MX2007007215A - Proceso y productos intermedios para la preparacion de canfosfamida y sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen algunos intermedios y su uso como agentes anticancerosos. - Google Patents
Proceso y productos intermedios para la preparacion de canfosfamida y sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen algunos intermedios y su uso como agentes anticancerosos.Info
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Abstract
Un proceso y los productos intermedios en la preparacion de canfosfamida y sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen algunos de los productos intermedios y su uso como agentes anticancerosos.
Description
PROCESO Y PRODUCTOS INTERMEDIOS PARA LA PREPARACIÓN
DE CANFOSFAMIDA Y SUS SALES, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN ALGUNOS INTERMEDIOS Y
SU USO COMO AGENTES ANTICANCEROSOS
Campo de la Invención Esta invención se refiere a canfosfamida y sus sales, y en particular para su preparación y productos intermedios en su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen algunos intermedios y su uso como agentes anticancerosos. Antecedentes de la Invención La patente norteamericana no. 5,556,942 y la publicación internacional PCT No. WO 95/09866 presentan compuestos de la fórmula
y sus amidas, esteres y sales, en la cual L es un grupo de partida que extrae electrones; Sx es -S( = O)-, -S( = O)r, -S( = NH)-, -S( = O)( = NH)-, -S+(d-Cß alquilo])-,
-Se( = O)-, -Se( = O)2-, -Se( = NH)-, o -Se( = O)( = NH)-, o es -O-C(=O)-, o - HN-C( = O)-; cada R1, R2 y R3 es independientemente H o un sustituyente que no interfiere;
n es O, 1 o 2, Y se selecciona del grupo consistente de
H2NCH(CH2)m— , HOOC(CH2)mCH-, H2NCH(CH2)mCONHCH2— y I I I
COOH NH2 COOH HOOC(CH2)mCHCONHCH2— I NH2 en la cual m es 1 o 2, y AAC es un aminoácido enlazado a través de un enlace de péptido al resto del compuesto y su síntesis Los compuestos se describen como fármacos útiles para el tratamiento selectivo de los tejidos objetivos que contienen isoenzimas compatibles con GST, y simultáneamente elevar los niveles de las células progenitoras GM en la médula ósea Las modalidades descritas para L incluyen aquellos que generar un fármaco que es citotóxico para las células indeseadas, incluyendo mostazas de fosforamidato y dfosofordiamidato TLK286 identificada en esas publicaciones como TER 296 y llamada ?-glutam?l-a-am?no-ß-((2-et?l-N,N,N,N-tetra(2'-cloro)et?lfos-foramidato) sulfon?l)prop?on?l- (R)-(-)-fen?lgl?c?na, es uno de esos compuestos TLIK286 es el compuesto de la fórmula
El nombre internacional no exclusivo propuesto (pINN) de TLK286 es canfosfamida, y el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN) de TLK286 como la sal de clorhidrato es clorhidrato de canfosfamida Lyttle et al , J Med Chem , 37 1501-1507 (1994), describen canfosfamida y dos análogos, su síntesis, y su interacción con tres isoenzimas GST La síntesis incluye la reacción de [L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na de tppéptido no protegida en el caso de la canfosfamida] con fosforodiamidato de 2-bromoet?lo, [N,N,N',N'-tetrak?s(2-cloloroet?l)fosforod?am?dato de 2-bromoet?lo en el caso de canfosfamida], seguido por la oxidación del tioéter resultante con peróxido de hidrógeno y ácido paracético La canfosfamida es un compuesto anticanceroso que es activado por las acciones de GST P1-1 y por GST A1-1, para liberar la porción de foforodiamidato citotóxico Seguido por la activación de canfosfamida por GST P1-1, la apóptosis es inducida por medio de la vía de señal de respuesta a la tensión con la activación de MKK4, JNK, p38 MAP cmasa, y caspasa 3 En vitro, la canfosfamida ha mostrado ser más potente en el linaje celular de carcinoma de colon humano M6709 seleccionado por la resistencia a la doxorubicina y el linaje celular de carcinoma humano MCF-7 seleccionado por su resistencia a la ciclofosfamida, sobre-expresando ambas GST P1-1, que en sus linajes celulares paternos, y en los xenoinjertos de mupna de M7609 modificados para que tengan niveles de GST P-1 altos, medios y bajos, la potencia de canfosfamida se correlaciono positivamente con el nivel de GST P1-1 (Morgan et al,
Cáncer Res , 582568-2575 (1998)) El clorhidrato de canfosfamida como agente único, y en combinación con otros agentes anticancerosos, actualmente se está evaluando en múltiples pruebas clínicas para el tratamiento de los cánceres de ovario, mama, pulmón de células no pequeñas y colorrectal Ha demostrado una actividad antitumoral importante como agente sencillo y mejoras en la sobrevivencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de ovario, y la actividad antitumoral como agente sencillo en cáncer colorrectal y de mama la evidencia del cultivo celular in vitro y biopsias tumorales indican que la canfosfamida es resistente de forma no cruzada al platino, paclitaxel y doxorubicma (Rosario et al , Mol Pharmacol , 58 167-174 (2000)), y también a gemcitabina Los pacientes tratados con clorhidrato de canfosfamida muestran una incidencia muy baja a la toxicidad hematológica cínicamente significante Herr et al , Org Proc Res Dev , 5442-444 (2001), describen una método retrosintético a canfosfamida desde L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fenilglicina de tppeptido sin proteger y un N,N,N',N'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(ar?lsulfon?lox?)et?lo, y la síntesis del ?/,?/,?/',?/'-tetrak?s(2-cl?loroet?l)fosforod?am?dato de 2-(ar?lsulfon?lox?)et?lo en tres etapas de POCI3, pasando por N,N,N',N-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-h?drox?et?lo Patente norteamericana No 6,506,739 y la publicación Internacional PCT No WO 01/83496 describe ?/,?/,?/',?/'-tetrak?s(2-haloet?l)fosforod?am?datos de etilo, incluyendo ?/,?/,?/',?/'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-h?drox?et?lo y
N, N, N', ?/'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?datos de 2-(ar?lsulfon?lox?)et?lo, tal como N,N,N',N'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(4-bromo-bencenesulfon?lox?)et?lo Sería deseable desarrollar una síntesis eficiente y económica de canfosfamida y sus sales Sumario de la Invención En un primer aspecto, esta invención es un compuesto de la fórmula
en la cual R1 es grupo de protección de amina, y sus sales En un segundo aspecto, está invención es un compuesto de la fórmula
en la cual R1 es grupo de protección de amina, y sus sales
En un tercer aspecto, está invención es un compuesto de la fórmula:
en la cual R1 es grupo de protección de amina, y sus sales. En un cuarto aspecto, está invención es un compuesto de la fórmula:
en la cual R1 es grupo de protección de amina y R2 es un grupo de protección de azufre y sus sales. En un quinto aspecto, la invención se refiere a métodos para preparar canfosfamida o sus sales, que consiste en desproteger un compuesto del primer aspecto de esta invención, opcionalmente seguido por la formación de una sal de canfosfamida. En un sexto aspecto, esta invención se refiere a un método para preparar compuesto del primer aspecto de esta invención, que consiste en oxidar un compuesto del segundo aspecto de esta invención. En un séptimo aspecto, esta invención se refiere a métodos para preparar compuestos del segundo aspecto de esta invención,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto del tercer aspecto de esta invención con un ?/,?/j?/',?/'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(A-sulfon?lox?)et?lo bajo condiciones básicas En un octavo aspecto esta invención se refiere a métodos para preparar compuestos del tercer aspecto de esta invención, que consiste en desproteger el átomo de azufre de un compuesto del cuarto aspecto de esta invención En un noveno aspecto de esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene un compuesto del primer aspecto de esta invención, compuestos del primer aspecto de esta invención para el tratamiento del cáncer y para usarse en la manufactura de medicamentos para el tratamiento del cáncer al administrar un compuesto del primer aspecto de esta invención Las modalidades preferidas de esta invención se caracterizan por medio de la especificación y por medio de las características de las reivindicaciones 2-4, 6-8, 10-12, 14-18, 20, 21, 23-27, 29-35, 27-42, y 44-46 de esta solicitud tal como se presento Descripción Detallada de la Invención Definiciones La "Canfosfamida" es el compuesto de la fórmula
Tiene el nombre CAS L-?-glutam?l-3~[[2-[[b?s|l3?s(2-cloroet?l)am?no]fosph?n?l]ox?]et?l]-sulfon?l]-L-alan?l-2(R)-fen?lgl?c?na Sales adecuadas [ver Berge et al , J Pharm Sci , 66 1 (1971) que presenta una lista no exclusiva] de canfosfamida y los compuestos de esta invención son aquellos formados cuando las bases inorgánicas (por ejemplo hidróxido de sodio, potasio y calcio) o bases orgánicas (por ejemplo etanolaminas, dietanolamina, tpetanolamina, etilenodiamina, trometamina, N-metiIglucamina) reaccionan con grupos carboxilo, y aquellos formados con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídpco, sulfúrico, nítrico, y clorosulfónico) o ácidos orgánicos (por ejemplo ácidos acéticos, propiónicos, oxálico, málico, malíco, malónico, fumárico o tartárico y alcano- o arneosulfónico tales como ácidos ácidos clorobencenosulfonico y toluensulfónico, naftalensulfgónico y naftalensulfónico sustituido, nafgtaendisulfónico y naftalendisulfónico sustituido y canforsulfónicos) reaccionan para formar sales de adición acidas de grupos amina, de canfosfamida y los compuestos Esas sales se forman preferentemente con ácidos y bases farmacéuticamente aceptables Las sales adecuadas para la confosfamida son sales de adición de ácido, especialmente sales de clorhidrato Un "grupo de protección de amina" es un grupo capaz de proteger el grupo glutamil a-amina de of L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fenilglicina durante la síntesis de la canfosfamida protegida con amina, y subsecuentemente retirable sin afectar el resto de la molécula de
canfosfamida Un "grupo de protección de amina retirable catalíticamente" es un grupo de protección de amina que se retira por medio de la reducción catalítica o isomepzación Común a esos grupos son los grupos formadores de uretano que contienen un átomo de carbono bencílico o al 11 ico Ejemplos de grupos de protección de amina retirable catalíticamente adecuados para usarse en esta invención con los grupos de benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) que convenientemente se retiran por medio de hidrogenólisis catalítica, y grupos aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido), que se retiran convenientemente por medio de isomepzación catalítica Un grupo de protección adecuado retirable catalíticamente es benciloxicarbonilo Un "benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido)" incluye benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido en el anillo de benceno con uno o dos, típicamente un sustituyente extractor de electrones, tales como halo (típicamente cloro o bromo), nitro, ciano y tpfluorometilo Ejemplos de "benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido)" incluyen benciloxicarbonilo, halo-benciloxicarbonilo tal como 2- y 4-bromobenc?lox?carbon?lo, 2-, 3-, y 4-clorobenciloxicarbonilo, y 2,4-d?clorobenc?lox?carbon?lo, 2-, 3-, y 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-clanobenc?lox?carbon?lo, y similares Un "ahloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido aillo)" incluye aliloxicarbonilo y aliloxicarbonito sustituido con un sustituyente extractor de electrones (tales como fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos, típicamente un sustituyente extractor de electrones como
halo (típicamente cloro o bromo), nitro, ciano y tpfluorometilo o pirdilo) en la posición 3 del grupo al i lo , y 1-?soprop?lal?lox?carbon?lo Ejemplos de "aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido)" incluyen aliloxicarbonilo, cinamiloxicarbonilo, 4-n?trox?anm?lox?carbon?lo, 3-(3'-p?r?d?l)al?lox?carbon?lo, y 1-?soprop?lal?lox?carbon?lo Un "grupo de protección de azufre" es un grupo capaz de proteger el átomo de azufre de L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na durante la síntesis de compuestos del cuarto aspecto de la invención, y subsecuentemente retirable sin afectar el resto de la molécula y el correspondiente compuesto del tercer aspecto de la invención (incluyendo el grupo de protección de amina) Un "grupo de protección de azufre retirable acidolíticamente" es un grupo de protección de amina que puede retirarse por medio de acidolísis Grupos comunes son los grupos metilo sustituidos con (fenilo opcionalmente sustituido) Ejemplos de grupos de protección retirables acidolíticamente adecuados para usarse en esta invención son tpfenilmetilo en el cual uno o más de los anillos de benceno están opcionalmente sustituidos con uno o más, típicamente un sustituyente donador de electrones tales como metoxi, por ejemplo tpfemlmetilo, (4-metox?fen?l)d?fen?lmet?lo, y b?s(4-metox?fen?l)fen?lmet?lo, difenilmetilo en el cual uno o más anillos de benceno están opcionalmente sustituidos con uno o mas, típicamente un sustituyente donador de electrones, tales como metoxi, por ejemplo difenilmetilo, (4-metox?fen?l)d?fen?lmet?lo, y b?s(4-metox?fen?l)fen?lmet?lo, análogos de difenilmetio tales como 9H-xanten-9-?lo, 2-metox?-9H-xanten-9-?lo, 5H-d?benzo[a,d]|cyclohepten-5-?lo, y 10,11-d?h?dro-5H-
d?benzo[a,a']c?clohepten-5-?lo, y bencilo sustituido con dos o más sustituyentes donadores de electrones, tales como as metoxi, por ejemplo 2,4-d?metox?benc?lo y 2,4,6-tr?metox?benc?lo Un grupo protector de azufre retirable acidolíticamente particularmente adecuado es tpfenilmetilo Los grupos protectores de amina incluyendo los grupos de protección de amina catalíticamente retirables, y los grupos protectores de azufre incluyendo grupos de protección de azufre retirables acidolíticamente, son bien conocidos en la técnica de la síntesis orgánica y particularmente la síntesis de peptidos Grupos adecuados y condiciones para su retiro se describen en libros tales como Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Workbench edition, M Goodman, ed , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2004, y Protective groups m organic synthesis, 3 ed , T W Greene y IP G M Wuts, eds , John Wiley & Sons, Ine , New York, New York, U S A , 1999, y serán conocidos para los expertos en la técnica Debido a que los compuestos del cuarto aspecto de la invención contienen tanto un grupo protector especialmente un grupo de protección de amina removióle catalíticamente y un grupo de protección de azufre, especialmente un grupo de protección de azufre removióle acidolíticamente y el octavo aspecto de esta invención incluye el desproteger el átomo de azufre de esos compuestos dejando el grupo de protección de amina en su lugar, una persona con una experiencia común en la técnica entenderá que el "grupo de protección de amina" y el "grupo de protección de azufre" no se seleccionan
independ ientemente y sus definiciones deben ser interpretadas en el contexto de su descripción en la solicitud y la secuencia de reacción mostrada en los esquemas de reacción 1 y 2 , y que el grupo de protección de amina y el grupo de protección de azufre pueden seleccionarse de tal forma que el grupo de protección de amina puede retirarse bajo condiciones que dejan intacto a l g rupo de protección de amina Tal persona no tendrá dificultad al tomar en cuenta la información en esta solicitud y la experiencia ordinaria en la técnica , en seleccionar los g ru pos de protección de am ina y de azufre y las condiciones de remoción Un "N , N , N'j N'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(A-sulfon?lox?)et?lo" es un compuesto de la fórm ula
en la cual A es alquilo opcionalmente sustituido , aplo opcionalmente sustituido, heteroaplo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustitu ido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido As í A incluye alqui lo d 4, opciona lmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y además opcionalmente sustituido con nitro o ciano, aplo C6 10 tal como fenilo y naftilo , especialmente fenilo , opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, y alquilo C-i 2 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo
tpf luorometilo) , heteroaplo C5 10 tal como f urilo, tienilo, pirrolilo, pipdmilo, pirazinilo, y pipmidinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, y alquilo d 2 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y C6 10 apl-d-2-alqu?lo y C5 10 heteroapl-d 2 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido en el grupo aplo o heteroaplo con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, y alquilo d 2 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y opcionalmente sustituido en el grupo alquilo con 1 a 3 átomos de halógeno Ejemplos de grupos A incluyen metilo, tpfluorometilo, fenilo, 4-tol?lo, 4-n?trofen?lo, y 4-halofen?lo tal como 4-clorofenilo y 4-bromofen?lo "Brosilo" significa 4-bromobencenosulfon?lo Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad que cuando se administra a un mamífero especialmente un humano para tratar un cáncer es suficiente para efectuar el tratamiento del cáncer "tratar" o "tratamiento" de un cáncer en un mamífero incluyen uno o más de los siguientes (1) inhibir el crecimiento del cáncer, esto es detener su desarrollo
(2) prevenir la extensión del cáncer, esto es prevenir las metástasis (3) curar el cáncer, esto es provocar el retroceso del cáncer, (4) prevenir la recurrencia del cáncer, y (5) aliviar los síntomas del cáncer Si un compuesto del primer aspecto de esta invención se administra como parte de una terapia de combinación con uno o más agentes anticancerosos o radioterapia, la "cantidad farmacéuticamente
efectiva" puede ser menor que la cantidad que sería terapéuticamente efectiva si el compuesto se administrara soto "Que contiene" y sus variaciones gramaticales son térmi nos de inclusión y no de lim itación y especifican la presencia de las características descritas sin evitar la presencia o adición de otras características Los com puestos de esta invención y su preparación Los com puestos del primer aspecto de la invención son compuestos de la fórmula
en la cual R1 es u n g rupo de protección de amina , especialmente un grupo de protección de amina retirable catal íticamente, y sus sales (compuestos 4) Particularmente los com puestos del primer aspecto de esta invención son com puestos en los cuales R1 es un benciloxicarbonilo (con el bencilo opciona lmente sustituido) , aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido) Los com puestos de interés especia l son los compuestos en los cuales R1 es benci loxicarbomlo , esto es N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam ?l-3-[[2-[[b?s[b?s(2-cloroet?l) a?m ?no]fosf?n?l]-
ox?]et?l]sulfon?l]-L-alan?l-2-(R)-fen?lgl?c?na, y sus sales, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos del segundo aspecto de esta invención con compuestos de la fórmula
en la cual R1 es un grupo ae protección ae amina, especialmente un grupo de protección de amina retirable catalíticamente, y sus sales (compuestos 3) Particularmente los compuestos del segundo aspecto de esta invención son compuestos en los cuales R1 es un benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido), aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido) Los compuestos de interés especial son los compuestos en los cuales R1 es benciloxicarbonilo, esto es N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-3-[[2-[[b?s[b?s(2-cloroet?l) a?m?no]fosf?n?l]-ox?]et?l]t?o]-L-alan?l-2-(R)-fen?lgt?c?na, y sus sales Los compuestos del tercer aspecto de esta invención con compuestos de la fórmula
en la cual R1 es un grupo de protección de amina, especialmente un grupo de protección de amina retirable catalíticamente, y sus sales (compuestos 2) Particularmente los compuestos del tercer aspecto de esta invención son compuestos en los cuales R1 es un benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido), aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido) Los compuestos de interés especial son los compuestos en los cuales R1 es benciloxicarbonilo, esto es N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na, y sus sales Los compuestos del cuarto aspecto de esta invención con compuestos de la fórmula
en la cual R1 es un grupo de protección de amina, especialmente un grupo de protección de amina retirable catalíticamente, y R2 es un grupo de protección de azufre, en especial un grupo de protección de azufre retirable acidolíticamente y sus sales (compuestos 1) Particularmente los compuestos del cuarto aspecto de esta invención son compuestos en los cuales R es un benciloxicarbomlo (con el bencilo opcionalmente sustituido), aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido) Los compuestos de interés especial son los compuestos en los cuales R1 es benciloxicarbonilo
Otros compuestos particulares del cuarto aspecto de la invención son compuestos en los cuales R2 es un metilo sustituido con fenilo (con el fenilo opcionalmente sustituido). Los compuestos de interés especial son compuestos en los cuales R2 es trifenilmetilo. Los compuestos del cuarto aspecto de esta invención que son de interés especial son compuestos en los cuales R1 es bencloxicarbonilo y R2 es trifenilmetilo, esto es N-a-(benciloxicarbonil)-L-?-glutamil-S-trifenilmetil-L-cisteinil-2(R)-fenilglicina, y sus sales. La preparación de los compuestos de la invención pueden ser canfosfamida y sus sales por medio del proceso de esta invención se ilustra en el esquema de reacción 1. En la preparación descrita y reivindicada en esta solicitud, el nombre de un solvente en una etapa de proceso no se pretende que signifique que el solvente necesariamente se use solo: el solvente puede usarse con uno o más de co-solventes con la condición de que las propiedades de cualquier mezcla de solventes se determine principalmente por el solvente mencionado.
Esquema de reacción 1
En la primera etapa, el átomo de azufre del compuesto 1 se desprotege para dar el compuesto 2. El compuesto 1 puede desprotegerse por medio de cualquier método adecuado para retirar el grupo de protección de azufre que no remueve el grupo de protección de amina. Cuando el grupo de
protección de azufre es un grupo de protección de azufre removióle acidolíticamente, el compuesto 1 se desprotege convencionalmente por medio de acidolisis Típicamente, el compuesto 1 se disuelve en un ácido que es lo suficientemente fuerte para remover el grupo de protección de azufre removióle acidolíticamente pero no lo suficientemente fuerte para remover el grupo de protección de amina catalíticamente removióle, opcionalmente en la presencia de un depurador Los ácidos adecuados incluyen ácido tpfluoracético y otros ácidos fuertes tales como ácido tpfluorometansulfónico, opcionalmente en la presencia de un cosolvente tal como diclorometano, los depuradores adecuados incluye éteres aromáticos y sulfuros tales como anisol y tioanisol, fenoles tales como cresol y más eficientemente silanos incluyendo tpalquilsilanos tales como tpetilsilanos y trusopropilsilano y polímeros de silano tales como pol?(met?lh?drox?loxano), y un reactivo de desprotección particularmente adecuado es el ácido tpfluoroacético en la presencia de pol?(met?lh?dros?loxano) El compuesto 2 puede asilarse de la mezcla de reacción por medio de la adición de un anti-solvente, por ejemplo un solvente aprótico no polar tal como un hidrocarburo o un éter, y un anti-solvente particularmente adecuado es una mezcla de heptano y éter de metilo tert-butilo En la segunda etapa, el anión de tiolato del compuesto 2 se alquila con N ?/,?/',?/'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(A-sulfon?lox?)et?lo para preparar el compuesto 3
Típicamente , el compuesto 2 se disuelve en una solución de una base fuerte (por ejemplo un metal alcalino o hidróxido de metal alcalmotérreo, carbonato , fosfato o alcóxido o hidróxido de amonio, o una base de amina orgánica tal como tetrametilg uanidina , DBU ( 1 , 8-d?azab?c?clo[5 4 0]undec-7-eno), y similares, especialmente un hidróxido de metal alcal ino) en un solvente adecuado (por ejemplo a C1.6 alcanol , un diol tal como 1 , 2-etanod?ol o 1 , 3-propanod ?ol , un éter tal como 2-metoxietanol, 1 , 2-d?metox?etano, o tetrahidrofurano, y similares, especialmente un d -3 alcanol tal como metanol) para formar el anión de tiolato, el fosforodiam idato se agrega (típicamente en exceso, por ejemplo un exceso de cuando menos 1 5 veces, especialmente cuando menos 2 veces, por ejem plo aproximadamente 2 5 veces, en com paración con el compuesto 2) y la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura y d u rante un tiempo apropiados hasta su finalización Si el fosforodiam idato se usa en sol ución en u n solvente aprótico no polar (por ejem plo un h idrocarburo aromático tal como tolueno), entonces una vez que se ha completado la reacción que forma el compuesto 3, la mezcla de reacción se neutraliza y las fases acuosas y no acuosas se separan para remover el material de partida de fosforodiam idato sin reaccionar El solvente (por ejem plo el d 6 alcanol) entonces se remueve de la fase acuosa y la fase acuosa se extrae con un solvente aprótico no polar (por ejemplo un éster tal como acetato de isopropilo) par retirar el material de partida de fosforodiamidato sin reaccionar El pH de la fase acosa entonces se reduce adicionalmente y el compuesto 3 se extrae en un solvente aprótico no polar El compuesto
3 puede aislarse desde la sol ución al remover el solvente, pero si el solvente es u n solvente adecuado para la tercera etapa del proceso, entonces el compuesto 3 puede real izarse a la tercera etapa en solución En la tercera etapa , el átomo de azufre del compuesto 3 se oxida para preparar el com puesto 4 Típicamente el com puesto 3 se disuelve en un solvente adecuado, se agrega un agente oxidante y la mezcla de reacción se mantiene durante u n tiem po suficiente y a una temperatura suficiente para com pletar la oxidación La com binación adecuada de solvente/oxidante incluye ácido a lcanóico C2 3/peróx?do de hidrógeno/acido peroxialcanóico tal como ácido acéticoácido peroxiacético y ácido acético/peróxido de hidrógeno/ácido peroxiacético, y el uso de ácidos peroxialcanóico C2.3 o ácido peroxitpfluoroacético o ambos solvente y oxidante Después de sofocar el exceso de oxidante con un reactivo tal como sulfuro de dimetilo si se desea , el com puesto 4 se a isla simplemente por medio de concentración Las com binaciones particu larmente adecuadas de solvente/oxidante incl uyen com binaciones en los cuales la oxidación tiene lugar en u n sistema bifásico, con el com puesto 3 disuelto en un solvente a prótico no polar tal como un éster (por ejemplo acetato de isopropilo) y el oxidante se encuentra en solución acuosa Los oxidantes adecuados para esas oxidaciones bifásicas incluyen boratos y compuestos peroxi tal como perboratos y persulfatos, por ejemplo persulfato de sodio, amonio o potasio y un oxidante particularmente adecuado es monopersulfato de potasio, tal como OXONE™
(2KHSO5? KMSO -K2SO4) Después de la separación de las fases acuosas y no acuosas, y el lavado opcional de la fase no acuosa para asegurar el retiro com pleto de cualqu ier oxidante, el compuesto 4 se a isla de la fase no acuosa por medio de concentración En la cuarta etapa el grupo am ina del compuesto 4 se desprotege para preparar canfosfamida , opcionalmente seg uido por la formación de una sal de ad ición acida de ca nfosfamida El com puesto 4 puede ser desprotegido por cualquier método adecuado para retirar el g rupo de protección de am ina que no afecta el resto de la molécula de canfosfam ida Cuando el g rupo de protección de am ina es un grupo de protección de amina catal íticamente removible , el com puesto 4 convencionalmente se desprotege por medio de reducción catal ítica o isomepzación Para la reducción catal ítica , típicamente el compuesto 4 se disuelve en un solvente adecuado tal como d alcanol , o un solvente prótico polar, o en un solvente aprótico no polar, especialmente en la presencia de agua , por ejemplo acetato de isopropilo en la presencia de agua y se pone en contacto con hidrógeno o donador de h idrógeno tal como ciclohexeno o 1 ,4-c?clohexanod?eno en la presencia de un catalizador de reducción , típicamente un catal izador de paladio tal como negro de paladio, paladio sobre sulfato de bario, y paladio sobre carbono Después de retirar el catalizador, la canfosfamida convenientemente se a isla como una sal de adición de ácido por medio de la adición de un solvente que se volverá un anti-solvente para la sal, tal como u n solvente aprótico, por ejem plo un hidrocarburo o
hidrocarburos ha logenados ta les como diclorometano, seguido por medio de la adición del ácido seleccionado para formar la sal, especialmente en la forma de un ácido an h ídrido solo o en un solvente aprótico, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno Otros anti-solventes para la sal, por ejem plo éteres tales como éter de dietilo, éter de metilo ter-butilo, y tetrahidrofurano , especialmente éter de metilo tert-butilo, puede agregarse si es necesario o deseado Para la isomepzación catal ítica, se usa un com plejo de paladio cerovalente tal como tetrak?s(tr?fen?lfosf?na)palad ?o (0) , típicamente en la presencia de un depurador de g rupo aillo nucleofíl ico tal como una amina secundaria La canfosfam ida se a isla típicamente como una sa l de adición acida , en una forma adecuada Usos de los com puestos y procesos Los com puestos de los aspectos primero, segundo, tercero y cuarto de esta i nvención (compuestos de las fórm ulas 4, 3, 2 y 1 , respectivamente) y las etapas de proceso de los aspectos q uinto, sexto, séptimo y octavo de la invención son útiles en la preparación del agente anticanceroso conocido canfosfam ida y sus sales Además, los compuestos del primer aspecto de esta invención también son agentes citotóxicos Por lo tanto son útiles en el tratamiento de cánceres, especialmente cánceres de los tipos que pueden tratarse con canfosfam ida y sus sales Esos cánceres incluyen cánceres en mam íferos, especia l mente cánceres de humanos Los cánceres que son particu larmente tratables son los cánceres con sensibilidad a los inductores de la apóptosis, y más específicamente aquellos cá nceres
que expresa o particularmente sobreexpresa GST P1-1 Los cánceres que expresan o sobreexpresan GST P1-1 cuando se tratan con otras terapias anticancerosas (esto es aquellos que no son compuestos del primer aspecto de esta invención) son especialmente tratados con compuestos del primer aspecto de la invención cuando se usa en combinación con otra terapia anticancerosa La quimioterapia de este tipo se escribe para canfosfamida y sus análogos en la publicación de la solicitud de patente norteamericana no US2004/0128140 y la publicación internacional PCT no WO 2004/045593 Esos cánceres incluyen cánceres del cerebro, mama, vejiga, cerviz, colon y recto, esófago, cabeza y cuello, riñon, pulmón, hígado, ovario, páncreas, próstata y estomago, leucemias tales como ALL, AML, AMML, CLL, CML, CMML, y leucemia de células peludas, linfomas de Hodgkm y no de Hodgkm, mesote omas, mieloma múltiple, y sarcomas óseas y de tejidos blandos Los cánceres particularmente tratables con compuestos de la primera modalidad de esta invención incluyen mama, ovario, colorrectal y cánceres de pulmón de células no pequeñas El noveno aspecto de esta invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto del primer aspecto de esta invención, el uso de esos compuestos para el tratamiento de cáncer y para la manufactura de medicamentos para el tratamiento del cáncer y métodos para tratar el cáncer al administrar esos compuestos, típicamente en una cantidad terapéuticamente efectiva Los compuestos pueden administrarse por medio de cualquier ruta adecuada para el sujeto que está siendo tratado y la naturaleza de la
condición del sujeto Las rutas de adm i nistración incluyen pero no se limitan a la adm inistración por inyección , incl uyendo inyección intravenosa, mtrapeptoneal , intramuscular, y subcutánea , por medio de administración transm ucosa o transdermal , por medio de las aplicaciones tópicas , el rocío nasal , supositorios y similares o pueden administrarse oralmente Las composiciones farmacéuticas que contienen esos com puestos pueden opcionalmente ser form ulaciones de liposomas, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el medicamento a través de las mem branas mucosas o formulaciones transdermales Las form ulaciones adecuadas para cada uno de esos métodos de adm inistración pueden encontrarse por ejemplo en Remington The Science and Practice of Phaemacy, 20 ed , A Gennaro, ed , Lippincott Williams & Wilkins , Filadelfia , Pennsylvania , EE UU , 2003 Las com posiciones típicas serán ya sea orales o soluciones para la infusión intravenosa y contendrá el compuesto y típicamente también contendrá el compuesto y típicamente también contendrá uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables Las formas de dosificación típicas serán tabletas, soluciones para infusión intravenosa y polos liofi zados para la reconstitución como soluciones para la infusión intravenosa U na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del primer aspecto de esta invención es de aproximadamente 50 - 3000 mg/m2 de área de superficie corporal , especialmente 500 - 1 500 mg/m2 La adm in istración puede real izarse en intervalos de 1 - 35 d ías, por ejem plo, aproximadamente 500 - 1 000 mg/m2, en intervalos de 1 -5
semanas, especialmente intervalos de 1,2,3 o 4 semanas, o a frecuencias mayores incluyendo tan frecuentemente como una vez al día durante varios días (5 o 7), repitiéndose la administración cada 2,3 o 4 semanas o la infusión constante durante un periodo de 6-72 horas, también con la administración repetida cada 2,3 o 4 días, y tal flexibilidad de administración permitirá fácilmente la terapia combinada con otras terapias anticancerosas Ejemplos Los siguientes ejemplos muestran la preparación de los compuestos de esta invención y el clorhidrato de canfosfamida por medio del proceso de esta invención, y la utilidad de los compuestos del primer aspecto de esta invención como agentes anticancerosos El esquema de reacción 2 muestra la preparación de compuestos preferidos de esta invención y el clorhidrato de canfosfamida por medio del proceso de esta invención La preparación de N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-S-tr?fen?lmet?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fenilg cma, compuesto 1A, no se muestra en el esquema de reacción 2, ya que dependerá de la naturaleza de su compuesto precursor, pero un proceso de O-a-benc?l-N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-S-tr?fen?lmet?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na se describe en el ejemplo 1 O-a-benc?l-?/-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-S-tr?fen?lmet?l-L-cisteinil- 2(R)-fen?lgl?c?na puede prepararse por medio de métodos estándar de síntesis de péptido Una síntesis conveniente usando materiales de partida existentes éster a-bencilo de ácido N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutám?co, S-tpfenilmetil-L-cisteina, y D-
fenilg cina, es como sigue éster de a-bencilo de ácido N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?co se activa como el éster de N-hidroxisuccinimida por medio de la reacción con N-hidroxisuccinimida y diciiclohexilcarboddnmida en 1,4-d?oxano anhidro El éster de ?-N-hidroxisuccinamida del éster de a-bencilo de ácido N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutám?co se disuelve en tetrahidrofurano anhidro y se agrega a una solución de S-tpfenilmetil-L-cisteina y tpetlamina en agua para dar 0-a-benc?l-N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-?-tpfenilmetil-L-cisteina Esta se activa como el éster de N-hidroxisuccinimida y se acopla con D-femlglicina de la misma forma que para el acoplamiento entre la ?-glutam?na y cisterna para dar la 0-a-benc?l-N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-S-tr?fen?lmet?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fenilg cma deseada También pueden utilizarse métodos similares pero que usan diferentes grupos de activación o métodos para activar el grupo y-carboxilo del ácido glutámico y/o el grupo de cisterna carboxilo para el acoplamiento, así como también métodos en los cuales primero se realiza el acoplamiento de cisteina-fenilglicina, seguido por el acoplamiento de S-tr?fen?lmet?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na con el éster a-bencilo del ácido N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutám?co Otra protección del grupo a-carboxilo del ácido N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutámico con la condición de que el grupo a-carboxilo finalmente puede desprotegerse dejando intacto el resto de la molécula de /-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-S-tr?fen?l?met?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fenilg cma
Esquema de reacción 2
cloihnli.ilo ile (..?nfosl?i??i?l.1
Ejemplo 1. Preparación de clorhidrato de canfosfamida N-a -(be nci lox ica rbon il)-1-?-g lutamil-S-trifen ilmetil- 1 -cistein il-2(R)-fenilglicina, 1A. Un matraz redondo de tres bocas de 5L, equipado con un agitador mecánico superior, un termómetro, y un embudo de adición
de 2L con ecualizador de presión, se cargo con O-a-bencil-?/-a-(benciloxicarbonil)- L-?-glutamil-S-trifenilmetil-L-cisteinil-2(R)-fenilglicina (500 g, 590 mmol) y metanol (1 L). El agitador se fijo para agitar a una tasa moderada, para proporcionar una solución ámbar clara, y una solución acuosa de hidróxido de sodio (1.2L, 1M, 1.2 mol) se agrego durante 20 minutos. Durante este tiempo, la adición provoco un calentamiento exotérmico de la mezcla de reacciona aumentando la temperatura de reacción interna a 35° C, y esta temperatura se mantuvo durante la adición. Los sólidos empezaron a precipitarse pero se redisolvieron al final de la adición. La mezcla de reacción entonces se enfrió a la temperatura ambiente y se agito durante 90 minutos, luego se retiro el metanol bajo presión reducida en un evaporador rotatorio (40 mbar, temperatura final del baño 35° C) para proporcionar una solución acuosa de la sal disódica de N-a-(benciloxica rbon il)-L-?-glutamil-S-trifen ilmeti l-L-cisteinil-2(R)-fenilglicina. la mezcla se cargó en un matraz redondo de tres bocas de 5L equipado con un agitador mecánico superior, un termómetro y un embudo de adición de 2L con ecualizador de presión, y entonces se diluye con agua (1L). La mezcla se enfrío a 0° C usando un baño de hielo/agua, y solución acuosa de ácido clorhídrico (1.3L, 1M, 1.3 mol) durante 20 minutos, durante este tiempo la adición provoco que los sólidos se precipitaran, y la mezcla llego a un pH final de 4. La lechada resultante se agitó durante 30 minutos 0° C y el precipitado se colecto por medio de filtrado al vacío y se lavó con agua (1L). El precipitado se disolvió en diclorometano (3L) y la solución resultante
se transfirió a un embudo separador de 5L. La fracción acuosa se retiro y la fase orgánica se lavo con agua 2x1 L) y solución acuosa satura da de cloruro de sodio (1L) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro (100 g). Después de la clarificación, el solvente se retiro bajo la presión reducida (40 mbar, 35° C) en un evaporador rotatorio para producir una espuma color ámbar. El producto sólido se seco adicionalmente durante la noche (40 mbar, 40° C) para dar N-a-(benciloxicarbonil)-1-?-glutamil-S-trifenilmetil-1-cisteinil-2(R)-fenilglicina, 1A, en forma de un polvo blanco mate (400 g, 89% de rendimiento). El análisis TLC mostró un punto (Rf=0.50, gel de sílice, 1.4 metanol(cloroformo). El espectro de RMN de protones (DMSO-d6) coincidió con la estructura propuesta. El análisis HPLC mostró un pico principal (RT=22.1 minutos; 20:80 acetonitrilo/ NH4H2PO4 acuoso 0.1M a 80:20 acetonitrilo/ NH4H2PO4 acuoso 0.1M durante 30 minutos; flujo= 1.0 mL/minuto; detección a 220 nm; 25° C). ?/-a-(benciloxicarbonil)-L-?-glutamil-L-cisteinil-2(R)-fenilglicina, 2A. Un matraz redondo recubierto de tres bocas y para 12 L equipado con purga de nitrógeno, un agitador mecánico superior, un termómetro y un embudo de adición con ecualizador de presión, se cargo con ?/-a-(benciloxicarbonil)-L-?-glutamil-S-trifenilmetíl-L-cisteínil-2(R)-fenilglicina (900 ge 93.7% de pureza, 843.3 g, 1.11 mol) y tolueno (3.6 L). Después de la purga de nitrógeno, se agitó y se agrego ácido trifluoroacético (TFA, 824 mL, 11.1 mol). Se agrego poli(metilhidrosiloxano) (PMHS, 0.270 g) durante 1 hora, manteniendo la temperatura a 25° C, y la mezcla de reacción se
agito durante 17 horas adicionales La reacción entonces se sofoco por medio de la adición de 1 1 heptano/éter metilo tert-butilo (54 L) durante 1 5 horas, precipitándose ?/-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na Después de 2 horas adicionales de agitación, la mezcla se filtró, y el precipitado se lavo con heptano (36 L) y se seco al vacío a 40° C ?/-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na Masa exacta 517 15, 51715, MS (API-ES + ) m/z 518 (M + H + ), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 878 (1H, d, J = 72 Hz, NH), 809 (1H, d, J = 80 Hz, NH), 762 (1H, d, J = 80 Hz, NH), 736 (8H, m), 721 (2H, m), 535 (1H, d, J = 76 Hz), 503 (2H, s), 456 (1H, m), 398 (1H, m), 268 (1H, m), 261 (1H, m), 226 (2H, m), 202 (1H, m), 1 78 (1H, m) N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-3-[[2-[[b?s[b?s(2-cloroet?l)am?no] fosd?n?l]ox?]-et?l]t?o]-L-alan?l-2(R)-fen?lgl?c?na, 3 A Un matraz redondo recubierto de tres bocas y para 12 L equipado con purga de nitrógeno, un agitador mecánico superior, un termómetro y un embudo de adición con ecualizador de presión, se cargo con hidróxido de sodio (4946 f, 1 24 mol) y metanol (1 99 L), que se agito bajo nitrógeno hasta que se disolvió y luego se enfrió a aproximadamente 5° C, se agrego N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-L-c?ste?n?l-2(R)-fen?lgl?c?na (3985 g x 803% pureza, 320 g, 062 mol) seguido por N,N,N',N'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(4-bromobenzenesulfon?lox?)et?lo (14875 g X 633% pureza, 941 6 g, 1 55 mol) como una solución aproximadamente 1 M en tolueno Bajo nitrógeno, se agrego una solución de hidróxido de
sodio (56.88 g, 1.42 mol) en metanol (1.99 L) durante 5 horas manteniendo la temperatura de reacción a 5° C, y la mezcla de reacción se agito a esa temperatura durante 17 horas adicionales. Manteniendo el enfriamiento, se agrego agua (1.12 L), el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6.9 con ácido fosfórico 1 M, se agregaron tolueno (1.92 L) y agua (2.72 L). La mezcla de reacción se agito luego las fases se separaron y se retiró la fase de tolueno (que contenía un exceso de NjN,N'jN'-tetrakis(2-cloroetil)-fosforodiamidato de 2-(4-bromobencenosulfoniloxi)etilo). La fase acuosa se lavó con tolueno (1.92 L) las fases se separaron y se retiro la fase de tolueno. La capa acuosa entonces se destiló al vacío para retirar el metanol, manteniendo la temperatura de la carga por debajo de 35° C. Se agregó entonces acetato de isopropilo (iPAc, 1.6 L) el pH se ajustó a 6.9, las fases se separan, y se retiro la fase de acetato de isopropilo (que contiene 2-(4-bromobencenosulfoniloxi)etilo N ,N,N' N'-tetrakis(2-cloroetil)-fosforodiamidato). El acetato de isopropilo (3.2 L) el pH se ajusto a 4.8-4.85, las fases se separaron, y se conservo la fase de acetato de isopropilo (que contenía N-a-(benciloxicarbonil)-L-?-glutamil-3- [[2-[[bis [bis(2-cloroetil)amino]-fosfinil]oxi]etil]tio]-L-alanil-2 (R)-fenilglicina). El acetato de isopropilo (0.64 L) se agregó a la fase acuosa, el pH se ajusto a 4.8-4.85, las fases se separaron y la fase de acetato de isopropilo se combinó con la fase previa de acetato de isopropilo a un pH de 4.8-4.85. Se agrego agua (1.6 L) a las fases combinadas de acetato de isopropilo, el pH se ajusto a 5.25-5.3, las
fases se separaron y la fase acuosa se retiro. Se repitió el lavado con agua se repitió y después de la separación de la fase acuosa, la fase de acetato de isopropilo se destilo al vacío para reducir el volumen de la carga a aproximadamente 3.15 L antes del procesamiento posterior. Al retirar el solvente puede aislarse de la solución N -a -(benciloxi carb onil)-L-?-gluta mil-3-[[2-[[b is[bis(2-cloroetil)amino]fosdinil]oxi]-etil]t¡o]-L-alanil-2(R)-fenilglicina N-a-(benciloxicarbonil)-L-?-glutamil-3-[[2-[[bis[bis(2-cloroetil)amino] fosdinil]oxi]-etil]tio]-L-alanil-2(R)-fenilglicina. Masa exacta: 887.15; MS (API-ES + ): m/z 890, 888 (M + H + ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-f: d 8.93 (1H, d, J = 7.8 Hz, NH), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz, NH), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz, NH), 7.36 (1OH, m), 5.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.03 (2H, s), 4.66 (H, m), 3.97 (3H, m), 3.68 (8H, m), 3.30 (8H, m), 2.76 (3H, m), 2.57 (1H, m), 2.25 (2H, tn), 1.99 (1H, m), 1.76 (1H, m). N-a-(benciloxicarbonil)-L-?-glutamil-3-[[2-[[bis[bis(2-cloroetil)amino] fosfin il]oxi]-etil]sulfonil]-L-alanil-2(R)-fen ilg licina, 4A. Un matraz redondo recubierto de tres bocas y para 12 L equipado con purga de nitrógeno, un agitador mecánico superior, un termómetro y un embudo de adición con ecualizador de presión, se cargo con una solución de N-a-(benciloxicarbonil)-L-?-glutamil-3-[[2-[[bis[bis(2-cloroetíl)amino]fosf¡n¡l]oxi]etil]tio]-L-a la nil-2(R)-fenilgl icina (442.6 g, 0.50 mol) en acetato de isopropilo (2.65 L) de la etapa previa. Una solución de 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 (OXONE™) (663.9 g, 1.08 mol) en agua (2.66 L) con agitación bajo nitrógeno, manteniendo la temperatura a 20-30° C; y la mezcla de reacción se
agito bajo nitrógeno manteniendo a 20-30° C, y la mezcla de reacción se agito durante la noche para completar la oxidación La fase acuosa se separo y se retiro, y la fase de acetato de isopropilo se lavó tres veces con agua (885 mL), y probar el agua para la presencia de persulfatos con almidón/papel Kl después de cada lavado El acetato de isopropilo (265 L) se agrego a la fase de acetato de isopropilo, y la solución combinada y entonces se diluyó para reducir el volumen a aproximadamente 1 77L El acetato de isopropilo (1 77 L) se agrego después, y la solución se probó por medio de titulación de Karl Fischer para asegurar que el contenido de agua no fue mayor 02% La mezcla se agito durante la noche, y la N-ct-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-3-[[2-[[b?s[b?s(2-cloroet?l)am?no]- fosf?n?l]ox?]et?l]sulfon?l]-L-alan?l-2(R)-fen?lgl?c?na se filtró y secó a 35° C N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-3-[[2-[[b?s[b?s(2-cloroet?l)am?no] fosf?n?l]ox?]-et?l]sulfon?l]-L-alan?l-2(R)-fen?lgl?c?na Masa exacta 919 14, MS (API-ES+) m/z 924, 922, 920 (M + H + ), 1H NMR (400 MHz, DMSO-?6) d 881 (1H, d, J = 74 Hz, NH), 841 (1H, d, J = 82 Hz, NH), 761 (1H, d, J = 82 Hz, NH), 736 (1OH, m), 530 (1H, d, J = 74 Hz), 503 (2H, s), 494 (1H, m), 425 (2H, m), 398 (1H, m), 368 (8H, m), 354 (3H, m), 333 (9H, m), 225 (2H, m), 1 99 (1H, m), 1 78 (1H5 m) Clorhidrato de canfosfamida En un autoclave de 2L, se pre-redujo paladio sobre carbón (5%, 2625%) en acetato de isopropilo (350 mL) en tres ciclos de
purgado de nitrógeno (vacío, nitrógeno, liberación) seguido por tres ciclos de adición de hidrógeno (3.4 bar) y liberación, agitando la mezcla durante 30 minutos después de la última adición de hidrógeno, seguido por otra purga de nitrógeno. N-a-(benciloxi carb onil)- L-?-glutamil-3-[[2-[[bis[bis(2-cloroetil)amino]fosfinil]oxi]-etil]sulfonil]-L-alanil-2(R)-fenilglicina (190.6 g X 91.89% pureza, 175 g, 190 mmol) se disolvió en acetato de isopropilo (700 mL) y agua (53.9 mL), y la solución se agrego al autoclave. Se repitió la purga de nitrógeno de tres ciclos, seguido por dos ciclos de adición de hidrógeno y liberación, entonces la autoclave se presurizo con hidrógeno a 3.4 bar con hidrógeno, se calentó a 30° C, y se mantuvo a esa temperatura durante 7.7 horas, monitoreando la reacción hasta su finalización por medio de HPLC. La mezcla de reacción se filtro a través de tierra de diatomeas (CELITE™) para remover I catalizador, y el filtro se lavó con acetato de isopropilo (2x175 mL). El filtrado combinado y los lavados se deshidrataron por medio de destilación al vacío y re-adición de acetato de isopropilo, y luego se re-concentraron a una masa de solución final de 485.7 g. Se agrego diclorometano (350 mL) a la solución, seguido por la adición de gas de cloruro de hidrógeno (8.37 g), y dilución con éter metilo tert-butilo (858 mL). Después de agitar durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se filtro; y el residuo de clorhidrato de canfosfamida se lavo con éter metilo tert-butilo (2x576 mL) y se seco a 55° C al vacío.
Clorhidrato de canfosfamida Masa exacta 785 10, MS (API-ES + ) m/z 800, 788, 786 (M + H + ), 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 881 (1H, d, J = 7 Hz, NH), 862 (1H, d, J = 7 Hz, NH), 84 (2H, bs), 735 (5H, m), 531 (1H, d, J = 7 Hz), 495 (1H, m), 436 (2H, J = 6Hz, q), 387 (1H, J = 6Hz, t), 366 (8H, m), 357 (3H, m), 331 (9H, m), 250 (1H, s), 235 (1H, m), 202 (2H, m) Ejemplo 2 Actividad citotóxica de N-a-(benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-3-[[2-[[b?s[b?s(2-cloroet?l)am?no]fosf?n?l]ox?]-et?l]sulfon?l]-L-alan?l-2(R)-fen?lgl?c?na, 4A Este ejemplo ilustra el efecto benéfico de N-a- (benc?lox?carbon?l)-L-?-glutam?l-3-[[2-[[b?s[b?s(2-cloroet?l)am?no] fosf?n?l]ox?]-et?l]sulfon?l]-L-alan?l-2(R)-fen?lgl?c?na, compuesto 4 a, contra los linajes celulares de cáncer humano in vitro Esos resultados se consideran predictivos de la eficacia en la quimioterapia de cáncer humano, debido a que otros agentes anticancerosos tales como la canfosfamida, probados en esos ensayos mostraron actividad anticancerosa en humanos Los linajes de células cancerosas humanas HL-60 (leucemia mielocítica promieloide) y MX-1 (carcinoma de mama) se obtuvieron del National Cáncer Institute, Bethesda, Mapland, EE UU El equipo de ensayo The CelITiter-Glo assay se obtuvo de Promega Corporation, Madison, Wisconsin, EE UU y se uso de acuerdo con las instrucciones del fabricante Todos los ensayos se condujeron en pozos triples, con sulfóxido de dimetilo (DMSO) como solvente de control La extensión del crecimiento celular se expreso como
porcentaje de la señal de los pozos con el solvente de control. Las células en fase log se tripsinizaron, se recolectaron por medio de centrifugación y se resuspendieron en un pequeño volumen de medio fresco y la densidad de las células viables se determinó después de teñido azul con triptano. Las células se diluyeron en medio fresco (5x103 células/mL para HL-60 y y 3 X 103 células/mL para las células MX-I), el compuesto 4A (con elcentraciones entre 0.1 a 200 µM, disueltos en DMSO, 50 µL) se agrego inmediatamente después de la dilución para obtener una concentración final de DMSO de 0.5%, luego las suspensiones se agregaron a 150 µL/pozo a plazas de 96 pozos, y se incubaron durante varios horas para permitir la unión en caso de células adherentes. Las células se cultivaron durante aproximadamente tres periodos de reproducción al doble (3 días). Las células entonces se recolectaron por medio de centrifugación y 100 µL de la nata de cultivo se reemplazo por medio del reactivo de CelITiter-Glo. Después de la incubación durante 15 minutos a la temperatura ambiente, la placa se leyó con un luminómetro. La actividad del compuesto 4A, expresado como IC50 contra los linajes celulares fue: HL-60, 2.2 µM, y MX-I: 34.6 µM. El compuesto es aproximadamente tan potente como la canfosfamida en este ensayo. Ejemplo 3: Formulación y ejemplos terapéuticos Se prepara una formulación sólida para la administración oral se prepara la combinar lo siguiente: Compuesto 4A 25.0% p/p
Estearato de magnesio 05% p/p Almidón 20% p/p Celulosa de hidroxipropilmetilo 1 0% p/p Celulosa microcpstalina 71 5% p/p y la mezcla se comprime para formar tabletas o se introduce en cápsulas de gelatina dura que contienen por ejemplo 250 mg del compuesto 4A Las tabletas pueden recubrirse si se desea al aplicar una suspensión de un agente formador de película (por ejemplo, celulosa de hidroxipropilmetilo), pigmento (por ejemplo dióxido de titanio) y plastificantes (por ejemplo ftalato de dietilo) y secado de la película por medio de evaporación del solvente Una formulación para la administración intravenosa se prepara la disolver el compuesto 4A, por ejemplo como una sal farmacéuticamente aceptable a una concentración de 1% p/v, en solución salida amortiguada con fosfato, y la solución se estiliza por ejemplo por medio de filtrado estéril y se sella en contenedores estériles que contienen por ejemplo 250 mg de un compuesto de esta invención Alternativamente una formulación liofilizada se prepara al disolver el compuesto 4A, otra vez por ejemplo como sal farmacéuticamente aceptable en un amortiguador adecuado, por ejemplo el amortiguador de fosfato de la solución salina amortiguada con fosfato mencionada antes, esterilizar la solución e introducirla en frascos estériles adecuados, hofihzar la solución para retirar el agua sellar los frascos La formulación liofilizada se reconstituye por
medio de la adición de agua estéril, y la solución reconstituida puede además diluirse para la administración con una solución tal como una infusión intravenosa de cloruro de sodio al 0.9% o infusión intravenosa al 5% de dextrosa. El compuesto 4A, diluido en una infusión intravenosa al 5% de dextrosa, se administra de forma intravenosa durante 30 minutos a un paciente que sufre de carcinoma metastático de ovario a una dosis inicial de 100 mg/m2, y esta dosis se elevó a 250 mg/m2, 500 mg/m2, 750 mg/m2, y 1000 mg/m2. El compuesto se administra a intervalos de 1 semana. La misma escalación de dosis se administra en intervalos de 2 y 3 semanas en otros pacientes que sufran del mismo cáncer. Aunque esta invención ha sido descrita conjuntamente con modalidades y ejemplos específicos, será evidente para una persona con experiencia normal en la técnica haciendo referencia a sus conocimientos y a esta descripción, que también pueden aplicarse equivalentes de los materiales y métodos también serán aplicables a esta invención; y que se pretende que esos equivalentes queden incluidos en las siguientes reivindicaciones.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 Un compuesto de la fórmula en la cual R1 es un grupo de protección de amina 2 El compuesto de la reivindicación 1, en el cual R1 es un grupo de protección de amina retirable catalíticamente 3 El compuesto de la reivindicación 2, en el cual R1 es benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) y grupos aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido), 4 El compuesto de la reivindicación 3 en el cual R1 es benciloxicarbonilo 5 Un compuesto de la fórmula en la cual R1 es un grupo de protección de amina 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual R1 es un grupo de protección de amina retirable catalíticamente. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el cual R1 es benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) y grupos aliloxicarbonilo (con el alilo opcionalmente sustituido), 8. El compuesto de la reivindicación 7 en el cual R1 es benciloxicarbonilo. 9. Un compuesto de la fórmula: en la cual R1 es un grupo de protección de amina. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el cual R1 es un grupo de protección de amina retirable catalíticamente. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el cual R1 es benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) y grupos aliloxicarbonilo (con el alilo opcionalmente sustituido), 12. El compuesto de la reivindicación 11 en el cual R1 es benciloxicarbonilo. 13. Un compuesto de la fórmula en la cual R1 es grupo de protección de amina y R2 es un grupo de protección de azufre y su sal 14 El compuesto de la reivindicación 13, en el cual R1 es un grupo de protección de amina retirable catalíticamente 15 El compuesto de la reivindicación 14, en el cual R1 es benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) y grupos aliloxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido) 16 El compuesto de la reivindicación 13 en el cual R2 es un grupo de protección de azufre retirable acidolíticamente 17 El compuesto de la reivindicación 16 en el cual R2 es metilo sustituido con fenilo (opcionalmente sustituido) 18 El compuesto de la reivindicación 13 en el cual R1 es benciloxicarbonilo y R2 es tpfenilmetilo 19 Un método para preparar canfosfamida o su sal, que consiste en desproteger un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente seguido por la formación de una sal de canfosfamida 20 El método de la reivindicación 19, en el cual la desprotección consiste en la reducción catalítica o la isomepzación 21 El método de la reivindicación 20, en el cual la desprotección consiste en la reacción hidrógeno en la presencia de paladio sobre carbón 22 El compuesto de la reivindicación 21 en el cual la reacción se realiza en acetato de isopropilo en la presencia de agua 23 El compuesto de la reivindicación 1 9 en el cual la sal de clorhidrato de canfosfam ida se forma por medio de la adición de gas de cloruro de hidrógeno 24 El com puesto de la reivind icación 23 que además incluye la adición de éter de metilo tert-butilo después de la adición del gas de cloruro de hidrógeno 25 U n método para preparar un com puesto de la reivindicación 1 , que consiste en oxidar un compuesto de la fórmula en la cua l R1 es un grupo de protección de amina 26 El método de la reivindicación 25, en el cual R1 es un grupo de protección de amina retirable catal íticamente 27 El método de la reivind icación 26, en el cual R es benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) y grupos a loxicarbonilo (con el aillo opcionalmente sustituido) , 28 El método de la reivindicación 27, en el cual R1 es benci loxicarbon ilo 29 El método de una de las reivind icaciones 25 a 28 en el cual la oxidación consiste en la reacción con un persulfato 30 El método de la reivindicación 29 en el cual el persulfato es 2KHSO5 KHSO4 K2SO4 31 Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 5, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la cual R1 es un grupo de protección de amina, con un ?/,?/j?/',?/'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(A-sulfon?lox?)et?lo bajo condiciones básicas 32 El método de la reivindicación 31 en el cual R1 es un grupo de protección de amina retirable catalíticamente 33 El método de la reivindicación 32, en el cual R1 es benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) y grupos ahloxicarbonilo (con el a lo opcionalmente sustituido), 34 El método de la reivindicación 33 en el cual R1 es benciloxicarbonilo 35 El método de la reivindicación 31 en el cual el N,N,N',N'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(A-sulfon?lox?)et?lo es un N,N,N',N'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-( bencenosulf oniloxi (opcionalmente sust?tu?do))et?lo 36 El método de la reivindicación 35 en el cual el N,N,N',N'-tetrak?s(2-cloroet?l)fosforod?am?dato de 2-(bencenosulfonilox? (opcionalmente sust?tu?do))et?lo es N,N,N',N'-tetrakis(2- cloroetil)fosforodiamidato de 2-(4-bromobencenosulfoniloxi)etilo. 37. El método de la reivindicación 31 en el cual el N,N,N',N'-tetrakis(2-cloroetil)fosforodiamidato de 2-(A-sulfoniloxi)etilo se usa en exceso. 38. El método de la reivindicación 37 en el cual el N,N,N',N'-tetrakis(2-cloroetil)fosforodiamidato de 2-(A-sulfoniloxi)etilo se usa en exceso de cuando menos el doble. 39. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 38, en la cual las condiciones básicas consisten de un hidróxido de metal alcalino en un alcanol d-C6- 40. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 9, que consiste en desproteger el átomo de azufre de un compuesto de la fórmula: en la cual R1 es grupo de protección de amina y R2 es un grupo de protección de azufre. 41. El método de la reivindicación 40 en el cual R1 es un grupo de protección de amina retirable catalíticamente y R2 es un grupo de protección de azufre retirable acidolíticamente. 42. El método de la reivindicación 41, en el cual R1 es benciloxicarbonilo (con el bencilo opcionalmente sustituido) y grupos aliloxicarbonilo (con el a lo opcionalmente sustituido) 43 El método de la reivindicación 40 en el cua l R2 es metilo sustituido con fenilo (opcionalmente sustituido) 44 El método de la reivindicación 40 en el cual R1 es benciloxicarbon ilo y R2 es tpfeni lmeti lo 45 El método de cualq uiera de las reivindicaciones 30 a 44, en el cual la desprotección consiste en la reacción con un ácido y un silano 46 El método de la reivindicación 45 en el cual la desprotección consiste en la reacción de desprotección con ácido tpfluoroacético y pol?(met?lh?drox?loxa no) 47 U na com posición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualq uiera de las reivind icaciones 1 a 4 48 El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para el tratam iento del cáncer 49 U n método para tratar el cáncer en un mam ífero, que consiste en admin istrar a l mam ífero un compuesto de una cualq uiera de las reivind icaciones 1 a 4
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