ME01331B

ME01331B - Derivati izoksazolidina

Info

Publication number: ME01331B
Application number: MEP-2012-28A
Authority: ME
Inventors: Elisabetta Armani; Eleonora Ghidini; Ilaria Peretto; Andrea Virdis
Original assignee: Chiesi Farm Spa
Priority date: 2009-09-11
Filing date: 2010-09-01
Publication date: 2013-12-20
Also published as: BR112012005503A2; AU2010294598B2; EP2475676B1; CA2773594A1; AR078164A1; TWI494318B; KR20120055651A; JP2013504524A; WO2011029547A8; US8637662B2; CN105175479B; EP2993178A1; UA108858C2; US20110065678A1; EA025191B1; MX2012002967A; CL2012000450A1; WO2011029547A2; SG10201608490VA; IL218539A

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nova anti-inflamatorna i antialergijska jedinjenja iz serije glukokortikosteroida, postupke za dobijanje takvih jedinjenja, farmaceutske preparate koji ih sadrže, njihove kombinacije i terapeutske primene. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na glukokortikosteroide koji su derivati izoksazolidina.

Description

Polje pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na nova antiinflamatorna i antialergijska jedinjenja iz serije glukokortikosteroida, na postupke za pripremu takvih jedinjenja, farmaceutske preparate koji ih sadrže, kao i na njihove kombinacije i terapeutske primene. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na glukokortikosteroide koji su derivati izoksazolidina.

Pozadina pronalaska

Kortikosteroidi su moćna antiinflamatorna sredstva, koja su u stanju da smanje broj, aktivnost i da uspore kretanje ćelija zapaljenskog odgovora.

Obično se koriste za lečenje širokog spektra hroničnih i akutnih zapaljenskih stanja, uključujući astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), alergijski rinitis, reumatoidni artritis, zapaljensku bolest creva i autoimune bolesti.

Kortikosteroidi ispoljavaju svoje dejstvo posredstvom glukokortikoidnog receptora (GR). Vezivanje kortikosteroida za GR pokreće njegovu translokaciju unutar jedra, koja, opet, utiče na veći broj nishodnih puteva preko mehanizama koji su zavisni od vezivanja za DNK (npr. transaktivacija) i onih koji su nezavisni (npr. transekspresija).

Kortikosteroidi za lečenje hroničnih zapaljenskih stanja u plućima kao što su astma i COPD danas se primenjuju inhalacijom. Jedna od prednosti primene inhalatornih kortikosteroida (ICS) je mogućnost dopremanja leka direktno do mesta dejstva, ograničavajući sistemska sporedna dejstva, što dovodi do bržeg kliničkog odgovora i višeg terapeutskog odnosa.

Iako lečenje pomoću ICS može da donese značajne dobrobiti, posebno kod astme je važno da se smanji sistemsko izlaganje ICS, koje dovodi do pojave i razvoja neželjenih sporednih dejstava koja se dovode u vezu sa hroničnom primenom. Takođe, ograničeno trajanje dejstva trenutno dostupnih ICS u kliničkoj praksi doprinosi suboptimalnom lečenju (ili održavanju stanja) kod bolesti. Dok je tehnologija izrade inhalatora ključna za ciljano dopremanje leka u pluća, modulacija supstituenata na osnovnom molekulu kortikosteroida je važna za optimizaciju farmakokinetičkih i farmakodinamičkih osobina, kako bi se smanjila biološka dostupnost unošenja leka oralnim putem, farmakološka aktivnost ograničila isključivo na pluća (prekursori lekova i "meki" lekovi) i ubrzalo uklanjanje iz cirkulacije (sistemski klierens). Takođe, dugotrajna aktivnost ICS u plućima je veoma poželjna, jer bi primena ICS jednom dnevno omogućila smanjenje učestalosti primene a s tim i poboljšala pridržavanje propisane terapije među pacijentima, što bi, opet, dovelo do uspešnije kontrole bolesti. Ukratko, postoji hitna medicinska potreba za razvojem ICS sa poboljšanim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim svojstvima.

Glukokortikoidi, derivati izoksazolidina, opisani su u WO 2006/005611, GB 1578446 i u "Synthesis and topical antiinflamatory activity of some steroidal [16�,17�-d]isoxazolidines" (J. Med. Chem, 25, 1492- 1495, 1982).

Profili snage i efikasnosti izoksazolidinskih glukokortikoida prema predmetnom pronalasku određuju se in vitro u pogledu: a) vezivanja za GR, b) indukcije nuklearne translokacije GR i c) inhibicije zapaljenskog odgovora makrofaga. Takođe, farmakokinetička/farmakodinamička svojstva se optimizuju s ciljem da se pojača protivzapaljensko dejstvo, efikasnost i trajanje dejstva u plućima, kao i da se smanje sporedna sistemska dejstva. Pri topijskoj primeni (u pluća) u eksperimentalnim životinjskim modelima, izoksazolidinski glukokortikoidi prema predmetnom pronalasku odlkuju se snažnim protivzapaljenskim dejstvom i efikasnošću, što se dovodi u vezu sa dugim trajanjem dejstva i ograničenim sistemskim izlaganjem.

Kratak opis pronalaska

Predmetni pronalazak usmeren je na jedinjenja sa opštom formulom (I), postupke za dobijanje navedenih jedinjenja, preparate koji ih sadrže i na njihovu terapeutsku primenu

gde

R1 je (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde su n i n', svaki nezavisno, 0, 1 ili 2;

Z je jednoguba veza ili je izabran iz grupe koja se sastoji od S, O, CO i NR3, gde je R3 izabran iz grupe koja se sastoji od H, ravnolančane ili račvaste (C1-C6) alkil, (C1-C6) haloalkil, (C3-C8) cikloalkil, aril, aril (C1-C6)alkil i heteroaril grupa, koje su opciono supstituisane CN grupom;

R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

- H, halogena, OH, SH, CN, NH2;

- aril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilkarboksil, O(C1-C6)alkilkarboksil, (C1-C6)alkilamid i (C1-C6)alkoksi grupa, koje su opciono supstituisane okso grupama;

- (C1-C6) alkil grupa koja može opciono da bude supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, CN, OH, NH2, NO2, CF3 i SH;

- (C2-C6)alkinil grupa;

- mono, bi ili tricikličnih zasićenih ili delimično zasićenih ili nezasićenih prstenova, kao što su (C3-C8) cikloalkil, aril, (C5-C10)heterocikloalkil ili heteroaril grupe, opciono supstituisane jednim ili većim brojem halogenih atoma ili okso grupa;

R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

- H;

- ravnolančanih ili račvastih (C1-C6)alkil grupa;

- (CH2)mR5, gde je R5 heteroaril grupa koja je opciono supstituisana supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od okso, OH, halogena, CN, NH2, NO2, aril, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilkarboksil, (C1-C6)alkilamid, aril(C1-C6)alkoksi i (C1-C6)alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana jednim ili većim brojem halogenih atoma ili COOH grupa;

- (CH2)PNR6R7;

- (CH2)pNR6COR7;

- (CH2)pNR6SO2R7;

- (CH2)mCONR6R7;

- (CH2)mSO2NR6R7;

- (CH2)mCOR7;

- (CH2)pOR7;

- (CH2)mSOqR7;

gde su R6 i R7, nezavisno, H ili su izabrani iz grupe koja se sastoji od ravnolančane ili račvaste (C1-C6) alkil, (C3-C8)cikloalkil, aril(C1-C6)alkil i zasićenog, delimično zasićenog ili nezasićenog, opciono fuzionisanog prstena kao što su aril, (C5-C10)heterocikloalkil ili heteroaril, a koje grupe mogu da budu opciono supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, okso, NH2, NO2 i (C1-C6)alkil grupa;

- (CH2)PR8, gde je R8 izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, okso, CN, OH, NH2, NO2, (C3-C8)cikloalkil, aril i zasićenog, delimično zasićenog ili nezasićenog opciono fuzionisanog prstena kao što je (C5-C10)heterocikloalkil, koji su opciono supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CO, CN, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)karboksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)haloalkoksi i (C1-C6)alkilslfonil grupa;

gde su m i p, svaki nezavisno, 0 ili ceo broj od 1 do 6, a q je 0, 1 ili 2, i

X i Y su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogenih atoma

kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli,

pod uslovom da kada je R1 (C1-C6)alkil, X i Y nisu istovremeno H.

Stručnjacima u ovoj oblasti biće očigledno da jedinjenja sa opštom formulom (I) sadrže asimetrične centre, u najmanju ruku u položajima 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 9a, 10a, 10b, 12, te da stoga mogu da postoje kao optički stereoizomeri i njihove smeše.

Stoga se predmetni pronalazak odnosi i na sve ove oblike.

Poželjna jedinjenja su ona sa opštom formulom (I) gde je konfiguracija hiralnih ugljenikovih atoma nepromenljiva, a posebno gde je 4a (R), 4b je (R), 5 je (S), 6a je (S), 6b je (R), 9a je (S), 10a je (S), 10b je (S) i 12 je (S), što je predstavljeno formulom (I') koja sledi

gde su vrednosti R1, R2, X i Y kao što je prethodno opisano.

Jedinjenja sa opštom formulom (I) su u stanju da grade adicione soli kiselina, posebno farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina.

Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina jedinjenja sa formulom (I), a samim tim i uključujući i jedinjenja sa formulom (I'), obuhvataju soli neorganskih kiselina, na primer halogenovodoničnih kiselina kao što su fluorovodonična, hlorovodonična, bromovodonična ili jodovodonična kiselina; azotne kiseline; sumporne kiseline; fosforne kiseline; te organske soli, na primer soli alifatičnih monokarboksilnih kiselina kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorsirćetna kiselina i propionska kiselina, alifatičnih hidroksilnih kiselina kao što su mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili jabučna kiselina; dikarboksilnih kiselina kao što su maleinska kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina ili ćilibarna kiselina; aromatičnih karboksilnh kiselina kao što je benzoeva kiselina; aromatičnih hidroksilnih kiselina i sulfonskih kiselina.

Ove soli mogu da se dobiju iz jedinjenja sa formulom (I) poznatim procedurama za dobijanje soli.

Jedinjenja sa formulom (I) prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju primenom različitih sintetskih koraka koji se izvode u skladu sa uobičajenim postupcima i tehnikama.

Predmetni pronalazak je takođe usmeren ka procesu za dobijanje jedinjenja sa opštom formulom (I') gde je Rl=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=1 a R4 je kao što je prethodno definisano, koji podrazumeva:

reakciju jedinjenja sa formulom (VI)

sa metansulfonil hloridom ili p-toluensulfonil hloridom kako bi se dobila jedinjenja sa opštom formulom (XI)

gde odlazeća grupa (LG) može da bude istisnuta nukleofilima.

reakciju jedinjenja sa formulom (VI) u oksidacionim uslovima kako bi se dobili međuproizvodi sa opštom formulom (XII)

tretman jedinjenja sa formulom (XII) jednim ili većim brojem ekvivalenata sredstva za aktiviranje kiseline, a potom nukleofilom.

Predmetni pronalazak je takođe usmeren ka procesu za dobijanje jedinjenja sa opštom formulom (I') gde je Rl=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=0, Z=S a R4 je kao što je prethodno definisano, koji podrazumeva:

- reakciju jedinjenja sa formulom (VI) u oksidacionim uslovima kako bi se dobili međuproizvodi sa opštom formulom (XII)

- prevođenje takvog jedinjenja u jedinjenja sa opštom formulom (XIII)

- alkilovanje jedinjenja sa formulom (XIII).

Predmetni pronalazak je takođe usmeren ka procesu za dobijanje jedinjenja sa opštom formulom (VI) koji podrazumeva:

- reakciju jedinjenja sa opštom formulom (IV)

sa N-tetrahidropiranil hidroksilaminom (HO-NH-THP), kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (V)

- opciono dalje dodavanje funkcionalnih gupa jedinjenju sa formulom (V) i

- uklanjanje zaštitnih grupa.

reakciju jedinjenja sa formulom (VII)

sa jedinjenjem sa formulom (X)

- reakciju jedinjenja sa formulom (VII) sa N-tetrahidropropanil hidroksilaminom (HO-NH-THP) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (VIII)

- uvođenje zaštitnih grupa u jedinjenje sa formulom (VIII) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IX)

- opciono dalje dodavanje funkcionalnih gupa jedinjenju sa formulom (IX) i uklanjanje zaštitnih grupa.

Predmetni pronalazak je takođe usmeren ka procesu za dobijanje jedinjenja sa opštom formulom (I') gde je Rl=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je Z=O i R4=Ac, koji podrazumeva reakciju međuproizvoda sa opštom formulom (IV) sa hidroksilaminima sa formulom (X).

Predmetni pronalazak je takođe usmeren ka procesu za dobijanje jedinjenja sa opštom formulom (I') gde je Rl=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=1, Z=O, R4=H i X=Cl, gde navedeni proces podrazumeva:

- reakciju jedinjenja sa formulom (I') gde je n=1, Z=O, R4=Ac a X=H sa metansulfonil hloridom kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (XIV)

- reakciju jedinjenja (XIV) sa sredstvom za hlorovanje i

- hidrolizu.

Iz svega što je prethodno opisano, stručnjaku iz ove oblasti će biti jasno da odabirom polaznih supstanci sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom na sličan način mogu da se dobiju svi mogući stereoizomeri formule (I).

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (I') i jedan ili veći broj farmaceutski prihvatljivih nosilaca i(li) ekscipijenasa.

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene kao pojedinačno aktivno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim aktivnim sredstvima, uključujući ona koja se trenutno koriste u lečenju respiratornih poremećaja, npr. beta-2-agonistima, antimuskarinskim sredstvima, kortikosteroidima, inhibitorima mitogen-aktiviranih protein kinaza (P38 MAP kinaza), inhibitorima beta podjedinice nuklearnog faktora kapa B kinaze (I K2), inhibitorima humane neutrofilne elastaze (HNE), inhibitorima fosfodiesteraze 4 (PDE4), modulatorima leukotriena, nesteroidnim protivzapaljenskim lekovima (NSAID) i regularorima mukusa.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') sa 2-agonistima izabranim iz grupe koja se sastoji od karmoterola, GSK-642444, indakaterola, milveterola, arformoterola, formoterola, salbutamola, levalbuterola, terbutalina, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, bambuterola, izoproterenola, prokaterola, klenbuterola, reproterola, fenoterola i ASF-1020 i njihovih soli.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') sa antimuskarinskim sredstvom izabranim iz grupe koja se sastoji od soli aklidinijuma, tiotropijuma, ipratropijuma, trospijuma, glikopironijuma i oksitropijuma.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') sa inhibitorom PDE4 izabranim iz grupe koja se sastoji od AN-2728, AN-2898, CBS-3595, apremilasta, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-21, 1913, A WD-12-281, cipamfilina, cilomilasta, roflumilasta, BAY19-8004 i SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-1 1050, GSK-256066, oglemilasta, OX-914, tetomilasta, MEM-1414 i RPL-554.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') sa inhibitorom P38 MAP kinaze izabranim iz grupe koja se sastoji od semapimoda, talmapimoda, pirfenidona, PH-797804, GSK-725, minokina i losmapimoda, kao i njihovih soli.

U poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđue kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') sa IKK2 inhibitorom.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) sa inhibitorom HNE izabranim iz grupe koja se sastoji od AAT, ADC-7828, Aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, respriva, AZD-9668, zemaira, AAT IV, PGX-100, elafina, SPHD-400, prolastina C i prolastina za inhalaciju.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) sa modulatorom leukotriena izabranim iz grupe koja se sastoji od montelukasta, zafirlukasta i pranlukasta.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) sa NSAID izabranim iz grupe koja se sastoji od ibuprofena i ketoprofena.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja sa opštom formulom (I) sa regulatorom mukusa izabranim iz grupe koja se sastoji od INS-37217, dikvafosola, sibenadeta, CS-003, talnetanta, DNK-333, MSI-1956 i gefitiniba.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (I') za upotrebu kao lek.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') kako bi se smanjio broj, aktivnost i usporilo kretanje ćelija zapaljenskog odgovora in vitro i(li) in vivo.

Predmetni pronalazak takođe je usmeren na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') za upotrebu u prevenciji ili lečenju bilo koje bolesti u kojem ulogu igra smanjenje broja, aktivnosti i usporavanje kretanja ćelija zapaljenskog odgovora.

U daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') za prevenciju i(li) lečenje bilo koje bolesti u kojim ulogu igra smanjenje broja, aktivnosti i usporavanje kretanja ćelija zapaljenskog odgovora.

Konkretnije, jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I'), pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem aktivnih sastojaka mogu da se primene za prevenciju i(li) lečenje bolesti respiratornog trakta koja se odlikuje opstrukcijom disajnih puteva, kao što su astma i COPD.

U daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') za dobijanje leka za prevenciju i(li) lečenje bilo koje bolesti u kojim ulogu igra smanjenje broja, aktivnosti i usporavanje kretanja ćelija zapaljenskog odgovora.

Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za prevenciju i(li) lečenje bilo koje bolesti u kojim ulogu igra smanjenje broja, aktivnosti i pokretljivosti ćelija zapaljenskog odgovora, pri čemu navedeni postupak podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je takav tretman potreban, terapeutski delotvorne količine jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I').

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I') koji su pogodni za primenu inhalacijom, injekcijom, oralno ili intranazalno.

Preparati za inhalaciju obuhvataju praškove za inhalaciju, aerosole sa propelentnim gasovima sa odmeravanjem doza ili formulacije za inhalaciju bez propelentnih gasova.

Predmetni pronalazak je takođe usmeren ka uređaju, koji može da bude inhalator sa pojedinačnom ili više doza suvog praha, inhalator sa odmeravanjem doza ili nebulizator, konkretnije, nebulizator sa finim kapljicama, koji sadrži jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (I').

Predmetni pronalazak je takođe usmeren na komplet koji sadrži farmaceutske preparate jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (I'), bilo same, bilo u kombinaciji ili smeši sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca i(li) ekscipijenasa, i uređaj koji može da bude inhalator za suvi prah sa jednom ili više doza, inhalator sa odmeravanjem doza ili nebulizator.

Definicije

Izraz "halogen" ili "halogeni atomi", kada se koristi u predmetnoj prijavi, obuhvata fluor, hlor, brom i jod.

Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "(C1-C6)alkil" se odnosi na ravnolančane i račvaste alkil grupe u kojima je broj ugljenikovih atoma u opsegu od 1 do 6. Primeri alkil grupa su metil, etil, n-propil, izopropil, t-butil, pentil i heksil grupe.

Izraz "(C2-C6)alkinil" treba tumačiti na analogan način. Primeri alkinil grupa obuhvataju etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil grupe.

Izraz "(C1-C6) alkoksi" se odnosi na alkil-alkoksi, odnosno alkoksi grupe. Primeri navedenih grupa tako mogu da obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksoksi i slične grupe.

Izrazi "(C1-C6) haloalkil" i "(C1-C6)haloalkoksi" odnose se na prethodno opisane "(C1-C6)alkil" i "(C1-C6)akloksi" grupe u kojima je jedan ili veći broj vodonikovih atoma supstituisan jednim ili većim brojem atoma halogena, koji mogu međusobno da budu isti ili različiti.

Slično tome, izrazi "(C1-C6)alkilkarbonil", "O(C1-C6)alkilkarbonil", "(C1-C6)alkilkarboksil" i "(C1-C6)alkilamid" se odnose redom na alkil-CO, O-alkil-CO, alkil-CO2 i alkil-NH2, alkil-NH-alkil ili alkil-N-(alkil)2 grupe.

Slično tome, izraz "(C1-C6)alkilsulfonil" se odnosi na alkil-SO2-grupu. Izraz "(C3-C8)cikloalkil" se odnosi na ciklične nearomatične ugljovodonične grupe sa od 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slične.

Izraz "(C5-C10)heterocikloalkil" se odnosi na ciklične nearomatične ugljovodonične grupe, gde je najmanje jedan od atoma u prstenu heteroatom (npr. N, S ili O). Primeri obuhvataju dihidropiridinski i dihidrobenzodioksinski radikal.

Izraz "aril" se odnosi na mono, bi ili triciklične sisteme prstenova koji imaju 5 do 20 atoma u prstenu, poželjno je da to bude od 5 do 15, u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan.

Izrazi "aril(C1-C6)alkil" i "aril(C1-C6)alkoksi" se odnose na (C1-C6)alkil grupe koje su dalje supstituisane aril, alkoksi, heteroaril ili cikloalkil prstenovima, redom.

Primeri pogodnih ail(C1-C6)alkil grupa obuhvataju benzil, bifenilmetil i tiofenilmetil grupe.

Kada se koristi u predmetnom pronalasku, izraz "heteroaril" se odnosi na mono, bi ili triciklične prstenaste sisteme koji imaju 5 do 20 atoma u prstenu, poželjno je da to bude od 5 do 15, u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan i u kojima je najmanje jedan atom u prstenu heteroatom (npr. N, S ili O).

Primeri pogodnih monocikličnih sistema obuhvataju tiofen, ciklopentadien, benzen, pirol, pirazol, imidazol, izoksazol, oksazol, izotioazol, tiazol, piridin, imidazolidin, piperidin i radikale furana, kao što je tetrahidrofuran.

Primeri pogodnih bicikličnih sistema obuhvataju naftalen, bifenil, purin, pteridin, benzotriazol, kvinolin, izokvinolin, indol, izoindol, benzofuran, benzodioksan i benzotiofen radikale.

Primeri pogodnih tricikličnih sistema obuhvataju radikale fluorena.

Detaljan opis pronalaska

Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja koja deluju kao glukokortikosteroidi, koji su snažna protivzapaljenska sredstva.

Navedena jedinjenja smanjuju broj, aktivnost i usporavaju kretanje ćelija zapaljenskog odgovora u bronhijalnu submukozu, što dovodi do smanjenja odgovora unutar disajnih puteva.

Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) kao što je prethodno definisano

Poželjna jedinjenja su ona jedinjenja sa opštom formulom (I) u kojima je konfiguracija hiralnih ugljenikovih atoma fiksna, a konkretno, gde je 4a (R), 4b je (R), 5 je (S), 6a je (S), 6b je (R), 9a je (S), 10a je (S), 10b je (S) a 12 je (S), što je predstavljeno formulom (I') koja sledi:

gde su značenja R1, R2, X i Y kao što je prethodno opisano, u slobodnom obliku ili u obliku soli.

Prva poželjna grupa jedinjenja sa opštom formulom (F) je ona u kojoj je R1 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n 0 ili 1, Z je jednoguba veza ili je izabran iz grupe koja se sastoji od S, I i NR3, gde je R3 H ili (C1-C6)alkil grupa; n' je 0, 1 ili 2; R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogena, CN, OH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, CN, OH, NH2, NO2, CF3 i SH; aril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilkarbonil, O(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6))alkilamid, (C1-C6)alkilkarboksil, (C5-C10)heterocikloalkil i heteroaril grupa, koje su opciono supstituisane okso grupama; R2, X i Y imaju značenja koja su prethodno navedena.

Još poželjnija iz ove klase su jedinjenja sa opštom formulom (I'), gde je R4 izabran iz grupe koja se sastoji od metil, etil, benzotiazol, benzooksazol, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, metilsulfonil, metilkarbonil grupa, hlora, fluora, trifluormetil, metilkarboksil, etilkarboksil, metoksi, etoksi, trifluormetil i butinil grupa.

Još poželjnija u okiru ove klase su jedinjenja sa opštom formulom (I'), u kojima je R3 H ili metil grupa.

Još poželjnija u okiru ove klase su jedinjenja sa opštom formulom (I'), u kojima je R2 ravnolančana ili račvasta (C1-C6)alkil grupa.

Druga poželjna grupa jedinjenja sa opštom formulom (I') je ona u kojoj R1, X i Y imaju prethodno definisana značenja; R2 je H ili je izabran iz grupe koja se sastoji od (CH2)mR5, gde je m 1 ili 2, R5 je heteroaril grupa opciono supstituisana supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, OH, CF3, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilsulfonil i aril grupa; (CH2)mCONR6R7 gde je m 0, R6 je (C1-C6)alkil a R7 je aril grupa; (CH2)mCOR7, gde je m 1, R7 je aril, heteroaril ili (C5-C10)heterocikloalkil grupa; (CH2)pOR7, gde je p 2 a R7 je aril ili aril(C1-C6)alkil grupa; (CH2)mSOqR7 gde je m 0 ili 2, q je 0 ili 2, a R7 je (C1-C6)alkil ili aril grupa; i (CH2)pR8 gde je p 1, 2 ili 3 a R8 je izabran iz grupe koja se sastoji od aril i (C5-C10)heterocikloalkil grupa, opciono supstituisanih jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, okso, CN, OH, CF3, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)haloalkoksi, (C1-C6)alkilkarboksil i (C1-C6)alkilsulfonil grupa.

Još poželjnija u ovoj klasi su jedinjenja sa opštom formulom (I'), gde je R2 izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, tiofenil, piridil, imidazolil, tiazolil, benziloksietil, fenilsulfanil, fenilpropil, fenoksietil, izoksazolil, benzoil, furankarbonil, metansulfonil, dihidropiridinmetil i metilfenilamid, ciklopentanon, benzofuran, furan, dihidrobenzodioksin grupa.

Treća poželjna grupa jedinjenja sa opštom formulom (I') je ona u kojoj su R1 i R2 kao što je prethodno opisano, a X i Y su oba atomi H ili fluora, ili je X hlor a Y je H.

Za većinu jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') pronađeno je da pokazuju in vitro aktivnost u opsegu od 10-8 do 10-10 M u svim testovima bez ćelija i testovima unutar ćelija, a pokazalo se da su neka od ovih jedinjenja obdarena i dugotrajnim protivzapaljenskim dejstvom u plućima, u eksperimentalnim modelima na glodarima in vivo.

Primeri poželjnih jedinjenja prema predmetnom pronalasku navedeni su u tabeli koja sledi:

Jedinjenje

Hemijsko ime

9

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Furan-3-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

10

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Benzil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

11

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-tiofen-3-ilmetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

12

13

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-piridin-3-ilmetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

14

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-8-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

15

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a] fenantren-2-on

16

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(5-Brom-furan-2-ilmetil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

17

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Benzofuran-2-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

18

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Furan-2-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

19

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(2-Benziloksi-etil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

20

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-8-(4-metoksi-benzil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

21

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

22

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(2-fenilsulfanil-etil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

23

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

24

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(2-fenoksi-etil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

25

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(3-fenil-propil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

26

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(3,4-Dimetoksi-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

27

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-ilmetil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

28

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(2-fenilsulfanil-etil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

29

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(4-Fluor-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

30

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(3-fenil-propil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

31

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-tiofen-2-ilmetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

32

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(2-fenoksi-etil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

33

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-Dimetoksi-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

34

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(4-Hlor-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

35

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-furan-2-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

36

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

37

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-tiofen-2-ilmetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno [2,1-a]fenantren-2-on

38

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-Benzil-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

39

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-Dihlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

40

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

41

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-8-(4-metoksi-benzil)-4a,6a-dimetil-

4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

42

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

43

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2,6-Dihlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

44

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-(4-fluor-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno [2,1-a]fenantren-2-on

45

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

46

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-Hlor-furan-2-ilmetil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-

47

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(4-metil-benzil)-

48

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4,5-dimetil-furan-2-ilmetil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

49

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-((S,R)-1-furan-2-il-etil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

50

4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-8-ilmetil]-benzonitril

51

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(5-metil-furan-2-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

52

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-piridin-3-ilmetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

53

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

54

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

55

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2,3-Dihlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

56

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,5-Dimetil-isoksazol-4-ilmetil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

57

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-8-(4-metansulfonil-benzil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

58

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(5-fenil-furan-2-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

59

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-Hlor-tiofen-2-ilmetil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

60

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-Benzofuran-2-ilmetil-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

61

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-3-trifluormetil-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

62

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(4-trifluormetil-benzil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

63

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(5-fenil-isoksazol-3-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

64

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-(4-fluor-3-metoksi-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

65

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-piridin-2-ilmetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

66

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(4-trifluormetoksi-benzil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

67

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Difluormetoksi-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

68

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-(3-fluor-4-trifluormetoksi-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

69

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-(4-fluor-3-trifluormetil-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

70

5-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-8-ilmetil]-2-fluor-benzonitril

71

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-8-(4-hidroksi-benzil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

72

metil estar 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-8-ilmetil]-benzoeve kiseline

73

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-Dimetil-butil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

74

2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar metansulfonske kiseline

75

2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar metansulfonske kiseline

76

2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar metansulfonske kiseline

77

2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar metansulfonske kiseline

78

2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Benzil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar metansulfonske kiseline

79

2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-3-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar metansulfonske kiseline

80

2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-furan-2-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,l0,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar metansulfonske kiseline

81

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-6b-(2-Etilsulfanil-acetil)-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

82

S-[2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil]estar tiosirćetne kiseline

83

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Etilsulfanil-acetil)-4b,12-difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno [2,1-a]fenantren-2-on

84

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-(2-metilsulfanil-acetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

85

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-(2-metilsulfanil-acetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

86

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-[2-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-acetil]-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

87

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-[2-(Benzooksazol-2-ilsulfanil)-acetil]-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,14a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

88

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Furan-3-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-merkapto-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

89

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Hlor-acetil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-8-(3-fenil-propil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

90

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Hlor-acetil)-4b,12-difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

91

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Hlor-acetil)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

92

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Hlor-acetil)-4b,12-difluor-8-furan-2-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

93

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(2-okso-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-acetil]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

94

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Benzil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(2-okso-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-acetil]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

95

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-[2-(2-okso-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-acetil]-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-8-tiofen-2-ilmetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

96

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-[2-(2-okso-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-acetil]-4b,12-difluor-8-furan-2-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

97

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-acetil]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

98

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Benzoil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-acetil]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

99

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-(furan-2-karbonil)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-acetil]- 4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

100

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Benzoil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

101

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-(furan-2-karbonil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

102

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(Furan-2-karbonil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

103

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(tiofen-2-karbonil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

104

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(tiofen-3-karbonil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

105

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-fenilacetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

106

2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

107

2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-8-metansulfonil-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantien-6b-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

108

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-8-metansulfonil-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

109

2-[(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-4a,6a-dimetil-8-(metil-fenil-karbamoil)-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a, 10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

110

Metil-fenil-amid (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-8-karboksilne kiseline

111

(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-3-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilna kiselina

112

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilna kiselina

113

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilna kiselina

114

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

115

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-2-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

116

Metil estar (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-3-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

117

S-Butil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

118

Metil amid (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

119

S-Butil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

120

S-Butil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

121

Butil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-

4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

122

Butil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

123

Butil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

124

Etil estar ((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-N-(2-tienilmetil)-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karbonilsulfanil)-sirćetne kiseline

125

S-(2-Okso-tetrahidro-furan-3-il) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

126

Metil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,11b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

127

S-Metilkarbamoilmetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

128

Etil estar [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karbonilsulfanil]-sirćetne kiseline

129

Benzil amid (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

130

Dimetilamid (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

131

Benzil-metil-amid (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

132

(2,2,2-Trifluor-etil)-amid (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

133

Cijanometil-amid (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

134

Cijanometil-metil-amid (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

135

Hlormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

136

Hlormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

137

Hlormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

138

2-Hidroksi-etil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline

139

S-Cijanometil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

140

S-Cijanometil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

141

S-Cijanometil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

142

S-Hlormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

143

S-Hlormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

144

S-cijanometil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-2-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

145

S-Hlormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

146

S-(3,3,3-Trifluor-propil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

147

S-(2-Fluor-etil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

148

S-(3,3,3-Trifluor-2,2-dihidroksi-propil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

149

S-Metoksimetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

150

S-(2-Cijano-etil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

151

S-(2-Etoksi-etil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

152

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karbonilsulfanilmetil estar sirćetne kiseline

153

S-(2,2,2-Trifluor-etil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

154

S-(2-Okso-butil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

155

S-but-2-inil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

156

S-(2-Okso-propil) estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

157

S-Jodmetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

158

S-Fluormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

159

S-Fluormetil estar (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline

160

2-[(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

161

2-[(4aS,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4a,6a-Dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-dodekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

162

2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-Hlor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

163

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-Hlor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(3-fenil-propil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

164

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-Hlor-8-(4-hlor-benzil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

165

2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-2-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar propionske kiseline

166

2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-8-(4-fluor-benzil)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar propionske kiseline

167

2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar propionske kiseline

168

2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

169

2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-N-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-ilmetil)-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline

170

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-N-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-ilmetil)-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

171

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-N-(2-il-metil-ciklopent-2-enone)-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

172

(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

173

(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-Difluor-17-(2-fluor-acetil)-11-hidroksi-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahidro-ciklopenta[a]fenantren-3-on

174

4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Hlor-benzil)-4b,12-difluor-6b-(2-fluor-acetil)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-on

Jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') mogu da se dobiju na uobičajene načine, prema postupcima koji su opisani u struci. Neki od procesa koji mogu da se koriste za dobijanje jedinjenja sa formulom (I') takođe mogu da se primene na jedinjenja sa formulom (I), kao što je opisano na šemi koja sledi.

Procedura za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku

Prema konkretnom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju pomoću različitih puteva opisanih na šemi, u zavisnosti od supstituenata R1, R2, X i Y.

Put A1 - reakcija jedinjenja sa opštom formulom (IV) sa N-tetrahidropiranil hidroksilaminom (HO-NH-THP), kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (V), može lako da se izvede u protičnom rastvaraču, kao što je EtOH, na temperaturi koja se kreće od 80 do 100oC. THP zaštitna grupa se direktno odvaja u uslovima ove reakcije.

U ova jedinjenja mogu da se uvedu dalje funkcionalne grupe pomoću alkil halida, acil halida, izocijanata, karbamoil hlorida ili sulfonil hlorida, primenom postupka koji će biti očigledan stručjnacima u ovoj oblasti (J. Med. Chem, 379-388, 1995; J. C. S. Chem. Comm., 256-257, 1985) kako bi se dobila jedinjenja sa opštom formulom (VI). Ove reakcije se obično izvode u rastvaraču kao što je dihlormetan (DCM) ili tetrahidrofuran (THF) a odvijaju se na temperaturi koja se kreće od sobne temperature (ST) do refluksa. Moguće je da će za odvijanje reakcije biti potrebna baza, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Reakcija sa aril halidima može da se izvodi u poznatim uslovima za N-arilovanje izoksazolidina katalizovano bakrom (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2834, 2005). Acetil estar može lako da hidrloizuje u standardnim uslovima za deacetilovanje alkohola, tretiranjem, na primer, jedinjenja bazom kao što je natrijum ili kalijum hidroksid ili kalijum karbonat u odgovarajućem rastvaraču (npr. metanolu ili etanolu). Ova reakcija se obično odvija na ST u periodu od 1 do 5 časova, vodeći do jedinjenja sa opštom formulom (VI).

Jedinjenja sa opštom formulom (IV) mogu lako da se dobiju u skladu sa standardnim procedurama navedenim u literaturi. Na primer, mogu da se dobiju tretmanom jedinjenja sa opštom formulom (III) bazom, kao što je kalijum acetat. Ova reakcija se obično odvija u pogodnom polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid (DMF) i obično se odvija pri temperaturnom opsegu od 80 do 110oC, u periodu od 0,5 do 4 časa.

Jedinjenja sa formulom (III) mogu lako da se dobiju iz poznatih jedinjenja putem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, počev od jedinjenja sa opštom formulom (II), J. Med. Chem. 1982, 25, 1492- 1495).

Put A2 - alternativno, jedinjenja sa opštom formulom (VI) mogu da se dobiju počev od reakcije jedinjenja sa formulom (VII) sa jedinjenjem sa formulom (X) u prisustvu paraformaldehida, primenom poznatih procedura za dobijanje izoksazolidina, cikloadicijom nitrona (J. Med. Chem, 25, 1492 - 1495, 1982). Reakcija se lako izvodi u protogenom rastvaraču, kao što je etanol, pri temperaturama u opsegu od 80 do 100 oC. Hidroksilamin sa formulom (X) je ili komercijalno dostupan, ili lako može da se dobije primenom procedura koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, na primer redukcijom oksima redukcionim sredstvom, kao što je bor piridin kompleks (J. Med. Chem, 40, 1955-1968, 1997) ili u reakciji O-tetrahidropiranil hidroksilamina sa odgovarajućim alkilujućim sredstvom kao što su alkil halidi (Chem. Pharm. Bull., 46, 966-972, 1998).

Jedinjenja sa formulom (VII) mogu da se dobiju hidrolizom jedinjenja sa formulom (IV). Poželjno je da se ova reakcija izvodi podvrgavanjem jedinjenja (IV) dejstvu enzima, kao što je imobilizovana lipaza iz Candida Antartica (Sigma Aldrich) (Tetrahedron, 50, 13165- 13 172, 1994).

Put A3 - jedinjenja sa opštom formulom (VIII) mogu da se dobiju počev od reakcije jedinjenja sa formulom (VII) sa HO-NH-THP. Ova reakcija može lako da se izvede u dioksanu ili nekom protičnom rastvaraču kao što je EtOH na temperaturi u opsegu od 80 do 100oC. THP zaštitna grupa se direktno odvaja u uslovima ove reakcije. Dobijeni (VIII) može lako i selektivno da se zaštiti zaštitnom grupom tretmanom sa dihirdopiranom u odgovarajućem rastvaraču kao što su DCM ili THF, na temperaturi od 0oC do ST, kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IX). Reakcija se završava u vremenskom periodu od 0,5 do 3 časa. U jedinjenja sa formulom (IX) dalje mogu da se uvedu funkcionalne grupe pomoću alkil halida, acil halida, izocijanata, karbamoil hlorida ili sulfonil hlorida, kao što je opisano za put A1. THP zaštitna grupa može lako da se ukloni tretmanom međuproizvoda zaštićenog zaštitnom grupom pomoću HCl u odgovarajućem rastvaraču, kao što su THF ili dioksan. Ova reakcija se obično odvija na ST u periodu od 1 do 15 časova, vodeći do jedinjenja sa opštom formulom (VI).

Put A - prevođenje hidroksilne grupe 2-hidroksi acetil ostatka u položaju 6b jedinjenja sa opštom formulom (VI) u odlazeću grupu (LG) jedinjenja sa opštom formulom (XI) može da se izvede tretmanom jedinjenja sa formulom (VI) metansulfonil hloridom ili p-toluensulfonil hloridom (March's, "Advanced Organic Chemistry", Wiley-Interscience) u odgovarajućem rastvaraču, kao što je piridin. Ova reakcija se obično izvodi na ST u periodu od 1 do 5 časova.

LG jedinjenja sa opštom formulom (XI) može lako da se istisne nukleofilima kao što su halidni anjoni, alkoholi, tioli, tiokiseline, amini, amidi i karbo-anjoni (J. Org. Chem, 1042, 1999; J. Steroid. Biochem. 13, 311-322, 1980) kako bi se dobila jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') gde je R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=0, Z i R4 su kao što je prethodno definisano. Ova reakcija se obično izvodi u odgovarajućem rastvaraču, kao što su DCM, THF ili dimetilformamid (DMF) u temperaturnom opsegu od 0 do 80oC u periodu od 1 do 5 časova i može da se podstakne bazom, kao što su natrijum ili kalijum karbonat ili natrijum hidrid. U dobijeni proizvod mogu dalje da se uvedu dodatne funkcionalne grupe modifikacijom ostatka koji je uveden u opisanoj reakciji nukleofilne supstitucije.

Put B - reakcija jedinjenja sa formulom (VI) u dobro poznatim oksidacionim uslovima kako bi se dobili međuproizvodi sa opštom formulom (XII). Ova reakcija se obično izvodi u otvorenom sudu na ST u periodu od 12 do 48 časova, u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, u prusustvu vodenog rastvora neorganske baze kao što su natrijum ili kalijum hidroksid.

Put B1 - prevođenje međuproizvoda sa formulom (XII) u jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') gde je R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 gde je n=0, Z i R4 su kao što je prethodno opisano, tretiranjem kiseline (XII) jednim ili većim brojem ekvivalenata sredstva za aktivaciju kiselina, kao što je karbonildiimidazol. Ova reakcija se obično odvija u pogodnom polarnom rastvaraču kao što je DMF, pri temperaturnom opsegu od 0 do 80oC, u periodu od 1 do 2 časa. Aktivirana kiselina može da reaguje sa nukleofilom, kao što su alkoholi, tioli, tiokiseline i amini. Ova reakcija može da se podstakne bazom, kao što su natrijum ili kalijum karbonat ili natrijum hidrid i odvija se na temperaturnom opsegu od 0 do 20oC u periodu od 1 do 24 časa.

Alternativno, međuproizvodi sa formulom (XII) mogu da se prevedu u odgovarajuće acil hloride pod dobro poznatim uslovima, primenom oksalil hlorida u pogodnom rastvaraču kao što je DCM. Aktivirani međuproizvod može da stupi u reakciju sa nukleofilima kao što su alkoholi, tioli, tiokiseline, amini i karbo-anjoni, kao što su alkil, aril i heteroaril kuprati ili druga metaloorganska jedinjenja objavljena u literaturi, kako bi bio pogodan za prevođenje acil hlorida u odgovarajuće ketone.

Put B2 - prevođenje intermedijera sa formulom (XII) u jedinjenja sa opštom formulom (XIII), dobijenih iz reakcije kiseline (XII) sa karbonildiimidazolom, nakon čega sledi reakcija sa natrijumovom soli tiosirćetne kiseline i(li) anhidrovanim vodonik sulfidom. Reakcija se obično izvodi dodavanjem rastvora prethodno formirane soli u reakcionom rastvaraču u rastvor aktivirane kiseline na temperaturi koja se kreće u opsegu od 0 do 20oC. Tiokiselinski međuproizvod (XIII), koji se lako gradi in situ, reaguje sa reagensom za alkilovanje, kao što su bromalkani, što dovodi do nastanka tioestara sa opštom formulom (I) i (I') gde je R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=0, Z = S, a R4 je kao što je definisano u tekstu iznad. Izbor pogodnog bromalkana, kao što je brom-hlormetan, može da dovede do dobijanja jedinjenja sa formulom (I) i (I') gde je R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=0, Z = S, a R4 je kao što je definisano u prethodnom tekstu, koje može dalje da se modifikuje. Na primer, reakcija ovih jedinjenja u kojima je R4 hlormetil sa kalijum jodidom, nakon čega sledi tretman srebro fluoridom, može da dovede do dobijanja jedinjenja sa formulom (I) i (I') u kojima je R4 = fluormetil grupa. Ove reakcije su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti (J. Med. Chem, 37, 3717-3729, 1994).

Put C - reakcija međuproizvoda sa opštom formulom (IV) sa hidroksilaminima sa formulom (X) u prisustvu paraformaldehida, primenom poznatih procedura za dobijanje izoksazolidina, cikloadicijom nitrona. Reakcija se lako izvodi u protogenom rastvaraču, kao što je etanol. Reakcija se lako izvodi na visokoj temperaturi, na primer od 60 do 85oC i dovodi do jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') gde je R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=1, Z=O i R4 = Ac.

Međuproizvodi sa opštom formulom (XIV) mogu da se dobiju tretmanom jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') gde R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=1, Z=O, R4 = Ac a X = H, sa metansulfonil hloridom u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu baze, kao što je piridin. Reakcija se odvija na temperaturi koja se kreće u opsegu od 80 do 100oC u periodu od 1 do 5 časova.

Reakcijom jedinjenja sa formulom (XIV) u dobro poznatim uslovima za dobijanje hlorhidrina, počev od odgovarajućih alkena, moguće je dobiti jedinjenja sa opštom formulom (I) i (I') gde je R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=1, Z=0, R4=H i X=Cl. Reakcija podrazumeva upotrebu sredstva za hlorovanje, kao što je N-hlorsukcinimid ili dihlor-5,5-dimetilhidantoin, a pospešuje je kiselina kao što je perhlorna kiselina. Ova reakcija se obično odvija u polarnom rastvaraču kao što je THF, pri temperaturnom opsegu od 0 do 20oC, u periodu od 1 do 4 časa.

Acetil estar jedinjenja sa formulom (XIV) može lako da hidrloizuje u standardnim uslovima za deacetilovanje alkohola, tretiranjem, na primer, jedinjenja sa bazom kao što je natrijum ili kalijum hidroksid ili kalijum karbonat u rastvaraču kao što su metanol ili etanol. Reakcija se obično odvija na niskoj temperaturi koja se kreće u opsegu od 0 do 20oC u periodu od 0,5 do 2 časa.

Put D - reakcija međuproizvoda sa opštom formulom (VI) sa acil hloridima, primenom procedura koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Reakcija se lako izvodi u DCM kao rastvaraču u prisustvu baze kao što je trietilamin, na sobnim temperaturama u periodu od 20 do 50 časova. Ova procedura omogućava dobijanje jedinjenja sa formulom (I') gde je R1=(CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n=1, Z=O, a R4 je kao što je prethodno opisano.

Put E - procedura za sintezu jedinjenja sa opštom formulom (XV) u jednom sudu, uz naknadu reakciju cikloadicije, kojom se dobijaju jedinjenja sa opštom formulom (I'). Prvi korak ove procedure podrazumeva dobijanje odgovarajućeg mezilata u C21, počev od međuproizvoda (VII), u dobro poznatim uslovima sa mezil hloridom i N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA) u suvom acetonitrilu. Potom je jednostavno uvesti atom fluora in situ adicijom tetra-n-butilamonijum fluorida (TBAF) i KI uz zagrevanje u toku 8 do 20 časova. Reakcija cikloadicije dobijenog međuproizvoda (XV) sa hidroksilaminima sa formulom (X) u prisustvu paraformaldehida, u poznatim uslovima opisanim u putu C, dovela je do nastanka jedinjenja sa opštom formulom (I'), u kojoj je R1 = CH2-F a R2 je kao što je prethodno opisano.

Korisno je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene, na primer, u dozi koja se nalazi u opsegu između 0,001 i 1000 mg/dan, poželjno je da to bude između 0,1 i 500 mg/dan.

Kada se primenjuju inhalatornim putem, doza jedinjenja sa opštim formulama (I) i (I') se, što je korisno, nalazi u opsegu između 0,01 i 20 mg/dan, poželjno je da to bude između 0,1 i 10 mg/dan.

Poželjno je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku, sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima, mogu da se primene za prevenciju i(li) tretman bilo kakve opstruktivne bolesti disajnog trakta kao što su astma, hronični bronhitis i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

Međutim, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene u prevenciji i(li) lečenju bilo koje bolesti u kojima ulogu igra smanjenje broja, aktivnosti i usporavanje kretanja ćelija zapaljenskog odgovora.

Primeri ovakvih bolesti obuhvataju: bolesti koje podrazumevaju zapaljenje, kao što su astma i drugi alergijski poremećaji, COPD, akutni rinitis; reverzno akutno odbacivanje transplanta i akutna pogoršanja odabranih autoimunih poremećaja, bolest grafta protiv domaćina kod transplantacije koštane srži; autoimuni poremećaji kao što su reumatoidni i drugi artritisi; kožne bolesti kao što je sistemski lupus eritematozus, sistemski dermatomiozitis, psorijaza; zapaljenska bolest creva; zapaljenske bolesti očiju, autoimuni hematološki poremećaji i akutna pogoršanja multiple skleroze; bubreg, jetra, srce i drugi slučajevi transplantacije organa; Behetov akutni okularni sindrom, endogeni uveitis, atopijski dermatitis, zapaljenska bolest creva i nefrotički sindrom; Hodžkinova bolest i ne-Hodžkinov limfom, višestruki mijelom i hronična limfocitična leukemija (CLL); autoimuna hemolitička anemija i trombocitopenija koja se dovodi u vezu sa CLL; leukemija i maligni limfom.

Poželjno je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene za prevenciju i(li) lečenje respiratornih bolesti, kao što su bolesti koje se po intenzitetu kreću od blagih do akutnih intenzivnih stanja astme i COPD.

Predmetni pronalazak će dalje biti opisan pomoću neograničavajućih primera koji slede.

Primer 1

Dobijanje 2-((10R,13S,17R)-17-acetoksi-10,13-dimetil-3,11-diokso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline (međuproizvod 2)

U suspenziju 2-((10R,13S,17R)-17-hidroksi-10,13-dimetil-3,11-diokso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-2-okso-etil estra sirćetne kiseline (međurpoizvod 1) (2 g, 4,99 mmola) i p-toluen sulfonske kiseline (PTSA) (200 mg, 1,051 mmola) u sirćetnoj kiselini (5 ml) polako je dodat anhidrid trifluorsirćetne kiseline (5 ml, 35,4 mmola) u periodu od 10 minuta. Nakon mešanja na 0 oC 20 minuta, reakciona smeša je mešana na ST 3 časa.

Reakciona smeša je izlivena u smešu leda i vode (130 ml), te je dobijena smeša estrahovana DCM-om (2 x 100 ml) i AcOEt-om (2 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela pod pritiskom gasa, uz gradijentnu eluciju DCM do DCM:AcOEt 50:50 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,64 g, kvantitativni prinos).

LC-MS (ESI POS): 445,2 (MH+)

Dobijanje (10R,11S,13S,17R)-17-(2-acetoksi-acetil)-11-hidroksi-10,13-dimetil-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il estra sirćetne kiseline (međuproizvod 3)

U rastvor (međuproizvoda 2) ohlađen na ledu (2,64 g, 5,97 mmol) u THF-u (15 ml) i MeOH (15,00 ml), dodat je natrijum borhidrid (221 mg, 5,84 mmola) u porcijama u periodu od 2,5 časova. Reakciona smeša je izlivena u 1N HCl i led (150 ml). Dobijeni talog je estrahovan pomoću AcOEt (3 x 100 ml) te su spojeni organski slojevi osušeni preko Na2SO4 i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela pod pritiskom gasa, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 40:60 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,21 g, 45,6% prinos).

1H NMR (300 MHz, hloroform-d) ppm 7,28 (d, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 4,69 (d, 1 H), 4,48 - 4,58 (m, 1 H), 2,75 - 2,91 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 2,37 (ddd, 1 H), 2,18 - 2,21 (m, 3 H), 2,09 - 2,28 (m, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,74 - 1,98 (m, 3 H), 1,51 - 1,70 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,26 - 1,39 (m, 2 H), 1,1 1 - 1,19 (m, 1 H), 1,05 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 445,2 (MH+).

Primer 2

Dobijanje 2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-difiuor-11-hidroksi-10,13-dimetil-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline (međuproizvod 5)

U rastvor (9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-acetoksi-acetil)-9-hlor-11-hidroksi-10,13-dimetil-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il estra buterne kiseline (međuproizvod 4) (2,48 g, 4,88 mmola) u anhidrovanom DMF-u (60 ml) u atmosferi azota, dodat je kalijum acetat (3,83 g, 39,0 mmola) te je reakciona smeša mešana na 100oC 1,5 čas. Ohlađena reakciona smeša je izlivena u smešu leda i vodenog rastvora soli (200 ml), te je vodeni sloj estrahovan pomoću AcOEt (2 x 150 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom i vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4 i koncentrovani kako bi se dobilo 2,55 g sirovog naslovnog jedinjenja koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ppm 7,29 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 5,98 - 6,15 (m, 1 H), 5,68 (dddd, 1 H), 5,56 (dd, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 3,98 - 4,23 (m, 1 H), 2,56 - 2,83 (m, 1 H), 2,26 - 2,44 (m, 3 H), 2,14 - 2,26 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1,71 - 1,87 (m, 1 H), 1,55 - 1,65 (m, 2 H), 1,53 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 421,97 (MH+).

Dobijanje (6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-difluor-11-hidroksi-17-(2-hidroksi-acetil)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahidro-ciklopenta[a]fenantren-3-ona (međuproizvod 6)

U rastvor (međuproizvoda 5) (2,55 g, 6,06 mmola) u etanolu (100 ml), dodata je Candida Antarctica lipaza (2 U/mg) (510 mg, 6,06 mmola) te je reakciona smeša mešana na 37oC preko noći. Reakciona smeša je proceđena, isprana metanolom te je ostatak prečišćen hromatografijom u koloni silika gela pod pritiskom gasa, uz gradijentnu eluciju od DCM/AcOEt 90:10 do DCM/AcOEt 50:50, kako bi se dobilo 1,62 g naslovnog jedinjenja (prinos 70,6 %).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ppm 7,29 (dd, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,09 - 6,17 (m, 1 H), 5,67 (dddd, 1 H), 5,53 (dd, 1 H), 4,77 (t, 1 H), 4,44 (dd, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,04 - 4,15 (m, 1 H), 2,56 - 2,79 (m, 1 H), 2,39 (dd, 1 H), 2,25 - 2,35 (m, 2 H), 2,09 - 2,25 (m, 1 H), 1,76 (td, 1 H), 1,55 - 1,66 (m, 2 H), 1,53 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 379,99 (MH+)

Međuproizvodi 7 i 8 navedeni u tabeli 1 dobijeni su kao što je prethodno opisano za međuproizvode 5 i 6, počev od međuproizvoda 3.

Tabela 1

Međuproizvod

Struktura

Prinos

Analitički podaci

7

50%

LC-MS (ESI POS): 385,45 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,32 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,03 (t, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,36 - 4,51 (m, 1H), 2,55 - 2,73 (m, 1H), 2,21 - 2,54 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 1,66 (dd, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,04 - 1,44 (m, 4H)

8

94%

LC-MS (ESI POS): 343,2 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,34 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,92 (t, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,15 - 4,23 (m, 1H), 2,53 - 2,67 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 1,94 - 2,39 (m, 5H), 1,42 -1,48 (m, 1H), 1,39 (dd, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,74 - 1,33 (m, 5H)

Primer 3

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,l-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 9)

Smeša (međuproizvoda 8) (100 mg, 0,292 mmola), N-(furan-3-ilmetil)hidroksilamina (33 mg, 0,292 mmola) i paraformaldehida (50 mg, 0,999 mmola) u etanolu (5 ml) mešana je na 105oC preko noći. Rastvarač je otparen a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, kako bi se dobilo 58 mg čistog jedinjenja (prinos 42%).

1Ή NMR (300 MHz, hloroform-d): ppm 7,38 (t, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 4,45 - 4,63 (m, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 3,76 (d, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,38 - 3,61 (m, 2 H), 2,90 (br. s., 1 H), 2,48 - 2,69 (m, 1 H), 2,36 (ddd, 1 H), 2,14 - 2,29 (m, 1 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 1,99 (dd, 1 H), 1,65 - 1,85 (m, 2 H), 1,49 - 1,67 (m, 4 H), 1,47 (s, 3 H), 1,04 - 1,21 (m, 1 H), 0,96 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 468,18 (MH+)

Jedinjenja navedena u tabeli 2 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 9, cikloadicijom međuproizvoda 6 ili 8 sa odgovarajućim hidroksilaminom.

Konačna jedinjenaj su prečišćena hromatografijom na koloni silika gela ili preparativnom HPLC.

Tabela 2

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

10

39%

LC-MS (ESI POS): 478,37 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,24 - 7,40 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,06 (t, 1H), 4,39 - 4,56 (m, 1H), 4,20 - 4,36 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,36 - 3,64 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,51 - 2,70 (m, 1H), 2,37 (ddd, 1H), 2,17 - 2,29 (m, 1H), 2,03 - 2,17(m, 2H), 1,98 (dd, 1H), 1,64 - 1,85 (m, 1H), 1,50 - 1,61 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,08 - 1,37 (m, 4H), 0,95 (s, 3H)

11

22%

LC-MS (ESI POS): 484,14 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,28 (dd, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,05 (t, 1H), 4,43 - 4,55 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,35 - 3,62 (m, 2H), 2,76 - 3,04 (m, 1H), 2,51 - 2,71 (m, 1H), 2,37 (ddd, 1H), 2,03 - 2,29(m, 3H), 1,99 (dd, 1H), 1,50 - 1,82 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,16 (dd, 1H), 0,95 (s, 3H)

12

33%

LC-MS (ESI POS): 520,10 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,21 - 7,33(m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,44 - 6,50 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,41 (dddd, 1H), 4,23 - 4,53 (m, 1H), 4,23 - 4,51 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,33 - 3,66 (m, 2H), 2,85 (t, 1H), 2,20 - 2,67 (m, 4H), 1,93 - 2,22 (m, 1H), 1,62 - 1,92 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,42 - 1,57 (m, 2H), 0,95 (s, 3H)

13

7%

LC-MS (ESI POS): 479,16 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,36 - 8,55 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,94 (t, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,54 - 4,67(m, 1H), 4,15 - 4,40 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,66 - 4,07 (m, 2H), 3,44 - 3,63 (m, 1H), 3,30 - 3,44 (m, 1H), 2,53 - 2,64 (m, 1H), 2,22 - 2,43 (m, 1H), 1,91 - 2,21 (m, 3H), 1,41 - 1,76 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,01 - 1,15 (m, 1H), 0,97 (dd, 1H), 0,79 (s, 3H)

14

18%

LC-MS (ESI POS): 468,09 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 11,85 (br. s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,55 - 4,67 (m, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 4,13 - 4,37 (m, 1H), 3,91 - 4,02 (m, 1H), 3,54 - 4,01 (m, 2H), 3,33 -3,52 (m, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 1,92 - 2,12 (m, 4H), 1,49 - 1,76 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 0,91 - 1,13 (m, 2H), 0,81 (s, 3H)

15

30%

LC-MS (ESI POS): 468,09 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 11,85 (br. s., 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,55 - 4,67 (m, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 4,13 -4,37 (m, 1H), 3,91 - 4,02 (m, 1H), 3,54 - 4,01 (m, 2H), 3,33 - 3,52 (m, 2H), 2,54 - 2,62 (m,1H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 1,92 -2,12 (m, 4H), 1,49 - 1,76 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 0,91 - 1,13 (m, 2H), 0,81 (s, 3H)

16

30%

LC-MS (ESI POS):

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,70 (br. s., 1H), 4,15 - 4,35 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,15 - 3,41 (m, 2H), 2,38 - 2,50 (m, 1H), 2,21 - 2,38 (m, 1H), 1,77 - 2,19 (m, 3H), 1,67 (d, 2H), 1,43 - 1,60 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,29 - 1,43 (m, 1H), 0,98 - 1,11 (m, 1H), 0,95 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H)

17

30%

LC-MS (ESI POS): 518,03 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,51 - 7,60 (m, 1H), 7,39 - 7,51 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 - 7,25 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,66 (br. s., 1H), 4,33 (d, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,43 - 3,61 (m, 1H), 3,23 - 3,42 (m, 1H), 2,39-2,50 (m, 4H), 1,81 - 2,39 (m, 3H), 1,37 - 1,79 (m, 5H), 1,35 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,56 - 1,02 (m, 2H)

18

60%

LC-MS (ESI POS): 468,12 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,36 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,05 (t, 1H), 4,46 - 4,63 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,20 - 3,73 (m, 2H), 2,88 (t, 1H), 2,48 - 2,69 (m, 1H), 2,36 (ddd, 1H), 1,87 - 2,30 (m, 5H), 1,64 - 1,84 (m, 2H), 1,50 -1,64 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,14 (dd, 1H), 0,96 (s, 3H)

19

50%

LC-MS (ESI POS): 522,19 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,29 - 7,45 (m, 5H), 6,34 (dd, 1H), 6,09 (t, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,48 (q, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,29 - 3,89 (m, 3H), 2,82 -3,21 (m, 2H), 2,03 - 2,77 (m, 7H), 1,98 (dd, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,37 - 1,84 (m, 4H), 1,14 (dd, 2H), 0,97 (s, 3H)

20

40%

LC-MS (ESI POS): 508,19 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (d, 1H) 7,18 (m, 2H) 6,84 (m, 2H) 6,17 (dd, 1H) 5,87 - 5,96 (m, 1H) 4,69 (d, 1H) 4,54 - 4,66 (m, 1H) 4,23 - 4,34 (m, 1H) 4,05 -4,23 (m, 1H) 3,65 - 3,95 (m, 6H) 3,31 - 3,50 (m, 1H) 2,54 -2,67 (m, 2H) 2,29 - 2,41 (m, 1H) 1,99 (s, 3H) 1,42 - 1,74 (m, 5H) 1,38 (s, 3H) 0,88 -1,12 (m, 2H) 0,79 (s, 3H)

21

50%

LC-MS (ESI POS): 388,12 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,22 - 4,39 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,25 - 3,62 (m, 2H), 2,68 - 2,90 (m, 1H), 2,54 -2,67 (m, 1H), 2,23 - 2,42 (m, 1H), 1,90 - 2,21 (m, 2H), 1,41 - 1,90 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 0,96 - 1,22 (m, 2H), 0,92 (dd, 1H), 0,87 (s, 3H)

22

23%

LC-MS (ESI POS): 524,07 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,08 - 7,24 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,09 (t, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,41 - 4,57 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,33 - 3,78 (m, 2H), 3,07 - 3,23 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 2,51-2,71 (m, 1H), 2,33 - 2,44 (m, 1H), 2,03 - 2,32 (m, 3H), 1,99 (dd, 1H), 1,68 - 1,83 (m, 2H), 1,64 (dd, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,44 -1,57 (m, 1H), 1,10 - 1,25 (m, 1H), 1,15 (dd, 1H), 0,97 (s, 3H)

23

47%

LC-MS (ESI POS): 504,07 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,59 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,63 (dddd, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,70 (br. s., 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,10 - 4,23 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,30 - 3,55 (m, 2H), 2,56 - 2,75 (m, 1H), 2,02 - 2,29 (m, 3H), 1,91 - 2,00 (m, 1H), 1,50 - 1,78 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (dd, 1H), 0,81 (s, 3H)

24

31%

LC-MS (ESI POS): 508,18 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,38 - 7,52 (m, 1H), 7,17 - 7,37 (m, 3H), 6,73 - 7,07 (m, 3H), 6,16 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,21 -4,33 (m, 1H), 3,98 - 4,20 (m, 3H), 3,26 - 3,41 (m, 2H), 3,06 -3,21 (m, 1H), 2,85 - 3,04 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,20 -2,38 (m, 1H), 1,85 - 2,20 (m, 2H), 1,41 - 1,77 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 0,99 - 1,14 (m, 1H), 0,93 (dd, 1H), 0,82 (s, 3H)

25

24%

LC-MS (ESI POS): 506,09 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,12 - 7,33 (m, 6H), 6,16 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,21 - 4,35 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 3,21 -3,42 (m, 1H), 2,54 - 2,71 (m, 5H), 2,26 - 2,39 (m, 1H), 1,84 - 2,14 (m, 3H), 1,48 -1,80 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,35 - 1,45 (m, 1H), 0,98 - 1,13 (m, 1H), 0,94 (dd, 1H), 0,82 (s, 3H)

26

49%

LC-MS (ESI POS): 538,21 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) � ppm 7,31 (d, 1H), 6,82 -6,90 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,64 - 3,71 (m, 1H), 3,29 - 3,54 (m, 2H), 2,52 - 2,67 (m, 1H), 2,22 - 2,40 (m, 1H), 1,91 - 2,20 (m, 3H), 1,50 - 1,81 (m, 4H), 1,29 - 1,50 (m, 4H), 0,99 - 1,13 (m, 1H), 0,95 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H)

27

16%

LC-MS (ESI POS): 536,19 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,34 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,13 (t, 1H), 4,41 - 4,66 (m, 2H), 4,13 - 4,33 (m, 4H), 4,11 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,61 (br. s., 2H), 2,48 - 2,73 (m, 1H), 2,32 - 2,48 (m, 1H), 1,90 - 2,28 (m, 3H), 1,73 (br. s, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,33 - 1,58 (m, 3H), 1,02 - 1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 3H)

28

18%

LC-MS (ESI POS): 560,07 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,12 - 7,35 (m, 6H), 6,30 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,49 -5,76 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,13 - 4,19 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,06 - 3,20 (m, 2H), 2,78 -3,05 (m, 2H), 2,55 - 2,68 (m, 1H), 1,83 - 2,32 (m, 3H), 1,51 -1,70 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (dd, 1H), 0,82 (s, 3H)

29

12%

LC-MS (ESI POS): 496,28 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,16 - 7,28 (m, 3H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,06 (t, 1H), 4,50 (q, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,78 - 3,97 (m, 2H), 3,38 - 3,71 (m, 2H), 2,51 -2,68 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,03 - 2,30 (m, 3H), 1,95 (dd, 1H), 1,50 - 1,82 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,09 - 1,34 (m, 1H), 0,95 (s, 3H)

30

60%

LC-MS (ESI POS): 546,31 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,10 - 7,34 (m, 6H), 6,29 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,63 (dddd, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,81 (t, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,14 - 4,22 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,32 - 3,61 (m, 2H), 2,54 - 2,71 (m, 4H), 2,18 -2,34 (m, 1H), 2,03 - 2,18 (m, 1H), 1,86 - 2,03 (m, 2H), 1,69 - 1,86 (m, 2H), 1,52 -1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 - 1,46 (m, 2H), 0,82 (s, 3H)

31

60%

LC-MS (ESI POS): 484,13 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,18 - 7,28 (m, 2H), 6,90 - 7,03 (m, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,46 - 4,55 (m, 1H), 4,09 - 4,27 (m, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,39 - 3,69 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,36 (ddd, 1H), 2,19 (br. s., 1H), 1,96 - 2,15 (m, 2H), 1,56 - 1,76 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,02 - 1,34 (m, 4H), 0,96 (s, 3H)

32

52%

LC-MS (ESI POS): 544,22 (MH+)

[�]D25 = + 152,9° (c = 0,30, CHC13)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,12 - 7,41 (m, 3H), 6,80 - 7,04 (m, 3H), 6,29 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,51 - 5,86 (m, 1H), 5,28 - 5,49 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 4,47 (dd, 1H), 3,94 - 4,27 (m, 4H), 3,55 (br. s., 1H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 3,06 - 3,22 (m, 1H), 2,97 (dt, 1H), 2,60 - 2,71 (m, 1H), 2,04 - 2,34 (m, 3H), 1,81 - 2,04 (m, 1H), 1,52 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 - 1,47 (m, 1H), 0,83 (s, 3H)

33

87%

LC-MS (ESI POS): 574,21 (MH+)

[�]D25 = + 167,9° (c = 0,30, CHC13)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,49 - 5,79 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,68 (br. s., 1H), 4,06 - 4,35 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 3,33 - 3,57 (m, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 1H), 2,05 - 2,36 (m, 3H), 1,85 - 1,99 (m, 1H), 1,52 - 1,70 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 - 1,47 (m, 1H),0,81(s, 3H)

34

52%

LC-MS (ESI POS): 512,17 (MH+)

[�]D25 = + 217,5° (c = 0,30, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,24 - 7,42 (m, 5H), 6,17 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,21 - 4,37 (m, 1H), 3,98 - 4,20 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,31 - 3,59 (m, 2H), 2,53 - 2,61 (m, 1H), 2,22 - 2,40 (m, 1H), 1,89 - 2,22 (m, 3H), 1,49 - 1,70 (m, 4H), 1,41 - 1,48 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,01 - 1,11 (m, 1H), 0,95 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H)

35

59%

LC-MS (ESI POS): 504,02 (MH+)

[�]D25 = + 133,1° (c = 0,30, CHC13)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,55 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,22 - 6,35 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,78 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,71 (s br, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,35 - 3,54 (m, 3H), 2,55 - 2,71 (m, 1H), 2,01 - 2,31 (m, 3H), 1,84 -1,98 (m, 1H), 1,51 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (dd, 1H), 0,81 (s, 3H)

36

84%

LC-MS (ESI POS): 547,99 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,20 - 7,43 (m, 5H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,81 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,54 - 4,78 (m, 1H), 4,00 - 4,23 (m, 2H), 3,81 - 3,97 (m, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,33 - 3,59 (m, 2H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,01 - 2,35 (m, 3H), 1,77 -1,96 (m, 1H), 1,51 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,35 - 1,46 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

37

43%

LC-MS (ESI POS): 519,98 (MH+)

[�]D25 = + 129,9° (c = 0,63, CHC13)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,83 - 7,03 (m, 2H),6,30 (dd, 1H),6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,80 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,72 (br. s., 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,09 - 4,24 (m, 2H), 3,88 - 4,07 (m, 2H), 3,43 - 3,60 (m, 1H), 3,34 - 3,43 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 1H), 2,04 - 2,39 (m, 3H), 1,90 - 2,03 (m, 1H), 1,51 - 1,71 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 - 1,47 (m, 1H), 0,81 (s, 3H)

38

21%

LC-MS (ESI POS): 514,25 (MH+)

[�]D25 = + 146,1° (c = 0,28, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,12 - 7,44 (m, 6H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,48 - 5,85 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,46 - 4,78 (m, 1H), 4,04 - 4,29 (m, 2H), 3,84 - 3,96 (m, 2H), 3,78 (d, 1H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,33 - 3,44 (m, 1H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 2,02 -2,39 (m, 3H), 1,80 - 1,96 (m, 1H), 1,52 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,36 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

39

65%

LC-MS (ESI POS): 581,91 (MH+)

[�]D25 = + 188,3° (c = 0,53, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,57 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,22, 1,76 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,98, 1,17 Hz, 1H),6,30 (dd, J = 10,12, 1,91 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,48 -5,80 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 4,25, 1,32 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 4,84 Hz, 1H), 4,01 - 4,28 (m, 2H), 3,86 - 4,03 (m, 2H), 3,76 (d, J = 14,09 Hz, 1H), 3,46 - 3,60 (m, 1H), 3,35 -3,45 (m, 1H), 2,55 - 2,69 (m, 1H), 2,06 - 2,37 (m, 3H), 1,79 - 1,96 (m, 1H), 1,52 - 1,71 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

40

61%

LC-MS (ESI POS): 548,19 (MH+)

[�]D25 = + 176,9° (c = 0,55, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,14 - 7,41 (m, 5H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,50 - 5,81 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 4,48 - 4,82 (m, 1H), 4,03 - 4,29 (m, 2H), 3,85 - 4,01 (m, 2H), 3,78 (d, 1H), 3,45 - 3,57 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 2,03 - 2,40 (m, 3H), 1,80 - 1,96 (m, 1H), 1,53 - 1,73 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

41

71%

LC-MS (ESI POS): 544,00 (MH+)

[�]D25 = +175,8 (c = 0,50, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,47 - 5,84 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,54 - 4,80 (m, 1H), 4,07 - 4,28 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (d, 1H), 3,33 - 3,53 (m, 2H), 2,56 - 2,70 (m, 1H), 1,99 -2,35 (m, 3H), 1,84 - 1,96 (m, 1H), 1,51 - 1,67 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32- 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

42

59%

LC-MS (ESI POS): 547,99 (MH+)

[�]D25 = +139,0 (c = 0,58, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) � ppm 7,09 - 7,62 (m, 5H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,49 - 5,83 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,00 - 4,24 (m, 2H), 3,95 - 4,00 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), 3,45 - 3,58 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 1H), 2,11 - 2,36 (m, 3H), 1,85 - 2,02 (m, 1H), 1,52 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,40 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

43

60%

LC-MS (ESI POS): 581,99 (MH+)

[�]D25 = +168,4 (c = 0,57, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,42 - 7,53 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,80 (m, 1H), 5,42 (dd, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,03 - 4,25 (m, 3H), 3,77 - 3,89 (m, 2H), 3,47 - 3,64 (m, 1H), 3,32 -3,40 (m, 1H), 2,56 - 2,71 (m, 1H), 2,11 - 2,37 (m, 3H), 1,89 - 2,08 (m, 1H), 1,52 - 1,67 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,41 - 1,46 (m, 1H), 0,79 (s, 3H)

44

88%

LC-MS (ESI POS): 532,03 (MH+)

[�]D25 = +175,3 (c = 0,22, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,01 - 7,18 (m, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,78 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,57 - 4,77 (m, 1H), 3,99 - 4,26 (m, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,83 - 3,95 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,43 - 3,60 (m, 1H), 3,34 - 3,43 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 1H), 2,04 - 2,36 (m, 3H), 1,78 - 1,99 (m, 1H), 1,52 - 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 - 1,48 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

45

98%

LC-MS (ESI POS): 534,16 (MH+)

[�]D25 = +141,6 (c = 0,2 CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 630 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,51 -5,78 (m, 1H), 5,42 - 5,50 (m, 1H), 4,60 - 4,83 (m, 1H), 4,28 - 4,45 (m, 1H), 4,11 - 4,22 (m, 1H), 3,96 - 4,12 (m, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,36 - 3,53 (m, 2H), 2,54 - 2,60 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,91 - 2,22 (m, 4H), 1,51 - 1,65 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,34 - 1,45 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

46

75%

LC-MS (ESI POS): 538,13 (MH+)

[�]D25 = +129,2 (c = 0,2 CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,36 - 6,47 (m, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,07 - 6,17 (m, 1H), 5,51 - 5,80 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,63 - 4,87 (m, 1H), 4,21 - 4,32 (m, 1H), 4,11 - 4,20 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,42 - 3,57 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 2,57 - 2,63 (m, 1H), 2,02 -2,26 (m, 3H), 1,79 - 1,98 (m, 1H), 1,52 - 1,70 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,38 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

47

58%

LC-MS (ESI POS): 528,11 (MH+)

[�]D25 = +163,1° (c = 0,50, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 7,02 - 7,20 (m, 4H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,51 - 5,74 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 4,67 (br. s., 1H), 4,10 - 4,27 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,42 - 3,56 (m, 1H), 3,34 - 3,43 (m, 1H), 2,54 - 2,68 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,02 - 2,25 (m, 3H), 1,82 - 1,97 (m, 1H), 1,51 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,35 - 1,48 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

48

48%

LC-MS (ESI POS): 532,03 MH+

[�]D25 = +124,7 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,48 - 5,74 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,10 - 4,23 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,34 - 3,50 (m, 2H), 2,57 - 2,68 (m, 1H), 2,13 - 2,25 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,89 - 2,08 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,52 - 1,66 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,33 - 1,45 (m, 1H), 0,81 (s, 3H)

49

44%

LC-MS (ESI POS): 518,07 MH+

[�]D25 = +49,55 (c = 0,35, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,51 i 7,54 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,20 - 6,41 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,74 (m, 1H), 5,41 i 5,45 (dd, 1H), 4,67 i 4,81 (t, 1H), 4,06 - 4,28 (m, 2H), 3,92 i 4,48 (dd, 1H), 3,76 - 3,98 (m, 1H), 3,39 - 3,52 i 3,00 - 3,15 (m, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 1H), 2,58 - 2,69 (m, 1H), 1,83 - 2,25 (m, 3H), 1,51 - 1,71 (m, 3H), 1,48 i 1,49 (s, 3H), 1,35 - 1,42 (m, 2H), 1,31 i 1,40 (d, 3H), 0,78 i 0,81 (s, 3H)

50

37%

LC-MS (ESI POS): 539,12 MH+

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,79 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13(s, 1H), 5,49 - 5,82 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,55 - 4,83 (m, 1H), 4,11 - 4,21 (m, 1H), 3,93 - 4,11 (m, 2H), 3,74 - 3,94 (m, 2H), 3,48 - 3,65 (m, 1H), 3,35 - 3,48 (m, 1H), 2,57 - 2,72 (m, 1H), 2,07 - 2,35 (m, 3H), 1,76 - 1,96 (m, 1H), 1,51 - 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

51

78%

LC-MS (ESI POS): 518,13 MH+

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,09 - 6,13 (m, 1H), 5,98 (dq, 1H), 5,49 - 5,77 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,11 - 4,22 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,34 - 3,52 (m, 2H), 2,58 - 2,69 (m, 1H), 2,22 - 2,31 (m, 1H), 2,20 (d, 3H), 1,99 - 2,17 (m, 2H), 1,85 - 1,98 (m, 1H), 1,51 - 1,67 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (dd, 1H), 0,81 (s, 3H)

52

73%

LC-MS (ESI POS): 515,33 MH+

[�]D25 = +178,7 (c = 0,25, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,41 - 8,54 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,49 - 5,84 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,68 (br. s., 1H), 4,11 - 4,24 (m, 1H), 3,81 - 4,07 (m, 3H), 3,76 (d, 1H), 3,46 - 3,62 (m, 1H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 2,56 - 2,67 (m, 1H), 2,06 - 2,26 (m, 3H), 1,80 - 1,98 (m, 1H), 1,53 - 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

53

64%

LC-MS (ESI POS): 572,08 MH+

[�]D25 = +145,2 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,64 - 6,83 (m, 3H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,74 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,59 - 4,91 (m, 1H), 4,11 - 4,32 (m, 6H), 3,96 (dd, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,33 - 3,54 (m, 2H), 2,57 - 2,70 (m, 1H), 1,83 - 2,35 (m, 4H), 1,51 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H)

54

54%

LC-MS (ESI POS): 597,07 MH+

[�]D25 = +144,2 (c = 0,28, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,83 - 7,99 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,43 - 7,51 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,51 - 5,74 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,13 - 4,22 (m, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,49 - 3,64 (m, 1H), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 2,56 - 2,68 (m, 1H), 2,08 - 2,34 (m, 3H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 1,51 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,47 (m, 1H), 0,82 (s, 3H)

55

23%

LC-MS (ESI POS): 582,2 MH+

[�]D25 = +146 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,58 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,51 - 5,77 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,13 - 4,24 (m, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,46 - 3,60 (m, 1H), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 2,56 - 2,70 (m, 1H), 2,13 - 2,33 (m, 3H), 1,78 - 1,98 (m, 1H), 1,52 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,41 - 1,48 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

56

76%

LC-MS (ESI POS): 533,1 MH+

[�]D25 = +120,1 (c = 0,16, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,81 (m, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,10 - 4,25 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,43 - 3,48 (m, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 2,55 - 2,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,16 - 2,27 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,02 - 2,10 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 1,52 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

57

75%

LC-MS (ESI POS): 592,41 MH+

[�]D25 = +175,6 (c = 0,2, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,72 - 7,96 (m, 2H), 7,45 - 7,60 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,51 -5,74 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,75 (br. s., 1H), 4,00 - 4,23 (m, 3H), 3,81 - 3,96 (m, 2H), 3,47 - 3,63 (m, 1H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (br. s., 1H), 2,05 - 2,26 (m, 3H), 1,81 - 1,95 (m, 1H), 1,52 - 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

58

93%

LC-MS (ESI POS): 580,46 MH+

[�]D25 = +120,8 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,56 - 7,70 (m, 2H), 7,33 - 7,45 (m, 2H), 7,18 - 7,33 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,74 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 4,70 (br. s., 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,10 - 4,23 (m, 1H), 3,95 - 4,10 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,46 - 3,62 (m, 1H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 2,56 - 2,67 (m, 1H), 2,06 - 2,31 (m, 3H), 1,87 - 2,02 (m, 1H), 1,52 - 1,70 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38- 1,47 (m, 1H), 0,82 (s, 3H)

59

64%

LC-MS (ESI POS): 554,36 MH+

[�]D25 = +174,0 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,74 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,79 (t, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,10 - 4,24 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,45 - 3,58 (m, 1H), 3,35 - 3,46 (m, 1H), 2,58 - 2,70 (m, 1H), 2,03 - 2,25 (m, 3H), 1,90 - 1,99 (m, 1H), 1,52 - 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (dd, 1H), 0,81 (s, 3H)

60

63%

LC-MS (ESI POS): 554,2 MH+

[�]D25 = + 159,9 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,13 - 7,37 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,80 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,62 - 4,83 (m, 1H), 4,23 - 4,42 (m, 1H), 4,09 - 4,23 (m, 2H), 3,89 - 4,04 (m, 2H), 3,48 -3,63 (m, 1H), 3,36 - 3,48 (m, 1H), 2,56 - 2,67 (m, 1H), 2,10 - 2,35 (m, 3H), 1,82 - 2,01 (m, 1H), 1,52 - 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,36 - 1,48 (m, 1H), 0,81 (s, 3H)

61

50%

LC-MS (ESI POS): 615,97 MH+

[�]D25 = +185,7 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,75 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,80 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,60 - 4,84 (m, 1H), 4,10 - 4,28 (m, 1H), 3,94 - 4,10 (m, 2H), 3,75 - 3,94 (m, 2H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 2,58 - 2,68 (m, 1H), 2,08 - 2,25 (m, 3H), 1,76 - 2,00 (m, 1H), 1,51 - 1,72 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 - 1,46 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

62

51%

LC-MS (ESI POS): 582,27 MH+

[�]D25 = +171,5 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,59 - 7,76 (m, 2H), 7,41 - 7,57 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,06 - 6,16 (m, 1H), 5,50 - 5,77 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,72 (br. s., 1H), 4,09 - 4,24 (m, 1H), 3,97 - 4,11 (m, 2H), 3,76 - 3,97 (m, 2H), 3,48 - 3,66 (m, 1H), 3,38 - 3,48 (m, 1H), 2,55 - 2,61 (m, 1H), 2,03 - 2,27 (m, 2H), 1,79 - 1,94 (m, 1H), 1,51 - 1,67 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,37 - 1,46 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

63

70%

LC-MS (ESI POS): 581,08 MH+

[�]D25 = +120,9 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,71 - 7,90 (m, 2H), 7,45 - 7,59 (m, 3H), 7,26 (dd, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,50 - 5,73 (m, 1H), 5,39 - 5,48 (m, 1H), 4,77 (dd, 1H), 4,32 - 4,44 (m, 1H), 4,09 - 4,25 (m, 2H), 3,79 - 4,09 (m, 2H), 3,51 -3,67 (m, 1H), 3,38 - 3,51 (m, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,08 - 2,25 (m, 3H), 1,87 - 2,06 (m, 1H), 1,53 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,46 (m, 1H), 0,82 (s, 3H)

64

37%

LC-MS (ESI POS): 562,07 MH+

[�]D25 = +185,6 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,82 (ddd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,51 - 5,78 (m, 1H), 5,43 (br. s., 1H), 4,58 - 4,81 (m, 1H), 4,08 - 4,31 (m, 2H), 3,84 - 4,01(m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (d, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 3,34 - 3,44 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,07 - 2,26 (m, 3H), 1,82 - 1,98 (m, 1H), 1,52 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,47(m, 1H), 0,80 (s, 3H)

65

21%

LC-MS (ESI POS): 515,29 MH+

[�]D25 = +129,7 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,42 - 8,54 (m, 1H) 7,75 (td, 1H) 7,36 (d, 1H) 7,21 - 7,31 (m, 2H) 6,30 (dd, 1H) 6,12 (s, 1H) 5,48 - 5,75 (m, 1H) 5,43 (d, 1H) 4,64 - 4,80 (m, 1H) 4,09 - 4,28 (m, 2H) 3,99 - 4,09 (m, 1H) 3,82 - 3,96 (m, 2H) 3,37 - 3,61 (m, 2H) 2,57 (br. s., 1H) 2,08 - 2,26 (m, 2H) 1,80 - 1,94 (m, 1H) 1,52 - 1,69 (m, 2H) 1,48 (s, 3H) 1,40 - 1,53 (m, 2H) 0,80 (s, 3H)

66

65%

LC-MS (ESI POS): 597,99 MH+

[�]D25 = +174,3 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,34 - 7,46 (m, 2H), 7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,76 (m, 1H), 5,40 - 5,47 (m, 1H), 4,69 (br. s., 1H), 4,04 - 4,23 (m, 2H), 3,96 (d, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,44 - 3,57 (m, 1H), 3,35 - 3,44 (m, 1H), 2,54 - 2,66 (m, 1H), 2,04 - 2,27 (m, 3H), 1,82 - 1,96 (m, 1H), 1,51 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H)

67

37%

LC-MS (ESI POS): 580,47 MH+

[�]D25 = +178,2 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,75 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,57 - 4,75 (m, 1H), 4,06 - 4,27 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,43 -3,56 (m, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,04 - 2,26 (m, 3H), 1,82 - 1,97 (m, 1H), 1,51 - 1,68 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H)

68

65%

LC-MS (ESI POS): 616,41 MH+

[�]D25 = +173,3 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,45 - 7,60 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,14 - 7,32 (m, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,79 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,64 - 4,83 (m, 1H), 4,05 - 4,26 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,45 - 3,58 (m, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 1H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 2,01 - 2,26 (m, 3H), 1,77 - 1,98 (m, 1H), 1,50 - 1,69 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,43 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H)

69

53%

LC-MS (ESI POS): 600,25 MH+

[�]D25 = +178,9 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,59 - 7,71 (m, 2H), 7,39 - 7,53 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,79 (m, 1H), 5,44 (br. s., 1H), 4,49 - 4,82 (m, 1H), 3,75 - 4,30 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,34 - 3,44 (m, 1H), 2,56 - 2,63 (m, 1H), 2,07 - 2,25 (m, 3H), 1,81 - 1,96 (m, 1H), 1,52 - 1,71 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

70

61%

LC-MS (ESI POS): 557,44 MH+

[�]D25 = +208,6 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,80 (dd, 1H), 7,69 (ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,51 - 5,74 (m, 1H), 5,44 (br. s., 1H), 4,63 - 4,78 (m, 1H), 4,10 - 4,24 (m, 1H), 3,86 - 4,09 (m, 3H), 3,71 - 3,89 (m, 1H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,34 - 3,44 (m, 1H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,02 - 2,26 (m, 3H), 1,81 - 1,94 (m, 1H), 1,52 - 1,70 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,34 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

71

38%

LC-MS (ESI POS): 530,34 MH+

[�]D25 = +168,8 (c = 0,2, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 9,27 (s, 1H), 7,18 - 7,34 (m, 1H), 6,98 - 7,10 (m, 2H), 6,61 - 6,75 (m, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (q, 1H), 5,50 - 5,73 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,50 - 4,75 (m, 1H), 4,10 - 4,28 (m, 2H), 3,86 - 3,99 (m, 1H), 3,62 - 3,80 (m, 2H), 3,33 - 3,52 (m, 2H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 1,84 - 2,23 (m, 3H), 1,52 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,36 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

72

47%

LC-MS (ESI POS): 572,44 MH+

[�]D25 = +216,1 (c = 0,2, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,83 - 8,01 (m, 2H), 7,36 - 7,54 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,48 - 5,78 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,11 - 4,25 (m, 1H), 3,94 - 4,13 (m, 2H), 3,87 - 3,92 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 - 3,83 (m, 1H), 3,46 - 3,57 (m, 1H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 2,04 - 2,34 (m, 3H), 1,81 - 2,00 (m, 1H), 1,52 - 1,70 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 - 1,47 (m, 1H), 0,80 (s, 3H)

73

48%

LC-MS (ESI POS): 508,26 MH+

[�]D25 = +131,4 (c = 0,213; CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25 (dd, 1H) 6,29 (dd, 1H) 6,11 (s, 1H) 5,49 - 5,79 (m, 1H) 5,44 (d, 1H) 4,77 (t, 1H) 4,48 (dd, 1H) 4,12 - 4,24 (m, 1H) 4,12 (dd, 1H) 3,43 - 3,60 (m, 1H) 3,31 - 3,43 (m, 1H) 2,54 - 2,72 (m, 3H) 2,08 - 2,34 (m, 2H) 1,80 - 2,01 (m, 2H) 1,51 - 1,71 (m, 3H) 1,49 (s, 3H) 1,18 - 1,46 (m, 3H) 0,86 (s, 9H) 0,81 (s, 3H)

Primer 4

Dobijanje 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenilpropil)2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,ll,12-tetradekahidro-7-oksa-8-azapentaleno[2,l-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estra metansulfonske kiseline

U rastvor jedinjenja 30 (100 mg, 0,185 mmola) u piridinu (5 ml) u atmosferi azota, dodat je metansulfonil hlorid (0,030 ml, 0,385 mmola). Nakon 5 časova mešanja na ST, reakciona smeša je izlivena u 2N HCl i led (75 ml), te je vodeni sloj estrahovan pomoću AcOEt (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani kako bi se dobilo 115 mg sirovog jedinjenja 48.

LC-MS (ESI POS): 620,4 (MH+)

Jedinjenja navedena u tabeli 3 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 74:

Tabela 3

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

75

95%

LC-MS (ESI POS): 582,3 (MH+)

76

77%

LC-MS (ESI POS): 546,2 (MH+)

77

99%

LC-MS (ESI POS): 626,3 (MH+)

78

99%

LC-MS (ESI POS): 556,18 (MH+)

79

67%

LC-MS (ESI POS): 598,1 (MH+)

80

97%

LC-MS (ESI POS): 582,3 (MH+)

Primer 5

Dobijanje (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS)-6b-(2-etilsulfanil-acetil)-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 81)

U disperziju K2CO3 (41 mg, 0,297 mmola) u anhidrovanom DMF-u (1 ml) u atmosferi azota, dodat je etan tiol (15 ml, 0,196 mmola). Nakon 10 minuta mešanja, u tu smešu je u kapima dodato jedinjenje 76 (107 mg, 0,196 mmola) rastvoreno u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Reakciona smeša mešana je na ST 1,5 čas a zatim izlivena u 2N HCl (20 ml) i led. Vodeni sloj je estrahovan pomoću AcOEt (3 x 100 ml) te su spojeni organski slojevi osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz gradijentnu eluciju od AcOEt/petrol etar 10:90 do AcOEt:petrol etar 40:60, kako bi se dobilo 68 mg naslovnog jedinjenja (prinos 68%).

1H NMR (300 MHz, hloroform-d) ppm 7,38 (t, 1 H), 7,33 - 7,36 (m, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 4,50 (kvin, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,44 (d, 1 H), 3,35 - 3,61 (m, 2 H), 3,40 (d, 1 H), 2,43 - 2,73 (m, 3 H), 2,36 (ddd, 1 H), 1,92 - 2,28 (m, 4 H), 1,60 - 1,91 (m, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,41 - 1,54 (m, 1 H), 1,23 (t, 3 H), 1,08 - 1,38 (m, 3 H), 0,99 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 512,09 (MH+).

Jedinjenja navedena u tabeli 4 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 81:

Tabela 4

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

82

66%

LC-MS (ESI POS): 526,12 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,34 - 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,38 (t, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,06 (t, 1H), 4,52 (q, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,65 - 3,86 (m, 2H), 3,36 - 3,63 (m, 1H), 2,47 - 2,76 (m, 1H), 2,31 - 2,46 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,91 - 2,31 (m, 5H), 1,59 - 1,87 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,39 - 1,59 (m, 1H), 1,08 - 1,38 (m, 3H), 0,98 (s, 3H)

83

77%

LC-MS (ESI POS): 548,11 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,32 - 7,48 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,35 - 6,38 (m, 1H), 5,41 (dddd, 1H), 4,29 - 4,56 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,48 - 3,65 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 2,18 - 2,72 (m, 6H), 2,10 (br. s., 1H), 1,63 - 1,94 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,35 -1,64 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,00 (s, 3H)

84

63%

LC-MS (ESI POS): 534,16 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,38 (t, 1H), 7,34 - 7,36 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,43 - 6,49 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 5,41 (dddd, 1H), 4,32 -4,52 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,38 - 3,67 (m, 3H), 3,28 (d, 1H), 2,25 - 2,57 (m, 4H), 2,01 - 2,14 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,64 - 1,92 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,37 - 1,52 (m, 2H), 1,00 (s, 3H)

85

69%

LC-MS (ESI POS): 578,34 MH+

[�]D25 = +169,3 (c = 0,2, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 - 7,45 (m, 4H), 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,50 - 5,74 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,43 - 3,64 (m, 1H), 3,31 - 3,43 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 2,54 - 2,68 (m, 1H), 2,04 - 2,35 (m, 3H), 1,84 - 1,99 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,51 - 1,78 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,36 - 1,51 (m, 1H), 0,82 (s, 3H)

86

26%

LC-MS (ESI POS): 697,16 MH+

[�]D25 = +200,1 (c = 0,265, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,70 - 7,87 (m, 2H) 7,38 - 7,46 (m, 1H) 7,31 - 7,35 (m, 1H) 7,24 - 7,30 (m, 4H) 7,14 (dd, 1H) 6,45 - 6,51 (m, 1H) 6,42 (dd, 1H) 5,41 (dddd, 1H) 4,41 - 4,53 (m, 1H) 4,34 (d, 1H) 4,03 (d, 1H) 3,90 (s, 2H) 3,47 - 3,68 (m, 2H) 2,24 - 2,62 (m, 4H) 1,96 (d, 1H) 1,73 - 1,90 (m, 3H) 1,56 (s, 3H) 1,50 (dd, 1H) 1,02 (s, 3H)

87

68%

LC-MS (ESI POS): 681,32 MH+

[�]D25 = +173,5 (c = 0,44, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,37 - 7,59 (m, 2H) 7,20 - 7,37 (m, 6H) 7,16 (dd, 1H) 6,48 (s, 1H) 6,41 (dd, 1H) 5,41 (dddd, 1H) 4,37 - 4,53 (m, 1H) 4,25 (d, 1H) 4,12 (d, 1H) 3,94 (s, 2H) 3,41 - 3,73 (m, 2H) 2,17 - 2,58 (m, 5H) 1,92 - 2,17 (m, 1H) 1,66 - 1,92 (m, 2H) 1,56 (s, 3H) 1,43 - 1,54 (m, 1H) 1,03 (s, 3H)

Primer 6

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-6b-(2-merkapto-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 88)

U rastvor jedinjenja 82 (63 mg, 0,120 mmola) u etanolu iz kojeg je isteran gas (7 ml) i vodi (3 ml), na 0oC u atmosferi azota, dodat je 1 N NaOH (120 μΐ, 0.120 mmol). Nakon mešanja na 0oC 3,5 časa, reakciona smeša je izlivena u 2N HCl (1 ml) i vodeni rastvor soli (10 ml). Vodeni sloj je estrahovan pomoću AcOEt (3 x 20 ml) te su spojeni organski slojevi osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 80:20, kako bi se dobilo 20 mg čistog jedinjenja (prinos 34%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,58 (t, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,17 (dd, 1 H), 5,93 (t, 1 H), 4,70 (d, 1 H), 4,14 - 4,44 (m5 i H), 3,76 (d, 1 H), 3,66 (d, 1 H), 3,62 (dd, 1 H), 3,34 (dd, 1 H), 3,29 - 3,53 (m, 2 H), 2,52 - 2,62 (m, 1 H), 2,34 - 2,44 (m, 1 H), 2,20 -2,35 (m, 1 H), 1,87 - 2,22 (m, 3 H), 1,73 (d, 2 H), 1,50 - 1,71 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,30 - 1,51 (m, 1 H), 0,99 - 1,13 (m, 1 H), 0,95 (dd, 1 H), 0,81 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 484,09 (MH+).

Primer 7

Dobijanje (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-hlor-acetil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-8-(3-fenil-propil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 89)

U rastvor litijum hlorida (97 mg, 2,285 mmola) u anhidrovanom DMF-u (1 ml) u atmosferi azota, dodato je jedinjenje 74 (118 mg, 0,190 mmola) rastvoreno u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 65 oC 3,5 časa. Reakciona smeša je izlivena u 2N HCl i led (20 ml) te je vodeni sloj estrahovan pomoću EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2 x 40 ml), vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 85:15, kako bi se dobilo 78 mg čistog jedinjenja (prinos 73,1%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,03 - 7,34 (m, 6 H), 6,29 (dd, J=10,12, 1,91 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,49 - 5,78 (m, 1 H), 5,45 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 4,69 (d, J=17,31 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=17,31 Hz, 1 H), 3,98 - 4,24 (m, 1 H), 3,45 - 3,62 (m, 1 H), 3,33 - 3,45 (m, 1 H), 2,70 (t, J=7,19 Hz, 2 H), 2,59 (t, J=7,63 Hz, 2 H), 2,05 - 2,35 (m, 2 H), 1,97 (br. s., 2 H), 1,54 - 1,85 (m, 6 H), 1,49 (s, 3 H), 1,39 - 1,46 (m, 1 H), 0,84 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS) 560,0 (MH+).

Jedinjenja navedena u tabeli 5 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 89:

Tabela 5

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

90

66%

LC-MS (ESI POS): 522,05 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,61 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,80 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,05 - 4,24 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,43 - 3,55 (m, 1H), 3,31 - 3,43 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 1H), 2,02 - 2,36 (m, 3H), 1,86 - 2,02 (m, 1H), 1,52 - 1,78 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 133 - 1,48 (m, 1H), 0,83 (s, 3H)

91

46%

LC-MS (ESI POS): 566,02 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,18 - 7,45 (m, 5H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,50 - 5,82 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,08 - 4,21 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 1H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 2,08 - 2,33 (m, 3H), 1,79 - 1,98 (m, 1H), 1,51 - 1,74 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,40 - 1,48 (m, 1H), 0,81 (s, 3H)

92

73%

LC-MS (ESI POS): 522,2 MH+

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,57 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,26 - 6,33 (m, 2H), 6,07 - 6,16 (m, 1H), 5,63 (dddd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,11 - 4,23 (m, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,43 - 3,61 (m, 1H), 3,32 - 3,43 (m, 1H), 2,56 - 2,73 (m, 1H), 2,07 - 2,37 (m, 3H), 1,85 - 2,00 (m, 1H), 1,51 - 1,71 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (dd, 1H), 0,82 (s, 3H)

Primer 8

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-furan-3-ilmetil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(2-okso-tetrahidro-furan-3-ilsulfanil)-acetil]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 93)

Rastvor 3-merkapto-dihidro-furan-2-ona (37 mg, 0,312 mmola) u anhidrovanom THF-u (1 ml) dodat je u kapima u mešanu suspenziju NaH (13 mg, 0,325 mmola, 60% suspenzija u mineralnom ulju) u anhidrovanom THF-u (1,5 ml) na 0 oC. Dobijeni rastvor je mešan na 0oC 30 minuta. Rastvor jedinjenja 76 (170 mg, 0,312 mmola) u anhidrovanom THF-u (2 ml) dodat je polako, u kapima, te je smeša mešana na 0 oC 2 časa i na ST 3 časa. Reakciona smeša je izlivena u vodu (20 ml) i led, te je vodeni sloj estrahovan pomoću AcOEt (3 x 20 ml), nakon čega su spojeni organski ekstrakti isprani vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 25:75, kako bi se dobilo 97 mg čistog jedinjenja (prinos 55%).

1H NMR (300 MHz, hloroform-d) ppm 7,32 - 7,43 (m, 2 H), 7,18 -7,32 (m, 2 H), 6,33 - 6,43 (m, 1 H), 6,26 - 6,34 (m, 1 H), 5,82 - 6,13 (m, 1 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 4,24 - 4,69 (m, 2 H), 3,31 - 4,21 (m, 7 H), 2,48 - 2,87 (m, 2 H), 2,30 - 2,49 (m, 1 H), 1,86 - 2,29 (m, 5 H), 1,60 - 1,86 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 1,38 - 1,63 (m, 1 H), 1,25 - 1,37 (m, 1 H), 1,06 - 1,20 (m, 2 H), 0,98 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 568,11 (MH+).

Jedinjenja navedena u tabeli 6 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 93:

Tabela 6

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

94

10%

LC-MS (ESI POS): 578,19 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,18 - 7,41 (m, 6H), 6,32 (dd, 1H), 6,07 (t, 1H), 4,25 - 4,54 (m, 3H), 3,68 - 3,98 (m, 4H), 3,31 - 3,64 (m, 3H), 2,51 - 2,76 (m, 2H), 2,30 - 2,45 (m, 1H), 2,03 -2,29 (m, 5H), 1,85 - 2,01 (m, 2H), 1,59 - 1,83 (m, 2H), 1,48 - 1,54 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,06 - 1,24(m, 2H), 0,98 (s, 3H)

95

30%

LC-MS (ESI POS): 620,06 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,09 - 7,21 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,40 (dddd, 1H), 4,14 - 4,60 (m, 3H), 3,66 - 4,13 (m, 4H), 3,32 - 3,67 (m, 3H), 2,59 - 2,79 (m, 1H), 2,04 - 2,59 (m, 6H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 1,59 -1,89 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,47 (dd, 1H), 0,98 (s, 3H)

96

76%

LC-MS (ESI POS): 604,07 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,32 -7,43 (m, 2H), 7,07 - 7,18 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,32 - 6,43 (m, 2H), 4,99 - 5,71 (m, 1H), 4,24 - 4,62 (m, 3H), 3,36 - 4,02 (m, 7H), 1,96 - 2,88 (m, 5H), 1,54 (s, 3H), 1,37 - 1,93 (m, 4H), 1,25 - 1,40 (m, 1H), 0,94 - 1,05 (m, 3H), 0,73 - 0,94 (m, 1H)

Primer 9

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-acetil]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (međuproizvod 97)

U rastvor (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (međuproizvod 21) (250 mg, 0,64 mmola) u DCM-u (10 ml) na 0 oC u atmosferi azota dodat je DHP (161 μl, 1,9 mmola) te je reakciona smeša mešana na ST 1 čas. Rastvarač je otparen a ostatak je prečišen hromatografijom na koloni silika gela pod pritiskom gasa pomoću DCM/AcOEt 80:20, kako bi se dobilo 260 mg naslovnog jedinjenja (prinos 86%).

LC-MS (ESI POS): 444,2 (MH+).

Primer 10

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-benzoil-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-6b-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-acetil]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (međuproizvod 98)

U rastvor međuproizvoda 97 (130 mg, 0,27 mmola) u anhidrovanom THF-u (2,7 ml) na 0 oC u atmosferi azota, dodat je trietilamin (75 �l, 0,54 mmola) te je smeša mešana 15 minuta na 0 oC. Dodat je benzil hlorid (63 �l, 0,54 mmola) te je smeša mešana još 15 minuta. Smeša je razblažena sa AcOEt (20 ml) te je organski sloj ispran vodom i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišen hromatografijom na koloni silika gela pod pritiskom gasa pomoću DCM/AcOEt 80:20, kako bi se dobilo 120 mg naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja (prinos 77%).

LC-MS (ESI POS): 576,15 (MH+).

Međuproizvodi navedeni u tabeli 7 dobijeni su kao što je prethodno opisano za međuproizvod 98, u reakciji međuproizvoda 97 sa odgovarajućim acil hloridom.

Tabela 7

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

99

71%

LC-MS (ESI POS): 602,1 (MH+)

Primer 11

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-benzoil-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 100)

U rastvor međuproizvoda 98 (120 mg, 0,20 mmola) u THF-u (6 ml), dodata je 1N HCl (3 ml) te je smeša mešana na ST 14 časova. Smeša je razblažena sa AcOEt (30 ml) te je organski sloj ispran vodom i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, kako bi se dobilo 41,3 mg naslovnog jedinjenja (prinos 42%).

1H NMR (300 MHz, hloroform-d) ppm 7,57 - 7,71 (m, 2 H), 7,47 - 7,56 (m, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,15 (t, 1 H), 4,44 - 4,56 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,21 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 3,73 (td, 1 H), 3,53 (dd, 1 H), 2,53 - 2,72 (m, 1 H), 2,42 (ddd, 1 H), 2,17 - 2,30 (m, 1 H), 2,06 - 2,17 (m, 1 H), 1,96 - 2,06 (m, 1 H), 1,85 (ddd, 1 H), 1,67 -1,79 (m, 2 H), 1,62 (dd, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,09 - 1,33 (m, 1 H), 1,04 (dd, 1 H), 1,01 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 492,10 (MH+)

Jedinjenje 101 je dobijeno kao što je prethodno opisano za jedinjenje 100:

Tabela 8

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

101

55%

LC-MS (ESI POS): 518,05 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,92 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,52 - 5,57 (m, 1H), 5,44 - 5,83 (m, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,06 - 4,34 (m, 3H), 3,58 - 3,75 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 2,60 - 2,80 (m, 1H), 1,97 - 2,26 (m, 3H), 1,67 - 1,91 (m, 2H), 1,51 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 0,92 (s, 3H)

Primer 12

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-(furan-2-karbonil)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 102)

U rastvor međuproizvoda 97 i trietilamina (117 ml, 0,84 mmola) u suvom THF-u, u atmosferi azota na 0 oC, dodat je 2-furoil hlorid (76 �l, 0,77 mmola) te je reakciona smeša mešana 5 minuta. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, te je ostatak rastvoren u THF-u (2 ml), acetonitrilu (2 ml) i vodi (10 ml). U ovu smešu je dodata 1 N HCl, te je smeša mešana na ST 30 minuta. Dodat je DCM (15 ml), faze su razdvojene i vodeni sloj je estrahovan DCM-om (2 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, kako bi se dobilo 40 mg naslovnog jedinjenja (prinos 11%).

1H NMR 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,90 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,16 (dd, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,80 (br. s., 1 H), 4,45 (d, 1 H), 4,27 - 4,38 (m, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 3,53 - 3,67 (m, 1 H), 3,46 (dd, 1 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 2,22 - 2,39 (m, 2 H), 1,94 - 2,17 (m, 2 H), 1,82 - 1,92 (m, 2 H), 1,50 - 1,82 (m, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 0,99 - 1,15 (m, 1 H), 0,92 - 1,00 (m, 1 H), 0,92 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 482,00 (MH+)

Jedinjenja navedena u tabeli 9 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 102:

Tabela 9

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

103

12%

LC-MS (ESI POS): 498,08 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,89 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,81 (br. s., 1H), 4,37 (d, 1H), 4,27 - 4,37 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,48 - 3,72 (m, 2H), 2,55 -2,67 (m, 1H), 2,21 - 2,39 (m, 1H), 1,84 - 2,17 (m, 5H), 1,53 - 1,84 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (dd, 1H)

104

15%

LC-MS (ESI POS): 498,14 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,15 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,77 (br. s., 1H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 3,97 - 4,19 (m, 2H), 3,45 - 3,64 (m, 2H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,28 - 2,43 (m, 1H), 1,91 - 2,16 (m, 2H), 1,51 - 1,84 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 0,94 - 1,14 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,87 (dd, 1H)

105

8%

LC-MS (ESI POS): 506,23 (MH+)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,10 - 7,39 (m, 6H), 6,36 (dd, 1H), 6,09 (t, 1H), 4,35 - 4,63 (m, 2H), 4,26 (d, 1H), 3,81 - 3,97 (m, 1H), 3,44 - 3,81 (m, 4H), 2,44 - 2,66 (m, 1H), 2,26 -2,42 (m, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 2H), 1,81 - 2,04 (m, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,49 - 1,59 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,72 - 0,97 (m, 1H)

Primer 13

Dobijanje 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline (jedinjenje 106)

Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 55%, počev od međuproizvoda 7, kao što je prethodno opisano za jedinjenje 9 (primer 3).

LC-MS (ESI POS): 430,3 (MH+).

Dobijanje 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-8-metansulfonil-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantien-6b-il)-2-okso-etil estar sirćetne kiseline (jedinjenje 107)

Jedinjenje 106 (120 mg, 0,28 mmola) je rastvoreno u anhidrovanom DCM-u (5 ml) u atmosferi azota. Dodati su trietilamin (75 �l, 0,54 mmola) i metansulfonil hlorid (75 �l, 0,54 mmola) te je reakciona smeša mešana na ST 3 dana. Smeša je razblažena DCM-om (20 ml) a organska faza je isprana vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz gradijentnu eluciju od DCM/AcOEt 90:10 do DCM/AcOEt 50:50, kako bi se dobilo 74 mg čistog jedinjenja (prinos 52%).

LC-MS (ESI POS): 508,3 (MH+).

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-8-metansulfonil-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 108)

U rastvor 2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-8-metansulfonil-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estra sirćetne kiseline (jedinjenje 107) (74 mg, 0,16 mmola) u metanolu bez gasa (5 ml) i vodi (5 ml), na 0 oC u atmosferi azota, dodat je 1N NaOH (180 �l), te je reakciona smeša mešana na 0oC 10 minuta. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 2, koncentrovana, te je ostatak prečišćen preparativnom LC-MS kako bi se dobilo 11,5 mg naslovnog jedinjenja (prinos 17%).

1H NMR (300 MHz, hloroform-d): ppm 7,26 (d, 1 H), 6,33 (dd, 1 H), 6,08 (t, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 4,54 (q, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (td, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,51 - 2,71 (m, 1 H), 2,39 (ddd, 1 H), 2,17 - 2,31 (m, 1 H), 2,01 - 2,17 (m, 3 H), 1,77 - 1,95 (m, 1 H), 1,58 -1,76 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 1,09 - 1,32 (m, 2 H), 1,01 (s, 3 H).

LC_MS (ESI POS): 466,09 (MH+).

Example 14

Dobijanje 2-[(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Hidroksi-4a,6a-dimetil-8-(metil-fenil-karbamoil)-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estra sirćetne kiseline (jedinjenje 109)

Jedinjenje 106 (200 mg, 0,50 mmola) je rastvoreno u anhidrovanom DCM-u (7 ml) u atmosferi azota. Dodati su trietilamin (71 �l, 0,51 mmola) i N-metil-N-fenilkarbamoil hlorid (87 mg, 0,51 mmola) te je reakciona smeša mešana na 0oC 3 časa i na ST 3 dana. Smeša je razblažena vodom (15 ml) te je dodata 1N HCl. Vodeni sloj je estrahovan DCM-om (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, kako bi se dobilo 66 mg čistog jedinjenja (prinos 23%).

LC-MS (ESI POS): 563,7 (MH+).

Dobijanje metil-fenil-amida (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-8-karboksilne kiseline (jedinjenje 110)

U rastvor jedinjenja 109 (66 mg, 0,12 mmola) u metanolu bez gasa (1,5 ml) i vodi (1,5 ml), na 0oC u atmosferi azota dodat je 1N NaOH (117 �l), te je reakciona smeša mešana na 0oC 10 minuta. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 2, koncentrovana, te je ostatak prečišćen preparativnom LC-MS kako bi se dobilo 21 mg naslovnog jedinjenja (prinos 33%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25 - 7,38 (m, 3 H), 7,17 - 7,25 (m, 2 H), 7,06 - 7,17 (m, 1 H), 6,20 (dd, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,36 (d, 1 H), 4,04 - 4,25 (m, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,40 - 3,46 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,98 (dd, 1 H), 2,53 - 2,65 (m, 1 H), 2,20 - 2,35 (m, 1 H), 1,84 - 2,13 (m, 2 H), 1,47 - 1,69 (m, 2 H), 1,37 - 1,47 (m, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,13 - 1,37 (m, 3 H), 0,92 - 1,12 (m, 1 H), 0,84 (dd, 1 H), 0,78 (s, 3 H).

LC_MS (ESI POS): 521,24 (MH+).

Primer 15

Dobijanje (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-3-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline (jedinjenje 111)

U rastvor jedinjenja 11 (202 mg, 0,418 mmola) u THF-u (3 ml) i vodi (1 ml), dodat je 1 N NaOH (836 �l, 0,836 mmola) te je reakciona smeša mešana na ST u otvorenom sudu 24 časa. Reakciona smeša je izlivena u 2 N HCl i led (30 ml) te je vodeni sloj estrahovan pomoću AcOEt (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani kako bi se dobilo 202 mg sirovog materijala (kvantitativni prinos) koji je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,42 (dd, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,16 (dd, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,20 - 4,35 (m, 1 H), 3,89 (br. s., 2 H), 3,31 - 3,58 (m, 2 H), 2,53 - 2,60 (m, 1 H), 2,22 -2,37 (m, 1 H), 1,93 - 2,20 (m, 3 H), 1,81 (d, 1 H), 1,49 - 1,71 (m, 3 H), 1,35 -1,48 (m, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 0,97 - 1,15 (m, 1 H), 0,96 (s, 3 H), 0,91 (dd, 1 H).

LC-MS (ESI POS): 470,13 (MH+).

Jedinjenja navedena u tabeli 10 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 111:

Tabela 10

Jedinjenje

Struktura

Analitički podaci

112

LC MS (ESI POS): 490,2 (MH+)

113

LC MS (ESI POS): 548,3 (MH+)

114

LC MS (ESI POS): 528,3 (MH+)

115

LC MS (ESI POS): 506,0 (MH+)

Primer 16

Dobijanje metil estra (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-3-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline (jedinjenje 116)

U atmosferi azota, jedinjenje 111 (110 mg, 0,23 mmola) je suspendovano u anhidrovanom THF-u (25 ml), u smešu je dodat CDI (65 mg, 0,39 mmola) te je smeša mešana na 60oC u toku 3 časa. Dodat je metanol (5 ml) pa je reakciona smeša mešana na ST preko noći. Rastvarač je otparen a sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, kako bi se dobilo 41 mg čistog jedinjenja (prinos 37%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,42 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,16 (dd, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,18 - 4,36 (m, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,38 - 3,51 (m, 2 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 2,21 - 2,37 (m, 1 H), 1,92 - 2,18 (m, 3 H), 1,69 - 1,84 (m, 1 H), 1,46 - 1,68 (m, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 1,32 - 1,46 (m, 1 H), 0,97 - 1,14 (m, 1 H), 0,90 (s, 3 H), 0,86 - 0,96 (m, 1 H).

LC-MS (ESI POS): 484,28 (MH+)

Primer 17

Dobijanje S-butil estra (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline (jedinjenje 117)

U rastvor jedinjenja 114 (100 mg, 0,190 mmola) u anhidrovanom DMF-u (2 ml), u atmosferi azota, dodat je karbonildiimidazol (CDI) (61,5 mg, 0,379 mmola) te je reakciona smeša mešana na ST 1,5 čas i na 60oC 30 minuta. Potom je polako ukapan rastvor butil merkaptan (0,041 ml, 0,379 mmola) i natrijum hidrid (16,68 mg, 0,417 mmola) u anhidrovanom DMF-u (3 ml), te je reakciona smeša mešana na ST 1,5 čas. Reakciona smeša je izlivena u vodu i led (50 ml), pa je vodeni sloj estrahovan pomoću AcOEt (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni sa SiO2 punjenjem, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 88:12, kako bi se dobilo 66 mg čistog jedinjenja (prinos 58,1%).

1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) ppm 7,08 - 7,33 (m, 6 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,50 - 5,78 (m, 1 H), 5,47 (d, 1 H), 4,06 - 4,30 (m, 1 H), 3,44 - 3,64 (m, 1 H), 3,32 - 3,44 (m, 1 H), 2,79 (td, 2 H), 2,54 - 2,74 (m, 6 H), 2,18 - 2,32 (m, 1 H), 1,94 - 2,18 (m, 3 H), 1,70 - 1,94 (m, 4 H), 1,53 - 1,68 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,40 - 1,48 (m, 2 H), 1,25 - 1,39 (m, 2 H), 0,87 (s, 3 H), 0,86 (t, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 600,4 (MH+)

[�]D25 = + 150,2° (c = 0,50, CHCl3)

Primer 18

Dobijanje metil amida (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline (jedinjenje 118)

U rastvor jedinjenja 113 (200 mg, 0,375 mmola) u suvom DMF-u (5 ml) u atmosferi azota, dodat je CDI (66,8 mg, 0,412 mmola) te je reakciona smeša mešana na 50oC 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, te joj je dodat 2 M rastvor metilamina (0,749 ml, 1,498 mmola) u THF-u, nakon toga i DMAP (45,8 mg, 0,375 mmola). Reakciona smeša mešana je na 50 oC 4 časa: budući da je i dalje bila prisutna određena količina karboksilne kiseline, dodata je još jedna porcija 2M rastvora metilamina (1,5 ml, 3,00 mmola), te je reakciona smeša zagrevana na 50 oC preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, izlivena u 100 ml vode i estrahovana pomoću AcOEt (3 x 70 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod (240 mg) je rastovren u MeOH, te je zaostala karboksilna kiselina uklonjena na punjenju PS-HCO3-, čime je dobijeno 219 mg sirovog proizvoda. Prečišćavanje na hromatografskoj koloni na silika gelu (DCM/AcOEt 1/1) dalo je 150 mg naslovnog jedinjenja (prinos 73%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,27 - 7,46 (m, 4 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,10 (q, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,50 - 5,79 (m, 1 H), 5,38 (dd, 1 H), 4,05 - 4,17 (m, 1 H), 3,91 (d, 1 H), 3,83 (d, 1 H), 3,46 - 3,62 (m, 1 H), 3,34 - 3,46 (m, 1 H), 2,61 (d, 3 H), 2,54 - 2,59 (m, 1 H), 2,18 - 2,33 (m, 1 H), 1,97 - 2,17 (m, 1 H), 1,71 - 1,86 (m, 1 H), 1,51 - 1,65 (m, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,46 - 1,52 (m, 1 H), 1,39 (dd, 1 H), 0,88 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 547,19 MH+

[�]D25 = + 283,3, (c 0,21, CHCl3)

Jedinjenja navedena u tabeli 11 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 118, primenom odgovarajućeg alkohola, tiola ili amina (ili odgovarajuće hidrohloridne soli amina):

Tabela 11

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

119

79%

LC-MS (ESI POS): 562,13 (MH+)

[�]D25 = +134,5° (c = 0,57, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,44 - 7,61 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,50 - 5,82 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,11 - 4,28 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,34 - 3,56 (m, 1H), 2,65 - 2,88 (m, 2H), 2,17 - 2,30 (m, 2H), 2,02 - 2,17 (m, 2H), 1,83 - 1,95 (m, 1H), 1,70 - 1,83 (m, 1H), 1,50 - 1,69 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,28 - 1,47 (m, 4H), 0,88 (t, 3H), 0,86 (s, 3H)

120

20%

LC-MS (ESI POS): 606,04 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 - 7,41 (m, 4H) 7,24 (dd, 1H) 6,29 (dd, 1H) 6,12 (s, 1H) 5,50 - 5,79 (m, 1H) 5,40 - 5,50 (m, 1H) 4,08 - 4,23 (m, 1H) 3,96 (d, 1H) 3,80 (d, 1H) 3,34 - 3,60 (m, 2H) 2,61 - 2,82 (m, 3H) 2,02 - 2,35 (m, 3H) 1,77 - 1,87 (m, 1H) 1,41 - 1,74 (m, 9H) 1,22 - 1,39 (m, 2H) 0,80 - 0,93 (m, 6H)

121

43%

LC-MS (ESI POS): 584,03 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,00 - 7,34 (m, 6H), 6,29 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,50 - 5,84 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,13 - 4,23 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,39 - 3,51 (m, 1H), 3,50 (q, 1H), 2,54 - 2,71 (m, 4H), 2,20 - 2,33 (m, 1H), 1,81 - 2,18 (m, 3H), 1,51 - 1,79 (m, 7H), 1,49 (s, 3H), 1,22 - 1,45 (m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,86 (t, 3H)

122

28%

LC-MS (ESI POS): 546,17 (MH+)

[�]D25 = +77,08° (c = 0,50, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,54 (t, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,49 - 5,79 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,12 - 4,25 (m, 1H), 4,02 - 4,12 (m, 2H), 3,60 - 3,82 (m, 2H), 3,42 - 3,59 (m, 2H), 2,55 - 2,68 (m, 1H), 1,82 - 2,35 (m, 4H), 1,52 - 1,80 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,27 - 1,47 (m, 4H), 0,91 (s, 3H), 0,90 (t, 3H)

123

20%

LC-MS (ESI POS): 590,14 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,10 - 7,44 (m, 5H), 6,29 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,82 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,10 - 4,27 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,84 - 3,97 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,37 - 3,65 (m, 2H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 2,04 - 2,35 (m, 3H), 1,74 - 1,91 (m, 1H), 1,50 - 1,74 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,17 - 1,46 (m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (t, 3H)

124

33%

LC-MS (ESI POS): 608,2 MH+

[�]D25 = +77,89 (c = 0,44, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,48 - 5,79 (m, 1H), 4,12 - 4,22 (m, 3H), 4,01 - 4,12 (m, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 1H), 2,00 -2,35 (m, 2H), 1,86 - 2,00 (m, 1H), 1,76 (d, 1H), 1,53 - 1,72 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,35 - 1,47 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,88 (s, 3H)

125

48%

LC-MS (ESI POS): 634,2 MH+

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 - 7,40 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,54 - 5,77 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,39 (td, 1H), 4,27 - 4,35 (m, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,10 - 4,19 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,45 - 3,61 (m, 1H), 3,32 - 3,44 (m, 1H), 2,58 - 2,70 (m, 2H), 2,03 - 2,25 (m, 4H), 1,52 - 1,87(m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,47 (m, 1H), 0,88 i 0,91 (s, 3H)

126

48%

LC-MS (ESI POS): 548,2 MH+

[�]D25 = +106,2, (c = 0,40, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 -7,40 (m, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 3H), 6,29 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,49 - 5,82 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,05 - 4,20 (m, 1H), 3,85 - 3,97 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,48 -3,60 (m, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 1H), 2,31 - 2,45 (m, 1H), 1,99 - 2,25 (m, 2H), 1,53 - 1,83 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,36 - 1,47 (m, 1H), 0,89 (s, 3H)

127

22%

LC-MS (ESI POS): 621,21 MH+

[�]D25 = +104,8, (c = 0,23, MeOH)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,24 - 7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,15 (br. s., 1H), 5,41 (dddd, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,50 - 3,75 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,79 (d, 3H), 2,09 - 2,62 (m, 5H), 1,65 - 1,94 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (dd, 1H), 0,96 (s, 3H)

128

40%

LC-MS (ESI POS): 636,23 MH+

[�]D25 = +133,0 (c = 0,131; CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 - 7,41 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,56 - 5,78 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,14 - 4,20 (m, 1H), 4,10 (qd, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,69(d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,43 - 3,56 (m, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 2,55 - 2,67 (m, 1H), 2,00 -2,28 (m, 3H), 1,77 - 1,90 (m, 1H), 1,52 - 1,76 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 - 1,48 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,86 (s, 3H)

129

22%

LC-MS (ESI POS): 623,2 MH+

[�]D25 = +179,0 (c = 0,26, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,64 (br. s., 1H), 7,11 - 7,40 (m, 10H),

6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,51- 5,77 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,31 - 4,53 (m, 1H), 4,05 - 4,24 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 2,56 - 2,62 (m, 1H), 2,06 - 2,32 (m, 2H), 1,75 - 1,92 (m, 1H), 1,52 - 1,71 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,35 - 1,46 (m, 1H), 0,92 (s, 3H)

130

61%

LC-MS (ESI POS): 561,2 MH+

[�]D25 = +189,7 (c = 0,23, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 - 7,40 (m, 2H) 7,27 - 7,32 (m, 2H) 7,25 (dd, 1H) 6,29 (dd, 1H) 6,12 (s, 1H) 5,46 - 5,80 (m, 1H) 5,40 (dd, 1H) 4,07 - 4,24 (m, 1H) 3,78 - 4,06 (m, 2H) 3,59 - 3,79 (m, 1H) 3,35 - 3,57 (m, 1H) 2,77 (s, 3H) 2,68 (br. s., 3H) 2,56 - 2,71 (m, 2H) 2,06 - 2,37 (m, 2H) 1,83 - 2,01 (m, 1H) 1,52 - 1,70 (m, 3H) 1,49 (s, 3H) 1,39 (dd, 1H) 0,89 (s, 3H)

131

54%

LC-MS (ESI POS): 637,34 MH+

[�]D25 = +145,1 (c = 0,136, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 353K) ppm 7,10 - 7,46 (m, 10H) 6,27 (dd, 1H) 6,10 - 6,18 (m, 1H) 5,61 (dddd, 1H) 5,12 - 5,25 (m, 1H) 4,53 - 4,66 (m, 1H) 4,36 - 4,53 (m, 1H) 4,13 - 4,27 (m, 1H) 3,93 - 4,08 (m, 1H) 3,85 (d, 1H) 3,75 (d, 1H) 3,39 (t, 1H) 2,74 (s, 3H) 2,54 - 2,66(m, 1H) 2,16 - 2,39 (m, 3H) 2,02 (dt, 1H) 1,55 - 1,79 (m, 3H) 1,53 (s, 3H) 1,42 (dd, 1H) 1,01 (s, 3H)

132

56%

LC-MS (ESI POS): 615,28 MH+

[�]D25 = +134,3 (c = 0,2, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,80 (t, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,52 - 5,77 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H), 4,09 - 4,23 (m, 1H), 3,78 - 3,97 (m, 4H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,34 -3,46 (m, 1H), 2,55 - 2,69 (m, 1H), 2,03 - 2,41 (m, 3H), 1,75 - 1,92 (m, 1H), 1,50 - 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (dd, 1H), 0,89 (s, 3H)

133

60%

LC-MS (ESI POS): 572,37 MH+

[�]D25 = + 132,7 (c = 0,2, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (t, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,51 - 5,78 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,08 - 4,13 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,48 - 3,63 (m, 1H), 3,34 - 3,49 (m, 1H), 2,54 - 2,70 (m, 1H), 2,17 - 2,36 (m, 2H), 2,01 - 2,17 (m, 1H), 1,71 - 1,91(m, 1H), 1,54 - 1,71 (m, 3H), 1,33 - 1,52 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 0,89 (s, 3H)

134

23%

LC-MS (ESI POS): 586,36 MH+

[�]D25 = +149,7 (c = 0,2, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 353K) ppm 7,28 - 7,37 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,14 - 6,20 (m, 1H), 5,60 (dddd, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,15 - 4,26 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,40 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,53 - 2,71 (m, 1H), 2,12 - 2,44 (m, 3H), 1,92 - 2,11 (m, 1H), 1,55 - 1,82 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,43 (dd, 1H), 0,95 (s, 3H)

Primer 19

Dobijanje hlormetil estra (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-karboksilne kiseline (jedinjenje 135)

U rastvor jedinjenja 114 (120 mg, 0,227 mmola) u N,N-dimetilacetamidu (4 ml) u atmosferi azota, dodati su kalijum karbonat (62,9 mg, 0,455 mmola) i bromhlormetana (0,075 ml, 1,137 mmola) te je reakciona smeša mešana na ST 25 časova. Smeša je razblažena sa AcOEt (40 ml) te je organski sloj ispran 5% NaHCO3, vodom i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela uz pritisak gasa, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 85:15, kako bi se dobilo 31,5 mg naslovnog jedinjenja (prinos 24%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,08 - 7,34 (m, 6 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,53 - 5,80 (m, 1 H), 5,53 (dd, 1 H), 4,10 - 4,24 (m, 1 H), 3,43 - 3,72 (m, 2 H), 2,54 - 2,70 (m, 4 H), 2,18 - 2,34 (m, 2 H), 2,04 - 2,19 (m, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 1 H), 1,60 - 1,80 (m, 5 H), 1,50 - 1,60 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,38 - 1,47 (m, 1 H), 0,94 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 576,07 (MH+).

Jedinjenja navedena u tabeli 12 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 135:

Tabela 12

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

136

17%

LC-MS (ESI POS): 537,98 (MH+)

[�]D25 = +52,92° (c = 0,39, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,54 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,55 - 5,81 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,10 - 4,31 (m, 1H), 3,72 (br. s., 2H), 3,37 - 3,63 (m, 2H), 2,03 - 2,36 (m, 3H), 1,81 -1,95 (m, 1H), 1,53 - 1,79 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 - 1,48(m, 2H), 0,95 (s, 3H)

137

49%

bela čvrsta supstanca

LC-MS (ESI POS): 582,18 MH+

[�]D25 = +86,30 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,21 -7,41 (m, 5H), 6,29 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 5,54 - 5,74 (m, 1H), 5,52 (dd, 1H), 4,04 - 4,20 (m, 1H), 3,90 - 4,03 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,49 - 3,68 (m, 2H), 2,56 - 2,61 (m, 1H), 2,04 - 2,25 (m, 2H), 1,54 - 1,87 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,47 (m, 1H), 0,94 (s, 3H)

138

31%

LC-MS (ESI POS): 578,22 MH+

[�]D25 = +72,73, (c = 0,52, MeOH)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,40 (dddd, 1H), 4,19 - 4,47 (m, 3H), 4,07 (s, 2H), 3,60 - 3,92 (m, 4H), 2,33 - 2,64 (m, 2H), 2,09 - 2,33 (m, 2H), 1,61 - 1,93 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,17 - 1,50 (m, 2H), 1,05 (s, 3H)

Primer 20

Dobijanje S-cijanometil estra (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline (jedinjenje 139)

Smeša jedinjenja 114 (220 mg, 0,417 mmola) i CDI (135 mg, 0,834 mmola) u suvom DMF-u (4 ml) mešana je na 65 oC u atmosferi azota 1 čas i 30 minuta. Smeša je ohlađena do ST, zatim do 0 oC; dodat joj je sveže pripremljen rastvor tiosirćetne kiseline (0,096 ml, 1,334 mmola) i natrijum hidrid (50,0 mg, 1,251 mmola) u suvom DMF-u (2 ml) te je dobijeni rastvor mešan na 0oC 10 minuta. Potom je dodat 2-bromacetonitril (0,119 ml, 1,710 mmola) te je dobijena smeša mešana na ST 3 časa. Smeša je podeljena između AcOEt (40 ml) i vode (30 ml), te je organska faza odvojena; vodeni sloj je estrahovan pomoću AcOEt (2 x 40 ml), pa su spojeni organski slojevi isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4 i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela uz pritisak gasa, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 90:10, kako bi se dobilo 100 mg naslovnog jedinjenja (prinos 41,2%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,05 - 7,34 (m, 6 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,55 (dd, 1 H), 5,49 - 5,82 (m, 1 H), 4,12 - 4,24 (m, 1 H), 3,96 (d, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,46 - 3,67 (m, 1 H), 3,33 - 3,45 (m, 1 H), 2,54 - 2,84 (m, 5 H), 1,99 - 2,33 (m, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,42 - 1,93 (m, 7 H), 0,92 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 583,98 (MH+)

[�]D25 = + 118,2° (c = 0,49, CHCl3)

Jedinjenja navedena u tabeli 13 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 139 i odgovarajući brometanski derivat:

Tabela 13

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

140

17%

LC-MS (ESI POS): 545,09 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,47 - 7,63 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,09 - 6,16 (m, 1H), 5,56 (dd, 1H), 5,49 - 5,78 (m, 1H), 4,10 - 4,26 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,33 -3,44 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 1H), 2,02 - 2,35 (m, 3H), 1,81 - 1,97 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,41 - 1,79 (m, 4H), 0,91 (s, 3H)

141

20%

LC-MS (ESI POS): 589,07 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 - 7,37 (m, 4H) 7,19 - 7,27 (m, 1H) 6,30 (dd, 1H) 6,12 (s, 1H) 5,47 - 5,79 (m, 2H) 4,09 - 4,22 (m, 1H) 3,99 (d, 1H) 3,77 - 3,91 (m, 3H) 3,45 - 3,61 (m, 1H) 3,32 - 3,46 (m, 2H) 2,02 - 2,26 (m, 2H) 1,74 - 1,91 (m, 1H) 1,57 - 1,74 (m, 2H) 1,41 - 1,56 (m, 5H) 0,90 (s, 3H)

142

33%

LC-MS (ESI POS): 554,046 (MH+)

[�]D25 = +78,43° (c = 0,43, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,56 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,55 - 5,83 (m, 1H), 5,48 - 5,54 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,03 - 4,30 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,43 -3,60 (m, 1H), 3,33 - 3,44 (m, 1H), 2,57 - 2,66 (m, 1H), 2,02 - 2,25 (m, 3H), 1,82 - 1,94 (m, 1H), 1,54 -1,77 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,48 (m, 1H), 0,91 (s, 3H)

143

12%

bela čvrsta supstanca

LC-MS (ESI POS): 592,13 (MH+)

144

7%

LC-MS (ESI POS): 561,04 MH+

[�]D25 = +30,46 (c = 0,195, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, ACETONITRIL-d3) ppm 7,32 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,99 - 7,02 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,21 - 6,27 (m, 1H), 5,50 (dddd, 1H), 4,28 - 4,39 (m, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,47 - 3,54 (m, 1H), 3,32 - 3,45 (m, 1H), 2,48 - 2,83 (m, 1H), 2,21 - 2,40 (m, 2H), 2,01 - 2,11 (m, 1H), 1,55 - 1,85 (m, 5H), 1,53 (s, 3H), 0,99 (s, 3H)

145

67%

LC-MS (ESI POS): 598,16 MH+

[�]D25 = +137,2 (c = 0,136, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,23 - 7,32 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,41 (dddd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,32 - 4,48 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,41 -3,68 (m, 2H), 2,12 - 2,70 (m, 5H), 1,66 - 1,89 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,42 - 1,53 (m, 2H), 1,02 (s, 3H)

146

36%

LC-MS (ESI POS): 646,19 MH+

[�]D25 = +168,3 (c = 0,127, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 4H), 7,24 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,48 - 5,78 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,06 - 4,28 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,45 - 3,63 (m, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,54 - 2,69 (m, 2H), 2,35 - 2,47 (m, 2H), 2,02 - 2,35 (m, 2H), 1,75 - 1,90 (m, 1H), 1,50 - 1,75 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 0,86 (s, 3H)

147

27%

LC-MS (ESI POS): 596,08 MH+

[�]D25 = +238,3 (c = 0,18, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 4H), 7,24 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,78 (m, 1H), 5,39 - 5,50 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,09 - 4,22 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,34 - 3,57 (m, 2H), 3,12 (dt, 2H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,02 - 2,25 (m, 2H), 1,52 - 1,89 (m, 6H), 1,49 (s, 3H), 0,86 (s, 3H)

148

22%

LC-MS (ESI POS): 678,18 MH+

[�]D25 = +143,2 (c = 0,1535, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) ppm 7,29 - 7,45 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,49 - 5,85 (m, 1H), 5,44 (br. s., 1H), 4,11 - 4,20 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,47 - 3,63 (m, 1H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 2,01 - 2,33 (m, 3H), 1,51 - 1,92(m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,39 - 1,48 (m, 1H), 0,86 (s, 3H)

149

18%

LC-MS (ESI POS): 594,11 MH+

[�]D25 = +194,5 (c = 0,0975, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 - 7,39 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,51 - 5,78 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,05 - 4,26 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,45 - 3,61 (m, 1H), 3,35 - 3,47 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,55 - 2,69 (m, 1H), 2,03 - 2,29 (m, 3H), 1,77 -1,94 (m, 1H), 1,50 - 1,77 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 0,87 (s, 3H)

150

9%

LC-MS (ESI POS): 603,2 MH+

[�]D25 = +134,9 (c = 0,29, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,24 - 7,36 (m, 4H) 7,14 (dd, 1H) 6,47 (s, 1H) 6,41 (dd, 1H) 5,25 - 5,54 (m, 1H) 4,39 (dd, 1H) 3,85 - 4,03 (m, 2H) 3,46 -3,65 (m, 2H) 3,18 (dt, 1H) 2,94 (dt, 1H) 2,59 - 2,85 (m, 2H) 2,39 - 2,59 (m, 1H) 2,13 - 2,39 (m, 4H) 1,63 - 1,88 (m, 4H) 1,54 (s, 3H) 1,46 - 1,53 (m, 1H) 1,00 (s, 3H)

151

21%

LC-MS (ESI POS): 622,27 MH+

[�]D25 = +175,2 (c = 0,1105; CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 -7,41 (m, 4H) 7,25 (dd, 1H) 6,29 (dd, 1H) 6,12 (s, 1H) 5,50 - 5,80 (m, 1H) 5,46 (s, 1H) 4,15 (d, 1H) 3,97 (d, 1H) 3,81 (d, 1H) 3,33 - 3,63 (m, 6H) 2,94 (t, 2H) 2,53 - 2,62 (m, 1H) 2,02 - 2,35 (m, 3H) 1,76 - 1,89 (m, 1H) 1,51 - 1,76 (m, 3H) 1,49 (s, 3H) 1,41 - 1,46 (m, 1H) 1,12 (t, 3H) 0,86 (s, 3H)

152

48%

LC-MS (ESI POS): 622,25 MH+

[�]D25 = +194,7 (c = 0,2465; CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,51 - 5,78 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,07 - 4,25 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,47 - 3,62 (m, 1H), 3,35 - 3,47 (m, 1H), 2,55 - 2,71 (m, 1H), 2,07 - 2,31 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,81 (dt, 1H), 1,51 - 1,72 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 0,86 (s, 3H)

153

66%

LC-MS (ESI POS): 632,32 MH+

[�]D25 = +186,4 (c = 0,0985, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32 (s, 4H), 7,23 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,56 - 5,79 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 4,08 - 4,24 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,76 (q, 2H), 3,46 - 3,62 (m, 1H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 2,57 - 2,72 (m, 1H), 2,02 - 2,38 (m, 3H), 1,84 (ddd, 1H), 1,51 - 1,74 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 0,86 (s, 3H)

154

36%

LC-MS (ESI POS): 620,29 MH+

[�]D25 = +155,2 (c = 0,1575, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 - 7,42 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,54 - 5,82 (m, 1H), 5,52 (dd, 1H), 4,08 -4,22 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,42 - 3,59 (m, 1H),

3,32 - 3,42 (m, 1H), 2,56 - 2,70 (m, 1H), 2,53 (q, 2H), 2,03 - 2,31 (m, 3H), 1,52 - 1,90 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,41 - 1,48 (m, 1H), 0,96 (t, 3H), 0,86 (s, 3H)

155

51%

LC-MS (ESI POS): 602,3 MH+

[�]D25 = +185,2 (c = 0,1805, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 -7,42 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,50 - 5,78 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,09 - 4,22 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,53 (q, 2H), 3,45 - 3,50 (m, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 1H), 2,58 - 2,71 (m, 1H), 2,18 - 2,36 (m, 2H), 2,03 - 2,16 (m, 1H), 1,80 - 1,88 (m, 1H), 1,78 (t, 3H), 1,52 - 1,73 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,41 - 1,47(m, 1H),

0,87 (s, 3H)

156

77%

LC-MS (ESI POS): 606,26 MH+

[�]D25 = +183,5 (c = 0,5, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,35 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,55 - 5,74 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,07 - 4,25 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,44 - 3,58 (m, 1H), 3,31 - 3,44 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,04 - 2,30 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,68 - 1,94 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,68 (m, 3H), 0,86 (s, 3H)

Primer 21

Dobijanje S-jodmetil estra (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline (jedinjenje 157)

U rastvor jedinjenja 143 u acetonu (4 ml) dodat je natrijum jodid (122 mg, 0,811 mmola) te je reakciona smeša mešana na 65 oC 9 časova. Reakciona smeša je razblažena sa AcOEt (50 ml) te je vodeni sloj ispran vodom, 10% natrijum tiosulfatom, 5% natrijum bikarbonatom i vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela pod pritiskom gasa, uz gradijentnu eluciju od AcOEt/petrol etar 5: 95 do AcOEt/petrol etar 30:70, kako bi se dobilo 16 mg naslovnog jedinjenja (prinos 34,6%).

LC-MS (ESI POS): 684,2 (MH+).

Dobijanje S-fluormetil estra (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-tiokarboksilne kiseline (jedinjenje 158)

U rastvor jedinjenja 157 (16 mg, 0,023 mmola) u acetonitrilu (7 ml), dodat je srebro fluorid (41,6 mg, 0,328 mmola) te je reakciona smeša mešana na ST u mraku preko noći. Reakciona smeša je proceđena kroz pamučni čep i koncentrovana, kako bi se dobilo 28 mg sirovog materijala, koji je prečišćen na punjenju RP 18 u acetonitrilu, kako bi se dobilo 13 mg smeše koja sadrži željeni proizvod. Smeša je dalje prečišćena hromatografijom u koloni sa SiO2 punjenjem, uz gradijentnu eluciju od AcOEt/DCM 15:85 do AcOEt/DCM 30:70, kako bi se dobilo 2,1 mg naslovnog jedinjenja (prinos 16%).

1H NMR (300 MHz, hloroform-d) ppm 7,16 - 7,33 (m, 5 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,01 (dd, 1 H), 5,64 (dd, 1 H), 5,41 (dddd, 1 H), 4,25 - 4,50 (m, 1 H), 3,52 - 3,74 (m, 2 H), 2,76 - 2,94 (m, 2 H), 2,64 - 2,76 (m, 2 H), 2,41 - 2,64 (m, 1 H), 2,23 - 2,40 (m, 2 H), 1,65 - 2,19 (m, 6 H), 1,48 (b. s., 1 H), 1,28 (s, 3 H), 1,22 - 1,36 (m, 2 H), 1,03 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 575,90 (MH+)

Jedinjenja navedena u tabeli 14 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 158, počev od pogodnog derivata kiseline:

Tabela 14

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

159

46%

LC-MS (ESI POS): 582,16 MH+

[�]D25 = +181,2 (c = 0,13, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 -7,43 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,52 - 5,74 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H), 4,08 - 4,23 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,45 -3,60 (m, 1H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 2,02 - 2,37 (m, 3H), 1,85 (dt, 1H), 1,50 - 1,78 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 0,88 (s, 3H)

Primer 22

2-[(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-Hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estar sirćetne kiseline (jedinjenje 160) je dobijen u prinosu od 79%, u reakciji međuproizvoda 7 sa 3-fenil-propil-hidroksil-aminom, kao što je prethodno opisano za jedinjenje 9 (primer 3).

Dobijanje 2-[(4aS,6aS,6bR,9aS)-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-dodekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estra sirćetne kiseline (jedinjenje 161)

U rastvor jedinjenja 160 (403 mg, 0,736 mmola) u DMF-u (8 ml) u atmosferi azota, dodati su piridin (0,268 ml, 3,31 mmola) i metansulfonil hlorid (0,172 ml, 2,207 mmola). Reakciona smeša je mešana na 90 oC 3,5 časa i na ST preko noći. Reakciona smeša je izlivena u led i vodeni rastvor soli (40 ml) te je vodeni sloj estrahovan pomoću AcOEt (3 x 40 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom i vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela uz pritisak gasa, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 85:15, kako bi se dobilo 221 mg čistog jedinjenja (prinos 54,1%).

LC-MS (ESI POS): 530,4 (MH+).

Dobijanje 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS)-4b-hlor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-(3-fenil-propil)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il]-2-okso-etil estra sirćetne kiseline (jedinjenje 162)

U rastvor jedinjenja 161 (211 mg, 0,398 mmola) u THF-u (12 ml) na 0 oC u atmosferi azota, dodat je rastvor perhlorne kiseline (0,073 ml, 1,214 mmola) u vodi (164 �l), a nakon toga i 1,3-dihlor-5,5-dimetilhidantoin (57 mg, 0,289 mmola). Nakon 5 minuta, kupatilo za hlađenje je uklonjeno a smeša je mešana na ST 3 časa. Dodato je još 1,3-dihlor-5,5-dimetilhidantoina (57,0 mg, 0,289 mmola) i perhlorne kiseline (0,073 ml, 1,215 mmola) te je reakciona smeša mešana na ST još 1 čas. Reakciona smeša je izlivena u 0,64% rastvor NaHSO3 (100 ml), nakon čega je dodat čvrsti NaCl. Vodeni sloj je estrahovan pomoću AcOEt (3 x 75 ml) te su spojeni organski ekstrakti isprani vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela uz pritisak gasa, uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 70:30, kako bi se dobilo 112 mg naslovnog jedinjenja (prinos 48,3%).

LC-MS (ESI POS): 582,3 (MH+).

Dobijanje (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS)-4b-hlor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-8-(3-fenil-propil)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 163)

U rastvor jedinjenja 162 (112 mg, 0,192 mmola) u MeOH-u (8 ml) i THF-u (5,00 ml) (rastvarači iz kojih je uklonjen gas), na 0 oC u atmosferi azota dodat je K2CO3 (39,9 mg, 0,289 mmola) te je reakciona smeša mešana na 0 oC 1,5 čas. Reakciona smeša je izlivena u 2 N HCl i led (50 ml) te je vodeni sloj estrahovan pomoću AcOEt (3 x 60 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom i vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela uz pritisak gasa, uz gradijentnu eluciju od AcOEt/DCM 5:95 do AcOEt/DCM 40:60, kako bi se dobilo 73 mg naslovnog jedinjenja (prinos 70,3%).

1H NMR (300 MHz, hloroform-d) ppm 7,29 - 7,34 (m, 1 H), 7,11 - 7,25 (m, 5 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,11 (t, 1 H), 4,87 (d, 1 H), 4,60 (br. s., 1 H), 4,22 (d, 1 H), 3,75 - 3,88 (m, 1 H), 3,59 - 3,75 (m, 1 H), 2,88 - 3,16 (m, 2 H), 2,68 - 2,79 (m, 2 H), 2,54 - 2,70 (m, 3 H), 2,36 - 2,53 (m, 2 H), 2,19 - 2,33 (m, 1 H), 1,99 - 2,17 (m, 2 H), 1,71 - 1,93 (m, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,60 (dd, 1 H), 1,40 - 1,54 (m, 1 H), 1,00 (s, 3 H)

LC-MS (ESIPOS): 540,01 (MH+).

Jedinjenje 164 je dobijeno kao što je prethodno opisano za jedinjenje 163 u reakciji međuproizvoda 7 sa N-p-hlorbenzil hidroksilamina.

Tabela 15

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

164

21%

LC-MS (ESI POS): 546,48 (MH+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,08 - 7,45 (m, 5H), 6,23 (dd, 1H), 5,99 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,70 (br. s., 1H), 4,27 - 4,45 (m, 1H), 4,08 - 4,25(m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,85 - 3,93 (m, 1H), 3,68 - 3,84 (m, 1H), 3,44 - 3,58 (m, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 1H), 2,56 - 2,72 (m, 2H), 2,21 - 2,43 (m, 3H), 2,00 - 2,17 (m, 1H), 1,72 - 1,88 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,46 - 1,59 (m, 3H), 1,34 - 1,44 (m, 1H), 0,83 (s, 3H)

Primer 23

Dobijanje 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-8-tiofen-2-ilmetil-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estra propionske kiseline (jedinjenje 165)

U rastvor 37 u anhidrovanom dihlormetanu (15 ml), u atmosferi azota na 0 oC, dodati su trietilamin (0,161 ml, 1,155 mmola) i propionil hlorid (0,100 ml, 1,155 mmola). Reakciona smeša je mešana na 0oC 15 minuta i na sobnoj temperaturi 24 časa, te je dodata dodatna količina trietilamina (0,080 ml, 0,577 mmola) i propionil hlorida (0,050 ml, 0,577 mmola). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 časa. Smeša je razblažena DCM-om (60 ml) te je organska faza isprana 1 N HC1, vodom i vodenim rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen u punjenju silika gela uz gradijentnu eluciju od DCM do DCM/AcOEt 85: 15 kako bi se dobilo 248 mg 104 (prinos 75%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,44 (dd, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 5,37 - 5,81 (m, 1 H), 4,76 (d, 1 H), 4,64 (d, 1 H), 4,20 - 4,26 (m, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,01 (d, 1 H), 3,45 - 3,63 (m, 1 H), 3,32 - 3,38 (m, 1 H), 2,59 - 2,71 (m, 1 H), 2,38 (q, 2 H), 2,08 - 2,31 (m, 3 H), 1,94 - 2,05 (m, 1 H), 1,73 (d, 1 H), 1,52 - 1,68 (m, 2 H), 1,49 (s, 3 H), 1,43 (dd, 1 H), 1,05 (t, 3 H), 0,85 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 576,21 MH+

[�]D25 = +162,0 (c = 0,151, MeOH)

Jedinjenja navedena u tabeli 16 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 165, počev od pogodnog derivata izoksazolidina:

Tabela 16

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

166

52%

LC-MS (ESI POS): 588,5 MH+

[�]D25 = +193,4 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 - 7,43 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,02 - 7,19 (m, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,58 - 5,74 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,09 - 4,25 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,40 - 3,59 (m, 1H), 3,31 - 3,38 (m, 1H), 2,56 - 2,67 (m, 1H), 2,37 (q, 2H), 2,09 - 2,26 (m, 3H), 1,84 - 2,04 (m, 1H), 1,53 - 1,76 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,34 - 1,47 (m, 1H), 1,04 (t, 3H), 0,84 (s, 3H)

167

75%

LC-MS (ESI POS): 604,07 MH+

[�]D25 = +188,5 (c = 0,2, CHCl3)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 - 7,42 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,56 (dd, 1H), 5,50 - 5,74 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,43 - 3,60 (m, 1H), 3,31 - 3,38 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,37 - 2,45 (m, 1H), 2,38 (q, 2H), 2,10 - 2,25 (m, 3H), 1,88 - 2,02 (m, 1H), 1,52 - 1,76 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,48 (m, 1H), 1,05 (t, 3H), 0,84 (s, 3H)

Primer 24

Dobijanje 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estra sirćetne kiseline (jedinjenje 168)

Naslovno jedinjenje je dobijeno u prinosu od 33%, počev od međuproizvoda 7, kao što je prethodno opisano za jedinjenje 9 (primer 3).

LC-MS (ESI POS): 466,0 (MH+).

Dobijanje 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-2-okso-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-N-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-ilmetil)-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-6b-il)-2-okso-etil estra sirćetne kiseline (jedinjenje 169)

U rastvor jedinjenja 168 (200 mg, 0,430 mmola), dodati su kalijum jodid (164 mg, 0,988 mmola) i etildiizopropilamin (0,169 ml, 0,988 mmola) u anhidrovanom DMF-u (3 ml), kao i (1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil metansulfonat (215 mg, 0,988 mmola) rastvoren u anhidrovanom DMF-u (5 ml). Reakciona smeša je mešana uz zagrevanje mikrotalasima na 100oC 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa AcOEt (50 ml) te je organska faza isprana vodom i vodenim rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela pod pritiskom gasa uz gradijentnu eluciju od DCM/MeOH/AcOEt 49:1:50 do DCM/MeOH/AcOEt 47: 3: 50, kako bi se dobilo 115 mg naslovnog jedinjenja (prinos 46%).

LC-MS (ESI POS): 587,1 (MH+).

Dobijanje (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-difluor-5-hidroksi-6b-(2-hidroksi-acetil)-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-N-(1-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-ilmetil)-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 170)

U rastvor jedinjenja 169 (115 mg, 0,196 mmola) u dioksanu (12 ml) i vodi (6,00 ml), dodata je 12N HCl (1,5 mmola) te je reakciona smeša mešana na 60 oC 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do 0 oC i pH je podešen na 9. Dodat je vodeni rastvor soli, te je vodena faza estrahovana pomoću AcOEt (2 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen u punjenju silika gela uz gradijentnu eluciju od AcOEt do AcOEt/DCM 97: 3, kako bi se dobilo 73 mg naslovnog jedinjenja (prinos 68%).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,62 (dd, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,17 (t, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 5,49 - 5,83 (m, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 4,77 (t, 1 H), 4,32 (dd, 1 H), 4,10 - 4,22 (m, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,71 (br. s., 2 H), 3,44 - 3,56 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 2,58 - 2,71 (m, 1 H), 2,07 - 2,35 (m, 3 H), 1,83 - 1,99 (m, 1 H), 1,52 - 1,68 (m, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,38 - 1,47 (m, 1 H), 0,81 (s, 3 H).

LC-MS (ESI POS): 545,25 MH+

[�]D25 = + 190,6 (c = 0,136, MeOH)

Jedinjenja navedena u tabeli 16 su dobijena kao što je prethodno opisano za jedinjenje 170 uz pogodno sredstvo za alkilovanje.

Tabela 17

Jedinjenje

Struktura

Prinos

Analitički podaci

171

11%

LC-MS (ESI POS): 518,19 MH+

1H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) ppm 7,61 - 7,79 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,41 (dd, 1H), 5,24 - 5,53 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,36 - 4,49 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,55 - 3,74 (m, 4H), 2,59 - 2,76 (m, 2H), 2,38 - 2,50 (m, 3H), 2,21 - 2,38 (m, 4H), 1,65 - 1,89 (m, 4H), 1,54 (s, 3H), 0,96 (s, 3H)

172

57%

LC-MS (ESI POS): 535,1 MH+

[�]D25 = +171,1 (c = 0,121, MeOH)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,63 (dddd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,12 - 4,21 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,33 - 3,58 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,54 - 2,59 (m, 1H), 2,03 - 2,33 (m, 3H), 1,85 - 2,03 (m, 1H), 1,52 - 1,65 (m, 3H), 1,48 - 1,51 (m, 3H), 1,39 - 1,47 (m, 1H), 0,81 (s, 3H)

Primer 25

Dobijanje (6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-difluor-17-(2-fluor-acetil)-11-hidroksi-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahidro-ciklopenta[a]fenantren-3-ona (jedinjenje 173)

U rastvor jedinjenja 6 (0,5 g, 1,321 mmola) u suvom acetonitrilu (20 ml) u atmosferi azota, dodati su DIPEA (0,396 ml, 2,246 mmola) i Ms-Cl (0,155 ml, 1,982 mmola) te je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Potom su dodati TBAF (2,64 ml, 2,64 mmola) 1 M u THF-u i kalijum fluorid (0,077 g, 1,321 mmola) te je smeša zagrevana uz refluks preko noći. Smeša je razblažena sa AcOEt te je organska faza isprana vodom i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela pod pritiskom gasa, uz gradijentnu eluciju od petrol etar/AcOEt 8: 2, do AcOEt, kako bi se naslovno jedinjenje (prinos 98%).

LC-MS (ESI POS): 381,3 (MH+).

Dobijanje (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-hlor-benzil)-4b,12-difluor-6b-(2-fluor-acetil)-5-hidroksi-4a,6a-dimetil-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradekahidro-7-oksa-8-aza-pentaleno[2,1-a]fenantren-2-ona (jedinjenje 174)

Jedinjenje 173 je dobijeno u prinosu od 21%, u reakciji međuproizvoda 111 sa N-(4-hlor-benzil)-hidroksilaminom, kao što je prethodno opisano za jedinjenje 9 (primer 3).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,49 - 5,79 (m, 1 H), 5,46 (dd, 1 H), 4,92 (dd, 1 H), 4,67 - 4,94 (m, 1 H), 4,09 - 4,27 (m, 1 H), 3,95 (d, 1 H), 3,78 (d, 1 H), 3,45 - 3,60 (m, 1 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 2,59 - 2,69 (m, 1 H), 1,99 - 2,39 (m, 3 H), 1,72 - 1,96 (m, 1 H), 1,51 - 1,70 (m, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,38 -1,48 (m, 1 H), 0,84 (s, 3 H)

LC-MS (ESI POS): 550,18 MH+

[�]D25 = + 221,2 (c = 0.2, MeOH)

Legenda

* NMR

s = singlet

d = dublet

t = triplet

q = kvartet

dd = dublet dubleta

m = multiplet

br = široki

ESI-POS = elektrosprej pozitivna jonizacija

LC-MS = tečna hromatografija - masena spektrometrija

Farmakološka aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku

In vivo studije

Primer 26

Plućna neutrofilija indukovana lipopolisaharidom (LPS)

Snaga i trajanje dejstva jedinjenja opisanih u predmetnom pronalasku ocenjivane su in vivo u akutnom modelu zapaljenja pluća prema postupku koji je opisan u Am. J. Respir. Crit. Care Med. tom 162, str. 1455-1461, 2000 uz manje modifikacije.

Testovi su izvođeni na mužjacima pacova Sprag-Dauli rase (200 g).

Intratrahealno ispuštanje LPS je dovelo do statistički značajnog povećanja koncentracije neutrofila u BALF, što je karakteristična odlika aktuelnog zapaljenja pluća.

Za test za procenu doze glukokortikoida koja dovodi do inhibicije od 75% (ED75 doza), jedinjenja (0,01-3 �mola/kg telesne mase) su primenjena intratrahealno u obliku suspenzije (0,2% Tween 80 u NaCl 0,9%) 1 čas pre izazova pomoću LPS.

Izvedena je kriva odgovora u zavisnosti od doze za inhibitorno dejstvo ispitivanih jedinjenja na plućnu neutrofiliju izazvanu LPS-om, a ED75 doza glukokortikoida je uzimana kao merilo snage u ovom biološkom testu. Vrednosti ED75 doze za jedinjenja prema predmetnom pronalasku kretale su se u opsegu od 0,62 do 1,62 �mola/kg telesne mase.

U drugoj seriji eksperimenata, usmerenoj ka proceni trajanja dejstva, jedinjenja su primenjivana intratrahealno u obliku suspenzije, pri ED75 dozi, u različitim vremenskim tačkama (16h, 24h) pre izazova LPS-om. Određena jedinjenja su pokazala procenat inhibicije veći od 50% nakon 16 časova. Najinteresantnija jedinjenja su bila aktivna (procenat inhibicije veći od 50%) i kada su primenjena 24 časa pre izazova LPS-om.

In vitro studije

Primer 27

Protokol za test translokacije glukokortiokoidnog receptora (GR)

Kvantitativno merenje nuklearne translokacije GR za jedinjenja prema predmetnom pronalasku sprovedeno je prema ASSAY Drug Devel.Technol., 4(3), 263-272, 2006, kroz novi ćelijski test translokacije GR u Enzyme Fragment Complementation (EFC) formatu koji su razvili DiscoveRx (Fremont, CA).

U odsustvu glukokortikoida, glukokortikoidni receptor (GR) se nalazi u citosolu, u kompleksu sa različitim proteinima koji obuhvataju i proteine toplotnog šoka. Kada glukokortikoid difunduje kroz ćelijsku membranu u citoplazmu i veže se za glukokortikoidni receptor (GR), to dovodi do oslobađanja proteina toplotnog šoka i translokacije u jedro, gde moduliše transkripciju gena.

Test DiscoveRx primenjuje EFC b-galaktoidaze (b-gal) kao pokazatelj translokacije GR u konstruisanim CHO-K1 biosenzorskim ćelijama. Fragment koji prihvata enzim (EA) iz b-gal se nalazi u jedru, što je i projektovano primenom zaštićene grupe adicija i modifikacija sekvence. Fragment b-gal koji je donor malog peptidnog enzima (ED) je fuzionisan direktno za C-terminalni kraj GR i nalazi se u citoplazmi u odsustvu signala od strane receptora. Nakon vezivanja za GR ligand, kompleks se premešta u jedro, gde se aktivnost intaktnog enzima vraća komplementacijom i gde se detektuje aktivnost b-gal.

CHO-K1 ćelije koje stabilno eksprimiraju fragment za prijem enzima NLS (EA) na b-gal i fragment koji je enzmski donor GR (ED) na b-gal su gajene u F12 podlozi (Invitrogen, Carlsbad, CA) na 37 oC u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% CO2 i 95% vazduha. Podloga je sadržala 10% FBS-a, 2mM L-glutamin, 50 U/ml penicilina, 50 �g/ml streptomicina i 250 �g/ml higromicina, kao i 500 �g/ml G418 (Invitrogen).

GR-translokacija je merena pomoću kompleta za detekciju PathHunter Detection Kit, koji sadrži reagens za indukciju permeabilnosti membrane i supstrate za beta-gal (DiscoveRx, Fremont, CA). Sva jedinjenja su preliminarno ispitana uz primenu različitih koncentracija u opsegu od 10-11 do 10-6 M. Test je sprovođen u ploči sa 48 polja (105 ćelija/polju). Inkubacija sa ispitivanim jedinjenjima je sprovođena 2 časa na 37oC. Detekcija je izvedena dodatkom pufera za detekciju iz kompleta koji je dobavljen od DiscoveRx i inkubacijom na sobnoj temperaturi 1 čas. Luminescencija je detektovana pomoću čitača za mikroploče CENTRO LB 960 (Berthold Technologies).

Statistička analiza i određivanja za EC50 su izvedena pomoću računarskog programa Prism, verzija 3.0, Graphpad Software (San Diego, CA).

Jedinjenja koja su ispitivana testom za translokaciju GR pokazala su EC50 u opsegu od 1 nM i 10 nM.

Primer 28

Inhibicija proizvodnje azot monoksida indukovana LPS-om u RAW 264.7 makrofagima

In vitro model zasnovan na mišjoj ćelijskoj liniji makrofaga RAW 264,7 primenjen je za ispitivanje protivzapaljenskih dejstava kortikosteroida prema predmetnom pronalasku.

U toku zapaljenskog procesa, velike količine azot monoksida (NO) se proizvode dejstvom inducibilnih izoformi NO sintaze (iNOS). Bakterijski lipopolisaharid (LPS) se obično koristi u eksperimentalnim uslovima kako bi se izazvao zapaljenski odgovor makrofaga.

Ćelije su gajene u podlozi za gajenje kulture (RPMI uz dodatak 10% fetalnog seruma teleta inaktiviranog toplotom, 2mM glutamina, 100 U/ml penicilina i 0,1 mg/mg streptomicina) bez fenol-crvenog. Stimulacija ćelija je izvedena inkubacijom ćelija 24 časa sa LPS-om do konačnih koncentracija koje se kreću od 100 ng/ml. Tretman jedinjenjima prema predmetnom pronalasku izvođen je dodatkom ovih jedinjenja, u DMSO kao vehikulumu (konačna koncentracija 0,1%) u konačnim željenim koncentracijama 15 minuta pre izlaganja LPS-u. Kao indeks proizvodnje azot monoksida, merena je koncentracija nitrita u pripremljenoj podlozi pomoću Grisove kolorimetrijske reakcije (J. Neuroimmunol., 150, 29-36, 2004).

Statistička analiza i određivanja za IC50 su izvedena pomoću računarskog programa Prism, verzija 3.0, Graphpad Software (San Diego, CA). IC50 vrednosti ispitivane na jedinjenjima prema predmetnom pronalasku kretale su se između 0,06 i 5,3 nM.

Primer 29

Test vezivanja [3H]-deksametazona

Afinitet jedinjenja prema predmetnoj patentnoj prijavi za glukokortikoidni receptor ocenjivan je pomoću testa vezivanja radioaktivno obeleženog liganda, kao što je opisano u Receptor-ligand interactions, a practical approach (1992) 247-253, IRL Press ured., Oxford University Press.

Humana ćelijska linija limfoblasta IM-9 (ACC 117; DSMZ) je upotrebljena kao izvor rastvornog glukokortikoidnog receptora a [3H]-deksametazon (GE Healthcare; SA �Ci/nmol) kao radioaktivno obeleženi ligand (Invest. Ophtalmol. Vis.Sci. 37, 805-813, 1996). Nespecifično vezivanje je ocenjivano u prisustvu viška neobeleženog beklometazona (10 �M).

Eksperimenti vezivanja su sprovedeni u duplikatu, u koncentraciji radioaktivno obeleženog liganda koja je bliska Kd vrednosti (1,5-2 nM) [3H]-deksametazona. Uzorci su inkubirani na 0oC 16 do 18 časova u mraku. Reakcija je zaustavljana dodatkom smeše 2% aktiviranog uglja i 0,5% dekstrana u 10 mM Tris pH 7,4, 1 mM EDTA. Nakon 10 minuta inkubacije na 0oC, uzorci su centrifugirani 10 min na 4.500 rpm. Alikvot supernatanata uzoraka je prenesen u bočice sa po 3 ml scintilacionog koktela Filtercount (PerkinElmer) i očitan na beta brojaču PerkinElmer 2500 TR.

IC50 vrednosti ispitivane na jedinjenjima prema predmetnom pronalasku kretale su se između 0,5 i 2 nM.

Primer 30

Kintetička karakterizacija: retencija u plućima

Retencija u plućima je merena pomoću dva parametra: MRTL (srednja vrednost vremena ostanka u plućima), tj. ostanak jedinjenja u plućima, što je vreme od poslednje merljive koncentracije navedenog jedinjenja u plućima pacova nakon intratrahealne primene 1 �mol/kg, koja se određuje nakon homogenizacije pluća; i C48L/C0,5L (%), tj. procenat količine jedinjenja u plućima nakon 48 časova nakon intratrahealne primene naspram količine istog tog jedinjenja u plućima 0,5 časova nakon primene.

MRTL i C48L/C0,5L (%) su dva smislena i prediktivna parametra trajanja dejstva leka nakon pulmonalne primene pojedinačne doze.

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su pokazala veoma sporu eliminaciju iz pluća sa MRTL višom od 20 časova i C48L/C0,5L većom od 20%.

Claims

1. Jedinjenje sa opštom formulom (I) naznačeno time što: R1 je (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde su n i n', svaki nezavisno, 0, 1 ili 2; Z je jednoguba veza ili je izabran iz grupe koja se sastoji od S, O, CO i NR3, gde je R3 izabran iz grupe koja se sastoji od H, ravnolančane ili račvaste (C1-C6) alkil, (C1-C6) haloalkil, (C3-C8)cikloalkil, aril, aril(C1-C6)alkil i heteroaril grupa, koje su opciono supstituisane CN grupom; R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - H, halogena, OH, SH, CN, NH2; - aril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilkarboksil, O(C1-C6)alkilkarboksil, (C1-C6)alkilamid i (C1-C6)alkoksi grupa, koje su opciono supstituisane okso grupama; - (C1-C6)alkil grupa koje mogu opciono da budu supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, CN, OH, NH2, NO2, CF3 i SH; - (C2-C6)alkinil grupa; - mono, bi ili tricikličnih zasićenih ili delimično zasićenih ili nezasićenih prstenova, kao što su (C3-C8)cikloalkil, aril, (C5-C10)heterocikloalkil ili heteroaril grupe, opciono supstituisanih jednim ili većim brojem halogenih atoma ili okso grupa; R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - H; - ravnolančanih ili račvastih (C1-C6)alkil grupa; - (CH2)mR5, gde je R5 heteroaril grupa koja je opciono supstituisana supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od okso, OH, halogena, CN, NH2, NO2, aril, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilkarboksil, (C1-C6)alkilamid, aril(C1-C6)alkoksi i (C1-C6)alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana jednim ili većim brojem halogenih atoma ili COOH grupa; - (CH2)PNR6R7; - (CH2)pNR6COR7; - (CH2)pNR6SO2R7; - (CH2)mCONR6R7; - (CH2)mSO2NR6R7; - (CH2)mCOR7; - (CH2)pOR7; - (CH2)mSOqR7; gde su R6 i R7, nezavisno, H ili su izabrani iz grupe koja se sastoji od ravnolančanih ili račvastih (C1-C6) alkil, (C3-C8)cikloalkil, aril(C1-C6)alkil grupa i zasićenih, delimično zasićenih ili nezasićenih, opciono fuzionisanih prstenova kao što su aril, (C5-C10)heterocikloalkil ili heteroaril, a koje grupe mogu da budu opciono supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, okso, NH2, NO2 i (C1-C6)alkil grupa; - (CH2)PR8, gde je R8 izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, okso, CN, OH, NH2, NO2, (C3-C8)cikloalkil, aril i zasićenih, delimično zasićenih ili nezasićenih, opciono fuzionisanih prstenova kao što su (C5-C10)heterocikloalkil, opciono supstituisanih jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CO, CN, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)karboksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)haloalkoksi i (C1-C6)alkilsulfonil grupa; gde su m i p, svaki nezavisno, 0 ili ceo broj od 1 do 6, a q je 0, 1 ili 2, i X i Y su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogenih atoma kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da kada je R2 (C1-C6)alkil, X i Y nisu istovremeno H.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je predstavljeno opštom formulom (I') gde je 4a (R), 4b je (R), 5 je (S), 6a je (S), 6b je (R), 9a je (S), 10a je (S), 10b je (S) i 12 je (S).

3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što: R1 je (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde su n i n', svaki nezavisno, 0, 1 ili 2; Z je jednoguba veza ili je izabran iz grupe koja se sastoji od S, O, CO i NR3, gde je R3 izabran iz grupe koja se sastoji od H, ravnolančanih ili račvastih (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C3-C8)cikloalkil, aril, aril(C1-C6)alkil i heteroaril grupa, koje su opciono supstituisane CN grupom; R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - H, halogena, OH, SH, CN, NH2; - aril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilkarboksil, O(C1-C6)alkilkarboksil, (C1-C6)alkilamid i (C1-C6)alkoksi grupa, koje su opciono supstituisane okso grupama; - (C1-C6)alkil grupa koje mogu opciono da budu supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, CN, OH, NH2, NO2, CF3 i SH; - (C2-C6)alkinil grupa; - mono, bi ili tricikličnih zasićenih ili delimično zasićenih ili nezasićenih prstenova, kao što su (C3-C8)cikloalkil, aril, (C5-C10)heterocikloalkil ili heteroaril grupe, opciono supstituisanih jednim ili većim brojem halogenih atoma ili okso grupa; R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - H; - (CH2)mR5, gde je R5 heteroaril grupa opciono supstituisana supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od okso, OH, halogena, CN, NH2, NO2, aril, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilkarboksil, (C1-C6)alkilamid, aril(C1-C6)alkoksi i (C1-C6)alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana jednim ili većim brojem halogenih atoma ili COOH grupa; - (CH2)PNR6R7; - (CH2)pNR6COR7; - (CH2)pNR6SO2R7; - (CH2)mCONR6R7; - (CH2)mSO2NR6R7; - (CH2)mCOR7; - (CH2)pOR7; - (CH2)mSOqR7; gde su R6 i R7, nezavisno, H ili su izabrani iz grupe koja se sastoji od ravnolančanih ili račvastih (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, aril(C1-C6)alkil grupa i zasićenih, delimično zasićenih ili nezasićenih, opciono fuzionisanih prstenova kao što su aril, (C5-C10)heterocikloalkil ili heteroaril, a koje grupe mogu da budu opciono supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, okso, NH2, NO2 i (C1-C6)alkil grupa; - (CH2)PR8, gde je R8 izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, okso, CN, OH, NH2, NO2, (C3-C8)cikloalkil, aril i zasićenih, delimično zasićenih ili nezasićenih, opciono fuzionisanih prstenova kao što su (C5-C10)heterocikloalkil, opciono supstituisanih jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CO, CN, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)karboksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)haloalkoksi i (C1-C6)alkilsulfonil grupa; gde su m i p, svaki nezavisno, 0 ili ceo broj od 1 do 6, a q je 0, 1 ili 2, i X i Y su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogenih atoma kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što R1 (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, gde je n 0 ili 1; Z je jednoguba veza ili je izabran iz grupe koja se sastoji od S, O i NR3, gde je R3 H ili (C1-C6)alkil grupa; n' je 0, 1 ili 2; R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od H, halogena, CN, OH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, CN, OH, NH2, NO2, CF3 i SH; aril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilkarbonil, O(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilamid, (C1-C6)alkilkarboksil, (C5-C10)heterocikloalkil i heteroaril grupa, koje su opciono supstituisane okso grupama.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je R4 izabran iz grupe koja se sastoji od metil, etil, benzotiazol, benzooksazol, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, metilsulfonil, metilkarbonil, hlor, fluor, trifluormetil, metilkarboksil, etilkarboksil, metoksi, etoksi, trifluormetil i butinil grupa.

6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je R3 H ili metil grupa.

7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je R2 je H ili je izabran iz grupe koja se sastoji od (CH2)mR5, gde je m 1 ili 2, R5 je heteroaril grupa opciono supstituisana grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, OH, CF3, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilsulfonil i aril grupa; (CH2)mCONR6R7 gde je m 0, R6 je (C1-C6)alkil a R7 je aril grupa; (CH2)mCOR7, gde je m 1, R7 je aril, heteroaril ili (C5-C10)heterocikloalkil grupa; (CH2)pOR7, gde je p 2 a R7 je aril ili aril(C1-C6)alkil grupa; (CH2)mSOqR7 gde je m 0 ili 2, q je 0 ili 2, a R7 je (C1-C6)alkil ili aril grupa; i (CH2)pR8 gde je p 1, 2 ili 3 a R8 je izabran iz grupe koja se sastoji od aril i (C5-C10)heterocikloalkil grupa, opciono supstituisanih jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, okso, CN, OH, CF3, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)haloalkoksi, (C1-C6)alkilkarboksil i (C1-C6)alkilsulfonil grupa.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je R2 izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, tiofenil, piridil, imidazolil, tiazolil, benziloksietil, fenilsulfanil, fenilpropil, fenoksietil, izoksazolil, benzoil, furankarbonil, metansulfonil, dihidropiridinmetil i metilfenilamid, ciklopentanon, benzofuran, furan, dihidrobenzodioksin grupa.

9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što su X i Y oba atomi H ili fluora, ili je X hlor a Y je H.

10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što je R2 ravnolančana ili račvasta (C1-C6)alkil grupa.

11. Proces za dobijanje jedinjenja iz bilo kog od prethodnih zahteva, gde je R1 = (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 gde je n = 1, naznačen time što podrazumeva: - reakciju jedinjenja sa formulom (VI) sa metansulfonil hloridom ili p-toluensulfonil hloridom kako bi se dobila jedinjenja sa opštom formulom (XI) gde odlazeća grupa (LG) može da bude istisnuta nukleofilima.

12. Proces za dobijanje jedinjenja iz bilo kog od prethodnih zahteva, gde je R1 = (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4 gde je n = 0, naznačen time što podrazumeva: - reakciju jedinjenja sa formulom (VI) u oksidacionim uslovima kako bi se dobili međuproizvodi sa opštom formulom (XII) - tretman jedinjenja sa formulom (XII) jednim ili većim brojem ekvivalenata sredstva za aktiviranje kiseline, a potom nukleofilom.

13. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, zajedno sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca i(li) ekscipijenasa.

14. Kombinacija jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 sa jednim ili većim brojem aktivnih sastojaka izabranih iz klasa beta-2-agonista, antimuskarinskih sredstava, kortikosteroida, inhibitora mitogen-aktiviranih protein kinaza (P38 MAP kinaza), inhibitora beta podjedinice nuklearnog faktora kapa-B kinaze (IKK2), inhibitora humane neutrofilne elastaze (HNE), inhibitora fosfodiesteraze 4 (PDE4), modulatora leukotriena, nesteroidnih protivzapaljenskih lekova (NSAID) i regulatora mukusa.

15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za upotrebu kao lek.

16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu u prevenciji i(li) tretmanu bilo koje bolesti, u kojima ulogu igra smanjenje broja, aktivnosti ili pokretljivosti zapaljenskih ćelija. CHIESI FARMACEUTICI S.P.A. Via Palermo 26/A I-43100 Parma, ITALIJA Zastupnik: DERIVATI IZOKSAZOLIDINA Apstrakt Predmetni pronalazak se odnosi na nova anti-inflamatorna i antialergijska jedinjenja iz serije glukokortikosteroida, postupke za dobijanje takvih jedinjenja, farmaceutske preparate koji ih sadrže, njihove kombinacije i terapeutske primene. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na glukokortikosteroide koji su derivati izoksazolidina. CHIESI FARMACEUTICI S.P.A. Via Palermo 26/A I-43100 Parma, ITALIJA Zastupnik: