetato de celulosa, laca; hidrogeles y materiales que forman geles, tales como, por ejemplo, polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa sódica, carmelosa de calcio, almidón de carboximetilo sódico, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, polímeros reticulados en almidón y celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristaliona, quitina, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, copolímero de aminoacril-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetiletilcelulosa, polímeros hidrofílicos que aumentan de tamaño, poli(hidroxialquil metacrilato) (peso molecular de aproximadamente 5 k-5,000 k), polivinilpirrolidona (peso molecular de aproximadamente 10 k-360 k), hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol polivinílico que tiene un bajo acetato residual, una mezcla que aumenta de tamaño de agar y carboximetilcelulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (peso molecular de aproximadamente 30 k-300 k), polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Poiyox® (peso molecular de aproximadamente 100 k-5,000 k), polímeros de acrilato de AquaKeep®, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico reticulado y poli N-vinil-2-pirrolidona, glicolato de almidón sódico (por ejemplo Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos, tales como polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitrocelulosa, carboximetilcelulosa, éteres de celulosa, poli(tereftalato de etileno), poli(éter vinil isobutílico), poliuretano, óxidos de polietileno (por ejemplo, Poiyox®, Union Carbide), metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, etilcelulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululano, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, esteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados del ácido acrílico, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, esteres de sorbitan, polidimetil siloxano, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonio, alginatos de sodio, calcio, potasio, alginato de propilenglicol, agar, gomas: arábica, de karaya, de algarrobilla, tragacanto, carragenina, guar, xantana, escleroglucano y mezclas y combinaciones de los mismos. lll. Composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina La invención proporciona composiciones que comprenden una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, y al menos un estabilizante de la superficie. Los estabilizantes de la superficie pueden absorberse en, o asociarse con la superficie de las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina, o una partícula que comprende clopidogrel y aspirina. Los estabilizantes de la superficie especialmente útiles en la presente, de manera preferida se adhieren físicamente en, o se asocian con la superficie del agente activo, pero no reaccionan químicamente con las partículas de clopidogrel y de aspirina o por sí mismos. Las moléculas adsorbidas de manera individual del estabilizante de la superficie están esencialmente libres de reticulaciones intermoleculares.
La presente invención también incluye composiciones que comprenden una combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables, no tóxicos, referidos colectivamente como portadores. Las composiciones pueden formularse para la inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), la administración oral en forma sólida, líquida o en aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracistemal, intraperitoneal o tópica y lo similar.
A. Partículas del agente activo Las composiciones de la invención comprenden partículas de clopidogrel nanoparticulado y aspirina, que también puede estar en tamaño nanoparticulado. Las partículas de clopidogrel pueden comprender clopidogrel o una sal o derivado del mismo, tal como bisulfato de clopidogrel. Las partículas de clopidogrel pueden estar en una fase cristalina, en una fase semicristalina, una fase amorfa, una fase semiamorfa o una combinación de los mismos. Las partículas de aspirina pueden comprender aspirina o una sal o derivado de la misma. Las partículas de aspirina pueden estar en fase cristalina, fase semicristalina, fase amorfa, fase semiamorfa o una combinación de los mismos.
B. Estabilizantes de la superficie Las combinaciones de más de un estabilizante de la superficie pueden utilizarse en la invención. Por ejemplo, si la aspirina está presente en un tamaño nanoparticulado, dos diferentes estabilizantes de la superficie pueden utilizarse para el clopidogrel nanoparticulado y la aspirina nanoparticulada. De manera alterna, sólo un tipo de estabilizante de la superficie puede utilizarse, incluso si ambos del clopidogrel y la aspirina están presentes en un tamaño nanoparticulado. Los estabilizantes de la superficie útiles que pueden emplearse en la invención, incluyen, de manera no exclusiva, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensoactivos. Los estabilizantes de la superficie incluyen agentes tensoactivos o compuesto no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos. Los ejemplos representativos de estabilizantes de la superficie incluyen hidroxipropil metilcelulosa (conocida ahora como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, sulfato de laurilo sódico, sulfosuccinato de dioctilo, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, esteres de sorbitan, éteres de polioxietilen alquilo (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan (por ejemplo, los Tweens® comercialmente disponibles, tales como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)), estearato de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetramet¡lbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritones X-200®, que es un sulfonato de poliéter de alquil arilo (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-IOG® o Agente Tensoactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil ß-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo y lo similar. Los ejemplos de estabilizantes de la superficie catiónicos útiles incluyen, de manera no exclusiva, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizantes zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosan, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio y bromo (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y sulfato de dimetilo del metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, de manera no exclusiva, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de coco trimetil amonio, cloruro o bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de C?2-?5dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio, sulfato de miristil trimetil amonio metilo, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil(C?2-i8)dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (Ci4-i8)dimetilbencil amonio, monohidrato del cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil dodecil amonio, cloruro de N-alquil y (C12-14) dimetil 1 -naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio y sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio y/o una sal etoxilada de trialquil amonio, cloruro de dialquilbencen dialquilamonio, cloruro de N-dodecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, monohidrato de cloruro, cloruro de N-alquil(C12-i4) dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio de C12, C15, C?7, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, esteres de colina (tales como esteres de colina de ácidos grasos), cloruros de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de di-estearildimonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metil vinil piridinio] y guar catiónico. Tales estabilizantes de la superficie catiónicos ejemplares y otros estabilizantes de la superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991 ); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990). Los estabilizantes de la superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR1R2R3R4(+). Para los compuestos de fórmula (i) ninguno de RrR es CH3; (ii) uno de RrR4 es CH3; (iii) tres de R1-R4 son CH3; (iv) todos de RrR4 son CH3; (v) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de RrR4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de RrR4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R?-R es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de RrR comprende al menos un heteroátomo; (ix) dos de RrR4 son CH3, uno de RrR es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo; o (xii) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos. Tales compuestos incluyen, de manera no exclusiva, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quatemium-14), Quatemium-22, Quatemium-26, Quatemium-18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, fosfato de éter oletílico de dietanolamonio POE (10), fosfato de éter oleílico de dietanolamonio POE (3), cloruro de cebo alconio, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, HCl piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuatemio-1 , clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita, difluorhidrato de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de cebo trimonio y bromuro de hexadeciltrimetil amonio. Los estabilizantes de la superficie están comercialmente disponibles y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en el campo. La mayoría de estos estabilizantes de la superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen con detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado de manera conjunta por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (The Pharmaceutical Press, 2000), incorporada de manera específica como referencia.
C. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, amortiguadores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos en la técnica. Los ejemplos de los agentes de relleno son monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y varios almidones; los ejemplos de los agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™). Los lubricantes adecuados, ¡ncluyendo los agentes que actúan sobre la capacidad de flujo del polvo para ser comprimido, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice. Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame y acesulfame. Los ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO), sabor a goma de mascar y sabores a fruta y lo similar. Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros esteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Los diluyentes adecuados incluyen rellenos inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de lo anterior. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21 ; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa y glucosa. Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidonas altamente reticuladas, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de elote y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón glicolato sódico y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos y sales acidas. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina sódico, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. De manera alterna, sólo el componente de bicarbonato de sodio del par efervescente puede estar presente.
D. Tamaño de partícula de la combinación nanoparticulada de clopidogrel v aspirina Las composiciones de la invención comprenden partículas de clopidogrel nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras), menos que aproximadamente 1900 nm, menos que aproximadamente 1800 nm, menos que aproximadamente 1700 nm, menos que aproximadamente 1600 nm, menos que aproximadamente 1500 nm, menos que aproximadamente 1400 nm, menos que aproximadamente 1300 nm, menos que aproximadamente 1200 nm, menos que aproximadamente 1100 nm, menos que aproximadamente 1000 nm, menos que aproximadamente 900 nm, menos que aproximadamente 800 mn, menos que aproximadamente 700 nm, menos que aproximadamente 600 nm, menos que aproximadamente 500 nm, menos que aproximadamente 400 nm, menos que aproximadamente 300 nm, menos que aproximadamente 250 nm, menos que aproximadamente 200 nm, menos que aproximadamente 150 nm, menos que aproximadamente 100 nm, menos que aproximadamente 75 nm, o menos que aproximadamente 50 nm, como se mide mediante métodos de dispersión de la luz, microscopia u otros métodos apropiados. Opcionalmente, las composiciones de la invención comprenden partículas de aspirina nanoparticulada, o una sal o derivado de la misma, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras), menos que aproximadamente 1900 nm, menos que aproximadamente 1800 nm, menos que aproximadamente 1700 nm, menos que aproximadamente 1600 nm, menos que aproximadamente 1500 nm, menos que aproximadamente 1400 nm, menos que aproximadamente 1300 nm, menos que aproximadamente 1200 nm, menos que aproximadamente 1100 nm, menos que aproximadamente 1000 nm, menos que aproximadamente 900 nm, menos que aproximadamente 800 nm, menos que aproximadamente 700 nm, menos que aproximadamente 600 nm, menos que aproximadamente 500 nm, menos que aproximadamente 400 nm, menos que aproximadamente 300 nm, menos que aproximadamente 250 nm, menos que aproximadamente 200 nm, menos que aproximadamente 150 nm, menos que aproximadamente 100 nm, menos que aproximadamente 75 nm, o menos que aproximadamente 50 nm, como se mide mediante métodos de dispersión de la luz, microscopia u otros métodos apropiados. Por "un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm", se quiere decir que al menos 50% del clopidogrel, o las partículas de la combinación de clopidogrel y aspirina con aspirina nanoparticulada, tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo en peso (o mediante otra técnica de medición adecuada, tal como por volumen, número, etc.), es decir, menos que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se miden mediante las técnicas indicadas anteriormente. En otras modalidades de la invención, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95% o al menos aproximadamente 99% de las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina, o una combinación de las mismas, tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En la presente invención, el valor para D50 de una composición de clopidogrel nanoparticulado, una composición se aspirina nanoparticulada, o una combinación de los mismos, es el tamaño de partícula por debajo del cual el 50% de las partículas de clopidogrel y/o las partículas de aspirina caen, en peso (o mediante otra técnica de medición adecuada, tal como por volumen, número, etc.). De manera similar, D90 es el tamaño de partícula por debajo del cual 90% de las partículas de clopidogrel y/o partículas de aspirina caen, en peso (o mediante otra técnica de medición adecuada, tal como por volumen, número, etc.).
E. Concentración de la combinación de clopidogrel y aspirina y estabilizantes de la superficie Las cantidades relativas de la combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, y uno o más estabilizantes de la superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, de la combinación particular de clopidogrel y aspirina seleccionada, el equilibrio lipofílico hidrofílico (HLB), el punto de fusión y la tensión superficial de las soluciones de agua del estabilizante, etc. En una primera modalidad de la invención, la concentración de la combinación de clopidogrel y aspirina puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basándose en el peso seco combinado total de la combinación de clopidogrel y aspirina, y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes. La concentración del al menos un estabilizante de la superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basándose en el peso seco combinado total de la combinación de clopidogrel y aspirina y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes. En una segunda modalidad de la invención, la concentración del clopidogrel puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basándose en el peso seco del clopidogrel y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes. La concentración del al menos un estabilizante de la superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basándose en el peso seco total del clopidogrel y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes. En una tercera modalidad de la invención, la concentración de la aspirina puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basándose en el peso seco de la aspirina y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes. La concentración del al menos un estabilizante de la superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basándose en el peso seco total de la aspirina y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes.
F. Formulaciones de tabletas de la combinación nanoparticulada ejemplar de bisulfato de clopidogrel y aspirina Varias formulaciones de tabletas de la combinación ejemplar de bisulfato de clopidogrel y aspirina se proporcionan a continuación. Estos ejemplos no pretenden limitar las reivindicaciones en ningún aspecto, sino que en su lugar proporcionan formulaciones ejemplares de tabletas de la combinación de bisulfato de clopidogrel y aspirina, que pueden utilizarse en los métodos de la invención. Tales tabletas ejemplares también pueden comprender un agente de recubrimiento.
Formulación # 4 de la tableta ejemplar de la combinación nanoparticulada de bisulfal to de clopidogrel y aspirina Componente g/Kg Bisulfato de clopidogrel y aspirina de aproximadamente 119 a aproximadamente 224, cade i uno Hipromelosa, USP de aproximadamente 42 a aproximadamente 46 Docusato de sodio, USP de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 Sacarosa, NF de aproximadamente 1 19 a aproximadamente 224 Sulfato de laurilo sódico, NF de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 Monohidrato de lactosa, NF de aproximadamente 119 a aproximadamente 224 Celulosa microcristalina silicificada de aproximadamente 129 a aproximadamente 134 Crospovidona, NF de aproximadamente 1 12 a aproximadamente 118 Estearato de magnesio, NF de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 IV. Métodos para hacer las composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina Las composiciones que comprenden una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, pueden hacerse utilizando, por ejemplo, técnicas de molienda, homogeneización, precipitación, congelación o de emulsión de la plantilla. Los métodos ejemplares para hacer las composiciones nanoparticuladas se describen en la patente '684. Los métodos para hacer composiciones nanoparticuladas también se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,518,187, para "Método para triturar sustancias farmacéuticas", la Patente de E.U.A. No. 5,718,388, para "Método continuo para triturar sustancias farmacéuticas", la Patente de E.U.A. No. 5,862,999, para "Método para triturar sustancias farmacéuticas", la Patente de E.U.A. No. 5,665,331 , para "Comicroprecipitación de agentes farmacéuticos nanoparticulados con modificadores del crecimiento del cristal", la Patente de E.U.A. No. 5,662,883, para "Comicroprecipitación de agentes farmacéuticos nanoparticulados con modificadores del crecimiento del cristal", la Patente de E.U.A. No. 5,560,932, para "Microprecipitación de agentes farmacéuticos nanoparticulados", la Patente de E.U.A. No. 5,543,133, para "Procedimiento para preparar composiciones de contraste con rayos X que contienen nanopartículas", la Patente de E.U.A. No. 5,534,270, para "Método para preparar nanopartículas estables de fármaco", la Patente de E.U.A. No. 5,510,118, para "Procedimiento para preparar composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas", y la Patente de E.U.A. No. 5,470,583, para "Método para preparar composiciones de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación", todas las cuales se incorporan de manera específica como referencia. Las composiciones o dispersiones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina resultantes pueden utilizarse en formulaciones de dosificación sólida o líquida, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones mezcladas de liberación inmediata y liberación controlada, etc. La aspirina puede reducirse en tamaño de manera simultánea con el clopidogrel, o la aspirina puede reducirse en el tamaño de partícula de manera separada (utilizando la misma técnica o una diferente), y a continuación la composición de la aspirina nanoparticulada puede combinarse con la formulación del clopidogrel nanoparticulado para formar una composición de acuerdo con la invención. De manera alterna, puede agregarse aspirina microcristalina convencional al clopidogrel nanoparticulado, para formar una composición de acuerdo con la invención.
A. Molienda para obtener las dispersiones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel v aspirina La molienda de clopidogrel, y opcionalmente la aspirina, o sales o derivados de los mismos, para obtener una dispersión nanoparticulada comprende dispersar las partículas de clopidogrel en un medio de dispersión líquido, en el cual el clopidogrel es poco soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en la presencia de un medio de trituración para reducir el tamaño de la partícula del clopidogrel al tamaño de la partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas de clopidogrel pueden reducirse en tamaño en la presencia de al menos un estabilizante de la superficie- De manera alterna, las partículas de clopidogrel pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes de la superficie después de la reducción. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden agregarse a la composición de la combinación de clopidogrel y aspirina/estabilizante de la superficie durante el procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden fabricarse de manera continua o en un modo en lote.
B. Precipitación para obtener las composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina Otro método para formar la composición nanoparticulada de clopidogrel, u opcionalmente aspirina, o sales o derivados de los mismos, es mediante microprecipitación. Este es un método para preparar dispersiones estables de agentes activos pocos solubles, en la presencia de uno o más estabilizantes de la superficie y uno o más agentes activos en la superficie que mejoran la estabilidad del coloide libres de cualesquier trazas de solventes tóxicos o impurezas solubilizadas de metales pesados. Tal método comprende, por ejemplo: (1) disolver la combinación de clopidogrel y aspirina en un solvente adecuado; (2) agregar la formulación del paso (1 ) a una solución que comprende al menos un estabilizante de la superficie; y (3) precipitar la formulación del paso (2) utilizando un no solvente apropiado. El método puede seguirse por la eliminación de cualquier sal formada, si está presente, mediante diálisis o diafiltración y la concentración de la dispersión por medios convencionales.
C. Homogeneización para obtener las composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina Los métodos de homogeneización ejemplares para preparar composiciones del agente activo nanoparticulado, se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,510,118, para "Procedimiento para preparar composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas". Tal método comprende dispersar las partículas de clopidogrel, y opcionalmente aspirina, o sales o derivados de los mismos, en un medio de dispersión líquido, seguido por el sometimiento de la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de la partícula de clopidogrel, al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de clopidogrel pueden reducirse en tamaño en la presencia de al menos un estabilizante de la superficie. De manera alterna, las partículas de clopidogrel pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes de la superficie ya sea antes o después de la reducción. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden agregarse a la composición de clopidogrel/estabilizante de la superficie ya sea antes, durante o después del procedimiento de reducción del tamaño. Las dispersiones pueden fabricarse de manera continua o en un modo en lotes.
D. Metodologías criogénicas para obtener las composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina Otro método para formar las composiciones nanoparticuladas de clopidogrel, y opcionalmente aspirina, o sales o derivados de los mismos, es mediante congelación por aspersión en un líquido (SFL). Esta tecnología comprende una solución orgánica u organoacuosa de clopidogrel con estabilizantes, que se inyecta en un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotas de la solución de la combinación de clopidogrel y aspirina se congelan a una velocidad suficiente para reducir al mínimo la cristalización y el crecimiento de la partícula, formulando así partículas nanoestructuradas de clopidogrel. Dependiendo de la elección del sistema del solvente y las condiciones de procesamiento, las partículas del clopidogrel nanoparticulado pueden tener una morfología de la partícula variable. En el paso de aislamiento, el nitrógeno y el solvente se eliminan bajo condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de clopidogrel. Como una tecnología complementaria a la SFL, la congelación ultrarrápida (URF), también puede utilizarse para crear las partículas nanoestructuradas equivalentes de la combinación de clopidogrel y aspirina, con un área superficial mejorada en gran medida. La URF comprende una solución orgánica u organoacuosa de clopidogrel con estabilizantes en un sustrato criogénico.
E. Metodologías de emulsión para obtener las composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel v aspirina Otro método para formar las composiciones deseadas de clopidogrel nanoparticulado, y opcionalmente aspirina, o sales o derivados de los mismos, es mediante la emulsión de la plantilla. La emulsión de la plantilla crea partículas nanoestructuradas de clopidogrel con una distribución controlada del tamaño de la partícula y un desempeño de disolución rápido. El método comprende una emulsión aceite en agua, que se prepara, a continuación aumenta de tamaño con una solución no acuosa que comprende el clopidogrel y los estabilizantes. La distribución del tamaño de la partícula de las partículas de clopidogrel es un resultado directo del tamaño de las gotas de la emulsión antes de cargarlas con el clopidogrel, una propiedad que puede controlarse y optimizarse en este procedimiento. Además, a través del uso selecto de solventes y estabilizantes, la estabilidad de la emulsión se alcanza con ninguna maduración de Ostwald o con una suprimida. En consecuencia, el solvente y el agua se eliminan, y las partículas nanoestucturadas estabilizadas de clopidogrel se recuperan. Pueden lograrse varias morfologías de las partículas de clopidogrel mediante el control apropiado de las condiciones de procesamiento.
IV. Formulaciones de liberación controlada de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina Otro aspecto de la presente invención comprende cubrir las partículas de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina descritas anteriormente en un recubrimiento o matriz polimérico. Puesto que la solubilidad de la combinación del clopidogrel y aspirina es dependiente del pH, la velocidad de disolución y la biodisponibilidad consecuente del fármaco puede cambiar conforme pase a través de diferentes áreas del sistema gastroenterológico. El recubrimiento de las partículas para una liberación sostenida y/o controlada, resulta en una velocidad de disolución mejorada, consistente del fármaco, que evitará la aparición de concentraciones altas del fármaco, localizadas. Uno o ambos del clopidogrel y la aspirina pueden recubrirse.
Cualquier material de recubrimiento que modifique la liberación de las partículas de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina de la manera deseada, puede utilizarse. En particular, los materiales de recubrimiento adecuados para utilizarse en la práctica de la invención, incluyen de manera no exclusiva, materiales de recubrimiento polimérico, tales como ftalato de acetato de celulosa, trimaleato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de metacrilato de amonio tales como aquellos vendidos bajo la Marca Comercial Eudragit® RS y RL, copolímeros de ácido poliacrílico y poliacrilato y metacrilato tales como aquellos vendidos bajo la Marca Comercial Eudragit® S y L, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato del acetato de hidroxipropil metilcelulosa, lacas; hidrogeles y materiales que forman gel, tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa sódica, carmelosa de calcio, almidón de carboximetilo sódico, alcohol polivinílico, hidroxietil celulosa, metilcelulosa, gelatina, almidón y polímeros reticulados basados en celulosa, en los cuales el grado de reticulación es bajo para facilitar la absorción del agua y la expansión de la matriz polimérica, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacrilo-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábica, carboximetil celulosa sódica, (polímeros hidrofílicos que aumentan de tamaño) poli(metacrilato de hidroxialquilo) (peso molecular de aproximadamente 5 k-5,000 k), polivinilpirrolidona (peso molecular de aproximadamente 10 k-360 k), hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol polivinílico que tiene bajo acetato residual, una mezcla que aumenta de tamaño de agar y carboximetil celulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (peso molecular de aproximadamente 30 k-300 k), polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Poiyox® (peso molecular de aproximadamente 100 k-5,000 k), polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico reticulado y poli N-vinil-2-pirrolidona, glucolato de almidón sódico (por ejemplo Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos tales como polisacáridos, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o de calcio, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, nitro celulosa, carboximetil celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo, Poiyox®, Union Carbide), metil etil celulosa, etilhidroxi etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululano, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, esteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados de ácido acrílico, esteres de sorbitan, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonio, alginatos de sodio, calcio, potasio, alginato de propilenglicol, agar y gomas tales como arábica, karaya, de algarrobilla, tragacanto, carrageninas, guar, xantana, escleroglucano y mezclas y combinaciones de las mismas. Como se apreciará por la persona con experiencia en la técnica, pueden agregarse excipientes tales como plastificantes, lubricantes, solventes y lo similar al recubrimiento. Los plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, monoglicéridos acetilados; glicolato de butil ftalil butilo; tartrato de dibutilo; trimaletato de ftalatacetato de dietilo, ftalato de hidroxi propil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de dimetilo; glicolato de etil ftalil etilo; glicerina; propilenglicol; tríacetina; cítrato; tripropioína; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilenglicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihídricos, glicerol, esteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetil trietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil octilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butil octilo, azelato de dioctilo, ftalato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato di-i-octilo, ftalato di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo y mezclas de los mismos. Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada, puede utilizarse cualquier material de matriz de liberación modificada adecuado, o combinación adecuada de los materiales de matriz de liberación modificada. Tales materiales son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. El término "material de matriz de liberación modificada", como se utiliza en la presente, incluye polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos, que son capaces de modificar la liberación de un agente activo disperso en los mismos in vitro o in vivo. Los materiales de matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, polialquilmetacrilatos, acetato de polivinilo y mezclas de los mismos.
V. Métodos para utilizar las composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina de la invención La invención proporciona un método para incrementar la biodisponibilidad del clopidogrel, o sales o derivados del mismo en un sujeto. Tal método comprende administrar oralmente a un sujeto, una cantidad efectiva de una composición que comprende clopidogrel. En una modalidad de la invención, la composición de clopidogrel/aspirina, de acuerdo con la práctica farmacocinética estándar, tiene una biodisponibilidad que es aproximadamente 50% mayor, aproximadamente 40% mayor, aproximadamente 30% mayor, aproximadamente 20% mayor, o aproximadamente 10% mayor que una forma de dosificación convencional.
Las composiciones de la invención son útiles en la prevención y el tratamiento de estados patológicos inducidos por la agregación de las plaquetas. Tales estados patológicos incluyen, de manera no exclusiva, enfermedades del sistema cardiovascular y cerebrovascular, tales como los trastornos tromboembólicos asociados con la aterosclerosis o con la diabetes, tales como angina inestable, ataque cerebral, restenosis seguida por angioplastia, endarterectomía o ajuste de las prótesis endovasculares metálicas, con retrombosis seguida por trombólisis, con infarto, con demencia de origen isquémico, con enfermedades arteriales periféricas, con hemodiálisis, con fibrilaciones auriculares o durante el uso de prótesis vasculares o derivaciones aortocoronarias o con relación a angor estable o inestable. De manera preferida, las composiciones de la invención son útiles en la prevención y tratamiento de una enfermedad cardiovascular. Los compuestos de la combinación de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos de la invención, pueden administrarse a un sujeto vía cualquiera de los medios convencionales, incluyendo, de manera no exclusiva, de manera oral, rectal, ocular, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, pulmonar, intravaginal, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como un rocío bucal o nasal. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se utiliza para significar un animal, de manera preferida un mamífero, incluyendo un humano o un no humano. Los términos paciente y sujeto pueden utilizarse de manera indistinta.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones p dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y lo similar), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de la partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos. Las composiciones de la combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, o sales o derivados de los mismos, pueden contener también adyuvantes tales como agentes de conservación, humectantes, emulsificantes y de dispersión. La prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacterianos y antimicóticos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y lo similar. Puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen, de manera no exclusiva, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el agente activo se mezcla con al menos uno de lo siguiente: (a) uno o más excipientes inertes (o portadores), tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) retardantes de la solución, tales como parafina; (g) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y j) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico o mezclas de los mismos. Para las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguantes. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de una combinación de clopidogrel y aspirina, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes. Los emulsificantes ejemplares son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, esteres de ácido graso de sorbitan o mezclas de estas sustancias y lo similar. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. "Cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente con respecto a una dosificación de una combinación de clopidogrel y aspirina, significará aquella dosificación que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual una combinación de clopidogrel y aspirina se administra, en un número significativo de sujetos en necesidad de tal tratamiento. Se enfatiza que la "cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva para tratar las enfermedades descritas en la presente, aunque tal dosificación se considere una "cantidad terapéuticamente efectiva", por aquellos con experiencia en la técnica. Se entenderá además que las dosificaciones de la combinación de clopidogrel y aspirina, son en casos particulares, medidas como dosificaciones orales, o con referencia a los niveles del fármaco medidos en la sangre. Alguien con experiencia ordinaria apreciará que las cantidades efectivas de una combinación de clopidogrel y aspirina, pueden determinarse de manera empírica y pueden emplearse en forma pura o, en donde tal forma exista, en una forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de dosificación reales de una combinación de clopidogrel y aspirina en las composiciones nanoparticuladas de la invención, pueden variarse para obtener una cantidad de una combinación de clopidogrel y aspirina que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado depende por lo tanto del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia de la combinación administrada de clopidogrel y aspirina, la duración deseada del tratamiento y otros factores. Las composiciones de la unidad de dosificación pueden contener tales cantidades de tales submúltiplos de las mismas, que pueden utilizarse para constituir la dosis diaria. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de la dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica a alcanzarse; la actividad del agente o composición específico empleado; los agentes o composiciones específicos empleados; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, la hora de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares bien conocidos en el campo médico. El siguiente ejemplo es para propósitos ilustrativos únicamente, y no debe interpretarse como que restringe el espíritu y alcance de la invención, como se define por el alcance de las reivindicaciones que siguen. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo las patentes de E.U.A., se incorporan de manera específica como referencia.
EJEMPL0 1 El propósito de este ejemplo es describir como puede prepararse la composición nanoparticulada de clopidogrel/aspirina. Una dispersión acuosa de bisulfato de clopidogrel puede combinarse con uno o más estabilizantes de la superficie, seguido por la molienda en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 6,431 ,478), junto con un medio de reducción PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga media). La composición puede molerse durante un periodo de tiempo adecuado, tal como aproximadamente 60 minutos, a una velocidad de 2500.
La composición molida puede recolectarse y analizarse vía microscopia. La microscopia puede hacerse, por ejemplo, utilizando un microscopio Lecia DM5000B y una fuente de luz Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Irlanda). La microscopia puede mostrar la presencia de nanopartículas discretas de clopidogrel. El tamaño de la partícula de las partículas molidas de clopidogrel también puede medirse, en Milli Q Water, utilizando un Dimensionador de Partículas Horiba LA-910 (Particular Sciences, Hatton Derbyshire, Inglaterra). Una composición que tiene un tamaño de partícula D50 de menos de 2000 nm, cumple con el criterio de la presente invención. El tamaño de la partícula puede medirse inicialmente y después de 60 segundos de sonicación. Los tamaños de la partícula que varían de manera significativa después de la sonicación son indeseables, puesto que son indicativos de la presencia de agregados de clopidogrel. Tales agregados resultan en composiciones que tienen tamaños de partícula altamente variables. Tales tamaños de partícula altamente variables pueden resultar en una absorción variable entre las dosificaciones de un fármaco, y por lo tanto son indeseables. La composición resultante de clopidogrel nanoparticulado puede combinarse con aspirina microcristalina convencional o con aspirina nanoparticulada.
Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica, que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención, sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Así, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de la invención, puesto que caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición nanoparticulada estable de clopidogrel y aspirina, que comprende: (a) partículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm; (b) partículas de aspirina, o una sal o derivado del mismo; y (c) al menos un estabilizante de la superficie. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el clopidogrel nanoparticulado es bisulfato de clopidogrel. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina, o una combinación de las mismas, se seleccionan del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa y mezclas de las mismas. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las partículas de aspirina tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina, o tanto las partículas de clopidogrel como de aspirina, se seleccionan del grupo que consiste de menos que aproximadamente 1900 nm, menos que aproximadamente 1800 nm, menos que aproximadamente 1700 nm, menos que aproximadamente 1600 nm, menos que aproximadamente 1500 nm, menos que aproximadamente 1400 nm, menos que aproximadamente 1300 nm, menos que aproximadamente 1200 nm, menos que aproximadamente 1 100 nm, menos que aproximadamente 1000 nm, menos que aproximadamente 900 nm, menos que aproximadamente 800 nm, menos que aproximadamente 700 nm, menos que aproximadamente 600 nm, menos que aproximadamente 500 nm, menos que aproximadamente 400 nm, menos que aproximadamente 300 nm, menos que aproximadamente 250 nm, menos que aproximadamente 200 nm, menos que aproximadamente 100 nm, menos que aproximadamente 75 nm y menos que aproximadamente 50 nm. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las partículas de clopidogrel tienen una biodisponibilidad mejorada, en comparación con las tabletas de clopidogrel convencionales. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición se formula: (a) para ser administrable de manera oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, ótica, local, bucal, nasal y tópica; (b) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas; (c) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y liberación controlada; (d) cualquier combinación de (a), (b) y (c). 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende además uno o más excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) el clopidogrel, la aspirina, o una combinación de los mismos está presente en una cantidad que consiste de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, y de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basándose en el peso seco combinado total del clopidogrel, la aspirina, o una combinación de los mismos, respectivamente, y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes; (b) al menos un estabilizante de la superficie está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999% en peso, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9% en peso, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basándose en el peso seco combinado total del clopidogrel, la aspirina, o una combinación de los mismos, y al menos un estabilizante de la superficie, no incluyendo otros excipientes; o (c) una combinación de los mismos. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizante de la superficie se selecciona del grupo que consiste de un estabilizante de la superficie no iónico, un estabilizante de la superficie aniónico, un estabilizante de la superficie catiónico, un estabilizante de la superficie zwitteriónico y un estabilizante de la superficie iónico. 1 1.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizante de la superficie se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, esteres de sorbitan, éteres de polioxietilen alquilo, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, sulfato de dodecilo sódico, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un fosfolípido cargado, sulfosuccinato de dioctilo, dialquilésteres de sodio de ácido sulfosuccínico, sulfato de laurilo sódico, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil ß-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, sulfato de dimetilo del metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de coco trimetil amonio, bromuro de coco trimetil amonio, cloruro de coco metil dihidroxietil amonio, bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de Ci2-i5dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de C?2-i5dimetil hidroxietil amonio, cloruro de coco dimetil hidroxietil amonio, bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio, sulfato de miristil trimetil amonio metilo, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, bromuro de lauril dimetil (etenox¡) amonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i8)dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil(C?4.18)dimetilbencil amonio, monohidrato del cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil dodecil amonio, cloruro de N-alquil y (C12-?4) dimetil 1 -naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio, sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio, una sal etoxilada de trialquil amonio, cloruro de dialquilbencen dialquilamonio, cloruro de N-dodecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, monohidrato de cloruro, cloruro de N-alquil(Ci2-?4) dimetil 1 -naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio de C12, bromuros de trimetil amonio de C?5, bromuros de trimetil amonio de C?7, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, esteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados y guar catiónico. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende uno o más agente activos útiles para la prevención y tratamiento de una patología inducida por la agregación de las plaquetas. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la patología es una enfermedad cardiovascular. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque uno o más agente activos se seleccionan del grupo que consiste de agentes que bloquean la entrada de calcio, agentes antiangina, glucósidos cardiacos, vasodilatadores, agentes antihipertensores, agentes que disminuyen los lípidos en la sangre, agentes antidisrrítmicos y agentes antitrombóticos. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición no produce niveles de absorción diferentes de manera significativa cuando es administrable bajo condiciones alimentadas en comparación con condiciones de ayuno. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición cuando es administrable a un sujeto en estado en ayuno es bioequivalente a la composición cuando es administrable a un sujeto en un estado alimentado. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque la composición tiene: (a) una Cma? para el clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es mayor que la Cma? para una formulación no nanoparticulada del mismo clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, administrada a la misma dosificación; (b) una AUC para el clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es mayor que la AUC para una formulación no nanoparticulada del mismo clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, administrada a la misma dosificación; (c) un Tmax para el clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es menor que el Tma? para una formulación no nanoparticulada del mismo clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, administrada a la misma dosificación; o (d) cualquier combinación de (a), (b) y (c). 18.- Una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende la composición de la combinación de clopidogrel y aspirina de la reivindicación 1 , en donde las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina, o una combinación de las mismas, están cubiertas con una o más capas de un recubrimiento polimérico. 19.- Una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende la composición de la combinación de clopidogrel y aspirina de la reivindicación 1 , en donde las partículas están incorporadas en una matriz polimérica. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un recubrimiento entérico que encierra las partículas de clopidogrel, las partículas de aspirina, o una combinación de las mismas. 21.- Un método para preparar una combinación nanoparticulada de clopidogrel y aspirina, que comprende: (a) poner en contacto las partículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, con al menos un estabilizante de la superficie, durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de clopidogrel nanoparticulado que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm, y; (b) combinar el clopidogrel nanoparticulado resultante con la aspirina, o una sal o derivado de la misma. 22.- El uso de la composición como se reclama la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para reducir la irritación del estómago y/o esófago, reduciendo al mínimo la solubilización y reduciendo la precipitación del clopidogrel, en donde dicho medicamento está adaptado para ser oralmente administrable. 23.- Una composición estable de clopidogrel nanoparticulado, que comprende: (a) partículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm; (b) al menos un estabilizante de la superficie; y (c) un recubrimiento entérico que encierra las partículas de clopidogrel. 24.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 23, para la elaboración de un medicamento útil para reducir la irritación del estómago y/o esófago, reduciendo al mínimo la solubilización y reduciendo la precipitación del clopidogrel, en donde dicho medicamento está adaptado para ser oralmente administrable. 25.- Una composición que comprende: (a) clopidogrel, o una sal o derivado del mismo; y (b) un recubrimiento entérico que encierra el clopidogrel para inhibir la liberación del clopidogrel al estómago. 26.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque la cantidad de clopidogrel liberado en el estómago de un sujeto, con relación a la dosis total administrada al sujeto, se selecciona del grupo que consiste de no más que aproximadamente 0.05%, no más que aproximadamente 0.5%, no más que aproximadamente 1 %, no más que aproximadamente 5% y no más que aproximadamente 10%. 27.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque la cantidad de clopidogrel liberado en el intestino de un sujeto, con relación a la dosis total administrada al sujeto, se selecciona del grupo que consiste de al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97% y al menos aproximadamente 100%. 28.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 25, para la elaboración de un medicamento útil para reducir la irritación del estómago y/o esófago, reduciendo al mínimo la solubilización y reduciendo la precipitación del clopidogrel, en donde dicho medicamento está adaptado para ser oralmente administrable.
MX2007015882A 2005-06-13 2006-06-12 Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina. MX2007015882A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68993005P 2005-06-13 2005-06-13
PCT/US2006/022811 WO2006138214A1 (en) 2005-06-13 2006-06-12 Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007015882A true MX2007015882A (es) 2008-03-04

Family

ID=37103356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007015882A MX2007015882A (es) 2005-06-13 2006-06-12 Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070003615A1 (es)
EP (1) EP1898911A1 (es)
JP (1) JP2008543843A (es)
KR (1) KR20080016952A (es)
CN (1) CN101237868A (es)
AU (1) AU2006259606A1 (es)
BR (1) BRPI0611626A2 (es)
CA (1) CA2611741A1 (es)
EA (1) EA200800041A1 (es)
IL (1) IL188079A0 (es)
MX (1) MX2007015882A (es)
NO (1) NO20080202L (es)
WO (1) WO2006138214A1 (es)
ZA (1) ZA200800050B (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2348871C (en) * 1998-11-02 2009-04-14 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US20060121112A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-08 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceutical composition
JP2008535922A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 細菌感染を治療するためのセファロスポリンを含む放出制御組成物
BRPI0609982A2 (pt) * 2005-05-23 2010-05-18 Elan Pharma Int Ltd composição nanoparticulada estável, método para preparar uma composição nanoparticulada, uso de uma composição, e, composição de liberação controlada
US20100136106A1 (en) * 2005-06-08 2010-06-03 Gary Liversidge Modified Release Famciclovir Compositions
WO2007143390A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate posaconazole formulations
EP2049084A2 (en) * 2006-07-10 2009-04-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sorafenib formulations
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
JP2010521494A (ja) * 2007-03-16 2010-06-24 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 麻薬性および非麻薬性鎮痛剤の組み合わせ
RU2009140792A (ru) * 2007-04-09 2011-05-20 Юсв Лимитед (In) Новые стабильные фармацевтические композиции клопидогрель бисульфата и способ их получения
CN104800210B (zh) * 2007-04-27 2019-08-06 锡德克斯药物公司 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法
EA027333B1 (ru) * 2007-10-17 2017-07-31 Тодд Ф. Овокайтис Стабильный при комнатной температуре некристаллический аспирин
CN101969766B (zh) * 2007-10-17 2015-05-06 托德·F·奥沃凯泰斯 固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物
KR20100137448A (ko) * 2008-04-01 2010-12-30 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
CN102625658B (zh) 2009-05-13 2015-01-28 锡德克斯药物公司 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
TWI558422B (zh) * 2009-05-27 2016-11-21 阿艾克麥斯製藥愛爾蘭有限公司 減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術
CN101695496A (zh) * 2009-10-15 2010-04-21 苏春华 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
CN101703513B (zh) * 2009-11-10 2014-04-23 沈阳药科大学 阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂
CA2785487C (en) * 2009-12-23 2017-11-28 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor
CN101919890A (zh) * 2010-08-18 2010-12-22 徐震 一种含氯吡格雷硫酸氢盐的片剂及其制备方法
AU2011294757B2 (en) * 2010-08-26 2015-11-05 Ipca Laboratories Limited Methods for the treatment or prophylaxis of thrombosis or embolism
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
MX2014003214A (es) * 2011-09-14 2014-12-05 Pozen Inc Dosificacion paulatina de clopidogrel.
KR101675501B1 (ko) * 2011-11-02 2016-11-14 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
EP2841061A1 (en) * 2011-12-09 2015-03-04 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
KR101473268B1 (ko) * 2012-03-09 2014-12-16 주식회사유한양행 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법
KR101502588B1 (ko) * 2013-05-01 2015-03-16 한국유나이티드제약 주식회사 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제
DK3107548T3 (da) * 2014-02-20 2022-07-18 Otitopic Inc Tørpulverformuleringer til inhalation
CN104971070A (zh) * 2014-04-04 2015-10-14 北京大学 替格瑞洛口服纳米组合物
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
EP3179986B1 (en) * 2014-07-31 2023-03-15 Vectura Inc. Dry powder formulations for inhalation
KR101764785B1 (ko) * 2015-05-29 2017-08-07 한국유나이티드제약 주식회사 약제학적 복합제제
WO2017037741A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Compact solid dosage form of aspirin and clopidogrel
CN105769882B (zh) * 2016-03-14 2019-02-22 北京赛德维康医药研究院 一种抑制血栓形成的药物组合物及其用途
JP6657420B2 (ja) * 2016-03-16 2020-03-04 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド クロピドグレル及びアスピリンを含む複合製剤
CN106619549B (zh) * 2017-01-03 2019-12-06 江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂 一种替格瑞洛与阿司匹林复合片剂及其制备方法
KR102507987B1 (ko) * 2017-09-22 2023-03-21 벡추라 인코포레이티드 스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물
WO2022126109A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Ovokaitys Todd Frank Methods and systems for increased production of stem cells

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520009A (en) * 1983-11-28 1985-05-28 Verex Laboratories, Inc. Sustained released aspirin formulation
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5157030A (en) * 1989-08-25 1992-10-20 Alexander Galat Rapidly soluble aspirin compositions and method
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5518178A (en) * 1994-03-02 1996-05-21 Sermatech International Inc. Thermal spray nozzle method for producing rough thermal spray coatings and coatings produced
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
ATE274341T1 (de) * 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5723453A (en) * 1995-11-13 1998-03-03 Health Corporation Stabilized, water-soluble aspirin composition
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
JPH10303288A (ja) * 1997-04-26 1998-11-13 Anelva Corp プラズマ処理装置用基板ホルダー
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US7459283B2 (en) * 2002-02-04 2008-12-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
EP1128858A1 (en) * 1998-11-13 2001-09-05 Elan Pharma International Limited Drug delivery systems and methods
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
FR2792836B3 (fr) * 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
DE60012520T3 (de) * 1999-06-01 2009-06-25 Elan Pharma International Ltd. Kleinmühle und verfahren dafür
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
USRE38576E1 (en) * 2000-03-03 2004-08-31 Natalie Blahut Stabilized aspirin compositions and method of preparation for oral and topical use
WO2001085344A1 (en) * 2000-04-26 2001-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Apparatus for sanitary wet milling
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
IN191030B (es) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
PT1392441E (pt) * 2001-06-05 2008-09-30 Elan Pharma Int Ltd Sistema e método para trituração de materiais
JP2005504266A (ja) * 2001-06-22 2005-02-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小規模ミルまたは微小流体工学を用いる高スループットスクリーニング法
WO2003024425A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate insulin formulations
DK1443912T3 (da) * 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
WO2003080024A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
CA2484637A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate nystatin formulations
CA2488617A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
CA2492488A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US7713551B2 (en) * 2002-09-11 2010-05-11 Elan Pharma International Ltd. Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions
US20040105778A1 (en) * 2002-10-04 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
EP1585502B9 (en) * 2002-11-12 2012-05-09 Elan Pharma International Limited Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
US20050042177A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
WO2005016310A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel metaxalone compositions
US20050147664A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Elan Pharma International Ltd. Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008543843A (ja) 2008-12-04
CA2611741A1 (en) 2006-12-28
US20070003615A1 (en) 2007-01-04
BRPI0611626A2 (pt) 2010-09-21
EA200800041A1 (ru) 2008-04-28
CN101237868A (zh) 2008-08-06
NO20080202L (no) 2008-03-12
KR20080016952A (ko) 2008-02-22
IL188079A0 (en) 2011-08-01
AU2006259606A1 (en) 2006-12-28
WO2006138214A1 (en) 2006-12-28
EP1898911A1 (en) 2008-03-19
ZA200800050B (en) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007015882A (es) Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina.
AU2006309295B2 (en) Nanoparticulate acetaminophen formulations
JP4776233B2 (ja) 摩損しにくくかつプルランを含む速崩壊性固形製剤
US20060246141A1 (en) Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
JP2008542397A (ja) ナノ粒子メシル酸イマチニブ製剤
US20060159766A1 (en) Nanoparticulate tacrolimus formulations
MX2008015275A (es) Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
JP2009508859A (ja) ナノ粒子アリピプラゾール製剤
CN101797233A (zh) 纳米微粒贝特制剂
JP2008540546A (ja) ナノ粒子クロピドグレル製剤
JP2009543797A (ja) ナノ粒子ソラフェニブ製剤
US20070134339A1 (en) Zonisamide and nsaid nanoparticulate formulations
JP2009507925A (ja) ナノ粒子タダラフィル製剤
US20110064803A1 (en) Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
US20090269400A1 (en) Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising a Cephalosporin
US20070042049A1 (en) Nanoparticulate benidipine compositions
JP2009149679A (ja) 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
JP2008543862A (ja) ナノ粒子アゼルニジピン製剤
CA2684985A1 (en) Combination of a narcotic and a non-narcotic analgesic
WO2007070082A1 (en) Nanoparticulate and controlled release compositions comprising teprenone
MX2007015304A (es) Formulaciones de acetaminofen en nanoparticulas

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal