MX2007007606A - Dispositivo y metodo para el tratamiento de heridas con oxido nitrico. - Google Patents
Dispositivo y metodo para el tratamiento de heridas con oxido nitrico.Info
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Abstract
La exposicion topica de oxido nitrico gaseoso a heridas; puede promover la curacion de la herida y preparar el lecho de la herida para mas tratamiento y recuperacion; puede usarse oxido nitrico gaseoso, para reducir la infeccion por microbios, manejar la secrecion de exudado, sobrerregular la expresion de colagenasa endogena para debridar localmente la herida, y regular la formacion de colagena; ademas, la exposicion a la alta concentracion por un primer periodo de tratamiento, reduce la carga microbiana y la inflamacion en el sitio de la herida, e incrementa la expresion de colagenasa para debridar tejido necrotico en el sitio de la herida; despues de un primer periodo de tratamiento con alta concentracion de oxido nitrico, puede proveerse un segundo periodo de tratamiento a una menor concentracion de oxido nitrico para inducir la expresion de colagena que ayuda en el cierre de la herida.
Description
DISPOSITIVO Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE HERIDAS CON OXIDO NÍTRICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
El campo de la invención se refiere a dispositivos y métodos para tratar heridas e infecciones, y más específicamente, el tratamiento de heridas e infecciones con óxido nítrico.
ANTECENDENTES DE LA INVENCIÓN
El tratamiento de lesiones de superficie y subsuperficie infectadas en los pacientes, ha implicado típicamente la administración tópica o sistémica de agentes antiinfecciosos a un paciente. Los antibióticos son una de dichas clases de agentes antiinfecciosos que se usan comúnmente para tratar una herida, lesión, absceso, o similares infectados. Infortunadamente, un número creciente de agentes infecciosos tales como las bacterias, han llegado a ser resistentes a la terapia convencional con antibióticos. Por supuesto, el uso incrementado de antibióticos por la comunidad médica, ha llevado a un incremento de igual medida en cepas de bacterias resistentes que no responden a los agentes antibacterianos tradicionales o incluso recién desarrollados. Por ejemplo, los estafilococos son conocidos por ser patógenos
significativos que causan infecciones severas en humanos, incluyendo endocarditis, neumonía, sepsis y choque tóxico. S. aureus resistente a meticilina (MRSA), es ahora una de las causas más comunes de infecciones nosocomiales en todo el mundo, causando hasta 89.5% de todas las infecciones por estafilococos. Los brotes comunitarios de MRSA han llegado a ser también cada vez más frecuentes. El tratamiento principal para estas infecciones, es la administración de glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina). Se ha reportado RMSA por dos décadas, pero el surgimiento de resistencia a glucopéptidos en S. aureus - a saber, intermediario de glucopéptidos (GISA), se ha reportado sólo desde 1997. Los glucopéptidos se administran sólo parenteralmente, y tienen muchos efectos secundarios tóxicos. El aislamiento reciente de las primeras cepas clínicas resistentes a vancomicina (VRSA) de un paciente en los Estados Unidos, ha resaltado la importancia y urgencia del desarrollo de nuevos agentes. Incluso cuando nuevos agentes antiinfecciosos están desarrollados, estos agentes son extremadamente costosos y disponibles sólo para una población limitada de pacientes. P. aeruginosa es otro patógeno problemático que es difícil de tratar debido a su resistencia a los antibióticos. Se adquiere con frecuencia en el hospital, y causa infecciones severas del tracto respiratorio. P. aeruginosa se asocia también con alta mortalidad en pacientes con fibrosis quística, quemaduras severas y en pacientes con SIDA que están inmunosuprimidos. Los problemas clínicos asociados con este patógeno son muchos, ya que es
notorio por su resistencia a los antibióticos debido a la barrera de permeabilidad producida por su lipopolisacárido (LPS) de membrana exterior. La tendencia de P. aeruginosa a colonizar superficies en un fenotipo de biopelícula, hace que las células sean impermeables a las concentraciones terapéuticas de antibióticos. Otro problema con los agentes antiinfecciosos convencionales, es que algunos pacientes son alérgicos a los compuestos necesarios para tratar su infección. Para estos pacientes, sólo unos cuantos fármacos podrían estar disponibles para tratar la infección. Si el paciente es infectado con una cepa de bacterias que no responde bien a las terapias sustitutas, la vida del paciente puede estar en peligro. Un problema aparte relacionado con el tratamiento convencional de infecciones de superficie o subsuperficie, es que el agente infeccioso interfiere con la circulación de la sangre dentro de la región infectada. Es a veces el caso que el agente infeccioso causa constricción de los capilares u otros vasos sanguíneos pequeños en la región infectada, que reduce el flujo sanguíneo. Cuando el flujo sanguíneo es reducido, un menor nivel de agente antiinfeccioso puede ser suministrado hacia la región infectada. Además, la infección tarda un tiempo mucho más largo en sanar cuando el flujo sanguíneo es restringido al área infectada. Esto incrementa la cantidad total de fármaco que debe administrarse al paciente, incrementando de esta manera el costo del uso de dichos fármacos. Pueden aplicarse a veces agentes tópicos sobre la región infectada. Sin embargo, los agentes
antiinfecciosos tópicos no penetran profundamente dentro de la piel en donde una porción significativa de las bacterias reside con frecuencia. Los tratamientos tópicos de agentes antiinfecciosos son con frecuencia menos efectivos para eliminar la infección, que la administración sistémica (es decir, administración oral) de un farmacéutico antiinfeccioso. Además, a pesar de los avances recientes en el cuidado de heridas crónicas, muchas úlceras de extremidades inferiores no sanan. Las úlceras crónicas de las extremidades inferiores son un problema significativo de salud pública. Además de la gran carga financiera impuesta sobre el sistema de sanidad para su tratamiento, causan una tasa pesada en el sufrimiento humano. Conforme la población envejece y con la crisis común de obesidad en Norteamérica, es probable que las úlceras venosas, diabéticas y por presión lleguen a ser más comunes. Aproximadamente 4 millones (1 % de la población) de personas en los Estados Unidos desarrollan úlceras crónicas de extremidades inferiores, la mayoría clasificadas como úlceras diabéticas o venosas de extremidades inferiores, y este número puede ascender hasta 4% a 5% en pacientes ancianos (de más de 80 años de edad). Además de la infección, una variedad de factores puede influir potencialmente sobre la curación de heridas de úlceras crónicas. Estos incluyen exudado excesivo, tejido necrótico, mal manejo del tejido y perfusión deteriorada del tejido, así como de condiciones clínicas tales como edad avanzada, diabetes y administración de esteroides. El exudado es un líquido claro de color paja producido por el
cuerpo en respuesta a tejido dañado. Aunque el exudado es principalmente agua, contiene también materiales celulares, anticuerpos, nutrientes y oxígeno. En la respuesta inmediata a una lesión, el exudado es producido por el cuerpo para arrastrar cualquier material extraño del sitio. Es entonces el vehículo para células polimorfonucleares y monocitos, de modo que pueden ingerir bacterias y otros desechos. El exudado permite también el movimiento de estas células fagocíticas dentro de la herida para ayudar a limpiarla, así como permite la migración de células epiteliales a través de la superficie de la herida. Aunque el exudado es un componente importante de la curación de heridas, mucho del mismo en respuesta a inflamación crónica puede empeorar una herida, ya que las enzimas en el fluido pueden atacar a tejidos sanos. Esto puede exacerbar la falla de la herida para cerrar, así como imponer presión psicológica adicional sobre el paciente. Las heridas crónicas tienen con frecuencia exudado excesivo, usualmente asociado con una infección crónica y/o biopelícula que ha sobrerregulado a las células inflamatorias del cuerpo. Esta puede ser una respuesta local, o puede incluir un incremento sistémico en marcadores inflamatorios y citocinas circulantes. Las heridas crónicas llevan también a la formación de tejido necrótico, que a su vez lleva al crecimiento de microbios. La debridación de tejido necrótico es considerada como una preparación importante del lecho de la herida para la curación exitosa de heridas. La debridación aguda y quirúrgica remueve rápidamente el tejido necrótico y reduce la carga
bacteriana, pero lleva también al más grande riesgo de daño a tejido viable, y requiere altos niveles de destreza técnica. La debridación química, mecánica y autolítica, son consideradas con frecuencia como opciones más seguras, aunque el riesgo para el paciente de complicaciones progresivas en la herida es mayor. Además, la familia de la colagenasa de las metaloproteinasas (MMP's), son una clase de enzimas que son capaces de digerir (separar) la colágena nativa en fragmentos. Estos fragmentos pueden desnaturalizarse entonces espontáneamente en gelatina. Los péptidos de gelatina son digeridos además por gelatinasas tales como MMP-2. Puesto que el peso seco de la piel está formado de 70 a 80% de colágena, y puesto que el tejido necrótico está anclado al lecho de la herida por fibras de colágena, las enzimas que digieren la colágena pueden ser benéficas y asistir en la debridación de este tejido. Sin embargo, en heridas crónicas que no sanan, los niveles y la actividad de las colagenasas son insuficientes para la remoción del tejido necrótico. Véase Jung K, Knoll AG, Considerations for the use of Clostridial collagenase in clinical practice. Clin Drug Invest 1998; 15: 245-252. Asimismo, el fluido de las heridas de los diabéticos, por ejemplo, puede tener actividad disminuida de MMP-2. Además, mientras que se ha propuesto la aplicación de colagenasa exógena, su aplicación sufre del inconveniente de que no es selectiva, y pone en riesgo además la digestión de la colágena que ancla las células sanas al tejido necrótico. En la década de los ochenta, los investigadores descubrieron
que el tejido del endotelio del cuerpo humano produce óxido nítrico (NO), y que el NO es un vasodilatador endógeno, a saber, un agente que amplía el diámetro interno de los vasos sanguíneos. El NO es conocido más comúnmente como un contaminante ambiental que se produce como un subproducto de la combustión. A bajas concentraciones tales como menos de 100 ppm, los investigadores han descubierto que el NO inhalado puede usarse para tratar varias enfermedades pulmonares en pacientes. Por ejemplo, se ha investigado el NO para el tratamiento de pacientes con resistencia incrementada de las vías respiratorias como resultado de enfisema, bronquitis crónica, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto (ARDS) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD = EPOC). Aunque el NO ha mostrado promesa con respecto a ciertas aplicaciones médicas, los métodos y dispositivos de suministro deben salir adelante con ciertos problemas inherentes con el suministro de NO gaseoso. Primero, la exposición a altas concentraciones de NO pueden ser tóxicas, especialmente la exposición a NO en concentraciones de más de 1000 ppm. Sin embargo, niveles de NO incluso menores, pueden ser nocivos si el tiempo de exposición es relativamente alto. Por ejemplo, la Occupational Safety and Health Administration (OSHA) ha fijado límites de exposición para el NO en el puesto de trabajo a 25 ppm, tiempo ponderado promediado para ocho (8) horas. Es extremadamente importante que cualquier dispositivo o sistema para el suministro de NO incluya características que prevengan la fuga de NO en el ambiente circundante. Si el dispositivo se usa dentro de un espacio
cerrado, tal como la sala de un hospital o en casa, niveles de NO peligrosamente altos pueden acumularse en un período corto. Una preocupación sobre la toxicidad del NO, es la unión del NO, cuando es absorbido en el sistema circulatorio tal como a través de la inhalación, a la hemoglobina, que da lugar a methemoglobina. Otro problema con el suministro de NO, es que el NO se oxida rápidamente en presencia de oxígeno para formar N02, el cual es altamente tóxico, incluso a bajos niveles. Si el dispositivo de suministro contiene una fuga, niveles de NO inaceptablemente altos pueden desarrollarse. Además, hasta el punto de que el NO se oxida para formar N02, existe menos NO disponible para el efecto terapéutico deseado. La velocidad de oxidación del NO a N02 depende de numerosos factores, que incluyen la concentración de NO, la concentración de 02 y el tiempo disponible para reacción. Puesto que el NO reaccionará con el oxígeno en el aire para convertirse en N02, es deseable tener contacto mínimo entre el NO gaseoso y el ambiente exterior. Por consiguiente, existe la necesidad de un dispositivo y método para el tratamiento de infecciones y heridas de superficie y subsuperficie, por la aplicación tópica de NO. El dispositivo es de preferencia a prueba de fugas al más grande grado posible, para evitar una acumulación peligrosa de concentraciones de NO y N02. Además, el dispositivo debe suministrar NO a la región infectada del paciente sin que permita la introducción de aire que de otra manera reaccionaría con el NO para producir N02. La aplicación de NO a la región infectada disminuye de preferencia el tiempo requerido para que
sane el área infectada reduciendo los niveles de patógenos. El dispositivo incluye de preferencia un absorbedor o depurador de NO y N02 que removerá o alterará químicamente el NO y N02 antes de la descarga del aire del dispositivo de suministro.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto que el NO interferirá con, o destruirá, el crecimiento de bacterias desarrolladas in vitro, y se ha investigado para su uso como un agente esterilizante. La solicitud internacional del PCT No. PCT/CA99/01123, publicada en junio 2 de 2000 por uno de los inventores nombrados de la presente solicitud, describe un método y aparato para el tratamiento de infecciones respiratorias por inhalación de NO. La exposición tópica de óxido nítrico gaseoso a heridas tales como heridas crónicas que no sanan, puede ser benéfica para promover la curación de la herida, y para preparar el lecho de la herida para más tratamiento y recuperación. Puede usarse óxido nítrico gaseoso, por ejemplo, para reducir la infección y carga microbianas en estas heridas, manejar la secreción de exudado reduciendo la inflamación, sobrerregular la expresión de colagenasa endógena para debridar localmente la herida, y regular la formación de colágena. En un primer aspecto de la invención, un dispositivo para el suministro tópico de óxido nítrico gaseoso a un área infectada de la piel,
incluye una fuente de óxido nítrico gaseoso, una unidad de lavado, una válvula de control de flujo y una unidad de vacío. La unidad de lavado está en comunicación de fluido con la fuente de óxido nítrico gaseoso, y está adaptada para circundar el área de piel infectada y formar un sello sustancialmente hermético con la superficie de la piel. La válvula de control de flujo está posicionada corriente abajo de la fuente de óxido nítrico, y corriente arriba de la unidad de lavado, para el control de la cantidad de óxido nítrico gaseoso que es suministrado a la unidad de lavado. La unidad de vacío está posicionada corriente abajo de la unidad de lavado para separar gas de la unidad de lavado. En un segundo aspecto de la invención, el dispositivo de conformidad con el primer aspecto de la invención incluye un controlador para controlar la operación de la válvula de control de flujo y la unidad de vacío. En un tercer aspecto de la invención, el dispositivo de conformidad con el primer aspecto de la invención incluye además una fuente de diluyente gaseoso y un mezclador de gas. El diluyente gaseoso y el óxido nítrico gaseoso son mezclados por el mezclador de gas. El dispositivo incluye también una unidad absorbedora de óxido nítrico gaseoso que está posicionada corriente arriba de la unidad de vacío. El dispositivo incluye también un controlador para controlar la operación de la válvula de control de flujo y la unidad de vacío. En un cuarto aspecto de la invención, un método para suministrar una cantidad efectiva de óxido nítrico a un área infectada de la
piel, incluye los pasos de proveer una unidad de lavado alrededor del área infectada de la piel, la unidad de lavado formando un sello sustancialmente hermético con la piel. Gas que contiene óxido nítrico es transportado entonces hacia la unidad de lavado, para lavar el área infectada de la piel con óxido nítrico gaseoso. Por último, por lo menos una porción del óxido nítrico gaseoso es evacuado de la unidad de lavado. En un quinto aspecto de la invención, un método para tratar tejido infectado con exposición tópica de óxido nítrico, incluye los pasos de proveer una fuente de gas que contiene óxido nítrico, y suministrar el gas que contiene óxido nítrico hacia una superficie de la piel que contenga tejido infectado, para lavar el tejido infectado con óxido nítrico. En un sexto aspecto de la invención, un método para tratar heridas con exposición tópica de óxido nítrico, incluye los pasos de proveer una fuente de gas que contiene óxido nítrico y suministrar el gas que contiene óxido nítrico a la herida, para lavar la herida con óxido nítrico. De preferencia, el método de tratamiento incluye exposición continua de la herida a una concentración suficientemente alta de óxido nítrico gaseoso por una cantidad de tiempo suficiente para destruir o efectuar una reducción de 2-3 log 0 en la población de microorganismos en el sitio de la herida, sin toxicidad significativa para el sujeto o las células hospederas del sujeto tratado. Por ejemplo, la alta concentración de óxido nítrico gaseoso puede variar de aproximadamente 120 ppm a aproximadamente 400 ppm, y más preferiblemente de aproximadamente 200 ppm a 250 ppm. La cantidad de
tiempo para la exposición de óxido nítrico, puede variar también de 5 horas a 96 horas; sin embargo, la concentración y el tiempo de exposición óptimos pueden determinarse con base en la condición individual del sujeto como es prescrito por un médico. En otra modalidad, el método de tratamiento puede incluir también un segundo período de tratamiento, subsiguiente al primer período de tratamiento con alta concentración de óxido nítrico gaseoso, en el cual la herida es tratada con una menor concentración de óxido nítrico gaseoso. De preferencia, la menor concentración de óxido nítrico gaseoso varía de 1 ppm a 80 ppm, y más preferiblemente varía de 5 ppm a 20 ppm. El tiempo de exposición para el segundo período de tratamiento puede variar también de 5 horas a 96 horas, dependiendo de la condición individual del sujeto tratado. En otra modalidad, la herida es expuesta a 200 ppm de óxido nítrico gaseoso por aproximadamente 7 a 8 horas, de preferencia durante la noche mientras el paciente duerme, y la exposición de óxido nítrico puede retirarse durante el día, o puede proveerse a una baja concentración (por ejemplo, de 5 ppm a 20 ppm) por aproximadamente 5 a 16 horas. En un séptimo aspecto de la invención, un método para manejar secreción de exudado en una herida con exposición tópica de óxido nítrico, incluye los pasos de remover el exceso de exudado, vendar la herida con un aposito permeable a gas, proveer una fuente de gas que contenga óxido nítrico, y suministrar el gas que contiene óxido nítrico a la herida para lavar la herida con óxido nítrico. En un octavo aspecto de la invención, un método para debridar
una herida con exposición tópica de óxido nítrico, incluye los pasos de proveer una fuente de gas que contenga óxido nítrico, y suministrar el gas que contiene óxido nítrico a la herida, para sobrerregular la expresión de enzimas endógenas tales como colagenasa y gelatinasa por las células hospederas localizadas localmente en el sitio de la herida del sujeto tratado. De preferencia, el método de tratamiento incluye la exposición de la herida a una concentración suficientemente alta de óxido nítrico gaseoso por una cantidad de tiempo suficiente para sobrerregular la expresión de colagenasa endógena sin toxicidad significativa para las células hospederas del sujeto tratado. Por ejemplo, la alta concentración de óxido nítrico gaseoso puede variar de 120 ppm a 400 ppm, y más preferiblemente a aproximadamente 200 ppm-250 ppm. La cantidad de tiempo para la exposición de óxido nítrico, puede variar también de 5 horas a 72 horas; sin embargo, la concentración y el tiempo de exposición óptimos pueden determinarse con base en la condición individual del sujeto como es prescrita por un médico. De preferencia, la expresión de colagenasa en las células hospederas puede monitorearse tomando biopsias, y analizando la expresión de ARN mensajero de colagenasa o proteína a través de varias técnicas disponibles en la materia, tales como Northern blot, RT-PCR, RT-PCR cuantitativa, inmunotinción, inmunoprecipitación o ELISA. Además, después del período de tratamiento con la alta concentración de óxido nítrico gaseoso, la herida puede ser expuesta también a una menor concentración por un segundo período de tratamiento para reducir la expresión de colagenasa e incrementar la expresión de colágena.
En un noveno aspecto de la invención, un método para la preparación del lecho de la herida con exposición tópica de óxido nítrico, incluye los pasos de proveer una fuente de óxido nítrico gaseoso, y suministrar el gas que contiene óxido nítrico a la herida. En un décimo aspecto de la invención, un método para reducir la formación de costra en el proceso de curación de una herida con exposición tópica de óxido nítrico, incluye proveer una fuente de óxido nítrico gaseoso, exponer la herida a una alta concentración de óxido nítrico gaseoso exógeno por un período de tratamiento sin que induzca toxicidad para el sujeto o para las células sanas que circundan la herida, exponer la herida a una concentración disminuida de óxido nítrico gaseoso exógeno por un segundo período de tratamiento suficiente para incrementar la expresión de ARN mensajero de colágena; y exponer la herida a una tercera concentración de óxido nítrico gaseoso exógeno por un tercer período de tratamiento, en donde la tercera concentración está entre la alta concentración y la concentración disminuida. La alta concentración varía de preferencia de aproximadamente 200 ppm a 400 ppm, la concentración disminuida varía de preferencia de aproximadamente 5 a 20 ppm, y la tercera concentración varía de aproximadamente 20 ppm a 200 ppm. Asimismo, el primer período de tratamiento es de preferencia de por lo menos siete horas al día, y el segundo y tercer períodos de tratamiento cada uno variando de preferencia de aproximadamente 5 a 12 horas al día. El tratamiento de tres pasos puede proveerse también por días múltiples, y de preferencia por cuando menos 3 a
14 días. Es un objetivo de la invención proveer un dispositivo de suministro para el suministro tópico de un gas que contiene NO, a cualquier herida expuesta sobre la superficie o subsuperficie de la piel, o cualquier superficie expuesta del cuerpo tal como el ojo, o cualquier órgano interno expuesto del cuerpo. Es otro objetivo del dispositivo, prevenir que el gas que contiene NO escape del dispositivo de suministro. El método para suministrar una cantidad efectiva de óxido nítrico gaseoso al área infectada o herida destruye bacterias y otros patógenos, y promueve el proceso de curación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 ilustra una representación esquemática del dispositivo de suministro de NO de conformidad con un aspecto de la invención. La figura 2 ilustra una unidad de lavado en torno al pie de un paciente. La figura 3 ilustra una unidad de lavado en torno a la mano de un paciente. La figura 4 ilustra una unidad de lavado que incluye un agitador localizado en la misma. La figura 5 muestra una cámara de incubación de óxido nítrico gaseoso (gNO) especializada diseñada para llevar a cabo estudios in vitro sobre los efectos de exposición de gNO sobre cultivos de células de
mamífero, así como células microbianas, bajo condiciones de crecimiento óptimas. La figura 6 describe una curva de dosificación de S. aureus para exposición a NO gaseoso (gNO) con bacterias desarrolladas sobre medios sólidos. Se muestran porcentajes relativos de crecimiento de unidades formadoras de colonias (cfu) de S. aureus a 50, 80, 120 y 160 partes por millón (ppm) de óxido nítrico, en comparación con el crecimiento de cfu de S. aureus en aire medicinal (100%). La figura 7 describe una curva de dosificación de Pseudomonas aeruginosa para exposición a NO gaseoso con bacterias desarrolladas sobre medios sólidos. Se muestran porcentajes relativos de crecimiento de unidades formadoras de colonias (cfu) de P. aeruginosa a 50, 80, 120 y 160 partes por millón (ppm) de óxido nítrico, en comparación con el crecimiento de cfu de P. aeruginosa en aire medicinal (100%). Las figuras 8a-8m describen el efecto bactericida de 200 ppm de gNO sobre una variedad de microbios. La figura 9 ilustra el contenido de bacterias de una herida después de la aplicación tópica de 200 ppm de gNO en un modelo de herida infectada de grosor completo en conejos. La figura 10 muestra el contenido de bacterias de una herida después de la aplicación tópica de 400 ppm de gNO en un modelo de herida infectada de grosor completo en conejos. La figura 11 muestra los niveles de NOx (N02 y N03) en suero
sanguíneo de conejo después de la aplicación tópica de 400 ppm de gNO. La figura 12 ilustra niveles de methemoglobina en sangre de conejo después de la aplicación tópica de 400 ppm de gNO en un modelo de herida infectada de grosor completo. Las figuras 13a-13d ilustran el análisis histológico de una herida infectada de grosor completo expuesta a 200 ppm de gNO por 24 horas. Las figuras 14a-14b muestran la expresión de ARN mensajero para colágena y colagenasa después de la exposición a 200 ppm de gNO por 24 horas y 48 horas. Las figuras 15a-15b ilustran la morfología de fibroblastos expuestos dentro de la cámara de gNO a menos de 200 ppm de NO contra grupo control dentro de una incubadora de cultivo de tejidos convencional. La figura 16 ilustra el incremento en la proliferación de fibroblastos después de la exposición a 200 ppm de NO en comparación con el control. La figura 17 ilustra la capacidad de unión de las células de fibroblastos humanos después de la exposición a 160 ppm de gNO. La figura 18 muestra los resultados del crecimiento de fibroblastos en una matriz tridimensional, y expuestos a 200 ppm de NO por 8 horas por día por 3 días, en comparación con células control en aire o incubadora convencional. La figura 19 muestra la cantidad de proliferación de fibroblastos desarrollados en una matriz tridimensional, y expuestos a 200 ppm de NO por
8 horas por día por 3 días, en comparación con células control en aire o incubadora convencional. Las figuras 20a-20d muestran la cantidad de formación de tubos en células endoteliales humanas desarrolladas en matrigel, y expuestas a aire (figuras 20a y 20b) o 200 ppm de NO (figuras 20c y 20d) por 24 horas. Las figuras 20a y 20c a 8 horas de exposición. Las figuras 20b y 20d a 24 horas de exposición. La figura 21 muestra una expresión incrementada de ARN mensajero de colágena en fibroblastos expuestos a 5 ppm de NO. Las figuras 22a-22f muestran varias fotografías de úlceras de la pierna de un humano que no sanan, a varias etapas de tratamiento con óxido nítrico gaseoso. La figura 23 muestra la reducción en el tamaño de la herida en la úlcera que no sana de un humano, después de tratamiento con óxido nítrico gaseoso. Se observó disminución significativa en el área después de 3 y 14 días de aplicación de gNO a la herida (*p = 0.019 contra día 0; **p = 0.014 contra día 3). El estado de la herida no se deterioró después de la remoción del tratamiento (flecha, día 14). La herida sanó por completo después de 26 semanas (186 días; ***p<0.01 contra día 3). Los valores son medias y desviaciones estándar.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Con relación ahora a la figura 1 , un dispositivo de suministro 2 de NO se muestra conectado a un paciente 4. En su sentido más general, el dispositivo de suministro 2 de NO incluye una unidad de lavado 6 que está conectada fluídicamente a una fuente de NO gaseoso 8, una válvula de control de flujo 22, y una unidad de vacío 10. La figura 1 ilustra una modalidad preferida de la invención. En la figura 1 , la fuente 8 de NO gaseoso es un cilindro presurizado que contiene NO gaseoso. Mientras que el uso de un cilindro presurizado es el método preferido para almacenar la fuente de gas 8 que contiene NO, pueden usarse también otros medios de almacenamiento y suministro, como es el caso de una línea de alimentación dedicada (alimentador de pared). Típicamente, la fuente 8 de NO gaseoso es una mezcla de N2 y NO. Mientras que se usa típicamente N2 para diluir la concentración de NO dentro del cilindro presurizado, puede usarse también cualquier gas inerte. Cuando la fuente 8 de NO gaseoso se almacena en un cilindro presurizado, es preferible que la concentración de NO en el cilindro presurizado esté dentro de la escala de aproximadamente 800 ppm a aproximadamente 2500 ppm. Los fabricantes de óxido nítrico comercial producen típicamente mezclas de óxido nítrico para uso médico a una escala de alrededor de 1000 ppm. Concentraciones extremadamente altas de NO son no deseables, debido a que la fuga accidental de NO gaseoso es más
peligrosa, y las altas presiones parciales de NO tienden a causar la degradación espontánea de NO en nitrógeno. Pueden usarse también cilindros presurizados que contengan bajas concentraciones de NO (por ejemplo, menos de 100 ppm de NO) de conformidad con el dispositivo y método descritos en la presente. De hecho, cuanto menor sea la concentración de NO que se use, con más frecuencia los cilindros presurizados necesitarán reemplazo. La figura 1 muestra también la fuente de diluyente gaseoso 14 como parte del dispositivo de suministro 2 de NO que se usa para diluir la concentración de NO. La fuente de diluyente gaseoso 14 puede contener N2, 02, aire, un gas inerte, o una mezcla de estos gases. Se prefiere usar un gas tal como N2 o un gas inerte para diluir la concentración de NO, puesto que estos gases no oxidarán el NO en N02 como lo haría el 02 o el aire. La fuente de diluyente gaseoso 14 se muestra siendo almacenada dentro de un cilindro presurizado. Mientras que el uso de un cilindro presurizado se muestra en la figura 1 como los medios para almacenar la fuente de diluyente gaseoso 14, pueden usarse también otros medios de almacenamiento y suministro, tales como una línea de alimentación dedicada (alimentador de pared). El NO gaseoso de la fuente 8 de NO gaseoso y el diluyente gaseoso de la fuente de diluyente gaseoso 14, pasan de preferencia a través de reguladores de presión 16 para reducir la presión de gas que es admitida en el dispositivo de suministro 2 de NO. Las corrientes de gas respectivas pasan por medio de tubería 18 a un mezclador de gas 20 opcional. El
mezclador de gas 20 mezcla el NO gaseoso y el diluyente gaseoso para producir un gas que contenga NO con una concentración reducida de NO. De preferencia, el gas que contiene NO que es el producto del mezclador de gas 20 tiene una concentración que es menor de aproximadamente 400 ppm, y más preferiblemente de aproximadamente 200 ppm. Dependiendo de la concentración necesaria para la aplicación específica, la concentración de gas que contiene NO que es el producto del mezclador de gas 20, puede ser regulada también hasta menos de aproximadamente 100 ppm o menos de aproximadamente 40 ppm, si se desea. El gas que contiene NO que es el producto del mezclador de gas
20 viaja por medio de tubería 18 hacia una válvula de control de flujo 22. La válvula de control de flujo 22 puede incluir, por ejemplo, una válvula de control proporcional que se abre (o se cierra) en una forma progresivamente creciente (o decreciente, si se cierra). Como otro ejemplo, la válvula de control de fluido 22 puede incluir un controlador de flujo en masa. La válvula de control de flujo 22 controla la magnitud de flujo del gas que contiene NO que es alimentado a la unidad de lavado 6. El gas que contiene NO deja la válvula de control de flujo 22 por medio de tubería flexible 24. La tubería flexible 24 se une a una entrada 26 en la unidad de lavado 6. La entrada 26 podría incluir una válvula unidireccional 64 opcional (véase la figura 3) que previene el contraflujo de gas en la tubería 24. Aún con relación a la figura 1 , la unidad de lavado 6 se muestra sellada contra la superficie de la piel de un paciente 4. El área infectada 30
que puede ser un absceso, lesión, herida o similar, es encerrada por la unidad de lavado 6. La unidad de lavado 6 incluye de preferencia una porción de sellado 32 que forma un sello sustancialmente hermético con la piel del paciente 4, o cualquier otra superficie expuesta del cuerpo (por ejemplo, ojo) u órganos internos expuestos que se desee tratar. El término sustancialmente hermético significa que el gas que contiene NO no escapa de la unidad de lavado 6 en cantidades significativas (es decir, no más de aproximadamente 5% del gas que contiene NO suministrado a la unidad de lavado 6). La porción de sellado 32 puede comprender un sello inflable 61 , tal como se muestra en las figuras 2 y 3, o en forma alternativa, la porción de sellado 32 puede comprender un reborde flexible o similar que se ajusta a la superficie del paciente 4. La porción de sellado 32 podría incluir también una porción de adhesivo que se adhiere a la superficie de la piel de un paciente 4. En otras modalidades concebidas, la porción de sellado 32 puede comprender solamente la interfaz de la unidad de lavado 6 con la superficie de la piel del paciente 4. La unidad de lavado 6 puede hacerse de un número virtualmente ilimitado de formas y materiales, dependiendo de su uso deseado. La unidad de lavado 6 podría formarse como una estructura rígida, tal como se muestra en la figura 1 , que está situada sobre el área infectada 30. En forma alternativa, la unidad de lavado 6 puede formarse de un material flexible tipo bolsa que es inflable sobre el área infectada 30. La figura 2 muestra dicha estructura en la forma de una bota que se pone sobre el pie del paciente 4. La
figura 3 muestra otra unidad de lavado 6 inflable que se forma en la forma de un mitón o guante que se usa sobre la mano del paciente 4. En una modalidad preferida de la invención, la unidad de lavado 6 incluye un sensor 34 de NO que mide la concentración de NO gaseoso dentro de la unidad de lavado 6. El sensor 34 de NO reporta de preferencia esta información a un controlador 36 por medio de la línea de señal 38. Un sensor 40 opcional de N02 puede incluirse también dentro de la unidad de lavado 6. El sensor 40 de N02 reporta de preferencia la concentración de N02 al controlador 36 por medio de la línea de señal 42. Los sensores 40, 42 pueden ser un sensor de tipo quimioluminiscente, de tipo de célula electroquímica o de tipo espectro fotométrico. La unidad de lavado 6 incluye también una salida 44 que se usa para remover gas de la unidad de lavado 6. La salida 44 se localiza de preferencia lejos de la entrada de gas 26, de modo que NO gaseoso no entra o sale rápidamente de la unidad de lavado 6. De preferencia, la entrada 26 y salida 44 se localizan en áreas de la unidad de lavado 6, de modo que el NO gaseoso tiene un tiempo de residencia relativamente largo. Tubería flexible 46 está conectada a la salida 44, y provee un conducto para la remoción de gases de la unidad de lavado 6. En una modalidad preferida de la invención, la tubería flexible 46 está en comunicación de fluido con una unidad absorbedora 48. La unidad absorbedora 48 absorbe o separa de preferencia NO de la corriente de gas que es descargada de la unidad de lavado 6. Es también preferible que la
unidad absorbedora 48 absorba o separe también N02 de la corriente de gas que es descargada de la unidad de lavado 6. Puesto que estos gases son tóxicos a altos niveles, se prefiere que estos componentes sean removidos del dispositivo de suministro 2 antes de que el gas sea descargado hacia la atmósfera. Además, estos gases pueden reaccionar con los componentes internos de la unidad de vacío 10, e interferir con la operación del dispositivo de suministro 2. El ahora gas limpio viaja de la unidad absorbedora 48 a la unidad de vacío 10 por medio de tubería 50. La unidad de vacío 10 provee una presión negativa dentro de la tubería 50, para extraer gases de la unidad de lavado 6. La unidad de vacío 10 es de preferencia controlable con respecto al nivel de vacío o succión suministrado a la tubería 50 y unidad de lavado 6. A este respecto, en conjunto con la válvula de control de flujo 22, puede regularse la cantidad de NO gaseoso dentro de la unidad de lavado 6. De preferencia, la unidad de vacío 10 está acoplada con el controlador 36 por medio de una línea de señal 52. El controlador 36, como se discute más adelante, controla de preferencia el nivel de salida de la unidad de vacío 10. El gas pasa entonces de la unidad de vacío 10 hacia un respiradero 54 que está abierto hacia la atmósfera. Debe entenderse que la unidad absorbedora 48 es un componente opcional del dispositivo de suministro 2. El gas cargado con NO y N02 no tiene que ser removido de la corriente de gas, si no hay problemas con los niveles locales de NO y N02. Por ejemplo, el gas puede ser
descargado hacia el ambiente exterior en donde no se desarrollarán altas concentraciones de NO y N02. En forma alternativa, podría usarse un sistema de recirculación (no mostrado) para recircular el NO con la unidad de lavado 6. Aún con relación a la figura 1 , el dispositivo de suministro 2 incluye de preferencia un controlador 36 que es capaz de controlar la válvula de control de flujo 22 y la unidad de vacío 10. El controlador 36 es de preferencia un controlador 36 basado en microprocesador que está conectado a un dispositivo de entrada 56. El dispositivo de entrada 56 es usado por un operador para ajustar varios parámetros del dispositivo de suministro, tales como concentración de NO, tiempo de residencia o exposición de NO, presión dentro de la unidad de lavado 6, etc. Un dispositivo visualizador 58 opcional puede estar conectado también con el controlador 36 para mostrar parámetros y ajustes medidos, tales como la concentración de NO del punto de referencia, la concentración de NO dentro de la unidad de lavado 6, la concentración de N02 dentro de la unidad de lavado 6, la magnitud de flujo de gas en la unidad de lavado 6, la magnitud de flujo de gas fuera de la unidad de lavado 6, el tiempo de suministro total, y similares. El controlador 36 recibe de preferencia señales de sensores 34, 40 respecto a las concentraciones de gases, si dichos sensores 34, 40 están presentes dentro del dispositivo de suministro 2. Líneas de señal 60, 52 están conectadas a la válvula de control de flujo 22 y unidad de vacío 10, respectivamente, para el suministro y recepción de señales control.
En otra modalidad de la invención, el controlador 36 está eliminado por completo. A este respecto, la magnitud de flujo del gas en la unidad de lavado 6 y la magnitud de flujo del gas fuera de la unidad de lavado 6, son preajustadas o ajustadas manualmente. Por ejemplo, un operador puede ajustar una salida de vacío que sea sustancialmente igual a la magnitud de flujo del gas suministrado a la unidad de lavado 6 por medio de la válvula de control de flujo 22. De esta forma, el NO gaseoso será capaz de lavar el área infectada 30 sin acumulación o escape alguno de NO o N02 gaseoso del dispositivo de suministro 2. La figura 2 ilustra una unidad de lavado 6 en la forma de una bota que se usa para tratar un área infectada 30 localizada en la pierna del paciente 4. La unidad de lavado 6 incluye un sello inflable 61 que rodea la región de la pierna, para formar un sello sustancialmente hermético con la piel del paciente 4. Esta modalidad muestra una boquilla 62 que está adherida cerca de la entrada 26 de la unidad de lavado 6. La boquilla 62 dirige un chorro de NO gaseoso sobre al área infectada 30. El chorro de NO gaseoso ayuda en la penetración del área infectada 30 con NO que destruye o inhibe el crecimiento de patógenos. La figura 3 muestra otra modalidad de la unidad de lavado 6 en la forma de un mitón o guante. La unidad de lavado 6 es también inflable, y contiene un sello inflable 61 que forma un sello sustancialmente hermético alrededor de la piel del paciente 4. La figura 3 muestra también una válvula unidireccional 64 opcional localizada en la entrada 26. Como se muestra en las figuras 3 y 4Ja entrada 26 y salida 44 se localizan lejos una de
la otra, y de preferencia en lados opuestos del área tratada, de modo que NO gaseoso recién suministrado no es retirado prematuramente de la unidad de lavado 6. Para el tratamiento de un área infectada 30, la unidad de lavado 6 se pone sobre el área infectada 30. Un sello hermético se forma entonces entre la piel del paciente 4 y la unidad de lavado 6. Si la unidad de lavado 6 tiene una construcción inflable, la unidad de lavado 6 debe ser inflada con gas. De preferencia, la unidad de lavado 6 es inicialmente inflada sólo con el diluyente gaseoso para prevenir la fuga de NO y N02 del dispositivo 2. Una vez que un sello hermético adecuado se ha establecido, el operador del dispositivo inicia el flujo de NO de la fuente 8 de NO gaseoso a la unidad de lavado 6. Como se describió anteriormente, esto puede lograrse manualmente o por medio del controlador 36. Una vez que la unidad de lavado 6 se ha comenzado a llenar con NO gaseoso, la unidad de vacío 10 es encendida y ajustada al nivel de salida adecuado. Para una unidad de lavado 6 inflable, el nivel de salida (es decir, magnitud de flujo) de la unidad de vacío 10 debe ser menor que o igual a la magnitud de flujo de NO gaseoso que entra a la unidad de lavado 6, para evitar que se desinfle la unidad de lavado 6. En modalidades del dispositivo en donde la unidad de lavado 6 es rígida, la unidad de vacío 10 puede ser ajustada para crear un vacío parcial dentro de la unidad de lavado 4. A este respecto, el vacío parcial ayuda a formar el sello hermético entre la piel del paciente 4 y la unidad de lavado 6. De hecho, la unidad de vacío 10 puede ser
ajustada también para retirar gas a una magnitud sustancialmente igual a la que el gas es suministrado a la unidad de lavado 6. Una cantidad efectiva de NO es suministrada a la unidad de lavado 6 para destruir patógenos y/o reducir la velocidad de crecimiento de los patógenos en el área infectada 30. Los patógenos incluyen bacterias, virus y hongos. La figura 4 muestra otra modalidad de la invención en la cual la unidad de lavado 6 incluye un agitador 66 que se usa para crear condiciones turbulentas dentro de la unidad de lavado 6. El agitador 66 es de preferencia un mecanismo de tipo ventilador, pero puede incluir otros medios para crear condiciones turbulentas dentro de la unidad de lavado 6. El agitador 66 ayuda a refrescar el área infectada 30 con un nuevo suministro de NO gaseoso.
Ejemplos de aplicaciones de óxido nítrico En heridas crónicas que no sanan, tales como en pacientes que sufren de lesiones diabéticas, una variedad de factores puede influir potencialmente sobre la curación de la herida, incluyendo infecciones, exudado excesivo, tejido necrótico, mal manejo del tejido, y perfusión deteriorada del tejido. Puede usarse óxido nítrico gaseoso para reducir la infección o carga microbiana sobre la herida. Mientras que los ejemplos discutidos más adelante son aplicaciones de óxido nítrico a la piel, puede aplicarse también tópicamente óxido nítrico a otras superficies del cuerpo tales como el ojo, o cualquier otra superficie expuesta, tales como músculo, ligamentos, tendones y órganos internos del cuerpo que puedan estar
expuestos, por ejemplo, debido a corte, rasgadura o herida. Para estudiar los efectos del óxido nítrico gaseoso sobre patógenos potenciales, se diseñó una incubadora de exposición de gas hecha a la medida, y se validó para temperatura, humedad y concentración de gases, proveyendo un ambiente que iguala el de una incubadora microbiológica, mientras que permite la exposición controlada de concentraciones precisas del gas. La figura 5 muestra una cámara de incubación especializada de óxido nítrico gaseoso (gNO) diseñada para llevar a cabo estudios in vitro sobre los efectos de la exposición de gNO sobre cultivos de células de mamífero, así como células microbianas bajo condiciones de crecimiento óptimas. La cámara de gNO permitió el control y el ajuste de los siguientes factores en todos los estudios in vitro: dosis de gNO, flujo total de aire, niveles de N02, niveles de 02, niveles de C02, temperatura y humedad. Para los estudios piloto iniciales, se seleccionaron dos cepas de bacterias patógenas con base en dos aplicaciones clínicas propuestas de gNO para infecciones respiratorias y aplicación tópica. P. aeruginosa se asocia principalmente con enfermedad pulmonar, pero puede asociarse también con infecciones de la piel, tal como en quemaduras severas. S. aureus se asocia con infecciones de superficie de la herida. Estos microorganismos se seleccionaron para el estudio piloto. El primer paso en el procedimiento para evaluar el efecto directo de gNO sobre las bacterias, fue diseñar un estudio simple para determinar
qué dosis, si la hay, sería un nivel de concentración letal aproximado para microbios. Una vez que se estimara una dosis óptima, entonces se llevaría a cabo un estudio de regulación. Para estos estudios iniciales, se sembraron en placas de agar inóculos altamente densos de suspensiones de P. aeruginosa y S. aureus (108 cfu/ml). Estas placas se expusieron entonces a varias concentraciones de gNO en el dispositivo de exposición, para evaluar el efecto sobre el crecimiento de las colonias. Las figuras 6 y 7 demuestran que niveles de gNO mayores de 120 ppm redujeron la formación de colonias de las bacterias por más de 90%. Otros estudios indicaron que el tiempo requerido para lograr este efecto, ocurrió entre 8 y 12 horas. Estos resultados confirman que el gNO tiene un efecto inhibidor sobre el crecimiento de P. aeruginosa y S. aureus. Además, los datos proveen evidencia preliminar de que existe una tendencia de relación entre el tiempo y la dosis, con la cantidad de actividad bactericida que aumenta con el tiempo de exposición y concentración de gNO incrementados. Es decir, conforme aumenta la concentración de gNO, disminuye el número de colonias que crecen sobre las placas. Aunque hubo una tendencia bactericida descendente hacia 5 a 10% de supervivencia con gNO creciente hasta 120 ppm, ninguno de los datos iniciales mostró un efecto bactericida de 100%. Algunas bacterias pudieron haber sobrevivido, debido a que los materiales y químicos en el agar pudieron haber reaccionado con el gNO y amortiguado el efecto. De significancia, fue la observación de que las colonias bacterias continuaron
siendo iguales en tamaño y número después de ser transferidas a una incubadora convencional por 24 horas, mientras que los controles incrementaron en número y tamaño hasta el punto de que no pudieron contarse. Esto sugirió fuertemente que la exposición de gNO previno el crecimiento de las bacterias, y pudo haber destruido las bacterias en algún punto durante la exposición de gNO. Por consiguiente, se diseñaron estudios subsiguientes para estudiar más los efectos bactericidas del gNO. Después de los estudios que abarcan la dosis y el tiempo, se llevó a cabo una serie de experimentos para determinar el tiempo requerido para inducir efectivamente un efecto bactericida con 200 partes por millón de gNO, una concentración apenas arriba de la dosis usada en el estudio que abarca la dosis, sobre un conjunto representativo de cepas de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas resistentes a fármacos asociadas con la infección clínica. Un efecto bactericida exitoso se definió como una disminución en bacterias mayor de 3 log10 de cfu/ml. Además, se incluyeron también C. albicans, S. aureus resistente a meticilina (MRSA), una cepa de P. aeruginosa particularmente resistente de un paciente con fibrosis quística, Streptococcus del grupo B y M. smegmatis, para ver si levaduras, cepas de bacterias resistentes a fármacos múltiples y actinomicetos tienen una respuesta similar. Las bacterias resistentes a fármacos representan una variedad de patógenos que contribuyen a las infecciones respiratorias y de heridas. Para estos experimentos, se seleccionó solución salina como un
medio de suspensión debido a que no enmascararía el efecto directo del gNO como un bactericida, mientras que medio de crecimiento completamente complementado podría introducir variables externas (por ejemplo, amortiguar o reaccionar con gNO). Otros medios podrían proveer también metabolitos y reabastecer nutrientes que producen enzimas que protegen a las bacterias del daño oxidativo y nitrosativo, enmascarando de esta manera el efecto del gNO. Además, se ha sugerido que un ambiente de solución salina representa más realmente el ambiente hostil del hospedero al cual las bacterias son expuestas típicamente in vivo. En solución salina, las colonias fueron estáticas pero continuaron siendo viables. Esto es similar al procedimiento de uso de modelos animales de Webert y Jean. Véase Webert KE, et al., (2000), Effects of inhaled nitric oxide in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonía, Crit Care Med., 28(7): 2397-2405 y Jean D, et al., (2002) Beneficial effects of nitric oxide inhalation on pulmonary bacterial clearance, Critical Care Medicine. 30(2): 442-7. Las figuras 8a-8m muestran los resultados de estos experimentos, en donde la línea trazada por puntos en forma de cuadrado representa las curvas de supervivencia de los microorganismos de la exposición control, y la línea trazada por puntos en forma de triángulo representa las curvas de supervivencia de los microorganismos expuestos a NO. Estos estudios mostraron que el gNO a 200 ppm tuvo un efecto completamente bactericida sobre todos los microorganismos puestos a prueba. Sin excepción, toda bacteria desafiada con 200 ppm de gNO tuvo por
lo menos una reducción de tres logio en cfu/ml, y cada prueba resultó en muerte completa y total de las células de todas las bacterias. Estos resultados se caracterizaron también por un período de latencia, cuando pareció que las bacterias no fueron afectadas por la exposición de gNO (cuadro 1 ). El período latente fue seguido entonces de muerte abrupta de todas las células. La totalidad de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, cepas de bacterias resistentes a antibióticos, levaduras y micobacterias, fueron susceptibles a 200 ppm de gNO. De importancia, es la observación de que las dos cepas de bacterias resistentes a fármacos fueron también susceptibles. Por consiguiente, estos resultados muestran que el gNO inhibe directamente un efecto letal no específico sobre una variedad de microorganismos potencialmente patógenos. El estudio indica también una diferencia significativa en el período de retardo para micobacterias en comparación con los demás organismos. El período de retardo sugiere que las micobacterias pueden tener un mecanismo que protege a la célula de la citotoxicidad del gNO por un período más largo que otras bacterias. Los solicitantes piensan que existe un umbral de gNO dependiente de la dosis y del tiempo alcanzado dentro de la célula, punto en el cual ocurre muerte rápida de las células. Es posible que este umbral ocurra cuando las vías de destoxificación de NO normales de las bacterias son abatidas. Estos estudios indican y confirman que los niveles suprafisiológicos de NO (provistos exógenamente, por ejemplo, por medio del suministro de 120 ppm a 400 ppm de NO exógeno), pueden ser bactericidas
sobre cepas representativas de bacterias resistentes a fármacos, y el efecto parece ser abrupto, letal y no específico sobre estas bacterias.
CUADRO 1
Para lograr un efecto letal sobre una amplia gama de microbios, 200 ppm de óxido nítrico gaseoso se exponen de preferencia al sitio de la herida por cuando menos 7 horas continuamente, tal como cuando el paciente duerme en la noche. Pueden usarse tiempos más cortos con mayor concentración, tal como 400 ppm. Pueden proveerse también opciones de tratamiento más largas que abarquen días. Dependiendo del sujeto, pueden disponerse también períodos de descanso entre el tratamiento. Estudios in vivo en modelos animales han mostrado además el
efecto benéfico del óxido nítrico gaseoso. En un modelo animal, se hicieron heridas cutáneas de grosor completo (grupo A: cuatro conejos con ocho biopsias por trepanación de 8.0 mm, y grupo B: cuatro conejos con dos heridas por trepanación de 50x15 mm) en cada lado de la línea media dorsal, y se infectaron con un volumen igual de suspensión de Staphylococcus aureus en el día cero. En el día uno, los grupos tratados en A y B fueron expuestos respectivamente a 200 y 400 ppm de gNO por un total de tres días. El grupo A fue expuesto por dos sesiones de 4 horas, interrumpidas por una hora de descanso, dentro de una cámara de exposición de restricción especializada. Se usó un modelo de suministro continuo de 24 horas para los animales en el grupo B por diseño de un parche especializado para heridas. Los grupos control fueron expuestos sólo a aire de calidad medicinal con magnitud de flujo correspondiente. Se colectaron cuatro biopsias por trepanación de muestras aleatorias (8.0 mm) tres días después de la provocación de la herida, y se analizaron para contenido de bacterias. Otras cuatro biopsias por trepanación de tejido de piel normal y lesionada, se colectaron para viabilidades de fibroblastos y efectos tóxicos del gNO. La figura 9 revela datos del estudio en animales sobre el contenido de bacterias de las heridas expuestas a 200 ppm de gNO continuamente por 72 horas cuando se compararon con el grupo control expuesto sólo a aire medicinal. Se observa una reducción significativa de bacterias en las heridas tratadas. Los conejos parecieron estar confortables y tranquilos durante la terapia, y no se observaron daño o efectos tóxicos en la
piel de los animales tratados cuando se comparó con el control. El N02 no excedió los límites de seguridad, en cualquier punto del estudio, ajustado por la Occupational Safety and Health Administration (<4.3 ± 0.3 ppm). La figura 10 muestra series de datos similares como los vistos en la figura 9, pero en donde las heridas de los animales fueron expuestas a 400 ppm de terapia con gNO. En promedio, se observa una disminución bien arriba de 10 veces (p<0.05) en el contenido de bacterias en comparación entre los grupos control y tratado. La figura 1 1 demuestra esos niveles de óxido de nitrógeno (N02 y N03), uno de los productos finales del metabolismo del óxido nítrico, medido en el suero sanguíneo colectado de los animales después de la exposición a 200 ppm de gNO intermitentemente por 6 días. Ninguna de las muestras exhibe un nivel incrementado de NOx debido a la exposición al gNO, indicando el hecho de que la exposición de heridas de grosor completo (8 a 8.0 mm de diámetro) no incrementará el nivel de óxido nítrico en el sistema circulatorio del animal. La figura 12 indica el nivel de methemoglobina (MetHb) en la sangre del animal después de exposición intermitente por 6 días a 200 ppm de gNO. Los animales en el grupo tratado no mostraron un nivel incrementado de MetHb en comparación con el grupo control expuesto a aire. Esto apoya además los datos presentados en la figura 11 para el hecho de que la aplicación tópica de gNO en heridas abiertas no contribuyó a un nivel incrementado de óxido nítrico en la circulación, y que la aplicación tópica a
una herida abierta a aproximadamente 200 ppm, no plantea problemas de toxicidad significativos sobre la formación de methemoglobina. Las figuras 13a-13d presentan el análisis histológico de bloques de tejido preparados de biopsias por trepanación de heridas de animales en grupos tratado y control. Las muestras del grupo control muestran infiltración de neutrófilos más avanzada, y de esta manera un mayor grado de reacción inflamatoria. Un menor nivel de concentración de neutrófilos se observa en heridas tratadas con gNO. Las heridas tratadas con gNO muestran también una capa de costra que cierra la herida, pero las heridas control continúan estando abiertas por períodos más largos. En general, un proceso de curación más sano se observa en las heridas tratadas con gNO. No pueden verse efectos tóxicos (restos celulares debidos a apoptosis) en el grupo tratado con gNO. Mientras que la respuesta inflamatoria es integral para la curación de la herida, se cree que una respuesta inflamatoria aberrante es un factor causal en heridas crónicas y exceso de exudado. El NO inhibe la agregación plaquetaria, ayuda en el mantenimiento del tono vascular, e inhibe la desgranulación de células cebadas. Véase Delledonne M, et al., (2003) The functions of nitric oxide-mediated signaling and changes in gene expression during the hypersensitive response, Antioxid Redox Signal, 5: 33-41 , y Hickey MJ., (2001 ), Role of inducible nitric oxide synthase in the regulation of leukocyte recruitment, Clin Sci (Londres), 100: 1-12. Se ha mostrado que el NO producido constitutivamente por
células endoteliales tiene un efecto antiinflamatorio progresivo. Id. Esto puede deberse en parte a su efecto sobre la agregación plaquetaria. ¡NOS es sobrerregulado durante la respuesta inflamatoria. Estudios han mostrado que el NO derivado de iNOS puede tener también características antiinflamatorias. Id. En conjunto, manteniendo el tono vascular, promoviendo la angiogénesis, moderando la inflamación e inhibiendo la desgranulación de células cebadas, el NO puede verse como una molécula importante para el manejo del exudado. Por consiguiente, el óxido nítrico aplicado exógenamente puede duplicar y complementar las acciones del óxido nítrico endógeno para reducir la respuesta inflamatoria local, así como subregular el mensaje de que el sistema de la respuesta inflamatoria sistémica se había estado recibiendo para incrementar el envío de células inflamatorias. Esto puede llevar finalmente a un nivel sano de producción de exudado. Las figuras 14a-14b muestran que la expresión del ARN mensajero de colagenasa, se incrementa conforme aumenta el tiempo de exposición a alta concentración de gNO (a 200 ppm). Esto sugiere que la alta concentración de óxido nítrico sobrerregula la colagenasa, que puede llevar a la digestión enzimática de la colágena. Un estudio independiente por Witte et al., (2002) encontró que la actividad de MMP-2 fue también sobrerregulada por donadores de NO. Véase Witte MB, et al., (2002) Nitric oxide enhances investigational wound healing in diabetes, Br J Surg., 89: 1594-601. De esta manera, los solicitantes creen que el NO puede sobrerregular la expresión de colagenasa (MMP-1 ) y gelatinasa (MMP-2), que puede ser importante para
mantener la herida limpia de tejido necrótico, mientras que no prolonga la fase inflamatoria. Más que la aplicación de colagenasa exógena para debridación enzimática de tejido necrótico, la exposición de una herida con tejido necrótico a NO gaseoso exógeno para sobrerregular la colagenasa endógena, puede ser más benéfica. Cuando la colagenasa endógena es liberada por la célula, libera automáticamente TIMP (inhibidor tisular de metaloproteinasa). Esto asegura que la degradación de la matriz sea coordinada, y permite el establecimiento de límites geográficos agudos de actividad colagenolítica y la protección de áreas de tejido conectivo de la actividad de la enzima. En contraste, el uso de material de colagenasa exógeno para debridar una herida no confiere protección a áreas específicas de la herida, ya que es activo en cada célula que entra en contacto con el mismo, ya sea que se desee o no el efecto. La capacidad del óxido nítrico para debridar una herida, es apoyada además por la inhibición posible de expresión de la colágena debido a la alta concentración de óxido nítrico exógeno aplicado a la herida, como se observa en la figura 14b. De preferencia, después de la exposición de la herida a alta concentración de óxido nítrico gaseoso por un primer período de tratamiento (por ejemplo, 5 a 8 horas por día), el tejido necrótico puede ser removido mecánicamente fácilmente, y la concentración de óxido nítrico gaseoso puede disminuirse para un segundo período de tratamiento. La baja concentración de óxido nítrico gaseoso (por ejemplo, a 5 a 20 ppm) suministrado para el
segundo período de tratamiento, puede sobrerregular la expresión de ARN mensajero de colágena que lleva a la síntesis de nueva colágena, que ayuda en el cierre de la herida. Por ejemplo, las figuras 22a-22f muestran una expresión incrementada de ARN mensajero de colágena en fibroblastos expuestos a 5 ppm de NO. El segundo período de tratamiento puede ser por un período de 7 a 16 horas por día. Además, el tratamiento con alta y baja concentración de óxido nítrico gaseoso puede repetirse por varios días. Para úlceras crónicas en la piel que no sanan, también es posible injertar tejido de piel natural o tejido de piel producido sintéticamente sobre la úlcera después de que la herida ha sido preparada. La preparación del lecho de la herida puede incluir la reducción de la carga microbiana, debridación y el manejo del exudado. Se cree que la respuesta natural del cuerpo a la lesión es incrementar la cantidad de óxido nítrico para reducir el conteo de bacterias en el sitio de la lesión, ayudar a remover las células muertas y promover entonces la curación. El mensaje enviado por el sitio de la lesión tiene más que sólo las células en el sitio de la lesión que producen óxido nítrico, y esto hace circular NO alrededor del cuerpo en la corriente sanguínea. Después de algunos días de esta preparación para curación, el cuerpo disminuye el óxido nítrico que produce a un nuevo nivel que promoverá la curación. Si una herida no puede sanar o llega a ser infectada, el cuerpo mantiene el óxido nítrico circulante a un alto nivel, y la herida es atrapada entonces con una concentración de óxido nítrico que evita que sane. Llega a ser la "trampa 22"
de la curación de la herida. La limpieza del sitio de la lesión a alta concentración de óxido nítrico gaseoso (por ejemplo, 120 ppm a 400 ppm), envía un mensaje al cuerpo de que existe bastante óxido nítrico en el sitio de la lesión, y por lo tanto el cuerpo puede cerrar la producción extra por otras células. Esto permite que el sitio local sane, mientras que recibe la concentración suprafisiológica adecuada de óxido nítrico gaseoso que inhibe el crecimiento de microbios.
Otros estudios de seguridad Además del estudio anterior que no muestra toxicidad de la exposición in vivo de 200 ppm de óxido nítrico gaseoso en un modelo animal para una herida abierta, se llevaron a cabo estudios que confirman la viabilidad de células hospederas normales expuestas a gNO en fibroblastos, células endoteliales, queratinocitos, células epiteliales alveolares, macrófagos y monocitos, en modelos de crecimiento tridimensional y de placa plana para algunos estudios. Estos experimentos consideraron la viabilidad, proliferación, migración, unión, expresión y formación de tubos en los modelos adecuados. Fibroblastos obtenidos de pacientes adultos que sufren cirugía reconstructiva de elección, fueron cultivados en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), complementado con suero de bovino fetal (FBS) a 10% y preparación de antibiótico-antimicótico, y divididos en diez matraces de cultivo ventilados de 25 cm2 (COSTAR). Cuatro de estos matraces (grupo tratado) fueron expuestos a 20 o 200 ppm de gNO humidificado dentro de una cámara
de incubación especializada para NO a 37°C por 24 y 48 horas. La cámara de exposición de NO fue validada antes del estudio para eliminar variables extrañas y asegurar condiciones óptimas para el cultivo de fibroblastos. Otros cuatro matraces (grupo control) se pusieron dentro de la incubadora de cultivo convencional, y se expusieron sólo a aire humidificado ambiental a 37°C. Dos matraces fueron cosechados y contados por separado como el número de células en tiempo cero. Después del tratamiento, los fibroblastos fueron cosechados y evaluados para morfología, conteo de células, capacidad para proliferar y pH del medio. Los resultados de estos experimentos muestran que la exposición a alrededor de 200 ppm de gNO, no tuvo efectos nocivos sobre los fibroblastos. Las figuras 15a y 15b muestran la morfología de fibroblastos del estudio de viabilidad, en donde fibroblastos humanos cultivados fueron expuestos a varias concentraciones de gNO menores de 200 ppm continuamente por 48 horas. La apariencia morfológica y la capacidad de unión de fibroblastos de dermis control y tratados después de un período de 48 horas, fueron bastante comparables. Las células bajo gNO estuvieron a la vista sanas y unidas a las placas de cultivo. No se observó efecto tóxico alguno debido a la exposición al gNO. La figura 16 muestra que, además de la falta de toxicidad para los fibroblastos, la exposición a 200 ppm de NO puede tener también el efecto positivo de incrementar la proliferación de fibroblastos que puede ayudar además en el proceso de curación de la herida.
La figura 17 muestra los resultados de la capacidad de unión de las células de los fibroblastos expuestos a 160 ppm de gNO. La capacidad de las células para volverse a unir a las placas de cultivo dentro de un límite de tiempo especificado, se usa comúnmente como una indicación de viabilidad de las células en cultivo. Los grupos control y tratado muestran una capacidad de unión de 70% dentro de 1 hora de cultivo. Este resultado en conjunto con la morfología y el conteo de células, apoya la seguridad de la terapia con gNO para aplicaciones tópicas sobre tejido de la piel de mamífero por lo menos a una escala entre 100 a 200 ppm de gNO. La figura 18 muestra la cantidad de migración de fibroblastos desarrollados en una matriz tridimensional y expuestos a 200 ppm de NO por 8 horas por día por 3 días, en comparación con células control en aire o incubadora convencional. Como se observa de estos resultados, el óxido nítrico no parece afectar (o más específicamente, no interfiere con) la migración de estos fibroblastos bajo estas condiciones. La figura 19 muestra la cantidad de proliferación de fibroblastos desarrollados en una matriz tridimensional y expuestos a 200 ppm de NO por 8 horas por día por 3 días, en comparación con células control en aire o incubadora convencional. De nuevo, el óxido nítrico no parece interferir con la proliferación de fibroblastos bajo estas condiciones. Las figuras 20a-20d muestran la formación de tubos en células endoteliales humanas desarrolladas en matrigel y expuestas a aire (figuras 20a y 20b) o 200 ppm de NO (figuras 20c y 20d) por 8 horas (figuras 20a y
20c) o 24 horas (figuras 20b y 20d). De nuevo, no puede discernirse una diferencia significativa entre la exposición a aire y 200 ppm.
Estudio de caso en humanos Este estudio de caso incluyó un hombre de 55 años de edad con una historia de 30 años de enfermedad venosa severa, tanto profunda como superficial, relacionada con tromboflebitis de venas profundas. Inicialmente, mientras pasaba por su segunda década de vida, el paciente desarrolló úlceras venosas bilaterales de la pierna que no sanaban, las cuales fueron tratadas quirúrgicamente. Los sitios quirúrgicos sanaron, pero las úlceras continuaron recurriendo. Inicialmente, el paciente presentó una pequeña úlcera localizada apenas abajo del maléolo medio del tobillo izquierdo. Aunque no aumentando en tamaño, la úlcera no sanó por completo con dos años de terapia de cuidado estándar. La mayor parte del tiempo, la base de la herida fue cubierta con una biopelícula - un material resistente tipo gel de color amarillo. Se mantuvo el control del edema, usando calcetas de compresión graduada. Se intentaron apositos antimicrobianos, incluyendo miel Manuka, una preparación de yodo de almidón (lodosorb, Smith & Nephew, Largo, FL, USA) y plata coloidal (Aquacel AG, ConvaTec, Princeton, NJ, USA). Su herida fue debridada con frecuencia para remover físicamente la biopelícula. Esto fue generalmente ineficaz, ya que se notó con frecuencia que la biopelícula estaba presente de nuevo en la siguiente visita. Se aplicó por algunos días loción de peróxido de
benzoilo a 20% para desencadenar el desarrollo de tejido de granulación; sin embargo, esto también fue ineficaz. A veces había mejora, ya que la úlcera parecía llegar a ser cubierta con piel nueva, sólo para abrirse semanas después. Este progreso escaso para concluir el cierre, se notó a pesar del cuidado de la herida que consignó balance de humedad, preparación del sitio de la herida y tratamiento de la enfermedad subyacente adecuados. Esta falla de su herida para cerrar, tuvo un impacto significativo sobre la calidad de vida de este paciente. Hizo visitas clínicas al consultorio por lo menos una vez al mes por los dos años completos. El costo del tratamiento, incluyendo el tiempo y los materiales de tratamiento del cirujano (varios miles de dólares), impuso presión sobre el sistema de sanidad, así como sobre el paciente, él teniendo que viajar varias horas en cada visita para el tratamiento. Puesto que se demostró que los tratamientos previos fueron ineficaces, se invitó al paciente a participar en este estudio experimental. Después de una discusión de la terapia experimental y los riesgos potenciales, se obtuvo un consentimiento informado. El paciente fue visto en la clínica, en donde la herida fue evaluada y fotografiada (figuras 22a-22f). Se explicó el régimen de tratamiento, y se demostró el uso de la bota y el sistema de suministro CidaNOx. Se hicieron arreglos para ver al paciente en su domicilio al día siguiente para preparar el equipo, y para que él tuviera que repetir el entrenamiento con el uso del sistema de tratamiento. El entrenamiento incluyó el uso del sistema, así como información de seguridad sobre el uso del equipo
de gas. Se aplicó óxido nítrico gaseoso (ViaNOx-H, VIASYS Healthcare, Yorba Linda, California, USA) a la extremidad inferior, con el uso de un sistema de suministro con dilución de gas (sistema de suministro CidaNOx) diseñado específicamente para el estudio (PulmoNOx Medical Inc., Edmonton, Alberta, Canadá). El sistema de suministro CidaNOx contiene una bomba neumática interna para la dilución del gNO y un circuito de control de flujo para diluir las 800 partes por millón (ppm) en el cilindro de la fuente de NO hasta el nivel terapéutico de 200 ppm. El flujo total del sistema fue de 1.0 L/min, e incluyó un cuarto de litro por minuto (250 ml/min) de flujo de gNO. Varios sensores de presión internos aseguran que el flujo de dilución sea operacional, y monitorean el sistema. El flujo de óxido nítrico fue limitado a 250 ml/min por un regulador de presión mecánicamente ajustado, y un medidor de flujo mecánico que no tiene controles externos que podría ser cambiado por el paciente. La concentración de óxido nítrico suministrado fue asegurada por la medición de la salida del sistema CidaNOx con un analizador calibrado de óxido nítrico (AeroNOx, Pulmonox Medical Inc.) que es aprobado para el monitoreo de NO inhalado en pacientes humanos. Los 200 ppm de gNO del sistema de suministro CidaNOx fluyeron hacia una bota de plástico de uso individual por el paciente que cubría la extremidad inferior del paciente. La bota tenía un refuerzo inflable cerca de la parte superior que proveyó un sello de baja presión. Una salida de aire secundaria de la unidad CidaNOx, manejó la inflación del refuerzo. El
paciente conectó la salida de la bomba al conector del refuerzo hasta que fuese inflada, y entonces el conector fue sellado cerrado con la abrazadera provista. El flujo de gNO fue conectado entonces al conector de entrada cerca del dedo del pie de la bota, y la línea de retorno hacia el conector cerca de la parte superior de la bota. La línea de retorno pasó a través de la unidad CidaNOx, y entonces a través de un depurador que consistía de carbón vegetal y permanganato de potasio que absorbe los óxidos de nitrógeno. El sistema de suministro CidaNOx tenía dos posiciones de palanca acodada, una para suministro de gNO y la otra sólo para suministro de aire. Al final del período de tratamiento, el paciente cambió el flujo de suministro a aire solamente, para limpiar la bota de gNO remanente antes de que se quitara la bota. Se instruyó al paciente para que continuara usando calcetas de soporte, y para que usara un aposito de hidrofibra (Aquacel, Convatec) sobre la herida cuando no estuviese recibiendo el tratamiento con gNO. Durante el tratamiento con gNO, él removió las calcetas de apoyo, y reemplazó el aposito Aquacel con un aposito poroso de baja adherencia (ETE, Molnlycke Health Care, Suecia), el cual se había mostrado previamente permite la difusión de gNO a través del mismo (datos no mostrados). Para explorar el potencial para la preparación del lecho de la herida y la cicatrización acelerada de la herida por el uso prolongado, se seleccionó un régimen de tratamiento superior a los tres días, y el cual se interrumpió a los 14 días para evaluar los efectos a corto plazo y explorar la
posibilidad de que los efectos a corto plazo mejoraran el resultado a largo plazo. El paciente fue alentado para que usara la bota de gNO tan frecuentemente como fuese posible, durante cada período de 24 horas. Puesto que el paciente trabajaba durante el día, decidió que sería más práctico usar la bota y recibir los tratamientos con gNO sólo mientras estaba en cama en la noche. El paciente registro la fecha, hora y duración de cada período de tratamiento en una hoja de datos, así como cualquier observación significativa relacionada con la herida, el tratamiento o el equipo. Se midió el tamaño de la herida (cm2) usando fotografía digital y técnica de densitometría (Scion Image -4.02, Scion Corp., Frederick MD, USA). El paciente se auto-administró el tratamiento por 14 noches consecutivas. La duración del tratamiento nocturno varió de 6.5 a 9.75 horas por tratamiento. La exposición acumulativa de la herida a 200 ppm de gNO durante los 14 períodos de tratamiento, fue de 105.25 horas. La herida fue evaluada y fotografiada en el día 0 (figura 22a, pre-tratamiento), día 3 (figura 22b), después de 24 horas acumulativas de exposición a gNO) y día 14 (figura 22c). La herida fue también evaluada y fotografiada diez días después de la terminación del tratamiento de 14 días (figura 22d) y en las semanas 6 y 26 después de la terminación del tratamiento (figura 22e y 22f, respectivamente). Durante el período de tratamiento activo, el sujeto se evaluó con respecto al uso del sistema CidaNOx. El sujeto encontró que el sistema es fácil de usar en un sitio fijo, encontró confortable la aplicación de la bolsa, y nunca reportó dolor alguno asociado con su uso. No sufrió episodios de
hemorragia. La figura 23 muestra la presentación inicial de la úlcera antes del uso del gNO. La base de la herida fue cubierta por una biopelícula y hubo poco tejido de granulación sano presente, y no hubo evidencia de crecimiento de piel nueva desde los bordes. La herida tenía mal olor. Después de 24 horas de exposición a NO (3 días a 8 horas por día), por primera vez, hubo tejido de granulación sano observado en la base de la úlcera. Hubo también evidencia temprana de crecimiento observado de piel nueva desde los bordes. El mal olor estuvo también ausente. Concomitantemente, hubo menos biopelícula presente (figura 22b). A 14 días de terapia (figura 22c), la úlcera claramente había disminuido en tamaño. Para entonces, casi por completo había formado epitelio. Se observó reducción significativa del tamaño de la herida tan tempranamente como el día 3 de tratamiento con gNO (p = 0.014), con aproximadamente 75% de reducción en el área de la herida al final de la terapia con gNO en el día 14 (figura 23). La herida se evaluó además 10 días después del cese del tratamiento con gNO (figura 22d). No parecía haber deterioro alguno de la herida durante este tiempo, aunque se juzgó que la úlcera había sanado incompletamente. No se observó deterioro significativo en el tamaño de la herida en comparación con el último día de tratamiento con gNO (figura 23). Seis semanas después, se juzgó que la herida había sanado aproximadamente 90% sin deterioro en el tamaño de la herida o epitelización (figura 22e y figura 23). A 26 semanas post-descontinuación del NO, se notó que la úlcera había sanado por completo y que volvió a formar epitelio (figura 22f). Durante el tiempo de post-
tratamiento entero, no hubo cambios al régimen del aposito, y no se usó ningún otro antimicrobiano o antibiótico. El tiempo promedio que tardan en sanar úlceras que resultan de estasis venosa bajo cuidado óptimo, varía de 12 a 16 semanas. El paciente del estudio, quien tuvo una úlcera insensible por más de dos años, exhibió una respuesta positiva a una breve exposición a óxido nítrico gaseoso. Su herida disminuyó en tamaño, se estableció una base granular, y se erradicó el mal olor durante este período de dos semanas. Otros estudios y pruebas controladas aleatorizadas permitirán responder si una exposición más larga o una diferente concentración, una vez que se elimine la biopelícula, habrían hecho una diferencia en el cierre de las lesiones. Aunque se han mostrado y descrito las modalidades de la presente invención, pueden hacerse varias modificaciones sin que se aparten del alcance de la misma. Por ejemplo, los tipos de tejido que pueden tener heridas que se tratarán usando los métodos descritos en la presente pueden incluir, sin limitación, piel, músculo, tendón, ligamento, mucosa, hueso, cartílago, córnea y órganos internos expuestos. El tejido puede ser dañado por incisiones quirúrgicas, trauma (de naturaleza mecánica, química, viral, bacteriana o térmica), u otros procesos patológicos endógenos. Por lo tanto, la invención no sería limitada, salvo por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La exposición tópica de óxido nítrico gaseoso a heridas, puede promover la curación de la herida y preparar el lecho de la herida para más tratamiento y recuperación; puede usarse óxido nítrico gaseoso, para reducir la infección por microbios, manejar la secreción de exudado, sobrerregular la expresión de colagenasa endógena para debridar localmente la herida, y regular la formación de colágena; además, la exposición a la alta concentración por un primer período de tratamiento, reduce la carga microbiana y la inflamación en el sitio de la herida, e incrementa la expresión de colagenasa para debridar tejido necrótico en el sitio de la herida; después de un primer período de tratamiento con alta concentración de óxido nítrico, puede proveerse un segundo período de tratamiento a una menor concentración de óxido nítrico para inducir la expresión de colágena que ayuda en el cierre de la herida.
18B P07/1020F
Claims (10)
1.- Uso de óxido nítrico gaseoso en la fabricación de una alta concentración de medicamento de óxido nítrico gaseoso para el tratamiento de heridas, en donde la alta concentración de medicamento de óxido nítrico gaseoso es para reducir la producción de exudado en la herida.
2.- Uso de óxido nítrico gaseoso en la fabricación de una alta concentración de medicamento de óxido nítrico gaseoso y una baja concentración de medicamento de óxido nítrico gaseoso para el tratamiento de heridas, en donde la alta concentración de óxido nítrico gaseoso es para ayudar a debridar tejido necrótico localizado en la herida, y la baja concentración de óxido nítrico gaseoso es para cerrar la herida.
3.- Uso de una alta concentración de óxido nítrico gaseoso exógeno y una concentración disminuida de óxido nítrico gaseoso exógeno para el tratamiento de una herida sin que induzca toxicidad para el sujeto o las células sanas que circundan la herida; en donde una expresión de ARN mensajero de colágena se incrementa con el uso de la concentración disminuida.
4.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 1-3, en donde la alta concentración de óxido nítrico gaseoso es mayor de aproximadamente 200 ppm.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la alta concentración de óxido nítrico gaseoso es de aproximadamente 200 ppm a 400 ppm.
6.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 1-3, en donde la concentración disminuida de óxido nítrico gaseoso es de aproximadamente 5 ppm a 80 ppm.
7.- Uso de óxido nítrico gaseoso en la fabricación de un medicamento gaseoso para regular la expresión de colagenasa endógena y colágena endógena por células de mamífero.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde a mayores concentraciones el medicamento incrementa la expresión de colagenasa endógena por las células sin que induzca toxicidad para las células y a menores concentraciones el medicamento incrementa la expresión de colágena endógena por las células.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde la mayor concentración es de aproximadamente 200 ppm a aproximadamente 400 ppm.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde la menor concentración es de aproximadamente 1 ppm a aproximadamente 80 ppm.
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