MX2007003870A

MX2007003870A - Uso de inhibidores de aromatasa para adelgazamiento endometrial en preparacion para procedimientos quirurgicos en la cavidad endometrial y utero.

Info

Publication number: MX2007003870A
Application number: MX2007003870A
Authority: MX
Inventors: Mohamed F M Mitwally; Michael P Diamond; Robert F Casper
Original assignee: Wayne State Unviersity
Priority date: 2004-10-04
Filing date: 2005-10-04
Publication date: 2007-10-02
Also published as: WO2006041939A2; CN101107004A; CA2585832A1; EP1804819A4; WO2006041939A3; EP1804819A2; US8871750B2; US20080045484A1; JP2008515810A; AU2005294378A1

Abstract

Los inhibidores de aromatasa se administran a un paciente femenino antes de los procedimientos de ablacion o reseccion endometriales para adelgazar el endometrio a un espesor de menos de 6 milimetros, y preferiblemente menos de 4 milimetros, para mejorar el resultado del tratamiento. Por supuesto, la administracion de los inhibidores de aromatasa sera util para otros procedimientos quirurgicos en la cavidad endometrial y el utero. Los inhibidores de aromatasa disponibles comercialmente, incluyen, preparaciones no esteroidales, anastrozol y letrozol., y un agente esteroidal, exemestano, que son bien tolerados, y han demostrado que disminuyen los niveles de estrogeno del suero. El inhibidor de aromatasa puede utilizarse solo, o en combinacion con otros inhibidores de aromatasa o agentes farmaceuticos, tales como hormonas.

Description

USO DE INHIBIDORES DE AROMATASA PARA ADELGAZAMIENTO ENDOMETRIAL EN PREPARACIÓN PARA PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS EN LA CAVIDAD ENDOMETRIAL Y ÚTERO Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Esta solicitud es una continuación de, y reivindica el beneficio de, la Solicitud Provisional Norteamericana No. de Serie 60/615,978 presentada el 4 de octubre de 2004, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. Campo de la invención Esta invención se refiere a un método de tratamiento médico para la preparación endometrial, principalmente adelgazamiento endometrial, para mejorar el tratamiento resultante de la ablación endometrial y otros procedimientos quirúrgicos en la cavidad endometrial y el útero. Antecedentes de la invención El sangrado uterino excesivo, menorragia, es una de las razones más comunes para la referencia de la ginecología en mujeres pre-menopáusicas. Aunque la terapia médica es generalmente el primer proceso, muchas mujeres requerirán eventualmente una histerectomía. La histerectomía se asocia a una estancia en el hospital de pacientes significativa y a un período de convalecencia que hace de esto una opción poco atractiva e innecesariamente invasiva para muchas mujeres. La ablación o resección endometrial histeroscópica, y más recientemente dispositivos de "segunda generación" tales como la ablación de globo o microondas ofrecen una alternativa quirúrgica ambulatoria para la histerectomía para estas mujeres. Estos métodos también son procedimientos más económicos que la histerectomía. La histerectomía garantiza la amenorrea, pero es costosa y tiene un impacto significativo en la calidad relacionada a la salud de vida inmediatamente después de la cirugía. La eliminación o destrucción endometrial completa es uno de los determinantes más importantes del éxito del tratamiento. Por lo tanto la ablación endometrial será más efectiva si se lleva a cabo en la fase post-menstrual inmediata cuando el espesor endometrial es generalmente delgado (< cuatro milímetros), el espesor de la mayoría de los métodos de ablación endometrial son efectivos en la destrucción. Sin embargo existen frecuentemente dificultades para realizar una cirugía confiable en la actualidad. Durante el ciclo menstrual el espesor endometrial varía de un poco de más de un milímetro en la fase postmenstrual inmediata a diez milímetros o más en la última fase secretaria. El radio de un bucle de electrocirugía estándar utilizado para la resección endometrial es de aproximadamente cuatro milímetros y la profundidad de la destrucción de tejido con láser Nd:YAG o un electrodo de bola rodante es de cuatro a seis milímetros. Con estas profundidades de eliminación o destrucción del tejido, es evidente que la cirugía será más efectiva si se lleva cabo cuando el espesor endometrial es menor de 4 milímetros, en la fase post-menstrual inmediata o después de la administración de agentes hormonales que inducen el adelgazamiento o atrofia endometrial. La proporción de mujeres que experimentan la amenorrea después de la ablación endometrial varía en diferentes series de 30 a 60%; a través de la proporción que experimenta una mejora en síntomas menstruales es sin embargo considerablemente más alta. La dificultad en realizar una cirugía confiable en la fase post-menstrual inmediata y del espesor imprevisible del endometrio no preparado ha dado lugar a mucha atención dada al uso de agentes de adelgazamiento endometrial antes de la cirugía. Un número de estudios seleccionados aleatoriamente ahora se han realizado que comparan diferentes agentes hormonales entre sí o sin tratamiento o placebo pre-operatorio. Los agentes más comúnmente evaluados han sido los agonistas de la hormona que libera la gonadotropina (GnRH) y danazol. También se han estudiado los progestógenos. Se ha sugerido que el uso de estos agentes, particularmente análogos de GnRH, reducirá el tiempo de operación, mejorará el ambiente de operación intrauterino, y reducirá la absorción del medio de distensión. Es también posible que su uso pueda también mejorar el resultado post-operatorio. Un ambiente de operación mejorado pude también reducir el índice de complicaciones asociadas a estos procedimientos. Una mejora en el resultado postoperatorio pude aumentar la satisfacción del paciente y reducir la proporción de mujeres que experimentan histerectomía subsiguiente. Sin embargo, estos agentes agregan un costo adicional significativo a cualquier procedimiento histeroscópico. El costo será un factor que hará el uso de progestógenos atractivo, pues son perceptiblemente más económicos que los análogos de GnRH y danazol. En un pequeño, estudio aleatorio que evaluaba el efecto de progestógenos en un solo espesor endometrial, el acetato de noretisterona y medroxiprogesterona no tiene ningún efecto en el espesor endometrial, aunque el acetato de ciproterona produjo una reducción significativa en el espesor endometrial en una cantidad similar al danazol. Los estudios de observación que han incluido pacientes tratados con diferentes progestógenos han reportado efectos decepcionantes. En un artículo de revisión reciente dirigido a los agentes usados para el adelgazamiento endometrial antes de la ablación endometrial, los autores encontraron que en comparación con ningún tratamiento, los análogos de GnRH están asociados a una duración corta de la cirugía, mayor facilidad de cirugía, y un índice mayor de amenorrea postoperatoria en 12 meses con resección o ablación histeroscópica. La dismenorrea postoperatoria también parece reducirse. Sin embargo, el uso de análogos de GnRH se ha encontrado por no tener ningún efecto en índices de complicación intra-operativos y satisfacción de paciente con esta cirugía. Esto se debe al alto índice de satisfacción independientemente del uso de cualquiera de los agentes de adelgazamiento endometrial preoperatorios. Los análogos de GnRH se han encontrado para producir una atrofia endometrial más constante que el danazol. Los análogos de GnRH y danazol produjeron los efectos secundarios en una proporción significativa de mujeres, aunque pocos estudios han reportado éstos detalladamente. Pocos datos seleccionados al azar están disponibles para determinar la efectividad de progestógenos como agentes de adelgazamiento endometrial. Es menos certero el efecto de cualquier agente de adelgazamiento en resultados a largo plazo, pero donde se reportó, el efecto de agentes de adelgazamiento endometrial en beneficios tales como amenorrea postoperatorio, parece reducirse con el tiempo. Los revisores concluyeron que el adelgazamiento endometrial antes de la cirugía histeroscópica en la fase proliferativa temprana del ciclo menstrual para la menorragia mejora las condiciones de operación para el cirujano y resultado postoperatorio a corto plazo. Los análogos de la hormona que libera la gonadotropina producen ligeramente más adelgazamiento endometrial constante que danazol, aunque los agentes producen resultados satisfactorios. El efecto de estos agentes en resultados postoperatorios de largo plazo tal como amenorrea y la necesidad de otra intervención quirúrgica se reducen con el tiempo. Si los progestógenos que se utilizan en absoluto deben solamente estar dentro del contexto de un experimento para evaluarlos formalmente. Existe, por lo tanto, una necesidad de agentes menos costosos para el adelgazamiento endometrial antes de la ablación endometrial u otros procedimientos quirúrgicos en la cavidad endometrial y útero. El endometrio humano es un único tejido que experimenta las fases secuenciales de proliferación, y cambios secretores seguidos por el desprendimiento y sangrado del tejido durante la menstruación. La proliferación de las células endometriales ocurre en respuesta al estímulo del estrógeno particularmente durante la primera mitad del ciclo menstrual (fase folicular o proliferativa). La menstruación es el proceso mediante el cual el endometrio es desechado cada mes si no puede ocurrir un embarazo. Esto Involucra el desprendimiento del endometrio durante un período de días, sangrado y reparación subsiguiente. El trabajo realizado en los años 30 estableció que los esteroides ováricos, estrógenos y progesterona, eran responsables de los cambios en la estructura y función endometrial a lo largo del ciclo. Dentro del útero, estrógenos y progesterona de los esteroides del sexo femenino desempeñan papeles giratorios en el desarrollo endometrial. Más específicamente, estos esteroides regulan una multiplicidad de procesos celulares, que incluyen la proliferación y diferenciación celular, así como la regulación de la permeabilidad, angiogénesis y adenogénesis vascular. Para producir aproximadamente estos cambios, el estrógeno y progesterona deben modular apropiadamente una . variedad de factores, que incluyen factores del crecimiento, citocinas, proteínas de matriz extracelulares y moléculas de adhesión. Los esteroides interactúan con sus órganos objetivo vía los receptores nucleares específicos. La expresión de los receptores esteroides del sexo endometrial (receptor de progesterona (PR), receptor de oestrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), todos los cuales son proteínas nucleares, varían temporal y espacialmente a través del ciclo menstrual. La expresión de ER y PR está bajo el control dual del estrógeno y progesterona. Los ER y PR endometriales de alto regulado durante la fase folicular mediante el estrógeno ovárico y posteriormente de bajo regulado en la fase luteal mediante la progesterona que actúa en los niveles transcripcionales y post-transcripcionales. Los experimentos con macacos Rhesus que se han tratado con oestrógeno y progesterona indican que la inducción de la menstruación es idéntica bajo las dos siguientes condiciones: retiro de la progesterona solamente mientras que se mantiene el estrógeno, o retiro del estrógeno y progesterona. Además, la administración de la antiprogestina, mifepristona (RU486) se asocia con la descomposición endometrial marcada de ECM y sangrado menstrual excesivo. La aromatasa es un miembro microsomal de la superfamilia del complejo de la enzima que contiene hemoproteína del citocromo P450 (P450arom, el producto del gen CYP19) que cataliza la etapa que limita el índice en la producción de estrógenos, es decir, la conversión de la androstenediona y testosterona vía tres etapas de hidroxilación a estrona y estradiol respectivamente. La actividad de aromatasa está presente en muchos tejidos, tal como los ovarios, cerebro, tejido adiposo, músculo, hígado, tejido de mama, y en tumores de mama malignos. Las fuentes principales de estrógenos que circulan son los ovarios en mujeres premenopáusicas y tejido adiposo en mujeres postmenopáusicas. La aromatasa es un buen objetivo para la inhibición selectiva debido a que la producción de estrógeno es una etapa terminal en la secuencia biosintética. Un gran número de inhibidores de aromatasa se han desarrollado y utilizado en estudios clínicos durante los últimos 20 años, principalmente para el tratamiento del cáncer de mama. El primer inhibidor de aromatasa que se utilizó clínicamente fue la aminoglutetimida, que induce una adrenalectomía médica inhibiendo muchas otras enzimas involucradas en la biosíntesis esteroide. Aunque la aminoglutetimida es un agente hormonal efectivo en cáncer de mama postmenopáusico, su uso es complicado por la necesidad del reemplazo del corticoesteroide concurrente. Además los efectos secundarios, como letargo, erupciones, náusea y fiebre, dan lugar que de 8-15% de pacientes suspendan el tratamiento de aminioglutetimida. La falta de especificidad y el perfil de toxicidad desfavorable de la aminoglutetimida, ha llevado a una búsqueda por más inhibidores de aromatasa específicos. Además, los inhibidores de aromatasa anteriores no podrán inhibir completamente la actividad de la aromatasa en pacientes premenopáusicas. Por lo tanto, los inhibidores de aromatasa se han utilizado principalmente para pacientes postmenopáusicas. Los inhibidores de aromatasa se han clasificado en un número de diferentes maneras, incluyendo la primera-, segunda-, y tercera- generación; esteroidal y no esteroidal; y mediante la actividad de unión, es decir, reversible (unión iónica) e irreversible (inhibidor de suicidio, unión covalente). Los inhibidores de aromatasa más acertados, de tercera generación están ahora disponibles comercialmente para el tratamiento del cáncer de mama. Los agentes disponibles comercíalmente incluyen dos preparaciones no esteroidales, anastrozol y letrozol, y un agente esteroidal, exemestano. El exemestano está disponible de Pfizer Inc., New York, NY bajo la marca registrada Aromasin®; Anastrozol, está disponible de AstraZeneca bajo la marca registrada Arimidex® (ZN 1033); y el letrozol está disponible de Novartis Pharmaceutical Corporation bajo la marca registrada Femara® CGS 20267). El anastrozol y letrozol son inhibidores de aromatasa selectivos, disponibles para el uso clínico en Norteamérica, Europa y otras partes del mundo para el tratamiento del cáncer de mama postmenopáusico. Estos derivados de triazol (antifúngicos) son los inhibidores de aromatasa competitivos, reversibles que son altamente potentes y selectivos. Su potencia intrínseca es considerablemente mayor que la de la aminoglutetimida, y en dosis de 1-5 mg/día, inhiben niveles de estrógeno por 97% a > 99%. Este nivel de inhibición de aromatasa da lugar a concentraciones de estradiol bajo detección mediante inmunoensayos más sensibles. La alta afinidad de inhibidores de aromatasa para la aromatasa se desea que resida en el nitrógeno -4 del anillo de triazol que se coordina con el átomo de hierro del heme del complejo de la enzima de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa se absorben completamente después de la administración oral con el medio terminal t1 2 de aproximadamente 45 horas (intervalo, 30-60 horas). Siendo eliminados de la circulación sistémica principalmente por el hígado. Los disturbios gastrointestinales se consideran para la mayoría de los eventos adversos, aunque éstos han limitado raramente la terapia. Otros efectos nocivos son astenia, sofocos, dolor de cabeza, y dolor de espalda. La amplia seguridad clínica de los inhibidores de aromatasa, así como el costo reducido del tratamiento, hacen a estos agentes prometedores para uso en las modalidades de tratamiento para trastornos dependientes de estrógeno, por ejemplo, endometriosis y fibromas uterinos. Aunque estos agentes se utilizan principalmente en mujeres postmenopáusicas, más recientemente, hemos reportado el éxito de estos agentes en la inhibición de la producción de estrógeno en mujeres del grupo en edad reproductiva. Mitwaily, y colaboradores, Aromatase Inhibition: A novel method of ovulation induction in women with polycystic ovarían syndrome, Reprod. Technol., Vol. 10, No. 5, páginas 244-247 (2000); Mitwaily, y colaboradores, Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate, Fértil. Steril., Vol. 75, No. 2, 305-9 (2001); and Mitwaily, y colaboradores, Aromatase inhibition improves ovarían response to FSH: A potential option for low responders during ovarían stimulation, Ferf/7. Steril., Vol. 77, No.4, páginas 776-80 (2002). La expresión de la enzima de aromatasa se ha encontrado en el endometrio en asociación con diferentes trastornos de estrógeno tal como endometriosis y fibromas uterinos. Se ha sugerido un efecto de "intracrina" del estrógeno en estos trastornos. El estrógeno producido por actividad de aromatasa local puede ejercer sus efectos fácilmente uniendo su receptor nuclear dentro de la misma célula. El endometrio y miometrio libres de enfermedad, por otra parte, carecen de expresión de aromatasa. Por lo tanto, proponemos utilizar un inhibidor de aromatasa para ocasionar la reducción del endometrio disminuyendo la producción de estrógeno durante el período pre-operatorio antes de la ablación endometrial. Breve Descripción de la Presente invención En una modalidad del método de la presente invención, un inhibidor de aromatasa es administrado a un paciente durante el período pre-operatorio antes de la ablación endometrial para reducir el endometrio disminuyendo la producción de estrógeno. La reducción de la producción de estrógeno reducirá la capacidad proliferativa de las células endometriales. Aun cuando no se desea limitar por teoría, creemos que tal baja de producción de estrógeno será lograda a través de un mecanismo dual. Primero, disminuyendo los niveles de estrógeno que circulan inhibiendo la producción de estrógeno ovárico, que es la fuente principal de estrógeno en mujeres en edad reproductiva, así como inhibiendo cualquier contribución de tejido ovárico adicional, tal como grasa y piel. En segundo lugar, disminuyendo la producción de estrógeno localmente en el endometrio que viene de la conversión local de los andrógenos que circulan en el estrógeno. La práctica de nuestra invención involucra el uso de uno o más de los inhibidores de aromatasa, del tipo descrito en detalle en la presente más adelante, solo o en combinación con otros inhibidores de aromatasa y/u otros medicamentos, incluyendo pero sin ser exclusivos a otros esteroides o antiesteroides, para la preparación endometrial, principalmente el adelgazamiento endometrial antes de la destrucción endometrial con uno o más de los métodos de ablación endometrial, por ejemplo, pero no restringirse a, resección endometrial, ablación endometrial con electrocauterización, por ejemplo, bola rodante, resección de láser endometrial, así como las nuevas técnicas de ablación endometrial de "segunda generación", tal como ablación térmica con balón, ablación endometrial de microondas, hidroablación térmica endometrial, canulación tubaria y similares. La administración de uno o más inhibidores de aromatasa, solo o en combinación con otro medicamento(s) puede darse como sola dosis para un día o días múltiples, o como dosis múltiples para un día o días múltiples. Otros medicamentos pueden iniciarse antes, concomitante con, o después de iniciar la administración del inhibidor de aromatasa. La administración del inhibidor(es) de aromatasa solos o en combinación con otros medicamentos puede iniciarse en cualquier momento durante el ciclo menstrual, para cualquier duración antes del procedimiento de la ablación endometrial.

La administración del inhibidor(es) de aromatasa solos o en combinación junto, o en combinación con otros medicamentos puede hacerse oral, parenteralmente o a través de otras rutas conocidas de administración farmacológica de medicamentos tal como pero no exclusivo a transvaginal, transrectalmente, y a través de la piel o membranas mucosas. La presente invención, soportada por los datos científicos anteriormente mencionados incluyen nuestros propios datos sobre el éxito de los inhibidores de aromatasa en suprimir los niveles de estrógeno en mujeres en el grupo de edad reproductiva [CITE], involucra varias hipótesis que pueden explicar el éxito de los inhibidores de aromatasa en alterar la estructura del endometrio (que induce principalmente el adelgazamiento endometrial) por los siguientes mecanismos: La hipótesis principal es la hipótesis de "adelgazamiento endometrial", es decir, prevenir la proliferación e interrupción endometrial del endometpo y su descomposición que conducen al adelgazamiento endometrial. Se espera que el adelgazamiento endometrial mejore la efectividad de cualquier método de ablación endometrial en completamente destruir el espesor completo del endometrio. Esto es claro debido a la reducción de la cantidad de tejido que necesita destruirse para alcanzar la capa subendometrial, así como la regeneración preventiva del endometrio. Proponemos que el adelgazamiento endometrial mediante la inhibición de aromatasa es el resultado de dos mecanismos. El primero es un mecanismo directo que involucra la "eliminación del estrógeno" debido a la caída rápida en los niveles de estrógeno debido a la inhibición de la producción de estrógeno inhibiendo la enzima de aromatasa responsable de la síntesis del estrógeno (localmente en el nivel del endometrio y sistémicamente en otros tejidos, principalmente los ovarios). El segundo es un mecanismo indirecto, llamado en la presente "deprivación de la acción de progesterona" debido a la supresión de la expresión de los receptores de progesterona en el endometrio que es dependiente en presencia de estrógeno. Se espera que la "eliminación de estrógeno" y "deprivación de la acción de progesterona" produzcan una cascada de eventos, en última instancia dando por resultado el adelgazamiento endometrial, previniendo la proliferación endometrial y ocasionando la interrupción posible de la integridad endometrial que conduce a su descomposición y adelgazamiento adicional. Este adelgazamiento ocurrirá independiente de que en la etapa del ciclo menstrual se de el inhibidor de aromatasa. Por otra parte, una duración corta del tratamiento (es decir, algunos días) antes del procedimiento de ablación endometrial sea suficiente para alcanzar el adelgazamiento endometrial óptimo que mejore el resultado del tratamiento de ablación endometrial. Una ventaja importante de la presente invención sobre cualquiera de los métodos disponibles actualmente de preparación endometrial para la ablación endometrial es su efectividad independiente de la duración del tratamiento requerida, o la etapa del ciclo menstrual, antes de la ablación endometrial. Como se indica anteriormente, los métodos disponibles actualmente de preparación endometrial antes de que la ablación endometrial tienen desventajas importantes, tales como alto costo, así como requerir de períodos largos de tratamiento (es decir, varias semanas) antes de que la preparación endometrial pueda llevarse a cabo efectivamente. Para resumir, las ventajas de la presente invención sobre los métodos disponibles actualmente para la preparación endometrial antes de la ablación endometrial: (1) una duración más corta de aplicación antes del procedimiento de destrucción endometrial (aproximadamente tres a 12 veces más corto); (2) efectividad cuando se administra en cualquier etapa del ciclo menstrual; (3) costo de tratamiento más bajo que el de los agentes disponibles actualmente (aproximadamente tres a 10 veces menos); (4) régimen más conveniente: única administración oral diaria por un período de tiempo corto (aproximadamente una semana); (5) alto perfil de seguridad incluyendo alta tolerancia y ausencia de interacción significativa con otros medicamentos o efectos abversos serios; y (6) índice de éxito mayor en mejorar el resultado del tratamiento de la destrucción endometrial definido como: (7) parámetros del procedimiento más favorables, es decir, menos tiempo operativo, más facilidad de cirugía y menos complicaciones intra/post-operativas; y (8) un índice favorable de amenorrea postoperativa. En una modalidad de la invención, un inhibidor de aromatasa se administra en una o más dosis diarias, solo o en combinación con, una pluralidad de dosis diarias de otros agentes farmacéuticos, incluyendo hormonas. La invención también proporciona para el uso de una o más dosis diarias por lo menos de un inhibidor de aromatasa en cantidades efectivas para reducir los niveles del estrógeno de suero para la preparación endometríal, principalmente adelgazamiento endometrial, antes de la ablación endometrial. Mientras un solo inhibidor de aromatasa se prefiere para el uso en la presente invención, las combinaciones de inhibidores de aromatasa pueden utilizar especialmente una combinación de inhibidores de aromatasa que tienen diferentes vidas medias. El inhibidor de aromatasa se selecciona preferiblemente de los inhibidores de aromatasa que tienen una vida media de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 4 días, más preferiblemente de inhibidores de aromatasa que tienen una vida media de aproximadamente 2 días. Los más beneficiosos son los inhibidores de aromatasa seleccionados de inhibidores de aromatasa no-esteroidales y reversibles. Más detalladamente en los tipos de inhibidores de aromatasa que pueden utilizarse en los métodos, usos y preparaciones de la presente invención aparece posteriormente en la presente. Los inhibidores de aromatasa que se han encontrado por ser más útiles de las formas disponibles comercialmente son aquellos en forma oral. Esta forma ofrece ventajas claras sobre otras formas, incluyendo conveniencia y conformidad del paciente. Los inhibidores de aromatasa preferidos de los que están disponibles comercialmente incluyen anastrozol, letrozol, vorozol y exemestano. El exemestano (Aromasin™) es un ejemplo de un inhibidor de aromatasa esteroidal que puede utilizarse en la presente invención. Las dosis diarias requeridas para la presente invención dependen del tipo de inhibidor de aromatasa que se utilice. Algunos inhibidores son más activos que otros y por lo tanto podrán utilizarse cantidades inferiores de los inhibidores anteriores. Los ejemplos de dosificaciones adecuadas preferidas son como sigue. Cuando el inhibidor de aromatasa es letrozol, se administra preferiblemente en una dosis diaria de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 50.0 mg. Cuando el inhibidor de aromatasa es anastrozol, preferiblemente, se administra en una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. Cuando el inhibidor de aromatasa es vorozol, la dosis diaria preferida es de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg. El exemestano se administra preferiblemente en una dosis diaria de aproximadamente 25 a 250 mg. Se prefieren 1 a 10 dosis diarias del inhibidor de aromatasa con la administración durante 1-30 días antes de ablación endometrial. Más preferiblemente las dosis diarias del inhibidor de aromatasa comprenden aproximadamente 10 dosis diarias. Además de lo anterior, es importante enfatízar el hecho de que el éxito de los inhibidores de aromatasa en la preparación endometrial, principalmente adelgazamiento endometrial antes de que la ablación endometrial pueda extenderse a otras indicaciones relacionadas que requieran la preparación endometrial. Esto incluye, pero no se limita a, preparación endometrial, principalmente adelgazamiento endometrial antes de varios procedimientos en la cavidad endometrial y útero, tal como procedimientos histeroscópicos, diagnóstico y terapéuticos, esterilización transcervical, etc. Los inhibidores de aromatasa no se han utilizado en mujeres del grupo de edad reproductiva hasta hace poco tiempo. Encontramos que los niveles de estrógeno que siguen la inducción o aumento de ovulación con los inhibidores de aromatasa son significativamente inferiores (especialmente el folículo de concentración E2/maduro en suero) cuando se comparan con los protocolos de estimulación convencionales. Así, la presente invención proporciona un método para la preparación endometrial, principalmente adelgazamiento endometrial antes de que ablación endometrial para mejorar el resultado del tratamiento, así como otros procedimientos relacionados en la cavidad endometrial y el útero. Como se utiliza en la presente, el término "inhibidores de aromatasa" debe entenderse que incluye sustancias que inhiben la aromatasa de la enzima (= sintetasa de estrógeno), que es responsable de convertir los andrógenos a oestrógenos. Los inhibidores de aromatasa pueden tener una estructura química no-esteroidal o esteroidal. De acuerdo a la presente invención, pueden utilizarse inhibidores de aromatasa no-esteroidales e inhibidores de aromatasa esteroidales. Los inhibidores de aromatasa deben entenderse que incluyen especialmente las sustancias que en una determinación de la inhibición in vitro de los valores Cl50 exhiben la actividad de aromatasa de 10"5 M o menor, especialmente 10'6 M o menor, preferiblemente 10"7 M o menor y más especialmente 10'8 M o menor.

La inhibición in vitro de la actividad de aromatasa puede demostrarse, por ejemplo, utilizando los métodos descritos en J. Biol. Chem., Vol. 249, páginas 5364 (1974) o en J. Enzyme Inhib. , Vol. 4, página 169 (1990). Además, los valores Cl50 para la inhibición de aromatasa pueden obtenerse, por ejemplo, in vitro mediante un método de aislamiento directo del producto con relación a la inhibición de la conversión de 4-14 C-androstenediona a 4-14 C-oestrona en microsomas placentarios humanos. Los inhibidores de aromatasa deben entenderse que incluyen más especialmente sustancias para las cuales la dosis efectiva mínima, en el caso de la inhibición de aromatasa in vivo, es 10 mg/kg o menos, especialmente 1 mg/kg o menos, preferiblemente 0.1 mg/kg o menos y preferiblemente 0.01 mg/kg o menos.

La inhibición de aromatasa in vivo puede determinarse, por ejemplo, por el siguiente método descrito en J. Enzyme Inhib., vol. 4, página 179 (1990): La androstenediona (30 mg/kg subcutáneamente) se administra sola o junto con un inhibidor de aromatasa (oral o subcutáneamente) a ratas hembra sexualmente inmaduras por un período de 4 días.

Después de la cuarta administración, se sacrifican las ratas y los úteros se aislan y pesan. La inhibición de aromatasa es determinada por el grado al cual la hipertrofia del útero inducido por la administración de la androstenediona solamente es suprimida o reducida por la administración simultánea del inhibidor de aromatasa. Los siguientes grupos de compuestos se listan como ejemplos de inhibidores de aromatasa útiles en la práctica de la invención. Cada grupo individual forma un grupo de inhibidores de aromatasa que pueden utilizarse con éxito de acuerdo con la presente invención: (a) Los compuestos de fórmulas I e I* son como se definen en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-165 904. Estos son especialmente los compuestos de fórmula I CO en donde Ri es hidrógeno, alquilo inferior; alquilo inferior sustituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, alcanoilo inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, halógeno, sulfo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo o por ciano; nitro, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, fenilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoiltío inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alquilenamíno inferior, N-morfolino, -tiomorfolino, N-piperazino que es alquilo inferior insustituido o sustituido en la posición 4, tri-alquilamonio inferior, sulfo, alcoxisulfonilo inferior, sulfamoilo, alquilsulfamoilo inferior, di-alquilsulfamoilo inferior, formilo; iminometilo que está insustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por hidroxi, alcoxí inferior, alcanoiloxi inferior, alquilo inferior, fenilo o por amino; alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, benzoilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, di-alquilcarbamoilo inferior, ciano, 5-tetrazolilo, alquilo inferior insustituido o sustituido, 4,5-díhidro-2-oxazolilo o hidroxicarbamoilo; y R2 es hidrógeno, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, f en ¡ l-alq u iltio inferior, feniltio, alcanoiltio inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o alcanoilo inferior; los derivados de 7,8-dihidro de los mismos; y los compuestos de Fórmula I* en donde n es 0, 1, 2, 304; y R, y R2 son como se define antes para la Fórmula I; que es posible para el anillo fenilo en los radicales fenilsulfoniloxi, feniliminometilo, benzoilo, fenil-alquilo inferior, fenil-alquiltio inferior y feniltio estando insustituidos o sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o por halógeno; que es posible en un compuesto de Fórmula I* para los dos sustituyentes C6H --R, y R2 que se unen a cada uno de los átomos de carbono saturados del anillo saturado, al mismo átomo de carbono o a diferentes átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales a los cuales puede darse mención especial son: (1 ) 5-(p-cianofenil)imidazo[1 ,5-a]piridina, (2) 5-(p-etoxicarbonilfenil)i idazo[1 ,5-a]piridina, (3) 5-(p-carboxifenil)imídazo[1,5-a]pirid¡na, (4) 5-(p-terc-butilaminocarbonilfenil)ímidazo[1,5-a]piridina, (5) 5-(p-etoxicarbonilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a] pi ridina , (6) 5-(p-carboxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]piridina, (7) 5-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (8) 5-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]piridina, (9) 5-(p-hidroximetilfenil)imidazo[1,5-a]piridina, (10) 5-(p-cianofenil)-7,8-dihidroimidazo[1 ,5-a]piridina, (11) 5-(p-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]piridina, (12) 5-(p-hidroximetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-ajpiridina, (13) 5-(p-formilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimídazo[1 ,5-a]pirídina, (14) 5-(p-cianofenil)-5-metiltio-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-ajpiridina, (15) 5-(p-cianofenil)-5-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1 ,5-a]piridína, (16) 5-(p-aminofenil)-5,6,7,8-tetrahidroímidazo[1 ,5-a]piridina, (17) 5-(p-formilfenil)ímidazo[1 ,5-a]piridina, (18) 5-(p- carbamoil fe nil)imidazo[1,5-a]piridina, (19) 5H-5-(4-terc-butilaminocarbonilfenil)-6,7-dihidropírrolo[1,2-cjimidazolo, (20) 5H-5-(4-cianofenil)-6,7-dihidropirrolo[1 ,2- cjimidazolo, (21) 5H-5-(4-cianofeníl)-6,7,8,9-tetrahidro¡m¡dazo[1,5-ajazepina, (22) 5-(4-cianofenil)-6-etoxicarbonilmetil-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- ajpiridina, (23) 5-(4-cianofenil)-6-carboximetil-5,6,7,8-tetrahídro¡midazo [1 ,5-a]piridina (24) 5-bencil-5-(4-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-ajpiridina, (25) 7-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]piridina, (26) 7-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetrahídroimidazo[1 ,5-a] piridina, (27) 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]piridina ( = Fadrozol). (b) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A 236 940. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde R y R0, independientemente entre sí, son cada uno hidrógeno o alquilo inferior, o R y R0 en los átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno al cual se enlazan, forman un anillo de naftalina o tetrahidronaftaleno; en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o alquenilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, (alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior)-tio o alquenílo inferior, o en donde R y R2 juntos son un alquilideno inferior o alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; en donde W es 1-imidazolilo, 1 -(1 ,2,4 ó 1,3,4)-triazolilo, 3-piridilo o uno de los radicales heterocíclicos mencionados sustituidos por alquilo inferior; y arilo dentro del contexto de las definiciones anteriores tiene los siguientes significados: fenilo que es insustituído o sustituido por un o dos sustituyentes del grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, -alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, alquilsulfonilo inferior, sulfamoilo, -alquilsulfamoilo inferior y N,N-di-alquilsulfamoilo inferior; también tienilo, indolilo, piridilo o furilo, o uno de los cuatro últimos radicales heterocíclicos mencionados monosustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano o por halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1 ) 4-[alfa-(4-cianofenil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo, (2) 4-[alfa-(3-piridil)-1-imidazolilmetíl]-benzonitr¡lo, (3) 4-[alfa-(4-cianobencil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo, (4) 1-(4-cianofenil)-1-(1-imídazolil)-etileno, (5) 4-[alfa-(4-cianofenil)-1-(1 ,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, (6) 4 [alfa-(4-cianofenil)-3-piridilmetil]-benzonitrilo. (c) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-408 509. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde Tetr es 1- o 2-tetrazolilo que está insustituido o sustituido en la posición 5 por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior o por alcanoilo inferior; R y R2, independientemente entre sí, son cada uno hidrógeno; alquilo inferior que está insustituido o sustituido por hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior o di-alquilamino inferíor)-carbonilo o por ciano; alquenilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquílo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono inferior, alquiltio inferior, ariltio o aril-alquiltio inferior; o R y R2 juntos son alquileno de 4 a 6 átomos de carbono de cadena lineal que está insustituído o sustituido por alquilo inferior, o son un grupo --(CH2)m -1 ,2-fenileno-(CH2)n- en donde m y n, independientemente entre sí, son cada uno 1 ó 2 y 1,2- fenileno están insustituidos o sustituidos de la misma manera como el fenilo en la definición de arilo más adelante, o son alquilideno inferior que está insustituido o mono o di-sustituido por arilo; y R y R0, independientemente entre sí, son cada uno hidrógeno o alquilo inferior; o R y R0 juntos, localizados en los átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, son un grupo benzo que está insustituido o sustituido de la misma manera que el fenilo en la definición del arilo más adelante; arilo en las definiciones anteriores es fenilo que es insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halógeno, trifluorometílo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (amino, alquilamino inferior o di-alquilamino inferior)-carbonilo, ciano, alcanoilo inferior, benzoilo, alquilsulfonilo y (amino, alquilamino inferior o di-alquilamino inferior)-sulfonilo; heteroarilo en las definiciones anteriores es un radical heterocíclico aromático del grupo que consiste de pirrolilo, pirazolilo, imídazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolílo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo y isoquinolilo que están insustituidos o sustituidos de la misma manera que el fenilo en la definición del arilo anterior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 4-(2-tetrazolilo)metil-benzonitrilo, (2) 4-[a-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)metil]-benzonitrilo, (3) 1-ciano-4-(1-tetrazolil)metil-naftaleno, (4) 4-[a-(4-cianofenil)-(1-tetrazolil)metil]-benzonitrilo. (d) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Solicitud de Patente Europea No. 91810110.6. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I © en donde X es halógeno, ciano, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N-cicloalquíl-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, N-arílcarbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior o ariloxi, en donde arilo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y/o por trifluorometilo; Y es un grupo -CH2 --A en donde A es 1 -imidazolilo, 1-(1 ,2,4-triazolil), 1-(1,3,4-triazolil), 1-(1 ,2,3-triazolil), 1-(1 ,2,5-triazolil), 1 -tetrazolilo o 2-tetrazolilo, o Y es hidrógeno, R^ y R,, independientemente entre sí, son cada uno hidrógeno, alquilo inferior o un grupo -CH2 --A como se define para Y, o R, y R2 juntos son --(CH2)n, - en donde n es 3, 4 ó 5, con la condición que uno de los radicales Y, R-¡ y R2 es un grupo -CH2 --A, con la condición adicional que en un grupo -CH2 --A como un significado de R, o R2, A es es de otra manera que 1-¡midazolilo cuando X es bromuro, ciano o carbamoilo, y con la condición que en un grupo -CR2 --A como un significado de Y, A es de otra manera que 1-imidazolilo cuando X es halógeno o alcoxi inferior, R, es hidrógeno y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 7-ciano-4-[1-(1 ,2,4-tríazolil)metil]-2,3-dimetilbenzofuran, (2) 7-ciano-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofuran, (3) 7-carbamoil-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofuran, (4) 7-N-(ciclohexilmet¡l)carbamoilo-4-(1-imidazol¡lmetil)-2,3- dimetilbenzofuran. (e) Los compuestos de Fórmula I como se define en la Solicitud de Patente Suiza No. 1339/90-7. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde la línea punteada significa un enlace adicional o ningún enlace adicional, Az es imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo enlazado vía un átomo de nitrógeno del anillo, cada uno de estos radicales son insustituidos o sustituidos en átomos de carbono por alquilo inferior o por aril-alquílo inferior, Z es carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, N-arilcarbamoilo, ciano, halógeno, hídroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, ariloxi, alquilo inferior, trifluorometil o aril-alquilo inferior, y Ri y R2, independientemente entre sí, son cada uno hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; arilo es fenilo o naftilo cada uno de los cuales es insustituido o substituida por uno o dos sustituyentes del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; con la condición que ni Z ni R2 es hidroxi en la posición 8, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 6-ciano-1-(1-imidazolil)-3,4-dihidronaftaleno, (2) 6-ciano-1-[1-(1,2,4-triazolil)]-3,4-dihidronaftaleno, (3) 6-cloro-1-(1-imidazolil)-3,4-dihidro naf taleno, (4) 6-bromo-1-(1-imidazol¡l)-3,4-dihidro naftaleno. (f) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Solicitud de Patente Suiza No. 3014/90-0. Éstos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde Z es un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros seleccionado del grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1 ,2,3-tiadiazolilo), 5- (1 ,2,3-oxadiazolilo), 3-(1 ,2,5-tiadiazolilo), 3-(1 ,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(1 ,2,3-tiadiazolilo), 4-(1 ,2,3-oxadiazolilo), 2-(1,3,4-tiadiazolilo), 2-(1 ,3,4-oxadiazolilo), 5-(1 ,2,4-tiadiazolilo) y 5-(1,2,4-oxadiazolilo); R y R0 son hidrógeno; o R y R0 juntos son un grupo benzo que es insustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o por trifluorometílo; R^ es hidrógeno, hidroxi, cloro o flúor; R3 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo que es insustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxí inferior, hidroxi, halógeno, trifluorometil o por ciano; o R, y R juntos son metilídeno; o R2 y R3 juntos son --(CH2)3 --; o R, y R2 y R3 juntos son un grupo =CH--(CH2)2 -- en donde el enlace sencillo se liga al anillo de benceno; X es ciano; y X también puede ser halógeno cuando R2 y R3 juntos son -(CH2)3 o R( y R, y R3 juntos son un grupo =CH--(CH2)2--; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1 ) 4-[a-(4-cianofenil)-a-hidroxi-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo. (2) 4-[a-(4-cianofeníl)-5-isotiazolimetil]-benzonitrilo, (3) 4-[a-(4-cianofenil)-5-tiazolimetil]-benzonitrílo, (4) 1-(4-cianofenil)-1-(5-tiazolil)-etileno, (5) 6-ciano-1-(5-isotiazolil)-3,4-díhidro naf taleno, (6) 6-ciano-1-(5-tiazolil)-3,4-dihidro naf taleno. (g) Los compuestos de Fórmula VI como se define en la Solicitud de Patente Suiza No. 3014/90-0. Éstos son especialmente los compuestos de Fórmula VI en donde es Z es un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de cinco miembros seleccionado del grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1 ,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-oxadiazolilo), 3-(1 ,2,5-tiadiazolilo), 3-(1 ,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(1 ,2,3-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-oxadiazolilo), 2-(1 ,3,4-tiadiazolilo), 2-(1 ,3,4-oxadiazolilo), 5-(1 ,2,4- tiadiazolilo) y 5-(1 ,2,4-oxadiazolilo); R y R0 son cada hidrógeno; o R y Ro juntos son un grupo benzo que es insustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, o por trifluorometilo; o R es hidrógeno, hidroxi, cloro o flúor; R3 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo o fenilo inferior que es insustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, trifluorometílo, aril-alcoxi inferior, o por ariloxi; o R, y R2 juntos son metilideno, y W2 es halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi o ariloxi inferior; arilo en cada caso es fenilo que es insustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o por trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1 ) bis(4,4'-bro ofenil)-(5-isotiazolil)metanol, (2) bis(4,4'-bromofenil)-(5-ísotiazolil)metano, (3) bis(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metanol, (4) bís(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metano, (h) Los compuestos de Fórmula I como se define ¡n Solicitud de Patente Suiza No. 3923/90-4. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde Z es imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, todos los radicales que son enlazados vía sus anillos heterocíclicos y todos los radicales que son insustituido o sustituidos por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno o por trifluorometilo: R, y R2, independientemente entre sí, son cada uno hidrógeno o alquilo inferior; o R, y R2 juntos son alquileno de 3 a 4 átomos de carbono, o un grupo benzo que es insustituido o sustituido como se indica más adelante para arilo; R es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo, y X es ciano, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, N,N-alquilencarbamoilo inferior; N,N-alquilencarbamoilo inferior interrumpido por -O--, --S- o -NR"--, en donde R" es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior; N-cicloalquilcarbamoilo, N- (alquilo inferior-cicloalquilo sustituido)-carbamoilo, N-cicloalquilo-alquilcarbamoilo inferior, N-(alquilo inferior-cicloalquilo sustituido)-alquilcarbamoilo inferior, N-aril-alquilcarbamoilo inferior, N-arilcarbamoilo, -hidroxicarbamoilo, alcoxi hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi o ariloxi inferior; y en donde X también es halógeno cuando Z es imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo o benzotriazolilo; en donde arilo es fenilo o naftilo, estos radicales son insustituidos o sustituidos a partir de 1 a 4 sustituyentes del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquileno inferior (ligado a dos átomos de carbono adyacentes), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilo inferior, fenilo; alquilo inferior que es sustituido alternadamente por hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halógeno, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, mercapto, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior y/o por ciano; hidroxi; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, fenoxi, alqueniloxi inferior, halo-alqueniloxi inferior, alquiniloxi inferior, alquilendioxi inferior (ligado a dos átomos de carbono adyacentes), alcanoiloxi inferior, fenil-alcanoiloxi inferior, fenilcarboniloxi, mercapto, alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, feniltio, alquilsulfinilo inferior, fenil-alquilsulfinilo inferior, fen ilsulf inilo , alquilsulfonilo inferior, fenil-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino inferior, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilamino inferior, fenilamino, di-alquilamino inferior, N-alquilo inferior-N-fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenil-alquilamino inferior; alquilenamino inferior, o alquilenamino inferior, interrumpido por -O--, --S- o -NR"-- (en donde R" es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior); alcanoilamíno inferior, fenil-alcanoilamino inferior, fenilcarbonilamíno, alcanoilo inferior, fenil-alcanoilo inferior, fenilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, N,N-alquilencarbamoilo inferior; N,N-alquilencarbamoilo inferior interrumpido por -O--, --S- o -NR"--, en donde R" es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior; N-cicloalquilcarbamoilo, N-(alquilo inferior-cicloalquilo sustituido)-carbamoilo, -cícloalquil-alquilcarbamoilo inferior, N-(alquilo ¡nferior-cicloalquilo sustituido)-inferior alquilcarbamoilo, N-hidroxícarbamoilo, N-fenil-alquilcarbamoilo inferior, -fenilcarbamoilo, ciano, sulfo, alcoxisulfonilo inferior, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo inferior, N,N-di-alquilsulfamoilo inferior y N-fenilsulfamoilo; los grupos fenilo que ocurren en los sustituyentes de fenilo y naftilo alternadamente son insustituidos o sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y/o por trifluorometilo; en donde hetéroarilo es indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzoxazolilo o benzotiazolilo, los radicales que son insustituidos o sustituido a partir de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, ciano y trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde Z es 1 -imidazolilo, 1-(1 ,2,4-triazolilo), 1 -( 1 ,3,4-triazolilo), 1 -(1 ,2,3-triazolilo), 1 -tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimídilo, 5-piri m idin ilo o 2-pirazinilo; R^ y R2, independientemente entre sí, son cada uno hidrógeno o alquilo inferior; o R^ y R2 juntos son 1,4-butileno o un grupo benzo; R es alquilo inferior; fenilo que es insustituido o sustituido por ciano, carbamoilo, halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior o por fenoxi; o benzotriazolilo o benzo[b]furanilo, los dos últimos radicales son insustituidos o sustituido a partir de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno y ciano; y X es ciano o carbamoilo; y en donde X es también halógeno cuando Z es 1-imidazolilo, 1-(1 ,2,4-triazolilo), 1-(1,3,4-triazolilo), 1-(1 ,2,3-triazolilo), 1 -tetrazolilo 2-tetrazolilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales a los cuales puede darse mención especial son: (1 ) 4-[a-4-cianofenil)-a-fluoro-1-(1 ,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, (2) 4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-(2-tetrazolil)metil]-benzonitrilo, (3) 4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-(1-tetrazolil)metil]-benzonitrilo, (4) 4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-(1-imidazolil)metil]-benzonitrilo, (5) 1-metil-6-[a-(4-clorofenil)-a-fluoro-1-(1 ,2,4-triazolil)metil]-benzotriazolo, (6) 4-[a-(4-cianof en il)-a-f luoro- 1-( 1,2, 3-triazolil)metil]-benzonitrilo, (7) 7-ciano-4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-1-(1 ,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furan, (8) 4-[a-(4-bromofenil)-a-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, (9) 4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-(5-pírimidil)metil]-benzonitrilo, (10) 4-[a-(4-bromofenil)-a-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (11) 4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-(3-p¡ rid ¡ I) metil]-benzo nitrilo, (12) 7-bromo-4-[a-(4-cia nofenil)-a-f I uoro-(1 -imidazolil) metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furan, (13) 7-bromo-4-[a-(4-cianofen?i)-a-fluoro-1-(1 ,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furan, (14) 4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (15) 4-[a-(4-bromofenil)-a-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (16) 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1 ,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo, (17) 2,3-dimetil-4-[a-(4-cíanofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-ciano-benzo[b]furan, (18) 4-[a-(4-cianofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (19) 4-[a-(4-bromofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (20) 2,3-dimetíl-4-[a-(4-cianofen¡l)-(1-imídazolil)metil]-7-bromo-benzo[b]furan, (21) 2,3-dimetil-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-bromo-benzo-[b]furan. (I) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-114 033. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, sulfo, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcansulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono y R3 es hidrógeno, o en donde R, es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfo, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcansulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono y R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y sales de estos compuestos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 1-(4-aminofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, (2) 1-(4-aminofenil)-3-n-propíl-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, (3) 1-(4-aminofenil)-3-isobutil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, (4) 1-(4-aminofenil)-3-n-heptil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, (5) 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexilmetil-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano-2,4-diona. (j) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-166 692. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde R^ es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo inferior, cicloalquíl o cicloalquenilo cada uno tiene de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo inferior que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquil-alquenilo inferior que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, cícloalquenil-alquilo inferior que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono o aril-alquilo inferior que tiene de 7 a 15 átomos de carbono, cada uno de los cuales es ¡nsustituido o sustituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, acilamino, amino o por halógeno, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, sulfo, alcanoilo inferior o alquensulfonilo inferior, sulfonilo, R3 es hidrógeno o alquilo inferior y R4 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o fenilo sustituido por -N(R2)(R3), y sales de los mismos, los radicales descritos como "inferior" que contienen de a e incluyen 7 átomos de carbono. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 1-(4-aminofeníl)-3-n-propil-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptan-2,4-diona, (2) 1-(4-aminofenil)-3-metil-3-azabicíclo[3.1.1 ]heptan-2,4- diona, (3) 1-(4-aminofenil)-3-n-decil-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,4-diona, (4) 1-(4-a inofenil)-3-ciclohexil-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,4-diona, (5) 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexilmetil-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-2,4-diona. (k) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-356 673. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde W (a) es un radical 2-naftilo o 1 -antrilo, en donde cada anillo benceno es insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxi, carboxi, ciano y nitro; o (.beta.) es 4-piridilo, 2-pirimidilo o 2-pirazinilo, cada uno de los radicales que es insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 5-(2'-naftilo)-5,6,7,8-tetrahidro¡m¡dazo[1 ,5-a]piridina, (2) 5-(4'-piridíl)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]piridina. (I) Los compuestos de Fórmula I o la son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-337 929. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I/la en donde R es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, cicloheximetilo o bencilo, R2 es bencíloxi, 3-bromo-, 4-bromo-, 4-cloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5- ó 4,6-dicloro-benciloxi, y R3 es ciano; alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono que es insustituido o mono- o poli-sustituido por halógeno, metoxi, amino, hidroxi y/o por ciano; benzoilo que es insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes del grupo halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, amino, hidroxi y ciano; carboxi, (metoxi, etoxi o butoxi)-carbonilo, carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoílo, N-pirrolidilcarbonilo, nitro o amino; y sales de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 4- (2, 4-d icio robenciloxi)-3-[1-(1 -imidazolil )-butil]-benzonitrilo, (2) (4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butilj- fenilpentilcetona, (3) 4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzanilida, (4) ácido 4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico, (5) 3-(2,4-diclorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (6) metiléster del ácido 3-(2,4-diclorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico, (7) ácido 3-(2,4-diclorobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico, (8) 3-(3-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (9) 4-(3-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (10) ácido 3-(4-bromobenciloxi)-4-[1 -(l-imidazolil)-butil]-benzoico, (11) 3-(4-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzanilida, (12) 3-(4-b rom obenci loxi )-4-[1-(1 -imidazol i I ) - b ut i I ]-fenilpentilcetona, (13) 4-(4-bromobenciloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butíl]-benzonitrilo, (14) 3-(4-bromobenciloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (15) 4-nitro-2-[1-(1-imidazolil)-butíl]-fenil-(2,4-diclorobencil) éter, (16) 4-amino-2-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil-(2,4-diclorobencil) éter, (17) (2,4-díclorobencil)-[2-(1-imidazolil-metil)-4-nitrofenil]éter. (m) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patentes Europea No. EP-A-337 928. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde Ri es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo o bencilo, R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, hidroximetilo, cianometilo, metoximetilo, pirrolidinilmetilo, carboxi, (metoxi, etoxi o butoxi)-carbonilo, carbamoilo, -isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-pirrolidilcarbonilo; alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono que es insustituido o mono- o poli-sustituido por halógeno, metoxi, etoxi, amino, hidroxi y/o por ciano; o benzoilo que es insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes del grupo halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, amino, hidroxi y ciano, R3 es hidrógeno, benciloxi, 3-bromo-, 4-bromo-, 4-cloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5- ó 4,6-diclorobenciloxi, y X es -CH = -; -CH = N(-O)-- o -S--; y sales de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1 ) 5-[1-(1-imidazolíl)-butil]-tiofen-2-carbonitrilo, (2) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-tiofen-4-carbonitrilo, (3) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4-bromo-tiofen, (4) 2-[1-(1 -imidazol il)-butíl]-5-bromo-tíofen, (5) 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-2-tienilpentilcetona, (6) 5-[1-(1-imidazolil)-butil]-2-tieniletilcetona, (7) 5-(4-clo ro benciloxi) -4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridin-2-carbonitrilo, (8) 3-(4-clorobenciloxí)-4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridin-2-carbonitrilo, (9) 3-(4-cloro benciloxi) -4-[1-(1-imidazolil)-pentil]-piridin-N-óxido, (10) 3-(4-cloro benciloxi) -4 -[1-(1-imidazolil)-pentil]-piri dina. (n) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-340 153. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde R es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetil o bencilo, y R2 es un radical del grupo metilo, etilo, propilo, bencilo, fenilo y etenilo que es sustituido por hidroxi, ciano, metoxi, butoxi, fenoxi, amino, pirrolidinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o por carbamoilo; o R2 es formilo o formilo derivatizado que puede obtenerse haciendo reaccionar el grupo formilo con una amina o amina derivada del grupo hídroxilamina, O-metilhidroxilamina, O-etilhidroxilamina, O-alilhidroxilamina, O-bencilhidroxilamina, O-4-nitrobenciloxihidroxilamina, 0-2,3,4,5,6-pentafluorobenciloxíhidroxilamina, semicarbazida, tiosemícarbazida, etilamina y anilina; acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo; benzoilo que es insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes del grupo halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, amino, hidroxi y ciano; carboxi, (metoxi, etoxi o butoxi)carbonilo, carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo o N-pirrolidilcarbonilo; y sales de los mismos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) metiléster del ácido 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzoico, (2) butiléster del ácido 4-(1 -(1-imidazolil)-butil)-benzoico, (3) 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-fenil-acetonitrilo, (4) 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzaldehído, (5) alcohol 4-(1 -(1 -imidazolil)-butil)-bencilo, (6) {4-[1-(1 -imidazol il)-butil]-fenil}-2-propilceton a, (7) 4-[1-(1-¡midazolil)-butil]-fenilpropilcetona, (8) 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenilbutilcetona, (9) 4-[1-(1 -¡midazol i l)-butil]-fenilpentilcetona, (10) 4-[1-(1-imídazolil)-butil]-fen¡lhexilcetona. (o) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Solicitud de Patente Alemana No. DE-A-4 014 006. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde A es un átomo de N o un radical CH y W es un radical de fórmula en donde X es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo -CH = CH- e Y es un grupo metileno, un átomo de oxígeno o azufre y Z es un grupo --(CH2)n- en donde n = 1, 2 ó 3 y o a) R3 en W es un átomo de hidrógeno y Ri y R2, independientemente entre sí, son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o b) R2 es como se define bajo a) y R junto con R3 forma un grupo -(CH2)m- en donde m = 2, 3 ó 4, y cualquier sal de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos.

Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 5-[1-(1-imidazolil)-but¡l]-1-indanona, (2) 7-[1-(1-imidazolil)-butil]-1-indanona, (3) 6-[1-(1-imídazolil)-butil]-1-indanona, (4) 6-(1-imidazol¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-benz[e]inden-3(2H)-ona, (5) 2-[1-(1-¡midazolil)-butil]-4,5-dihídro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofen, (6) 6-[1-(1-¡midazolil)-butil]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, (7) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona, (8) 6-[1-(1-¡midazolíl)-but¡l]-2H-benzo[b]furan-3-ona, (9) 5-[ciclohexil-(1-imidazolil)-met¡l]-1-¡ndanona, (10) 2-[1-(1-¡midazolil)-butil]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofen-7-ona, (11) 5-[1-(1-imidazol¡l)-1-propil-butil]-1-indanona, (12) 2-[1-(1-imidazolil)-but¡l]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofen-7-ona, (13) 2-[1-(1-¡midazolil)-butil]-4,5-dihidro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofen, (14) 5-(1-¡midazolilmetil)-1-indanona, (15) 5-[1-(1,2,4-triazolil)-metil]-1-indanona. (p) Los compuestos de Fórmula I son como se describe en la Solicitud de Patente Alemana No. DE-A-3 926 365. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde W es un radical ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno o 2-adamantilideno, X es el agrupamiento -CH = CH--, un átomo de oxígeno o azufre, e Y y Z, independientemente entre sí, son cada uno un grupo metino (CH) o un átomo de nitrógeno, y o cualquier sal de adición farmacéuticamente aceptable con ácidos. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 4- -[[1-ciclohexiliden-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (2) 4- •[[1-ciclopentiliden-1-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (3) 4- [[1-ciclohept¡liden-1-(imídazolil)-metil]-benzonitrilo, ( (44)) 44--[[2-adamantil¡den-1-(¡midazolil)-metil]-benzonitrilo, (5) 4- -[[1-ciclohexiliden-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (6) 4- [[1-c¡clopentiliden-1-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (7) 4- -[[1-cicloheptiliden-1-(1,2,4-triazol¡l)-metil]-benzon¡trilo, (8) 4- -[[2-adamantiliden-1-(1,2,4-triazol¡l)-metil]-benzonitrilo, ( (99)) 44--[[1-ciclohexiliden-1-(1,2,3-tr¡azolil)-metil]-benzonitr¡lo, (10) 4-[1-ciclopentiliden-1-(1 ,2, 3-tri azo lil)-met i I] -benzo nitrilo, (11) 5-[ciclohexiliden-1-imidazolimetil]-tiofen-2-carbon¡trilo. (q) Los compuestos de Fórmula I son como se define en el documento DE-A-3740 125. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I en donde X es CH o N, R, y R2 son idénticos o diferentes y son cada uno fenilo o halofenilo, y R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por CN, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi o por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-(mono-, di- o tp-)etilenox¡; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo; fenilo que es sustituido por halógeno o por ciano; un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono que es opcionalmente condensado por benceno, o es tienilo, piridilo o 2- ó 3-indol ilo ; y sales de adición acida de los mismos. Un compuesto individual del grupo a los cuales puede darse mención especial es: (1) 2,2-bis(4-clorofenil)-2-(1 H-i idazo 1-1 -il)-1 -(4-clorobenzoilo-amino)etano. ®) Los compuestos de Fórmula I son como se define en el documento EP-A-293 978. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde -AT =A2 --A3 =A -es un radical divalente seleccionado de -CH = N-CH = CH--, -CH = N-CH = N- y -CH = N-N = CH-, R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cícloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar-i, Ar2 - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono: R2 es hidrógeno; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono que es insustituido o sustituido por An; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hídroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Ar!, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, biciclo[2.2.1]heptan-2-ílo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, hidroxi; alqueniloxí de 2 a 6 átomos de carbono que es insustituido o sustituido por Ar2; alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono; pirimidiloxi; di(Ar2)metox¡, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-4-piperidinil)oxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono que es sustituido por halógeno, hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ar.sub.l, Ar2 -O--, Ar2 --S--, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinílo, 1 H-bencimidazolilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-1 H-bencimidazolilo sustituido, (1 ,1 '-bifenil)-4-ilo o por 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo; y R3 es hidrógeno, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde A^ es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, piridilo, aminopiridilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo, alquilfuranilo de 1 a 6 átomos de carbono, halofuranilo o tiazolilo; en donde Ar2 es fenilo, fenilo sustituido o piridilo; y en donde "fenilo sustituido" es fenilo que es sustituido por hasta 3 sustituyentes en cada caso seleccionado independientemente entre sí del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, formilo, hidroxiiminometilo, ciano, amino, mono- y di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino y nitro. Los compuestos individuales del grupo a los cuales puede darse mención especial son: (1) 6-[(1H-imídazol-1-il)-fenilmet¡l]-1-metil-1H-benzotriazolo, (2) 6-[(4-clorof eni l)(1H- 1,2, 4-triazol- 1-il) meti I]- 1-mßt il-1 H-benzotriazolo. (s) Los compuestos de Fórmula II son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-250 198, especialmente (1) 2-(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ílmetil)etanol, (2) 2-(4-fluorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ilmet¡l)etanol, (3) 2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-¡lmetil)etanol, (4) 2-(2, 4-d ¡clorofenil)- 1,1 -di (1, 2, 4-triazol- 1-¡l meti I )etanol, (5) 2-(4-clorofenil)-1,1-di(1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-etanol, (6) 2-(4-fluorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-il-metil)etanol. (t) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-281 283, especialmente (1) (1R*,2R*)-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H- 1, 2, 4-tríazol-1-il-metíl)naf taleno, (2) ( 1R*,2R*)-6-f I uoro-2-(4-f luorofenil)- 1,2,3, 4-tetrahidro-1-( 1 H-imidazolilmetil)-naf taleno, (3) (1R*,2R*)- y (1 R*,2S*)-2-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)naft alen o-6-carbonit rilo, (4) (1R\2R*)- y (1R*,2S*)-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(IH-imidazolilmetil)naft alen o-6-carbonit rilo, (5) (1R*,2R*)- y (1 R*,2S*)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡lmetil)-naftaleno-2,6-dícarbonitr¡lo, (6) (1R*,2R*)- y (1 R*,2S*)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)naftaleno-2,6-dicarbonitrílo, (7) ( 1R*,2S*)-2-(4-f luorofenil)- 1,2,3, 4-tetrahidro-1 -(5-metil-1 H-imidazolil-metil)naftaleno-6-carbonitrilo. (u) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-296749, especialmente (1) 2,2*-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmet¡l)-1,3-fenileno]di(2-metilpropiononitrilo), (2) 2, 2'-[5-(¡midazol-1 -ilmetil)- 1 ,3-fenileno]di(2 metilpropiononitrilo), (3) 2-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(5H-1,2,4-triazol-1- ilmetil)fenilo]-2-metilpropiononitrilo, (4) 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)metil-1,3-fenileno]di(2-trideuteriometil-3,3,3-trideuteriopropiononitrilo), (5) 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil-3-fenileno] di(2-metilpropiononitrilo). (v) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-299683, especialmente (1) (Z)-a-(1, 2, 4-triazol-1-ilmetil)est i be no-4, 4* -di carbonitrilo, (2) (Z)-4'-cloro-a-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)estibeno-4-carbonitrilo, (3) (Z)-a-( 1,2, 4-tri azol- 1 -ilmetil )-4'-(trif luorometil ) estibe no-4-carbonitrilo, (4) (E)-.beta.-fluoro-a-(l ,2,4-tr¡azol-1 -ilmeti estibeno^^'-dicarbonitrilo, (5) (Z)-4'-fluoro-a-(imidazol-1-ilmetil)estibeno-4-carbonitrilo, (6) (Z)-2',4'-dicloro-a-(imidazol-1-ilmetil)estibeno-4-carbonitrilo, (7) (Z)-4'-cloro-a-(imidazol-1-ilmetil)estibeno-4-carbonitrilo, (8) (Z)-a-(im idazol- 1-il metil )estibeno-4,4'dicarbonitrilo, (9) (Z)-a-(5-metilimidazol-1-¡lmet¡l)estibeno-4,4'-dicarbon¡trilo, (10) (Z)-2-[2-(4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)propenil]piridina-5-carbonitrilo. (w) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-299684, especialmente (1) 2-(4-clorobencil)-2-fluoro-1 , 3-d i( 1 ,2, 4-triazol- 1-il) propano, (2) 2-fluoro-2-(2-fluoro-4-clorobencil)-1,3-di(1,2,4-triazol-1- ¡l)propano, (3) 2-f luoro-2-(2-f I uoro-4-trif luorometil bencil)- 1, 3-d i (1,2,4-triazol-1-il)propano, (4) 3-(4-clorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)butan-2-ol, (5) 2-(4-cloro-a-f luorobencil)- 1, 3-d i (1,2, 4-triazol-1 -i l)propan-2-ol, (6) 2-(4-cl oro bencil)- 1, 3-bis (1,2, 4-triazol- 1-il) pro paño, (7) 4-[2-(4-clorofenil)-1,3-d¡( 1,2, 4-triazol-1 -ilmet il)etoximetilj-benzonitrilo, (8) 1 -(4-f luorobencil )-2-(2f I uoro-4-trif luoro meti Ifen i l)-1, 3-di(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol, (9) 2-(4-clorof eni I)- 1 -(4-f luorof enoxi) -1,3-di(1, 2 ,4-tríazoM-il)propan-2-ol, (10) 1 -(4-cianobencil)-2-(2, 4-dif luorofenil )-1,3di( 1,2, 4-triazol-l-il)propan-2-ol, (11) 2-(4-clorofenil)-1-fenil-1,3-di(1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol. (x) Los compuestos como se define en la reivindicación 1 de la Publicación de Patente Europea No. EP-A-316097, especialmente (1) 1,1-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-2(1H)-nafto[2,1-bjfuranona, (2) 1, 2-d ihidro- 1,1 -di met ¡l-2-oxo-8-(1 H- 1,2, 4-triazol-1 -ilmetil) nafto[2,1-b]-furan-7-carbonitri lo, (3) 1, 2-d ihidro- 1,1 -dimetíl-2-oxo-8-(1H- 1,2, 4-triazol-1-ilmetil) nafto[2,1-b]-furan-7-carboxam ida, (4) 1,2-dihidro-1,1-dimetil-2-oxo-8-[di(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]nafto[2,1-b]-furan-7-carbonitrilo. (y) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-354689, especialmente (1 ) 4-[2-(4-cianofenil)-3-(1 ,2,4-triazol-1-il)propil]benzonitrilo, (2) 4-[1-(4-clorobencil)-2-(1 ,2,4-triazol-1-il)etil]benzonitrilo, (3) 4-[2-(1, 2, 4-triazol-1-il)-1 -(4-trif luorometil] bencil)etil]benzonitrilo, (4) 4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-1-(4-[trifluorometoxi] bencil) etiljbenzonit rilo. (z) Los compuestos de Fórmula (I) son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-354683, especialmente (1 ) 6-[2-(4-cianofenil)-3-(1 ,2,4-triazol-1-il)-propil]nicotinonitrilo, (2) 4-[1-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-2-(5-[trifluorometil]pirid-2-il)etil]benzonitrilo. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa esteroidales que pueden mencionarse son: (aa) Los compuestos de Fórmula I son como se define en la Publicación de Patente Europea No. EP-A-18 287. Estos son especialmente los compuestos de Fórmula I (i) en donde R es hidrógeno, acetilo, heptanoilo o benzoilo. Un compuesto individual del grupo a los cuales puede darse mención especial es: (1) 4-hidroxi-4-androsteno-3,17-diona. (ab) Los compuestos como se define en la Patente Norteamericana No. 4,322,416, especialmente 10-(2-propinil)-oestr-4-eno-3,17-diona. (ac) Los compuestos como se define en las reivindicaciones de la Solicitud de Patente Alemana No. DE-A-3 622 841, especialmente 6-met ilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona. (ad) Los compuestos como se define en las reivindicaciones de la Solicitud de Patente Británica Publicada No. GB-A-2 17 1100, especialmente 4-amino-androsta-1,4,6-trieno-3,17-díona. (ae) El compuesto androsta-1 ,4,6-trieno-3,1 ,7-diona. El contenido de las solicitudes de patente mencionadas más adelante (a) a (z) y (aa) (ad), especialmente los subgrupos de compuestos descritos en la presente y los compuestos individuales descritos en la presente como ejemplos, se incorporan por referencia en la descripción de la presente solicitud. Los términos generales usados anteriormente y más adelante para definir los compuestos tienen los siguientes significados: Los radicales orgánicos designados por el término "inferior" contienen hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4, átomos de carbono. Acilo es especialmente un alcanoilo inferior.

Arilo es, por ejemplo, fenilo o 1- ó 2-naftilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido por un alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior o por halógeno. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente mencionados son, por ejemplo, sales de adición acida farmacéuticamente aceptables o sales metálicas o de amonio farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables son especialmente aquellas con ácidos inorgánicos u orgánicos adecuadas, por ejemplo ácidos mineral fuertes, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, hidroxisuccínico, tartárico, cítrico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzoico, 4-aminobenzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, salicílico, 4 aminosalicílíco, pamoico, glucónico, nicotínico, metansulfónico, etansulfónico, halobencensulfónico, p-toluensulfónico, naftalensulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico; o con otras sustancias orgánicas acidas, por ejemplo ácido ascórbico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden también formarse, por ejemplo, con aminoácidos, tal como arginina o lisina. Los compuestos que contienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxi o sulfo libre, pueden también formar sales metálicas o de amonio farmacéuticamente aceptables, tal como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio derivadas del amoníaco o aminas orgánicas adecuadas. También bajo consideración están especialmente las mono-, di- o poli-aminas primarias, secundarias o terciarias, alifáticas, cicloalifáticas, cicloalifáticas-alifáticas o aralifáticas, tal como alquilaminas inferiores, por ejemplo di- o tri-etilamina, hídroxi-alquilaminas inferiores, por ejemplo 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina o tris(2-hidroxíetil)amina, esteres alifáticos básicos o ácidos carboxílicos, por ejemplo 2-dietilaminoetiléster del ácido 4-aminobenzoico, alquilenaminas inferiores, por ejemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por ejemplo diciclohexilamina, bencilaminas, por ejemplo N,N'-dibenciletilendiamina; también bases heterocíclicas, por ejemplo del tipo piridina, por ejemplo piridina, colidina o quinolina. Si varios grupos ácidos o básicos están presentes, pueden formarse las mono o poli-sales. Los compuestos de acuerdo a la invención que tiene un grupo ácido o básico pueden también estar en la forma de sales internas, es decir, en la forma de zwitteriones y otra parte de la molécula en la forma de una sal normal. En el caso de los compuestos individuales mencionados anteriormente las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen en cada caso en cuanto el compuesto individual es capaz de la formación de la sal.

Los compuestos listados, incluyendo los compuestos individuales mencionados, en forma libre y en forma de sal, pueden también estar en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el solvente usado para la cristalización. La presente invención se refiere también a todas estas formas. Muchos de los compuestos mencionados anteriormente, incluyendo los compuestos individuales mencionados, contienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico. Pueden, por lo tanto, ocurrir en la forma de R- o S-enantiómeros y como mezclas enantioméricas de los mismos, por ejemplo en la forma de un racemato. La presente invención se refiere al uso de todas estas formas y al uso de todos los otros isómeros, y de mezclas de por lo menos 2 isómeros, por ejemplo mezclas de diastereoisómeros o enantiómeros que pueden ocurrir cuando hay uno o más centros asimétricos adicionales en la molécula. También se incluyen, por ejemplo, todos los isómeros geométricos, por ejemplo cis- y transisómeros, que pueden ocurrir cuando los compuestos contienen uno o más enlaces dobles. En otra modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse para uso en la invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención son composiciones para la administración enteral, tal como peroral o rectal, también para la administración transdermal o sublingual, y para la administración parenteral, por ejemplo intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las formas de dosis única adecuadas, especialmente para la administración peroral y/o sublingual, por ejemplo las grageas, tabletas o cápsulas, comprenden preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 20 mg, especialmente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg, de uno o más de los compuestos mencionados anteriormente, o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con portadores farmacéuticamente aceptables. La forma particularmente preferida de administración es oral. La proporción del ingrediente activo en tales composiciones farmacéuticas es general y aproximadamente 0.001% a aproximadamente 60%, preferible y aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%. Los excipientes adecuados para las composiciones farmacéuticas para la administración oral son especialmente rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato hidrógeno de calcio, y aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo maíz, trigo, almidón arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio, y/o celulosa, por ejemplo en la forma de cristales, especialmente en la forma de microcristales, y/o reguladores y lubricantes de flujo, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tal como estearato de magnesio o calcio, celulosa y/o polietilenglicol. Los centros de gragea pueden proporcionarse con revestimientos, opcionalmente entérico, adecuados, utilizando soluciones de azúcar concentrada ínter alia que pueden comprender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de revestimiento en solventes adecuados o mezclas de solventes, o, para la preparación de revestimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Otras composiciones farmacéuticas oralmente administrables son cápsulas de relleno seco que consisten de gelatina, y también cápsulas selladas blandas que consisten de gelatina y un plastifícante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de relleno seco pueden contener el ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo mezclándose con rellenos, tal como lactosa, aglutinantes, tal como almidones, y/o deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio, y, si se desea, estabilizadores. En cápsulas blandas, el ingrediente activo se disuelve o suspende preferiblemente en excipientes aceitosos adecuados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, a los cuales pueden también agregarse estabilizadores y/o agentes antibacterianos. También pueden utilizarse cápsulas que se muerden fácilmente de principio a fin, para lograr por medio de la ingestión sublingual del ingrediente activo, que ocurra la acción tan rápido como sea posible. Las composiciones farmacéuticas administrables rectal o transvaginalmente adecuadas son, por ejemplo, los supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles mayores. También pueden utilizarse cápsulas rectales de gelatina, que contienen una combinación del ingrediente activo con un material base. Los materiales base adecuados son, por ejemplo, líquidos triglicéridos, polietílenglicoles o hidrocarburos de parafina. Las formulaciones adecuadas para la administración transdermal comprenden el ingrediente activo junto con un portador. Los portadores ventajosos incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles que sirven para facilitar el paso a través de la piel del huésped. Los sistemas transdermales son generalmente en la forma de un vendaje que comprende un soporte, un recipiente de suministro que contiene el ingrediente activo, si es necesario con portadores, opcionalmente un dispositivo de separación que libere el ingrediente activo sobre la piel del huésped a una velocidad controlada y establecida durante un período de tiempo relativamente largo, y se entiende para asegurar el sistema a la piel. Adecuadas para la administración parenteral son especialmente las soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo en la forma de una sal soluble en agua, y también suspensiones del ingrediente activo, tal como suspensiones para inyección aceitosas correspondientes, utilizándose solventes o vehículos lipofílicos adecuados, tal como aceites grasos, por ejemplo aceite de sésamo, o esteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o suspensiones para inyección acuosas que comprenden sustancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrán, y, opcionalmente, estabilizadores. Pueden agregarse tintes o pigmentos a las composiciones farmacéuticas, especialmente a los revestimientos de tabletas o gragea, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de mezclado convencional, granulación, confección, disolución o liofilización. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, opcionalmente granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla o granulos, si se desea o es necesario después de la adición de excipientes adecuados, se forman centros de tabletas o grageas.

Aunque la invención se ha descrito en términos de modalidades específicas y solicitudes, los expertos en la técnica pueden, en la claridad de esta enseñanza, generar las modalidades adicionales sin salirse del alcance o sin apartarse del espíritu de la invención reivindicada. Por consiguiente, debe entenderse que los dibujos y descripción en esta descripción se prefieren para facilitar la comprensión de la invención y no se deben interpretarse para limitar el alcance de los mismos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación de un paciente femenino para un procedimiento de ablación o resección endometrial que comprende la etapa de, antes de realizar el procedimiento, administrar al paciente una o más dosis de por lo menos un inhibidor de aromatasa, solo o en combinación con otro agente farmacéuticos, en una cantidad efectiva para reducir los niveles de estrógeno del suero por un tiempo suficiente para producir el adelgazamiento del endometrio del paciente.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el procedimiento de ablación o resección quirúrgico se selecciona del grupo que consiste de ablación endometrial, resección endometrial, ablación endometrial con electrocauterizacíón (por ejemplo, electrodo) resección de láser endometrial, ablación térmica con balón, ablación endometrial de microondas, hidroablación térmica endometrial, y canulación tubaria.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el otro agente farmacéutico es un esteroide o antiesteroide.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el agente terapéutico es una hormona.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde se administran de 1 a 10 dosis diarias del inhibidor de aromatasa.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde aproximadamente se administran 10 dosis diarias.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde las dosis diarias se administran desde 1 a 30 días antes de realizar el procedimiento.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el endometrio se adelgaza menos de 6 milímetros, y preferiblemente menos de 4 milímetros, cuando se mide de la interfase del subendometrio con el endometrio.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de aromatasa tiene una estructura química esteroidal o no esteroidal.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de aromatasa se selecciona de inhibidores de aromatasa no esteroidales y reversibles.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de aromatasa es un inhibidor de tercera generación seleccionado del grupo que consiste de anastrozol, letrozol, vorozol y exemestano.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde el inhibidor de aromatasa es letrozol y se administra en una dosis diaria de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 50 mg.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde el inhibidor de aromatasa es anastrozol y se administra en una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg.

14. El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde el inhibidor de aromatasa es vorozol y se administra en una dosis diaria de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 40 mg.

15. El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde el inhibidor de aromatasa es exemestano y se administra en una dosis diaria de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de aromatasa se selecciona de inhibidores de aromatasa que tienen una vida media de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 4 días.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el inhibidor de aromatasa se selecciona de inhibidores de aromatasa que tienen una vida media de aproximadamente 2 días.

18. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de aromatasa se administra oralmente.

19. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de inhibidor de aromatasa se selecciona de cantidades efectivas para prevenir la proliferación endometrial y para causar la interrupción del endometrio y su descomposición y adelgazamiento por consiguiente.

20. Un método para tratar menorragia que comprende las etapas de: administrar al paciente una o más dosis de por lo menos un inhibidor de aromatasa, solo o en combinación con otro agente, en una cantidad efectiva para reducir los niveles de estrógeno del suero y por un tiempo suficiente para producir el adelgazamiento del endometrio; y después de que el endometrio se haya adelgazado, someter al paciente a un procedimiento quirúrgico de ablación o resección para eliminar el tejido endometrial.