MX2007014314A - Sintesis de sales de bis(tio-hidrazida amida). - Google Patents
Sintesis de sales de bis(tio-hidrazida amida).Info
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Abstract
Un metodo para preparar una disal de bis(tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis(tio-hidrazida amida) neutra, un disolvente organico y una base para formar una solucion de bis(tio-hidrazida amida); y combinar la solucion y metil terc-butil eter, precipitando de esta manera una disal de la bis(tio-hidrazida amida). En algunas realizaciones, un metodo para preparar una disal de bis(tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis(tio-hidrazida amida) neutra y un disolvente organico seleccionado entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona para preparar una mezcla; anadir al menos dos equivalentes de una base seleccionada entre hidroxido sodico, hidroxido potasico, metoxido sodico, metoxido potasico, etoxido sodico y etoxido potasico a la mezcla, formando de esta manera una solucion, y combinar la solucion y metil terc-butil eter para precipitar la disal de la bis(tio-hidrazida amida). Los metodos descritos no requieren liofilizacion y los disolventes usados en los procesos pueden retirarse con mayor facilidad a bajos niveles coherentes con la preparacion farmaceuticamente aceptable.
Description
SÍNTESIS DE SALES DE BIS (TIO-HIDRAZIDA AMIDA) SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica las ventajas de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/681.263, presentada el 16 de mayo de 2005. Las enseñanzas completas de la solicitud anterior se incorporan en este documento como referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertos compuestos de bis ( tio-hidrazida amida) son útiles como agentes farmacéuticos, en particular, como agentes contra el cáncer. Véase, por ejemplo, Chen, et al . , Patente de Estados Unidos N° 6.825.235, Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20040229952; Patentes de Estados Unidos N° 6.762.204 y 6.800.660 de Koya, et al . , y Publicaciones de Solicitudes de Patente de Estados Unidos N° 20050009920, 20040235909, 200 0225016 y 20030195258. Las enseñanzas completas de estos documentos se incorporan como referencia. Se cree que las sales de estos compuestos de bis ( tio-hidrazida amida) son particularmente útiles, al menos en parte, por razones de solubilidad. Véase, por ejemplo, Koya, et al . , Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con N° de Serie 60/582.596, presentada el 23 de junio de 2004 y Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con N° de Serie, aun no cedida, Expediente del Mandatario N° 3211.1014-001, presentada
simultáneamente con el presente documento. Las enseñanzas completas de estas solicitudes se incorporan como referencia. Sin embargo, el proceso existente incluye una etapa de liofílización, que puede necesitar una gran cantidad de energía y ser poco adecuada para el aumento a escala en ensayos de producción. Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso mejorado para preparar sales de compuestos de bis (tio-hidrazida amida). SUMARIO DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha descubierto que pueden prepararse disales de bis ( tio-hidrazida amida) en un proceso adecuado para el aumento a escala en ensayos de producción farmacéutica. Un método para preparar una disal de bis ( tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis ( tio-hidrazida amida) neutra, un disolvente orgánico y una base para formar una solución de bis (tio-hidrazida amida); y combinar la solución y metil terc-butil éter, precipitando de esta manera una disal de la bis ( tio-hidrazida amida). En algunas realizaciones, un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis ( tio-hidrazida amida) neutra y un disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona para preparar una mezcla, añadir al menos dos equivalentes de una base seleccionada entre hidróxido sódico, hidroxido potásico,
metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico y etóxido potásico a la mezcla, formando de esta manera una solución; y combinar la solución y metil terc-butil éter para precipitar la disal de la bis ( tio-hidrazida amida). Los métodos descritos no requieren liofílización y los disolventes usados en el proceso pueden retirarse con mayor facilidad a los bajos niveles consistentes con una preparación farmacéuticamente aceptable. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación se muestra una descripción de realizaciones preferidas de la invención. La invención es un método para preparar una disal de bis ( tio-hidrazida amida) que incluye las etapas de combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra, un disolvente orgánico y una base para formar una solución de bis ( tio-hidrazida amida); y combinar la solución y metil terc-butil éter, precipitando de esta manera una disal de la bis ( tio-hidrazida amida). Por lo tanto, como se usa en este documento, una bis ( tio-hidrazida amida) neutra tiene al menos dos hidrógenos que pueden reaccionar con las bases descritas en este documento para formar una disal. Típicamente, se emplean al menos aproximadamente dos equivalentes molares de la base por cada equivalente molar de bis ( tio-hidrazida amida) neutra; mas típicamente, de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, o preferiblemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,5 equivalentes. Las bases adecuadas pueden ser lo suficientemente fuertes para reaccionar con una bis ( io-hidrazida amida) para producir una disal. En diversas realizaciones, la base puede ser una amina (por ejemplo, tpetilamina, difenilamina, butilamina o similares); un hidroxido de amonio (por ejemplo, hidroxido de tetrametilamomo, hidroxido de tetrabutilamonio o similares) ; un hidroxido de metal alcalino (hidroxido de litio, hidroxido sódico, hidroxido potásico o similares) un alcoxido C1-C6 de metal alcalino, o una amida de metal alcalino (por ejemplo, amida sódica, dusopropilamida de litio o similares) . En algunas realizaciones, la base es hidroxido sódico, hidroxido potásico, alcoxido C1-C6 sódico, alcoxido C1-C6 potásico, amida sódica o amida potásica, o preferiblemente, hidroxido sódico, metoxido sódico o etoxido sódico . En diversas realizaciones, la base puede ser un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico, hidruro potásico o similares), una base de un metal divalente (por ejemplo, óxido de magnesio) , un alquilo C1-C6 de metal alcalino (por ejemplo, butillitio) o un aplo de metal alcalino (por ejemplo, fenillitio) . Mas típicamente, la base es hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico, butillitio, butilsodio,
butilpotasio, fenillitio, fenilsodio o fenilpotasio . Como se usa en este documento, un metal alcalino incluye litio, sodio, potasio, cesio y rubidio. El disolvente orgánico puede ser cualquier disolvente orgánico que sea adecuado cuando la base se añade a una mezcla de la bis ( tio-hidrazida amida) y el disolvente orgánico. Típicamente, el disolvente orgánico es lo suficientemente polar para disolver la sal de bis ( tio-hidrazida amida) formada por el método de formación de una solución. En diversas realizaciones, el disolvente orgánico es miscible en agua. El disolvente orgánico puede seleccionarse en general a partir de un alcohol alifatico C1-C4 (por ejemplo, metanol, etanol, l-propanol, 2-propanol o similares) , una cetona alifática C1-C4 (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, 2-butanona o similares), un éter alifático C2-C4 (por ejemplo, éter dietílico, éter dipropilico, éter dnsopropilico o similares), un éter cicloalifático C2-C4
(por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano) , dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N-metilpirrolidona, un glicol (por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, tetrametilenglicol o similares), un éter de alquil glicol (por ejemplo, éter dimetílico de etilenglicol o similares) y acetonitrilo. Más típicamente, el disolvente orgánico puede seleccionarse entre metanol, etanol, propanol (por ejemplo, l-propanol, 2-propanol), butanol (por
ejemplo, 1-butanol, terc-butil alcohol o similares), acetona, tetrahidrofurano y metil etil cetona. Preferiblemente, el disolvente orgánico puede seleccionarse entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona. En diversas realizaciones, la bis (tio-hidrazida amida) neutra puede ser sustanclalmente msoluble en el disolvente orgánico, formando de esta manera una mezcla, por lo que la base con la mezcla forma una solución de bis ( tio-hidrazida amida) . Típicamente, la solución de bis ( tio-hidrazida amida) puede ser transparente. En general, se combinan entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2, 5 moles de la bis ( tio-hidrazida amida) neutra por cada litro de disolvente orgánico, o típicamente se combinan entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,5 moles de la bis ( io-hidrazida amida) neutra por cada litro de disolvente orgánico. Preferiblemente, se combina aproximadamente 1 mol de la bis (tio-hidrazida amida) neutra por cada litro de disolvente orgánico . Como se usa en este documento, una "solución de bis ( tio-hidrazida amida)", cuando se forma a partir del disolvente orgánico, la bis (tio-hidrazida amida) neutra y la base, puede incluir una o mas especies tales como la bis ( tio-hidrazida amida) neutra, la monosal de bis ( tio-hidrazida amida), la disal de bis ( tio-hidrazida amida) o similares.
En las realizaciones preferidas, el disolvente orgánico es etanol. Preferiblemente, la base es h droxido sódico acuoso de aproximadamente 2 molar a aproximadamente 5 molar, o más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5 molar. En las realizaciones preferidas, el disolvente orgánico es acetona. Preferiblemente, la base es etóxido sódico etanólico de aproximadamente 2 molar a aproximadamente 5 molar, o más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5 molar. Las bis ( tio-hidrazida amidas) neutras empleadas en el método descrito pueden representarse por la Fórmula Estructural I:
Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, opcionalmente sustituido. R?-R4 son independientemente -H, un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o Ri y Ri tomados junto con el carbono y los átomos de nitrógeno a los que están unidos, y/o R2 y R tomados junto con el carbono y los átomos de nitrógeno a los que están unidos, forman
un anillo heterociclico no aromático opcionalmente condensado con un anillo aromático. Z es 0 o S. Las bis ( tiohidrazida) amidas neutras pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.825.235 para Chen, et al . , y en las Patentes de Estados Unidos N° 6.762.204 y 6.800.660 para Koya, et al . , y también de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° US20030195258 en trámite junto con la presente y del mismo propietario, publicada el 16 de octubre de 2003 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos con N° de Serie 10/758.589, 15 de enero de 2004. Las enseñanzas completas de cada documento indicado en esta solicitud se incorporan expresamente en este documento como referencia. Los ejemplos de Fórmulas Estructurales que representan las sales y tautómeros de los mismos producidos por el método descrito se dan en Koya, et al . , Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con N° de Serie 60/582.596, presentada el 23 de junio de 2004, cuyas enseñanzas completas se incorporan en este documento como referencia. En una realización, Y en la Fórmula Estructural es un enlace covalente, un grupo -C(R5R6)-, -(CH2CH2)-, trans- (CH=CH) -, c?s-(CH=CH)- o -(C=C)-, preferiblemente -C(R5R6)-. R?~R4 son como se han descrito anteriormente para la Fórmula Estructural I. Cada
uno de R5 y Rg es independientemente -H, un grupo alifatico o alifático sustituido, o R5 es -H y R6 es un grupo aplo opcionalmente sustituido, o R5 y Rg, tomados juntos, son un grupo alquileno C2-C6 opcionalmente sustituido. El catión farmacéuticamente aceptable es como se describe con detalle a continuación . En las realizaciones particulares, las bis ( tio-hidrazida amidas) se representan por la Fórmula Estructural II:
Ri-R y el catión farmacéuticamente aceptable son como se han descrito anteriormente para la Fórmula Estructural I. En las Fórmulas Estructurales I-II, Ri y R2 son iguales o diferentes y/o R3 y R4 son iguales o diferentes; preferiblemente, Ri y R? son iguales y R3 y R4 son iguales. En las Fórmulas Estructurales I y II, Z es preferiblemente O. Típicamente, en las Fórmulas Estructurales I y II, Z es O; Ri y R2 son iguales; y R3 y R4 son iguales. Más preferiblemente, Z es O; Rx y R2 son iguales; R3 y R4 son iguales. En otras realizaciones, las bis ( tio-hidrazida amidas) se representan por la Fórmula Estructural II: cada uno de Ri y R2 es
un grupo aplo opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo alquilo, más preferiblemente, metilo o etilo; y R5 y Rs son como se han descrito anteriormente, pero R5 es preferiblemente -H y R6 es preferiblemente -H o un grupo alifático o alifático sustituido . Como alternativa, cada uno de Ri y R2 es un grupo aplo opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 es un grupo alifático opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un grupo alifático o alifático sustituido. Preferiblemente, cada uno de Ri y R2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 es un grupo alquilo; y R5 es -H y Rg es -H o metilo. Aún más preferiblemente, cada uno de Rx y R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 es metilo o etilo; y R5 es -H y Rg es -H o metilo. Los sustituyentes adecuados para un grupo aplo representado por Ri y R2 y un grupo alifático representado por R3, R4 y R5 son como se describen a continuación para grupos arilo y alifáticos. En otra realización, las bis ( tio-hidrazida amidas) se representan por la Fórmula Estructural II: cada uno de Rx y R2 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con al menos
un grupo alquilo, más preferiblemente ciclopropilo o 1-met?lc?cloprop?lo; R3 y R- son como se han descrito anteriormente para la Formula Estructural I, preferiblemente los dos son un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R5 y Rs son como se han descrito anteriormente, pero R5 es preferiblemente -H y Rß es preferiblemente -H o un grupo alifático o alifático sustituido, más preferiblemente H o metilo. Como alternativa, las bis (tio-hidrazida amidas) se representan por la Fórmula Estructural II: cada uno de Ri y R2 es un grupo alifatico opcionalmente sustituido; R3 y R4 son como se han descrito anteriormente para la Formula Estructural I, preferiblemente los dos son un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R5 es -H y Rg es -H o un grupo alifatico opcionalmente sustituido. Preferiblemente, Ri y R2 son los dos un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo; R3 y R4 son los dos como se han descrito anteriormente para la Fórmula Estructural I, preferiblemente un grupo alquilo; y R5 es -H y R6 es -H o un grupo alifático o alifático sustituido. Más preferiblemente, Rl y R2 son los dos un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo; R3 y R4 son los dos un grupo alquilo; y R5 es -H y R6 es -H o metilo. Aún más preferiblemente, Ri y R2 son los dos ciclopropilo o 1-met?lc?cloprop?lo; R y R4 son los dos un grupo alquilo,
preferiblemente metilo o etilo; y R5 es -H y Rg es -H o metilo. En las realizaciones especificas, las bis ( tio-hidrazida amidas) se representan por la Formula Estructural III:
en la que: Ri y R2 son los dos fenilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Rx y R2 son los dos fenilo, R3 y R4 son los dos etilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos 4-c?anof enilo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y R6 es -H; Ri y R2 son los dos 4-metox?f enilo, R y R4 son los dos metilo y 5 y e son los dos -H; Ri y R2 son los dos fenilo, Ri y R2 son los dos metilo, R5 es metilo y R6 es -H; Ri y R2 son los dos fenilo, R3 y R4 son los dos etilo, R5 es metilo y Rg es -H; Ri y R2 son los dos 4-c?anof enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rd son los dos -H; Ri y R2 son los dos 2 , 5-d?metox?f enilo, R3 y R«j son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos 2 , 5-d?metox?f enilo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y R6 es -H; Ri y R2 son los dos 3-c?anof enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Rx y R2 son los dos 3-f luorof enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Re son los dos -H; Ri y R2 son los dos 4-clorof enilo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y Rg
es -H; Ri y R2 son los dos 2-d?metox?f enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rs son los dos -H; Ri y R2 son los dos 3-metox?f enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos 2 , 3-d?metox?f enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos 2 , 3-d?metox?fen?lo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y R6 es -H; Rx y R2 son los dos 2 , 5-d?f luorof enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos 2 , 5-d?f luorof enilo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y Rg es -H; Rx y R2 son los dos 2 , 5-d?clorof enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos 2 , 5-d?met?lf enilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos 2, 5-d?metox?fen?lo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos fenilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Rx y R2 son los dos 2 , 5-d?metox?f enilo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y Rg es -H; Rx y R2 son los dos ciclopropilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos ciclopropilo, R3 y R4 son los dos etilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos ciclopropilo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y R es -H; Rx y R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es metilo y Rs es -H; Rx y R2 son los dos
1-met?lc?cloprop?lo, R y R4 son los dos metilo, R5 es etilo y Rg es -H; Ri y R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo, R3 y R4 son los dos metilo, R5 es n-propilo y Rg es -H; Rx y R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos metilo; Rx y R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo, R3 y R4 son los dos etilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo, R3 es metilo, R4 es etilo y R5 y R6 son los dos -H; Rx y R2 son los dos 2-met?lc?cloprop?lo, R3 y R_¡ son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R son los dos 2-fenilciclopropilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos 1-fenilciclopropilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos ciclobutilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos ciclopentilo, R3 y R son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos ciclohexilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Rx y R2 son los dos ciclohexilo, R3 y R4 son los dos fenilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos metilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos metilo, R3 y R4 son los dos t-butilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos metilo, R3 y R4 son los dos fenilo y R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos t-butilo, R y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; Rx y R2 son etilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H; o Ri y R2 son los
dos n-propilo, R3 y R4 son los dos metilo y R5 y Rg son los dos -H. En las realizaciones específicas, las bis ( tio-hidrazida amidas) se representan por la Fórmula Estructural IV:
en la que: Ri y R2 son los dos fenilo y R3 y R4 son los dos o-CH3-fen?lo; Ri y R2 son los dos 0-CH3C (0) O-f enilo y R3 y R4 son fenilo; Ri y R2 son los dos fenilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos fenilo y R3 y R4 son los dos etilo; Rx y R2 son los dos fenilo y R3 y R4 son los dos n-propilo; Ri y R2 son los dos p-cianof enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R son los dos p-nitrof enilo y R y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 2 , 5-d?metox?f enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos fenilo y R3 y R4 son los dos n-butilo; Ri y R2 son los dos p-clorof enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 3-n?trof enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R son los dos 3-c?anof enilo y R y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 3-f luorof enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 2-furan?lo y R3 y R4 son los dos fenilo; Ri y R2 son los dos 2-metox?f enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 3-metox?f enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Rx y R2 son los dos
2 , 3-d?metox?f enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 2-metox?-5-clorof enilo y R3 y R4 son los dos etilo; Ri y R9 son los dos 2 , 5-d?f luorof enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Rx y R2 son los dos 2 , 5-d?clorof enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 2, 5-d?met?lf enilo y R3 y Ra son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 2-metox?-5-clorofen?lo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 3, 6-d?metox?f enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos fenilo y R3 y R4 son los dos 2-et?lf enilo; Ri y R2 son los dos 2-met?l-5-p?r?d?lo y R3 y R4 son los dos metilo; o Ri es fenilo; R2 es 2, 5-d?metox?f enilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos metilo y R3 y R4 son los dos p-CF3-f enilo; Ri y R2 son los dos metilo y R3 y R4 son los dos o-CH3-f enilo; Ri y R2 son los dos -(CH2)3C00H; y R3 y R4 son los dos fenilo; Ri y R2 se representan los dos por la siguiente fórmula estructural :
y R3 y R4 son los dos fenilo; Ri y R2 son los dos n-butilo y R3 y R4 son los dos fenilo; Ri y R2 son los dos n-pentilo, R3 y R4 son los dos fenilo; Rx y R2 son los dos metilo y R3 y R4 son los dos 2-p?r?dilo; Ri y R2 son los dos ciclohexilo y R3 y R son los dos fenilo; Rx y R2 son los dos metilo y R3 y R4 son los dos 2-et?lf enilo;
Ri y R2 son los dos metilo y R3 y R4 son los dos 2, 6-d?clorofenilo; R1-R4 son todos metilo; Ri y R2 son los dos metilo y R3 y R4 son los dos t-butilo; Ri y R2 son los dos etilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R son los dos t-butilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos ciclopropilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos ciclopropilo y R3 y R4 son los dos etilo; Rx y R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo y R y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 2-met?lc?cloprop?lo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 1-fenilciclopropilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos 2-fen?lc?cloprop?lo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos ciclobutilo y R3 y R4 son los dos metilo; Ri y R2 son los dos ciclopentilo y R3 y R4 son los dos metilo; Rx es ciclopropilo, R2 es fenilo y R3 y R4 son los dos metilo. Los ejemplos preferidos de bis ( tio-hidrazida amidas) incluyen los Compuestos (1)-(18) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:
Compuesto (1) ;
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto (5) ;
25
Compuesto (6)
Compuesto (7;
Compuesto (8) ;
Compuesto ( 9) ;
Compuesto (10]
Compuesto (11!
Compuesto (12;
Compuesto (13) ;
Compuesto (14¡
Compuesto (15;
Compuesto (16) ;
20
Compuesto (17; 25
Compuesto (18) Los ejemplos particulares de bis ( tio-hidrazida amidas) incluyen los Compuestos (1), (17) y (18). En algunas realizaciones, un método para preparar una disal de bis ( tio-hidrazida amida) incluye las etapas de combinar una bis ( tio-hidrazida amida) neutra y un disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona para preparar una mezcla; añadir al menos dos equivalentes de una base seleccionada entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico y etóxido potásico a la mezcla, formando de esta manera una solución; y combinar la solución y metil terc-butil éter para precipitar la disal de la bis (tio-hidrazida amida) . En las realizaciones preferidas: el disolvente orgánico es acetona; la base es etóxido sódico etanólico; el disolvente orgánico es etanol; la base es hidróxido sódico acuoso; la bis (tio-hidrazida amida) neutra es:
y/o la bis ( tio-hidrazida amida) neutra es:
Un "grupo hidrocarbilo de cadena lineal" es un grupo alquileno, es decir, -(CH2)y-, con uno o más (preferiblemente uno) grupos metileno internos reemplazados opcionalmente por un grupo de unión, y es un número entero positivo (por ejemplo, entre 1 y 10), preferiblemente entre 1 y 6 y más preferiblemente 1 ó 2. Un "grupo de unión" se refiere a un grupo funcional que reemplaza a un metileno en un hidrocarbilo de cadena lineal. Los ejemplos de grupos de unión adecuados incluyen una cetona (-C(O)-), alqueno, alquino, fenileno, éter (-0-), tioéter (-S-) o amina (-N(Ra)-), donde Ra es como se define a continuación. Un grupo de
unión preferido es -C(R5R6)-, donde R5 y Rg son como se han definido anteriormente. Los sustituyentes adecuados para un grupo alquileno y un grupo hidrocarbilo son los que no interfieren sustanclalmente con la actividad anticancerosa de las bis ( tiohidrazida) amidas y taxanos. R5 y Rg son sustituyentes preferidos para un grupo alquileno o hidrocarbilo representado por Y . Un grupo alifatico es un hidrocarburo no aromático, de cadena lineal, ramificada o cíclico, que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de msaturacion . Típicamente, un grupo al fatico de cadena lineal o ramificada tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 10, y un grupo alifatico cíclico tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a aproximadamente 8. Un grupo alifatico es preferiblemente un grupo alguilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, pentilo u octilo, o un grupo cicloalguilo con 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un grupo alquilo C1-C20 de cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo cíclico C3-C8 también se refiere a un grupo "alquilo inferior" . La expresión "grupo aromático" puede usarse de forma
intercambiable con "arilo", "anillo aplo", "anillo aromático", "grupo aplo" y "grupo aromático". Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbociclicos tales como fenilo, naftilo y antracilo, y grupos heteroaplo tales como ímidazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tlazol, oxazolilo y tetrazol. La expresión "grupo eteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con "heteroarilo", "anillo heteroaplo" , "anillo heteroaromatico" y "grupo heteroaromático". El termino "heteroaplo", como se usa en este documento, se refiere a un heterociclo aromático, mono-o multiciclico, que comprende al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre y oxígeno, pero puede incluir 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos por anillo. Los grupos aromáticos también incluyen sistemas de anillos aromáticos, policiclicos, condensados, en los que un anillo aromático carbocíclico o un anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos heteroaplo diferentes. Los ejemplos incluyen benzot enilo, benzofuranilo, mdolilo, quinolmilo, benzotiazol, benzooxazol, bencimidazol , quinolmilo, ísoquinolmilo e ísomdolilo. El término "anleno" se refiere a un grupo aplo que está conectado con el resto de la molécula mediante dos enlaces distintos. A modo de ejemplo, la estructura de un grupo 1,4-fen?leno es la que se muestra a continuación:
Los sustituyentes para un grupo arileno son como se describen a continuación para un grupo arilo. Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede ser de cinco, seis, siete u ocho miembros. Los ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolmo, tiomorfolmo, pirrolidmilo, piperazimlo, piperidinilo y tiazolidinilo . Los sustituyentes adecuados sobre un grupo alifático (incluyendo un grupo alquileno) , un grupo heterociclico no aromático, un grupo bencílico o aplo (carbociclico y heteroarilo) son aquellos que no interfieren sustanclalmente con la actividad anticancerosa de las bis (tiohidrazida) amidas y taxanos. Un sustituyente interfiere sustanclalmente con la actividad anticancerosa cuando la actividad anticancerosa se reduce en más de aproximadamente un 50% en un compuesto con el sustituyente comparado con un compuesto sin el sustituyente . Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen -Ra, -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -O-COR3, -C0R3, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -C00Ra, -CHO, -C0NH2, -C0NHR3, -C0N(RaRb), -NHC0Ra,
-NRcC0Ra, -NHC0NH2, -NHC0NRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaR ) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C(=NRC) -NH2, -C(=NRC) -NHR , -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N ( RaRb) , -NH-C ( =NRC) -NH2 , -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRaH-C (=NH ) -NH2 , -NRd-C (=NH) -NHRa, -NRd-C (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C ( =NRC) -NH2 , -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C (=NRC) -N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -S03NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaR , -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S (O) Ra y -S(0)2Ra. Cada uno de Ra-Rd es independientemente un grupo alquilo, un grupo aromático, un grupo heterociclico no aromático o -N (RaR ) , tomados juntos, forman un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido. Cada uno de los grupos alquilo, heterocíclico aromático y no aromático representado por Ra-Rd y el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(RaR ) está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos representados por R* . R# es R+, -0R+, -O(haloalqu?lo) , -SR+, -N02, -CN, -NCS, -N(R+)2, -NHC02R+, -NHC(0)R+, -NHNHC(0)R+, -NHC (O) N ( R+) 2 , -NHNHC (O) N (R+) 2, -NHNHC02R+, -C(0)C(0)R+, -C (O) CH2C (0) R+, -C02R+, -C(0)R+, -C(0)N(R+)2, -0C(0)R+, -0C(0)N(R+)2, -S(0)2R+, -S02N(R+)2, -S(0)R+, -NHS02N (R+)2, -NHS02R+, -C(=S)N(R+)2 O -C (=NH) -N (R+) 2. R+ es -H, un grupo alquilo C1-C4, un grupo heteroarilo
onocíclico, un grupo heterociclico no aromático o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, -CN, -N02, amina, alquilamma o dialquilamina . Opcionalmente, el grupo -N(R+)2 es un grupo heterocíclico no aromático, con la condición de que los grupos heterocíclicos no aromáticos representados por R+ y -N(R )2 que comprenden una amina de anillo secundario estén opcionalmente acilados o alquilados.
Los sustituyentes preferidos para un grupo fenilo, incluyendo grupos fenilo representados por R?-R4, incluyen alquilo C1-C4, alcox?Cl-C4, haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 , fenilo, bencilo, piridilo, -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -N02o-CN.
Los sustituyentes preferidos para un grupo alifático, incluyendo grupos alifáticos representados por R?~R4, incluyen alquilo C1-C4, alcox?Cl-C4, haloalquilo C1-C , haloalcoxi C1-C4 , fenilo, bencilo, pipdilo, -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -N02 o -CN .
Los sustituyentes preferidos para un grupo cicloalquilo, incluyendo grupos cicloalquilo representados por Ri y R2, son grupos alquilo, tales como un grupo metilo o etilo. También se apreciará que ciertos compuestos empleados en la invención pueden obtenerse como estereoisómeros diferentes (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) y que la invención incluye todas las formas isoméricas y mezclas racémicas de los compuestos descritos y métodos para tratar a un sujeto tanto con
isómeros puros como con mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racemicas. Los estereoisómeros pueden separarse y aislarse usando cualquier método adecuado, tal como cromatografía. EJEMPLOS EJEMPLOS 1-3: Preparación de Solución Disódica de Bis (tio-hidrazida amida) Una muestra de una bis ( tio-hidrazida amida) (Compuesto 1, 15 gramos) se combinó con 40 ml de etanol absoluto para formar una mezcla en forma de una suspensión. A la mezcla se le añadió hidróxido sódico acuoso (3,0 gramos NaOH en 3,0 ml de H20) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió a no más de 35°C. El recipiente de adición de hidroxido sódico acuoso se aclaró con 1 ml de agua y 5 ml de etanol y los aclarados se añadieron a la mezcla. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 110 minutos. La solución disódica de bis (tio-hidrazida amida) amarilla resultante se separó en tres porciones iguales para los siguientes ejemplos. EJ?MPLO 1 : Rendimiento del 63% de Sal Disódica de Bis (tio-hidrazida amida) Una porción de un tercio de la solución disódica de bis ( tio-hidrazida amida) amarilla anterior se combinó con 17 ml de metil terc-butil éter y se agitó durante 60 minutos (la precipitación se produjo en menos de 30 minutos) . La suspensión
resultante se filtró y se lavó con 10 ml de una mezcla 1:1 de acetato de et?lo:met?l terc-butil éter, seguido de 5 ml de acetato de etilo. El disolvente residual se retiró al vacío para dar 3,51 gramos (63%) de la sal disodica del Compuesto (1) en forma de un sólido amarillo pálido. Fue visible un contaminante amarillo. EJEMPLO 2: Rendimiento del 87% de Sal Disódica de Bis (tio-hidrazida amida) Pura Una porción de un tercio de la solución disódica de bis ( tio-hidrazida amida) amarilla anterior se combinó con 17 ml de metil terc-butil éter y se agitó durante 60 minutos (la precipitación se produjo en menos de 30 minutos) . A la suspensión espesa resultante se le añadieron 17 ml más de metil terc-butil éter y se agitó durante 14 horas más. La suspensión resultante se filtró y se lavó con 10 ml de una mezcla 1:1 de acetato de et?lo:met?l terc-butil éter, seguido de 10 ml de acetato de etilo.
El disolvente residual se retiró al vacio para dar 4,84 gramos
(87%) de la sal disódica del Compuesto (1) en forma de un sólido amarillo pálido. No fue visible ningún contaminante amarillo.
EJEMPLO 3: Rendimiento del 96% de Sal Disódica de Bis (tio-hidrazida amida) Pura Una porción de un tercio de la solución disódica de bis ( tio-hidrazida amida) amarilla anterior se combinó con 17 ml de metil terc-butil éter y se agitó durante 60 minutos (la
precipitación se produjo en menos de 30 minutos) . A la suspensión espesa resultante se le añadieron 34 ml mas de metil terc-butil éter y se agitó durante 14 horas más. La suspensión resultante se filtro y se lavó con 10 ml de una mezcla 1:1 de acetato de et?lo:met?l terc-butil éter, seguido de 10 ml de acetato de etilo.
El disolvente residual se retiró al vacío para dar 5,35 gramos
(96%) de la sal disódica del Compuesto (1) en forma de un sólido amarillo pálido. No fue visible ningún contaminante amarillo.
Aunque la invención se ha mostrado y descrito particularmente haciendo referencia a las realizaciones preferidas de la misma, se entenderá por los especialistas en la técnica que pueden realizarse diversos cambios en la forma y detalles de este documento sin apartarse del alcance de la invención incluido por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (33)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida), que comprende las etapas de: combinar una bis (tio-hidrazida amida ) neutra, un disolvente orgánico y una base para formar una solución de bis ( tio-hidrazida amida) ; y combinar la solución y metil terc-butil éter, precipitando de esta manera una disal de la bis (tio-hidrazida amida) . 2. El método de la reivindicación 1, en el que se emplean al menos aproximadamente dos equivalentes molares de la base por cada equivalente molar de bis ( tio-hidrazida amida) neutra. 3. El método de la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico es miscible en agua. 4. El método de la reivindicación 3, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre un alcohol alifático C1-C4, una cetona alifática C1-C4, un éter alifático C2-C4, un éter cicloalifático C2-C4, dioxano dimetil formamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, un glicol, un éter de alquil glicol, dioxano y acetonitrilo . 5. El método de la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre metanol, etanol, l-propanol, 2-propanol, 1-butanol, terc-butil alcohol, acetona, tetrahidrofurano y metil etil cetona. 6. El método de la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona. 7. El método de la reivindicación 2, en el que la base es una amina; un hidróxido de amonio; un hidróxido de metal alcalino, un alcóxido C1-C6 de metal alcalino o una amida de metal alcalino. 8. El método de la reivindicación 7, en el que la base es hidróxido sódico, hidróxido potásico, alcóxido sódico C1-C6, alcóxido potásico C1-C6, amida sódica o amida potásica. 9. El método de la reivindicación 7, en el que la base se selecciona entre hidróxido sódico, metóxido sódico o etóxido sódico . 10. El método de la reivindicación 2, en el que la base es un hidruro de metal alcalino, un alquilo de metal alcalino o un aplo de metal alcalino. 11. El método de la reivindicación 10, en el que la base es hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico, butillitio, butilsodio, butilpotasio, fenillitio, fenilsodio o fenilpotasio . 12. El método de la reivindicación 2, en el que la bis ( tio-hidrazida amida) neutra es sustanclalmente insoluole en el disolvente orgánico. 13. El método de la reivindicación 12, en el que la bis ( tio-h drazida amida) neutra se combina primero con el disolvente orgánico para formar una mezcla, y se añade la base a la mezcla para formar la solución de bis ( tio-hidrazida amida) . 14. El método de la reivindicación 12, en el que se combinan entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2,5 moles de la bis ( tio-hidrazida amida) neutra por cada litro de disolvente orgánico . 15. El método de la reivindicación 14, en el que se combinan entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,5 moles de la bis ( tio-hidrazida amida) neutra por cada litro de disolvente orgánico . 16. El método de la reivindicación 14, en el que se emplean entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 equivalentes molares de la base . 17. El método de la reivindicación 16, en el que se emplean entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de la base. 18. El método de la reivindicación 16, en el que se combina aproximadamente 1 mol de la bis ( tio-hidrazida amida) por cada litro del disolvente orgánico. 19. El método de la reivindicación 18, en el que el disolvente orgánico es etanol. 20. El método de la reivindicación 19, en el que la base es hidróxido sódico acuoso de aproximadamente 2 molar a aproximadamente 5 molar. 21. El método de la reivindicación 18, en el que el disolvente orgánico es acetona. 22. El método de la reivindicación 21, en el que la base es etóxido sódico etanólico de aproximadamente 2 molar a aproximadamente 5 molar. 23. El método de la reivindicación 1, en el que la bis ( tio-hidrazida amida) neutra se representa por la siguiente Fórmula Estructural: en la que: Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal opcionalmente sustituido; R?-R4 son independientemente -H, un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opciqnalmente sustituido, o Ri y R3 tomados junto con el carbono y los átomos de nitrógeno a los que están unidos, y/o R? y R4 tomados junto con el carbono y los átomos de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente condensado con un anillo aromático; y Z es 0 o S. 24. El método de la reivindicación 23, en el que la bis ( tio-hidrazida amida) neutra se representa por la siguiente Fórmula Estructural: en la que: Ri y R2 son los dos fenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y R6 son los dos -H; Ri y R2 son los dos fenilo; R3 y R4 son los dos etilo; R5 y Re son los dos -H; Ri y R2 son los dos 4-cianofenilo; R y R son los dos metilo; R5 es metilo; R5 es -H; Ri y R2 son los dos 4-metoxifenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; Ri y R2 son los dos fenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 es metilo; Rg es -H; Ri y R2 son los dos fenilo; R3 y R4 son los dos etilo; R5 es metilo; R6 es -H; R2 son los dos 4-c?anof enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos 2 , 5-d?metox?f enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos 2 , 5-d?metox?f enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 es metilo; Rg es -H; R2 son los dos 3-c?anofen?lo; R y R4 son los dos metilo; R5 y R6 son los dos -H; 2 son los dos 3-f luorofenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y R6 son los dos -H; R2 son los dos 4-clorof enilo; R y R son los dos metilo; R5 es metilo; Rg es -H; R2 son los dos 2-d?metox?f enilo; R y R4 son los dos metilo; R5 y R6 son los dos -H; R2 son los dos 3-metox?f enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; 2 son los dos 2 , 3-d?metox?f enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y R6 son los dos -H; R2 son los dos 2 , 3-d?metox?f enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 es metilo; Rg es -H; R2 son los dos 2, 5-d?f luorof enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y R6 son los dos -H; R2 son los dos 2 , 5-d?f luorof enilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 es metilo; Rg es -H; R2 son los dos 2 , 5-d?clorofenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rß son los dos -H; R2 son los dos 2 , 5-d?met?lfenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos 2 , 5-d?metox?fenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos fenilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Re son los dos -H; R2 son los dos 2 , 5-d?metox?fen?lo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 es metilo; Rg es -H; R2 son los dos ciclopropilo; R3 y R son los dos metilo; R5 y R5 son los dos -H; R2 son los dos ciclopropilo; R3 y R4 son los dos etilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos ciclopropilo; R3 y R4 son los dos metilo; Rs es metilo; RG es -H; R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo; R3 y R4 son los dos metilo; Y' es un enlace; R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 es metilo y R6 es -H; R2 son los dos 1 -metilciclopropilo; R3 y R4 son los dos metilo; Rs es etilo y Rg es -H; R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 es n-propilo y R6 es -H; R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo; R3 y R son los dos metilo; R5 y Rg son los dos metilo; R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo; R3 y R4 son los dos etilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos 1-met?lc?cloprop?lo; R3 es metilo y R4 es etilo; R5 y R6 son los dos -H; R2 son los dos 2-met?lc?cloprop?lo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos 2-fenilciclopropilo; R3 y R4 son los dos metilo; Rs y Rg son los dos -H; R2 son los dos 1-fenilciclopropilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos ciclobutilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos ciclopentilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos ciclohexilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos ciclohexilo; R3 y R4 son los dos fenilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos metilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos metilo; R3 y R4 son los dos t-butilo; R5 y R6 son los dos -H; R2 son los dos metilo; R3 y R4 son los dos fenilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son los dos t-butilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y Rg son los dos -H; R2 son etilo; R3 y R4 son los dos metilo; R5 y R6 son los dos -H; o R2 son los dos n-propilo; R3 y R4 son los dos metilo; R y Rg son los dos -H. método de la reivindicación 24, en el que la idrazida amida) neutra es: método de la reivindicación 24, en el que la idrazida amida) es: 27. Un método para preparar una disal de bis (tio-hidrazida amida), que comprende las etapas de: combinar una bis (tio-hidrazida amida) neutra y un disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, acetona y metil etil cetona para preparar una mezcla; añadir al menos dos equivalentes de una base seleccionada entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico y etóxido potásico a la mezcla, formando de esta manera una solución de bis (tio-hidrazida amida) ; y combinar la solución y metil terc-butil éter para precipitar la disal de la bis (tio-hidrazida amida) a partir de la solución de bis (tio-hidrazida amida). 28 El método de la reivindicación 27, en el que el disolvente orgánico es acetona. 29. El método de la reivindicación 27, en el que la base es etóxido sódico etanólico. 30. El método de la reivindicación 27, en el que el disolvente orgánico es etanol. 31 El método de la reivindicación 27, en el que la base es hidróxido sódico acuoso. 32. El método de la reivindicación 27, en el que la bis ( tio-hidrazida amida) neutra es: 33. El método de la reivindicación 27, en el que la bis ( tio-hidrazida amida) neutra" es: 10 15 20 25
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