[go: up one dir, main page]

ME02393B - Supstituisani 5-fluor-1h-pirazolopiridini i njihova primjena - Google Patents

Supstituisani 5-fluor-1h-pirazolopiridini i njihova primjena

Info

Publication number
ME02393B
ME02393B MEP-2016-64A MEP6416A ME02393B ME 02393 B ME02393 B ME 02393B ME P6416 A MEP6416 A ME P6416A ME 02393 B ME02393 B ME 02393B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
compound
formula
methyl
pyrazolo
pyrimidin
Prior art date
Application number
MEP-2016-64A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Jens Ackerstaff
Nils Griebenow
Walter Kroh
Andreas Knorr
Eva-Maria Becker
Frank Wunder
Volkhart Min-Jian Li
Elke Hartmann
Joachim Mittendorf
Karl-Heinz Schlemmer
Rolf Jautelat
Donald Bierer
Original Assignee
Adverio Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44119218&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME02393(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Adverio Pharma Gmbh filed Critical Adverio Pharma Gmbh
Publication of ME02393B publication Critical patent/ME02393B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

EP2576547
SUPSTITUISANI 5-FLUOR-1H-PIRAZOLOPIRIDINI I NJIHOVA PRIMENA
Opis
Predmetna prijava odnosi se na nove supstituisane 5-fluor-1H-pirazolopiridine, postupke za njihovu proizvodnju, njihovu primenu, samih ili u kombinacijama, za lečenje i/ili profilaksu bolesti te njihovu primenu za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti, naročito za lečenje i/ili profilaksu bolesti srca i krvotoka.
Jedan od najvažnijih ćelijskih sistema sekundarnih glasnika u ćelijama sisara je ciklični guanozin-monofosfat (cGMP). Zajedno sa azot-monoksidom (NO), koji se oslobađa iz endotela i prenosi hormonske i mehaničke signale, gradi sistem NO/cGMP. Guanilat-ciklaze katalizuju biosintezu cGMP iz guanozin-trifosfata (GTP). Do sada poznati predstavnici ove familije mogu se podeliti u dve grupe, kako prema strukturnim osobinama, tako i prema vrsti liganada: Partikularne guanilat-ciklaze, koje se mogu stimulisati natriuretskim peptidima, i rastvorljive guanilat-ciklaze, koje se mogu stimulisati pomoću NO. Rastvorljive guanilat-ciklaze sastoje se od dve podjedinice i sadrže najverovatnije jedan hem po heterodimeru, koji je deo regulatornog centra. To ima ključan značaj za mehanizam aktivacije. NO može da se veže za atom gvožđa u hemu i na taj način značajno poveća aktivnost enzima. Nasuprot tome, preparacije bez hema ne mogu se stimulisati pomoću NO. I ugljen-monoksid (CO) je u stanju da se veže za centralni atom gvožđa u hemu, pri čemu je stimulacija pomoću CO znatno slabija od stimulacije pomoću NO.
Stvaranjem cGMP i posledičnom regulacijom fosfodiesteraza, unutrašnjih kanala i protein-kinaza, guanilat-ciklaza igra odlučujuću ulogu u različitim fiziološkim procesima, naročito u relaksaciji i proliferaciji glatkih mišićnih ćelija, agregaciji i atheziji trombocita, prenosu signala kroz neurone, kao i u bolestima koje su posledica poremećaja gorepomenutih procesa. U patofiziološkim uslovima sistem NO/cGMP može biti suprimiran, što može uzrokovati, na primer, povišen krvni pritisak, aktivaciju trombocita, povećanu proliferaciju ćelija, endotelijalnu disfunkciju, arteriosklerozu, anginu pektoris, srčanu insuficijenciju, infarkt miokarda, tromboze, moždani udar i seksualnu disfunkciju.
Mogućnost terapije za ovakve bolesti koja bi ciljano delovala na signalni put cGMP u organizmima, nezavisno od NO, s obzirom na očekivanu visoku efikasnost i neznatna neželjena dejstva, pristup je koji mnogo obećava.
Za terapijsku stimulaciju rastvorljive guanilat-ciklaze do sada su se isključivo koristila jedinjenja poput organskih nitrata, čije se dejstvo zasniva na NO. NO nastaje biokonverzijom i aktivira rastvorljivu guanilat-ciklazu tako što napada centralni atom gvožđa u hemu. Pored neželjenih dejstava, u presudne nedostatke ovog vida terapije spada razvoj tolerancije.
Poslednjih godina opisano je nekoliko supstanci koje rastvorljivu guanilat-ciklazu stimulišu direktno, tj. bez prethodnog oslobađanja NO, kao, na primer, 3-(5'-hidroksi-metil-2'-furil)-1-benzilindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], masne kiseline [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], difeniljodonium-heksafluorofosfat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], izolikviritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], kao i različiti supstituisani derivati pirazola (WO 98/16223).
Kao stimulatori rastvorljive guanilat-ciklaze u WO 00/06569 prikazani su anelirani derivati pirazola, a u WO 03/095451 karbamatom supstituisani 3-pirimidinil-pirazolonpiridini.
Zadatak predmetnog pronalaska bila je priprema novih supstanci koje deluju kao stimulatori rastvorljive guanilat-ciklaze i pokazuju isti ili poboljšan terapijski profil u odnosu na poznata jedinjenja iz stanja tehnike, na primer, u pogledu svojih in vivo osobina, kao, na primer, svog farmakokinetičkog i farmakodinamskog ponašanja i/ili svog odnosa doze i efekta.
Predmet predmetnog pronalaska su jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj
R1označava vodonik ili (C1-C4)-alkil,
pri čemu (C1-C4)-alkil može biti supstituisan jednim ili s dva međusobno nezavisno odabrana supstituenta iz grupe fluor i trifluormetil,
kao i njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihovi N-oksidi, soli, solvati i solvati N-oksida i soli, formulom (I) obuhvaćena jedinjenja dalje navedenih formula i njihovi N-oksidi, soli, solvati i solvati N-oksida i soli, kao i formulom (I) obuhvaćena, dalje kao primeri izrade navedena jedinjenja i njihovi N-oksidi, soli, solvati i solvati N-oksida i soli, ukoliko se u slučaju formulom (I) obuhvaćenih, dalje navedenih jedinjenja već ne radi o N-oksidima, solima, solvatima i solvatima N-oksida i soli.
Kao soli u okviru predmetnog pronalaska poželjne su fiziološki bezopasne soli jedinjenja iz ovog pronalaska. Obuhvaćene su i soli koje same po sebi nisu pogodne za farmaceutsku primenu, ali se mogu koristiti, na primer, za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
Fiziološki bezopasne soli jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju kisele adicione soli mineralnih kiselina, karboksilnih kiselina i sulfonskih kiselina, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, naftalindisulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, trifluorsirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline i benzoeve kiseline.
Fiziološki bezopasne soli jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju i soli uobičajenih baza, na primer i prvenstveno soli alkalnih metala (npr. natrijumove i kalijumove soli), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijumove i magnezijumove soli) i amonijumove soli, izvedene iz amonijaka ili organskih amina sa od 1 do 16 C-atoma, na primer i prvenstveno etilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, etilendiamin i N-metilpiperidin.
Kao solvati u okviru predmetnog pronalaska označeni su takvi oblici jedinjenja iz ovog pronalaska koji u čvrstom ili tečnom stanju grade kompleks koordinacijom s molekulima rastvarača. Hidrati su poseban oblik solvata, kod kojih se koordinacija vrši s vodom. Kao solvati u okviru predmetnog pronalaska poželjni su hidrati.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu zavisno od strukture postojati u različitim stereoizomernim oblicima, tj. u formi konfiguracionih izomera ili, zavisno od slučaja, i kao konformacioni izomeri (enantiomeri i/ili dijastereomeri, uključujući i one kod atropizomera). Predmetni pronalazak stoga obuhvata enantiomere i dijastereomere te njihove odgovarajuće smeše. Iz takvih smeša enantiomera i/ili dijastereomera mogu se na poznat način izolovati njihovi sastojci istog tipa stereoizomera; prvenstveno se za to koriste hromatografske metode, naročito HPLC-hromatografija na ahiralnoj, odnosno hiralnoj fazi.
Ukoliko se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu javljati u tautomernim oblicima, predmetni pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
Predmetni pronalazak obuhvata i sve pogodne izotopske varijante jedinjenja iz ovog pronalaska. Pri tom se pod izotopskom varijantom jedinjenja iz ovog pronalaska podrazumeva jedinjenje u kom je bar jedan atom u jedinjenju iz ovog pronalaska zamenjen drugim atomom istog rednog broja, ali različite atomske mase u odnosu na atomsku masu koja se uobičajeno ili pretežno javlja u prirodi. Primeri za izotope koji mogu biti ugrađeni u jedinjenje iz ovog pronalaska su sledeći izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što su 2H (deuterijum), 3H (tricijum), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I i 131I. Određene izotopske varijante nekog jedinjenja iz ovog pronalaska, naročito one u kojima je ugrađen jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti od koristi, na primer, za ispitivanje mehanizma dejstva ili raspodele aktivne supstance u telu; zbog relativno jednostavne proizvodnje i jednostavnog detektovanja za to su naročito pogodna jedinjenja obeležena izotopima 3H ili 14C. Povrh toga, ugradnja izotopa, na primer deuterijuma, može dovesti do određenih terapijskih prednosti usled veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, kao što su, na primer, produžavanje vremena poluživota u telu ili smanjenje potrebne efektivne doze; stoga takve modifikacije jedinjenja iz ovog pronalaska mogu, zavisno od slučaja, da budu i poželjan oblik izrade jedinjenja iz ovog pronalaska. Izotopske varijante jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se proizvoditi prema postupcima poznatim stručnjacima, na primer prema dalje niže opisanim metodama i propisima navedenim uz primere izrade, tako što će koristiti odgovarajuće izotopske modifikacije odgovarajućih reagenasa i/ili početnih jedinjenja.
Osim toga, predmetni pronalazak obuhvata i prolekove jedinjenja iz ovog pronalaska. Pojam "prolekovi" pri tom označava jedinjenja koja sama po sebi mogu biti biološki aktivna ili neaktivna, ali koja se tokom vremena zadržavanja u telu pretvaraju u jedinjenja iz ovog pronalaska (na primer, metabolički ili hidrolitički).
U okviru predmetnog pronalaska supstituenti, ukoliko nije drugačije naznačeno, imaju sledeće značenje:
Alkil u okviru pronalaska predstavlja linearan ili razgranat alkil-ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i poželjno navedeni su: Metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, 1-metilpropil, terc-butil.
Halogen u okviru pronalaska označava fluor, hlor, brom i jod.
Kada su ostaci u jedinjenjima iz ovog pronalaska supstituisani, ostaci, ukoliko nije drugačije naznačeno, mogu biti supstituisani jednostruko ili višestruko. U okviru predmetnog pronalaska važi da je za sve ostatke koji se višestruko pojavljuju njihov značaj međusobno nezavistan. Poželjna je supstitucija jednim, s dva ili s tri ista ili različita supstituenta.
Poželjna u okviru predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I), u kojoj
R1označava vodonik ili metil,
pri čemu metil može biti supstituisan supstituentom trifluormetilom,
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
Naročito poželjna u okviru predmetnog pronalaska su sledeća jedinjenja formule (I):
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoretil)karbamat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-hidrohlorid
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-sulfat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-fosfat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-mezilat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-etan-1,2-disulfonat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-maleat
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-nitrat.
Pojedinačno navedene definicije ostatka u dotičnim kombinacijama, odnosno poželjnim kombinacijama ostataka mogu se slobodno menjati i definicijama ostatka iz drugih kombinacija, nezavisno od dotičnih navedenih kombinacija ostataka.
Naročito su poželjne kombinacije dva ili više gorenavedena poželjna domena.
Sledeći predmet pronalaska jeste postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) iz ovog pronalaska naznačen time što jedinjenje formule (II)
[A] u inertnom rastvaraču u prisustvu heksabutil-kalaja i pogodnog paladijumskog katalizatora, uz intermedijerno stvaranje kalajne vrste, sa jedinjenjem formule (III)
izmenom daje jedinjenje formule (IV),
koje se dalje u inertnom rastvaraču uz pogodno redukciono sredstvo redukuje u jedinjenje formule (V),
koje dalje u prisustvu odgovarajuće baze, sa rastvaračem ili bez njega, sa metilestrom hlormravlje kiseline izmenom daje jedinjenje formule (I-A)
,
ili
[B] jedinjenje formule (II) u inertnom rastvaraču sa bakar-cijanidom izmenom daje jedinjenje formule (VI),
koje se zatim u kiselim uslovima prevodi u jedinjenje formule (VII),
koje dalje u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze reaguje s jedinjenjem formule (VIII) dajući
jedinjenje formule (IX),
a ono se zatim u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva redukuje u jedinjenje (V), koje dalje prema postupku [A] izmenom daje jedinjenje (I-A),
ili
[C] jedinjenje formule (I-A) u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze s jedinjenjem formule (X)
u kojoj
R1Aoznačava (C1-C4)-alkil,
pri čemu (C1-C4)-alkil može biti supstituisan jednim ili s dva međusobno nezavisno odabrana supstituenta iz grupe fluor i trifluormetil,
i
X1označava odlazeću grupu, kao na primer halogen, naročito brom ili jod, trihlormetansulfonat, mezilat ili tozilat
izmenom daje jedinjenje formule (I-B)
u kojoj R1A ima gorenavedeno značenje
,
a, zavisno od slučaja, dobijena jedinjenja formula (I-A) i (I-B) se zavisno od slučaja sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama prevode u svoje solvate, soli i/ili solvate soli.
Inertni rastvarači za korak (II) + (III) → (IV) iz postupka su, na primer, alkoholi kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ugljovodonici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilacetamid, N-metilpirolidon (NMP), piridin, acetonitril, sulfolan ili pak voda. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjan je dioksan.
Kao paladijumski katalizator za korak (II) + (III) → (IV) iz postupka pogodan je, na primer, paladijum na aktivnom uglju, paladijum(II)-acetat, tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijum(0), bis-(trifenilfosfin)-paladijum(II)-hlorid, bis-(acetonitril)-paladijum(II)-hlorid i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)-dihlormetan-kompleks, zavisno od slučaja u jedinjenju s dodatnim fosfanskim ligandima kao što su, na primer, (2-bifenil)di-terc-butilfosfin, dicikloheksil[2',4',6'-tris(1-metiletil)bifenil-2-il]fosfan (XPHOS), bis(2-fenilfosfinofenil)etar (DPEphos) ili 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Xantphos) [videti npr. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)]. Poželjno je koristiti tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijum(0).
Reakcija (II) + (III) → (IV) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od +20°C do +180°C, poželjno od +50°C do +120°C, zavisno od slučaja, u mikrotalasnoj pećnici. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Redukcije (IV) → (V) i (IX) → (V) vrše se u prisustvu pogodnog katalizatora u inertnom rastvaraču, u temperaturnom opsegu od +20°C do +40°C pri normalnom pritisku vodonika.
Inertni rastvarači za redukcije (IV) → (V) i (IX) → (V) su, na primer, alkoholi kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), piridin, acetonitril ili pak voda. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjni su DMF i piridin.
Pogodni katalizatori za izmene (IV) → (V) i (IX) → (V) su, na primer, paladijum na aktivnom uglju, platina na uglju, paladijumhidroksid ili Raney-nikl.
Redukcije (IV) → (V) i (IX) → (V) mogu se alternativno vršiti s metalom, odnosno sa solju metala kao, na primer, gvožđem, cinkom ili kalaj(II)hloridom u pogodnoj kiselini kao, na primer, hlorovodoničnoj/ sonoj kiselini, sumpornoj kiselini, fosfornoj kiselini ili sirćetnoj kiselini u temperaturnom opsegu od +20°C do +140°C.
Inertni rastvarači za korak (V) → (I-A) iz postupka su, na primer, alkoholi kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, halogenovani ugljovodonici kao dihlormetan, trihlormetan, tetrahlormetan, trihloretilen ili hlorbenzen, ugljovodonici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N.N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), acetonitril ili pak voda. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjni su dimetilformamid i toluen, kao i smeša dimetilformamida i toluena.
Pogodne baze za korak (V) → (I-A) iz postupka su bazni hidridi kao natrijum-hidrid, bazni hidroksidi kao, na primer, litijum-, natrijum- ili kalijum-hidroksid, bazni karbonati kao litijum-, natrijum-, kalijum- ili cezijum-karbonat, bazni hidrogenkarbonati kao natrijum- ili kalijum-hidrogenkarbonat, bazni alkoholati kao natrijum- ili kalijum-metanolat, natrijum- ili kalijum-etanolat ili kalijum-terc-butilat, ili organski amini kao trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-en (DBN). Poželjan je piridin.
Reakcija (V) → (I-A) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od -10°C do +30°C, poželjno od 0°C do +20°C. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Inertni rastvarači za korak (II) → (VI) iz postupka su, na primer, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ugljovodonici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), piridin ili acetonitril. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjan je DMSO.
Reakcija (II) → (VI) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od +20°C do +180°C, poželjno od +100°C do +160°C, zavisno od slučaja, u mikrotalasnoj pećnici. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Izmena (VI) → (VII) vrši se prema metodama poznatim stručnjacima u dvostepenom procesu, prvo uz stvaranje iminoestra s natrijum-metanolatom u metanolu na 0°C do +40°C, a zatim kao nukleofilna adicija ekvivalenta amonijaka poput npr. amonijaka ili amonijum-hlorida u sirćetnoj kiselini uz stvaranje amidina (VII) na +50 do +150°C.
Inertni rastvarači za korak (VII) + (VIII) → (IX) iz postupka su alkoholi kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ugljovodonici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), piridin, acetonitril ili pak voda. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjan je DMF.
Pogodne baze za korak (VII) + (VIII) → (IX) iz postupka su bazni hidroksidi kao, na primer, litijum-, natrijum- ili kalijum-hidroksid, bazni karbonati kao litijum-, natrijum-, kalijum- ili cezijum-karbonat, bazni hidrogenkarbonati kao natrijum- ili kalijum-hidrogenkarbonat, bazni alkoholati kao natrijum- ili kalijum-metanolat, natrijum- ili kalijum-etanolat ili kalijum-terc-butilat, ili organski amini kao trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Poželjan je trietilamin.
Reakcija (VII) + (VIII) → (IX) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od +20°C do +150°C, poželjno od +80°C do +120°C, zavisno od slučaja, u mikrotalasnoj pećnici. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Jedinjenje formule (VIII) može se dobiti prema literaturi L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 533.
Inertni rastvarači za izmenu (I-A) → (I-B) su, na primer, halogenovani ugljovodonici kao dihlormetan, trihlormetan, tetrahlormetan, trihloretilen ili hlorbenzen, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N.N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), piridin, acetonitril. Poželjan je tetrahidrofuran.
Pogodne baze za korak (I-A) → (I-B) iz postupka su bazni hidridi kao kalijum-hidrid ili natrijum-hidrid, bazni karbonati kao litijum-, natrijum-, kalijum- ili cezijum-karbonat, bazni hidrogenkarbonati kao natrijum- ili kalijum-hidrogenkarbonat, bazni alkoholati kao natrijum- ili kalijum-metanolat, natrijum- ili kalijum-etanolat ili kalijum-terc-butilat, amidi kao natrijum-amid, litijum-, natrijum- ili kalijum-bis-(trimetilsilil)amid ili litijum-diizopropilamid, metaloorganska jedinjenja kao butil-litijum ili fenil-litijum, ili organski amini kao trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Poželjni su litijum-bis-(trimetilsilil)amid, natrijum-bis-(trimetilsilil)amid i natrijum-hidrid.
Reakcija (I-A) → (I-B) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od -78°C do +40°C, poželjno od 0°C do +20°C. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Opisani postupci proizvodnje mogu se na primerima razjasniti sledećim shemama sinteze (shema od 1 do 3):
Jedinjenje formule (II) može da se dobije tako što se jedinjenje formule (X)
u inertnom rastvaraču ciklizira sa hidrazin-hidratom u jedinjenje formule (XI),
koje se zatim u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne Lewis-ove kiseline prvo sa izopentil-nitritom izmenom prevodi u odgovarajuću diazonijum-so, koja se dalje direktno s natrijum-jodidom prevodi u jedinjenje formule (XII),
a ono dalje u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze reaguje izmenom s jedinjenjem formule (XIII)
.
Inertni rastvarači za korak (X) → (XI) iz postupka su alkoholi kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol ili 1,2-etandiol, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ugljovodonici kao benzen, ksilen, toluen, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), piridin, acetonitril ili pak voda. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjan je 1,2-etandiol.
Reakcija (X) → (XI) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od +60°C do +200°C, poželjno od +120°C do +180°C. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Inertni rastvarači za izmenu (XI) → (XII) su, na primer, halogenovani ugljovodonici kao dihlormetan, trihlormetan, tetrahlormetan, trihloretilen ili hlorbenzen, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N.N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), piridin ili acetonitril. Poželjan je DMF.
Kao Lewis-ove kiseline za korak (XI) → (XII) iz postupka pogodni su bortrifluorid-dietiletar-kompleks, cerijum(IV)amonijum-nitrat (CAN), kalaj(II)hlorid, litijum-perhlorat, cink(II)hlorid, indijum(III)hlorid ili indijum(III)bromid. Poželjan je bortrifluorid-dietiletar-kompleks.
Reakcija (XI) → (XII) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od -78°C do +40°C, poželjno od 0°C do +20°C. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Inertni rastvarači za izmenu (XII) + (XIII) → (II) su, na primer, halogenovani ugljovodonici kao dihlormetan, trihlormetan, tetrahlormetan, trihloretilen ili hlorbenzen, etri kao dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ili drugi rastvarači kao dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), N.N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP), piridin, acetonitril. Poželjan je DMF.
Pogodne baze za korak (XII) + (XIII) → (II) iz postupka su bazni hidridi kao kalijum-hidrid ili natrijum-hidrid, bazni karbonati kao litijum-, natrijum-, kalijum- ili cezijum-karbonat, bazni hidrogenkarbonati kao natrijum- ili kalijum-hidrogenkarbonat, bazni alkoholati kao natrijum- ili kalijum-metanolat, natrijum- ili kalijum-etanolat ili kalijum-terc-butilat, amidi kao natrijum-amid, litijum-, natrijum- ili kalijum-bis-(trimetilsilil)amid ili litijum-diizopropilamid, metaloorganska jedinjenja kao butil-litijum ili fenil-litijum, ili organski amini kao trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Poželjan je cezijum-karbonat.
Reakcija (XII) + (XIII) → (II) uopšteno se izvodi u temperaturnom opsegu od 0°C do +60°C, poželjno od +10°C do +25°C. Izmena se može vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Uopšteno se radi pri normalnom pritisku.
Opisani postupak proizvodnje može se na primeru razjasniti sledećom shemom sinteze (shema 4):
Sledeći predmet predmetnog pronalaska jeste jedinjenje:
5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-3-jod-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
Sledeći predmet predmetnog pronalaska jeste jedinjenje:
5-fluor-3-jod-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
Jedinjenja formula (III) i (XIII) su komercijalno dostupna, opisana u literaturi ili se mogu proizvesti po analogiji s postupcima opisanim u literaturi.
Jedinjenje formule (X) opisano je u literaturi [videti npr. Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415], a može se proizvesti po analogiji s postupcima opisanim u literaturi ili kako je prikazano u sledećoj shemi sinteze (shema 5):
Jedinjenja iz ovog pronalaska deluju kao stimulatori rastvorljive guanilat-ciklaze i pokazuju isti ili poboljšan terapijski profil u odnosu na poznata jedinjenja poslednje generacije, na primer, u pogledu svojih in-vivo osobina, kao, na primer, svog farmakokinetičkog ili farmakodimanskog ponašanja i/ili svog odnosa doze i efekta i/ili bezbednosnog profila. Stoga su pogodna za lečenje i/ili profilaksu oboljenja ljudi i životinja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska uzrokuju relaksaciju krvnih sudova i sprečavaju agregaciju trombocita te dovode do sniženja krvnog pritiska, kao i do povećanja koronarnog krvotoka. Ova dejstva vrše se posredstvom direktne stimulacije rastvorljive guanilat-ciklaze i porastom intraćelijskog cGMP. Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska pojačavaju dejstvo supstanci koje podižu nivo cGMP, kao što su EDRF (endothelium-derived relaxing factor, endotelni faktor relaksacije), donori NO, protoporfirin IX, arahidonska kiselina ili derivati fenilhidrazina.
Jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna su za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih, plućnih, tromboembolijskih i fibrotičnih oboljenja.
Stoga se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu koristiti u lekovima za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja kao što su visok krvni pritisak, akutna i hronična srčana insuficijencija, koronarna bolest srca, stabilna i nestabilna angina pektoris, oboljenja perifernih i srčanih krvnih sudova, aritmije, poremećaji ritma pretkomora i komora, kao i poremećaji sprovođenja kao što su atrio-ventrikularni blok I-III stepena (AV-blok I-III), supraventrikularna tahiaritmija, fibrilacija pretkomora, flater pretkomora, fibrilacija komora, flater komora, ventrikularna tahiaritmija, tahikardija "torsade de pointes", ekstrasistole pretkomora i komora, AV nodalne ekstrasistole, sindrom bolesnog sinusa, sinkope, AV nodalna reentry tahikardija, Wolff-Parkinson-White sindrom, akutni koronarni sindrom (ACS), autoimune bolesti srca (perikarditis, endokarditis, valvulitis, aortitis, kardiomiopatije), šok poput kardiogenog šoka, septičkog šoka i anafilaktičkog šoka, aneurizme, bokser kardiomiopatija (prevremene kontrakcije komora, PVC), za lečenje i/ili profilaksu tromboembolijskih bolesti i ishemija kao što su miokardna ishemija, infarkt miokarda, moždani udar, srčana hipertrofija, tranzitorni ishemijski ataci, preeklampsija, zapaljenska kardiovaskularna oboljenja, spazmi koronarnih arterija i perifernih arterija, edemi poput plućnog edema, moždanog edema, bubrežnog edema ili edema uzrokovanog srčanom insuficijencijom, poremećaji periferne cirkulacije, reperfuzione povrede, arterijska i venska tromboza, mikroalbuminurija, slabost srčanog mišića, endotelijalna disfunkcija, za sprečavanje restenoza kao onih nakon trombolitične terapije, perkutane transluminalne angioplastike (PTA), transluminalne koronarne angioplastike (PTCA), transplantacije srca i operacija bajpasa, kao i mikrovaskularna i makrovaskularna oštećenja (vaskulitis), povišeni nivoi fibrinogena i LDL (holesterola male gustine), kao i povišene koncentracije inhibitora aktivatora plazminogena 1 (PAI-1), kao i za lečenje i/ili profilaksu erektilne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije.
U smislu predmetnog pronalaska pojam srčana insuficijencija obuhvata i specifičnije ili srodne oblike bolesti, kao što su akutna dekompenzovana srčana insuficijencija, insuficijencija desnog srca, insuficijencija levog srca, globalna insuficijencija, ishemijska kardiomiopatija, dilatativna kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija, idiopatska kardiomiopatija, urođene srčane mane, bolesti srčanih valvula, srčana insuficijencija kod bolesti srčanih valvula, stenoza mitralne valvule, insuficijencija mitralne valvule, stenoza aortne valvule, insuficijencija aortne valvule, trikuspidna stenoza, trikuspidna incuficijencija, stenoza plućne valvule, insuficijencija plućne valvule, kombinovane bolesti srčanih valvula, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis), hronični miokarditis, akutni miokarditis, virusni miokarditis, dijabetična srčana insuficijencija, alkoholna kardiomiopatija, bolesti usled taloženja materija u srcu, dijastolna srčana insuficijencija, kao i sistolna srčana insuficijencija.
Povrh toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti i za lečenje i/ili profilaksu arterioskleroze, poremećaja metabolizma lipida, hipolipoproteinemija, dizlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, abetalipoproteinemije, sitosterolemije, ksantomatoze, Tangierbolesti, gojaznosti (adipositas), preterane gojaznosti (obesitas) i kombinovanih hiperlipidemija, kao i metaboličkog sindroma.
Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje i/ili profilaksu primarnog i sekundarnog Raynaud-fenomena, poremećaja mikrocirkulacije, klaudikacija, perifernih i autonomnih neuropatija, dijabetičnih mikroangiopatija, dijabetične retinopatije, dijabetičnih rana na ekstremitetima, gangrene, CREST-sindroma, eritematoze, onihomikoze, reumatskih bolesti, kao i za pospešivanje zarastanja rana.
Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna su za lečenje uroloških oboljenja kao što su benigni sindrom prostate (BPS), benigna hiperplazija prostate (BPH), benigno uvećanje prostate (BPE), poremećaji pražnjenja mokraćne bešike (BOO), sindromi donjeg urinarnog trakta (LUTS, uključujući mačji urološki sindrom (FUS)), oboljenja urogenitalnog sistema uključujući neurogenu hiperaktivnu bešiku (OAB) i (IC), inkontinencija (UI) poput mešovite inkontinencije, nadražajne inkontinencije, stres-inkontinencije ili prelivne inkontinencije (MUI, UUI, SUI, OUI), bolovi u karlici, benigna i maligna oboljenja organa muškog i ženskog urogenitalnog sistema.
Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna su za lečenje i/ili profilaksu oboljenja bubrega, naročito akutne i hronične bubrežne insuficijencije, kao i akutnog i hroničnog otkazivanja bubrega. U smislu predmetnog pronalaska, pojam bubrežna insuficijencija obuhvata kako akutne, tako i hronične pojavne oblike bubrežne insuficijencije, kao i bolesti bubrega koje leže u osnovi ili su srodne, kao što su renalna hipoperfuzija, intradijalizna hipotenzija, opstruktivna uropatija, glomerulopatije, glomerulonefritis, akutni glomerulonefritis, glomeruloskleroza, tubulointersticijske bolesti, nefropatske bolesti poput primarne i urođene bolesti bubrega, upala bubrega, imunološke bolesti bubrega poput odbacivanja transplantiranog bubrega, bolesti bubrega indukovane imunim kompleksima, nefropatija indukovana toksičnim supstancama, nefropatija indukovana kontrastnim sredstvima, dijabetesna i nedijabetesna nefropatija, pijelonefritis, ciste bubrega, nefroskleroza, hipertenzivna nefroskleroza i nefrotski sindrom, koje dijagnostički mogu da se odlikuju, na primer, abnormalno smanjenim izlučivanjem kreatinina i/ili vode, abnormalno povišenim koncentracijama uree, azota, kalijuma i/ili kreatinina u krvi, izmenjenom aktivnošću bubrežnih enzima, npr. glutamil-sintetaze, izmenjenom osmolarnošću ili količinom urina, povišenom mikroalbuminurijom, makroalbuminurijom, lezijama glomerula i arteriola, tubularnom dilatacijom, hiperfosfatemijom i/ili neophodnošću dijalize. Predmetni pronalazak obuhvata i primenu jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje i/ili profilaksu posledica bubrežne insuficijencije, kao što su plućni edem, srčana insuficijencija, uremija, anemija, poremećaji elektrolita (npr. hiperkalemija, hiponatremija) i poremećaji metabolizma kostiju i ugljenih hidrata.
Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna su i za lečenje i/ili profilaksu astme, plućne arterijske hipertenzije (PAH) i drugih oblika plućne hipertenzije (PH), uključujući oboljenja levog srca, HIV, anemiju srpastih ćelija, tromboembolije (CTEPH), sarkoidozu, HOBP ili plućnu hipertenziju povezanu s plućnom fibrozom, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), akutnog oštećenja pluća (ALI), deficijencije alfa-1-antitripsina (AATD), fibroze pluća, emfizema pluća (npr. emfizema uzrokovanog dimom cigareta) ili cistične fibroze (CF).
Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku predstavljaju i aktivne supstance za lečenje bolesti centralnog nervnog sistema koje su obeležene poremećajima sistema NO/c-GMP. Naročito su pogodna za poboljšanje opažanja, koncentracije, učenja ili pamćenja nakon kognitivnih oštećenja kakva se naročito javljaju kod situacija/bolesti/sindroma poput "Mild cognitive impairment", poremećaja učenja i pamćenja uzrokovanih starenjem, gubitaka pamćenja uzrokovanih starenjem, vaskularne demencije, povrede lobanje i mozga, moždanog udara, demencije nakon moždanog udara ("post stroke dementia"), posttraumatskog oštećenja lobanje i mozga, opštih poremećaja koncentracije, poremećaja koncentracije kod dece s problemima sa učenjem i pamćenjem, Alchajmerove bolesti, demencije s Levijevim telima, demencije s degeneracijom frontalnih režnjeva uključujući Pikovu bolest, Parkinsonove bolesti, progresivne supranuklearne paralize, demencije s kortikobazalnom degeneracijom, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), Hantingtonove bolesti, demijelinizacije, multiple skleroze, talamične degeneracije, Krojcfeld-Jakobove demencije ili Korsakovljeve psihoze. Pogodna su i za lečenje i/ili profilaksu oboljenja centralnog nervnog sistema poput stanja straha, napetosti i depresije, seksualnih disfunkcija uslovljenih poremećajima centralnog nervnog sistema, kao i za regulisanje poremećaja uzimanja hrane, sredstava za uživanje i psihoaktivnih supstanci.
Dalje su jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna za regulaciju cerebralnog krvotoka i predstavljaju efikasna sredstva za lečenje migrene. Takođe su pogodna za profilaksu i lečenje posledica ishemijskih događaja u mozgu (Apoplexia cerebri) poput moždanog udara, cerebralnih ishemija te povrede lobanje i mozga. Isto tako, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje bolnih stanja i tinitusa.
Povrh toga, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju i antiinflamatorno dejstvo, pa se stoga mogu koristiti kao sredstva protiv zapaljenja za lečenje i/ili profilaksu sepse (SIRS), multiplog otkazivanja organa (MODS, MOF), zapaljenskih oboljenja bubrega, hroničnih zapaljenja creva (IBD, Kronova bolest, UC), pankreatitisa, peritonitisa, reumatoidnih bolesti, zapaljenskih bolesti kože, kao i zapaljenskih bolesti oka.
Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska takođe se mogu koristiti za lečenje i/ili profilaksu autoimunih bolesti.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna su za lečenje i/ili profilaksu fibrotičnih bolesti unutrašnjih organa, na primer, pluća, srca, bubrega, kostne srži, a naročito jetre, kao i dermatoloških fibroza i fibrotičnih oboljenja oka. U smislu predmetnog pronalaska, pojam fibrotične bolesti naročito obuhvata sledeće pojmove: fibroza jetre, ciroza jetre, fibroza pluća, endomiokardna fibroza, nefropatija, glomerulonefritis, intersticijska fibroza bubrega, fibrotična oštećenja kao posledica dijabetesa, fibroza kostne srži i slične fibrotične bolesti, sklerodermija, morfea, keloidi, stvaranje hipertrofičnih ožiljaka (i nakon hirurških intervencija), mladeži, dijabetična retinopatija, proliferativna vitroretinopatija i bolesti vezivnog tkiva (npr. sarkoidoza).
Dalje su jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna u borbi protiv stvaranja postoperativnih ožiljaka, npr. kao posledice operacije glaukoma.
Jedinjenja iz ovog pronalska takođe se mogu koristiti kozmetski za kožu koja stari ili orožava.
Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna su za lečenje i/ili profilaksu hepatitisa, neoplazmi, osteoporoze, glaukoma i gastropareze.
Dalji predmet predmetnog pronalaska jeste upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, naročito gorenavedenih oboljenja.
Dalji predmet predmetnog pronalaska jeste upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemija, oboljenja krvnih sudova, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih oboljenja, fibrotičnih oboljenja i arterioskleroze.
Dalji predmet predmetnog pronalaska jesu jedinjenja iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemija, oboljenja krvnih sudova, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih oboljenja, fibrotičnih oboljenja i arterioskleroze.
Dalji predmet predmetnog pronalaska jeste upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, naročito gorenavedenih oboljenja.
Dalji predmet predmetnog pronalaska jeste upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemija, oboljenja krvnih sudova, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih oboljenja, fibrotičnih oboljenja i arterioskleroze.
Dalji predmet predmetnog pronalaska jeste postupak za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, naročito gorenavedenih oboljenja, primenom efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja iz ovog pronalaska.
Dalji predmet otkrića jeste postupak za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemija, bolesti krvnih sudova, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih bolesti, fibrotičnih bolesti i arterioskleroze, primenom efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja iz ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se upotrebljavati sama ili po potrebi u kombinaciji s drugim aktivnim supstancama. Dalji predmet predmetnog pronalaska su lekovi koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja iz ovog pronalaska i jednu ili više drugih aktivnih supstanci, naročito za lečenje i/ili profilaksu gorenavedenih bolesti. Kao pogodne aktivne supstance u kombinaciji kao primer i poželjno navedeni su:
Pod sredstvima sa antitrombotičkim dejstvom poželjno se podrazumevaju jedinjenja iz grupe inhibitora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitičkih supstanci;
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom agregacije trombocita, kao što su, na primer i poželjno, aspirin, klopidogrel, tiklopidin ili dipiridamol.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom trombina, kao što su, na primer i poželjno, ksimelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin ili kleksan.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa GPIIb/IIIa-antagonistom, kao što su, na primer i poželjno, tirofiban ili abciksimab.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom faktora Xa, kao što su, na primer i poželjno, rivaroksaban (BAY 59-7939), DU-176b, apiksaban, otamiksaban, fideksaban, razaksaban, fondaparinuks, idraparinuks, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa heparinom ili derivatom heparina niske molekulske težine (LMW).
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa antagonistom vitamina K, kao što je, na primer i poželjno, kumarin.
Pod aktivnim supstancama koje snižavaju krvni pritisak poželjno se podrazumevaju jedinjenja iz grupe antagonista kalcijuma, antagonista angiotenzina-II, ACE-inhibitora, antagonista endotelina, inhibitora renina, alfa-blokatora, beta-blokatora, antagonista mineralokortikoida, kao i diuretika.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma, kao što su, na primer i poželjno, nifedipin, amlodipin, verapamil ili diltiazem.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa blokatorom alfa-1 receptora, kao što je, na primer i poželjno, prazosin.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa blokatorom beta-receptora, kao što su, na primer i poželjno, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, karazalol, sotalol, metoprolol, betaksolol, celiprolol, bisoprolol, karteolol, esmolol, labetalol, karvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ili bucindolol.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa antagonistom angiotenzina II, kao što su, na primer i poželjno, losartan, kandesartan, valsartan, telmisartan ili embursatan.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa ACE-inhibitorom, kao što su, na primer i poželjno, enalapril, kaptopril, lizinopril, ramipril, delapril, fosinopril, kvinopril, perindopril ili trandopril.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa antagonistom endotelina, kao što su, na primer i poželjno, bosentan, darusentan, ambrisentan ili sitakssentan.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom renina, kao što su, na primer i poželjno, aliskiren, SPP-600 ili SPP-800.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa antagonistom mineralokortikoida, kao što su, na primer i poželjno, spironolakton ili eplerenon.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa diuretikom Henleove petlje, kao što su, na primer, furosemid, torasemid, bumetanid i piretanid, sa diureticima koji štede kalijum, kao što su, na primer, amilorid i triamteren, sa antagonistima aldosterona, kao što su, na primer, spironolakton, kalijum-kanrenoat i eplerenon, kao i tiazidnim diureticima, kao što su, na primer, hidrohlorotiazid, hlortalidon, ksipamid i indapamid.
Pod sredstvima koja menjaju metabolizam masti poželjno se podrazumevaju jedinjenja iz grupe CETP-inhibitora, agonista tireoidnih receptora, inhibitora sinteze holesterola poput inhibitora HMG-CoA-reduktaze ili inhibitora sinteze skvalena, ACAT-inhibitora, MTP-inhibitora, PPAR-alfa-agonista, PPAR-gama-agonista i/ili PPAR-delta-agonista, inhibitora apsorpcije holesterola, polimernih adsorbenasa žučnih kiselina, inhibitora reapsorpcije žučnih kiselina, inhibitora lipaze, kao i antagonista lipoproteina(a).
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa CETP-inhibitorom, kao što su, na primer i poželjno, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib ili CETP-vakcina (CETi-1).
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa agonistom tireoidnih receptora, kao što su, na primer i poželjno, D-tiroksin, 3,5,3'-trijodtironin (T3), CGS 23425 ili aksitirom (CGS 26214).
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA-reduktaze iz klase statina, kao što su, na primer i poželjno, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pitavastatin.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom sinteze skvalena, kao što su, na primer i poželjno, BMS-188494 ili TAK-475.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa ACAT-inhibitorom, kao što su, na primer i poželjno, avasimib, melinamid, paktimib, eflucimib ili SMP-797.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa MTP-inhibitorom, kao što su, na primer i poželjno, implitapid, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa PPAR-gama-agonistom, kao što su, na primer i poželjno, pioglitazon ili rosiglitazon.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa PPAR-delta-agonistom, kao što su, na primer i poželjno, GW 501516 ili BAY 68-5042.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom apsorpcije holesterola, kao što su, na primer i poželjno, ezetimib, tikvesid ili pamakvesid.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je, na primer i poželjno, orlistat.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa polimernim adsorbensom žučnih kiselina, kao što su, na primer i poželjno, holestiramin, holestipol, holesolvam, CholestaGel ili holestimid.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa inhibitorom reapsorpcije žučnih kiselina, kao što su, na primer i poželjno, ASBT (= IBAT)-inhibitori, kao npr. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635.
U poželjnom obliku izrade pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska daju se u kombinaciji sa antagonistom lipoproteina(a), kao što su, na primer i poželjno, gemkaben-kalcijum (CI-1027) ili nikotinska kiselina.
Dalji predmet predmetnog pronalaska su lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska, obično zajedno s jednom ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnim pomoćnih supstanci, kao i njihova primena u gorenavedene svrhe.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu delovati sistemski i/ili lokalno. Za tu svrhu mogu se aplikovati na pogodan način, npr. oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivalno, u uho ili kao implantat odn. stent.
Za ove puteve primene, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dati u pogodnim oblicima za primenu.
Za oralnu primenu pogodni su oblici za primenu koji funkcionišu prema stanju tehnike, koji jedinjenja iz ovog pronalaska oslobađaju brzo i/ili modifikovano i koji jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, kao npr. tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer prevlakom otpornom na želudačni sok ili prevlakom koja se rastvara odloženo ili se ne rastvara i tako kontroliše oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska), u usnoj duplji brzo rastvorljive tablete ili filmovi/omoti, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer, kapsule od tvrdog ili mekog želatina), dražeje, granulati, peleti, prašak, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
Parenteralna primena može se vršiti uz izbegavanje procesa resorpcije (npr. intravenski, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili uz uključivanje resorpcije (npr. intramuskularno, supkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Kao oblici za parenteralnu primenu pogodni su izm. ost. pripremljene injekcije i infuzije u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.
Za ostale načine primene pogodni su npr. inhalatorni oblici lekova (izm. ost. inhalatori sa suvim praškom, nebulizatori), kapi za nos, rastvori za nos ili sprejevi za nos, tablete za lingvalnu, sublingvalnu ili bukalnu primenu, filmovi/omoti ili kapsule, supozitorije, preparati za uši ili oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, miksture koje se moraju promućkati), lipofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapijski sistemi (npr. flasteri), mleko, paste, pene, puderi za posipanje, implantati ili stentovi.
Poželjne su oralna i parenteralna primena, naročito oralna primena.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se prevedu u navedene oblike za primenu. Ovo može da se izvrši na poznat način mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim supstancama. U ove pomoćne supstance spadaju izm. ost. ekscipijenti (npr. mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarači (npr. tečni polietilenglikoli), emulgatori te disperzivna sredstva ili ovlaživači (npr. natrijumdodecilsulfat, polioksisorbitanoleat), vezivna sredstva (na primer, polivinilpirolidon), sintetski i prirodni polimeri (na primer, albumin), stabilizatori (npr. antioksidansi kao npr. askorbinska kiselina), boje (npr. neorganski pigmenti kao npr. oksidi gvožđa) i korigensi ukusa i/ili mirisa.
Uopšteno, pokazalo se povoljnim da se pri parenteralnoj primeni daju količine od oko 0,001 do 1 mg/kg, poželjno od oko 0,01 do 0,5 mg/kg telesne težine radi postizanja delotvornih ishoda. Pri oralnoj primeni doza iznosi od oko 0,01 do 100 mg/kg, poželjno od oko 0,01 do 20 mg/kg, a naročito poželjno od 0,1 do 10 mg/kg telesne težine.
Uprkos tome, zavisno od slučaja može biti neophodno da se odstupi od navedenih količina i to zavisno od telesne težine, načina primene, individualnog odgovora na aktivnu supstancu, načina pripreme i vremena, odnosno intervala u kom se vrši primena. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljno dati manje od gorenavedene najmanje količine, dok se u drugim slučajevima navedena gornja granica mora prekoračiti. U slučaju primene većih količina može biti preporučljivo razdeliti ih u više pojedinačnih doza tokom dana.
Pronalazak je objašnjen kroz sledeće primere izrade. Pronalazak nije ograničen na ove primere.
Navedeni procenti u narednim testovima i primerima su, ukoliko nije drugačije navedeno, težinski procenti; delovi su težinski delovi. Odnosi rastvarača, odnosi razblaženja i navedene koncentracije tečno/tečnih rastvora uvek se odnose na zapreminu.
A. Primeri
Skraćenice i akronimi:
aq.vodeni rastvor
obr.obračunato
š. s.široki singlet (kod NMR)
DCIdirektna hemijska jonizacija (kod MS)
dec.tačka razlaganja
DMFdimetilformamid
DMSOdimetilsulfoksid
DSCdiferencijalna skenirajuća kalorimetrija
t.teorijskog (kod prinosa)
ekv.ekvivalent(i)
ESIelektrosprej-jonizacija (kod MS)
etetil
nađ.nađeno
hsat(a)
HPLCvisoko efikasna tečna hromatografija pod visokim pritiskom
HRMSmasena spektrometrija visoke rezolucije
konc.koncentrovano
LC-MStečna hromatografija-masena spektrometrija
LiHMDSlitijumheksametildisilazid
memetil
minminut(i)
MSmasena spektrometrija
NMRnuklearno magnetno rezonantna spektrometrija
Pd2dba3tris-(dibenzilidenaceton)-dipaladijum
ffenil
PLMpolarizacioni mikroskop
STsobna temperatura
Rtretenciono vreme (kod HPLC)
TGAtermogravimetrijska analiza
THFtetrahidrofuran
UVultravioletna spektrometrija
v/vodnos zapremina/zapremina (rastvora)
LC/MS-Metode:
Metoda 1: Tip uređaja MS: Waters ZQ; Tip uređaja HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Kolona: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 voda + 0,5 ml 50%-na mravlja kiselina, Eluent B: 1 1 acetonitril + 0,5 ml 50%-na mravlja kiselina; Gradijent: 0,0 min 100% A → 3,0 min 10% A → 4,0 min 10% A → 4,1 min 100% A (protok 2,5 ml/min); Rerna: 55°C; Protok: 2 ml/min; UV-detekcija: 210 nm.
Metoda 2: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Kolona: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 voda + 0,25 ml 99%-na mravlja kiselina , Eluent B: 1 1 acetonitril + 0,25 ml 99%-na mravlja kiselina; Gradijent: 0,0 min 90% A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A Rerna: 50 °C; Protok: 0,40 ml/min; UV-detekcija: 210 - 400 nm.
Metoda 3: Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; Kolona: Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 voda + 0,5 ml 50%-na mravlja kiselina , Eluent B: 11 acetonitril + 0,5 ml 50%-na mravlja kiselina; Gradijent: 0,0 min 90% A → 0,1 min 90% A → 1,5 min 10% A → 2,2 min 10% A Rerna: 50°C; Protok: 0,33 ml/min; UV-detekcija: 210 nm.
Opšte metode:
PLM: Polarizaciona mikroskopija vršena je pomoću sistema Clemex PS3 polarizacionog mikroskopa za veličinu čestica sa mikroskopom Leica DM, opremljenim sočivima sa uveličanjem 50X, 100X, 200X i 500X, monohromnom digitalnom kamerom visoke rezolucije 1600×1200 piksela i motorizovanim X-Y Marzhauser stočićem (kojim upravlja Clemex ST-2000 upravljač). Uzorci kristalnih materijala mereni su na predmetnom staklu (76×26 mm) u kapi ulja, pri čemu je uzorak bio pokriven pokrovnim staklom (22×40 mm).
DSC: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija korišćena je za određivanje tačaka topljenja. Određivanje je vršeno uređajem Mettler-Toledo 823e DSC, opremljenim robotom za uzorke TSO801RO i softverom STARe. Odmerenih otprilike od 1,5 do 3 mg uzorka stavljeno je u aluminijumski lončić, a rupe su zatvorene kapama. Toplotni protok meren je u temperaturnom opsegu od 30 do 400°C pri brzini zagrevanja 10°C/min i brzini protoka argona 30 ml/min.
TGA: Termogravimetrijska analiza vršena je uređajem Mettler-Toledo TGA/SDTA851e TGA, opremljenim robotom za uzorke TSO801RO i softverom STARe. Odmerenih otprilike od 1,5 do 3 mg uzorka stavljeno je u otvoreni aluminijumski lončić (100 µl). Težina uzorka merena je u temperaturnom opsegu od 30 do 400°C pri brzini zagrevanja 10°C/min i brzini protoka argona 30 ml/min.
Elementarne analize vršene su prema metodama poznatim stručnjacima shodno industrijskom standardu DIN-ISO 17025 od strane Currenta GmbH & Co.
Početna jedinjenja i intermedijati:
Primer 1A
2,6-dihlor-5-fluornikotinamid
Suspenzija 25 g (130,90 mmol) 2,6-dihlor-5-fluor-3-cijanopiridina u konc. sumpornoj kiselini (125 ml) mešana je 1 h na 60-65°C. Nakon hlađenja na ST sadržaj boce sipan je u ledenu vodu i triput ekstrahovan etilestrom sirćetne kiseline (po 100 ml). Sjedinjene organske faze oprane su vodom (100 ml), a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (100 ml), osušene i zgusnute u rotacionom isparivaču. Dobijeni materijal osušen je u visokom vakuumu.
Prinos: 24,5 g (90 % t.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).
Primer 2A
2-hlor-5-fluornikotinamid
U suspenziju 21,9 g (335,35 mmol) cinka u metanolu (207 ml) dodato je na ST 44 g (210,58 mmol) 2,6-dihlor-5-fluornikotinamida. Zatim je pomešano sa sirćetnom kiselinom (18,5 ml), pa je mešano i zagrevano 24 h uz refluks. Zatim je sadržaj boce dekantovan od cinka, dodati su etilestar sirćetne kiseline (414 ml) i zasićen vodeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata (414 ml), pa je ekstrahovano intenzivnim mešanjem. Zatim je profiltrirano pomoću vakuuma preko dijatomejske zemlje i triput isprano etilestrom sirćetne kiseline (po 517 ml). Organska faza je izdvojena, a vodena faza oprana etilestrom sirćetne kiseline (258 ml). Sjedinjene organske faze jednom su oprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (414 ml), osušene i zgusnute u vakuumu. Tako dobijeni kristali pomešani su s dihlormetanom (388 ml), pa su 20 min ekstrahovani mešanjem. Ponovo je profiltrirano uz pomoć vakuuma, isprano dietiletrom i osušeno vakuumom.
Prinos: 20,2 g (53 % t.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H).
Primer 3A
2-hlor-5-fluornikotinonitril
Suspenzija 46,2 g (264,66 mmol) 2-hlor-5-fluornikotinamida u dihlormetanu (783 ml) pomešana je sa 81,2 ml (582,25 mmol) trietilamina i ohlađena na 0°C. Zatim je uz mešanje polako nakapavano 41,12 ml (291,13 mmol) anhidrida trifluorsirćetne kiseline i naknadno mešano 1,5 h na 0°C. Zatim je reakcioni rastvor dvaput opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (po 391 ml), osušen i zgusnut u vakuumu.
Prinos: 42,1 g (90 % t.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H).
Primer 4A
5-fluor-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin
Suspenzija 38,5 g (245,93 mmol) 2-hlor-5-fluornikotinonitrila prelivena je 1,2-etandiolom (380 ml), a zatim je to pomešano s hidrazinhidratom (119,6 ml, 2,459 mol). Mešano je i zagrevano 4 h uz refluks. Tokom hlađenja proizvod se istaložio. Žuti kristali pomešani su s vodom (380 ml), pa su 10 min ekstrahovani mešanjem na ST. Zatim je suspenzija profiltrirana uz pomoć vakuuma preko staklenog ili keramičkog filtra, pa je oprana vodom (200 ml) i THF (200 ml) ohlađenim na -10°C. Ostatak je osušen na fosfor-pentoksidu u visokom vakuumu.
Prinos: 22,8 g (61 % t.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07 (m, 1H).
Primer 5A
5-fluor-3-jod-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
10 g (65,75 mmol) 5-fluor-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina preliveno je s THF (329 ml) i ohlađeno na 0°C. Zatim je polako dodavano 16,65 ml (131,46 mmol) bortrifluorid-dietiletar-kompleksa. Reakciona smeša dalje je ohlađena na -10°C. Zatim je lagano dodavan rastvor 10,01 g (85,45 mmol) izopentilnitrita u THF (24,39 ml), pa je mešano još 30 min. Smeša je razblažena hladnim dietiletrom (329 ml), a nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana. Tako dobijena diazonijumova so u porcijama je dodavana u rastvor 12,81 g (85,45 mmol) natrijum-jodida u acetonu (329 ml) na 0°C, pa je ta smeša mešana još 30 min na ST. Reakciona smeša dodata je u ledenu vodu (1,8 l), pa je dvaput ekstrahovana etilestrom sirćetne kiseline (po 487 ml). Prikupljene organske faze oprane su zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (244 ml), osušene, filtrirane i zgusnute. Dobijeno je 12,1 g (86%-tna čistoća, 60 % t.) željenog jedinjenja u vidu smeđe čvrste supstance. Sirov proizvod korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m//z = 264 (M+H)+
Primer 6A
5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-3-jod-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
141 g (462,11 mmol) jedinjenja iz primera 5A preliveno je sa DMF (2538 ml), pa je dodato 96,09 g (508,32 mmol) 2-fluorbenzilbromida i 165,62 g (508,32 mmol) cezijum-karbonata. Smeša je mešana dva sata na ST. Zatim je reakciona smeša dodata u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida (13670 ml) i dvaput ekstrahovana etilestrom sirćetne kiseline (5858 ml). Prikupljene organske faze oprane su zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3905 ml), osušene, filtrirane i zgusnute. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (mobilna faza: petroletar/etilestar sirćetne kiseline 97:3), a frakcije proizvoda su zgusnute. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u dihlormetanu i jednom oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (500 ml), a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (500 ml). Zgusnuta je do suvog, pa je ostatak suspendovan u dietiletru, profiltriran uz pomoć vakuuma i osušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 106,6 g (62 % t.) željenog jedinjenja.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H).
Primer 7A
2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-nitropirimidin-4,6-diamin
860 mg (2,32 mmol) jedinjenja iz primera 6A u argonu je preliveno sa 1,4-dioksanom (86 ml), pa je reakciona smeša 10 min ispirana argonom. Zatim je dodato 3,51 ml (6,95 mmol) heksabutildikalaja i 483 mg (2,55 mmol) 2-hlor-5-nitropirimidin-4,6-diamina (proizvodnja vršena analogno prema: Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40). Zatim je dodato 860 mg (0,744 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0), pa je reakciona smeša preko noći zagrevana uz refluks. Zatim je ohlađena na ST, pomešana s vodom i dvaput ekstrahovana etilestrom sirćetne kiseline. Prikupljene organske faze osušene su na natrijum-sulfatu, filtrirane i zgusnute. Ostatak je ekstrahovan mešanjem u etilestru sirćetne kiseline, čvrsta supstanca je isfiltrirana i osušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 355 mg (62%-tna čistoća, 24% t.) željenog jedinjenja. Sirov proizvod korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (metoda 2): Rt = 1,03 min
MS (ESIpos): m//z = 399 (M+H)+
Primer 8A
5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril
Suspenzija 16,03 g (43,19 mmol) 5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-3-jod-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (primer 6A) i 4,25 g (47,51 mmol) bakar-cijanida prelivena je sa DMSO (120 ml) i 2 h mešana na 150°C. Nakon hlađenja sadržaj bočice ohlađen je na ca. 40°C, uliven u rastvor konc. amonijačne vode (90 ml) i vode (500 ml), pomešan sa etilestrom sirćetne kiseline (200 ml) i kratko ekstrahovan mešanjem. Vodena faza je odvojena i još dvaput ekstrahovana etilestrom sirćetne kiseline (po 200 ml). Sjedinjene organske faze dvaput su oprane 10%-tnim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (po 100 ml), osušene i zgusnute u vakuumu. Sirov proizvod korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 11,1 g (91 % t.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).
Primer 9A
5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksimidamid-acetat
U 2,22 g (41,07 mmol) natrijum-metanolata u metanolu (270 ml) dodato je 11,1 g (41,07 mmol) 5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitrila (primer 8A) i 2 h je mešano na ST. Zatim je dodato 2,64 g (49,29 mmol) amonijum-hlorida i sirćetna kiselina (9,17 ml), pa je preko noći zagrevano uz refluks. Zatim je zgusnuto do suvog, ostatak je rekonstituisan u vodi (100 ml) i etilestru sirćetne kiseline (100 ml), pa je sa 2N rastvorom natrijum-hidroksida podešen na pH 10. Intenzivno je mešano oko 1 h na ST. Dobijena suspenzija isfiltrirana je pomoću vakuuma, pa je zatim oprana etilestrom sirćetne kiseline (100 ml), vodom (100 ml) i još jednom etilestrom sirćetne kiseline (100). Ostatak je osušen na fosfor-pentoksidu u visokom vakuumu.
Prinos: 9,6 g (78 % t.)
MS (ESIpos): m//z = 288 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
Primer 10A
2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamin
U vodu (40 ml) i konc. sonu kiselinu (7,07 ml) uz mešanje je dodato 3,85 g (41,34 mmol) anilina i ohlađeno na 0°C. Zatim je nakapan rastvor 2,85 g (41,34 mmol) natrijum-nitrita u vodi (21 ml) između 0°C i 5°C, pa je mešano 15 min na 0°C. Zatim je na 0°C brzo nakapan rastvor 4,28 g (52,25 mmol) natrijum-acetata u vodi (19 ml), pa je uz snažno mešanje nakapan rastvor 2,73 g (41,34 mmol) dinitrila malonske kiseline u etanolu (10 ml). Nakon 2 h na 0°C dobijeni talog je isfiltriran pomoću vakuuma, pa je opran triput vodom (po 50 ml) i petroletrom (50 ml). Još vlažan ostatak rastvoren je u DMF (46 ml), pa je nakapan u rastvor 9,5 g (33,07 mmol) 5-fluor-l-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksimidamid-acetata (primer 9A) u DMF (46 ml) i trietilaminu (5.76 ml) na tačno 85°C. Zatim je mešano 4 h na 100°C, pa je ostavljeno da se ohladi preko noći na ST. Smeša je sipana u vodu (480 ml) i mešanjem ekstrahovano 1 h na ST. Nakon filtriranja pomoću vakuuma talog je opran dvaput vodom (po 100 ml) i dvaput metanolom (po 50 ml), a zatim osušen u visokom vakuumu.
Prinos: 9,6 g (59 % t.)
LC-MS (Metod 2): Rt = 1.21 min
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+
Primer 11A
2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-4,5,6-triamin
Varijanta A: Prikaz polazeći od primera 7A:
378 mg (0,949 mmol) jedinjenja iz primera 7A preliveno je piridinom (30 ml), pa je dodato 143 mg (0,135 mmol) paladijuma (10%-tnog na uglju). Ova smeša je preko noći na ST hidrirana u vodoniku na normalnom pritisku. Zatim je suspenzija profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filterski kolač je zatim opran etanolom. Filtrat je zgusnut dajući 233 mg (81%-tnog, 51% t.) željenog jedinjenja, koje je dalje korišćeno bez dodatnog čišćenja.
Varijanta B: Prikaz polazeći od primera 10A:
39,23 g (85,75 mmol) jedinjenja iz primera 10A preliveno je sa DMF (800 ml), pa je dodato 4 g paladijuma (10%-tnog na uglju). Hidrirano je uz mešanje preko noći u vodoniku na normalnom pritisku. Talog je profiltriran kroz dijatomejsku zemlju, opran s malo DMF, zatim s malo metanola i zgusnut do suvog. Ostatak je pomešan sa etilestrom sirćetne kiseline i snažno izmešan, talog je profiltriran pomoću vakuuma, zatim opran etilestrom sirćetne kiseline i diizopropiletrom, pa osušen u visokom vakuumu na sikapentu.
Prinos: 31,7 g (100 % t.)
LC-MS (Metod 2): Rt = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
Primeri izrade:
Primer 1
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat
31,75 g (86,20 mmol) jedinjenja iz primera 11A u argonu je preliveno piridinom (600 ml), pa je ohlađeno na 0°C. Zatim je nakapan rastvor 6,66 ml (86,20 mmol) metilestra hlormravlje kiseline u dihlormetanu (10 ml), pa je ova smeša mešana 1 h na 0°C. Zatim je reakciona smeša izneta na ST, zgusnuta u vakuumu, pa višestruko kodestilovana s toluenom. Ostatak je izmešan s vodom/etanolom, zatim je filtriran pomoću vakuuma preko staklenog ili keramičkog filtra, pa opran etanolom i etilestrom sirćetne kiseline. Zatim je ostatak još jednom izmešan sa dietiletrom, filtriran pomoću vakuuma, pa osušen u visokom vakuumu.
Prinos: 24,24 g (65 % t.)
LC-MS (Metod 2): Rt = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.62 (br s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br s, 4H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.67 i 7.99 (2 br s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.89 (dd, 1H).
Primer 2
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat
200 mg (0,469 mmol) metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamata (primer 1) preliveno je sa THF (5ml) na 0°C. Zatim je dodato 0,704 ml (0,704 mmol) rastvora litijum-heksametildisilazana (IM u THF) i mešano 20 min na istoj temperaturi. Zatim je dodato 43,8 µl (0,704 mmol) jodmetana, pa je zagrejano na ST. Nakon 1 h je na istoj temperaturi prekinuto s vodom (1 ml), zgusnuto, a ostatak je razdvojen putem preparativne RP-HPLC (gradijent voda (+0,05 % mravlja kiselina)-acetonitril).
Prinos: 90 mg (44 % t.)
LC-MS (Metod 2): Rt = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00 (s, 3H), 3.53 i 3.66 (2 s, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.57 (br s, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.87 (dd, 1H).
Primer 3
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoretil)karbamat
3,470 g (8,138 mmol) jedinjenja iz primera 1 suspendovano je u 35 ml THF, na 0°C pomešano sa 358 mg (8,952 mmol) natrijum-hidrida (60%-tna suspenzija u mineralnom ulju) i mešano 90 min na 0°C, pri čemu je nastao rastvor. Dodato je 2,519 g (8,952 mmol) 2,2,2-trifluoretiltrihlormetansulfonata, pa je smeša mešana 48 h na ST. Zatim je pomešano s vodom i zgusnuto u rotacionom isparivaču. Ostatak je rekonstituisan u etilestru sirćetne kiseline, organska faza je dvaput oprana vodom i osušena na natrijum-sulfatu. Dobijeno je 5,005 g ciljnog jedinjenja (79 % t., čistoća nakon HPLC 65%). 250 mg ostatka očišćeno je putem preparativne HPLC (eluent: metanol/voda, gradijent 30:70 → 90:10).
LC-MS (Metod 2): Rt = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 509 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.46 (br s, 4H) 7.11-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H).
Primer 4
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-hidrohlorid
Rastvor 100 mg (0,235 mmol) primera 1 u 2 ml 1,4-dioksana dobijen je u smeđoj staklenoj bočici od 5 ml. U ovaj rastvor jedno za drugim dodato je 2 ml izopropanola i 235 µl (0,235 mmol) 1M sone kiseline, pa je rastvor mešan na ST dok rastvarači nisu isparili. Nakon sušenja na vazduhu izolovano je 102 mg (94% t.) naslovnog jedinjenja.
PLM(100x): kristalno
DSC: 224°C (dec., ΔH = 189 J/g)
TGA: 1% gubitak u težini na 80°C
LC-MS (Metod 3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35 i 3.65 (2 s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.75 (br s, 4H), 8.08 i 8.39 (2 s, 1H), 8.82 (m, 2H), 13.2 (br s, 1H).
Elementarna analiza za C19H16F2N8O2 + HCl:
preračunato: %C 49,31; %H 3,70; %N 24,21;
izmereno: %C 49,5; %H 3,7; %N 24,3.
Primer 5
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-sulfat
Rastvor 100 mg (0,235 mmol) primera 1 u 2 ml 1,4-dioksana dobijen je u smeđoj staklenoj bočici od 5 ml. U ovaj rastvor jedno za drugim dodato je 2 ml izopropanola i rastvor 938 µl (0,235 mmol) 0,25M sumporne kiseline, pa je rastvor mešan na ST dok rastvarači nisu isparili. Nakon sušenja na vazduhu izolovano je 103 mg (83,7% t.) naslovnog jedinjenja.
PLM (100x): kristalno
DSC: 242°C (dec., ΔH = 115 J/g)
TGA: bez gubitka u težini pre tačke razlaganja
LC-MS (Metod 3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.56 i 3.66 (2 s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.59 (br s, 4H), 8.03 i 8.32 (2 s, 1H), 8.82 (m, 2H), 13.0 (br s, 1H).
Elementarna analiza za C19H16F2N8O2 + H2SO4:
preračunato: %C 43,51; %H 3,46; %N 21,37;
izmereno: %C 43,6; %H 3,4; %N 21,2.
Primer 6
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-fosfat
Rastvor 100 mg (0,235 mmol) primera 1 u 2 ml 1,4-dioksana dobijen je u smeđoj staklenoj bočici od 5 ml. U ovaj rastvor jedno za drugim dodato je 2 ml THF i rastvor 16 µl (0,235 mmol) 85%-tne fosforne kiseline u 0,3 ml vode, pa je rastvor mešan na ST dok rastvarači nisu isparili. Nakon sušenja na vazduhu izolovano je 105 mg (85,4% t.) naslovnog jedinjenja.
PLM (100x): kristalno
DSC: 183°C (dec., ΔH = 65 J/g)
TGA: 6% gubitka u težini pre tačke razlaganja
LC-MS (Metod 3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.57 i 3.62 (2 s, signal vode preklapa se sa signalom metila, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br s, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.67 i 7.99 (2 s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.90 (m, 1H).
31P-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -1.1
Elementarna analiza za C19H16F2N8O2 + H3PO4 + 2 H2O:
preračunato: %C 40,72; %H 4,14; %N 19,99;
izmereno: %C 40,5; %H 4,0; %N 19,5.
Primer 7
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-mezilat
Rastvor 100 mg (0,235 mmol) primera 1 u 2 ml 1,4-dioksana dobijen je u smeđoj staklenoj bočici od 5 ml. U ovaj rastvor jedno za drugim dodato je 2 ml etanola i rastvor 22,5 mg (0,235 mmol) metansulfonske kiseline u 0,3 ml vode, pa je rastvor mešan na ST dok rastvarači nisu isparili. Nakon sušenja na vazduhu izolovano je 103 mg (84% t.) naslovnog jedinjenja.
PLM (100x): kristalno
DSC: 154°C (ΔH = 11,7 J/g), 167°C (ΔH = -5 J/g), 215,2°C (dec, ΔH = 56,1 J/g)
TGA: postepeni gubitak u težini tokom merenja
LC-MS (Metod 3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.31 (s, 3H), 3.57 i 3.66 (2 s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.66 (s br, 4H), 8.06 i 8.34 (2 s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H).
Elementarna analiza za C19H16F2N8O2 + CH4O3S + H2O:
preračunato: %C 44,44; %H 4,10; %N 20,7;
izmereno: %C 44,3; %H 4,1; %N 20,2.
Primer 8
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-etan-1,2-disulfonat
Rastvor 100 mg (0,235 mmol) primera 1 u 2 ml 1,4-dioksana dobijen je u smeđoj staklenoj bočici od 5 ml. U ovaj rastvor jedno za drugim dodato je 2 ml izopropanola i 44,6 mg (0,235 mmol) etan-1,2-disulfonske kiseline, pa je rastvor mešan na ST dok rastvarači nisu isparili. Nakon sušenja na vazduhu izolovano je 111 mg (73,7% t.) naslovnog jedinjenja.
PLM (100x): pretežno kristalno
DSC: 97°C (dec., ΔH = 103 J/g)
TGA: postepeni gubitak u težini tokom merenja
LC-MS (Metod 3): Rt = 0.90 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.66 (s, 4H), 3.57 i 3.66 (2 s, Signal za vodu prekriva signal za metil, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.05 i 8.35 (2 s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H).
Elementarna analiza za C19H16F2N8O2 + C2H6O6S2 + 0,25 H2O + 0.25 C4H8O2:
preračunato: %C 41,09; %H 3,84; %N 17,42;
izmereno: %C 41,2; %H 4,2; %N 17,6.
Primer 9
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-maleat
Rastvor 100 mg (0,235 mmol) primera 1 u 2 ml 1,4-dioksana dobijen je u smeđoj staklenoj bočici od 5 ml. U ovaj rastvor jedno za drugim dodato je 2 ml izopropanola i 27,2 mg (0,235 mmol) maleinske kiseline, pa je rastvor mešan na ST dok rastvarači nisu isparili. Nakon sušenja na vazduhu izolovano je 108 mg (84,9% t.) naslovnog jedinjenja.
PLM (100x): kristalno
DSC: 192°C (dec, ΔH = 173 J/g)
TGA: 3% gubitka u težini pre tačke razlaganja
LC-MS (Metod 3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.56 i 3.64 (2 s, prekriveno sa dioksan signalom, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.9 (br s, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.85 i 8.13 (2 s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H).
Elementarna analiza za C19H16F2N8O2 + C4H4O4 + 0,5 H2O + 0,5 C4H8O2:
preračunato: %C 50,42; %H 4,23; %N 18,82;
izmereno: %C 50,7; %H 3,9 ; %N 18,8.
Primer 10
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat-nitrat
Rastvor 100 mg (0,235 mmol) primera 1 u 2 ml izopropanola dobijen je u smeđoj staklenoj bočici od 5 ml. U ovaj rastvor jedno za drugim dodato je 2 ml izopropanola i 0,235 µl (0,235 mmol) 1M azotne kiseline, pa je rastvor mešan na ST dok rastvarači nisu isparili. Nakon sušenja na vazduhu izolovano je 103 mg (89,7% t.) naslovnog jedinjenja.
PLM (100x): kristalno
DSC: 175°C (dec, ΔH = -224 J/g)
TGA: 3% gubitka u težini pre tačke razlaganja
LC-MS (Metod 3): Rt = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.57 i 3.66 (2 s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.65 (br s, 4H), 8.02 i 8.32 (2 s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H).
Elementarna analiza za C19H16F2N8O2 + HNO3 + 0,75 H2O:
preračunato: %C 45,38; %H 3,71; %N 25,07;
izmereno: %C 45,4; %H 3,7; %N 25,0.
B. Procena farmakološke efikasnosti
Farmakološko dejstvo jedinjenja iz ovog pronalaska može se pokazati sledećim testovima:
B-1. Dejstvo na relaksaciju krvnih sudova in vitro
Kunići se anesteziraju udarcem u potiljak, pa im se iscedi krv. Aorta se izvadi, oslobodi priraslog tkiva i iseče na prstenove širine 1,5 mm, koji se prednapregnuti pojedinačno stave u organska kupatila od 5 ml na temperaturi 37°C sa Krebs-Henzelajtovim rastvorom sa karbogenom sledećeg sastava (sve u mM): natrijum-hlorid: 119; kalijum-hlorid: 4,8; kalcijum-hlorid-dihidrat: 1; magnezijum-sulfat-heptahidrat: 1,4; kalijum-dihidrogenfosfat: 1,2; natrijum-hidrogenkarbonat: 25; glukoza: 10. Snaga kontrakcije beleži se Statham-UC2-ćelijama, pojačava i digitalizuje A/D-pretvaračem (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) te paralelno registruje na pisaču u vidu linije. Radi postizanja kontrakcije u kupatilo se dodaje fenilefrin kumulativno u rastućoj koncentraciji. Nakon više kontrolnih ciklusa ispitivana supstanca se u svakom narednom koraku dodaje u sve većoj dozi, pa se jačina kontrakcije poredi s kontrakcijom postignutom u prethodnom koraku. Iz toga se preračunava koncentracija koja je neophodna da se kontrolna vrednost smanji za 50% (IC50-vrednost). Standardna primenjena zapremina iznosi 5 µl, a udeo DMSO u rastvoru u kupatilu odgovara 0,1%.
Reprezentativne IC50-vrednosti za jedinjenja iz ovog pronalaska prikazane su u sledećoj tabeli (tabela 1):
Tabela 1:
Primer br.
IC50 [nM]
1
958
2
251
3
515
B-2. Dejstvo na rekombinantnu guanilat-ciklaza-reporter ćelijsku liniju
Ćelijsko dejstvo jedinjenja iz ovog pronalaska određuje se na rekombinantnoj guanilat-ciklaza-reporter ćelijskoj liniji, kako je opisano u F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
Reprezentativne vrednosti (MEC = minimalna efektivna koncentracija) za jedinjenja iz ovog pronalaska prikazane su u sledećoj tabeli (tabela 2):
Tabela 2:
Primer br.
MEC [µM]
1
0.3
2
0.1
3
0.03
B-3. Radiotelemetrijsko merenje krvnog pritiska kod budnih, spontano hipertenzivnih pacova
Za dole opisano merenje krvnog pritiska na budnim pacovima koristi se telemetrijski sistem firme DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA dostupan u prodaji.
Sistem se sastoji od 3 glavne komponente:
kompjuterom za akviziciju podataka.
Telemetrijska oprema omogućava kontinuirano beleženje krvnog pritiska, srčane frekvence i telesnih pokreta budnih životinja u njihovom uobičajenom životnom prostoru.
Životinjski materijal
Ispitivanja se vrše na odraslim spontano hipertenzivnim ženkama pacova (SHR Okamoto) telesne težine >200 g. SHR/NCrl sa Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 dobijene su ukrštanjem mužjaka Wistar Kyoto pacova sa znatno povišenim krvnim pritiskom i ženki s blago povišenim krvnim pritiskom i u F13 ustupljene su U.S. National Institutes of Health.
Eksperimentalne životinje se nakon implantacije odašiljača pojedinačno drže u makrolonskim kavezima tip 3. Imaju slobodan pristup standardnoj hrani i vodi.
Ritam dan-noć u eksperimentalnoj laboratoriji menja se pomoću rasvete u prostoriji u 6:00 ujutro i 19:00 uveče.
Implantacija odašiljača
Ugrađeni telemetrijski odašiljači TA11 PA - C40 se eksperimentalnim životinjama hirurški implantiraju u aseptičnim uslovima najmanje 14 dana pre prve eksperimentalne primene. Tako instrumentalizovane životinje se nakon zarastanja rane i urastanja implantata mogu ponavljano koristiti.
Radi implantacije se budne životinje narkotizuju pentobarbitalom (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p.), pa se na trbušnoj strani široko obriju i dezinfikuju. Po otvaranju trbušne duplje duž linee albe, merni kateter sistema ispunjen tečnošću postavi se u descendentnu aortu iznad bifurkacije tako da bude usmeren kranijalno, pa se učvrsti tkivnim lepkom (VetBonD TM, 3M). Kućište odašiljača učvrsti se intraperitonealno za muskulaturu trbušnog zida, pa se rana slojevito zatvori.
Postoperativno se kao profilaksa infekcije daje antibiotik (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.).
Supstance i rastvori
Ukoliko nije drugačije opisano, svaka od ispitivanih supstanci daje se po jednoj grupi životinja (n = 6) oralno putem sonde. Shodno aplikovanoj zapremini od 5 ml/kg telesne težine, testirane supstance se rastvaraju u pogodnim smešama rastvarača ili se suspenduju u 0,5%-tnoj tilozi.
Kao kontrola se koristi grupa životinja kojima se daje samo rastvarač.
Tok eksperimenta
Prikazana telemetrijska merna oprema konfigurisana je za 24 životinje. Svaki eksperiment registruje se pod brojem (godina mesec dan).
Svakom instrumentalizovanom pacovu koji živi u postrojenju dodeljena je po jedna prijemna antena (1010 Receiver, DSI).
Implantirani odašiljači mogu se spolja aktivirati pomoću ugrađenog magnetnog prekidača. Tokom izvođenja eksperimenta uključeni su na odašiljanje. Emitovani signali mogu se onlajn registrovati sistemom za akviziciju podataka (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) i obraditi na odgovarajući način. Skladištenje podataka svaki put se vrši u za to otvorenom registratoru obeleženom brojem eksperimenta.
U standardnom režimu, u trajanju od po 10 sekundi mere se:
Prikupljanje merenih vrednosti vrši se u razmacima po 5 minuta, a njime se upravlja putem kompjutera. Izvorni podaci prikupljeni kao apsolutne vrednosti koriguju se u dijagramu prema barometarskom pritisku izmerenom u tom trenutku (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) i skladište kao pojedinačni podaci. Dalji tehnički detalji mogu se naći u obimnoj dokumentaciji proizvođača (DSI).
Ukoliko nije drugačije opisano, ispitivane supstance se na dan eksperimenta daju u 9:00 časova. Po aplikaciji se mere gore opisani parametri u trajanju od 24 časa.
Izračunavanje
Po završetku eksperimenta, prikupljeni pojedinačni podaci sortiraju se pomoću analitičkog softvera (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Kao prazna vrednost uzima se vrednost 2 sata pre aplikacije, tako da odabrani set podataka obuhvata vremenski period od 7:00 na dan eksperimenta do 9:00 narednog dana.
Podaci se tokom unapred podesivog vremena poravnaju određivanjem srednje vrednosti (15-minutni Average) i kao tekstualni fajl prenose na nosač podataka. Tako prethodno sortirane i komprimovane merne vrednosti prenose se u Excel obrasce i prikazuju tabelarno. Skladištenje prikupljenih podataka tokom svakog pojedinačnog eksperimentalnog dana vrši se u pojedinačnim registratorima obeleženim brojem eksperimenta. Rezultati i eksperimentalni protokoli sortiraju se u papirnom obliku po brojevima i odlažu u registratore.
Reprezentativne vrednosti za jedinjenja iz ovog pronalaska prikazane su u sledećoj tabeli (tabela 3):
Tabela 3:
Primer 1
Kontrola
Doza: 0,3 mg/kg p.o.
Doza: 3,0 mg/kg p.o.
Kontrola
Doza: 0,3 mg/kg p.o.
sati nakon davanja supstance
srednji krvni pritisak (mmHg)
srednji krvni pritisak (mmHg)
srednji krvni pritisak (mmHg)
sati nakon davanja supstance
srednji krvni pritisak (mmHg)
srednji krvni pritisak (mmHg)
0
153,6
151,0
149,0
0
149,0
161,3
1
164,5
148,4
129,3
1
158,2
145,7
2
146,7
136,4
111,1
2
142,2
130,5
3
145,4
130,6
106,0
3
149,2
121,5
4
149,6
129,1
107,8
4
152,3
123,1
5
149,9
132,8
109,3
5
155,8
121,6
6
151,6
125,6
106,8
6
147,3
123,8
7
147,6
131,9
110,9
7
147,3
124,4
8
147,5
131,8
109,8
8
149,3
128,7
9
150,8
138,5
114,3
9
151,0
133,7
10
149,8
138,3
114,5
10
152,5
139,2
11
154,0
138,9
115,6
11
150,3
137,9
12
145,3
137,7
118,8
12
146,2
143,0
13
141,1
142,9
120,4
13
143,2
146,0
14
147,8
144,5
122,8
14
146,4
149,2
15
151,0
143,8
125,8
15
150,5
152,3
16
151,3
146,3
131,5
16
145,3
155,5
17
148,8
141,8
124,7
17
143,9
156,3
18
149,2
138,4
129,6
18
150,3
157,3
19
151,2
149,2
135,6
19
147,7
156,9
20
152,6
145,1
135,2
20
153,4
156,3
21
146,3
142,1
129,3
21
148,6
149,3
22
146,3
141,8
128,3
22
153,3
147,1
23
150,3
143,6
130,2
23
151,1
153,1
24
147,4
135,1
130,8
24
154,1
152,3
Literatura
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. Određivanje farmakokinetičkih parametara nakon intravenskog i oralnog davanja
Farmakokinetički parametri supstance određuju se kod mužjaka CD-1-miševa, mužjaka Wister-pacova i ženki bigl pasa. Aplikovana zapremina iznosi kod miševa 10 ml/kg, kod pacova 5 ml/kg, a kod pasa 0,5 ml/kg. Intravensko davanje vrši se kod miševa i pacova putem plazma/DMSO-formulacije (99/1) specifične za vrstu, a kod pasa putem vode/PEG400/etanola (50/40/10). Pacovima se radi jednostavnijeg uzimanja krvi pre davanja supstance postavi silikonski kateter u desnu Venu jugularis externu. Operacija se izvodi dan pre eksperimenta u narkozi izofluranom i uz davanje analgetika (Atropin/Rimadyl (3/1) 0,1 ml s.c.). Davanje supstance kod miševa vrši se kao i.v. bolus, kod pacova kao i.v. bolus ili putem 15-minutne infuzije, a kod pasa putem 15-minutne infuzije. Uzimanje krvi vrši se kod miševa nakon 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 i 24 sata, kod pasa i pacova pri davanju 15-minutne infuzije nakon 0,083, 0,25, 0,28, 0,33, 0,42, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 i 24 sata, a kod pacova pri davanju i.v. bolusa nakon 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 i 24 sata. Oralno davanje rastvorene supstance putem sonde vrši se kod svih vrsta bazirano na formulaciji voda/PEG400/etanol (50/40/10). Uzimanje krvi kod pacova i pasa u ovom slučaju vrši se nakon 0,083, 0,17, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 i 24 sata. Krv se uzima u heparinizirane cevčice. Odmah zatim se pomoću centrifuge dobije krvna plazma i, zavisno od slučaja, do dalje obrade skladišti na -20°C.
Nepoznatim uzorcima, kalibracionim uzorcima i QC-uzorcima doda se interni standard (ZK 228859), pa sledi taloženje proteina pomoću acetonitrila u višku. Po dodavanju amonijum-acetatnog pufera (0,01 M, pH 6,8 (primer 1/3) ili pH 3,0 (primer 2)) i sledstvenog vorteksiranja centrifugira se na 1000 g, a supernatant se meri pomoću LC-MS/MS (API 4000, AB Sciex). Hromatografsko razdvajanje vrši se na 1100-HPLC proizvođača Agilent. Injekciona zapremina iznosi 10 µL. Kao kolona se koristi na 40°C temperovana Luna 5µ C8(2) 100A 50x×2mm proizvođača Phenomenex. Za primer 1 koristi se gradijent binarne mobilne faze na 400 µL/min (A: 0,01M amonijum-acetatni pufer pH 6,8, B: 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu): 0 min. (90 % A), 1 min. (90 % A), 3,5 min. (15 % A), 4,5 min. (15 % A), 4,6 min. (90 % A), 7 min. (90 % A). Za razliku od toga, za primer 2 koristi se gradijent binarne mobilne faze na 500 µL/min (A: 0,01M amonijum-acetatni pufer pH 3,0, B: 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu): 0 min. (90 % A), 1,5 min. (90 % A), 3,5 min. (10 % A), 4,5 min (10 % A), 5 min. (90 % A), 7 min (90 % A). Za razliku od toga, za primer 3 koristi se sledeći gradijent binarne mobilne faze na 500 µL/min (A: 0,01M amonijum-acetatni pufer pH 6,8, B: 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu): 0 min. (90 % A), 1 min. (90 % A), 3 min. (10 % A), 4 min. (10 % A), 4,5 min. (90 % A), 6 min. (90 % A). Temperatura Turbo V jonskog izvora iznosi 500°C. Koriste se sledeći MS parametri uređaja: Curtain Gas 20 units (primer 1), 16 units (primer 2) odnosno 15 units (primer 3), Ionsprayvoltage 5 kV (primer 1/2) ili 4,5 units (primer 3), Gas 1 35 units (primer 1/3) odnosno 25 units (primer 2), Gas 2 30 units, CAD Gas 4 units (primer 1/3) ili 3 units (primer 2). Kvantifikovanje supstanci sledi na osnovu visina ili površina pikova iz ekstrahovanih jonskih hromatograma specifičnih MRM eksperimenata.
Iz utvrđenih tokova plazma koncentracije u vremenu izračunavaju se farmakokinetički parametri kao što su AUC, Cmax, MRT (Mean residence time), t1/2 (poluvreme) i CL (Clearance) pomoću proverenog farmakokinetičkog računskog programa KinEx (Verz. 2,5 i 3).
Budući da se kvantifikovanje supstance vrši u plazmi, mora se utvrditi raspodela supstance u krvi/plazmi, kako bi se farmakokinetički parametri mogli adekvatno prilagoditi. U tu svrhu se definisana količina supstance inkubira u heparinizovanoj punoj krvi odgovarajuće vrste 20 min u mešalici za krvne slike. Nakon centrifugiranja na 1000 g meri se koncentracija u plazmi (v. gore) i određuje se cb/cp-vrednost kao količnik.
Nakon intravenskog davanja 0,3 mg/kg jedinjenja iz ovog pronalaska, kod pacova su porasle sledeće vrednosti:
Primer
1*
2**
3**
AUC norm [kg·h/l]
4.36
1.79
1.36
CLkrv [l/h/kg]
0.29
0.53
1.02
MRT [h]
4.1
2.3
2.3
t1/2 [h]
3.4
1.7
1.9
* 15-minutna infuzija
** davanje i.v. bolusa
B-5. Bezbednosni profil
Supstance iz ovog pronalaska pokazuju iznenađujuće povoljan bezbednosni profil in vivo, otkriven nekliničkim studijama bezbednosti u skladu sa OECD smernicama (OECD guidelines for testing of chemicals, No. 407) i ICH (3BS2A).
C. Primeri izrade za farmaceutske sastave
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu na sledeći način da se prevedu u farmaceutske preparacije:
Tableta:
Sastav:
100 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, 50 mg laktoze (monohidrat), 50 mg kukuruznog skroba (nativnog), 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Nemačka) i 2 mg magnezijum-stearata.
Težina tablete 212 mg. Prečnik 8 mm, poluprečnik ispupčenja 12 mm.
Proizvodnja:
Smeša jedinjenja iz ovog pronalaska, laktoze i skroba granulira se sa 5%-tnim rastvorom (m/m) PVP u vodi. Granulat se nakon sušenja 5 minuta meša s magnezijum-stearatom. Ova smeša se presuje uobičajenom presom za tablete (za format tablete videti gore). Kao smernica za presovanje koristi se sila kompresije od 15 kN.
Suspenzija za oralnu primenu:
Sastav:
1000 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, 1000 mg etanola (96%), 400 mg Rhodigel®-a (ksantanska guma proizvođača FMC, Pennsylvania, SAD) i 99 g Wasser.
Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja iz ovog pronalaska odgovara 10 ml oralne suspenzije.
Proizvodnja:
Rhodigel se suspenduje u etanolu, pa se u ovu suspenziju doda jedinjenje iz ovog pronalaska. Uz mešanje dodaje se voda. Meša se oko 6 h do prestanka bubrenja Rhodigel-a.
Rastvor za oralnu primenu:
Sastav:
500 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, 2,5 g polisorbata i 97 g polietilenglikola 400. Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja iz ovog pronalaska odgovara 20 g oralnog rastvora.
Proizvodnja:
Jedinjenje iz ovog pronalaska suspenduje se uz mešanje u smešu polietilenglikola i polisorbata. Postupak mešanja nastavlja se do potpunog rastvaranja jedinjenja iz ovog pronalaska.
I.v. rastvor:
Jedinjenje iz ovog pronalaska rastvori se u fiziološki podnošljivom rastvaraču (npr. izotoni rastvor kuhinjske soli, 5% rastvor glukoze i/ili 30% rastvor PEG 400) u koncentraciji manjoj od koncentracije zasićenog rastvora. Rastvor se sterilno profiltrira i sipa u sterilne apirogene ampule za injekcije.
Patentni zahtevi
naznačeno time što
R1 predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil,
gde (C1-C4)-alkil može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su međusobno nezavisno odabrani iz grupe koju čine fluor i trifluormetil,
i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
R1 predstavlja vodonik ili metil,
gde metil može da bude supstituisan s trifluormetil supstituentom,
i njihove soli, solvati i solvati soli.
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoretil)karbamat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat hidrohlorid
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat sulfat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat fosfat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat mezilat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat etan-1,2-disulfonat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat maleat
metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat nitrat.
i njegove soli, solvati i solvati soli.
[A] reaguje u inertnom rastvaraču u prisustvu heksabutil-kalaja i pogodnog paladijevog katalizatora uz intermedijarno formiranje vrsta kalaja sa jedinjenjem sa formulom (III)
da se dobije jedinjenje sa formulom (IV)
koji se zatim redukuje u inertnom rastvaraču sa podesnim redukcionim sredstvom da se dobije jedinjenje sa formulom (V)
i koje zatim reaguje u prisustvu podesne baze u prisustvu ili u odsutnosti rastvarača sa metil hlorformatom da se dobije jedinjenje sa formulom (I-A)
ili
[B] jedinjenje sa formulom (II) reaguje u inertnom rastvaraču s bakar cijanidom da se dobije jedinjenje sa formulom (VI)
koje se zatim, pod kiselim uslovima, konvertuje u jedinjenje sa formulom (VII)
koje zatim reaguje u inertnom rastvaraču u prisustvu podesne baze sa jedinjenjem sa formulom (VIII)
da se dobije jedinjenje sa formulom (IX)
i koje se zatim redukuje u inertnom rastvaraču u prisustvu odgovarajućeg sredstva za redukciju da se dobije jedinjenje (V), te koje zatim dalje reaguje shodno postupku [A] da se dobije jedinjenje (I-A),
ili
[C] jedinjenje sa formulom (I-A) reaguje u inertnom rastvaraču u prisustvu odgovarajuće baze sa spojem sa formulom (X)
u kojoj
R1A predstavlja (C1-C4)-alkil,
gde (C1-C4)-alkil može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su međusobno nezavisno odabrani iz grupe koju čine fluor i trifluormetil,
i
X1 predstavlja odlazeću grupu kao što je, na primer, halogen, naročito brom ili jod, trihlormetansulfonat, mezilat ili tozilat
da se dobije jedinjenje sa formulom (I-B)
u kojoj R1A ima gore navedeno značenje,
i dobijena jedinjenja sa formulama (I-A) i (I-B) se, gde je to prikladno, konvertuju sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.

Claims (11)

1. Jedinjenje sa formulom (I) naznačeno time štoR1predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil,gde (C1-C4)-alkilmože da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su međusobnonezavisno odabrani iz grupe koju čine fluor i trifluormetil,i njihovi N-oksidi,soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
2. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što R1 predstavlja vodonik ili metil, gde metil može da bude supstituisan s trifluormetil supstituentom, i njihove soli, solvati i solvati soli.
3. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što je odabrano iz grupe koju čine: metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoretil)karbamat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat hidrohlorid metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat sulfat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat fosfat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat mezilat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat etan-1,2-disulfonat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat maleat metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat nitrat.
4. Metil {4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat prema zahtevu 1 i njegove soli, solvati i solvati soli.
5. Postupak za pripremanje jedinjenja s formulom (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačen time što jedinjenje sa formulom (II) [A] reaguje u inertnom rastvaraču u prisustvu heksabutil-kalaja i pogodnog paladijevog katalizatora uz intermedijarno formiranje vrsta kalaja sa jedinjenjem sa formulom (III) da se dobije jedinjenje sa formulom (IV) koji se zatim redukuje u inertnom rastvaraču sa podesnim redukcionim sredstvom da se dobije jedinjenje sa formulom (V) i koje zatim reaguje u prisustvu podesne baze u prisustvu ili u odsutnosti rastvarača sa metil hlorformatom da se dobije jedinjenje sa formulom (I-A) ili [B] jedinjenje sa formulom (II) reaguje u inertnom rastvaraču s bakar cijanidom da se dobije jedinjenje sa formulom (VI) koje se zatim, pod kiselim uslovima, konvertuje u jedinjenje sa formulom (VII) koje zatim reaguje u inertnom rastvaraču u prisustvu podesne baze sa jedinjenjem sa formulom (VIII) da se dobije jedinjenje sa formulom (IX) i koje se zatim redukuje u inertnom rastvaraču u prisustvu odgovarajućeg sredstva za redukciju da se dobije jedinjenje (V), te koje zatim dalje reaguje shodno postupku [A] da se dobije jedinjenje (I-A), ili [C] jedinjenje sa formulom (I-A) reaguje u inertnom rastvaraču u prisustvu odgovarajuće baze sa spojem sa formulom (X) u kojoj R1A predstavlja (C1-C4)-alkil, gde (C1-C4)-alkil može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su međusobno nezavisno odabrani iz grupe koju čine fluor i trifluormetil, i X1 predstavlja odlazeću grupu kao što je, na primer, halogen, naročito brom ili jod, trihlormetansulfonat, mezilat ili tozilat da se dobije jedinjenje sa formulom (I-B) u kojoj R1A ima gore navedeno značenje, i dobijena jedinjenja sa formulama (I-A) i (I-B) se, gde je to prikladno, konvertuju sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
6. Jedinjenje sa formulom (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4 naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu bolesti.
7. Jedinjenje sa formulom (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4 naznačeno time što je za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemija, oboljenja krvnih sudova, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih oboljenja, fibrotičnih oboljenja i arterioskleroze.
8. Upotreba jedinjenja sa formulom (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4 naznačena time da je za pripremanje leka za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemija, oboljenja krvnih sudova, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih oboljenja, fibrotičnih oboljenja i arterioskleroze.
9. Lek naznačen time što sadrži jedinjenje sa formulom (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4 u kombinaciji s inertnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim pomoćnim supstancama.
10. Lek naznačen time što sadrži jedinjenje sa formulom (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4 u kombinaciji s dodatnim aktivnim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine organski nitrati, donori NO, inhibitori cGMP-PDE, sredstvima sa antitrombotičkim dejstvom, sredstvima koja snižavaju krvni pritisak, te sredstvima koja modifikuju metabolizam lipida.
11. Lek prema zahtevu 9 ili 10 naznačen time što je za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemija, oboljenja krvnih sudova, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih oboljenja, fibrotičnih oboljenja i arterioskleroze.
MEP-2016-64A 2010-05-26 2011-05-24 Supstituisani 5-fluor-1h-pirazolopiridini i njihova primjena ME02393B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010021637A DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2010-05-26 Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP11720806.6A EP2576547B1 (de) 2010-05-26 2011-05-24 Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
PCT/EP2011/058431 WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-05-24 Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02393B true ME02393B (me) 2016-09-20

Family

ID=44119218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2016-64A ME02393B (me) 2010-05-26 2011-05-24 Supstituisani 5-fluor-1h-pirazolopiridini i njihova primjena

Country Status (46)

Country Link
US (8) US8420656B2 (me)
EP (1) EP2576547B1 (me)
JP (1) JP5896991B2 (me)
KR (1) KR101862420B1 (me)
CN (1) CN102939289B (me)
AR (1) AR081628A1 (me)
AU (1) AU2011257335B2 (me)
BR (2) BR122020023470B1 (me)
CA (1) CA2800697C (me)
CL (1) CL2012003226A1 (me)
CO (1) CO6640226A2 (me)
CR (1) CR20120596A (me)
CU (1) CU24086B1 (me)
CY (2) CY1117372T1 (me)
DE (1) DE102010021637A1 (me)
DK (1) DK2576547T3 (me)
DO (1) DOP2012000299A (me)
EA (1) EA023631B9 (me)
EC (1) ECSP12012310A (me)
ES (1) ES2567795T3 (me)
FR (1) FR21C1038I2 (me)
GT (1) GT201200313A (me)
HR (1) HRP20160370T1 (me)
HU (2) HUE026912T2 (me)
IL (2) IL223050A (me)
JO (1) JO3199B1 (me)
LT (1) LTC2576547I2 (me)
LU (1) LUC00221I2 (me)
MA (1) MA34248B1 (me)
ME (1) ME02393B (me)
MX (1) MX2012013324A (me)
MY (1) MY164356A (me)
NL (1) NL301146I2 (me)
NO (1) NO2021032I1 (me)
NZ (1) NZ603800A (me)
PE (1) PE20130402A1 (me)
PH (1) PH12012502320A1 (me)
PL (1) PL2576547T3 (me)
RS (1) RS54704B1 (me)
SG (1) SG185460A1 (me)
SI (1) SI2576547T1 (me)
TN (1) TN2012000549A1 (me)
TW (1) TWI516263B (me)
UA (1) UA109660C2 (me)
UY (1) UY33396A (me)
WO (1) WO2011147809A1 (me)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008063992A1 (de) * 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
NZ715101A (en) 2009-11-27 2017-07-28 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl-{ 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
WO2011119518A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
MX2012013774A (es) 2010-05-27 2012-12-17 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa soluble.
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
ES2583086T3 (es) 2011-04-21 2016-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso
EP2594270A3 (en) * 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
HUE031029T2 (en) * 2011-11-25 2017-06-28 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted (z)-alpha-fluoro-beta-amino-acrylaldehydes
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
DE102012200352A1 (de) * 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
ES2644781T3 (es) 2012-03-06 2017-11-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Azabiciclos sustituidos y su uso
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
BR112015001211B1 (pt) 2012-07-20 2020-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ácidos 5-aminotetra-hidroquinolina-2-carboxílicos, processos para a sua preparação, seus usos no tratamento e/ou prevenção de doenças e seus medicamentos
CN104703964B (zh) 2012-07-20 2017-04-12 拜耳制药股份公司 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
CN104822680B (zh) 2012-11-30 2016-10-12 安斯泰来制药株式会社 咪唑并吡啶化合物
AP2015008670A0 (en) 2013-02-21 2015-08-31 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
JP2016522231A (ja) 2013-06-21 2016-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類
CN105745215A (zh) 2013-07-10 2016-07-06 拜耳制药股份公司 苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其用途
EP3024455A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
UY35735A (es) 2013-09-16 2015-04-30 Bayer Pharma AG Trifluorometilpirimidinonas disustituidas y su uso
MX2016004250A (es) 2013-10-07 2016-07-12 Bayer Pharma AG Tienouracilcarboxamidas ciclicas y usos de las mismas.
US9783552B2 (en) 2013-12-11 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US9611278B2 (en) 2013-12-11 2017-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
EP3126339A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CA2944614A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratoy tract diseases
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
CA2960324A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
ES2712886T3 (es) 2014-09-24 2019-05-16 Bayer Pharma AG Derivados de piridobenzazepina y piridobenzazocina que inhiben el factor XIa
MA40893B1 (fr) 2014-11-03 2018-11-30 Bayer Pharma AG Dérivés de phényltriazole à substitution hydroxyalkyle et utilisations associées
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
EP3291811B1 (en) 2015-05-06 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3310782B1 (en) 2015-05-28 2021-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
HRP20201932T4 (hr) 2015-07-23 2024-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatori / aktivatori topive gvanilat-ciklaze u kombinaciji s nep-inhibitorom i/ili angiotenzin aii-antagonistom i njihova uporaba
CN108290887A (zh) 2015-12-10 2018-07-17 拜耳制药股份公司 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
CA3007699A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
CA3006764A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
CN105461715B (zh) * 2015-12-15 2017-03-29 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱中间体的合成方法
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
IL260701B (en) * 2016-02-01 2022-09-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc Use of certain sgc stimulators and salts thereof in the preparation of medicaments for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (nash)
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3452469A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US20190119251A1 (en) 2016-05-03 2019-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
EP3452470B1 (en) 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
JP6911052B2 (ja) 2016-05-03 2021-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
JP2019524722A (ja) 2016-07-11 2019-09-05 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ７−置換１−ピリジル−ナフチリジン−３−カルボン酸アミドおよびその使用
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
CN110022871A (zh) * 2016-10-11 2019-07-16 拜耳制药股份公司 包含sGC刺激物和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
WO2018153899A1 (de) * 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
KR20190138824A (ko) 2017-04-10 2019-12-16 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 n-아릴에틸-2-아릴퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
CN108690016B (zh) * 2017-04-11 2022-08-12 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其用途
JP7090639B2 (ja) 2017-04-11 2022-06-24 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
EP3700913B1 (en) 2017-10-24 2021-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700900A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US20210253557A1 (en) 2017-10-24 2021-08-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700899A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700896A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
JOP20200073A1 (ar) * 2017-10-24 2020-04-29 Bayer Pharma AG مركبات أميد إيميدازوبيريدين تحمل بدائل واستخداماتها
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3084421A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11337973B2 (en) 2017-11-07 2022-05-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors
CA3083986A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
EP3727388A1 (en) * 2017-12-19 2020-10-28 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
CA3098475A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
EP3566704A1 (en) 2018-05-11 2019-11-13 Bayer Aktiengesellschaft The use of non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists alone or in combination for the treatment of muscular or neuromuscular diseases
CA3100096A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
KR20250141845A (ko) 2018-07-11 2025-09-29 티센토 쎄라퓨틱스 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
AU2019311234A1 (en) 2018-07-24 2021-02-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
KR20210095898A (ko) 2018-11-27 2021-08-03 바이엘 악티엔게젤샤프트 Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태의 제조 방법, 및 호흡 장애 요법에서의 그의 용도
TWI830835B (zh) 2018-12-17 2024-02-01 德商亞德維瑞醫藥有限公司 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
TW202112359A (zh) 2019-06-07 2021-04-01 德商拜耳廠股份有限公司 sGC活化劑於治療眼科疾病之用途
AU2020377470A1 (en) 2019-11-06 2022-05-26 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor ADRAC2
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
CA3169671A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Adverio Pharma Gmbh Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
US20230087609A1 (en) 2020-02-21 2023-03-23 Universiteit Maastricht USE OF A SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE (sGC) STIMULATOR OR OF A COMBINATION OF A sGC STIMULATOR AND AN sGC ACTIVATOR FOR CONDITIONS WHEREIN THE HEME GROUP OF sGC IS OXIDIZED OR WHEREIN sGC IS DEFICIENT IN HEME
EP4110396A1 (en) 2020-02-26 2023-01-04 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP4240750A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
EP4011904A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
IL303297A (en) 2020-12-10 2023-07-01 Bayer Ag The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CN116829545A (zh) 2020-12-10 2023-09-29 拜耳公司 取代的吡唑基哌啶羧酸
BR112023021851A2 (pt) 2021-04-20 2024-02-06 Tisento Therapeutics Inc Estimulantes de sgc
US20240207265A1 (en) 2021-04-20 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. TREATMENT OF CNS DISEASES WITH sGC STIMULATORS
US20240352014A1 (en) 2021-08-31 2024-10-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof
AU2022424376A1 (en) 2021-12-29 2024-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
AU2022427770A1 (en) 2021-12-29 2024-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
KR20240144177A (ko) 2021-12-29 2024-10-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 (5s)-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산및 약학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 이의 결정질 형태를 제조하는 방법
ES2956054B2 (es) * 2022-05-03 2024-07-01 Moehs Iberica Sl 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
JP2025536343A (ja) 2022-10-18 2025-11-05 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ピリミジンｓｇｃ刺激剤
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
CN116239609A (zh) * 2022-12-06 2023-06-09 山东百诺医药股份有限公司 一种维立西呱的关键杂质及其制备方法
AR133983A1 (es) 2023-09-28 2025-11-19 Bayer Ag Carboxamidas heterocíclicas sustituidas y su uso
WO2025114276A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Krka, D.D., Novo Mesto Solid oral composition comprising vericiguat
WO2025132065A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Adverio Pharma Gmbh Dose regimen for vericiguat
CN117924280B (zh) * 2024-03-20 2024-07-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01198481A (ja) * 1988-02-01 1989-08-10 Canon Inc マイクロ波プラズマｃｖｄ法による堆積膜形成法
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0463754A1 (en) 1990-06-25 1992-01-02 Rohm And Haas Company Stabilization of glutarimide polymers
DK181190D0 (da) 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9314412D0 (en) 1993-07-13 1993-08-25 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6166027A (en) 1996-10-14 2000-12-26 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their use for treating cardiovascular diseases
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6008243A (en) 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL135462A0 (en) 1997-11-12 2001-05-20 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
GB0002666D0 (en) 2000-02-04 2000-03-29 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
EP1339716B1 (de) 2000-11-22 2004-11-03 Bayer HealthCare AG lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
WO2002058699A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
JP2005510492A (ja) 2001-10-26 2005-04-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003076408A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Abbott Laboratories Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
GR1004350B (el) * 2002-03-29 2003-09-26 Συσκευη εισπνοων ξηρης σκονης
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232572A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10242941A1 (de) 2002-09-16 2004-03-18 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10244810A1 (de) 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
DE602004029025D1 (de) 2003-05-09 2010-10-21 Asahi Glass Co Ltd Verfahren zur herstellung von 3-substituiertem 2-chlor-5-fluorpyridin bzw. einem salz davon
JP4499721B2 (ja) 2003-06-30 2010-07-07 ヒフ バイオ，インク． 化合物、組成物および方法
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
CN100355732C (zh) 2003-11-03 2007-12-19 上海药明康德新药开发有限公司 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
GB0403819D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Merck Sharp & Dohme New compounds
US7514463B2 (en) 2004-08-20 2009-04-07 University Of Kansas Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment
EP1799210A1 (en) 2004-10-05 2007-06-27 Bayer HealthCare AG A guanylate cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasconstriction
DE102005047945A1 (de) 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
RU2008105481A (ru) 2005-07-18 2009-08-27 Байер ХельсКер АГ (DE) Новое применение активаторов и стимуляторов растворимой гуанилатциклазыдля профилактики или лечения почечных расстройств
DE102006021733A1 (de) 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
CA2691888A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
EP2262498A2 (en) 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
DE102008063992A1 (de) * 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
AR077898A1 (es) 2009-08-26 2011-09-28 Nycomed Gmbh Metilpirrolopirimidincarboxamidas
NZ715101A (en) 2009-11-27 2017-07-28 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl-{ 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
UY33040A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
AU2010330813B2 (en) 2009-12-18 2016-04-28 Exodos Life Sciences Limited Partnership Methods and compositions for treating peripheral vascular disease
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2011147810A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).
MX2012013774A (es) 2010-05-27 2012-12-17 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa soluble.
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
WO2012166390A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
KR20140068112A (ko) 2011-09-02 2014-06-05 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 치환된 융합 피리미딘 및 그의 용도
HUE031029T2 (en) 2011-11-25 2017-06-28 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted (z)-alpha-fluoro-beta-amino-acrylaldehydes
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2800697C (en) 2018-08-07
DK2576547T3 (en) 2016-04-25
FR21C1038I1 (me) 2021-10-15
US9266885B2 (en) 2016-02-23
TWI516263B (zh) 2016-01-11
CR20120596A (es) 2013-04-22
US11439642B2 (en) 2022-09-13
LTC2576547I2 (me) 2022-10-25
NL301146I2 (nl) 2022-07-06
LUC00221I2 (me) 2024-10-04
JP5896991B2 (ja) 2016-03-30
CA2800697A1 (en) 2011-12-01
HRP20160370T1 (hr) 2016-05-06
PH12012502320A1 (en) 2013-02-11
BR122020023470B1 (pt) 2022-07-12
PE20130402A1 (es) 2013-04-13
NO2021032I1 (no) 2021-09-06
MA34248B1 (fr) 2013-05-02
AR081628A1 (es) 2012-10-10
FR21C1038I2 (fr) 2022-09-02
EP2576547A1 (de) 2013-04-10
HUS2100032I1 (hu) 2021-09-28
EA023631B1 (ru) 2016-06-30
AU2011257335B2 (en) 2015-12-03
HUE026912T2 (en) 2016-07-28
IL249669B (en) 2020-05-31
WO2011147809A1 (de) 2011-12-01
TN2012000549A1 (en) 2014-04-01
DE102010021637A1 (de) 2011-12-01
TW201210592A (en) 2012-03-16
DOP2012000299A (es) 2013-03-31
US8921377B2 (en) 2014-12-30
CN102939289B (zh) 2016-01-20
BR112012030010A2 (pt) 2020-09-01
IL223050A (en) 2017-01-31
JP2013530150A (ja) 2013-07-25
LTPA2021518I1 (me) 2021-09-10
US20150080414A1 (en) 2015-03-19
ECSP12012310A (es) 2012-12-28
US12064429B2 (en) 2024-08-20
US20130237551A1 (en) 2013-09-12
NL301146I1 (nl) 2021-12-08
EA023631B9 (ru) 2017-04-28
CY1117372T1 (el) 2017-04-26
SI2576547T1 (sl) 2016-05-31
MX2012013324A (es) 2012-12-05
NZ603800A (en) 2014-10-31
UY33396A (es) 2011-12-30
US10736896B2 (en) 2020-08-11
MY164356A (en) 2017-12-15
CN102939289A (zh) 2013-02-20
US20170273977A1 (en) 2017-09-28
UA109660C2 (xx) 2015-09-25
JO3199B1 (ar) 2018-03-08
CY2021021I1 (el) 2021-12-31
US8420656B2 (en) 2013-04-16
SG185460A1 (en) 2012-12-28
KR101862420B1 (ko) 2018-07-04
CU20120161A7 (es) 2013-02-26
PL2576547T3 (pl) 2016-07-29
CL2012003226A1 (es) 2013-07-26
US9993476B2 (en) 2018-06-12
IL249669A0 (en) 2017-02-28
RS54704B1 (sr) 2016-08-31
GT201200313A (es) 2014-01-31
CU24086B1 (es) 2015-03-30
KR20130116000A (ko) 2013-10-22
CY2021021I2 (el) 2021-12-31
US20200397785A1 (en) 2020-12-24
US20160129004A1 (en) 2016-05-12
US20220409618A1 (en) 2022-12-29
EA201291336A1 (ru) 2013-04-30
CO6640226A2 (es) 2013-03-22
IL223050A0 (en) 2013-02-03
ES2567795T3 (es) 2016-04-26
US20180263981A1 (en) 2018-09-20
HK1182112A1 (zh) 2013-11-22
US20120022084A1 (en) 2012-01-26
AU2011257335A1 (en) 2012-12-20
EP2576547B1 (de) 2016-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12064429B2 (en) Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use
ES2524587T3 (es) 6-Fluoro-1H-pirazol[4,3-b]piridinas sustituidas y su uso
US9133191B2 (en) Substituted triazine derivatives and use thereof as stimulators of soluble guanylate cyclase
ES2536894T3 (es) Carbamatos sustituidos con bencilo y su uso
KR20130132392A (ko) 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서의 고리-융합된 4-아미노피리미딘 및 그의 용도
AU2014222739A1 (en) Trifluormethyl-substituted ring-fused pyrimidines and use thereof
WO2012010578A1 (de) Substituierte methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre verwendung
WO2012010576A1 (de) Carbamat-substituierte diaminopyrimidine und ihre verwendung
HK1182112B (en) Substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and use thereof