MX2007013912A

MX2007013912A - Administracion de baja dosis de una composicion topica.

Info

Publication number: MX2007013912A
Application number: MX2007013912A
Authority: MX
Inventors: Thomas Chan
Original assignee: Macrochem Corp
Priority date: 2005-05-11
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2008-03-25
Also published as: WO2006124275A2; JP2009504566A; WO2006124275A3; EP1879593A2; CA2608189A1; TW200722092A; AU2006247934A1

Abstract

Inesperadamente, la cantidad terapeuticamente requerida de ingrediente activo en un producto de suministro topico de farmaco puede reducirse de manera importante aplicando el producto en un vehiculo de suministro que contiene un mejorador de penetracion de SEPA( a los brazos superiores y hombros de un individuo que necesita del ingrediente activo en lugar de al abdomen del individuo.

Description

ADMINISTRACIÓN DE BAJA DOSIS DE UNA COMPOSICIÓN TÓPICA Referencia Cruzada a Solicitud Relacionada Esta solicitud reclama beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/679,673 presentada el 11 de mayo de 12005. Esta solicitud en su totalidad, se incorpora aquí por referencia.

Campo de la Invención Esta invención se refiere al campo de suministro de fármaco tópico y más específicamente al campo para mejorar suministro tópico de compuestos fisiológicamente activos aplicándolos a la piel de los hombros y/o brazos superiores.

Antecedentes de la Invención La administración de fármacos y otros materiales biológicos al torrente sanguíneo vía una ruta transdérmica de administración ha recibido mucha atención en los años recientes. La piel de un adulto promedio cubre más de dos metros cuadrados del área superficial y recibe alrededor de un tercio de toda la sangre que circula a través del cuerpo. Si es elástica, rugosa y generalmente es de autoregeneración. La piel humana consiste de dos capas: la epidermis (que es un material mixto de múltiples capas incluyendo el estrato córneo), y la dermis. El estrato córneo (E.C.) representa el paso limitante de régimen en la difusión del químico a través de la piel. El E.C. está compuesto de células muertas, queratinizadas, metabólicamente inactivas que están estrechamente empacadas juntas, y embebidas en una matriz amorfa principalmente de proteína de lípido y no fibrosa dentro de la cual se distribuyen los filamentos de queratina. Las células del E.C. generalmente contienen 20% de agua, mientras que las células siguientes, en el estrato germinativo, contienen 70% de agua. El E.C. no se vuelve a hidratar fácilmente. Por lo tanto, la permeación transdérmica principalmente se controla por difusión a través del E.C. Hay varias razones principales de interés en el suministro transdérmico de fármacos: 1) la eliminación de incertidumbres de absorción de, e irritación a, el tracto gastrointestinal que puede surgir cuando los fármacos se administran oralmente; 2) derivando la circulación portal, eliminando así el metabolismo de primer paso en el hígado; esto es extremadamente importante para fármacos con vidas medias cortas o con acciones potenciales no deseadas en el hígado; 3) suministro localizado de medicamento al sitio blanco pretendido; 4) suministro de medicamento directamente en la circulación sistémica a un régimen constante (similar a infusión intravenosa) ; 5) dosificación no frecuente (diaria, semanal o más) para ciertos fármacos; 6) facilidad de uso y conforme al paciente de interés . El suministro transdérmico generalmente se restringe a los medicamentos de moléculas pequeñas que requieren regímenes de suministro menores a 10 mg/día, con el fin de obtener niveles de sangre superiores, el régimen de suministro de fármaco deberá incrementarse. Han existido muchas propuestas para lograr el régimen superior de suministro de fármaco vía el uso de promotores de absorción y por el desarrollo de profármacos que peden absorberse más fácilmente. Ejemplos de mejoradores de absorción existentes incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO), etilenglicol, hexanol, ácido graso y esteres, éster alquil-2- (amino N,N-disustituido) -alcanoato, un alcanoato de (amino N,N-disustituido) -alcanol, o una mezcla de los mismos, ciclopentadecalacetonas, protectores solares de ester y derivados de pirrolidona, entre otros. Uno de dichos compuestos mejoradores que ha recibido mucha atención es Azona (N-dodecil azacicloheptan-2-ona) .

El uso de dichos mejoradores de penetración se ha hecho para una variedad de fármacos de moléculas pequeñas como se ha demostrado. Las patentes de la técnica anterior de relevancia para mejoradores de penetración de agentes fisiológicamente activos incluyen las Patentes de E.U.A. Nos. 3,551,554, que describe sulfóxido de dimetilo, la Patente de E.U.A. No. 3,989,816 describe azacicloheptano-2-ona 1-sustituida; La Patente de E.U.A. No. 4,132,781 describe un antibiótico más 2-pirrolidona o un n-alquilo inferior-2-pirrolidona, La Patente de E.U.A. No. 4,017,641, también describe 2-pirrolidona pero con propilenglicol; otros de interés son las Patentes de E.U.A. Nos. 3,903,256, 4,343,798, 4,046,886, 3,934,013; 4,070,462; 4,1390,643, 4,130,667, 4,289,764; 4, 07', 462; 3,527,864, 3,535,422, 3,598,123, 3,952,099, 4,373,4354, 4,286,592; 4,299,826; 4,314,557; 4,343,798; 4,335,115; 3,598,122; 4,405,616, 3,896,238, 3,472,931 y 4,557,934. Los solicitantes han solicitado previamente una nueva clase de compuestos que son derivados de 1,3-dioxanos y 1, 3-dioxolanos para usarse como compuestos mejoradores de penetración de la piel. Estos compuestos, que son comercialmente disponibles bajo el nombre comercial SEPA®, se describieron en detalle en la Patente de E.U.A. No. 4,861,764. El trabajo con los mejoradores de dioxolano se han descrito en varias publicaciones de literatura y patentes.

Por ejemplo, Samour, y otros, Proc. Int. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 16: 183-184 (1989); Marty, y otros, Proc. Int. Symp. Control. Reí. Biocat . Mater. 16:179-180 (1989); Marty y otros, Proc. Int. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 17: 415-416 (1990); Michniak, y otros, Drug Delivery 2: 117-122 (1995); Marty, y otros, Abstract of Paper Presented at American Association of Pharmaceutical Scientist, Washington, C.C. Mar. 26-28, 1990. Los ejemplos específicos de mejoradores de SEPA® pueden encontrarse en las Patentes de E.U.A. 5,976,566 y 5,968,919 en donde se ha demostrado el suministro tópico de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales y hormonas. Aún con mejoramiento de penetración, puede ser difícil suministrar cantidades suficientes de algunos fármacos de molécula pequeña para lograr niveles sanguíneos terapéuticos. Un ejemplo de este problema puede encontrarse en la dificultad asociada con el suministro de la hormona testosterona. Debido a las altas concentraciones de suero requeridas para testosterona, las cantidades extremadamente grandes de formulaciones de testosterona tópicas, en el orden de 5-10 g/día, se requieren aplicar con el fin de lograr niveles de suero terapéutico de testosterona. Se requieren métodos para reducir la cantidad de ingrediente activo requerido cuando se usa administración tópica, aún con los mejoradorés de penetración existentes. Los solicitantes han descubierto un método para tratamiento que permite una reducción importante en la dosis requerida de ingrediente activo cuando se aplican tópicamente.

Sumario de la Invención La presente invención tiene un objeto principal para proveer un método mejorado de suministro tópico de compuestos o ingredientes fisiológicamente activos por la administración a la piel de los brazos superiores y/u hombros. En una modalidad, el método mejorado permite una importante reducción en la dosis de ingrediente activo requerida para lograr el mismo efecto terapéutico. En una modalidad, un método para elevar la concentración total de testosterona de suero en un individuo deficiente en testosterona incluye aplicar al brazo superior y/u hombros el individuo una cantidad de dosis baja de una composición de testosterona que incluye una cantidad mejoradora de penetración de la piel de un 1, 3-dioxalano sustituido con hidrocarbilo de C7 a C? , 1,3-dioxano o acetal del mismo. En otra modalidad, un método para suministrar un ingrediente activo y un 1, 3-dioxalano sustituido con C7 a Ci4, 1,3-dioxano o acetal del mismo a los hombros y/o brazos superiores de un individuo.

Descripción Detallada de la Invención Las composiciones usadas en la invención se pretenden para la aplicación tópica no invasiva para la piel, proporcionando suministro sistémico mejorado del ingrediente activo y cualquier otro ingrediente coactivo. La administración de baja dosis de una composición se puede aplicar según se requiere a la piel de los brazos superiores y/u hombros de un individuo que busca el efecto terapéutico. Ejemplos de los ingredientes activos que se administran ventajosamente por las formulaciones tópicas de esta invención incluyen cualesquiera agentes local o sistémicamente activos que son compatibles con los mejoradores de penetración dérmica de la presente invención y que pueden suministrarse a través de la piel con la ayuda del mejorador de penetración dérmica para lograr un efecto deseado. La cantidad del ingrediente activo usado dependerá de la capacidad del activo para incorporarse en un vehículo de suministro y en la cantidad terapéutica requerida. En parte, esta cantidad puede depender de la solubilidad del activo en solventes específicos usados en el vehículo de suministro. Los agentes activos (agrupados por clase terapéutica) incluyen: Sistema alimentario: Antidiarreicos tales como difenoxilato, loperamida e hiosciamina. Sistema Cardiovascular: Antihipertensivos tales como hidralazina, minoxidilo, captopril, enalapril, clonidina, prazosina, debrisoquina, diazoxido, ganetidna, metildopa, reserpina, trimetafan. Bloqueadores de canales de calcio tales como ditiazem, felodopina, amiodipina, nitrendipina, nifedipina y verapamilo. Antiarrítmicos tales como amidarona, flecainida, isopiramida, procainamida, mexileteno y quinidina. Agentes antiangina tales como trinirato de glicerilo, tetranitrato de eritritol, tetranitrato de pentaeritritol, hexanitrato de manitol, perhexileno, dinitroato de isosorbida y nicorandilo. Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tales como alprenolol, atenolo, buprnolo, carteolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nadoxolo, oxprenolol, pindolo, propanolol, sotalol, timolol y maleato de timolol. Glicósidos cardiotónicos tales como diogoxina y otros glicósidos cardiacos y derivados de teofilina. Estimulantes adrenérgicos tales como adenalina, efedrina, fenoterol, isoprenalina, orciprenalina, rimeterol, salbutamonl, salmeterol, terbutalina, dobutamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina y dopamina.

Los vasodilatadores tales como ciclandelato, isoxsuprina, papaverina, dipirimadol, dinitrato de isosorburo, fentolamina, alcohol nicotinilico, co-dergocrina, ácido nicotínico, trinitrato de glicerilo, tetranitrato de pentaeritritol y zantinol. Las preparaciones antimigraña tales como esroglamina, dihidroergolamina, metilsergido, pizotifeno y sumatriptano. Fármacos que Afectan Sangre y Tejidos Hematopoyéticos: Los anticoagulantes y agentes trombolíticos tales como warfarina, dicumerol, heparinas de peso molecular bajo tales como enoxaparina; estreptocinasa y sus derivados activos. Los agentes hemostáticos tales como aprotinina, ácido tranexamico y prolamina. Sistema Nervioso Central: Analgésicos, antipiréticos incluyendo los analgésicos opioides, tales como buprenorfina, dextromoramida, dextropropoxifenop, fetanilo, alfentanilo, sufentanilo, hidroforfona, metadona, morfina, oxicodona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenoperidina, codeina y dihidrocodeina . Otros incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina) , paracetamol y fenazona. Hipnóticos y sedantes tales como los barbituratos, amilobarbitona, butobarbitona y pentobarbitona y otros hipnóticos y sedantes tales como hidrato coral, clormetiazol, hidroxizina y meprobamato. Agentes contra la ansiedad tales como benzodiazapihas, alprasolam, bromazepan, clordiazapoxido, clobazan, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, termazepam y triazolam.

Fármacos neurolépticos y antipsicóticos - tales como las ' fenotriazinas, clorpromazina, flufenazina, periciazina, perfenazina, promazina, tiopropazato, tioridazina y trifluoperazina y las butirofenonas, roperidol y haloperidol y los otros fármacos antipsicóticos tales como pimozido, tiotizeno y litio. Antidepresivos tales como los antidepresivos tricíclicos amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, nortriptilina, opípramol, protriptilina y trimipramina y los antidepresivos tetracíclicos tales como mlanserina, y los inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarbozazida, fenelizina, tranilcipromina y moclobemina e inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos tales como fluoxetina,. paroxetina, citalopram, fluvoxamina y sertralina. Estimulantes del SNC tal como Cafeina Agentes Anti-Alzheimer tal como Tacrina Agentes anti-parkinson tal como amentadina, benserazida, carbidopa, levodopa, bencitropina, biperideno, bencexol, prociclidina y agonistas de dopamina 2 teles como S (-) -2- (N-propil-N-2-tieniletilamino) -5-hidroxitetrali- -n (N-0923) . Aticonvulsionantes tales como fenitoina, ácido valproico, primidona, fenobarbitona, metilfenobarbitona y caraamaepina, etosuximida, metosuximida, fenosuximida, sultiame y clonazepam. Sistema del Músculo Esquelético: Agentes no esteroidales anti-inflamatorios incluyendo sus mezclas racémicas o enantiómeros individuales en donde es aplicable, tal como ibuprofeno, flubiprofeno, cetoprofeno, aclofenaco, diclofenaco, aloxiprina, aproxeno, aspirna, diflunisal, fenoprofeno, indometacina, ácido mefenámico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, salicilamida, ácido salicílico, sulindaco, desoxisulinaco, tenoxicam, tramadol y quetoralaco. Agentes anti-inflamatorios no esteroidales adicionales que pueden formularse en combinación con los mejoradores de penetración dérmica incluyen salicilamida, ácido salicílico, flufenisal, salsalato, salicilato de tritanolamina, aminopirina, antipirina, oxifenbutazona, apazona, cintazona, ácido flufenamicina, clonixerilo, clonixina, ácido meclofenamico, flunixina, colchicina, demecolcina, alopurinol, oxipurinol, clorhidrato de bencidamina, dimefadano, indoxol, intrazol, clorhidrato de mimbano, clorhidrato de paranileno, tetridamina, clorhidrato de benzindopirina, fluoprofeno, ibufenaco, naproxol, fenbufeno, cinchofeno, difluumidona de sodio, fenaomol, flutiazina, metazamida, clorhidrato de letimida, clorhidato de nexeridina, oxtazamida, molinazol, neocincofeno, nimazol, citrato de prozaxol, tesicam, tesimida, tolmetina, y triflumidato. Agentes antireumatoides tales como penicilamina, aurotioglucosa, aurotiomalato de sodio, metotrexato y auranofina. Relajantes musculares tales como baclofeno, diazepam, clorhidrato de ciclobenzaprina, dantroleno, metocarbamol, ofenadrina y quinina. Agentes usados en gota e hiperuricemia tal como alupurinol tal como alupurinol, colchicina, probenecida y sulfiniprazona. Hormonas y Esteroides: Estrógenos tales como estradiol, estriol, estrona, etinolestradiol, mestranol stilboestrl, dienoestrol, epioestriol, estropipato y zeranol. Progesterona y otros progestágenos tales como aliloestrenol, dihidrogesterona, linoestrenol, norgestrel, noretindra, norethisterona, acetato de neoretiesterona, geslodeno, levonorgestrel, medroxiprogesterona y megestrol.

Antiandrógenos tales como acetato de ciproterona y danazol . Antiestrógenos tales como tamoxifen y epitiosestanol y los inhibidores de aromatasa, exomestano y 4-hidroxi-androstenodiona y sus derivados. Andrógenos y agentes anabólicos tales como testosterona, metiltestosterona, acetato de clostebol, drostanolona, furazabol, oxandroolona nanfrolona, estanozolol, acetato de trenbolona, dihidro-testosterona, 17-a-metil-19-nortestosterona y fluoximesterona. Inhibidores 5-alfa-reductasa tales como finasterido, turoesterido, LY-191704 y MK-306. Corticoesteroides tales como betametasona, valerato de betametasona, cortisona, dexametasona, dexametasona 21-fosfato, fludrocortisona, flumetasona, flucinonida, desonida flucinonida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocortolona, halcinonida, halopredona, hidrocortisona, hidrocortisona 17-valerato, hidrocortisona 17-butirato, hidrocortisona 21-acetato, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona 21-fosfato, prednisona, triamcinolona, acetonida de tramcinolona . Ejemplos adicionales de agentes anti-inflamatorios esteroidales para usare en las composiciones de la presente incluyen cortodoxona, floracetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorsona, acetonida de fluranderenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y sus otros esteres, cloroprednisona, clorcoterlona, descinolona, desonida, diclorixona, difluorednato, flucloronida, flumetasona, flunisolida, flucortolona, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, meprednisona, metilmeprednisolona, parametasona, acetato de cortisona, ciclopentipropionato de hidrocortisona, corodoxona, flucetonida, acetato de fludrocortisona, acetonida de flurandrenolona, medrisona, amcinafal, amcinafida, betametasona, benzoato de betametasona, acetato de cloroprednisona, acetato de clorocortolona, acetonida de de descinolona, desoximetasona, acetato de diclorisona, difluprednato, flucloronida, pivalato de flumetasona, acetato de flunisolida, acetato de fluperolona, valerato de fluperdnisolona, acetato de parametasona, prednisolamato, prednival, hexacetonida de triamcinofona, cortivazol, formocortal y nivazol. Hormona pituitaria y sus derivados activos análogos tales como corticotrofina, tirotropina, hormona estimulante de folículos (FSH), hormona luteinizante (LH) y hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) . Agentes hipoglicémicos tales como insulina, clorpropanida, glibenclamida, gliclazida, glipzida, tolazamida, tolbutamida y metformina.

Hormonas tiroideas tales como calcitonina, tiroxina y litioronina y agentes antitirodales tales como carbimazol y propiltiouracilo . Otros agentes de hormonas diversas tales como cotreotida. Inhibidores de pituitaria tales como bromocriptina. Inductores de ovulación tales como clomifeno. Sistema genitourinario: Diuréticos tales como tiazidas, diuréticos relacionados y diuréticos de ciclos, bendrofluazida, clorotiazida, clorotalidona, dopamina ciclopentiazida, hidroclorotiazida, idapamida, mefrusida, meticoltiazida, metolazona, quinetrzona, bumetamida, ácido etacrinico y frusemida y diuréticos moderadores de potasio, espironolactona, amilorida y triamtereno. Antidiuréticos tales como desmopresina, lipresina y vasopresina incluyendo sus derivados activos o análogos. Fármacos obstétricos incluyendo agentes que actúan sobre el útero tal como ergo etrina, oxitocina y gemeprost. Prostaglandinas tales como alprostadilo (PPGEl), prostaciclina (PGI2), dinoprost (prostaglandina F2-ala) y misoprostol. Antimicrobianos : Antimicrobianos incluyendo las cefalosporinas tales como cefalexina, cefoxitina y cefalotina.

Penicilinas tales como amoxilcilina, amoxicilina con ácido clavulanico, ampicilina, becampicilina, penicilina benzatina, bencilpenicilina, carbenicilina, cloxacilina, meticilina, feneticilina, fenoximetilpenicilina, flucloxacilina, meziocilina, piperacilina, ticarcilina, y azoicilina. Tetraciclinas tales como minociclina, clortetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, metaciclina y oxitetraciclina y otros antibióticos del tipo de tetraciclina. Aminoglicosidos tales como amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, n-etilmicina y tobramicina. Quinolonas tales como ácido nalidixico, cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina y norfloacina. Sulfonamias tales como ftalilsulftiazol, sulfddoxina, sulfadiazina, sulfametizol, y sulfametoxazol. Sulfonas tales como dapsona. Otros antibióticos diversos tales como cloranfernicol, clindamicina, eritromicina, etilcarbonato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucepato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritomicina, roxitromicina, lincomicina, natamicina, nitrofuatoina, espectinomicina, vnacomicina, aztreonam, colistina IV, metronidazol, tidazol, ácido fusidico y trimetoprim; N-óxido de 2-tiopiridina, compuestos de halógeno, particularmente yodo y compuestos de yodo tales como complejo de PVP de yodo y diyodohidroxiniquina; hexaclorofeno; clorhexidina, compuestos de cloramina, ; peróxido de benzolilo. Fármacos antituberculosos tales como etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifampicina y ciofazimina. Antimaláricos tales como primaquina, pirimetamina, cloruqina, hidroxicloroquina, quinina, mefloquina y halofantrina . Agentes antivirales tales como aciclovir y profármacos de acicloviir, famciclovir, zidovudina, didanosina, stavudina, lamivudina, zalcitabina, saquinavir, indinavir, ritonavir, n-docosanol, tromantadina y yodoxuridina . l Antihelmínticos tales como mebendazol, tiabendazo, ciclosamida, prazicuante, embonato de pirantel y dietilcarbamazina . Agentes citotóxicos tales como plicamicina, ciclofosfamida, dacarbazina, fluorouracilo y sus profármacos [descritos, por ejemplo, en International Journal of Pharmaceutics 111, 223-233 (1994)], metotrexato, procarbazina, 6-mercaptopiopurina y ácido mucofenólico. Metabolismo: Agentes anoréxicos y reductores de peso incluyendo desfenfluraina, fenfluramina, dietilpropiona, mazindol y fenetermina . Agentes usados en hipercalcemia tales como calcitriol, dihidrotaquiesterol y sus derivados activos o análogos . Sistema Respiratorio: Antitusivos tales como etilmorfina, dextrometorfano y folcodina. Expectorantes tales como acetilcisteina, bromhexina, emetina, guaifenesina, ipecacuana y saponinas. Descongestionantes tales como fenilefrina, fenilpropanolamina y pseudoefedrina. Relajantes broncoepasmódicos tales como efedrina, fenoterol, orciprenalina, rimiterol, salbutamol, cromoglicato de sodio, ácido cromoglicílico y sus profármacos [descritos, por ejemplo, en International Journal of Pharmaceutics 7, 63-75 (1980)], terbutalina, bromuro de ipratropio, .salmeterol y teofilina y derivados de teofilina. Alergia y Sistema Inmune: •Antihistaminas tales como meclozina, ciclizina, clorociclizina, hidroxizina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexclorfeniramina, difenhidramina, clemastina, doxilamina, mebhidrolina, feniramina, tripolidina, azatadina, difenilpiralina, metdilazina, terfenadina, astemizol, loratidina y cetirizina. Agentes bloqueadores neuromusculares tales como suametonio, alcuronio, pancuronio, atracurio, galamina, tubocurarina y vecuronio. Agentes para dejar de fumar tales como nicotina, bupropiona e ibogaina. Agentes nutricionales tales como vitaminas, aminoácidos esenciales, y grasas esenciales. Queratolíticos tales como los ácidos alfa-hidroxilicos, ácido clicólico, ácido salicílico. Psicocenergizantes, tales como 3- (2-aminopropil) indol, 3- (2-aminobutil) indol, y similares. Agentes anticolinérgicos, que son efectivos para la inhibición de humectación axilar y para el control de fiebre militar. La actividad antiperspirante de agentes tales como nitrato de metatropina, bromuro de propantelina, escopolamina, bromuro de metscopolamina, y la nueva clase de antiperspirantes suaves, sales cuaternarias de aciloximetilamonio [descritas, por ejemplo, por Bodor y otros, J. Med. Chem. 23, 474 (1980) y también Especificación del Reino Unido No. 2010270, publicada el 27 de junio, 1979]. Otros péptidos fisiológicamente activos y proteínas, péptidos de tamaño pequeño o mediano, v.gr., vasopresina y hormona de crecimiento humana.

La penetración del ingrediente activo a través de la piel preferiblemente se mejora a un nivel aceptable incluyendo en la composición una cantidad efectiva de un compuesto de mejoramiento de penetración de la piel en la forma de un agente de modificación de la piel de los tipos de 1, 3-dioxaciclopentano sustituido y 1, 3-dioxaciclohexano sustituido descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,861,764, la descripción de la cual se incorpora aquí en su totalidad por referencia, el compuesto acetal sustituido correspondiente. Ejemplos representativos de los compuestos mejoradores de penetración de la piel incluyen: 1, 3-dioxolanos 2-sustituidos de la fórmula (I): 1 , 3-dioxanos 2-sustituidos de la fórmula ( II ) («) y acétales sustituidos de la fórmula (III): En las fórmulas (I), (II), y (III) anteriores, R representa preferiblemente un grupo hidrocarbilo de C? a C?4, Ro, Ri, R2f R3r ^4f Rsr y z, i cada uno independientemente, representa hidrógeno o un grupo alquilo de Ci • a C4. R'i y R'2, cada uno, independientemente, representa un grupo alquilo de C a C . El grupo hidrocarbilo para R puede ser un alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada, especialmente alquilo o alquenilo, Preferiblemente, R representa un grupo alifático de C7 a C?2; especialmente grupo alifático de ' C7 a Cío- Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, 2-metil-octilo, 4-etil-decilo, 8-metil-decilo, y similares. Los grupos alquilo de cadena recta, tales como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo, son especialmente preferidos. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2 ' , 6 ' -dimetil-2 ' , 6 ' -heptadienilo, 2 ', 6 ' -dimetil-2 ' -heptadenilo, y similares. El grupo R también puede sustituirse, por ejemplo, por halo, hidroxi, carboxi, carboxamida y carboalcoxi. El grupo alquilo de Ci a C4 puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y similares. Los grupos alquilo preferidos para R0, y para Ri a R8 y para R'i R'2 son alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, más especialmente etilo, R0, y Ri a Re también, preferiblemente son hidrógeno. Los agentes de modificación de piel específicos incluyen, por ejemplo, 2-n-pentil-l , 3-dioxolano, 2-n-heptil-1, 3-dioxolano, 2-n-nonil-l, 3-dloxolano, 2 • n-undecil-1, 3-dioxolano, 2-n-nonil-l, 3-dioxano, 2-n-undecil-l, 3-dioxano, 2-n-heptilaldehideacetal, 2-n-octil-aldehido-acetal, 2-n-nonilaldehido-acetal, 2-n-decilaldehidoacetal, 3,7-dimetil-2, 6-octadienal (citral), citronal y similares. 2-n-nonil-l, 3-dioxolane es especialmente preferido y está comercialmente disponible de MacroChem Corporation of Lexington, Mass., bajo la marca comercial SEPA®. Ejemplos de otros mejoradores de penetración de piel y co-solventes que pueden agregarse además del agente de modificación de la piel incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO) , monolaurato de polietilenglicol, etilenglicok, alquilo lactamas, amidas de cadena larga, hexanol, ácidos grasos y sus esteres y derivados de pirrolidona.

Los agentes solubilizantes y/o promotores de absorción que se pueden usar en la presente invención significa un agente que puede disolver el activo o activos o sus sales farmacéuticamente aceptables con una concentración de. por lo menos 0.01% en relación al peso total de la composición y además promueven la absorción de los activos o sus sales farmacéuticamente aceptables con una concentración de por lo menos 0.01% en relación al peso total de la composición, y además promueven la absorción de los activos o sus sales farmacéuticamente aceptables a través de la piel. En otras palabras, el agente solubilizante y/o promotor de absorción da capacidades solubilizantes y absorbentes a los activos o sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de promotores de absorción y/o solubilizantes incluyen: esteres alcanodicarboxílicos tales como esteres alcanodicarboxílicos dialílicos (adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, pimelato de dietilo, sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo, etc.); y esteres alcano carboxílicos alquílicos superiores (miristato isopropilo, miristato etílico, etc. ) . La cantidad del agente modificador de piel se selecciona para proveer el régimen de suministro deseado para el compuesto activo tomando en cuenta dichos factores adicionales como, estabilidad de producto, efectos laterales, sistema de vehículo y similares, mientras reduce al mínimo el tamaño de dosis. Generalmente, dependiendo del compuesto activo particular y otros vehículos, cantidades de gente de modificación de la piel, y la escala de aproximadamente 2.0 a 25%, preferiblemente de aproximadamente 2 ó 3 o 4 ó 5% a l0 o 12 o 15 o 20 por ciento, especialmente de aproximadamente 5 a 10 por ciento, de la composición, proveerá régimen de flujo óptimo y precarga de 24 horas del ingrediente activo. Usualmente, para formulaciones en gel la cantidad de compuesto mejorador puede ser inferior que para las formulaciones cremosas, tal como de aproximadamente 2 a alrededor de 10 por ciento de la formulación. Además del ingrediente activo y el mejorador de penetración, la cantidad de vehículo de suministro puede comprender el balance de la composición. Consecuentemente, el vehículo o vehículos de suministro pueden comprender hasta aproximadamente 98%&, por ejemplo, de aproximadamente 50 a alrededor de 98%, por ejemplo, de aproximadamente 70 a alrededor de 95%, por ejemplo, de aproximadamente 70 a alrededor de 90% en peso de la composición. Las composiciones se pueden formular como geles, especialmente geles alcohólicos acuosos, lociones, cremas, espumas, aerosoles, ungüentos, lubricantes, lacas, parches, soluciones, tinturas, y similares, se pueden usar mientras se apliquen al área afectada de la piel, la formulación estará en su lugar, es decir, sin correrse, durante el tiempo suficiente para permitir que un individuo lo disemine y retenga la composición sobre y en el área afectada. El vehículo para cualquiera de las formas de las composiciones de la invención también pueden incluir glicol, v.gr., propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, etc. (excepto en el caso de la tercera modalidad descrita antes) , el alcohol inferior, v.gr., etanol, isopropanol, y usualmente agua. Además, desde luego, el dioxolato mejorador de penetración en la piel, dioxano o acetal se incluyen en las formulaciones en una cantidad efectiva para mejorar la penetración del ingrediente activo a través de la piel, incluyendo el estrato córneo.

Componentes del Vehiculo La composición usada de acuerdo con la invención también puede comprender un vehículo sólido, semisólido o líquido farmacéuticamente aceptable, para ayudar al agente activo y mejorador de penetración de la piel que será transportado a la piel u otra membrana, tal como la mucosa nasal u oral, a una concentración y cantidad apropiadas. La naturaleza del vehículo dependerá del método elegido para administración tópica de la composición. La selección de un vehículo para este propósito presenta una amplia escala de posibilidades dependiendo de la forma de producto requerida de la composición.

Deberá explicarse que los vehículos son composiciones que pueden incluir diluyentes, dispersantes o solventes parra el agente activo y la penetración del mejorador que por lo tanto asegura que pueden aplicarse a, y distribuirse uniformemente sobre un área apropiada de la piel. Las composiciones de acuerdo con esta invención pueden incluir agua como un vehículo, y/o por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable diferente al agua. Los vehículos diferentes al agua que se pueden usar en composiciones de acuerdo con la invención incluyen sólidos 0 líquidos tales como emolientes y humectantes, solventes, humectantes, espesantes, conservadores, colorantes, fragancias, propulsores y aditivos sólidos. Ejemplos de tipos de dichos aditivos que pueden usarse únicamente o como mezclas son los siguientes. Los materiales emolientes también pueden servir como aditivos cosméticamente aceptables. Estos pueden tener la forma de aceites de silicón y esteres sintéticos. El material de emolientes pueden ser un aceite de silicón, un éster o una mezcla de estos. Cantidades de los emolientes pueden variar en cualquier parte de 0.1 a 20%, tal como entre 1 y 5% en peso de la composición final. Los aceites de silicón pueden dividirse en la variedad volátil y no volátil. El término "volátil" como se usa en la presente se refiere a los materiales que tienen una presión de vapor que puede medirse a temperatura ambiente. Los aceites de silicón volátiles preferiblemente se eligen de siloxanos de polidimetilo cíclicos o lineales que contienen de 3 a 9, preferiblemente de 4 a 5 átomos de silicón. Los materiales de silicón volátiles lineales generalmente tienen viscosidades menores a aproximadamente 5 centiestoques a 25°C, mientras los materiales cíclicos normalmente tienen viscosidades de menos de aproximadamente 10 centiestoques. Los aceites de silicón no volátiles útiles como material emoliente incluyen siloxanos de polialquilo, siloxanos de polialquilarilo y copolímeros de siloxano de poliéter. Los siloxanos de polialquilo esencialmente no volátiles útiles en la presente incluyen, por ejemplo, siloxanos de polidimetilo con viscosidades de aproximadamente 5 a alrededor de 25 millones de centiestoques a 25°C. Los agentes emulsificantes de silicón pueden incluir copolioles de dimeticona. Estos pueden incluir polidimetilsiloxanos modificados para incluir cadenas laterales de poliéter. Otras modificaciones a las cadenas laterales pueden dar como resultado porciones colgantes no iónicas, aniónicas, catiónicas, anfotéricas y switeriónicas. Entre los emolientes de ester están: 1. Esteres de alquenilo o alquilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen neopentanoato de isoaraquidilo, isononanoato de isononilo, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo; 2. Los eter-esteres tales como esteres de acido graso de alcoholes grasos etoxilados; 3. Esteres de alcohol polihídrico; esteres de ácidos mono y digrasos de etilenglicol, esteres de ácidos mono y digrasos de dietilenglicol, esteres de ácidos mono y di grasos de polietilen glicol (200-6000) , esteres de ácidos mono y digrasos de propilenglicol, monooleato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de- polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, estrés de ácidos mono y digrasos de glicerilo, esteres de ácidos poligrasos de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1, 3-butilenglicol, éster de ácido graso de polioxietileno poliol, esteres de ácidos grasos de sorbitán, y esteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, esteres de ácidos grasos de sorbitán, y esteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, y esteres de alcohol polihídrico satisfactorios; 4. Los esteres de cera tales como cera de abeja, esperma de ballena, miristato de miristilo, estearato de estearilo y behento de araquidilo; y 5. Esteres de esteróles de los cuales los esteres de ácidos grasos de colesterol son ejemplos de los mismos.

Los emolientes representativos y humectantes incluyen, por ejemplo, alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1, 2-diol, butano-1, 3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitto cetílico, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de araquis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo. Los propulsores representativos incluyen, por ejemplo, triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, monoclorodifluorometano, triclorotrifluoroetano, propano, butano, isobutano, dióxido de carbono. Los solventes representativos incluyen, por ejemplo, alcoholes inferiores, polioles, poliéteres, aceites, esteres, alquilcetonas, y similares. Por ejemplo, se puede hacer mención al alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, sulfóxido de dimetilo, o dimetilformamida, tetrahidrofurano. El solvente puede seleccionarse por su capacidad de disolver el agente activo y el compuesto de SPE o compuestos de SPE y alguien con experiencia ordinaria en la materia podría entender cuales solventes serían adecuados para dichos propósitos o como determinar cuales solventes serían apropiados. Los humectantes representativos incluyen, por ejemplo, glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, gelatina, se pueden usar en modalidades de acuerdo con la invención. En algunas composiciones que tiene la forma de un gel, un agente espesante, tal como hidroxipropilcelulosa, se pueden incluir como un agente de gelificación. Sin embargo, se puede usar cualquier otro agente espesante/gelificante farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, pueden mencionarse otros éteres celulósicos, agentes espesantes poliméricos, v.gr., polímeros de ácido acrílico, espesantes de Carbopol RTM, etc., goma de xantano, goma guar y similares así como agentes espesantes/gelificantes inorgánicos. La cantidad del agente espesante no es particularmente crítica y puede seleccionarse para proveer la consistencia o viscosidad de productos deseada para permitir la fácil aplicación a la piel pero que no puede ser muy acuosa o floja de manera que se quede donde se aplica. Generalmente, dependiendo de su peso molecular, cantidades de agente espesante de hasta aproximadamente 5% tal como, por ejemplo, de 0.1 a alrededor de 2% de la composición proveerá el efecto deseado. Como se sabe bien en esta materia, si es posible incluir otros ingredientes en las formulaciones para efectos estéticos y/o funcionales particulares. Por ejemplo, las formulaciones, opcionalmente, pueden incluir uno o más humectantes para hidratar la piel y emolientes para suavizar y uniformizar la piel. La glicerina es un ejemplo de dicho aditivo humectante adecuado. Cuando está presente el aditivo usualmente será incorporado en una cantidad de hasta aproximadamente 5 por cinto en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a 5%. Los componentes hidrofóbicos o lipofílicos de la formulación pueden ser de material de ácidos grasos. El "material de ácidos grasos" puede incluir mezclas de ácidos grasos, conteniendo normalmente porciones de ácidos grasos con longitudes de cadena de C8 a C30. El material de ácidos grasos puede contener también cantidades relativamente puras de una porción de ácido graso de cadena larga. Los ácidos grasos adecuados de los cuales pueden derivarse las mezclas de base de ácido graso/agente tensioactivo no iónico incluyen ácidos pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, arquidico, behenico y erucico. Aunque los materiales de ácidos grasos adecuados, normalmente saturados pueden contener porciones de ácidos grasos insaturados y pueden contener porciones de ácidos grasos que tiene un grado de sustitución, tal como v.gr., ácidos hidroxiácidos. La longitud de cadena de los componentes del material de ácidos grasos también determina las propiedad reológicas de la base de composición de piel resultante. Una mezcla de materiales de ácidos grasos que contiene porciones relativamente grandes de porciones de ácidos esteárico y palmítico se ha encontrado particularmente adecuada para usarse para manufacturar cremas y lociones para la piel que pueden usarse tanto en climas templados como calientes, mientras que las mezclas de materiales de ácidos grasos que contienen cantidades relativamente altas de porciones de ácidos grasos de longitud de cadena inferior (v.gr., más del 50% de la porción de ácidos grasos que tienen una longitud de cadena de C8-C14) pueden ser adecuadas también para la preparación de composiciones de la piel para usarse en climas relativamente fríos. Los aditivos adicionales en las composiciones pueden incluir activos para el cuidado de la piel que son ácidos en solución acuosa, tales como por ejemplo, ácidos grasos, tales como alfa hidroxi-ácidos qrasos incluyendo ácido láctico y ácido glicólico; así como peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, vitaminas tales como vitamina B3, y polisacáridos tales como quitosan; los alfa hidroxi ácidos grasos son ácido láctico y ácido glicólico. Los aditivos sólidos representativos incluye, por ejemplo, cal, talco, rellenadores de tierra, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, esmectitas tetra alquil y/o trialquil aril amonio, silicato de aluminio y magnesio químicamente modificado, arcilla de montmorilonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumada, polímeros carboxivinílicos, celulósicos hidroxialquilados, carboximetil celulosa de sodio. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar y formular como emulsiones. Las emulsiones son normalmente sistemas heterogéneos de un líquido dispersado en otro en la forma de gotas que exceden usualmente de 0.1 µm de diámetro. (Idson, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Riger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 199; Rosoff, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (eds.), 1988, Volumen 1, p. 245; Block en "Pbarmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 2, p. 335; Higuchi y otros, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). Las emulsiones con frecuencia son sistemas bifásicos que comprenden dos fases líquidas inmiscibles íntimamente mezcladas y dispersadas entre ellas. En general, las emulsiones pueden ser de la variedad de agua en aceite (w/o, por sus siglas en inglés) , o de aceite en agua (o/w por sus siglas en inglés) Cuando una fase acuosa se divide finamente en y se dispersa como gotas diminutas en una fase oleosa voluminosa la composición resultante se llama una emulsión de agua en aceite (w/o) . Alternativamente, cundo una fase oleosa se divide finamente en y se dispersa como gotas diminutas en una fase acuosa voluminosa, la composición resultante se llama una emulsión de aceite en agua (o/w) . Las emulsiones pueden contener componentes adicionales además de las fases dispersas y el fármaco activo que puede estar presente como una solución en cualquiera de la fase acuosa, fase oleosa o por sí misma como una fase separada. Los excipientes farmacéuticos tales como emulsificantes, estabilizantes, colorantes y antioxidantes también pueden estar presentes en emulsiones según sea necesario. Las emulsiones farmacéuticas también pueden ser emulsiones múltiples que están comprendidas de mas de dos fases tales como, por ejemplo, en el caso de emulsiones de aceite en agua en aceite (o/w/o) y agua en aceite en agua (w/o/w) . Dichas formulaciones complejas con frecuencia proveen ciertas ventajas que no las dan las emulsiones binarias sencillas. Las múltiples emulsiones en las cuales las gotas de aceite individuales de una emulsión de o/w encierra gotas de agua pequeñas constituye una emulsión de w/o/w. Así mismo, un sistema de gotas de aceite encerradas en glóbulos de agua estabilizada en un aceite continuo provee una emulsión de o/w/o. Con frecuencia, la fase dispersa o discontinua de la emulsión se dispersa bien en la fase externa o continua y se mantiene de esta manera a través de los medios de emulsificantes o la viscosidad de la formulación. Cualquiera de las fases de la emulsión puede ser un semisólido o un sólido, como es el caso de bases y cremas de ungüento del estilo de emulsión. Otros medios para estabilizar emulsiones abarcan el uso de emulsificantes que pueden incorporarse en cualquier fase de la emulsión. Los emulsificantes pueden clasificarse ampliamente en cuatro categorías: agentes tensioactivos sintéticos, emulsificantes presentes en la naturaleza, bases de absorción, y sólidos finamente dispersos (Idson, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (Eds), 1988, volumen 1, p. 199). Los aceites útiles pueden incluir aceites vegetales y vegetales hidrogenados incluyendo aceite de girasol, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de Menhaden (pescado) , aceite de semilla de palma, aceite de palma, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de jojoba, aceite de linaza, aceite de arroz, aceite dé pino, aceite de ajonjolí, y aceite de semilla de girasol y sus variedades hidrogenadas. Los aceites adicionales útiles pueden incluir grasas animales y aceites tales como aceite de hígado de bacalao y lanolina y sus derivados, aceite mineral y petrolato. Los agentes tensioactivos sintéticos, también conocidos como agentes de superficie activa, pueden usarse en el vehículo para formar emulsiones y se han revisado en la literatura (Rieger, en "Pharmceutical Dosage Forms", Lieberman, Fieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 285; Idson, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 199). Los agentes tensioactivos normalmente son anfifilicos y comprenden una porción hidrofílica y una hidrofóbica. La relación de la naturaleza de hidrofílica a hidrofóbica del agente tensioactivo se ha llamado el equilibrio hidrofílico/lipofílico (/HLB) y es una herramienta valiosa para categorizar y seleccionar agentes tensioactivos en la preparación de formulaciones. Los agentes tensioactivos usados pueden clasificarse en diferentes clases con base en la naturaleza del grupo hidrofílico en: no iónico, aniónico, catiónico, zwitteriónico y anfotérico (Rieger, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Liebberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 285). Los agentes tensioactivos no iónicos comunes son agentes tensioactivos de ester y éter de polioxietileno, un ejemplo específico del mismo es Tween 60. Otros agentes tensioactivos no iónicos adecuados se describen en McCutcheons "Detergentes and emulsifiers", North American edition (1986), publicada por Allured Publishing Corporation, el contenido de la cual se incorpora específicamente aquí por referencia. Ejemplos de agentes tensioactivos no iónicos pueden derivarse de reacciones de condensación entre alcoholes de cadena larga (C8-C30) con polímeros de azúcar o almidón. Otros agentes tensioactivos no iónicos útiles son los productos de condensación de óxidos de alquileno con ácidos grasos (esteres de óxido de alquileno de ácidos grasos o diésteres de óxido de alquileno de ácidos grasos) , o los productos de condensación de óxidos de alquileno y alcoholes grasos (éteres de alquileno de alcoholes grasos) . Otros agentes emulsificantes no iónicos útiles incluyen esteres de azúcar, poliésteres, esteres y poliésteres de azúcar alcoxilados, esteres de ácidos grasos de C1-C30 de alcoholes grasos de Cl-30, derivados alcoxilados de esteres de ácidos grasos de C1-C30 de alcoholes grasos de Cl-30, éteres alcoxilados de alcoholes grasos de Cl-30, esteres de poliglicerilo de ácidos grasos de C1-C30, esteres de C1-C30 o éteres de polioles, alquilfosfato, éter fosfatos grasos de polioxialquileno, amidas de ácidos grasos, lactilatos de acilo y sus mezclas.

Los agentes emulsificantes catiónicos ilustrativos son aquellos descritos en McCutheon's, Detergents and Emulsifiers, North American Edition (1986), el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidadl Los agentes tensioactivos catiónicos útiles incluyen sales de amonio catiónicas tales como sales de amonio cuaternario y aminoámidas . Los agentes emulsificantes aniónicos útiles incluyen isetionatos alcoxilo, sulfatos de alquilo y eteralquilo y sales de los mismos, fosfatos de alquilo y éter alquilo y sales de los mismos, lauratos alquil metilo y jabones de ácidos grasos. Un polímero iónico de poliamida que contienen ácido acrilamidopropansulfónico (AMPS) y/o sus sales como un comonómero se pueden usar como un agente de estabilizacióa polimérico iónico. Estos polímeros pueden formarse de una variedad de monómeros incluyendo acilamida y metacrilamida, que pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos alquilo (preferiblemente Cl a C5), o N-vinilpirrolidona. En una modalidad el acrilato de amida y metacrilato de amida son monómeros en los cuales el nitrógeno de amida es no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo de Cl a C5 (preferiblemente metilo, etilo o propilo) , por ejemplo, acrilamida, metacrilamida, N-metacrilamida, N-metilmetacrilamida, N,N-dimetilmetacrilamida, N- isopropilacrilamida, N-isopropilmetacrilamida, y N,N-dimetilacrilamida. En otra modalidad, se puede usar el copolímero de poliacrilamida-AMPS es el producto dado por la designación de CTFA de policarilamida (y) isoparafina (y) laureth-7, disponible bajo la modalidad de un copolímero de amonio AMPS y N-vinilpirrolidona, comercialmente disponible bajo el nombre comercial Aristoflex®. En una modalidad particular, se usa una mezcla que contiene copolímero de AMPS de sodio (también conocido como laurato de acriloildimetilo) , isohexadecano y polisorbato 80, comercialmente disponible bajo el . nombre comercial Sumulgel 600. También pueden usarse mezclas de dos o más agentes de stabilización polimérica iónica. Los agentes de estabilización iónica se incluyen en una cantidad suficiente para evitar la separación visible de la composición. Los estabilizantes generalmente están presentes en una concentración de aproximadamente 0.1 a alrededor de 10% en peso. Alguien experto en la materia también reconocerá que la cantidad de agente de estabilización polimérica iónica necesaria dependerá de las fases hidrofóbica e hidrofílica, uso pretendido, almacenamiento pretendido y condiciones de uso, y otros ingredientes opcionales que pueden usarse dentro de la composición así como las condiciones de mezclado y aparatos de mezclado usados para preparar la emulsión o dispersión.

Los agentes de estabilización poliméricos iónicos de la presente invención permiten la formación de una composición estable a concentraciones inferiores de alcohol que las composiciones sin estos agentes de estabilización iónicos. En una modalidad, el agente de estabilización polimérico está presente de entre aproximadamente 1 a alrededor de 10 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 2 a alrededor de 8 por ciento en peso de la composición. Los antioxidantes también se agregan comúnmente a las formulaciones de emulsión para evitar el deterioro de la formulación. Los antioxidantes usados pueden ser barredores de radicales libres tales como tocoferoles, alquil galatos, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, o agentes reductores tales como ácido ascórbico y metabisulfito de sodio, y sinergistas antioxidantes tales como ácido cítrico, ácido tartárico y lecitina. Las composiciones usadas en la presente invención pueden contener adicionalmente otros componentes adjuntos encontrado convencionalmente en composiciones farmacéuticas, en sus niveles de uso establecidos en la materia. Por lo tanto, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales adicionales, compatibles, farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, agentes antiprurito, astringentes, esteroidales, anestésicos locales o anti-inflamatorios, aqentes de acondicionamiento de la piel tales como aceites y vitaminas o pueden contener materiales adicionales útiles en varias formas de dosis de formulación física de la composición de la presente invención, tales como colorantes, agentes saborizantes, conservadores, antioxidantes, opacantes, agentes espesantes y estabilizadores . Los ingredientes descritos antes pueden formularse con el mejorador de • penetración y agente activo para formar una composición adecuada para la aplicación tópica, incluyendo cremas, lociones, ungüentos, geles, rociadores, aerosoles y similares. En una modalidad, el agente activo y mejorador de penetración de la piel se dispersan dentro de bases de cremas o bases de ungüentos para formar una crema o ungüento. Los vehículos tópicos pueden incluir emulsificantes convencionales u otros excipientes incluyendo alginatos, estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, alcohol cetílico, propilparabeno, butilparabeno, sorbitoles, sorbitán polietoxilado, esteres grasos (TWEENS) , parafina suave blanca (petrolato) , trietanolamina, extracto de aloe vera, lanolina, manteca de cacao, y similares. Los vehículos tópicos adecuados son bien conocidos para los expertos.

Preparación y Administración Tradicionalmente, las cremas cosméticas o farmacéuticas se limitaron a emulsiones de aceite en agua que contuvieron más de 50 % en peso de agua. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, las cremas estables pueden incluir aquellas con menos de 50% de agua. Dichas formulaciones de cremas tiene la ventaja de poder incorporar cantidades más grandes de solventes orgánicos, tales como alcoholes (v.gr., etanol) mientras aún mantiene las propiedades de crema aceptables. Las cremas, en el pasado, que tenían incorporados los agentes mejoradores de penetración de la piel normalmente se han limitado a bajas concentraciones de estos compuestos (v.gr., < 5%p) debido a que las concentraciones superiores de dichos mejoradores de penetración en la piel dio como resultado la desestabilización de emulsión, o requirieron más solventes orgánicos, tales como alcoholes, que descompondrán la crema. Por lo tanto, las modalidades de cremas de la presente invención proveen entre otras cosas, cremas con concentraciones superiores de mejoradores de penetración a la piel, mientras mantienen una sensación cremosa aceptable. El término "crema" como se usa en la presente, se refiere a una composición que es opaca o lechosa a temperatura ambiente y es una emulsión de aceite en agua con una fase hidrofílica en la cual se emulsifica una base hidrofóbica y se dispersa, en una estructura micelar. Algunas modalidades de la composición de crema de la presente invención pueden incluir las composiciones de crema que se aclaran o licúan cuando están en contacto con la piel de un animal, v.gr., ser humano, de manera que no se decoloran o presentan de alguna manera una calidad estética desagradable para el usuario. Dichas "cremas desvanecedoras" normalmente se aclararán a temperaturas por arriba de la temperatura amiente, por ejemplo, por arriba de aproximadamente 30°C, tal como por arriba de aproximadamente 33°C o por arriba de aproximadamente 35°C. Estas cualidades de una crema desvanecedora se piensa que ocurren por la ruptura térmica de la estructura micelar de la crema a temperatura elevada, dando como resultado la separación de la emulsión y pérdida de opacidad. Los componentes de algunas modalidades de base de crema de la presente invención pueden incluir un componente hidrofóbico y un componente hidrofílico. Estas formulaciones de base cremosa además pueden comprender un agente emulsificante y una gente mejorador de penetración de la piel. El agente activo de la presente invención puede dispersarse, disolverse o suspenderse dentro de la formulación de base de crema de la presente invención. Por ejemplo, en uno o ambos de los componentes hidrofóbicos o hidrofílicos. a. Componente Hidrofílico Algunas composiciones de la presente invención incluyen un componente hidrofílico, v.gr., agua y/o compuestos solubles en agua o miscibles en agua. Los ingredientes solubles o dispersibles en agua adecuados pueden comprender alcoholes, ácidos carboxílicos, dioles, trioles, polioles y similares. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el componente hidrofílico incluye agua y uno o más alcoholes. Los alcoholes adecuados en la presente invención incluyen, alcoholes alquilo, aromáticos o alquileno de cadena recta o ramificada. En una modalidad, el alcohol usado en el componente hidrofílico es un alcohol de alquilo lineal que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, ter-butanol, 1-pentanol, o J-hexananol . En otra modalidad, el alcohol es metanol o etanol. Los polioles, incluyendo dioles y trioles pueden estar presentes en lugar de o junto con el monoalcohol. Los polioles representativos incluyen, por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol, butilenglicol y similares. La cantidad de alcohol usada en el componente hidrofílico puede seleccionarse para lograr las emulsiones descritas en la presente y generalmente puede comprender entre 1 y 99% en peso en relación con el peso total del componente hidrofílico. El alcohol puede constituir entre aproximadamente 15 y alrededor de 85% en peso del componente hidrofílico, tal como entre aproximadamente 30 y alrededor de 70 % en peso, por ejemplo entre aproximadamente 35 y alrededor de 55 % en peso del componente hidrofílico. La cantidad del componente hidrofílico presente dependerá de los componentes adicionales presentes en la composición como se describió en la presente. Algunas de las composiciones de la presente invención incluirán entre aproximadamente 40 a alrededor de 90% en peso en relación al peso total del componente hidrofílico en una modalidad, las composiciones de la presente invención incluirán entre aproximadamente 45 y alrededor de 85% en peso del componente hidrofílico, tal componente aproximadamente 50 y alrededor de 80% en peso o entre aproximadamente 60 a alrededor de 70% en peso. Por ejemplo, en una modalidad, la fase hidrofílica comprende agua en por lo menos aproximadamente 5% en peso, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 10% en peso, tal como por lo menos aproximadamente 15% en peso, por lo menos aproximadamente 20% en peso, por lo menos aproximadamente 25% en peso, por lo menos aproximadamente 30% en peso, por lo menos aproximadamente 40% en peso, por lo menos aproximadamente 45% en peso, por lo menos aproximadamente 50% en peso, por lo menos aproximadamente 55% en peso, por lo menos aproximadamente 60% en peso o por lo menos aproximadamente 70% en peso, basado en el peso total de la composición. La cantidad de agua puede ser menor a aproximadamente 85% en peso, basado en el peso total de la composición, por ejemplo, menos de aproximadamente 80% en peso, tal como menos de aproximadamente 75% en peso, menos de aproximadamente 70 % en peso, menos de aproximadamente 65 % en peso, menos de aproximadamente 60% en peso, menos de aproximadamente 50 % en peso, menos de aproximadamente 55 % en peso, menos de aproximadamente 50 % en peso, menos de aproximadamente 45 % en peso, menos de aproximadamente 40 % en peso o menos de aproximadamente 35 % en peso de agua. La fase hidrofílica pueden comprender agua entre aproximadamente 15 a alrededor de 890 % en peso, por ejemplo, entre aproximadamente 20 y alrededor de 80 % en peso, o de aproximadamente 25 a alrededor de 70 % en peso, o de aproximadamente 30 a alrededor 60 % en peso de la composición. En una modalidad, etanol puede estar presente en por lo menos 15% en peso en relación al peso total de la composición, por ejemplo, en por lo menos aproximadamente 20 % en peso, tal como por lo menos aproximadamente 25 % en peso, por lo menos aproximadamente 30 % en peso, por lo menos aproximadamente 40 % en peso, por lo menos aproximadamente 45 % en peso, por lo menos aproximadamente 50 % en peso, por lo menos aproximadamente 55 % en peso, o por lo menos aproximadamente 60 % en peso. La cantidad de etanol puede ser menos de, por ejemplo, menos de aproximadamente 65 % en peso, tal como menos de aproximadamente 60 % en peso, o menos de aproximadamente menos de aproximadamente 55 % en peso, o menos de aproximadamente 50 % en peso, o menos de aproximadamente 45 % en peso, por lo menos aproximadamente 50 % en peso, por lo menos aproximadamente 55 % en peso, o por lo menos aproximadamente 560 % en peso. La cantidad de etanol puede ser menor a, por ejemplo, menos de aproximadamente 65 5 en peso, tal como menos de aproximadamente 60 % en peso, o menos de aproximadamente 55 % en peso o menos que aproximadamente 50 % en peso, o menos de aproximadamente 45 % en peso o menos de aproximadamente 40 % en peso, o menos de aproximadamente 35% en peso. b. Componente hidrofóbico El componente hidrofóbico de alguna de por lo menos una modalidad de la presente invención puede incluir uno o más de componentes oleosos o grasos como se ejemplificó antes, comprendiendo de aproximadamente 5 a alrededor de 60 % en peso del peso total - de la composición, por ejemplo, de aproximadamente 9 a alrededor de 50 % en peso del peso total de la composición, tal como aproximadamente 12 a alrededor de 40 % en peso del peso total de la composición, tal como aproximadamente 15 a alrededor de 30 % en peso del peso total de la composición. Las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas para administración tópica, v.gr., transdérmica, y se pueden preparar en una forma convencional, mezclando juntos los diferentes constituyentes en las proporciones elegidas. Diferentes agentes activos pueden dar diferentes resultados con diferentes mejoradores de penetración de la piel, solvente o sistemas de vehículos u otros ingredientes en la formulación en vista de la presente descripción, el experto podría ser capas de seleccionar un mejorador apropiado con el sistema apropiada para un agente activo dado. Las composiciones de la invención se pueden aplicar por cualquier medio a un área predeterminada de piel, por ejemplo, a un área entre 10 y 100 cm2, por ejemplo 50 cm2. Cuando las composiciones farmacéuticas de esta invención tienen la forma de una loción, crema, emulsión, gel, solución, ungüento o composición similares, las composiciones pueden extenderse como una película sobre el área seleccionada de la piel y, con este fin, no es necesario requerir gases propulsores intermedios. Alternativamente, la composición transdérmica tópica también se puede incorporar en un dispositivo de suministro transdérmico, v.gr., un parche.

En otra modalidad de la presente invención, las composiciones pueden administrarse por rociado directo usando una bomba dosificadora de un tipo que se conoce y comercializa para usarse sin la ayuda de un propulsor. Si así se desea, las composiciones de la invención, sin embargo, pueden administrarse rociando de un recipiente adaptado con una válvula dosificadora, conteniendo adicionalmente un gas propulsor comprimido tal como el mencionado antes. El método de la presente invención incluye la aplicación de una composición que comprende uno o más de los ingredientes activos identificados en combinación con un mejorador de penetración de SEPA® en un vehículo de suministro que comprende los componentes tratados antes y que es bien conocido en la materia, a los brazos superiores y/o hombros de un individuo que necesita del ingrediente activo. Aplicando la composición a los brazos superiores y/u hombros del individuo en lugar de al abdomen, la dosis requerida de composición que contiene ingrediente activo puede reducirse significativamente . Reduciendo la cantidad de composición requerida de ingrediente activo, la eficiencia del suministro se ha incrementado, mientras se ha reducido la probabilidad de contaminación cruzada. Además, reduciendo la cantidad de composición requerida, el tiempo requerido para aplicar la dosis se reduce. Además, mientras es menor la dosis posible usada, menor es el riesgo de efectos laterales, incluyendo efectos en sangre e hígado y otros eventos asociados con cantidades en exceso de procesamiento y recepción de cualquier ingrediente activo en el cuerpo. Abundan los ejemplos de la importancia de reducir la dosis a niveles inferiores con el fin de reducir efectos laterales y otros eventos, y son bien conocidos por los expertos en la materia. Un ejemplo de esto son las experiencias del sector farmacéutico con terapia de reemplazo de estrógenos. En una modalidad, el método de la presente invención puede ser un método para elevar los niveles terapéuticos, los nivel s de suero de un ingrediente activo aplicando al brazo superior y/u hombro de un individuo que necesita el ingrediente activo una composición que comprende una base de crema con un mejorador de SEPA® y una cantidad reducida de ingrediente activo que la incluida en las terapias tópicas tradicionales- basadas en la dosis diaria. Por ejemplo, en una modalidad, la concentración de testosterona de suero total en un individuo deficiente de testosterona (individuo que tiene un nivel de testosterona de suero total sostenido por debajo de las normas fisiológicas, tal como debajo de aproximadamente 28. 0 ng/dl pueden elevarse a niveles terapéuticos/normales aplicando a los brazos superiores y/u hombros de dicho individuo no más de 4.5 gramos/día de una composiciones de testosterona que comprende una cantidad mejoradora de penetración de la piel de un 1,3-dioxalano sustituido con hidrocarbilo de C7 a C?4, 1,3-dioxano, o acetal del mismo, mientras que las terapias tópicas comparables existentes requieren la aplicación de 5-10 g/día. En otra modalidad, no más de 3.5 g/día, por ejemplo, se aplica 3.0 g/día o 2.5 g/día de composición de testosterona. La composición de testosterona puede ser no mayor a 2% de testosterona, por ejemplo, 1.5% o más, preferiblemente 1% de testosterona. La composición puede ser no menor a 0.5% de testosterona. En por lo menos una modalidad, la concentración de testosterona de suero total del individuo se eleva a un nivel mayor a 280 ng/dl tal como 290 ng/dl o más preferiblemente mas de 300 ng/dl, tal como 310 ng/dl o 320 ng/dl pero no mayor a 1500 ng/dl y más preferiblemente en mayor a 1000 ng/dl. En otra modalidad, la administración tópica de baja dosis de una composición que contiene un ingrediente activo puede incluir aplicación de no más de 7.5 g/día, por ejemplo, no más de 6.0 g/día, 4.0 g/día, 3.5 g/día, o 3.9 g/día de la composición a los brazos superiores y/u hombros de un individuo. En otra modalidad, la administración de baja dosis de una composición que contiene un ingrediente activo puede incluir la aplicación no mayor a 2.5 g/día, o 1.0 g/día, o por ejemplo 0.5 g/día o aún 0.1 g/día de la composición a los brazos superiores y/u hombros de un individuo. En aún otra modalidad, la administración de baja dosis de una composición que contiene un ingrediente activo puede incluir la aplicación de no más de 100 mg/día de un ingrediente activo, por ejemplo, no mayor a 75 mg/día, 60 mg/día, 50 mg/día, 40 mg/día, o 30 mg/día del ingrediente activo a los brazos superiores y/u hombros de un individuo. En otra modalidad, la administración de baja dosis de una composición que contiene un ingrediente activo puede incluir la aplicación de no más de 25 mg/día, de ingrediente activo, por ejemplo, no mayor a 15 mg/día, 10 mg/día, 5 mg/día de ingrediente activo, por ejemplo no mayor a 15 mg/día, 10 mg/día, 5 mg/día, 2.5 mg/día, 1 mg/día, o aún 0.5 mg/día del ingrediente activo a los brazos superiores y/o hombros de un individuo. En una modalidad de la invención, la dosis diaria de la composición o ingrediente activo puede administrarse en no menos de 2 aplicaciones, por ejemplo, 2 aplicaciones, 3 aplicaciones, 4 aplicaciones, 5 aplicaciones o aún 6 aplicaciones dentro del mismo período de 24 horas. En una modalidad, la dosificación de la composición o ingrediente activo puede ocurrir cada 24 horas, o cada 12 horas, o cada 8 horas, o 6 horas o aún 4 horas.

En otra modalidad, un método para suministrar un ingrediente activo incluye aplicar una composición con el ingrediente activo y mejorador SEPA® a los brazos superiores y/u hombros de un individuo. El ingrediente activo puede ser testosterona. Dicho método puede tratar a un individuo que es hipogonadal, un individuo al que se le ha prescrito terapia de reemplazo de testosterona, un individuo que tiene una libido reducida, un individuo masculino, o un individuo de edad mayor a 40 años, o cuando un individuo exhibe desgaste muscular asociado con VIH. Esta modalidad del método puede tratar a una mujer, tal como por anorexia nerviosa, o cuando retiran ovarios a una paciente o tiene disfunción sexual femenina. Esta modalidad también puede usarse cuando el individuo recibe terapia antiepiléptica, o terapia de placebos, o tienen hipopituitarismo. En otra modalidad, en el mismo suministro se logra aplicando aproximadamente la mitad de la cantidad de dicha composición como sería necesario para lograr el mismo suministro del activo si se aplica al abdomen del individuo. El suministro puede medirse comparando niveles de concentración de suero promedio de 24 horas del ingrediente activo o comparando el área bajo una curva de concentración contra las gráficas de tiempo del activo, o comparando los niveles de concentración de suero máximos del ingrediente activo.

Los efectos de las composiciones tópicas de acuerdo con la invención se ilustran además a manera de los siguientes ejemplos representativos, que de ninguna manera se pretende que limiten el alcance de la invención.

Ejemplos Se llevó a cabo un estudio cruzado de tres vías que compara una dosis de 2.5 g de Opterone® (1% de testosterona en una base de crema que contiene 5% de un mejorador de penetración SEPA®) aplicado a los brazos superiores y hombros y 2.5 g de Opterone® y 5.0 g de Opterone® aplicado al abdomen entre las costillas y el pubis en adultos hipogonadales . Se aleatorizaron diez sujetos elegibles para recibir tres secuencias diferentes del tratamiento de las cremas del estudio. Cada sujeto se evaluó durante 3 periodos de prueba idénticos que incluyeron evaluaciones antes de las dosis, un día de dosificación (una vez al día) , seguido por un periodo sin tratamiento de seis días (lavado) . Cada dosis se evaluó sobre este período de una semana y luego cada sujeto se dosificó con el segundo, tratamiento seguido por un lavado de seis días y luego seguido por el tercer tratamiento del sujeto y período de lavado y luego una evaluación de seguridad final. Hubo una ventana de ±3 días que se permitió para días de tratamiento. Los sujetos reportaron a la clínica al mismo tiempo para cada visita. En el Día 1, los sujetos se reportaron a la clínica y permanecieron ahí durante la noche (aproximadamente 24 horas) . Recibieron su asignación de tratamiento y se obtuvieron evaluaciones de especímenes de suero completa para testosterona de suero (total, libe y el metabolito DHT) de 30, 15 y 1 minuto antes de la dosificación, y de 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 18, 20 y 24 horas después de la dosificación. El espécimen de sangre recopilada a los 30 minutos antes de la dosificación también se usó para medicines de estradiol en suero (E2) , hormona luteinizante (LH) , hormona estimuladora de folículos (FSH) y globulina de unión de hormona sexual (SHb) . Antes de la descarga en el Día 2, los sujetos recibieron un diario y registro de eventos para registrar cualesquiera eventos adversos y/o cambio en medicamento. Se les da instrucción para usar cualquier producto con testosterona y suplementos de OTC en el tiempo de duración del estudio. Este procedimiento se repitió para los dos tratamientos restantes para cada sujeto. Se siguieron los mismos programas y procedimientos para los tres regímenes del tratamiento. Después de un periodo - de lavado de seis días (Semana 4, Día 1), se les dieron instrucciones a los sujetos de regresar a la clínica para tomar muestras de sangre finales para cultivo de suero y evaluaciones de seguridad al igual que en las otras visitas. Antes de la primera aplicación, se les informó a los sujetos de la región de aplicación; ya sea los brazos superiores y hombros o abdomen que se usó para la aplicación del artículo de prueba. La crema de muestra se aplicó solo en el área designada de acuerdo con la secuencia de tratamiento asignada. La crema se aplicó de manera que se cubriera todo cuanto fuera posible del área de piel designada por la crema. Toda la aplicación de la dosis usó los mismos procedimientos. Antes de que se aplicara la primera dosis, el área seleccionada se lavó con jabón y agua y se dejó secar uniformemente. La superficie del abdomen entre las costillas y el pubis o los brazos superiores incluyendo los hombros se usó como el área de aplicación designada. Cuando se aleatorizaron para el Tratamiento 1, 2.5 g de Opterone® se aplicaron a los brazos superiores y los hombros como el área designada para dicho régimen. Cuando se asignó el Tratamiento 2 (2.5 g) , y/o Trabamiento 3 (5.0 g), se aplicó el artículo de prueba a la superficie del abdomen entre las costillas y el pubis. Una sola dosis de crema se usó por aplicación. Para la aplicación del fármaco del estudio, todo el contenido de una jarra de vidrio se removió usando la varilla de aplicación de plástico (provista por el patrocinador) y luego se aplicó a la región seleccionada para dicha secuencia de tratamiento. Después de que se aplicó la dosis, se le dio un masaje suave al sujeto con la crema en la piel sobre la mayor parte del área posible del sitio designado usando dos dedos hasta que el artículo de prueba ya no era visible. Al terminar, las manos se lavaron vigorosamente con jabón y agua mientras el sitio de aplicación se dejó abierto al aire seco durante un minuto de 10 minutos sin tapar y no se alteró mediante el tacto. Después de que se secó el artículo de prueba, el sitio de aplicación permaneció cubierto tapando por lo menos durante 12 horas. No se permitió regaderazos, baños, natación o actividad/ejercicio extenuante que podría promover sudoración profusa durante por lo menos 6 horas después de la aplicación del artículo de prueba. Antes de descargar en el Día 2, se liberaron los sujetos con un Diario y Registro de Ejemplos del Paciente con instrucción para llenado, y se les instruyó en cuanto a regresar a la clínica la siguiente semana a las 8:00 AM (± 1 hora). Los sujetos entregaron su Diario y Registro de Eventos a la clínica para revisión y recopilación.

Datos de Concentración de Testosterona Total (TTEST) - Tiempo La concentración de testosterona total media contra tiempo se proporcionó en la Tabla 1. La testosterona total (TTEST) es un compuesto endógeno y se detectó en todos los sujetos antes de recibir la primera dosis. Las estadísticas descriptivas de concentraciones de testosterona total media se listan por tratamiento en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 : Concentraciones No Ajustadas de Testosterona Total Media Después de las Dosis de 2.5 g en Hombros (1) , 2.5 y 5.0 g en Abdomen (2 y 3) de Opterone® a Sujetos Masculinos Adultos Hipogonadales Concentraciones del Grupo de Tratamiento ; (ng/dl) Hora s de spués Tratamiento 1 Tratamiento 2 Tratamieto 3 de la dosis (2. 5 g (2.5 g (5.0 g brazc (/hombro) Abdomen) Abdomen) (i n= JO) (n=10) (i n=10) Día 1- -OJ ?O hr 263.80 + 82.-15 264.30 í 46.79 249.80 ± 69.21 Día 1 - -0, .25 hr 271.60 + 78.22 257.50 ± 50.56 254.50 : ! :: 75.16 Día 1 - -0, .01 hr 261.80 + 86.32 270.60 ± 49.38 260.70 + 95.25 Línea be ise - 0 hr 265.73 + 81.08 264.13 ± 44.44 255.00 + 77.15 1 hr 349.80 + 81.96 297.10+52.76 380.70 + 71.36 2 hr 367.00 ± 28.82 331.40 ± 78.50 453.40 + 113.69 4 hr 419.90 ± 187.36 317.00 ± 90.99 411.00 + 108.81 6 hr 417.20 ± 218.05 278.30 ± 76.98 333.30 ± 73.04 8 hr 357.30 i 72.64 271.80 ± 56.98 331.30 + 51.22 12 hr 319.70 + 43.80 291.10 ± 69,13 307,10 + 108.14 16 hr 372.40 + 106.04 301.10+71.99 379.90 + 57.29 18 hr 408.00 + 112.32 341.10+59.37 436.60 + 135.65 1 20 hr 421.40 ± 122.5 336.60 + 60.61 374.40 + 74.52 24 hr 466.90 ± 111.31 357.10 + 84.62 373.80 ± 99.95 Media ± SC 1 m= 9 Las estadísticas descriptivas para la línea de base de concentraciones de testosterona total ajustadas se presentaron por el nivel de dosis en cada punto de tiempo medido en la Tabla 2.

Tabla 2 : Concentraciones Ajustadas de la Linea de Base de Testosterona Total Medias Después de Dosis en Brazo/Hombro 2.5 (1) , Abdomen 2.5, y Abdomen 5.0 g de Opterone® a Sujetos Hombres Adultos Hipogonadales Concentraciones ; (ng/ml) Med; La (±SD) del Grupo de Tratamiento Horas después Tratamiento 1 Tratamiento 2 Tratamieto 3 de la dosis (2.5 g (2.5 g (5.0 g brazo /hombro) Abdomen) Abdomen) (n=10) (n=10) (n=10) 0 hr 0 0 0 1 hr 84.07 + 63.28 32.97 + 46.35 125.70 + 108.24 2 hr 101.27 +63.44 67.27 ± 79.79 198.40 + 151.04 4 hr 154.17 + 206.98 52.87 + 80.01 156.00 ± 109.10 6 hr 151.47 + 248.54 14.17 ± 59.72 7B.30 + 74.20 8 hr 91.57 + 120.68 7.67 + 49.03 76.30 + 76.56 12 hr 53.97 + 96.49 26.97 + 50.03 52.10 + 108.42 16 hr 106.67 ± 104.77 36.97 + 72.90 124.90 + 93.81 18 hr 135.63 ± 114.511 76.97 ± 56.40 181.60 + 125.65 20 hr 155.67 + 86.06 72.47 + 62.57 119.40 + 71.02 24 hr 201.17 ± 141.78 92.91 ± 66.27 118.80 ± 53.37 1 m= 9 Estimados de Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona Total El análisis sin compartimiento farmacocinético se llevó a cabo en niveles de testosterona totales no ajustados. Los parámetros farmacocinéticos de TTEST se ajustaron para reflejar el impacto de observaciones de la línea de base. Los parámetros farmacocinéticos ajustados de la línea de base se calcularon con el in de tomar en cuenta las diferencias en los valores de testosterona totales de la línea de base a través de varios sujetos. Los parámetros farmacocinéticos de TTEST ajustados de la línea de base y los no ajustados medios se presentaron en la Tabla 3.

Tabla 3 : Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona Totales Después de las Dosis de Brazo/Hombro 2.5 (1), Abdomen 2.5 (2), y Abdomen 5.0 g(3) de Opterone® a Sujetos Hombres Adultos Hipogonadales Grupo de Dosis Media (±SD) Parámetro Tratamiento Tratamiento 2 Tratamieto 3 Farmacocinético (n=10) Datos no (n=10) (n=10) ajustados AUC(0-ult.) 9186.0 + 1221.2 7397.4 ± 1237.1 8800.3 + 1420.1 (hr+ng/dL) C ax (ng/dL) 576.50 + 192.96 407.90 ± 53.403 533.30 :t 118.76 Cavg (ng/dL) 382.15 + 50.373 308.31 ± 50.629 366.14 + 58.686 Tmaxt (hr) 19.05 (1.00 - 19.03 (2.0224.98) 11.01 (1.97- 24.00) 24.23) Conc. Línea Base (ng/dL) 265.73 ± 81.08 264.13 ± 46.439 255.00 ± 77.147 Datos Ajustados de Línea de Base AUC(0-ult.) (hr*ng/dL) 2800.6 + 1923.2 1056.2 + 893.85 2869.2 + 1589.1 Cmax (ng/dL) 310.77 ± 221.64 143.77 + 47,033 278.30 ± 123.74 Cavg (ng/dL) 116.42 + 79.707 44.172 ± 37.460 111.14+66.313 Media ± SD t Parámetros de tiempo proesentados como Media (Rango)

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un método para elevar la concentración de testosterona de suero total en un individuo deficiente de testosterona que comprende, aplicar al brazo superior y/u hombro de dicho individuo no más de 4.5 gramos/día de una composición de testosterona que comprende una cantidad de mejoramiento de penetración en la piel de un 1, 3-dioxolano sustituido con hidrocarbilo de C7 a Ci4, 1,3-dioxano, o acetal del mismo. 2.- El método de la reivindicación 1, en donde no se aplica más de 2.5 g/día de la composición de testosterona. 3.- El método de la reivindicación 1, en donde la composición de testosterona contiene no más de 2.0 % en peso de testosterona en relación con el peso total de la composición. 4.- El método de la reivindicación 1, en donde la composición de testosterona contiene 1.0 % en peso de testosterona en relación al peso total de la composición. 5. - El método de la reivindicación 1, en donde una cantidad de mejoramiento de penetración a la piel comprende no menos de 2 % en peso total de la composición. 6.- El método de la reivindicación 1, en donde la composición comprende una crema para la piel.

1 . - El método de la reivindicación 1, en donde dicha concentración total de testosterona de suero del individuo se eleva a un nivel mayor a 280 ng/dL. 8.- El método de la reivindicación 7, en donde dicha concentración de testosterona de suero total del individuo se eleva a un nivel no mayor a 1500 ng/dL. 9.- Un método para suministrar un ingrediente activo que comprende, aplicar una composición que comprende dicho ingrediente activo y un 1, 3-dioxolano sustituido con hidrocarbilo de C7 a Ci4, 1,3-dioxano, o acetal del mismo a los hombros y/o brazos superiores de un individuo. 10.- El método de la reivindicación 9, en donde el ingrediente activo es testosterona. 11.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo es hipogonadal. 12.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo ha sido prescrito con terapia de reemplazo de testosterona. 13.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo tiene un libido reducido. 14.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo es un hombre. 15.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo tiene más de 40 años. 16.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo exhibe desgaste muscular asociado con VIH. 17.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo es mujer. 18.- El método de la reivindicación 10, en donde la composición se usa para tratar anorexia nerviosa. 19.- El método de la reivindicación 10, en donde al individuo se le retiran los ovarios. 20.- El método de la reivindicación 10, en donde la composición se usa para disfunción sexual femenina. 21.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo recibe terapia antiepiléptica. 22.- El método de la reivindicación 10, en donde el individuo recibe terapia contra opiáceos. 23.- El método de la reivindicación 10, en donde la composición se usa para hipopituitarismo. 24.- El método de la reivindicación 9, en donde el individuo necesita el ingrediente activo. 25.- El método de la reivindicación 9, en donde el mismo suministro de dicho activo se logra aplicando aproximadamente la mitad de la cantidad de dicha composición como sería necesario para lograr el mismo suministro del activo si se aplica al abdomen del individuo. 26.- El método de la reivindicación 25, en donde el suministro se mide comparando los niveles de concentración de suero promedio de 24 horas del ingrediente activo. 27.- El método de la reivindicación 25, en donde el suministro se mide comparando las áreas bajo las curvas de concentración contra las gráficas de puntos del ingrediente activo. 28.- El método de la reivindicación 25, en donde el suministro se mide comparando los niveles de concentración de suero máximos del ingrediente activo. 29.- El método de la reivindicación 9, en donde la composición comprende una crema para la piel.