MX2007005463A - Composiciones oftalmicas y metodos para tratar los ojos - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones oftálmicas que incluyen componentes de soluto compatibles y/o componentes polianiónicos que sonútiles para tratar los ojos, por ejemplo, para aliviar el síndrome de queratoconjuntivitis seca, para proteger a los ojos contra un ataque hipertónico y/o efectos adversos de especies catiónicas en las superficies oculares de los ojos y/o para facilitar la recuperación de una cirugía ocular.

Description

COMPOSICIONES OFTALMICAS Y METODOS PARA TRATAR LOS OJOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones oftálmicas y métodos útiles para tratar los ojos. Más particularmente, la presente invención se relaciona con composiciones oftálmicas que incluye mezclas de componentes los cuales son eficaces para proporcionar protección deseada a las superficies oculares en los ojos de los humano o los animales y con métodos para tratar ojos de humanos o animales utilizando composiciones oftálmicas, por ejemplo las presentes composiciones oftálmicas. Los ojos de los mamíferos, tales como los ojos de los humanos y de otros mamíferos (animales) ventajosamente son lubricados adecuadamente para proporcionar comodidad al ojo y para proporcionar de manera más eficaz una visión buena y clara. Habitualmente , dicha lubricación se obtiene de manera natural de una película de lágrimas la cual se forma sobre la superficie ocular expuesta exterior del ojo. Esta película de lágrimas es un fluido completo que normalmente es reabastecido continuamente por las glándulas lagrimales, de meibomio y otras glándulas y cuando están intactas proporciona hidratación esencial y nutrientes a la superficie ocular. Además de recubrir y proteger la delicada superficie Ref: 181347 ocular, el límite de la película de lágrima-aire también sirve como una superficie de refracción inicial del ojo. No obstante, en muchos casos, esta película de lágrimas no está presente en una cantidad suficiente y se puede generar una condición conocida como "queratoconjuntivitis seca" . Se ha sugerido una cantidad relativamente grande de composiciones para uso en el tratamiento y administración del síndrome de queratoconjuntivitis seca. Por ejemplo, se han utilizado lágrimas artificiales, es decir, materiales que tienen composiciones químicas que imitan o que recuerdan el funcionamiento de lágrimas naturales. Dichas lágrimas artificiales con frecuencia requieren un uso muy frecuente dado que se pierden rápidamente del ojo. Además, aunque mojan el ojo, su valor para lubricar el ojo es menor del deseado. Se han sugerido composiciones las cuales incluyen lubricantes específicos. Por ejemplo, se han utilizado en los ojos muchas composiciones que incluyen carboximetilcelulosas (CMC) . Bajo condiciones normales, la superficie ocular del ojo de un humano o un animal es bañada por las lágrimas de una fuerza osmótica normal, por ejemplo sustancialmente isotónica. Si se incrementa esta fuerza osmótica las células de la superficie ocular se exponen a un ambiente hiperosmótico o hipertónico que resulta en una reducción adversa en el volumen celular debido a pérdida de agua transepitelial y otros cambios no deseados. En muchos aspectos, los mecanismos compensatorios son limitados lo que lleva a deterioro de la superficie ocular e incomodidad. Por ejemplo, las células pueden intentar equilibrar la presión osmótica al aumentar el nivel de concentración de electrolitos. No obstante, a concentraciones elevadas de electrolitos, el metabolismo celular se altera de muchas maneras que incluyen reducción en la actividad enzimática y daño a las membranas. Además, se ha demostrado que un ambiente hipertónico es proinflamatorio para la superficie ocular. Las células de muchas formas de vida pueden compensar las condiciones hipertónicas mediante la acumulación natural o la fabricación de los denominados "solutos compatibles" que funcionan como los electrolitos para equilibrar la presión osmótica pero que no interfieren con el metabolismo celular como los electrolitos. Los solutos compatibles o los agentes de soluto compatibles de manera general no cambian, se pueden mantener dentro de una célula viva, por ejemplo una célula ocular, son de peso molecular relativamente pequeño y en general son compatibles con el metabolismo de la células . Los solutos compatibles también se consideran que son osmoprotectores dado que permiten el metabolismo celular y/o un mejoramiento de la supervivencia de la célula bajo condiciones hipertónicas que de otra manera serían limitantes.

Por ejemplo, existe una clase de organismos denominados halófilos que habitan ambientes hipersalinos tales como lagos salados, fosas marinas y estanques creados artificialmente por evaporación. Estos organismos pueden ser eucarióticos o procarióticos y tienen mecanismos para sintetizar y/o acumular una adversidad de agentes de soluto compatibles que incluyen polioles, azúcares y aminoácidos y sus derivados tales como glicina, betaina, prolina, ectoina y similares . La glicerina (glicerol) es un agente osmótico utilizado ampliamente que se ha identificado como un soluto compatible en una diversidad de células para muchas especies diferentes. También se considera como un humectante y un lubricante oftálmico. En los Estados Unidos, se aplica tópicamente a la superficie ocular para aliviar la irritación en concentraciones de hasta 1% y se ha utilizado en concentraciones mayores para impartir fuerza osmótica en medicamentos de venta con receta. Dado su tamaño pequeño y origen biológico, puede atravesar con facilidad las membranas celulares y recientemente se han identificado canales de transporte en algunos tipos de células para facilitar el desplazamiento del glicerol. Aunque el glicerol puede servir como el único soluto compatible, puede ser excesivamente móvil, es decir, atravesar las membranas con demasiada libertad para proporcionar un beneficio prolongado en ciertos sistemas. Un ejemplo es la película de lágrimas humanas en donde son bajas las concentraciones naturales de glicerol. Cuando se aplica una preparación tópica el desplazamiento al interior de las células probablemente se lleve a cabo muy rápidamente. No obstante, a concentración en donde se encuentran las lágrimas, el glicerol se puede perder con el tiempo desde la célula a la película de lágrimas, lo que limita la duración del beneficio. Otra clase principal de compuestos con propiedades osmoprotectoras en una diversidad de tejidos son ciertos aminoácidos. En particular se ha demostrado que la betaina ( trimetilglicina) es captada activamente por células renales en respuesta a la exposición osmótica y la taurina se acumula en células oculares bajo condiciones hipertónicas. Continúa la necesidad de proporcionar composiciones oftálmicas, por ejemplo lágrimas artificiales, gotas para los ojos y similares las cuales sean compatibles con superficies oculares en los ojos de los humanos en los animales y que ventajosamente sean eficaces para permitir que dichas superficies oculares toleren mejor condiciones hipertónicas. Se han utilizado composiciones hipotónicas en los ojos como un método para contrarrestar los efectos de condiciones hipertónicas. Estas composiciones irrigan eficazmente la superficie ocular con agua, que entra con rapidez a las células cuando se suministra como una lágrima artificial hipotónica. Debido a la rápida movilidad del agua dentro y fuera de las células, no obstante, cualquier beneficio de una composición hipotónica será de una duración extremadamente corta. Además, se ha demostrado que las células móviles es de un ambiente hipertónico a un ambiente isotónico o hipotónico regula por disminución los mecanismos de transporte para células para acumular solutos compatibles . De esta manera, el uso de lágrimas artificiales hipotónicas reduce la capacidad de las células para resistir hipertonicidad cuando retorno poco después de la instilación de las gotas . Está bien establecida la observación clínica de que los agentes tales como carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y hialuronato de sodio (SH, por sus siglas en inglés) son útiles para tratar signos y síntomas del síndrome o la enfermedad de queratoconjuntivitis seca. También se ha demostrado que estos dos agentes polianiónicos son particularmente útiles en condiciones en donde existe deterioro inducido en la córnea (procedimientos quirúrgicos CMC y LASIK) o un ataque alérgico a la córnea (SH y úlceras de la cubierta en alergia. Además, la película de lágrimas del ojo humano o de animal normal probablemente puede tener concentraciones elevadas (detectables ) de la proteína básica principal (MBP, por sus siglas en inglés) , mientras que se había creído previamente que esta proteína se expresa únicamente bajo condiciones de alergia con involucración eosinofílica (alergia en fase tardía) . Ahora se reconoce que la MBP es producida por los mastocitos (MC, por sus siglas en inglés) así como eosinófilos los cuales se sabe residen comúnmente dentro de los tejidos de la superficie ocular y se reconoce que se desgranulan, liberando MBP y otros compuestos catiónicos bajo estimulación antigénica, traumatismo mecánico y otras condiciones. Otro grupo de proteínas catiónicas activas en la superficie ocular son una o más de las defensinas, las cuales normalmente son parte del sistema de defensa antimicrobiana o del cuerpo. Las defensinas se encuentran en concentraciones aumentadas en la película de lágrimas de los pacientes con queratoconjuntivitis seca y pueden, ya sea directamente o por interacción con otras sustancias, tener efectos adversos sobre la salud de la superficie ocular. Existen tratamientos reconocidos diseñados para reducir la probabilidad de desgranulación de los MC, la mayor parte los cuales se utilizan sobre la superficie ocular junto con el tratamiento de la conjuntivitis estacional o alérgica perenne. No obstante, una vez que se produce la desgranulación, no existen tratamientos reconocidos para sorber, depurar o desactivar los mediadores catiónicos liberados que incluyen MBP. La irrigación salina puede diluir los agentes, pero en la mayor parte de los casos no es práctico. Además, datos recientes indican que existe MBP detectable sobre la superficie ocular incluso en ojos no alérgicos, lo que significa que una sobreabundancia de MBP y un daño potencial a la superficie ocular de bajo grado puede estar presente en individuos en cualquier momento dado. Sería ventajoso proporcionar composiciones oftálmicas que sean eficaces para mitigar contra, o reducir los efectos adversos de materiales catiónicos, por ejemplo policatiónicos sobre superficies oculares de los ojos de los humanos o los animales .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se han descubierto composiciones oftálmicas nuevas para tratar los ojos así como métodos para tratar los ojos. Las presentes composiciones tratan de manera muy eficaz los ojos, por ejemplo ojos afligidos o susceptibles a enfermedades/condiciones tales como, sin limitación síndrome de queratoconjuntivitis seca, ambientes con poca humedad y tensión/traumatismo, por ejemplo debido a procedimientos quirúrgicos y similares. En particular, estas composiciones pueden ser útiles para mitigar los efectos dañinos de una película de lágrimas hipertónicas, sin importar la causa. Las presentes composiciones son relativamente sencillas, se pueden fabricar con facilidad y de manera rentable y se pueden administrar, por ejemplo se pueden administrar por vía tópica en la superficie ocular de cada ojo, convenientemente. En un aspecto amplio de la presente invención se proporcionan composiciones oftálmicas que comprenden un componente portador, ventajosamente un componente portador a pozo y una cantidad eficaz de un componente de tonicidad que incluye material que se selecciona de componentes de soluto compatibles, por ejemplo uno o más de ciertos agentes de soluto compatibles y mezclas de los mismos. En una modalidad muy útil, el componente de tonicidad comprende un material que se selecciona del componente de eritritol y mezclas de los mismos. En una modalidad adicional, el componente de tonicidad comprende un material que se selecciona de combinaciones de por lo menos dos agentes de soluto compatibles diferentes. En otro aspecto amplio de la invención se proporcionan composiciones oftálmicas que comprenden un componente portador, por ejemplo, un portador acuoso y una cantidad eficaz de un material que se selecciona de componentes de inositol, componentes de xilitol y mezclas de los mismos. La osmolalidad de dichas composiciones con frecuencia es más alta o mayor que isotónica, por ejemplo en un intervalo de por lo menos 310 a aproximadamente 600 o aproximadamente 1000 mOsmoles/kg.

En un aspecto amplio adicional de la invención se proporcionan composiciones oftálmicas que comprenden un componente portador, por ejemplo un portador acuoso y una cantidad eficaz de un componente de tonicidad que comprende un material que se selecciona de componentes de carnitina y mezclas de los mismos. En una modalidad particularmente útil, la composiciones tiene una osmolalidad no isotónica. En un aspecto adicional de la invención se proporcionan composiciones oftálmicas que comprenden un componente portador, por ejemplo un portador acuoso y una cantidad eficaz de un componente de tonicidad que comprende un material que se selecciona de una mezcla o combinación de agentes de soluto compatibles, por ejemplo, seleccionados de mezclas de uno o más componentes de poliol y/o uno o más componentes de aminoácidos. En cada uno de los aspectos de la invención indicados en lo anterior, las presentes composiciones ventajosamente tienen constituciones químicas de manera que el material o la mezcla del soluto compatible orgánico incluido en el componente de tonicidad es eficaz, cuando la composición se administra a un ojo, para permitir que la superficie ocular del ojo tolere mejor la condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el material o la mezcla de los agentes de soluto compatibles orgánicos.

Un aspecto amplio o adicional de la invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden un componente portador, un componente de tonicidad y un componente polianiónico . El componente de tonicidad está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la composición con una osmolalidad deseada y comprende un componente de soluto compatible. El componente polianiónico está presente en una cantidad, cuando la composición se administra al ojo de un humano o un animal, para reducir por lo menos un efecto adverso de un material catiónico, por ejemplo un material policatiónico sobre una superficie ocular del ojo de un humano o un animal en relación a una composición idéntica sin el componente polianiónico. Este material catiónico puede ser de cualquier fuente, por ejemplo puede ser endógeno, un contaminante ambiental o como consecuencia no deseada de aplicar un agente al ojo, por ejemplo una solución conservada o un producto para el cuidado de lentes de contacto. En una modalidad muy útil, el ácido hialurónico no es el único componente polianiónico. Otros componentes polianiónicos son más adecuados para uso en las presentes composiciones, por ejemplo son más adecuados que el ácido hialurónico o sus sales para administración tópica a una superficie ocular de un ojo de un humano o animal. En otra modalidad de la presente invención, la composición tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 o aproximadamente 1000 mOsmoles/kg. Un aspecto amplio adicional de la invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden un componente portador y un componente polianiónico que se selecciona de péptidos polianiónicos , análogos de péptido polianiónico, porciones de análogos de péptido polianiónico, polímeros de azúcares sustituidos con carboximetilo que incluyen pero que no se limitan a glucosa y azúcares similares y mezclas de los mismos. Dichos componentes polianiónicos están presentes en una cantidad eficaz, cuando las composiciones se administran al ojo de un humano o un animal, para reducir por lo menos un efecto adverso de una especie y/o sustancia catiónica, por ejemplo policatiónica sobre la superficie ocular del ojo en relación a una composición idéntica sin el componente polianiónico. También se proporcionan métodos para tratar los ojos de los humanos o los animales. Dichos métodos comprenden administrar una composición, por ejemplo una composición de acuerdo con la presente invención al ojo de los humanos o los animales para proporcionar por lo menos un beneficio al ojo. Cualquiera y la totalidad de las características descritas de la presente y combinaciones de dichas características se incluyen dentro del alcance de la presente invención en la medida en que las características de cualquiera de dichas combinaciones no sea mutuamente inconsistente . Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes en la siguiente descripción detallada, dibujos anexos, ej emplos y reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una presentación gráfica de la intensidad con respecto a las cinasas N-terminal c-jun fosforiladas (p-JNKl y p-JNK2) de ciertas composiciones oftálmicas. La figura 2 es una presentación gráfica de la intensidad con respecto a p-JNKl y p-JNK2 de algunas composiciones oftálmicas adicionales. La figura 3 es una presentación gráfica de las relaciones de JNK fosforilada : total para ciertas composiciones oftálmicas utilizadas por el método de Beadlyte . La figura 4 es una presentación gráfica de la MAP cinasa p38 fosfo: total para ciertas composiciones oftálmicas obtenidas utilizando el método Beadlyte. La figura 5 es una presentación gráfica de la MAP cinasa ERK fosfo: total para ciertas composiciones oftálmicas obtenidas utilizando el método Beadlyte. La figura 6 es una presentación gráfica de un resumen de los efectos dependientes de la concentración de la resistencia eléctrica trans-epitelial (TEER, por sus siglas en inglés) para diversas composiciones oftálmicas. La figura 7 es una presentación gráfica de los efectos sobre TEER de diversas composiciones oftálmicas que incluyen composiciones que incluyen combinaciones de agentes de solutos compatibles. La figura 8 es una presentación gráfica de los efectos sobre TEER de diversas composiciones oftálmicas adicionales que incluyen composiciones que incluyen combinaciones de agentes de soluto compatibles.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones oftálmicas útiles para tratar los ojos de los humanos o los animales. Como se indica en lo anterior, en un aspecto de la invención se proporcionan composiciones las cuales incluyen un componente portador, por ejemplo un componente portador basado en agua o acuoso y un componente de tonicidad que comprende un material que se selecciona de por lo menos un componente de soluto compatible, por ejemplo un componente de soluto compatible orgánico. Ventajosamente, dichas composiciones incluyen una cantidad eficaz del material de manera que, cuando la composición se administra al ojo, el material es eficaz para permitir que la superficie ocular de un ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el material. Aunque dichas composiciones pueden tener una tonicidad u osmolalidad adecuada, por ejemplo una osmolalidad hipotónica, una osmolalidad sustancialmente isotónica o una osmolalidad hipertónica, las composiciones muy útiles tienen osmolalidad diferentes a la osmolalidad isotónica, por ejemplo mayor que la osmolalidad isotónica. En una modalidad, las presentes composiciones tienen osmolalidades en un intervalo de por lo menos aproximadamente 300 o aproximadamente 310 a aproximadamente 600 o aproximadamente 1000 mOsmoles/kg. Los polioles tales como los componentes de eritritol, componentes de xilitol, componentes de inositol y similares y mezclas de los mismos son agentes de tonicidad/osmóticos eficaces y se pueden incluir solos o combinados con glicerol y/u otros agentes de soluto compatibles en las presentes composiciones. Sin desear limitar la invención a alguna teoría de funcionamiento particular, se considera que debido a su tamaño aumentado en relación al glicerol, estos componentes de poliol cuando se utilizan tópicamente en el ojo se acumulan en las células con mayor lentitud que el glicerol pero permanecen dentro de las células por períodos de tiempo prolongados en relación al glicerol.

En una modalidad muy útil ventajosamente se pueden utilizar juntos mezclas de dos o más componentes de soluto compatibles diferentes, por ejemplo glicerol y/o uno o más componentes de poliol adicionales y/o uno o más componentes de soluto compatibles adicionales, por ejemplo, uno o más componentes de aminoácidos switeriónicos y similares para proporcionar uno o más beneficios al ojo que no se obtienen utilizando composiciones que incluyen únicamente un componente de soluto compatible único. Como se utiliza en la presente, el término "componente" como se utiliza en la presente con referencia a un compuesto dado se refiere al compuesto mismo, isómeros y estereoisómeros , si los hay, del compuesto, sales adecuadas del compuesto, derivados del compuesto y similares y mezclas de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "derivado" dado que se relaciona con un compuesto dado se refiere a un compuesto que tiene una constitución o estructura química suficientemente similar a la del compuesto dado de manera que funciona de un modo sustancialmente similar a sustancialmente idéntico al compuesto dado en las presentes composiciones y/o métodos. La comodidad y tolerabilidad se pueden considerar al formular las presentes composiciones. La cantidad de componente de soluto compatible orgánico utilizado en las presentes composiciones pueden ser eficaz para proporcionar por lo menos un beneficio al ojo de un paciente sin perjudicar indebidamente al paciente, por ejemplo sin inducir indebidamente incomodidad, reflejo de llorar y efectos adversos similares. Para un formulador experto en la técnica, es posible producir fluidos espesos y geles que sean retenidos por períodos de tiempo mayores sobre la superficie ocular en comparación con los fluidos diluidos, en donde con frecuencia se establece una relación compensatoria entre una visión borrosa transitoria. Los fluidos espesos y los geles no obstante tienen la ventaja de dosificación menos frecuente para suministrar una cantidad dada de una sustancia. El xilitol o eritritol utilizado solo puede requerir tiempo de contacto prolongado para permitir que funcionen eficazmente como un componente de soluto compatible, por ejemplo debido al tiempo innecesario para captación celular. No obstante, una vez in situ, por ejemplo, dentro de células de superficie ocular, la acción benéfica de equilibrar condiciones hipertónicas venta osamente es más prolongada que con una cantidad equivalente de glicerol la cual se desplaza más rápidamente dentro y fuera de las células. Dicho beneficio de duración más prolongada y dosificación menos frecuente se puede obtener sin visión borrosa.

En una modalidad, las presentes composiciones incluyen una combinación o mezcla de agentes de soluto compatibles en donde cada agente ventajosamente es de un tipo químico diferente y/o tiene un tamaño molecular y/o movilidad diferentes. Los agentes móviles pequeños ofrecen una eficacia de duración rápida pero corta, por ejemplo protección de un ataque hipertónico, mientras que los agentes móviles mayores proporcionan una eficacia de protección retrasada pero de mayor duración. El xilitol, eritritol y glicerol tienen todos concentraciones de grupo hidroxilo altas: uno por carbón. Los grupos hidroxilo permiten una mayor unión al agua e incrementan la solubilidad del compuesto. En composiciones para el tratamiento de síndrome de queratoconjuntivitis seca, dicha concentración alta de grupos hidroxi puede mejorar el funcionamiento de la composición al evitar pérdida de agua de los tejidos. Entre los polioles se prefieren para uso oftálmico el xilitol de 5 carbonos, eritritol de 4 carbonos y glicerol de 3 carbonos. La forma de 2 carbonos (etilenglicol) es una toxina bien conocida y no es adecuada. Las formas de 6 carbonos (manitol, sorbitol y compuestos desoxi relacionados) pueden ser útiles en combinación con moléculas más pequeñas. En una modalidad, pueden ser útiles en la presente invención combinaciones de polioles con 3 a 6 carbonos y derivados desoxi con 1 y 2 carbonos que incluyen, sin limitación, isómeros, estereoisómeros y similares, según sea apropiado. Los aminoácidos sin cambio o zwiteriónicos son útiles como componentes de soluto compatibles orgánicos de acuerdo con la presente invención. Los componentes de carnitina, por ejemplo la carnitina misma, los isómeros/estereoisómeros de los mismos, sales de los mismos, derivados de los mismos y similares y mezclas de los mismos son componentes de solutos compatibles muy útiles para uso en las presentes composiciones oftálmicas . La carnitina está bien establecida como necesaria para diversas partes del metabolismo de ácido graso, de manera que tiene un papel significativo en el metabolismo de células hepáticas y musculares . La carnitina puede servir como una fuente de energía para muchos tipos de células que incluyen células oculares. Los componentes de carnitina pueden tener propiedades únicas en papeles múltiples, por ejemplo como osmoprotectores , en el metabolismo de ácido graso, como un antioxidante, para promover el sanado de heridas, como una chaperona de proteínas y en la neuroprotección . El componente de soluto compatible orgánico ventajosamente se puede proporcionar en las presentes composiciones mediante el uso de una combinación de dichos agentes o materiales de tamaño, movilidad y mecanismo de acción diferentes. Los agentes móviles pequeños tales como los polioles más pequeños se puede predecir que proporcionan una osmoproteccion rápida pero de corta duración. Varios de los aminoácidos y compuestos relacionados pueden funcionar como solutos compatibles intracelulares de acción prolongada y estabilizantes de proteína. En la presente invención se pueden utilizar componentes de carnitina solos o combinados con uno o más componentes de soluto compatibles orgánicos amino y/o polioles, por ejemplo, como se describe en la presente. Los componentes de soluto compatibles orgánicos basados en amina y/o los componentes que pueden ser utilizados incluyen, pero no se limitan a betaína, taurina, carnitina, sarcosina, prolina, trimetilaminas en general, otros aminoácidos switeriónicos y similares y mezclas de los mismos . Los polioles que pueden ser útiles en combinación con carnitina y/o uno u otro de los componentes de soluto compatibles orgánicos basados en amina incluyen, pero no se limitan a glicerol, propilenglicol , eritritol, xilitol, mioisonitol, manitol, sorbitol y similares y mezclas de los mismos . La cantidad del componente de soluto compatible incluido en las presentes composiciones puede ser cualquier cantidad adecuada. No obstante, dicha cantidad ventajosamente es eficaz para proporcionar un beneficio al ojo como resultado de la administración de la composición que contiene el componente de soluto compatible al ojo. Deben evitarse cantidades excesivas de los componentes de soluto compatibles dado que las cantidades pueden provocar incomodidad al paciente y/o daño potencial al ojo que es tratado. Ventajosamente, el componente de soluto compatible está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la osmolalidad deseada a la composición. La cantidad específica de componente de soluto compatible utilizado puede variar sobre un intervalo amplio que depende, por ejemplo, de la constitución química general y el uso propuesto de la composición, de la osmolalidad deseada de la composición, del soluto compatible específico o la combinación de dichos solutos que se utilicen y factores similares. En una modalidad, la cantidad total de componente de soluto compatible incluida en las presentes composiciones puede estar en un intervalo de aproximadamente 0.01% (p/v) o aproximadamente 0.05% (p/v) a aproximadamente 1% (p/v) o aproximadamente 2% (p/v) o aproximadamente 3% (p/v) o más. Las células de la superficie de la córnea responden a fuerzas osmóticas regulando el transporte de sal y agua en un esfuerzo por mantener un volumen celular constante. En condiciones de hipertonicidad crónica, por ejemplo, tal como la que existe en la enfermedad de queratoconjuntivitis seca, se regulan por aumento los mecanismos de transporte para la captación de solutos compatibles que incluyen diversos aminoácidos y polioles. En una modalidad de la presente invención las composiciones oftálmicas, por ejemplo lagrimas artificiales que contienen un componente de soluto compatible se formulan para tener una tonicidad mayor o que excede de isotonicidad, ventajosamente en un intervalo de tonicidad de aproximadamente 300 o aproximadamente 310 a aproximadamente 600 o aproximadamente 1000 mOsmoles/kg. Sin desear limitar la invención a alguna teoría de operación particular, se considera que bajo tales condiciones se estimulan los mecanismos tanto inmediatos como de larga duración para acumular solutos compatibles en las células, permitiendo una captación mejorada y retención mejorada con la actividad celular bajo condiciones isotónicas o hipotónicas . Una vez que el componente de soluto compatible es acumulado por las células, las células tienen una protección mejorada de un ataque hipertónico que se este llevando a cabo, por ejemplo causado por el síndrome de queratocon untivitis seca y/o una o más condiciones/enfermedades adicionales. Los resultados de esta protección aumentada incluyen un metabolismo celular mejorado y supervivencia por un período de horas a días después de la aplicación de una composición oftálmica de la presente invención. En un sistema lagrimal normal, la producción de lagrimas, el drenaje de lagrimas y la evaporación de lagrimas se encuentran equilibrados con el fin de proporcionar una superficie ocular húmeda y lubricada. Los valores típicos para la osmolalidad de lagrimas deriva de 290 a 310 mOsmoles/kg en individuos normales, y estos pueden cambiar durante el día o respuesta a condiciones ambientales cambiantes. En una persona normal, la retroalimentación neural desde la superficie ocular a las glándulas lagrimales controla la producción de lagrimas con el fin de mantener un fluido de superficie ocular estable. Se ha propuesto que la tonicidad de la película de las lagrimas es uno de los estímulos principales para esta retroalimentación reguladora. En la enfermedad de queratoconjuntivitis seca, la disfunción del aparato de producción (las diversas glándulas) , el sistema de drenaje, el mecanismo de señalización neural u otra superficie ocular por si misma genera una película inadecuada de lagrimas, un deterioro de la superficie ocular e incomodidad subjetiva. A nivel celular, la enfermedad de queratoconjuntivitis seca habitualmente está caracterizada por un ambiente extracelular y crónicamente hipertónico (película de lagrimas) . Los informes publicados respecto a la tonicidad de la película de lagrimas de los pacientes con queratoconjuntivitis seca proporciona un intervalo de 300 a 500 mOsmoles/kg en donde la mayor parte de los valores están entre 320 y 400 mOsmoles/kg. Bajo estas condiciones, las células tenderán a perder agua y/o a ganar sales y pueden experimentar cambios en el volumen celular. Se ha demostrado que la hipertonicidad altera los procedimientos metabólicos celulares, reduce el funcionamiento de los procedimientos enzimáticos y genera apoptosis y muerte celular. Como una defensa contra la exposición hipertónica, se ha demostrado que las células de la córnea regulan por aumento mecanismos de transporte para solutos no iónicos tales como aminoácidos y polioles y acumulan estos solutos intracelularmente con el fin de mantener el volumen celular sin cambiar el equilibrio de electrolitos. Bajo estas condiciones, el metabolismo celular es menos afectado que con los cambios de volumen y electrolito, y dichos compuestos se les denomina como solutos compatibles . Los solutos compatibles incluyen pero no se limitan a los aminoácidos betaína ( trimetilglicina) , taurina, glicina y prolina y los polioles glicerol, eritritol, xilitol, sorbitol y manitol. Los solutos compatibles también están considerados como osmoprotectores dado que pueden permitir metabolismo celular o mejorar la supervivencia de las células bajo condiciones hipertónicas que de otra manera podrían ser limitantes. Las células acumulan ciertos solutos compatibles por biosíntesis dentro de la célula y otros por transporte transmembranal aumentados a partir del fluido extracelular (en este caso, el fluido de las lagrimas) . En ambos casos, las proteínas específicas de síntesis o transportes están involucradas en este procedimiento. Las pruebas experimentales indican que estas proteínas son activadas en presencia de condiciones hipertónicas y que los fenómenos de transcripción y traducción para producir estas proteínas son regulados por aumento por condiciones hipertónicas . Inversamente , las pruebas experimentales indican que las células de la córnea y otras células expulsarán solutos compatibles cuando se exponen a condiciones hipotónicas o cuando se mueven desde un ambiente hipertónico a uno isotónico . En la enfermedad de queratoconjuntivitis seca, las células de la superficie de la córnea están expuestas a un ambiente hipertónico y son estimuladas para acumular sustancias osmoprotectoras conforme se encuentran disponibles. La adición de lagrimas artificiales isotónicas o hipotónicas a la superficie ocular proporciona alivio de los síntomas debido a la lubricación aumentada, pero tiende a regular por disminución los mecanismos en estas células para acumulación de osmoprotectores . Esto puede resultar en vulnerabilidad adicional al daño osmótico en los minutos a horas después del uso de las gotas conforme la película de lagrimas regresa a su estado hipertónico en la queratoconjuntivitis seca. La guía actual de la FDA estipula que "una solución oftálmica debe tener una equivalencia osmótica entre 0.8 y 1.0 por ciento de cloruro de sodio para cumplir con las afirmaciones marcadas de "solución isotónica" " . Esto es equivalente a un intervalo de 274 a 342 mOsm/kg. Además, las líneas de guía de la FDA establecen que "de dos a 5 por ciento de las preparaciones oftálmicas de cloruro de sodio son hipertónicas y son productos OTC aceptables cuando se marcan como "soluciones hipertónicas"". Este intervalo es igual a 684 a 1711 mOsm/kg. Para los propósitos de la presente invención, se define una solución " supratónica" aquella que tiene una osmolalidad intermedia entre estos dos intervalos, o aproximadamente 300 ó 310 a aproximadamente 600 o aproximadamente 800, o aproximadamente 1000 mOsmoles/kg, equivalente a aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.8 por ciento de cloruro de sodio (1.8% es la guía máxima de la FDA para soluciones oftálmicas tópicas no marcadas como hipertónicas) . La presente invención toma en consideración estos conceptos al formular una lagrima artificial en niveles supratónicos más compatible con el estado hipertónico existente de la superficie ocular de la queratoconjuntivitis seca. Además de estar formulada en el intervalo supratónico (aproximadamente 300 a aproximadamente 310 hasta aproximadamente 600 o aproximadamente 1000 mOsmoles/kg de tonicidad total) , las presentes composiciones contienen uno o más agentes de solutos compatibles orgánicos como se describen en la presente. La combinación de supratonicidad e inclusión de uno o más solutos compatibles en las presentes composiciones sirve para estimular o mantener la captación de estas sustancias protectoras en las células de la superficie de la córnea y proporcionar suministros abundantes de estos materiales o sustancias . Además de cantidades suficientes de solutos compatibles en un medio supratónico, las presentes composiciones también pueden contener demulcentes apropiados y agentes de viscosidad que proporcionen comodidad y lubricación y que ventajosamente también sean eficaces para mantener la composición de soluto compatible orgánica sobre la superficie ocular durante un tiempo suficiente para mejorar la captación por las células de la superficie de la córnea . Debe hacerse notar que las guías de la FDA indican claramente que la tonicidad final de la formulación se debe de terminar por especies no iónicas así como iónicas. De esta manera, la fórmula puede contener cantidades significativas de glicerol y otros solutos compatibles y puede no contener cantidades sustanciales de cualquiera de los agentes de tonicidad iónicos tales como sales de sodio. En una modalidad, los presentes componentes están sustancialmente libre de agentes de tonicidad iónica.

Ventajosamente, las presentes composiciones incluyen una combinación de agentes de soluto compatibles orgánicos diferentes eficaces para proporcionar la captación por células de la córnea durante el tiempo de exposición a las gotas durante el uso, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de la viscosidad después de la administración y para proporcionar retención intracelular durante el período de horas entre las aplicaciones de las gotas. Debido a la protección mejorada del ataque osmótico proporcionado por la presente composición se incrementa la duración del beneficio clínico que resulta de cada dosificación o aplicación. Con uso regular de las presentes composiciones, se mejora la salud de la superficie ocular conforme las células son menos expuestas metabólicamente y se incrementa la supervivencia de las células . Otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones que comprenden un componente de portador y un componente polianiónico . Dichas composiciones que contienen un componente polianiónico ventajosamente, aunque en ciertas modalidades no de manera necesaria incluyen componentes de solutos compatibles orgánicos como se describen en la presente. En una modalidad se proporcionan composiciones las cuales comprenden un componente de portador y un componente polianiónico en una cantidad eficaz para tratar una superficie ocular de un ojo bajo una condición de una población aumentada de especies catiónicas, por ejemplo y sin limitación proteína básica principal (MBP, por sus siglas en inglés) aumentada y/o especies polianiónicas disminuidas sobre la superficie. En una modalidad, las presentes composiciones oftálmicas incluyen componentes polianiónicos presentes en cantidades eficaces, cuando las composiciones se administran a los ojos de los humanos o los animales, para reducir por lo menos un efecto adverso de un material catiónico, por ejemplo polianiónicos sobre una superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el componente polianiónico. En una modalidad útil, las composiciones que comprenden componentes polianiónicos, por ejemplo con o sin los componentes de soluto compatible se pueden utilizar eficazmente antes, durante y/o después de procedimientos quirúrgicos que incluyen, sin limitación, procedimientos quirúrgicos en los cuales se expone el ojo a energía láser, por ejemplo en el tratamiento de tinción post-LASIK, sequedad (queratoconjuntivitis) y otras complicaciones en la superficie de los ojos. La etiología de la superficie post-LASIK deteriorada puede ser multifactorial e incluye, sin limitación, hiperstesia neurotrófica quirúrgicamente y queratitis, daño a las células del limbo a partir de la fuerza del anillo de succión, a posición alterada de la tapa al parpadear debido a topografía córnea alterada, daño químico a la superficie ocular por medicamentos tópicos y conservadores y similares. La administración de las composiciones que contienen un componente polianiónico de acuerdo con la presente invención a la superficie ocular y la película de lagrimas puede ser eficaz para tratar una o más, o incluso la totalidad de las causas mencionadas antes de deterioro de la superficie ocular posterior a LASIK. En una modalidad particularmente útil, las presentes composiciones incluyen componentes polianiónicos que imitan la actividad, por ejemplo, la actividad anigénica y/o citotóxica de la pro-pieza de MBP, la cual se ha demostrado que consiste de un polipéptido de 89 residuos. Los agentes útiles pueden incluir uno o más análogos polipeptídicos de esta secuencia o porciones de esta secuencia . Como se utiliza en la presente, el término "imitar" significa que el componente polianiónico, por ejemplo el análogo polipeptídico tiene una actividad dentro (mas o menos) de aproximadamente 5% o aproximadamente 10% o aproximadamente 15% o aproximadamente 20% de la actividad correspondiente de la pro-pieza de MBP. La pro-pieza de MBP tiene una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SECUENCIA DE IDENTIFICACIÓN NÚMERO: 1 siguiente: lhlrsetstf etplgaktlp edeetpeqem eetpcrelee eeewgsgsed askkdgaves isvpdmvdkn Itcpeeedtv kvvgipgcq Un análogo polipeptídico de la secuencia de propieza de la proteína básica principal o una porción de la secuencia de la pro-pieza de la proteína básica principal significa un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos que contiene por lo menos aproximadamente 75% o aproximadamente 80%, o aproximadamente 85%, o aproximadamente 90%, o aproximadamente 95% o aproximadamente 99% o más de identidad con la secuencia de aminoácidos continua homologa comprendida en la SECUENCIA DE IDENTIFICACIÓN NUMERO: 1 o porciones de la misma. Los polímeros de azúcares sustituidos con carboximetilo por ejemplo y sin limitación glucosa y azúcares similares, se pueden utilizar como componentes polianiónicos de acuerdo con la presente invención. Además, los componentes polianiónicos útiles adicionales incluyen, sin limitación, carbohidratos modificados, otros polímeros polianiónicos, por ejemplo sin limitación aquellos disponibles de antemano para uso farmacéutico y mezclas de los mismos. Se pueden utilizar mezclas de uno o más de los análogos de polipéptido indicados antes y uno o más de los componentes polianiónicos adicionales indicados antes . Las presentes composiciones ventajosamente son oftálmicamente aceptables y comprenden un componente de portador oftálmicamente aceptable, un componente de soluto compatible y/o un componente polianiónico. Una composición, un componente de portador u otro componente o material es "oftálmicamente aceptable" cuando es compatible con el tejido ocular, es decir, no provoca efectos perjudiciales significativos o indebidos cuando se pone en contacto con el tejido ocular. Preferiblemente, el componente o material oftálmicamente aceptable también es compatible con otros componentes de las presentes composiciones. Como se utiliza en la presente, el término "componente polianiónico" se refiere a una entidad química, por ejemplo una especie cargada iónicamente tal como un material polimérico cargado iónicamente, el cual incluye más de una carga aniónica separada que son cargas aniónicas separas múltiples. Preferiblemente, el componente polianiónico se selecciona del grupo que consiste de materiales poliméricos que tienen cargas aniónicas múltiples y mezclas de los mismos. El componente polianiónico puede tener un peso molecular sustancialmente constante o uniforme, o puede estar constituido de dos o más porciones de componentes polianiónicos de pesos moleculares diferentes. Las composiciones oftálmicas que contienen componentes polianiónicos que incluyen dos o más porciones de pesos moleculares diferentes se describen en la solicitud de patente de E.U.A. número de serie 10/017,817 presentada el 14 de diciembre del 2001, cuya descripción se incorpora en la presente en su totalidad como referencia. Preferiblemente, la composición tiene una capacidad aumentada para adherirse al ojo cuando la composición se administra al ojo, en relación a una composición sustancialmente idéntica sin el componente polianiónico . Con respecto a la capacidad aumentada para adherirse al ojo, indicada en lo anterior, las presentes composiciones preferiblemente son eficaces para proporcionar lubricación eficaz durante un período de tiempo más prolongado antes de que se requiera readministración en relación a una composición sustancialmente idéntica sin el componente polianiónico . Cualquier componente polianiónico adecuado puede ser utilizado de acuerdo con la presente invención en la medida en que funcione como se describe en la presente y no tiene un efecto perjudicial sustancial sobre la composición en su totalidad o sobre el ojo al cual se administra la composición. El componente polianiónico preferiblemente es oftálmicamente aceptable a las concentraciones usadas. El componente polianiónico preferiblemente incluye tres (3) o más cargas aniónicas (o negativas) . En el caso en el que el componente polianiónico es un material polimérico, se prefiere que muchas de las unidades repetidas del material polimérico incluyan una carga aniónica separada. Los componentes aniónicos particularmente útiles son aquellos los cuales son hidrosolubles , por ejemplo solubles a concentraciones utilizadas en las presentes composiciones a temperatura ambiente . Los ejemplos de componentes polianiónicos adecuados útiles en las presentes composiciones incluyen, sin limitación, derivados de celulosa aniónicos, polímeros que contienen ácido acrílico aniónico, polímeros que contienen ácido metacrílico aniónicos, polímeros que contienen aminoácidos aniónicos y mezclas de los mismos . Los derivados aniónicos de celulosa son muy útiles en la presente invención . Una clase particularmente útiles de componentes polianiónicos son uno o más materiales poliméricos que tienen cargas aniónicas múltiples. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: carboximetilcelulosas de metal, carboximetiletilhidroxietilcelulosas de metal carboximetilalmidones de metal carboximetilhidroxietilalmidones de metal carboximetilpropilguar de metal poliacrilamidas hidrolizadas y poliacrilonitrilos heparinas , gucoaminoglucanos ácido hialurónico sulfato de condroitina sulfato de dermatan péptidos y polipéptidos ácido algínico alginatos de metal homopolímeros y copolímeros de uno o más de: ácidos acrílico y metacrílico acrilatos y metacrilatos de metal ácido vinilsulfónico vinilsulfonato de metal aminoácidos tales como ácido aspártico, ácido glutámico y similares, sales metálicas de aminoácidos ácido p-estirensulfónico p-estirensulfonato de metal ácidos 2 -metacriloiloxietilsulfónicos 2 -metacriloiloxietilsulfonatos de metal ácidos 3 metacriloiloxi-2-hidroxipropilsulfónicos 3-metacriloiloxi-2-hidroxipropilsulfonatos de metal ácidos 2 -acrilamido-2 -metílpropansulfónicos 2 -acrilamido- 2 -metilpropanosulfonatos de metal ácido alilsulfónico alilsulfonato de metal y similares. Se obtienen resultados excelentes utilizando componentes polianiónicos que se seleccionan de carboximetilcelulosa y mezclas de los mismos, por ejemplo carboximetilcelulosas de metal alcalino y/o de metal alcalinotérreo . Las presentes composiciones preferiblemente son soluciones, aunque se pueden utilizar otras formas, tales como ungüentos, geles y similares. El componente de portador es oftálmicamente aceptable y puede incluir uno o más componentes los cuales son eficaces en proporcionar dicha aceptabilidad oftálmica y/o beneficiar de alguna otra manera la composición y/o el ojo al cual se administra la composición y/o al paciente cuyo ojo es tratado. Ventajosamente, el componente portador se basa en agua, por ejemplo, comprende una cantidad mayor que es por lo menos aproximadamente 50% en peso de agua. Otros componentes los cuales se pueden incluir en los componentes portadores incluyen, sin limitación, componentes amortiguadores, componentes de tonicidad, componentes conservadores, ajustadores de pH, componentes encontrados comúnmente en lagrimas artificiales y similares, y mezclas de los mismos . Preferiblemente, las presentes composiciones tienen viscosidades que exceden a la viscosidad del agua. En una modalidad, la viscosidad de las presentes composiciones es de por lo menos aproximadamente 10 cps (centipoises) , de manera más preferible está en un intervalo de aproximadamente 10 cps a aproximadamente 500 cps o aproximadamente 1000 cps. Ventajosamente, la viscosidad de la presente composición está en un intervalo de aproximadamente 15 cps o aproximadamente 30 cps o aproximadamente 70 a aproximadamente 150 cps o aproximadamente 200 cps o aproximadamente 300 cps o aproximadamente 500 cps. La viscosidad de la presente composición se puede medir de cualquier manera adecuada, por ejemplo de manera convencional. Un viscosímetro convencional Brookfield mide dichas viscosidades. En una modalidad muy útil, el componente polianiónico está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, de manera preferible aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2.5%, de manera más preferible aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1.8% y de manera aún más preferible aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1.3% (p/v) de la composición. Otros componentes los cuales se pueden incluir en los componentes de portador incluyen, sin limitación, componentes amortiguadores, componentes de tonicidad, componentes conservadores, ajustadores de pH, componentes encontrados comúnmente en lagrimas artificiales, tal como uno o más electrolitos y similares, y mezclas de los mismos. En una modalidad muy útil el componente de portador incluye por lo menos uno de los siguientes: una cantidad eficaz de un componente amortiguador; una cantidad eficaz de un componente de tonicidad; una cantidad eficaz de un componente de conservador y agua. Estos componentes adicionales preferiblemente son oftálmicamente aceptables y se pueden seleccionar de materiales los cuales son utilizados convencionalmente en composiciones oftálmicas, por ejemplo composiciones utilizadas para tratar ojos afligidos con el síndrome de queratoconjuntivitis seca, formulaciones de lagrimas artificiales y similares. Las concentraciones eficaces aceptables para estos componentes adicionales en las composiciones de la invención serán evidentes con facilidad para los expertos en la técnica . Preferiblemente, el componente portador incluye una cantidad eficaz de un componente que ajusta la tonicidad para proporcionar la composición con la tonicidad deseada. El componente de portador preferiblemente incluye un componente amortiguador el cual está presente en una cantidad eficaz para mantener el pH de la composición en el intervalo deseado. Entre los componentes adecuados ajustadores de tonicidad que se pueden utilizar están aquellos utilizados convencionalmente en composiciones oftálmicas tales como una o más de las diversas sales inorgánicas y similares. El cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina, propilenglicol y similares y mezclas de los mismos son componentes ajustadores de tonicidad muy útiles. Entre los componentes de amortiguador adecuados o agentes amortiguadores que pueden ser utilizados están aquellos usados dos convencionalmente en composiciones oftálmicas. Las sales amortiguadoras incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo y/o amonio así como citrato, fosfato, borato, lactato y sales similares y mezclas de los mismos. Los amortiguadores orgánicos convencionales tales como amortiguador de Goode y similares también se pueden utilizar. Cualquier componente conservador adecuado se puede incluir en las presentes composiciones con la condición de que dichos componentes sean eficaces como un conservador en presencia del componente polianiónico . De esta manera, es importante que el componente conservador no sea afectado sustancialmente por la presencia del componente polianiónico. Por supuesto, el componente conservador seleccionado depende de diversos factores, por ejemplo el componente polianiónico específico presente, los otros componentes presentes en la composición, etc. Los ejemplos de componentes conservadores útiles incluyen, pero no se limitan a per-sales tales como perboratos, percarbonatos y similares; peróxidos tales como los que se encuentran en concentraciones muy bajas, por ejemplo de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 ppm (p/v) de peróxido de hidrógeno y similares; alcoholes tales como alcohol bencílico, clorbutanol y similares; ácido sórbico y sales oftálmicamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. La cantidad de componente conservador incluido en las presentes composiciones que contienen dicho componente varía sobre un intervalo relativamente amplio que depende, por ejemplo, del componente del conservador específico utilizado. La cantidad de dicho componente preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.000001% a aproximadamente 0.05% o más (p/v) de la presente composición. Una clase particularmente útil de componentes conservadores son precursores de dióxido de cloro. Los ejemplos específicos de precursores de dióxido de cloro incluyen dióxido de cloro estabilizado (SCD, por sus siglas en inglés) , cloritos de metal tal como cloritos de metal alcalino y de metal alcalinotérreo y similares, y mezclas de los mismos. El clorito de sodio de grado técnico es un precursor de dióxido de cloro muy útil. Los complejos que contienen dióxido de cloro tales como los complejos de dióxido de cloro con carbonato, dióxido de cloro con bicarbonato y mezclas de los mismos también se incluyen como precursores de dióxido de cloro. La composición química exacta de muchos precursores de dióxido de cloro, por ejemplo SDC y complejos de dióxido de cloro no se comprende completamente. La elaboración o producción de ciertos precursores de dióxido de cloro se describe en McNicholas, patente de E.U.A. 3,278,447, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Los ejemplos específicos de productos SCD útiles incluyen los vendidos bajo el nombre comercial Purite7 por Allergan, Inc., que se vende bajo el nombre comercial Dura Klor por Rio Linda, Chemical Company, Inc., y que se vende bajo el nombre comercial Anthium Dioxide por International Dioxide, Inc. El precursor de dióxido de cloro se incluye en las presentes composiciones para conservar eficazmente dichas composiciones. Las concentraciones conservadoras eficaces preferiblemente están en el intervalo de aproximadamente 0.0002 a aproximadamente 0.002 hasta aproximadamente 0.02% (p/v) o mayores de las presentes composiciones. En caso de que se utilicen precursores de dióxido de cloro como componentes conservadores, las composiciones preferiblemente tienen una osmolalidad de por lo menos aproximadamente 200 mOsmoles/kg y se amortiguan para mantener el pH dentro de un intervalo fisiológico aceptable, por ejemplo un intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 a aproximadamente 10. Las presentes composiciones preferiblemente incluyen una cantidad eficaz de un componente de electrolito que es uno o más electrolitos, por ejemplo tales como los que se encuentran en lagrimas naturales y en formulaciones de lagrimas artificiales. Los ejemplos de dichos electrolitos particularmente útiles para inclusión en las presentes composiciones incluyen, sin limitación, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales inorgánicas de metal alcalinotérreo y mezclas de las mismas, por ejemplo sales de calcio, sales de magnesio y mezclas de los mismos. Se obtienen resultados muy buenos utilizando un componente de electrolito que se selecciona de cloruro de calcio, cloruro de magnesio y mezclas de los mismos. La cantidad o concentración de dicho componente de electrolito en las presentes composiciones puede variar ampliamente y depende de diversos factores, por ejemplo el componente de electrolito específico que es utilizado, la composición específica en la cual se va a incluir el electrolito y factores similares. En una modalidad útil, la cantidad de componente de electrolito se selecciona para recordar por lo menos parcialmente o incluso para recordar sustancialmente la concentración de electrolito en lagrimas humanas naturales. Preferiblemente, la concentración de componente de electrolito está en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.5 o aproximadamente 1% de la presente composición.

Las presentes composiciones se pueden preparar utilizando procedimientos y técnicas convencionales. Por ejemplo, las presentes composiciones se pueden preparar al combinar los componentes juntos tales como en un volumen. Para ilustrar, en una modalidad, las porciones de componentes polianiónicos se combinan con agua purificada y se provoca que se disperse en el agua purificada, por ejemplo por mezclado y/o agitación. Los otros componentes tales como el componente amortiguador, componente de tonicidad, componente de electrolito, componente de conservador y similares se introducen conforme se continúa el mezclado. La mezcla final se esteriliza, por ejemplo se esteriliza con vapor, por ejemplo a temperaturas de por lo menos aproximadamente 100 °C, por ejemplo en un intervalo de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 130°C por un tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos o por lo menos aproximadamente 30 minutos, por ejemplo en un intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 60 minutos. En una modalidad, el componente de conservador preferiblemente se agrega a la mezcla después de esterilización. Preferiblemente, el producto final se filtra, por ejemplo a través de un filtro de cartucho esterilizado de 20 micrómetros, por ejemplo un cartucho de filtro de claridad de 20 micrómetros, por ejemplo vendido por Pall bajo el nombre comercial HDC II, para proporcionar una solución uniforme, clara la cual se suministra como relleno aséptico en recipientes, por ejemplo recipientes de lámina de polietileno de baja densidad. De manera alternativa, cada una de las porciones del componente polianiónico se puede mezclar con agua purificada para obtener soluciones de porción de componente polianiónico individuales. Al mezclar las soluciones de porción de componente polianiónico individual juntas se obtiene una combinación la cual con facilidad y eficazmente tiene la relación deseada controlada de las porciones de componente polianiónico individual. La solución combinada después se puede combinar con otros componentes, se esteriliza y se suministra como relleno en recipientes, como se indica en lo anterior. En una modalidad particularmente útil se obtiene una solución de las porciones del componente polianiónico y agua purificada, como se indica en lo anterior. Esta solución después se esteriliza, por ejemplo como se indica en lo anterior. Por separado, los otros componentes que se van a incluir en la composición final se solubilizan en agua purificada. Esta última solución se esteriliza por filtración, por ejemplo a través de un filtro de esterilización de 0.2 micrómetros tal como el vendido por Pall bajo el nombre comercial Superflow, dentro de una solución que contiene un componente polianiónico par formar la solución final. La solución final se filtra, por ejemplo, como se indica en lo anterior para proporcionar una solución uniforme, clara, la cual después se suministra como relleno asépticamente en envases, como se indica en lo anterior. Las presentes composiciones pueden ser utilizadas eficazmente, según se necesiten, por métodos los cuales comprenden administrar una cantidad eficaz de la composición a un ojo en necesidad de lubricación, por ejemplo, un ojo afligido con el símbolo de queratoconjuntivitis seca o que tengan propensión al síndrome de queratoconjuntivitis seca. La etapa de administración se puede repetir según se necesite para proporcionar lubricación eficaz a dicho ojo. El modo de administración de la presente composición depende de la forma de la composición. Por ejemplo, si la composición es una solución, se pueden aplicar gotas de la composición al ojo, por ejemplo desde un gotero convencional para los ojos. En general, las presentes composiciones se pueden aplicar a la superficie del ojo sustancialmente de la misma manera en que se aplican las composiciones oftálmicas convencionales. Dicha administración de las presentes composiciones proporciona beneficios sustanciales e inesperados como se describe en otra parte en ese documento. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran ciertos aspectos de la presente invención.

EJEMPLO 1 En este experimento se aislan células epiteliales de la córnea de ojo de conejo y se hacen crecer bajo condiciones de manera que se diferencian en un cultivo estratificado "elevado en el aire" que incluye células básales, aéreas y escamosas. Conforme crecen y se diferencian, estos cultivos desarrollan uniones estrechas entre células que proporcionan la base para una resistencia eléctrica trans-epitelial (TEER) a través de las capas de células entre las superficies apical y basal . El valor TEER es una medida sensible del crecimiento, diferenciación y salud de las células. Después de 5 días en cultivo durante los cuales se forma la estructura estratificada se exponen diferentes pozos de cultivo a fluido hipertónico (400 mOsmoles/kg) con o sin la adición de uno de los 6 solutos candidatos compatibles a una concentración baja (2 mM) . Después se mide TEER después de 22 horas de exposición. El valor de TEER se expresa como el porcentaje del valor TEER que se obtiene de un cultivo similar bajo condiciones isotónicas (300 mOsmoles) . En la tabla 1 se muestran los resultados de estas pruebas.

Tabla 1. Resultados de pruebas Estos resultados demuestran que la totalidad de los candidatos probados tienen cierta capacidad osmoprotectora, lo que incrementa el TEER en relación al control hipertónico. De manera sorprendente, de los agentes probados, la carnitina produce el mayor beneficio. Sin desear limitar la invención a alguna teoría de observación particular, se considera que los resultados benéficos que se obtienen con carnitina se pueden relacionar con los múltiples papeles de la carnitina en el metabolismo de la energía y otros mecanismos celulares así como sus efectos osmoprotectores . Además, y de manera inexplicable, el eritritol proporciona los mejores resultados entre los polioles probados. El xilitol y el mio-inositol proporcionan buenos resultados . Estos resultados indican que cada uno de los 6 compuestos candidatos, y de manera preferible carnitina, eritritol, xilitol y mio-inositol pueden ser útiles en composiciones ftálmicas, por ejemplo para mitigar contra condiciones hipertónicas en superficies oculares de ojos de humanos o animales . Nuevamente, sin desear limitar la invención a una teoría de operación particular alguna, se considera que, debido a los papeles variables que pueden jugar muchos de estos compuestos, las combinaciones de dos o más de estos compuestos, por ejemplo, que incluyen por lo menos un aminoácido, es probable que proporcionen protección aumentada de las superficies de la córnea protegiéndola de ataques, por ejemplo, debido a desecación e hiperosmolalidad tal y como sucede en la enfermedad de queratoconjuntivitis seca.

EJEMPLO 2 La JNK fosforilada (la forma activa de la proteína cinasa asociada a estrés, SAPK, por sus siglas en inglés) juega un papel clave en la inducción de inflamación y apoptosis en respuesta a estrés, que incluye hiperosmolaridad .

Los tejidos de córnea esclerótica humana de donadores con edades de 16-59 años se obtienen del Lions Eye Bank of Texas (Houston TX) . Las células epiteliales de- la córnea se hacen crecer de explantes del limbo. Brevemente, después de extirpar con cuidado la córnea central, el exceso de conjuntiva y el iris y el endotelio de la córnea, se corta la orilla del limbo en 12 piezas iguales (con un tamaño cada una de aproximadamente 2 x 2 mm) . Dos de estos cortes se colocan con el labio epitelial hacia arriba dentro de cada pozo de placas de cultivo de 6 pozos y cada explante se cubre con una gota de suero bovino fetal (FBS, por sus siglas en inglés) durante la noche. Los explantes se cultivan después en medio SHEM, el cual es una mezcla 1:1 de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés) y medio Ham F-12 que contiene 5 ng/ml de EGF, 5 pg/ml de insulina, 5 pg/ml de transferrina , 5 ng/ml de selenito de sodio, 0.5 pg/ml de hidrocortisona, 30 ng/ml de toxina A de cólera, DMSO 0.5%, 50 pg/ml de gentamicina, 1.25 pg/ml de anfotericina B y FBS 5% a 37°C bajo C02 5% y 95% de humedad. Se renueva el medio cada 2-3 días. Se confirma el fenotipo epitelial de estos cultivos por morfología característica y por tinción inmunofluorescente con anticuerpos para citoqueratina (AE-l/AE-3) . Las cajas de cultivo celular, las placas, los tubos de centrífuga y otro material plástico se adquiere de Becton Dickinson (Lincoln Park, NJ) . El medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) , el medio Ham F-12, fugizona y gentamicina son de Invitrogen-Gibco BRL (Grand Island, NY) . El suero bovino fetal (FBS) es de Hyclone (Logan, UT) . Una serie de cultivos epiteliales córneos subconfluentes primarios (que crecen durante 12 a 14 días, aproximadamente 4-5 x 105 células/pozo) se lavan tres veces con solución salina amortiguada conservada (PBS) y se cambian a una solución salina balanceada de Earle (EBSS, por sus siglas en inglés, 300 mOsmoles/kg) durante 24 horas antes del tratamiento. Las células epiteliales de córnea se cultivan durante 1 hora en un volumen igual (2.0 ml/pozo) de medio EBSS o 400 mOsmoles/kg de medio al agregar NaCl 53 mM o sacarosa, ya sea con una sal interna de L-carnitina, clorhidrato de betaína, eritritol y xilitol (todas a concentración de 2 mM) que se agregan previamente 60 minutos antes de agregar NaCl o sacarosa. Las muestras sin estos osmoprotectores se preparan y se prueban. Las células adherentes se lisan en amortiguador B BeadlyteMR (incluido en el equipo de amortiguador BeadlyteMR Cell Signaling, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) que contiene un comprimido de combinación de inhibidor de proteasa libre de EDTA (Roche Applied Science, Indianapolis , IN) durante 15 minutos. Los extractos de células se centrifugan a 12,000 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente y los sobrenadantes se almacenan a -80°C hasta que se analizan por análisis Western blot . Las concentraciones totales de proteína de los extractos de células se determinan utilizando un equipo de ensayo de proteína Micro BCA (Pierce, Rockford, IL) . La intensidad de cada uno de JNK1 y JNK2 se prueba para cada una de estas composiciones utilizando el análisis Western blot con anticuerpos específicos para cada especie fosforilada . El análisis Western blot se lleva a cabo como sigue. Se mezclan muestras de proteína (50 pg por carril) con amortiguador de muestra reductor 6 x SDS y se somete a ebullición durante 5 minutos antes del cargado. Las proteínas se separan por electroforesis en gel de poliacrilamida y SDS (Tris-HCl 4 - 15%, gradiente de geles de Bio-Rad, Hercules, CA) y se transfieren electrónicamente a membranas de difluoruro de polivinilideno (PVDF, por sus siglas en inglés) y (Millipore, Bedford, MA) . Se bloquean las membranas con leche sin grasa 5% en TTBS (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCl 0.9% y Tween-20 0.1%) durante 1 hora a temperatura ambiente (RT, por sus siglas en inglés, y después se incuba durante 2 horas a temperatura ambiente con una dilución 1:1000 de anticuerpo de conejo contra fosfo-p38 MAPK (señalización de células, Beverly, MA) , dilución 1:100 de anticuerpo de conejo contra fosfo-JNK o dilución 1:500 de anticuerpo monoclonal contra fosfo-p44/42 ERK (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) . Después de tres lavados con TTBS, las membranas se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo secundario de chivo contra IgG de conejo, conjugado con peroxidasa de rábano (dilución 1:2000, Cell Signaling, Beverly, MA) o anticuerpo de chivo contra IgG de ratón (dilución 1:5000, Pierce, Rockford, IL) . Después de lavar las membranas cuatro veces se detectan las señales con un reactivo de quimioluminiscencia ECL advance (Amersham, Piscataway, New Jersey) y se adquieren imágenes por Kodak image station 2000R (Eastman Kodak, New Haven, CT) . Las membranas se depuran en Tris-HCl 62.5 mM, pH 6.8 que contiene SDS 2% y a-mercaptoetanol 100 mM a 60°C durante 30 minutos, después se vuelven a sondear con dilución 1:100 de anticuerpo de conejo contra JNK (Santa Cruz Biotechnmology) o dilución 1:1000 de anticuerpos de conejo contra ERK o p38 MAPK (Cell Signaling) . Estos tres anticuerpos detectan las formas fosforilada y no fosforilada las cuales representan las concentraciones totales de estos MAPK. Las señales se detectan y retienen como se describe en lo anterior. Se determina una calificación de intensidad a partir del análisis de imagen de las bandas resultantes. Los resultados de prueba se muestran en las figuras 1 y 2. Con referencia ahora a la figura 1, no hay efecto en la activación de JNK con ya sea eritritol o xilitol. No obstante, con referencia a la figura 2, existe una disminución definitiva en las concentraciones de JNK1 y JNK2 en L-carnitina y cultivos de betaína en comparación con el medio de 400 mOsmoles/kg solo. También existe un efecto menos robusto en los cultivos de 300 mOsmoles/kg.

EJEMPLO 3 En otra serie de experimentos, se utiliza el ensayo de señalización de células BeadlyteMR. Este ensayo es un inmunoensayo indirecto (tipo emparedado) basado en esferas fluorescentes. Por ejemplo, cada muestra (10 µ?/25 µ?) se puede pipetear en un pozo de una placa de 96 pozos y se incuba con 25 µ? de esferas 5X diluido acoplado a anticuerpos de captura específicos para proteína durante la noche. Dichos anticuerpos pueden capturar específicamente proteínas, tales como JNK, p38 y ERK. La incubación durante la noche se puede utilizar para la reacción de las esferas de captura con las proteínas de los lisados de células. Las esferas se pueden lavar y mezclar con anticuerpos indicadores específicos biotinados para las proteínas de interés, seguido por estreptavidina-ficoeritrina . La cantidad de proteína total o de fosfoproteína después se puede cuantificar por el sistema Luminex 100MR (Luminex, Austin, Texas) . Se pueden leer cincuenta eventos por esfera y los datos generados obtenidos del software Bio-Plex Manager se pueden transmitir a Microsoft ExcelMR para análisis adicional. Los resultados se pueden presentar como la relación de fosfoproteína respecto a proteína total . Los resultados de estas pruebas se muestran en las figuras 3, 4 y 5. La figura 3 muestra la relación de fosfo-JNK respecto a JNK total. La figura 4 muestra la relación de fosfo p38 respecto a p38 total. La figura 5 muestra la relación de fosfo-ERK respecto a ERK total. Como se muestra en la figura 3, la totalidad de los materiales candidato, es decir, la totalidad de eritritol, xilitol, L-carnitina y betaína, reducen la cantidad de fosfo-total JNK en relación al control hipertónico. Con referencia a la figura 4, la totalidad de los materiales candidato, con la excepción de betaína, reduce la cantidad de fosfo-total p38 en relación al control hipertónico. Como se muestra en la figura 5, los materiales candidatos de poliol, es decir, eritritol y xilitol, reducen la cantidad de ERK en relación al control hipertónico. Los aminoácidos betaína y carnitina no.

EJEMPLO 4 Se repite el ejemplo 1, excepto que se utilizan concentraciones diferentes de cada uno de los materiales candidatos y se mide TEER en diversos momentos de 0 a 24 horas . Los resultados de estas pruebas se muestran en la figura 6. Al igual que en el ejemplo 1, la variable TEER está representada como % de TEER en relación al control isotónico. Estos resultados demuestran que la respuesta relacionada con la dosis se observa para L-carnitina, betaína y eritritol . Se prueba para compatibilidad de componente una composición que incluye betaína y dióxido de cloro estabilizado, como un conservador. Se encontró que la betaína no está completamente compatible en dicha composición. De esta manera, la betaína no es útil con ciertos conservadores, tal como dióxido de cloro estabilizado. No obstante, la betaína se puede utilizar ventajosamente como un soluto compatible en composiciones oftálmicas las cuales utilizan otros sistemas conservadores, o las cuales están libres de conservadores, por ejemplo en aplicaciones de dosis única o unitaria.

EJEMPLO 5 Se repite el ejemplo 4, excepto que se utilizan composiciones que incluyen combinaciones de solutos compatibles. También se prueban composiciones que incluyen únicamente glicerol como un soluto compatible. Los resultados de prueba se muestran en las figuras 7 y 8.

Estos resultados de prueba demuestran que las combinaciones de solutos compatibles diferentes pueden proporcionar potencialmente beneficios agregados.

EJEMPLO 6 La pro-pieza de la proteína básica principal (MBP) se ha demostrado que es un polipéptido de 90 residuos. Utilizando técnicas establecidas y bien conocidas, se produce un polipéptido análogo de la secuencia de este polipéptido de 90 residuos. Se prepara una composición oftálmica al unir combinando los siguientes compuestos: (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calor .

EJEMPLO 7 La composición del ejemplo 6, en forma de gotas para los ojos se administra el ojo de un paciente humano que ha experimentado un procedimiento quirúrgico en el cual el ojo se ha expuesto energía láser, en particular el procedimiento quirúrgico LASIK. Después del procedimiento quirúrgico, el paciente presenta dolor reducido y/o incomodidad reducida y/o irritación reducida del ojo y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico en relación al experimentado con un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye que sea administrada la misma composición sin el análogo polipeptídico .

EJEMPLO 8 La composición del ejemplo 6, en forma de gotas para los ojos, se administra al ojo de un paciente humano que ha experimentado un procedimiento quirúrgico en el cual el ojo se ha expuesto a energía láser, en particular, un procedimiento quirúrgico LASIK.

Después del procedimiento quirúrgico el paciente presenta dolor reducido y/o incomodidad reducida y/o irritación ocular reducida y/o una recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico en relación al experimentado por un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye ser administrada la misma composición sin el análogo polipeptídico .

EJEMPLO 9 La composición del ejemplo 6, en forma de gotas para los ojos, se administra al ojo de un paciente humano sustancialmente de inmediato después de experimentar un procedimiento quirúrgico en el cual el ojo se ha expuesto a energía láser, en particular, un procedimiento quirúrgico LASIK. El paciente presenta dolor reducido y/o incomodidad reducida y/o irritación ocular reducida y/o una recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico en relación al experimentado por un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye ser administrada la misma composición sin el análogo polipeptídico .

EJEMPLO 10 Se preparan una serie de cuatro formulaciones oftálmicas de acuerdo con la presente invención al combinar los diversos componentes (que se muestran en la siguiente tabla) juntos. (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calor.

EJEMPLO 11 Se repite el procedimiento del ejemplo 10 para proporcionar las siguientes composiciones: (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calor.

EJEMPLO 12 Se repite el procedimiento del ejemplo 10 para proporcionar las siguientes composiciones: (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calo .

EJEMPLO 13 repite el procedimiento del ejemplo 10 para proporcionar las siguientes composiciones: (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calor .

EJEMPLO 14 Se repite el procedimiento del ejemplo 10 para proporcionar las siguientes composiciones: (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calor.

EJEMPLO 15 repite el procedimiento del ejemplo 10 para proporcionar las siguientes composiciones: (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calor . (2) Se encuentra que la betaína es incompatible con el conservador Purite7. Por lo tanto no se utilizó conservador. Estas composiciones son útiles como aplicaciones de una sola dosis o de dosis unitaria.

EJEMPLO 16 Se repite el procedimiento del ejemplo 10 para proporcionar las siguientes composiciones: (1) Purite es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., para dióxido de cloro estabilizado. Este material se agrega a la mezcla después de esterilización por calor . (3) Una mezcla de 10% en peso de carboximetilcelulosa de peso molecular alto que tiene un peso promedio de peso molecular de aproximadamente 700,000 y 90% en peso de peso molecular medio de carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular de aproximadamente 250,000.

EJEMPLO 17 Cada una de las composiciones producidas en los ejemplos 10 a 16, en forma de gotas para los ojos se administra una vez al día o con mayor frecuencia a los ojos de un paciente quien padece de síndrome de queratocon untivitis seca. La administración puede ser en respuesta a, o en anticipación a la exposición a condiciones ambientales adversas, por ejemplo ambientes secos o con muchos vientos, de baja humedad, uso extenso de computadora y similares. Tal administración es sustancialmente similar a la utilizada con composiciones de lagrimas artificiales convencionales . Todos los pacientes, después de una semana de dicha administración, se encontró que recibieron un alivio sustancial, por ejemplo en términos de dolor reducido y/o irritación reducida y/o visión mejorada y/o una apariencia mejorada de los ojos, a partir de los efectos o síntomas del síndrome de queratoconjuntivitis seca. Además, a aquellos pacientes en quienes se administraron composiciones que incluyen carboximetilcelulosa (CMC) se encontró que se benefician del carácter aniónico de CMC y las viscosidades relativamente aumentadas de tales composiciones. Dichos beneficios incluyen, sin limitación, irritación reducida por períodos más prolongados de tiempo después de administración y/o lubricación ocular mejorada y/o protección mejorada contra efectos adversos de especies catiónicas sobre las superficies oculares de los ojos de los pacientes.

EJEMPLO 18 Cada una de las composiciones producidas en los ejemplos 10 a 16 que incluyen carboximetilcelulosa (CMC) en forma de gotas para los ojos se administra a un ojo de un paciente humano diferente que acaba de experimentar un procedimiento quirúrgico LASIK. Después del procedimiento quirúrgico, cada uno de los pacientes presenta dolor reducido y/o incomodidad reducida y/o irritación ocular reducida y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico en relación al experimentado por un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye ser administrada la misma composición sin la carboximetilcelulosa .

EJEMPLO 19 Cada una si las composiciones se producen en los ejemplos 10 a 16 que incluyen carboximetilcelulosa en forma de gotas para los ojos se administra al ojo de un paciente humano diferente que experimenta un procedimiento quirúrgico LASIK. Después del procedimiento quirúrgico, cada uno de los pacientes presenta dolor reducido y/o incomodidad reducida y/o irritación ocular reducida y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico en relación al experimentado en un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye ser administrada la misma composición sin la carboximetilcelulosa.

EJEMPLO 20 Cada una de las composiciones producidas en los ejemplos 10 a 16 que incluyen carboximetilcelulosa en forma de gotas para los ojos se administra al ojo de un paciente humano diferente de manera sustancial inmediatamente después de experimentan un procedimiento quirúrgico LASIK. Cada paciente tiene dolor reducido y/o incomodidad reducida y/o irritación ocular reducida y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico en relación a experimentar un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye ser administrado en la misma composición sin la carboximetilcelulosa . Aunque esta invención se ha descrito con respecto a diversos ejemplos y modalidades específicos, debe entenderse que la invención no está limitado a los mismos y que puede llevarse a la práctica de una manera diferente pero aún dentro del ámbito de las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (84)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende : un componente portador acuoso; y una cantidad eficaz de un componente de tonicidad que comprende un material que se selecciona del grupo que consiste de componentes de eritritol y mezclas de los mismos. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material es eficaz, cuando la composición se administra al ojo, para permitir que la superficie ocular del ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el material.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una osmolalidad en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000 mOsmoles/kg .
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mOsmoles/kg.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está sustancialmente libre de osmolitos inorgánicos.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de tonicidad incluye por lo menos un componente de soluto compatible adicional.
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque por lo menos un componente de soluto compatible adicional se selecciona del grupo que consiste de componentes de poliol, componentes de aminoácidos switeriónicos y mezclas de los mismos.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.01% (peso/volumen) a aproximadamente 3% (peso/volumen) .
9. 9. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para tratar un ojo de un humano o un animal.
10. 10. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende : un componente de portador acuoso; y una cantidad eficaz de un componente de tonicidad que comprende un material que se selecciona del grupo que consiste de componentes de inositol, componentes de xilitol y mezclas de los mismos, la osmolalidad de la composición está en un intervalo de por lo menos 310 a aproximadamente 1000 mOsmoles/kg.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el material es eficaz, cuando la composición se administra al ojo, para permitir que la superficie ocular del ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el material.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la osmolalidad está en un intervalo de por lo menos 310 a aproximadamente 600 mOsmoles/kg.
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el material se selecciona del grupo que consiste de componentes de xilitol y mezclas de los mismos.
14. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el material se selecciona del grupo que consiste de componentes de inositol y mezclas de los mismos .
15. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el componente de tonicidad incluye por lo menos un componente de soluto compatible adicional .
16. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque por lo menos un componente de soluto compatible adicional se selecciona del grupo que consiste de componentes de poliol, componentes de aminoácidos zwiteriónico y mezclas de los mismos.
17. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el material está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.01% (peso/volumen) a aproximadamente 3% (peso/volumen).
18. 18. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 10, para elaborar un medicamento para tratar el ojo de un humano o un animal.
19. 19. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende : un componente de portador acuoso; y una cantidad eficaz de un componente de tonicidad que comprende un material que se selecciona del grupo que consiste de componentes de carnitina y mezclas de los mismos, la composición tiene una osmolalidad no isotónica.
20. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el material es eficaz, cuando la composición se administra al ojo, para permitir que la superficie ocular del ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el material.
21. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000 mOsmoles/kg.
22. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mOsmoles/kg.
23. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el componente de tonicidad incluye por lo menos un componente de soluto compatible adicional.
24. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque por lo menos un componente de soluto compatible adicional se selecciona del grupo que consiste de componentes de poliol, componentes de aminoácido switeriónico y mezclas de los mismos.
25. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el material está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.01% (peso/volumen) hasta aproximadamente 3% (peso/volumen).
26. 26. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 19, para elaborar un medicamento para tratar el ojo de un humano o un animal.
27. 27. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende : un componente de portador acuoso; y una cantidad eficaz de un componente de tonicidad que comprende un material que se selecciona del grupo que consiste de combinaciones de por lo menos dos agentes de soluto compatibles diferentes.
28. 28. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el material es eficaz, cuando la composición se administra a un ojo, de permitir que la superficie ocular del ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el material.
29. 29. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mOsmoles/kg.
30. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque está sustancialmente libre de osmolitos inorgánicos.
31. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el componente de tonicidad incluye por lo menos un componente de soluto compatible adicional.
32. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque por lo menos dos agentes de soluto compatibles diferentes se seleccionan del grupo que consiste de componentes de poliol, componentes de aminoácido switeriónico y mezclas de los mismos.
33. 33. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque por lo menos dos agentes de soluto compatibles diferentes incluyen dos polioles que tienen pesos moleculares diferentes.
34. 34. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque por lo menos dos agentes de soluto compatibles diferentes incluyen un componente de glicerol y un componente de soluto compatible orgánico diferente.
35. 35. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque por lo menos dos agentes de soluto compatibles se seleccionan del grupo que consiste de componentes de glicerol, componentes de eritritol, componentes de xilitol, componentes de inositol, componentes de manitol, componentes de sorbitol, componentes de taurina, componentes de betaína, componentes de carbitina y mezclas de los mismos.
36. 36. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el material está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.01% (peso/volumen) a aproximadamente 3% (peso/volumen).
37. 37. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 27, para elaborar un medicamento para tratar el ojo de un humano o un animal.
38. 38. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende : un componente portador acuoso; un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para proporcionar a la composición con una osmolalidad deseada, el componente de tonicidad comprende un componente de soluto compatible; y un componente polianiónico en una cantidad eficaz, cuando la composición se administra al ojo de un humano o un animal, para reducir por lo menos un efecto adverso de un material policatiónico sobre la superficie ocular del ojo del humano o animal en relación a una composición idéntica sin el componente polianiónico, con la condición de que el ácido hialurónico no sea el único componente polianiónico.
39. 39. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque, cuando la composición se administra al ojo, el componente de tonicidad es eficaz para permitir que la superficie ocular del ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el componente de soluto compatible.
40. 40. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000 mOsmoles/kg.
41. 41. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mOsmoles/kg.
42. 42. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente de soluto compatible se selecciona del grupo que consiste de componentes de poliol, componentes de aminoácidos zwiteriónico y mezclas de los mismos.
43. 43. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente de soluto compatible está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.05% (peso/volumen) a aproximadamente 3% (peso/volumen) de la composición.
44. 44. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente polianiónico es un componente polianiónico polimérico.
45. 45. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente polianiónico está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.1% (peso/volumen) a aproximadamente 10% (peso/volumen) de la composición.
46. 46. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente polianiónico se selecciona del grupo que consiste de derivados de celulosa aniónicos, ácido hialurónico, derivados de almidón aniónicos, ácido polimetacrílico, derivados de ácido polimetacrílico, derivados de polifosfaceno , ácido poliaspártico, derivados de ácido poliaspártico, gelatina, . ácido algínico, derivados de ácido algínico, ácido poliacrílico, derivados de ácido poliacrílico y mezclas de los mismos.
47. 47. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente polianiónico es carboximetilcelulosa .
48. 48. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente polianiónico se selecciona del grupo que consiste de péptidos polianiónicos, análogos de péptidos polianiónicos, porciones de análogos de péptidos polianiónicos, polímeros de azúcares sustituidos con carboximetilo y mezclas de los mismos.
49. 49. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente polianiónico comprende un agente que tiene una actividad la cual imita la actividad de una pro-pieza de proteína básica principal .
50. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el componente polianiónico comprende un agente que se selecciona del grupo que consiste de análogos polipeptídicos de una secuencia de pro-pieza de proteína básica principal, análogos polipeptídicos en una porción de una secuencia de pro-pieza de proteína básica principal y mezclas de los mismos.
51. 51. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 38, para elaborar un medicamento para tratar el ojo de un humano o un animal.
52. 52. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende: un componente de portador acuoso; un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para proporcionar a la composición con una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000 mOsmoles/kg, el componente de tonicidad comprende un componente de soluto compatible; y un componente polianiónico en una cantidad eficaz, cuando la composición se administra al ojo de un humano o un animal, para reducir por lo menos un efecto adverso del material policatiónico sobre la superficie ocular del ojo en relación a una composición idéntica sin el componente polianiónico .
53. 53. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el componente de tonicidad es eficaz, cuando la composición se administra al ojo, permite que una superficie ocular del ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una composición idéntica sin el componente de soluto compatible.
54. 54. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mOsmoles/kg.
55. 55. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el componente de soluto compatible se selecciona del grupo que consiste de componentes de poliol, componentes de aminoácidos switeriónicos y mezclas de los mismos.
56. 56. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el componente polianiónico es un componente polianiónico polimerico.
57. 57. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el componente de soluto compatible está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.05% (peso/volumen) a aproximadamente 3% (peso/volumen) de la composición y el componente polianiónico está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.1% (peso/volumen) a aproximadamente 10% (peso/volumen) de la composición.
58. 58. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el componente polianiónico es carboximetilcelulosa.
59. 59. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el componente polianiónico se selecciona del grupo que consiste de péptidos polianiónicos , análogos de péptidos polianiónicos , porciones de análogos de péptidos polianiónicos, polímeros de azúcar sustituidos con carboximetilo y mezclas de los mismos.
60. 60. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el componente polianiónico comprende un agente que tiene una actividad la cual imita la actividad de una pro-pieza de la proteína básica principal.
61. 61. Uso de una composición que comprende un componente de portador acuoso, un componente de tonicidad que comprende un componente de soluto compatible y está presente en una cantidad eficaz para proporcionar a la composición con la osmolalidad deseada, y una cantidad eficaz de un componente polianiónico, para elaborar un medicamento para tratar a en un paciente mamífero al ojo de un humano o un animal .
62. 62. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la etapa de administración es eficaz para realizar por lo menos uno de: (1) permitir que la superficie ocular del ojo tolere mejor una condición hipertónica sobre la superficie ocular en relación a una etapa de administración idéntica sin el componente de soluto compatible, y (2) reducir por lo menos un efecto adverso de un material policatiónico sobre la superficie ocular del ojo en relación a una composición idéntica sin el componente polianiónico .
63. 63. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la etapa de administración es eficaz para realizar los incisos (1) y (2) .
64. 64. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la composición tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000 mOsmoles/kg.
65. 65. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la composición tiene una osmolalidad en un intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mOsmoles/kg.
66. 66. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde el componente de soluto compatible se selecciona del grupo que consiste de componentes de poliol, componentes de aminoácidos switeriónicos y mezclas de los mismos.
67. 67. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde el componente polianiónico es un componente polianiónico polimérico.
68. 68. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde componente de soluto compatible está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.05% (peso/volumen) hasta aproximadamente 3% (peso/volumen) de la composición y el componente polianiónico está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.1 (peso/volumen) a aproximadamente 10% (peso/volumen) de la composición.
69. 69. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde el componente polianiónico es carboximetilcelulosa .
70. 70. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde el componente polianiónico se selecciona del grupo que consiste de péptidos polianiónicos , análogos de péptidos polianiónicos, porciones de análogos de péptidos polianiónicos, polímeros de azúcares sustituidos con carboximetilo y mezclas de los mismos.
71. 71. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde el componente polianiónico comprende un agente que tiene una actividad la cual imita la actividad de una pro-pieza de proteína básica principal.
72. 72. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la etapa de administración se lleva a cabo por lo menos una vez que se selecciona del grupo que consiste antes de la cirugía en el ojo, durante la cirugía del ojo o después de la cirugía en el ojo.
73. 73. El uso de conformidad con la reivindicación 72, en donde la etapa de administración es eficaz para promover la recuperación del ojo de la cirugía.
74. 74. El uso de conformidad con la reivindicación 72, en donde la cirugía comprende exponer el ojo a energía láser.
75. 75. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende : un componente de portador; y un componente polianiónico que se selecciona del grupo que consiste de péptidos polianiónicos , análogos de péptidos polianiónicos, porciones de análogos de péptidos polianiónicos, polímeros sustituidos con carboximetilo de azúcares y mezclas de los mismos, el componente polianiónico está presente en una cantidad eficaz, cuando la composición se administra al ojo de un humano o de un animal, para reducir por lo menos un efecto adverso de un material policatiónico sobre una superficie ocular del ojo del humano del animal en relación a una composición idéntica sin el componente polianiónico.
76. 76. La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque el componente polianiónico está presente en una cantidad en un intervalo desde aproximadamente 0.1% (peso/volumen) hasta aproximadamente 10% (peso/volumen) .
77. 77. La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque el componente polianiónico comprende un agente que tiene una actividad la cual imita la actividad de un a pro-pieza de la proteína mágica principal .
78. 78. La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque el componente polianiónico comprende un agente que se selecciona de un grupo que consiste de análogos polipeptídicos de una secuencia de pro-pieza de proteína básica principal, análogos polipeptídicos de una porción de una secuencia de pro-pieza de proteína básica principal y mezclas de las mismas.
79. 79. Uso de una composición que comprende un componente de portador y una cantidad eficaz de un componente polianiónico que se selecciona del grupo que consiste de péptidos polianiónicos, análogos de péptidos polianiónicos, porciones de análogos de péptidos polianiónicos, polímeros de azúcares sustituidos con carboximetilo y mezclas de los mismos, para elaborar un medicamento para tratar al ojo de un humano o animal .
80. 80. El uso de conformidad con la reivindicación 79, en donde la etapa de administración es eficaz para reducir por lo menos un efecto adverso de un material policatiónico sobre una superficie ocular del ojo de un humano o un animal en relación a una etapa de administración idéntica sin el componente polianiónico.
81. 81. El uso de conformidad con la reivindicación 79, en donde el componente polianiónico comprende un agente que tiene actividad la cual imita la actividad de una pro-pieza de una proteína básica principal.
82. 82. El uso de conformidad con la reivindicación 79, en donde el componente polianiónico comprende un agente que se selecciona del grupo que consiste de análogos polipeptídicos de una secuencia de pro-pieza de proteína básica principal, análogos polipeptídicos de una porción de una secuencia de pro-pieza de proteína básica principal y mezclas de los mismos.
83. 83. El uso de conformidad con la reivindicación 79, en donde la etapa de administración se lleva a cabo en por lo menos un momento que se selecciona del grupo que consiste de antes de la cirugía en el ojo, durante la cirugía al ojo y después de una cirugía en el ojo.
84. 84. El uso de conformidad con la reivindicación 83, en donde la cirugía comprende exponer el ojo a energía láser.