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MX2007002879A - Combinacion de compuestos organicos. - Google Patents

Combinacion de compuestos organicos.

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MX2007002879A
MX2007002879A MX2007002879A MX2007002879A MX2007002879A MX 2007002879 A MX2007002879 A MX 2007002879A MX 2007002879 A MX2007002879 A MX 2007002879A MX 2007002879 A MX2007002879 A MX 2007002879A MX 2007002879 A MX2007002879 A MX 2007002879A
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MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
inhibitors
pharmaceutically acceptable
disease
diseases
Prior art date
Application number
MX2007002879A
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English (en)
Inventor
William Maher
Meenakshi Nevatia
Michele Mercuri
Hong Chen
Pei-Ran Wang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35385557&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007002879(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2007002879A publication Critical patent/MX2007002879A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un agonista PPAR, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, solos o en combinacion con por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de: (i) compuestos con HD en incremento; (ii) antidiabeticos, (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorcion de colesterol; (v) analogos y mimeticos apo-A1; (vi) inhibidores de renina, (vii) inhibidores de trombina; (viii) inhibidores de aldosterona; (ix) agonistas GLP-1; (x) antagonistas del receptor de glucagon; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad; e (xiii) inhibidores de la agregacion de plaquetas o, en cada caso, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un portador farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica se puede emplear para el tratamiento de adicciones (por ejemplo, nicotina y cocaina), dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardiaca, infarto al miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, choque, claudicacion intermitente, restenosis despues de PCTA, hipertension, obesidad incluyendo reduccion del riesgo CV en pacientes obesos, inflamacion, artritis, cancer incluyendo cancer de mama, colon y prostata, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftalmicos, IBDs (enfermedad de intestino irritable), enfermedad de Crohn, hipofibrinolisis, estado hipercoagulable, sindrome metabolico/cardiometabolico, CRP elevado, aparicion de microalbuminuria, reduccion de proteinuria, falla renal (DM, no DM), grasa en el higado no alcoholico NASH (hepatitis de estado no alcoholico), eventos CV en pacientes con un CRP alto, demencia vascular, psoriasis, dano por repercusion de isquemia, asma, COPD, eosinofilia, RA, hipersensibilidad en las vias aereas (AHR), enfermedades digestivas inflamatorias (por ejemplo, colitis ulcerativa), enfermedades de respuestas inflamatorias inducidas por antigeno. Los compuestos de la presente invencion son particularmente utiles en mamiferos como agentes hipoglicemicos para el tratamiento y prevencion de condiciones tales como tolerancia a la glucosa danada, hiperglicemia, resistencia a insulina, diabetes de tipo 1 y de tipo 2, y Sindrome X. Tambien se contempla la administracion de las combinaciones de la presente invencion para el mejoramiento del metabolismo cardiaco y cardioproteccion en pacientes con trasplante de corazon, para facilitar el cese o reduccion de fumar y para prevenir o tratar condiciones asociadas con el fumar.

Description

COM BI NACIÓ N DE COM PU ESTOS ORGÁN ICOS Descripción de la invención La presente invención se refiere a u na com posición farmacéutica que comprende un agon ista PPAR, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, solo o en combinación con por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de: (i ) compuestos con H DL en aumento. (ii) antidiabéticos; (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorción de colesterol; (v) análogos y miméticos apo-A1 ; (vi) inhibidores de renina ; (vii) inhibidores de trombina ; (viii) inhibidores de aldosterona; (ix) agonistas GLP-1 ; (x) antagonistas del receptor de glucagon; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad; y (xiii) inhibidores de la agregación de plaquetas o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. Los agonistas PPAR implican incluir, pero no se limitan a, agonistas alfa PPAR, agonistas gama PPAR o agonistas delta PPAR selectivos, y agon istas alfa/ga ma d uales y agonistas alfa/delta d uales. Los agonistas alfa PPAR selectivos incluyen compuestos de la fórm ula : en donde L es un radical seleccionado del grupo q ue consiste de: en el cual: Ri es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralq uilo o cicloalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi , oxo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio, o aralquiltio; R3 es hidrógeno; o R2 y R3 combinados son alq uileno los cuales junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado; o R2 y R3 combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales está n unidos; n es 0 o un número entero de 1 ó 2; Ya es hidrógeno; o Ya y R2 combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R4a es hidrógeno; o R4a y Ya combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R" es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o halógeno; m es un número entero de 1 ó 2; Yb es hidrógeno; R4 es hidrógeno; o Rab e Yb combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, aralquilo o heteroaralquilo; o R y R' combinados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado opcionalmente sustituido, siempre que R y R' estén unidos a los átomos de carbono adyacentes uno del otro; o R-C y R'-C pueden estar independientemente reemplazados por nitrógeno; X< es -Z(CH2)P-Q-W en donde Z es u n enlace, O, S, S(O) o S(O)2; o Z es -C(O )N R5- en el cual R5 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un número entero de 1 a 8; Q es un enlace ; o Q es -O(CH2)r o -S(CH2)r en el cual r es 0 un número entero de 1 a 8; o Q es -O(CH2)1 -8O-, -S(CH2)1 -8O-, -S(CH2)1 -8S- o C(O)-; o Q es -C(O)N R6- en el cual R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilb, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralq uilo; o Q es -N R7-, -NR7C(O)-, -N R7C(O)N R8-, -N R7C(O)O- en donde R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralq uilo, o heteroaralq uilo; R8 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o W y Rß tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, y azufre; X2 es -C(R9)2-, O, S o -NR10- en donde R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo o aralquilo; siempre que W no sea 2-metilquinolin-4-íl cuando Z es O, p es 1 , Q es un enlace, X2 es -C(R9)2- en el cual R9 es hidrógeno, y X* está loca lizado la posición 4; o W no es 2-butil-4-cloro-5-h id roximetilimidazol-1 -ilo cuando Z es un enlace, p es 1 , Q es un enlace, X2 es -N R10- en donde R10 es hidrógeno, y X se localiza la posición 4; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos son los compuestos de la fórm ula (I) que tienen la fórm ula en donde L es un radical seleccionado del grupo que consiste de: en donde: Ri es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralq uilo, alcoxi , ariloxi , aralcoxi , alq uiltio, ariltio, o aralq uiltio; R3 es hidrógeno; o R2 y R3 combinados son alq uileno los cuales junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado; o R2 y R3 combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; n es 1 ; Ya es hidrógeno; o Ya y R2 combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R a es hidrógeno; o R4a e Ya combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R" es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o halógeno; m es 1 ; Yb es hidrógeno; R4b es hidrógeno; o Ra b e Y combinados son un enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R y R' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, aralquilo o heteroaralquilo; o R y R' combinados junto con los átomos de de carbono a los cuales están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado opcionalmente sustituido siempre R y R' estén unidos a los átomos de carbono adyacentes uno del otro; o Z es un enlace, O, S, o S; p es un número entero de 1 a 8; Q es un enlace ; o Q es -O(CH2)r o -S(CH2)r en el cual r es 0 o un número entero de 1 a 8; o Q es -O(C)NR6- en el cual: R6 es hidrógeno, alq uilo opcionalmente sustituido, cicloalq uilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o Q es -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR8-, -N R7C(O)O- en donde R7 es h idrógeno, alquilo opcionalmente sustitu ido, cicloalq uilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralq uilo; R8 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo ; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralq uilo, o heteroaralquilo; o W y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, y azufre; X2 es -C(R9)2-, O, S o -N R10- en donde Rg es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo inferior; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos son los compuestos de la fórmula (IA) en donde : Ri es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 son hid rógeno; Ya e Yb son hidrógeno; R4a y R4b son hidrógeno; R y R' son independientemente hidróge no, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; p es un número entero de 1 a 5; Q es un enlace; o ' Q es -O(CH2)r o -S(CH2)r en el cual r es 0 o 1 ; o Q es -O(C)N R6- en el cual: R6 es hidrógeno, o alquilo inferior; o Q es -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR8-, -NR7C(O)O- en donde R7 es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno, o alquilo; X2 es -C(R9)2-, O, S o -NR10- en donde R9 es hidrógeno o metilo; Río es hidrógeno; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos más preferidos son de la fórmula (IA) en donde: R, R' y R" son hidrógeno; Q es un enlace; o Q es -O(CH2)r o -S(CH2)r en el cual r es cero; o Q es -NR7-, -N R7C(O)-, -NR7C(O)NR8-, -NR7C(O)O- en donde R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; W es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los más preferidos son los compuestos de la fórmula (IA), en donde el centro asimétrico en el radical L está en la configuración (R); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También más preferidos son los compuestos de la fórmula (IA), en donde X2 es -C(Rg)2)- en donde R9 es metilo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los más preferidos también son los compuestos de la fórmula (IA) que tienen la fórmula en donde: R T es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; Z es un enlace, O o S ; p es un número entero de 1 a 3 ; Q es un enlace, O o S; o Q es -N R7C(O)-, en el cual R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; W es arilo o heterociclilo; X2 es -C(R9)2-, O, S o -NR10- en donde R es hidrógeno o metilo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos son com puestos de la fórmula (I B) en donde: Z es O o S; p es un número entero de 2 o 3; Q es O ó S; W se selecciona del grupo q ue consiste de: o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos también son los compuestos de la fórmula (IB), designados como el grupo A, en donde: Z es un enlace, O o S; p es un número entero de 1 ó 2; Q es un enlace; W se selecciona del grupo que consiste de: o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos son los compuestos en el grupo A en donde: Z es 0; p es 1 ; X2 es -C(R9)2-, en donde R9 es metilo; W se selecciona del grupo que consiste de: o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos adicionales son los compuestos en el grupo A, en donde el centro asimétrico en el radical L está en la configuración (R); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos también son los compuestos de la fórmula (IB) en donde: Z es O o S; p es 2; Q es un enlace ; W se selecciona del grupo q ue consiste de: o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También son preferidos los compuestos de la fórmula (I B) en donde: Z es un enlace p es 1 ; Q es -N R7C(O)- en el cual : R7 es hidrógeno o metilo ; W se selecciona del grupo q ue consiste de: o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los más preferidos también son los compuestos de la fórmula (IA) que tienen la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; Z es un enlace, O o S; p es un número entero de 1 a 3 ; Q es un enlace, O o S; o Q es -N R7C(O)- en el cual : R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; W es arilo o heterociclilo; X2 es -C(R9)2-, O, S o -N H- en el cual R9 es hidrógeno o metilo, o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos son los compuestos de la fórmula (IC) en donde: Z es O o S; p es un número entero de 2 a 3; Q es O o S; W se selecciona del grupo q ue consiste de: cree Fs° ? crxxr o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos también son los compuestos de la fórmula (IC), designados como el grupo B, en donde: Z es un enlace, O o S; p es un número entero de 1 a 2; Q es un enlace; W se selecciona del grupo que consiste de: o un isómero óptico del m ismo; o una mezcla de isómeros ópticos del m ismo; o una sal farmacéuticamente acepta ble del mismo. Los preferidos son los compuestos del grupo B en donde: Z es O ; p es 1 ; X2 es -C(R9)2-, en donde R9 es metilo; W se selecciona del grupo q ue consiste de: o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del m ismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos adicionales son los compuestos del grupo B en donde el centro asimétrico en el radical L está en la config uración (R); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos también son los compuestos de la fórmula (IC) en donde: Z es O o S; p es 2; Q es un enlace; W se selecciona del grupo que consiste de: oa o? c? ocr o? oír o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los preferidos también son los compuestos de la fórmula (IC) en donde: Z es un enlace; p es 1 ; Q es -NR7C(O)- en el cual: R7 es hidrógeno o metilo; W se selecciona del grupo que consiste de: o un isómero óptico del m ismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades particulares de la invención son: Ácido (R)-1 -{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acetil}-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)- fenilsulfanilcarbonil]-pirrolid in-2-carboxílico; Éster del ácido 1 -[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilo (R)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico; Ácido (R)-1 -{2-metil-2-[3-(5-metil-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propionil}-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -{2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acetil}-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -{2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acetil}-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(4-carbamoilfenil)-5-metil-2-fenil-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-metil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)- 1 -(2-{3-[2-(4-ciano-fenil)-5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(4-cloro-f luoro-fenil )-5-metil-2-f en il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -{2-metil-2-[4-({metil-[2-(-4-trifluorometil-fenil)acetil]-amino}-metil)-fenil]- propionil )-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)- 1 -(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-4-metoxi-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolid in-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -{2-metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)- 1 -[2-(4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-etil}-fenil]-acetil]-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etil]-fenil}-acetil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -[2-(3-{[(4-metil-5-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -[2-metil-2-(3-{[(4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionil]-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -[2-(3-{[(4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]- metil}-fenil)-acetil]-2-carboxílico; Ácido (R)- 1 -{2-[3-( 1 -bencil-4-etil-5-oxo-4, 5-d ihidro- 1 H- [1 ,2,4]tiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidin-2-carboxílico ; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(5-metil-2-(4-trif luorometil-fenil )-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidin-2-carbox ílico; Ácido (R)- 1 -{2-[3-(5-metil-2-feni l-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)- 1 -{2-[3-(4-metil-benciloxi )-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-2,3-dihidro-1 H-indol- 2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(4-carbamoil-fenil)-(5-metil-2-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; Ácido ( R)- 1 -(2-{3-[2-(4-cloro-3-f luoro-fenil )-(5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1 H-indol- 2-carboxílico; Ácido (R)- 1 -(2-{3-[2-(4-ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetox¡]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]- 4-metoxi-f enil}-2-metil-propionil)-2, 3-d ih id ro-1 H-indol- 2-carboxílico; Ácido (R)-1 -{2-metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-f enil]-propionil}-2, 3-d ihidro-1 H-indol-2-carboxí lico; Ácido (R)-1 -(2-metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-propionil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2- carboxílico; Ácido (R)-1 -(2-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; y Ácido (R)-1 -(2-{3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos para preparar los compuestos anteriores se describen en WO 04/103995 publicada el 2 de diciembre del 2004, la cual se incorpora aquí en su totalidad. Los agonistas alfa/gama PPAR duales incluyen aquellos descritos en la solicitud internacional copropietaria PCT/EP02/13025 publicada el 30 de mayo del 2003 con la publicación WO 03/043985, particularmente el compuesto 19 del Ejemplo 4, mostrador como el compuesto 4-19, de la fórmula Los compuestos con HDL en incremento incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (inhibidor de CETP). Ejemplos de inhibidores CETP incluyen JTT705 descrito en el ejemplo 26 de la Patente Norteamericana No. 6,426 ,365 presentada el 30 de J ulio del 2002, y sales farm acéuticamente aceptables del mismo. Los antidiabéticos incluyen compuestos delta PPAR; mejoradores de la sensibilidad a insulina que restaura n la función del receptor de insulina emparejado para reducir la resistencia a insulina y consecuentemente mejora la sensibilidad a insulina. Ejemplos de agonistas delta PPAR incluyen los compuestos de la fórm ula: Un mejorador de la sensibilidad a insulina apropiado es, por ejem plo, un derivado de tiazolidindiona hipoglicémico (glitazona). Una glitazona apropiada es, por ejemplo, (S)-((3,4-dihidro-2-(feni l-metil )-2H- 1 -benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2, 4-d iona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohex¡l)metoxi)-fenil]metil}-tiazolildin-2,4-diona (ciglitazona)- 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]bencil}-tiazolidin-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsufonil)-tiazolidin-2,34-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]bencil}-tiazolidin-2,4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-feni I )-2-propioni l]-5-f en ilsulfonil )tiazolid i n-2,4-diona, 5[3-(4-clorofenil)-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-2-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona)-5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion/a (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)-benzamida (KRP297). Los preferidos son pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona. Los antidiabéticos incluyen agonistas de tipo PPAR? no de glitazona, especialmente análogos de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por ejemplo, GI-262570, y JTT501. Los agentes antidepresivos incluyen inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (inhibidores ACE); inhi bidores de renina , bloq ueadores del canal de calcio, diuréticos, bloq ueadores beta , i nhibidores de endo-peptidasa neutral (inhibidores N EP), in h ibidores de enzima de conversión de endotelina (inhibidores ECE), y antagonistas del receptor AT^ opcionalmente en combinación con un di u rético, por ejemplo, Co-Diovan®. La interrupción de la deg radación enzimática de angiotensina I a ang iotensina I I con i nhibidores ACE es una variante exitosa para la regulación de la presión sang uínea y de esta forma también hace disponible un método terapéutico para el tratamiento de falla card iaca congestiva .
La clase de inhibidores ACE comprende compuestos que tienen diferentes atributos estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos q ue se seleccionan del grupo que consiste de alacepril (ver también EP 7477), benazepril (ver también EP 72352)m benazaprilat (ver también EP 72352), captopril (ver también US 41 05776), ceronapril (ver también EP 229520), cilazapril (ver también EP 94905), delapril (ver también EP 51 391 ), enalapril (ver también EP 12401 ), enaprilat (ver también EP 1 2401 ), fosinopril (ver también EP 59302), imidapril (ver también EP 951 63), lisinopril (ver también EP 1 2401 ), moveltipril (ver también ZA 82/3779), perindopril (ver también EP 49658), quinapril (ver también EP 49605), ramipril (ver también EP 79022), spirapril (ver también EP 50800), temocapril (ver también EP 16801 ), y trandolapril (ver también EP 551927), o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inhibidores ACE preferidos son aq uellos agentes que sido comercializados, los más preferidos son benazepril y enalapril . Igualmente se comprenden los estereoisómeros correspondientes así como las modificaciones de cristal correspondientes , por ejemplo, solvatos y polimorfos , los cua les se describen aqu í y, cuando es aplicable , todas las sa les farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos q ue se van a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos com puestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes tam bién se pueden formar teniendo, si se desea adicionalmente un centro básico presente . Los compuestos q ue tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden forma r sales con bases. La clase de agonistas del receptor ATÍ comprenden compuestos que tienen diferentes atributos estructurales, esencialmente preferidos son los no peptídicos. Por ejemplo, se pueden hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo q ue consiste de valsartan (ver también EP 443983), losartan (ver también EP 25331 0), candesartan (ver también 4591 36), eprosartan (ver también EP 403159), irbesartan (ver también EP 45451 1 ), olmesaran (ver también EP 503785), tasosartan (ver también EP 539086), telmisartan (ver también EP 522314) el compuesto con la designación E-41 77 de la fórmula el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula y el compuesto con la designación del compuesto ZD-8731 de la siguiente fórmula o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los antagonistas del receptor AT T preferidos son aquellos agentes q ue han sido comercializados , los más preferidos son Diovan®, y Co-Diovan® una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La clase de CCBs esencial mente comprende d ihidropirid inas (DHPs) y no DHPs, tales como CCBs del tipo diltiazem y del tipo verapamil. U n CCB útil en la com binación es preferiblemente un representante DH P seleccionado del grupo q ue consiste de amlodipin, felodipina , risodina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, nig ulipidina , nilupidina, nimodipina , nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina , y es preferiblemente un representante no DH P seleccionado del grupo q ue consiste de flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina , galopamil , mobefradil , anipamil , tiapamil y verapamil, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todos estos CCBs son utilizados terapéuticamente, por ejemplo, como antihipertensivos, anti-angina de pecho, o fármacos anti-arrítmicos. Los CCBs preferidos comprenden amlodipina , israpidina , nicardipina, nifedipina , nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamil, o, por ejemplo, dependientes de un CCB específico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Especialmente se prefieren los DHP como amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el besilato del mismo. Un representante especialmente preferido de no DHPs es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato, del mismo. Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste de clorotiazida, clorhidrato de tiazida, metilclotiazida, amiloride, triamterene y clorotalidon. El más preferido es el clorhidrato de tiazida. Los bloqueadores beta adecuados para uso en la presente invención incluyen agentes bloqueadores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta) que compiten con epinefrina para los receptores beta-adrenérgicos e interfieren con la acción de la epinefrina. Preferiblemente, los bloqueadores beta son selectivos para el receptor beta-adrenérgico según comparados con los receptores alfa-adrenérgicos, y de esta forma no tienen un efecto alfa-bloqueador importante. Los bloqueadores beta adecuados incluyen compuestos seleccionados de acevutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, cargedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol y timolol. En donde el bloqueador de esta es un ácido o base o por el contrario capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, estas formas están considerados abarcadas aquí, y se entiende que los compuestos se pueden administrar en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco, tal como un éster fisiológicamente hidrolizalbe y aceptable. Por ejemplo, metoprolol se administra adecuadamente como su sal de tartrato. propranolol se administra adecuadamente, la sal de clorhidrato, etc.
Los inhibidores NEP dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,233,516 y 4,610,816, incorporadas aquí por referencia, incluyendo en particular N-[N-( 1 -(S)-carboxi-3-fenilpropil]-(S)-fenilalanil-(S)-isoserina y N-[N-[((S)-carboxi-2-fenil)etil]-(S)-fenilalanil]-ß-alanina; los compuestos escritos en la Patente Norteamericana No. 4,929,641 , en particular N-[2(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil)-propionil]metionina; SQ 28603 (N-[2-(mercaptometil)-1 -oxo-3-fenilpropil]-ß-alanina), descrita en la Solicitud de Patente de Sudáfrica 84/0670; UK 69578 ácido(cis-4-[[[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]-ciclopentil]carbonil]amino]-ciclohexancarboxílico) y sus enantiómeros activos; tiorfan y sus enantiómeros; retro-tiorfan; fosforamidon; y SQ 29072 (ácido 7-[[2-mercaptometil)-1 -oxo-3-fenilpropil]amino]-heptanoico). También adecuados para uso son cualquier forma de profármaco de los inhibidores NEP anteriormente listados, por ejemplo, compuestos en los cuales se esterifica uno o más grupos de ácido carboxílico. Los inhibidores NEP dentro del alcance de la presente invención también incluyen los compuestos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,217,996, particularmente, éster metílico de ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico; los compuestos descritos en EP 00342850, particularmente ácido (S)-cis-4-[1 -[2-(5-indaniloxicarbonil)-3-(2-metoxietoxi)propil]-1 -ciclopentancarboxamido]-1 - ciclohexancarboxílico; los compuestos descritos en GB 02218983, particularmente ácido 3-(1 -[6-endo-hidroximetilbiciclo[2,2, 1 ]reptan-2-exo-carbamoil]ciclopentil)-2-(2-metoxietil)propanoico; los compuestos descritos en WO 92/14706, particularmente éster metílico de N-(1 -(3-(N-t-butoxicarbonil-(S)-prolilamino)-2(S)-t-butoxi-carbonilpropil)ciclopentancarbonil)-1 -O-bencil)-(S)-serina; los compuestos descritos en EP 0034391 1 ; los compuestos descritos en JP 06234754; los compuestos descritos en EP 00361365, particularmente ácido 4-[[2-(mercaptometil)-1 -oxo-3-fenilpropil]amino]benzoico; los compuestos descritos en WO 90/09374, particularmente 3-[1 -(Cis-4-carboxicarbonil-cis-3-bu ti lciclohexil-r-1 -carbamoil )ci cío pe ntil]-2S-(2-metoximetoximetil)propanoico; los compuestos descritos en JP 07157459, particularmente N-((2S)-2-(4-bifenilmetil)-4-carboxi-5-fenoxivaleril)glicina; los compuestos descritos en WO 94/15908 particularmente N- (1 -(N-h id roxi carbamo ilmeti I)- 1 -ciclopentancarbonil)-L-fenilalanina; los compuestos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,273,990 particularmente ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1 -(1 H-tetrazol-5-il)etilamino)metilfosfónico; los compuestos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,294,632 particularmente (S)-5-(N-(2-(fosfonometilamino)-3-(4-fenil)propíonil)-2-aminoetil)tetrazol; los compuestos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,250,522, particularmente ß-alanina, 3-[1 , 1 '-bifenil]-4-il-N-[d if enoxif osf onil)metil]-L-albañi I; los compuestos descritos en EP 00636621 , particularmente N-(2-carboxi-4-tienil)-3- mercapto-2-bencilpropanamida; los compuestos descritos en WO 93/09101, particularmente ácido 2-(2-mercaptometil-3-fenilpropionamido)tiazol-4-ilcarboxílico; los compuestos descritos en EP 00590442 particularmente ((L)-(1-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi)carbonil-2-(feniletil)-L-fenilalanil)-ß-alanina, N-[N-[(L)-[1- [(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, éster etílico N-[N-[(L)-1-carboxi-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, N-[2-acetiltiometil-3-(2-metil-fenil)propionil]-metionina, N-[2-mercaptometil-3-(2-metilfenil)propioil]-metionina, N-[2(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil)propanoil]-(S)-isoserina, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-metilfenil)propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[1- [[ 1(S)-benciloxi carbón i l-3-f en i I propil] amino] ciclope n ti I carbón i I- (S)-isoserina, N-[1-[[1(S)-carbonil-3-fenilpropil]amino]-ciclopentilcarbonil-(S)-isoserina; 1 ,1'-[ditiobis-[2(S)-(2-metilbencil)-1-oxo-3,1-propandilil]]-bis-(S)-isoserina, 1 ,1 '-[ditiobis-[2(S)-(2-metilbencil)-1-oxo-3,1-propandilil]]-bis-(S)-metionina, N-(3-fenil-2-(mercaptometil)-propionil)-(S)-4-(metilmercapto)metionina, ácido N-[2-acetiltíometil-3-fenil-propionil]-3-aminobenzoico, ácido N-[2-mercaptometil-3-fenil-propionil]-3-aminobenzoico, N-[1-(2-carboxi-4-fenilbutil)-ciclopentancarbonil-(S)-isoserina; éster etílico de N-[1-(acetiltiometil)ciclopentan-carbonil-(S)-metionina; 3(S)-[2- (acetiltiometil)-3-fenil-propionil]-amino-e-caprolactam; y los compuestos descritos en WO 93/10773 particularmente éster etílico de N-(2-acetiltiometil-3-(2-metilfenil)propionil)-metionina. Los inhibidores ECE incluyen SLV306.
Los inhibidores de renina comprenden, por ejemplo, inhibidores de renina peptídicos y, preferiblemente no peptídicos. Un inhibidor de renina no peptídico es, por ejemplo, ditequiren, terlaquiren, zanquiren, SPP-100 o un compuesto de la fórmula (I): o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El inhibidor de renina de la fórmula (I), químicamente definido como 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1 -metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida, específicamente descrito en EP 678503 A. Especialmente preferida es la sal de hemi-fumarato del mismo. El inhibidor de renina no peptídico comprende aquellos descritos en WO 97/0931 1 , especialmente los inhibidores de renina correspondientes como se describe en las reivindicaciones y los ejemplos prácticos, especialmente SPP100 de la fórmula especialmente y de RO 66-1 132 y RO-66-1 168 de la fórmula respectivamente, WO 04/002957, especialmente aquellos inhibidores de renina descritos en los ejemplos prácticos y las reivindicaciones. El tema principal correspondiente de dichas solicitudes WO se incorpora aquí por referencia en la presente invención. Los moduladores de la absorción del colesterol incluyen Zetia® y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japón). Los análogos Apo-A1 y los miméticos incluyen el péptido D4F del aminoácido 18 como se describe en la Secuencia ID No. 5 de la Patente Norteamericana No. 6,664,230 expedida el 6 de Diciembre del 2003. Los inhibidores de trombina incluyen Ximelagatran de Astra Zeneca (Exanta®) descrita en WO 97/23499 publicada el 12 de Octubre de 1999.
Los inhibidores de aldosterona incluyen compuestos que tienen diferentes atributos estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de inhibidores de aromatasa no esferoidal anastrozole, fadroxole (incluyendo el ( + )-enantiómero del mismo, así como el inhibidor de aromatasa esferoidal exemestane, o, en cada caso, cuando es aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se incluyen epleronona. El inhibidor de sintasa de aldosterona no esteroidales más preferido es el (+)-enantiómero del clorhidrato de fadrozol (Patentes Norteamericanas Nos. 4,617,307 y 4,889,861 ) de la fórmula Los agonistas GLP-1 incluyen análogos GLP-1 , agonistas del receptor GLP-1 , y agonistas del receptor acoplados a la proteína G 120 (GPR120). Los análogos GLP-1 a manera de ejemplo incluyen Exendin-4® (exenatide) o LY 315902, Myers SR y otros, Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 1998, 58av0: Chicago (Abs 0748), y LY 307161 Trautman, M. y otros, Diabetologia, 2000, 43: Supl 1 (A146). Agonistas GPR 120 incluyen ácidos libres de grasa como se establece en Hirasawa, A. y otros, Nature Medicine, Vol. 1 1 , No. 1. Enero del 2005.
El antagonismo del receptor de glucagon incluye la administración de moléculas antisentido para receptor de glucagon y los antagonistas del receptor de glucagon tales como, por ejemplo, antagonistas de moléculas pequeña que se unen al receptor de glucagon y previenen u obstaculizan la unión de los ligandos naturales del mismo. La tecnología antisentido per se es conocida en la técnica. La descripción de oligonucleótidos antisentido (ASOs) y métodos utilizados para identificar ASOs se describen en Sloop, K. y otros, The Journal of Clinical Investigation, Vol. 113, No. 11, junio del 2004, la descripción de los cuales se incorpora aquí por referencia su totalidad y se establece por completo aquí. Los antagonistas del receptor canabinoide 1 (cb1) incluyen, pero no se limitan a, compuestos seleccionados de la fórmula la, Ib, le, Id, Id, le, If, Ig, y Ih: en donde: Y se selecciona de O, N R7, y S; en donde R7 se selecciona de hidrógeno, hidróxido, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R< se selecciona de heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, fenilo y bencilo; en donde el heteroarilo, cicloalquilo, fenilo, y bencilo de R* está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -NR8RT-, -C(O)OR8 y R10; R2 se selecciona de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, fenilo y fenoxi; en donde el etilo cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, o fenoxi de R2 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -N R8Rg-, -XOR8, -C(O)OR8, -S(O)o-2R8, -C(O)NR8R9, -C(O)OR8, -OR10, -NR8R9 y R?0; en donde X es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi , cia no, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -N R8Rg-, -C(O)N R8R9, y -C(O)OR8; R4 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y C(O)Rn ; en donde Rn se selecciona de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heteroarilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R4 opcionalmente puede tener un metileno reemplazado con O, S(O)0-2, y N R8; en donde cualquier cicloalq uilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo de R4 puede opcionalmente estar sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, XORß, S(O)0-2R8, -NR8R9-, -C(O)NR8R?o. y -C(O)OR8; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -NR8R9, OXOR8, -OXN R8R9, y C(O)OR8; en donde X es alq uileno de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi , ciano, nitro, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -N R8R9 y C(O)OR8; en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del hidrógeno , y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos forman un heterocicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono o heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; y R10 se selecciona de heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 1 2 átomos de carbono y fenilo; en donde el heteroarilo o heterocicloalquilo de R10 o la combinación de R8 y R9 y adicionalmente el cicloalquilo o el fenilo de R10 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo, -N R8R9, y C(O)OR8; y los derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de los compuestos; siempre que los compuestos de la fórmula la no incluyen compuestos de la fórmula I I .
Los compuestos de la fórmula I I se definen como: 5-(4-isopropil-fenil)-1 -fenil-6-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-ona ; 6-(4-bromo-fenil)-1 -fenil-5-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 -Fenil-5,6-di-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 -Fenil-5,6-di-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 , 5-Dif enil-6-m-tolil-1 , 5-di hidro-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1 -Fenil-5-o-tolil-6-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Etoxi-fenil)-1 -fenil-6-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;5-(4-(cloro-fenil)-1 -fenil-6-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;5-(4-isopropil-fenil)-1 ,6-difenil- 1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-6-(2-f luoro-fenil)- 1 -fenil- 1 ,5-dihidro-pi razolo[3,4-d]pi rimidin-4-ona ;5-(4-metoxi-fenil)-1 -fenil-6-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona ; 6-(2-Fluoro-fenil)-1 -fenil-5-m-tolil-1 ,5-dihídro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-1 -6-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Cloro-fenil)-1 -fenil-6-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(2-f luoro-f enil)-5-(4-metoxi-fenil)- 1 -f enil- 1 , 5-di h id ro-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-ona; 1 -Fenil-6-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-cloro-fenil)-5-(4-f luoro-f enil )-1 -fenil- 1 , 5-di hidro-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-ona; 5-(3-Cloro-fenil)-1 -fenil-6-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 -Fenil-5,6-di-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Cloro-fenil)-5-(4-etoxi-fenil)-1 -fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-fluoro-fenil)-1 -fenil-6-p- tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5,6-Bis(4-bromo-fenil)- 1 -fenil- 1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5,6-Bis(4-cloro-fenil)-1 -fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(3-Cloro-fenil)-6-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(2-Fluoro-fenil)-1 ,5-difenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 ,5-difenil-6-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(3-cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(3-cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5- (4-metoxi-fenil)-1 ,6-difenil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5- (3-Cloro-fenil)-1-fenil-6-p-tolil-1,5-dihidro-pírazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-Fenil-5,6-di-o-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Cloro-fenil)-1-fenil-5-p-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil )-5-(2, 4-di metil-fenil )-1 -fenil- 1,5-dih id ro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Cloro-fenil)-1-fenil-5-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-1-fenil-5-o-tolil- 1,5-dih id ro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(2-Fluoro-fenil)-1-fenil-5-o-tolil-1,5-díhidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-isopropil-fenil)-1-fenil-6-m-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-1-fenil-5-m-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-etoxi-fenil)-1-fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Cloro-f enil )-6-( 2-f luorofenil)- 1 -fenil- 1,5-dihidro-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-ona; 5-(3-Cloro-f enil)- 1-fenil-6-o-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-ona; 5-(3,5-Dimetil-fenil)-1-fenil-6-m-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-1-fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Fluoro-fenil)-1-fenil-6-o-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-Fenil-5-m-tolil-6-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-1 ,6-difenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(3-cloro-fenil)- 1,6-difenil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 ,6-Difenil-5-m-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Etoxi-fenil)-1 ,6-difenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6- (4- Bromo-fenil )-5-(3-cloro-fenil)-1-fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Cloro-fenil)-1-fenil-5-o-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-cloro-fen il)-5-(3, 5-di metil-fenil)- 1-f enil- 1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirímidin-4-ona; 1-Fenil-6-o-tolil-5-p-tolil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 ,5,6-Trifenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -fenil- 1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(2-Fluoro-fenil)-5-(4-isopropil-fenil)-1 -fenil-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(2-f luoro-fenil )- 1-f enil-5-p-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pírimidin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-isopropil-f enil)- 1 -fenil- 1, 5-di hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(4-Bromo-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1,5-dihidro-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Fluoro-fenil)-1-fenil-6-m-tolil-1 ,5-díhidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1 ,6-Difenil-5-o-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(4-Etoxi-fenil)-6-(2-f luoro-f en i I)- 1-f en i 1-1 ,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; y 1,6-Difenil-5-p-tolil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. Los compuestos antiobesidad, incluyen Xenical®, Meridia® y antagonistas del receptor canabinoide. Los inhibidores de ag regación de plaq uetas incluyen Plavix®, aspirina , y Clopidgrel®. La estructura de los agentes activos identificada por marcas comercia les o genéricas se puede tom ar de la edición actual del convenio estándar "The Merck I ndex" o en la Referencia del Escritorio del Médico, o de las bases datos, por ejemplo, las Patentes I nternacionales (por ejemplo, I MS World Publications) o fármacos actuales . El contenido correspondiente de los mismos se incorpora aq u í por referencia . Cualquier experto en la técnica es completamente capaz de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, igualmente capaz en fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en los modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo. Cualquier experto en la técnica esta completamente capacitado para identificar los agentes activos, y con base en estas referencias, igualmente capacitada para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en los modelos de prueba estándares, tanto in vitro como in vivo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para la prevención , retraso del avance o tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad del receptor PPAR en mamíferos tales como una enfermedad o trastorno diabético, enfermedad o trastorno y hiperlipidémico, enfermedad o trastorno metabólico, enfermedad o trastorno cardiovascular o una enfermedad o trastorno adictivo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista PPAR, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, solos o en combinación con por lo menos un ingrediente activo seleccionado del g rupo que consiste de: (i ) compuestos con HDL en incremento; (ii) antidiabéticos; (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorción de colesterol; (v) análogos y miméticos apo-A1 ; (vi) inhibidores de renina; (vii) inhibidores de trombina; (viii) inhibidores de aldosterona; (ix) agonistas GLP-1 ; (x) antagonistas del receptor de glucagon; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad; y (xiii) inhibidores de la agregación de plaquetas o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable para un mamífero de sangre caliente en la necesidad del mismo. Dichas condiciones incluyen trastornos adictivos tales como adicción a la nicotina, adicción a la cocaína y similares, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia , fal la card iaca, infarto al miocard io, enfermedades vascu lares , enfermedades card iovasculares, choq ue, claudicación intermitente, restenosis después de PCTA, hipertensión , obesidad incluyendo reducción del riesgo CV en pacientes obesos , i nflamación , artritis, cáncer incluyendo cáncer de mama , colon y próstata , enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel , enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBDs (enfermedad del intestino irritable), enfermedad de Crohn , hipofibrinólisis, estado hipercoagulable, síndrome metabólico/cardiometabólico, CRP elevado, aparición de m icroaibuminuria , reducción de proteinuria , falla renal (DM, no DM) , grasa en el hígado no alcohólica NASH (hepatitis de estado no alcohólico), eventos CV en pacientes con un CRP alto , demencia vascular, psoriasis , daño por reperfusión de isquemia, asma, COPD, eosinofilia , RA, hipersensibilidad en las vías aéreas (AH R), enfermedades digestivas inflamatorias (por ejemplo, colitis ulcerativa), enfermedades de respuestas inflamatorias inducidas por antígeno. El compuesto(s) de la presente invención es particularmente útil en mam íferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y prevención de condiciones tales como tolerancia a la glucosa dañada, hiperglicemia, resistencia insulina, diabetes de tipo 1 y de tipo 2 y Síndrome X. También se contempla la administración del compuesto(s) de la presente invención para el mejoramiento de metabolismo cardiaco y cardioprotección en pacientes con transplante de corazón . En otro aspecto las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede utilizar para facilitar el cese de fuma r, abstinencia tem poral o reducción de fum ar y por consig uiente la prevención, retraso del avance o tratamiento de cond iciones asociadas con fumar tales como el anhelo por la nicotina y el apetito incrementado, disforia o estado depresivo, insomnio, irritabilidad , frustración , enojo, ansiedad, dificulta en la concentración , y la inquietud . Las actividades farmacéuticas según se efectúan a través de la administración de un agente(s) farmacéuticamente activo de acuerdo con la presente invención se puede demostrar por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La experto en la técnica pertinente está completamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal relevante para proveer las indicaciones terapéuticas anteriormente y posteriormente indicadas y los efectos benéficos. Los protocolos demuestran pruebas para determinar la actividad de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención con respecto al jefe en el fumar, se describen en Paterson, N . y otros, Psychopharmacology, 167: 257-264, 2003, Kenny, P.J. y otros, Ann. N .Y. Acad. Sci. 1 003: 41 5-41 8 (2003). WO 2004002463, WO 0237927, WO 01 58450 en el párrafo
[0049]; WO 951 1679, Ejemplo l l l, y Ejemplo IV: WO 0043002 Ejemplo 1 , 2, 3, y 4; WO 9733581 Ejemplo 1 , 2, 3, 4 y 5; y WO 991 7803, todas las cuales están expresamente incorporadas aquí en su totalidad por referencia.
Para ilustrar la invención se administraron 5 mg/kg/Apia en ratones ob/ob durante 7 días. Se comparó con el veh ículo, la administración del tratamiento de ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencensulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico a 5 mg/kg/día, un insumo de comida significativamente disminuido en el día 3, y en el día 7 el insumo de comida diaria se disminuyó al 50% (p<0.01 ) en ratones ob/ob. También, Chrna2 (receptor colinérgico, nicotínico neural, polipéptido alfa 2) fue el gen más sobre regulado en el duodeno, la expresión siendo incrementada en 15, 1 1 y casi 140 veces (p<0.01 ) respectivamente, después de 1 , 2 y 7 días de tratamiento con ácido (R)- 1 -{4-[5-metil-2-(4-trif luorometil-f enil )-oxazol-4-ilmetoxi]-bencensulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico. Una "enfermedad o trastorno diabético" como se define en esta solicitud comprende, pero no se limita a, hiperglicemia, hiperinsulinemia, diabetes, resistencia insulina, metabolismo de glucosa dañina, condiciones de tolerancia a glucosa dañina (IGT), condiciones de glucosa en plasma de ayuno dañina, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética y síndrome X. Una "enfermedad o trastorno hiperlipidémico" como se define en esta solicitud comprende, pero no se limita a hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de las coronarias el corazón, restenosis vascular, disfunción endotelial, obesidad y aceptación vascular dañina.
Una "enfermedad o trastorno metabólico" como se define en esta solicitud comprende, pero no se limita a obesidad . Una "enfermedad o trastorno card iovascular" como se define en esta solicitud comprende , pero no se limita a hipertensión , fal la cardiaca congestiva, diabetes , g lomeruloesclerosis, falla renal crónica , enfermedad de coronarias el corazón , ang ina de pecho, infarto al miocardio, choque, disfunción endotelial de restenosis vascular, aceptación vascular dañada y falla al corazón congestiva . La hipertensión, especialmente en relación con una "enfermedad o condición cardiovascular", incluye y no se limita a hipertensión leve, moderada y severa como se define en el Journal of Hypertension 1 999, 1 7: 1 51 -1 83, especialmente en la página 1 62.
Especialmente preferida es la "hipertensión sistólica aislada" (IS H).
Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la invención se puedan administrar simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, por ejemplo, separadamente un una combinación fija . En el caso de las combinaciones de los agentes activos de la presente invención, lo más sorprendente es que la administración combinada de (a) un agonista PPAR o sales farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de: (i) compuestos con HDL en incremento; (ii) antidiabéticos; (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorción de colesterol; (v) análogos y miméticos apo-A1 ; (vi) inhibidores de renina; (vii) inhibidores de trombina; (viii) inhibidores de aldosterona; (ix) agonistas GLP-1 ; (x) antagonistas del receptor de glucagon ; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad; y (xiii) inhibidores de la agregación de plaquetas o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico, sino especialmente una potenciación y o un sinergístico. Independientemente del mismo, los beneficios adicionales resultan del tratamiento combinado que se puede lograrse como una sorprendente prolongación de la eficacia, una amplia variedad de tratamientos terapéuticos y efectos benéficos sorprendentes en enfermedades y condiciones. El término "potenciación" deberá significar un incremento de una actividad farmacológica correspondiente o efecto terapéutico, respectivamente. La potenciación de un componente de la combinación de acuerdo con la presente invención a través de la co-administración de otro com ponente de acuerdo con la presente invención significa que se está log rando un efecto q ue es m ayor que aquel logrado con un componente sólo o que es mayor q ue la suma de los efectos de cada componente. El térm ino "sinergístico" significará que los fármacos, cuando se toman juntos , prod ucen un efecto conjunto total q ue es mayor que la suma de los efectos de cada fármaco cuando se toma sólo . Los beneficios adicionales a dosis menores de los fármacos i ndividuales que van a ser combinados de acuerdo con la presente i nvención se pueden utilizar para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificación es no necesitan solamente ser más pequeñas sino también aplicarse menos frecuentemente , o que pueden utilizarse con el fin de disminuir la incidencia de los efectos laterales. Esto es de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Con respecto a las combinaciones de acuerdo con la presente invención como se describen anteriormente y posteriormente se puede utilizar para uso simultáneo o secuencial en cualquier orden, por ejemplo, para uso separado o con una combinación fija . Las combinaciones de acuerdo con la presente invención comprenden un "equipo de partes" en el sentido de que los componentes pueden dosificase independientemente o a través del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades específicas de los componentes en diferentes puntos del tiempo. Las partes del "eq uipo de partes" entonces pueden, por ejemplo ser administradas si multá neamente o escalonadas cronológ icamente, es decir en diferentes puntos del tiempo y con ¡guales o diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del "equipo de partes". Preferiblemente, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal forma el efecto de la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es mayor q ue el efecto que se podría obtener a través del uso de cualquiera de los componentes. Preferiblemente, existe por lo menos un efecto benéfico, por ejemplo, un mejoramiento m utuo del efecto de una combinación farmacéutica que comprende (a) un agonista PPAR o sales farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) por lo menos un ingrediente seleccionado del grupo q ue consiste de (i ) compuestos con H DL en incremento; (ii) antidiabéticos; (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorción de colesterol ; (v) análogos y miméticos apo-A1 ; (vi) inhibidores de renina; (vii) inhibidores de trombina; (viii) inhibidores de aldosterona; (ix) agonistas GLP-1 ; (x) antagonistas del receptor de glucagon ; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad; y (xiii) inhibidores de la agregación de plaquetas o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente u n portador farmacéuticamente acepta ble , en particular una potenciación o un sinerg ismo, por ejemplo, un efecto más que aditivo, efectos ventajosos adicionales , menos efectos laterales, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de 1 o cada u no de los componentes, especialmente una potenciación o sinergismo. La invención además se refiere a un paquete comercial que comprende los compuestos activos farmacéuticos de acuerdo con la presente invención j unto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración oral a homeotermos, con las preparaciones que comprenden el compuesto farmacológicamente activo ya sea sólo o junto con sustancias auxiliarías farmacéuticas normales. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de alrededor de 0. 1 % al 90%, preferiblemente de alrededor de 1 % al 80% , del compuesto activo. Estas se preparan en una forma que es conocida per se, por ejemplo, utilizando procesos para el mezclado, granulación , recubierta, solubilización o liofilización convencionales. De esta forma, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener a través de la combinación del compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla que ha sido obtenida, y, si se requiere o es necesario el procesamiento de la mezcla o granulado en tabletas o centros de tabletas recubiertas después de haber agregado sustancias auxiliares adecuadas. La dosificación del compuesto(s) activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de la administración, la especie homeotérmica, legal y/o la condición individual. Las dosis preferidas para los diferentes activos del compuesto(s) farmacéuticamente activo de acuerdo con la presente invención son dosificaciones terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de la administración oral de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, una dosis diaria aproximada de alrededor de 1 mg alrededor de 360 mg será estimar, preferiblemente una dosis diaria de 1 mg a 100 mg, más preferiblemente una dosis diaria de alrededor de 1 mg a 50 mg, por ejemplo para un paciente de aproximadamente 75 kilos de peso. En el caso de inhibidores ACE, las formas unitarias de dosificación preferidas de los inhibidores ACE son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprenden por ejemplo, alrededor de 5 mg alrededor de 20 mg, preferiblemente 5 mg, 10 mg, 20 mg, o 40 mg, de benzapril; de alrededor de 6.5 mg a 100 mg, preferiblemente 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg, de captopril; de alrededor de 2.5 mg a alrededor de 20 mg, preferiblemente 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg, de enalapril; de alrededor de 10 mg a alrededor de 20 mg, preferiblemente 10 mg o 20 mg, de fosinopril; de alrededor de 2.5 mg a alrededor de 4 mg, preferiblemente 2 mg o 4 mg, de perindopril; de alrededor de 5 mg a alrededor de 20 mg, preferiblemente 5 mg, 10 mg, o 20 mg, de quinapril; o de alrededor de 1.25 mg a alrededor de 5 mg, preferiblemente 1.25 mg, 2.5 mg, o 5 mg de ramipril. La preferida es administración t.i.d. Aunque la presente invención ha sido descrita con detalles considerables con referencia a ciertas versiones preferidas de la misma, otras versiones son posibles sin apartarse del espíritu y alcance de las versiones preferidas contenidas aquí. Todas las referencias y Patentes (E.U.A. y otras) preferidas aquí se incorporan aquí por referencia su totalidad como se establecen por completo aquí.

Claims (9)

REI NVI DI CACION ES
1 . Una composición farmacéutica, que comprende un agonista PPAR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de: (i) compuestos con HDL en incremento; (ii) antidiabéticos; (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorción de colesterol; (v) análogos y miméticos apo-A1 ; (vi) inhibidores de renina; (vii) inhibidores de trombina ; (viii) inhibidores de aldosterona ; (ix) agonistas GLP-1 ; (x) antagonistas del receptor de glucagon; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad; e (xiii) inhibidores de la agregación de plaquetas o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agonista PPAR es un agonista PPAR alfa .
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agonista PPAR es un agonista alfa/gama PPAR dual .
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agonista alfa/gama PPAR dual es de la fórmula:
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agonista alfa/gama PPAR dual es 3-isobutil-8-(6-metoxi-isoquinolin-4-ilmetil)-1 -metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente antidiabético se selecciona del grupo que consiste de mejoradores de la sensibilidad a insulina y agonistas gama PPAR de tipo no glitazona.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde los agentes hipertensivos se seleccionan del grupo que consiste de inhibidores ACE, inhibidores de renina, bloqueadores dei canal de calcio, diuréticos, bloqueadores beta y antagonistas del receptor AT^
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde los moduladores de la absorción de colesterol se seleccionan del grupo que consiste del compuesto Zetia® y Kotobuki.
9. La com posición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de trombina oral es Exanta®. 1 0. La com posición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de agregación de plaqueta es Plavix®. 1 1 . Un método para la prevención, retraso del avance o tratamiento de una enfermedad o trastorno diabético , una enfermedad o trastorno hiperl ipidémico, una enfermedad o trastorno metabólico y/o una enfermedad o trastorno cardiovascular o una enfermedad o trastorno adictiva que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista PPAR o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sola o en combinación con por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo consiste de: (i) compuestos con HDL en incremento; (ii) antidiabéticos; (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorción de colesterol; (v) análogos y miméticos apo-A1 ; (vi) inhibidores de renina; (vii) inhibidores de trombina; (viii) inhibidores de aldosterona; (ix) agonistas GLP-1 ; (x) antagonistas del receptor de glucagon ; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad; e (xiii) inhibidores de la agregación de plaquetas o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable para un mamífero de sangre caliente en la necesidad del mismo. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de, adicción a la nicotina, adicción a la cocaína, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardiaca, infarto al miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, choque, claudicación intermitente, restenosis después de PCTA, hipertensión, obesidad incluyendo reducción del riesgo CV en pacientes obesos, inflamación, artritis, cáncer incluyendo cáncer de mama, colon y próstata, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBDs (enfermedad del intestino irritable), enfermedad de Crohn, hipof ibrinólisis, estado hipercoagulable, síndrome metabólico/cardiometabólico, CRP elevado, aparición de microalbuminuria, reducción de proteinuria, falla renal (DM, no DM), grasa en el hígado no alcohólico NASH (hepatitis de estado no alcohólico), eventos CV en pacientes con un CRP alto, demencia vascular, psoriasis, daño por reperfusión de isquemia, asma, COPD, eosinofilia, RA, hipersensibilidad en las vías aéreas (AHR), enfermedades digestivas inflamatorias (por ejemplo, colitis ulcerativa), enfermedades de respuestas inflamatorias inducidas por antígeno, tolerancia a la glucosa dañada , hiperglicemia , resistencia a insulina , diabetes de tipo 1 y de tipo 2 y Síndrome X. 1 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 1 para el mejoramiento del metabolismo cardiaco y cardioprotección en pacientes con trasplante de corazón. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 9 para facilitar el cese de fumar, la abstinencia temporal o reducción de fumar. 1 5. El método de acuerdo con la reivindicación 9 para la prevención, retraso del avance o tratamiento de condiciones asociadas con el fumar. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 1 5, en donde las condiciones asociadas con fumar son el anhelo por la nicotina y el apetito incrementado, disforia o estado depresivo, insomnio, irritabilidad, frustración, enojo, ansiedad, dificultad en la concentración, e inquietud, cese o reducción del fumar. RESUM EN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica , q ue comprende un agonista PPAR, o sales farmacéuticamente aceptables del m ismo, solos o en combinación con por lo menos un ingrediente activo seleccionado del g rupo q ue consiste de: (i) compuestos con HDL en incremento; (ii) antidiabéticos; (iii) un agente antihipertensivo; (iv) un modulador de absorción de colesterol; (v) análogos y miméticos apo-A1 ; (vi) inhibidores de renina; (vii) inhibidores de trombina ; (viii) inhibidores de aldosterona; (ix) agonistas GLP-1 ; (x) antagonistas del receptor de glucagon ; (xi) agonistas del receptor 1 de canabinoide; (xii) agentes antiobesidad ; e (xiii) inhibidores de la agregación de plaquetas o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede emplear para el tratamiento de adicciones (por ejemplo, nicotina y cocaína), dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardiaca, infarto al miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, choque, claudicación intermitente, restenosis después de PCTA, hipertensión, obesidad incluyendo reducción del riesgo CV en pacientes obesos, inflamación, artritis, cáncer incluyendo cáncer de mama, colon y próstata, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBDs (enfermedad del intestino irritable), enfermedad de Crohn, hipofibrinólisis, estado hipercoagulable, síndrome metabólico/cardiometabólico, CRP elevado, aparición de microalbuminuria, reducción de proteinuria, falla renal (DM, no DM), grasa en el hígado no alcohólico NASH (hepatitis de estado no alcohólico), eventos CV en pacientes con un CRP alto, demencia vascular, psoriasis, daño por reperfusión de isquemia, asma, COPD, eosinofilia, RA, hipersensibilidad en las vías aéreas (AHR), enfermedades digestivas inflamatorias (por ejemplo, colitis ulcerativa), enfermedades de respuestas inflamatorias inducidas por antígeno. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y prevención de condiciones tales como tolerancia a la glucosa dañada, hiperglicemia, resistencia a insulina, diabetes de tipo 1 y de tipo 2, y Síndrome X. También se contempla la administración de las combinaciones de la presente invención para el mejoramiento del metabolismo cardiaco y cardioprotección en pacientes con trasplante de corazón, para facilitar el cese o reducción de fumar y para prevenir o tratar condiciones asociadas con el fumar.
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