LV11470B - One-shot-method for producing of derivatives of 3-carboxyquinolones - Google Patents
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Description
LV 11470 5
Eintoņfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsaurederivaten !0 Die vorliegende Erfmdung betrifPt ein Eintopfverfahren zur Herstellung von 7-Heterocyclyl-substituierten 3-Chinoioncarbonsaurederivaten Derartige Verbindungen sind an sich bekannt. Sie haben eine starke antimikrobielle Wirkung. Zu ihnen gehoren WirkstofFe wie z.B. Ofloxacin, Ciprofloxacin oder Enrofloxacin.
ErfmdungsgemaR herzustellende Verbindungen aus dieser Klasse sind in 7-Position I5 mit Heterocyclen substituiert, die als Heteroatom zumindest ein Stickstoffatom enthalten aber zusatzlich auch Sauerstoff, Schwefel oder weitere Stickstoffatome enthalten konnen. Diese Heterocyclen konnen auch substituiert sein. Als Beispiele seien fur monocyclische Substituenten Piperazinyl, N-Ethylpiperazinyl, Pyrrolidinyl, 3-Aminopyrrolidinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl genannt. 20 In einer Ausfuhrungsform betrifft die vorliegende Erfmdung solche 3-Chtnoloncarbon-sāurederivate, die in 7-Position mit einem bicyclischen Heterocyclus substituiert sind, also ein Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsāurederivaten der allgemeinen Formel - 2 -
A furCH, CF.CCI, C-OCH3, C-CH3, X1 fur H, Halogen, NH2, CH3, 5 Y fur CH2 oder 0, R* fur Cļ-C3-Alkyl, FCH2CH2*, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein-bis dreifach substituiertes Phenyl oder CycIopropyl steht, fur Wasserstoff, δ-Με^Ι-Ι-οχο-Ι,Β^ϊοχοΙβη^-γΙ-ηιβ^Ι, C2-C5-Oxoalkyl, CH2-CO-C6H5, CH2CH2C02R6, R602C-CH=C-C02R6, -ch=ch-co2r6 10 oder CH2CH2-CN, worm r6 VVasserstoff oder C j -C3-Alkyl bedeutet, steht.
Derartige Chinoloncarbonsāurederivate sind vvertvolle pharmazeutische WirkstofFe 15 Sie sind zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln geeignet.
Bisher sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsāurederiva-ten bekannt geworden.
Nach EP-A-0 167 763 vverden Verbindungen der Formel (II) (Ζ^,Ζ^,Ζ-^ = unabhangig voneinander Fluor oder Chlor) -3 - LV 11470
bei Temperaturen von 60°C bis 300°C in Gegemvart einer Base wie Alkalifluorid oder -carbonat in einem Losungsmittel wie DMF, HMPT oder NMP cyclisiert. Der Ester (III) wird in einem nachsten Schritt zur Saure (IV) hydrolysiert. Diese wird an-5 schlieRend mit gegebenenfalls cyclischen Aminen (V) vorzugsweise in Losungsmitteln zu den substituierten Derivaten (VI) umgesetzt.
o o
Die Gesamtausbeute von (II) zu (VI) ist mit 56 % jedoch unbefriedigend. Zudem konnen bei der alkalischen Verseifung des Esters (III) Nebenprodukte auftreten, in 10 denen 7?· durch Hydroxy oder AIkoxy substituiert wurde, sowie Oligo- und Polymere, insbesondere wenn 7?· fur Fluor steht. Fuhrt man die Verseifung unter sauren Bedingungen durch, wird Fluorvvasserstoff freigesetzt, was zur Korrosion der Produktionsanlage und zur Verunreinigung des Produktes mit komp!exen Metallfluoriden fuhrt. Das gilt insbesondere wenn nach der Cyclisierung von (II) zu 15 (III), bei der FiF entsteht und an eine Base gebunden wird, diese Reaktionsmischung ohne vorherige Isolierung des Esters (III) zur sauren Hydrolyse eingesetzt wird, wobei zwangslāufig der zuvor an Base gebundene FluorvvasserstofT vvieder freigesetzt wird. - 4 -
GemāB EP-A-0 275 971 konnen Verbindungen der Formel (XI) erhalten werden, indēm das Amin (V) bereits vor dem Ringschlufi eingefuhrt wird: - 4 -
5 Anschl'^end wird die der vorstehenden Verbindung (II) entsprechende Cyclopropyl aminoacrylat-Vorstufe (IX) synthetisiert:
Die Cyclisierung νοη (IX) in Gegenvvart von starken Basen wie z.B. NaH fuhrt zum Ester (X): 0
(IX) (X) - 5 - LV 11470
Durch Hydrolyse νοη (X) vvird schlieBlich die Zielverbindung (XI) erhalten:
Die Gesamtausbeute νοη (VII) zu (XI) betrāgt jedoch nur 15 %, so dafi ein deramges Verfahren sehr unvvirtschaftlich ist. 5 Auch aus der EP-A-0 350 733 ist ein mehrstufiges Verfahren bekannt, nach vvelchem antibakteriell vvirksame Chinoloncarbonsāuren durch Umsetzung der Carbonsauren (XII, R^ = H) mit zum Teil bicyclischen Aminen erhalten werden.
Die Ausbeute ist, ausgehend von der AminoacryIatvorstufe, mit ca. 60 % jedoch nicht zufriedenstellend. Zudem existiert auch hier das Problem der unervvunschten Substi-10 tution des 7-Halogens durch Hydroxy oder AIkoxy, speziell bei der alkalischen Hy-drolyse des Esters (XII, R^ = Alkyl).
X1 O O
I r’ A, X*, Rl s. (I) 15 X^ = Halogen, vzgw. Fluor
Diese Nachteile - mehrstufige Synthese, niedrige Ausbeuten, Bildung korrosiver Spaltprodukte, Verunreinigung der Endprodukte - erschweren die groGtechnische Produktion dieser WirkstofFe. - 6 -
Zur Vermeidung vielstufiger Syntheseverfahren kann die Entwicklung von sogenann-ten EintopiVerfahren erwogen werden Hierbei wird die Synthese ohne Isoiation der Zvvischenstufen in demselben ReaktionsgefaQ durch aufeinander folgende Zugabe der Reaktanden durchgefuhrt. Ein derartiges Verfahren zur Synthese von Vorstufen des 5 Typs (IV) von Chinoloncarbonsāurederivaten (VI) ist aus der EP-A-0 300 3 I 1 bekannt.
Das dort beschriebene Verfahren endet jedoch auf der Stufe einer Chinoloncarbonsāure (analog IV), die anschliefiend mit dem in 7-Position einzufuhrenden Amin umgesetzt vverden miiBte. Die vorstehend beschriebenen 10 Nachteile konnen demnach nicht vermieden werden.
Es wurde nun ein vorteilhaftes Eintopfverfahren zur Herstellung von 7-heterocyclyl-substituierten Chinoloncarbonsāurederivaten gefunden, bei vvelchem nicht nur die vorstehend beschriebenen Nachteile hinsichtlich der Bildung von unenvunschten 7-Hydroxy-Nebenprodukten und Anlagenkorrosion durch freigesetzten Fluonvasser-15 stofF absolut entfallen. Die gevvunschten Wirkstoffe (I) sind zudem in hoher Reinheit mit Ausbeuten von meist uber’90%, bezogen auf die Stufe (XIII) oder (XXVI) zuganglich.
ErfmdungsgemāB wird ein Saurehalogenid der Formel (XXVI)
X O
(XXVI) 20 in vvelcher
Hal, X^ und fur Fluor oder Chlor stehen und A und X* die fur Formel (I) angegebene Bedeutung haben, entvveder mit einem Dimethylaminoacrylsāureester der Formel (CHļ^N-CH^CH-COOR in einem Losungsmittel umgesetzt, wonach durch Zugabe eines Amins 25 RI-NH2 unter Aminaustausch im Acrylesterteil des Primarproduktes der -7- LV 11470
Aminoacrylester (XIII) erzeugt wird oder das Sāurehalogenid (XXVI) vvird gleich mit einem Aminoacrylester der Formel R^NH-CH=CH-COOR umgesetzt, in welchem Fall der vorstehend beschriebene Aminaustausch entfāllt und sogleich die Verbindung (XIII) erzeugt wird. 5 Dieser AminoacryIester der Formel (XIII), in welcher A, X*, R* die flir Formel (I) angegebene Bedeutung haben, Ύ?· und X^ fiir Halogen und R fur einen ublichen, zur Esterbildung geeigneten organischen Rest, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, steht, wird im selben Losungsmittel mit einer Hilfsbase erwārmt und dabei zum Ester (XIV) cyclisiert. 10 AnschlieBend wird der Heterocyclus, z.B. das Amin (XVII) zu dieser Mischung gegeben und nach Abschlufi der Bildung des 7-Substitutionsproduktes (XVI) die 3-Esterfunktion durch die Zugabe einer starken Base verseift. Die Reaktionsmischung wird abschlieOend mit einer Saure neutral gestellt, und das ausfallende Produkt (I) vvird isoliert. Das folgende Formelschema erlautert beispielhaft die Reaktionsfolge 15 dieses Eintopfverfahrens:
(XIV) (XIII) - 8 - R‘
.N Y (XVII) 1) Base 2) Sāure
NH
OR x‘ o o
OH 5 In den Formeln (I) sowie (XIII), (XIV), (XVI) Und (XVII) haben die Symbole im allgemeinen die folgende Bedeutung: A steht flir CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, R steht flir einen ublichen, zur Esterbildung geeigneten organischen Rest, vorzugsweise Ethyl, Methyl oder Propyl, 10 R* steht flir C1 -C3-AJkyI, FCH2CH2-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclopropyl, R^ steht fur VVasserstofF, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl, C2-C5-Oxoalkyl, CH2-CO-C6H5> CH2CH2C02R6, R'02C-CH=C-C02R6, - CH=CH-C02R6 oder CH2CH2-CN, - 9 - LV 11470 wonn R.6 Wasserstoff oder C \-C3-AJkyl bedeutet, Y steht fur CH2 oder 0, χΐ steht fur H, Halogen, NH2* CH3 und 5 X2 und Χ^ stehen fur Halogen
Bevorzugt wird erfindungsgemāB die Synthese von Verbindungen (I) mit Vorstufen (XIII) und (XVII) durchgefuhrt in denen A fur CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, R fur Ci-C4-Alkyl, C6H5> Si(CH3)3l ĪO R* fur C2H5, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Fluor substituiertes Cyclopro-pyl oder 2,4-Difluorpheņyl, R2 fur H, CH2-0-CH3> CH2-0-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2C02R6, r6o2c-ch=c-co2r6, -ch=co2r6, ch2ch2cn, worin R^ Cļ-C3-A)kyl bedeutet, 15 Y fur CH2 oder O, X* fur Wasserstoff oder Halogen steht und X2 und Χ^ fur Chlor oder Fluor stehen.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der obengenannten Formeln, in denen A fur CCl oder CF, 20 R fur CH3 oder C2H5)
Rl fur Cyclopropyl, R2 fur Wasserstoff, - 10 - Υ fiir CH2 X * fur Wasserstoff, fur Fluor oder Chlor und Χ^ fur Fluor steht. 5 ErfindungsgemāB hergestellt werden auch 3-Chinoloncarbonsāurederivate der allgemeinen Formel (Ib),
in welcher A fur CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, 10 X1 fur H, Halogen, NH2, CH3, R* fur Ci-C3-Alkyl, FCH2CH2-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein-bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclopropyl und R^ fur Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes AJkyl oder Phenyl oder eine ubliche zum Schutz eines Stickstoffatoms geeigneten Gruppe, vorzugsweise 15 aber Ethyl steht, indēm ohne eine Isolation der Zwischenstufen ein Sāurehalogenid der Formel (XXVI) X1 0
Hal (XXVI) - II - LV 11470 in v/elcher
Hal, und X3 flir Fluor oder Chlor stehen und A und X^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Dimethylaminoacrylsāureester der Formel
(CH3)2N-CH=CH-COOR 5 in einem Losungsmittel umgesetzt wird, wonach durch Zugabe eines Amins R'-NH2 unter Aminaustausch im Acrylesterteil des Primārproduktes der Aminoacrylester (XIII) erzeugt wird,
(XIII) io in welcher A, X^ und R^ die ftir die Formel (I b) angegebene Bedeutung haben, Χ^ und X3 flir Halogen und R fur einen ublichen zur Esterbildung geeigneten organischen Rest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, steht, in einem Losungsmittel mit einer Hilfsbase ervvārmt und dabei zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) cyclisiert werden,
in welcher A, R, Rl, X^ und X3 die vorgenannte Bedeutung haben, welche durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) 15 in vvelcher R7 die vorgenannte Bedeutung hat, in Ester der allgemeinen Formel (XXVII) 5
in welcher A, R, R^, R^ und X^ die vorgenannte Bedeutung haben, uberfuhrt werden, aus welchen durch alkalische Verseifiang der Esterfunktion die 3-Chinoioncarbonsāurederivate der Formel (I b) entstehen, die durch Neutrali-sation des Reaktionsgemisches ausgefāllt werden. 10 Zu den besonders bevorzugt mit dem erfindungsgemāBen Verfahren herzustellenden Verbindungen (I) gehoren auch optisch aktive Derivate, erhāltlich durch Umsetzung νοη (XIII) mit enantiomerenreinen Aminen (XVII a-d), die in DE-A-4 208 789 und DE-A-4 208 792 beschrieben sind. - 13 -LV 11470
to) (c)
Η I N Υ
NH (a) to) (XVII a-d)
Besonders bevorzugte erfīndungsgemāB herstellbare Einzelverbindungen sind z.B. die 0
COOH
(XXX 8-Chlor-l-cyclopropyl-7([S,S]-2)8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-5 4-oxo-3-chinolincarbonsāure (XXX) und die
I-Cyclopropyl-7((S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsāure (XVIII).
Zur Durchflihrung des erfmdungsgemāBen EintopiVerfahrens konnen prinzipiell aile 10 gāngigen inerten organischen Losungsmittel venvendet werden. Als Beispiele seien DimethylethylenharnstofF (DMEU), DimethylpropylenharnstoiF (DMPU), N-Methyl-caprolactam, tert.-Butanol, Tetramethylharnstoff, Sulfolan und Dimethoxyethan genannt. Vorzugsweise werden mit Wasser mischbare Losungsmittel wie N- - 14 -
Methylpyrrolidon (NMP), Diglyme, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Dioxan verwendet, besonders bevorzugt NMP.
Die Cyclisierung wird bei niedrigstmoglicher Temperatur durchgeflihrt. Allgemein sind Temperaturen von 60°C bis 100°C ausreichend, was an Hand orientierender Vor-5 versuche mit der ausgewāhlten Vorstufe (XIII) im ausgewahlten Medium Losungs-mittel/Hilfsbase ebenso leicht ermittelt werden kann wie die optimale Losungs-mittelmenge.
Als Hilfsbasen konnen bei der Cyclisierung in der organischen Synthese ubliche Sāurebinder venvendet werden. Beispielhaft konnen fur diese Reaktionsstufe Kalium-10 tert.-butanolat, Butyl-lithium, Lithium-phenyl, Natriummethylat, Natriumhydrid, Na-trium- oder Kaliumcarbonat und Kalium- oder Natriumfluorid genannt werden. Es kann vorteilhaft sein, einen ŪberschuB von bis zu 10Mol-% an Base einzusetzen, gegebenenfalls auch hoher.
Bevorzugt werden Natrium- oder Kaliumcarbonat eingesetzt. 15 Nach Beendigung der Cyclisiening wird bei gleicher, gegebenenfalls weiter erhohter Temperatur z B. das Amin (XV) oder (XVII) zudosiert. Die optimale Reaktionstem-peratur ist von den Reaktionspartnern abhāngig, kann jedoch wiederum ohne weiteres in einem Vorversuch ermittelt werden. Im allgemeinen sind Temperaturen von 60°C bis 100°C ausreichend. 20 Nach AbschluB der Substitution der 7-Position in (XIV) wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser verdunnt und abgektihlt. Allgemein wird man etvva das Volumen des Reaktionsgemisches an Wasser venvenden. Zur Verseifung der Ester-funktion wird dann Alkalilauge zugegeben, vorzugsweise Natronlauge, in āquimolarer Menge oder bis zu einem ŪberschuB von etwa 10 MoI-%. Die Verseifung wird vor-25 zugsvveise bei ca. 60°C durchgeflihrt.
AnschlieBend wird das Reaktionsgemisch weiter mit Wasser verdunnt, wobei man in der Regel etwa das doppelte Volumen des Gemisches an VVasser zugeben vvird. Mit Mineralsāure, vorzugsweise Salzsaure, oder Essigsāure, wird der pH-Wert auf ca. 7,8 eingestellt und gegebenenfalls weiter aufO bis 5°C abgekiihlt. - 15 - LV 11470
Das hierbei ausfallende Zielprodukt z.B. (I) oder (Ib) wird abschlieBend z.B. durch Abnutschen isoliert.
In der Regel erhālt man das Produkt z.B. (I) oder (Ib) in einer Reinheit von >95 % in einer Ausbeute von >85 %, meist jedoch >90 % bezogen auf die Ausgangsverbindung 5 (XIII).
Die folgenden Ausfuhrungsbeispiele erlautern die Erfindung: 1.) Synthese von 8-Chlor-l-cyclopropyl-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsāure (XXX): - 16-
NH (XXIXa) > 1) OH' /aq.2) H+/aq.
(XXX) a) Via Methylester (R = CH3) 10,2 g K2CO3 und 17,7 g (0,053 m) XIX (Methylester) werden in 30 ml NMP 50 min auf 60°C erhitzt. 7,5 g (0,059 m) S,S-PyrroIopiperidin (XXIXa) werden zugegeben und 90 min bei 5 90°C geriihrt. I i - 17- LV 11470
Der entstandene Ester (XXII) vvird mit 33 g 8,5 %iger Natronlauge in 50 min bei 60°C verseift. Nach Verdunnen des Ansatzes mit 120 m! Wasser wird mit 6n Salzsāure auf pH 7.8 eingestellt.
Nach Abkuhlen auf 5°C trennt man das ausgefallene Produkt (XXX) auf einer 5 Nutsche ab, wāscht mit 3 x 100 ml Wasser nach und trocknet bei 80°C im Vakuum uber Nacht.
Ausbeute: 19 g = 86,1 % d. Th. (bei 97,5 Gew.-%) b) Via Ethylester (R = C2H5) 20,4 g K2CO3 und 36,8 g (0,106 m) (XIX) werden in 60 ml Diglyme 2,5 Stunden auf 10 80°C erhitzt.
Nach Zugabe von 15 g (0,118 m) S,S-Pyrrolopiperidin (XXIXa) wird 4 Stunden bei 90 bis 100°C geriihrt.
Der entstandene Ester (XXII) wird nach Zugabe von 60 ml Wasser und 22 g 45 %iger Natronlauge in 2,5 Stunden bei 80°C verseift. Der Ansatz wird mit 240 ml Wasser 15 verdunnt und mit 6n-Salzsāure auf pH 7.8 eingestellt.
Nach Abkuhlen auf 5°C wird das Produkt (XXX) abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 43 g = 96,5 % d. Th. (bei 96,5 Gew.-%) - 18 - 2) Synthese von l-Cyclopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-di-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsāure (XVIII). - 18 -
(XXIII) (XXIV)
OH 1) OH"/aq. 2) H+ /aq.
(XVIII) 20,4 g K2CO3 und 35,2 g (0,106 m) (XXIII) werden in 60 ml NMP 1 Stunde auf 60°C erwārmt. (Nach 40 min sind nach HPLC 97,6 % (XXIV) entstanden).
Man gibt 15,5 g (0,12 m) S,S-Pyrrolopiperidin (XXIXa) zu. Nach 2 Stunden 80°C sind noch 0,2 % (XXIV) vorhanden (HPLC). - 19- LV 11470
Nach Zugabe von 60 ml Wasser und 12 g NaOH wird der entstandene Ester (XXV) in 4 Stunden/60°C zu (XVIII) verseift.
Man verdunnt mit 240 ml Wasser und stellt mit 6n Salzsāure auf pH 7,8 ein.
Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C 5 getrocknet.
Ausbeute: 38,1 £ 91,4 % d. Th. (bei 98,9 Gew.-%) 3, Synthese von l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)- und -7-(4-ethyI-l* piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure (XXXIVa, b) 10
co2c2h5 (XXVI a) >-nh2 - N(C2h5>3 ( Toluol
K,C03 -»
(XXVīla R7= H) (XXVIIb R7= C2H5) (XVa R7= H) (XVb R7= C2H5 (XXXIII) ΝΜΡ ο
Na0H/H20
COOH (XXXIVa R7 = Η) (XXXIVb R7 = C2H5) 35,8 g (0,25 m) Dimethylaminoacrylsāureethylester und 27,3 g (0,27 m) Tri-ethylamin werden in 50 ml Toluol vorgelegt und bei 50°C in 30 Minuten 48,6 g (0,25 m) 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid (XXVIa) zugetropft. Es wird 1 Stunde nachgeriihrt bei 50 bis 55°C und anschlieBend 17,3 g (0,28 m) Eisessig und 15,5 g (0,27 m) Cyclopropylamin bei 30 bis 36°C zugetropft. Nach 1 Stunde vverden die Salze mit 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird im VVasserstrahl-Vakuum bei 40°C eingedampfl. Man erhālt 80,3 g (XXXII) als oligen Ruckstand.
Durch Zugabe von 250 ml N-Methylpyrrolidon wird das 01 (XXXII) gelost und mit 48,4 g (0,35 m) Pottasche auf 80 bis 90°C erwārmt. Nach 1 Stunde werden 86 g (1 m) Piperazin (XVa) bzw. 114 g (1 m) N-Ethylpiperazin (XVb) zugegeben. Man riihrt eine Stunde bei 80 bis 90°C und verdunnt den Ansatz mit 150 ml Wasser.
Nach Zugabe von 20 g (0,5 m) NaOH hālt man die Temperatur 1 Stunde bei 70°C und verdunnt anschlieBend weiter mit 500 ml Wasser. Geringe Verunreini-gungen der Losung werden abfiltiert und der pH-Wert mit halbkonzentrierter Salzsāure auf 7,5 eingestellt.
Nach Abkuhlen auf 0 bis 5°C wird das Betajn (XXXIV) nach 2 Stunden abgesaugt, mit 2 x 200 ml V/asser gewaschen und das Produkt uber Nacht im Vakuum getrocknet.
Ausbeuten: XXXIVa 71,4 g (98,0 Gew.-%, HPLC) Δ 84,5 % der Theorie XXXIVb 78,2 g (98,5 Gew.-%, HPLC) έ 87,0 % der Theorie - 21 - LV 11470 4) Synthese von l-Cyclopropyl-6-fluor-7(l-piperazinyl)- und -7-(4-ethyl-1 -piper-azinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsāure (XXXIVa, XXXIVb)
(XXXV) (XXXIII) —j 0 ~ +HN^ \l-R7 co2c2h5 -► (XVa/b) r7-n A (XXVIIa, R7= H (XXVI Ib, R7= C2H5) 0
1. NaOH 2. HCI
COOH (XXXIVa, R7= H (XXXIVb, R7= C2H5) -22- 82,4 g (XXXV) vvird in 250 ml DMEU gelost und mīt 48,4 g (0,35 m) Pottasche auf 100 bis 120°C ervvārmt.
Nach 2 Stunden werden 86 g (1 m) Piperazin (XVa) bzw. 114 g (lm) N-Ethylpiperazin (XVb) zugegeben. Man rtihrt eine Stunde bei 80 bis 90°C und 5 verdunnt den Ansatz mit 150 ml Wasser.
Nach Zugabe von 20 g (0,5 m) NaOH hālt man die Temperatur 1 Stunde bei 70°C und verdunnt anschlieBend weiter mit 500 ml Wasser. Geringe Verunreinigungen der Losung werden abfiltriert und der pH-Wert mit halbkonzentrierter Salzsāure auf 7,5 eingestellt. 10 Nach Abkuhlen auf 0 bis 5°C wird das Betain (XXXIV) nach 2 Stunden abgesaugt, mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen und das Produkt uber Nacht im Vakuum getrocknet.
Ausbeute (XXXIVa): 73,0 g (98,5 Gew.-%) £ 86,8 % d. Th. (XXXIVb): 77,2 g (99,0 Gew.-%) ^ 85,1 % d. Th. 15 -23 - LV 11470 5. 7-(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)-8-chlor-1 -cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsāure (XI) Q 0
Cl A
K2CO3 -► DMEU
(XIX,R=C2H5) (XX,R=C2H5)
CH3CONH
N H
1. NaOH 2. HCI 0 CH3CONH F'V^rvJL^.C02C2H5
(X)
COOH 20,6 g (XIX, R = C2H5) werden in 65 ml DMEU gelost und mit 12,2 g K2CO3 2 Stunden auf 100 bis 120°C envārmt.
Man gibt 8,5 g 3-Acetamidopyrrolidin (V) zu und riihrt 1 Stunde bei 80°C bis 90°C nach. Anschliefiend verdunnt man die Reaktionsmischung mit 40 ml Wasser und gibt - 24 - 10 g NaOH zu. Nach 4 Stunden bei 90 bis 100°C wird mit vveiteren 125 ml Wasser verdunnt, filtriert und mit halbkonzentrierter Salzsaure neutralisiert.
Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und Isopropanol gevvaschen und uber Nacht im Vakuum getrocknet. 5 Ausbeute: 17,3 g (XI) (98,7 Gew.-% HPLC) £ 83 % d. Th. -25 - LV 11470
Beispiel
Synthese von 1 -CycIopropyl-6-fluor-7-( 1 -piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsāure (XXXIVa).
(XXVia): X = F (XXVlb): X = Cl (XXXI) 1>-nh2 -p.
-► (XXXIIb): X = Cl
(XXXIII) (XXVIIa)
0 - 26-NMP
Na0H/H20
COOH H (XXXIVa) 35,8 g (0.25 Mol) Dimethylaminoacrylsāureethylester und 27.3 g (0.27 Mol) Trie-thylamin werden in 50 ml Toluol vorgelegt und bei 50°C in 30 Minuten eine Mischung aus 24,3 g (0,125 Mol) 2,4-5-Trifluorbenzoylchorid (XXVIa) und 26,3 g (0,125 m) 2-Chlor-4,5-difluorbenzoylchlorid (XXVlb) zugetropft. Es \vird I Stunde bei 50 bis 55°C nachgeruhrt und anschlieBend 17,3 g (0,28 Mol) Eisessig und 15,5 g (0,27 Mol) Cyclopropylamin bei 30 bis 36°C zugetropft. Nach I Stunde werden die Salze mit 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird im Wasserstrahl-Vakuum bei 40°C eingedampft. Man erhālt 81,5 g (XXXIIa/b) als oligen Ruckstand. 10
Durch Zugabe von 250 ml N-Methylpyrrolidon wird das 01 (XXXIIa/b) gelost und mit 48,4 g (0,35 Mol) Pottasche auf 90 bis 120°C erwarmt. Nach 2 Stunden vverden 86 g (1 Mol) Piperazin (XVa) zugegeben. Man ruhrt eine Stunde bei 80 bis 90°C und verdunnt den Ansatz mit 150 ml Wasser. 15
Nach Zugabe von 20 g (0,5 Mol) NaOH hālt man die Temperatur 1 Stunde bei 70°C und verdunnt anschlieBend weiter mit 500 ml Wasser. Geringe Verunreinigungen der Losung werden abfiltriert und der pH-Wert mit halbkonzentrierter Salzsāure auf 7,5 eingestellt.
Nach Abkuhlen auf 0 bis 5°C wird das Betain (XXXIV) nach 2 Stunden abgesaugt, mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen und das Produkt uber Nacht im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: XXXIVa 73,4 (98,0 Gew.-%, HPLC) = 86,5% der Theorie -27-LV 11470
Patentanspruche I. EintopfVerfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsāurederivaten der allgemeinen Formel (la) (la), in der 5 R' und R" zusammen mit dem StickstofFatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls in allen Ringteilen weitere StickstofF-, SauerstofF- oder Schwefel-Heteroatome enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert sein kann und in welcher A fur CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, X1 fur H, Halogen, NH2> CH3, 10 X1 0
COOH R^ fur Cļ-C3-Alkyl, FCH2CH2-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder CycIopropyl steht, dadurch gekennzeichnet, da3 ohne eine Isolation der Zwischenstufen Sāurehalogenide der Formel (XXVI) X1 0 X3^A^X2 in welcher (XXVI) - 28 -
Hal, und fur Fluor oder Chlor stehen und A und X* die oben ange-gebene Bedeutung haben, entvveder mit einem Dimethylaminoacrylsāureester der Formel (CH.3)2N-CH=CH-COOR in einem Losungsmittel umgesetzt wird, wonach durch Zugabe eines Amins RI-NH2 unter Aminaustausch im 5 Acrylesterteil des Primārproduktes der Aminoacrylester (XIII) erzeugt wird oder das Sāurehalogenid gleich mit einem Aminoacrylester der Formel RlNH-CH=CH-COOR umgesetzt wird, in welchem Fall der vorstehend beschriebene Aminaustausch entfāllt und sogleich die Verbindung (XIII) erzeugt wird, X1 0 0
15 in welcher A, X^ und Rl die fur Formel (la) angegebene Bedeutung haben, X^ und fur Halogen und R fur einen ublichen, zur Esterbildung geeigneten Rest, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl steht, in einem Losungsmittel mit einer Hilfsbase ervvārmt und dabei zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) cyclisiert werden, X1 0 0
(XIV) in welcher A, R, R* und X^ die vorgenannte Bedeutung haben, welche ohne Zwischenisolierung durch Umsetzung mit heterocyclischen Verbindungen - 29 - •''R'
NH (V) -R" LV 11470 in welcher R' und R" die obengenannte Bedeutung haben in Ester der allgemeinen Formel 5
(XXVIII) in welcher A, R, R^, R', R" und X1 die vorgenannte Bedeutung haben, uber-fuhrt werden, aus welchen durch alkalische Verseifung der Esterfunktion die 3-Chinoloncarbonsāurederivate der Formel (la) entstehen, die durch Neutralisation des Reaktionsgemisches ausgefallt werden. 10 2. Eintopfverfahren gemāfi Anspruch 1, zur Herstellung von 3-Chinoloncarbon- sāurederivaten der allgemeinen Formel (Ib), X1 0
COOH (Ib) in welcher A fur CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3, X1 flir H, Halogen, NH2, CH3 15 - 30 -
Rl fur C]-C3-AJkyl, FCH2CH2-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclopropyl und 5 flir WasserstofF, gegebenenfalls substituiertes Aikyl oder Phenyl oder eine ubliche zum Schutz eines StickstofFatoms geeigneten Gruppe, vorzugs-weise aber Ethyl steht, daduch gekennzeichnet, daB ohne eine Isoiation der Zwischenstufen ein Sāurehalogenid der Formel (XXVI) X1 0
F ' Hal (XXVI) in welcher 10 Hal, Χ^ und X^ fiir Fluor oder Chlor stehen und A und X^ die Bedeutung gemāfi Anspruch 1 haben, mit einem Dimethylaminoacrylsāureester der Formel
(CH3)2N-CH=CH-COOR 15 in einem Losungsmittel umgesetzt wird, wonach durch Zugabe eines Amins Rl-NH2 unter Aminaustausch im Acrylesterteil des Primārproduk-tes der Aminoacrylester (XIII) erzeugt wird,
(XIII) in vvelcher A, X* und R^ die fur die Formel (I b) angegebene Bedeutung haben, X^ und X·* fur Halogen und R fur einen ublichen zur Esterbildung geeigneten organischen Rest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, steht, 20 - 31 - LV 11470 in einem Losungsmittel mit einer Hilfsbase erv/ārmt und dabei zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) cyclisiert werden, v,1 (XIV) in welcher A, R, R^, X^ und X^ die vorgenannte Bedeutung haben, 5 0 0
OR welche durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
(XV) in welcher R7 die vorgenannte Bedeutung hat, in Ester der allgemeinen Formel (XXVII) X1 0 0
OR (XXVII) in vvelcher A, R, R^, R7 und X' die vorgenannte Bedeutung haben, uberfuhrt werden, aus welchen durch alkalische Verseifung der Ester-funktion die 3-Chinoloncarbonsāurederivate der Formel (I b) entstehen, die durch Neutralisation des Reaktionsgemisches ausgefāllt vverden. -32- 3. Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsāurederivaten der allgemeinen Formel (I) -32-
A fur CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3, fur H, Halogen, NH2, CFI3, Y fur CH2 oder 0, 5
Rl fur C]-C3-Alkyl, FCH2CH2-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclopropyl steht, R2 flir WasserstofF, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxoIen-4-yl-methyl, C2-C5-Oxo-alkyl, CH2-CO-C6H5) CH2CH2C02R6, R602C-CH=C-C02R6, -CH=CH-C02R6 oder CH2CH2-CN steht, 10 worin R^ WasserstofF oder C ļ -C3-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dafi ohne eine Isolation der Zwischenstufen ein Sāurehalogenid der Formel
Hal (XXVI) X3^A' Λ in welcher
Hal, und X·^ fur Fluor oder Chlor stehen und A und X^ die fur Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem Dimethylaminoacrylsāureester der Formel (CH3)2N-CH=CH-COOR in einem Losungsmittel umgesetzt wird, wonach durch Zugabe eines Amins RI-NH2 unter Aminaustausch im Acryl-esterteil des Primārproduktes der Aminoacrylester (XIII) erzeugt wird, X1 0 0
OR (XIII)
X3 A
„ 2 ***i X2 NH
R in welcher A, X^ und R* die fur Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X^ und Χ^ fur Halogen und R fur einen ūblichen, zur Esterbildung geeigneten organischen Rest, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Phenyl steht, in einem Losungsmittel mit einer Hilfsbase ervvarmt und dabei zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) cyclisiert werden,
(XIV) in welcher A, R, R^, X^ und X^ die vorgenannte Bedeutung haben, welche durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) (XVII) - 34 - R2
in welcher 5 R.2 fur Wasserstoff, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxoIen-4-yl-methyI, C2-C5-Oxo-alkyl, CH2-CO-C6H5, CH2CH2C02R1 2 3, R302C-CH=C-C02R3, -CH=CH-C02R3 oder CH2CH2-CN, Y fur CH2 oder O steht, in Ester der allgemeinen Formel (XVI) X1 o o
OR (XVI) in welcher A, R, Rl, r2, γ und X^ die vorgenannte Bedeutung haben, uber-10 fiihrt werden, aus welchen durch alkalische Verseifung der Esterfunktion die 3-
Chinoloncarbonsāurederivate der Formel (I) entstehen, die durch Neutralisation des Reaktionsgemisches ausgefallt vverden. 1
Verfahren gemāB Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daB Acrylester der Formel (XIII) eingesetzt werden, in welchen 2 15 A flir CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3> 3 R fur einen ublichen, zur Esterbildung geeigneten organischen Rest, R^ fur Cļ-C3-Alkyl, FCH2CH2-, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclopropyl steht, - 35 - - 35 - 10 5 15 6 LV 11470 χΐ ftir H, Halogeh, NH2, CH3 und X2 und X* fur Halogen stehen und als Verbindungen der Formel (XVII) solche, in welchen R2 fur H, CH2-0-CH3, CH2-0-C6H5> CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2C02R6, r6o2c-ch=c-co2r6, -ch=co2r6, ch2ch2cn steht, worin R^ Ci-C3-Alkyl bedeutet und Y fiir CH2 oder O steht.
Verfahren gemāB Anspaich 2, dadurch gekennzeichnet, daB als Sāurehaloge-nide der Formel (XXVI) solche eingesetzt werden, in vvelchen A fur CH, χΐ flir WasserstofF, X2 fur Fluor oder Chlor und Χ^ fur Fluor steht, und als Verbindungen der Formel (XV) solche, in vvelchen R2 fur WasserstofF oder Ethyl steht.
Verfahren gemāB Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daB Acrylester der Formel (XIII) eingesetzt vverden, in vvelchen^
A flir CC1 oder CF R flir CH3 oder C2H5 Rl flir Cyclopropyl xi fur WasserstofF 20 -36- flir Fluor oder Chlor und Χ-3 flir Fluor steht und als Verbindungen (XVII) solche, in welchen R.2 flir Wasserstoff und 5 Y fur CH2 steht. 7. Verfahren gemāB Ansprūchen 1, 3, 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daB es sich bei den Verbindungen der Formel (XVII) um enantiomerenreine Stoffe handelt. 8. Verfahren gemāB Anspmch 6, dadurch gekennzeichnet, daB es sich bei der 10 Verbindung der Formel (XVII) um eine enantiomerenreine Verbindung aus der
Gruppe der Verbindungen der Formeln (XXIXa) bis (XXIXd) handelt
(a) (b) (c) (d) (XXIX a-d) 9. Verfahren gemāB Ansprūchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daB zur Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XIII) Kaliumcarbonat als Hilfsbase eingesetzt wird. 15 LV 11470
Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsaurederivaten
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Eintopfverfahren zur Herstellung von 7-Hetero-cyclyl-substituierten 3-Chinoloncarbonsāurederivaten. Sie haben eine starke antimikrobielle Wirkung. Zu ihnen gehoren WirkstofFe wie z.B. Ofloxacin, Ciprofloxacin oder Enrofloxacin.
Claims (9)
- LV 11470 PATENTA FORMULA 1. Metode 3-hinolonkarbonskabes atvasinājumu ar vispārējo formulu (la)(la), kura R' un R" kopā ar slāpekļa atomu, pie kura tie ir pievienoti, veido mono- vai biciklisku heterociklu, kas dotajā gadījumā visās gredzena daļās var saturēt vēl slāpekļa, skābekļa vai sēra heteroatomus un kas dotajā gadījumā var būt aizvietots un kurā A ir CH, CF, CCI, C-OCH3, C-CH3, X1 ir H, halogēns, NH2, CH3, R1 ir C,-C3-alkilgrupa, FCH2CH2-grupa, ciklopropilgrupa, dotajā gadījumā ar halogēnu vienu līdz trīs reizes aizvietota fenil- vai ciklopropilgrupa, iegūšanai bez starpproduktu izdalīšanas, kas atšķiras ar to, ka, neizolējot starpstadijas skābes halogenīdu ar formulu (XXVI)kura (XXVI), 2 Hal, X2 un X3 ir fluors vai hlors un A un X1 ir iepriekš dotās nozīmes, pārvērš to vai nu ar dimetilaminoakrilskābes esteri ar formulu (CH3)2N-CH=CH-COOR šķīdinātājā, pēc tam, pievienojot amīnu R1-NH2, apmainot amīnu sākotnējā produkta akrilestera daļā, iegūst aminoakrilesteri (XIII), vai nu pārvērš skābes halogenīdu līdzīgi ar aminoakrilesteri ar formulu R1 NH-CH=CH-COOR, kura gadījumā iepriekš aprakstītā amīna apmaiņa atkrīt, un tūlīt iegūto savienojumu (XIII) X1 O 0kurā A, X1 un R1 ir tādas pašas nozīmes, kā formulā (la), X2 un X3 ir halogēns un R ir parasts, estera veidošanai piemērots atlikums, vislabāk metil-, etil- vai propilgrupa, šķīdinātājā, uzsildot ar palīgbāzi un pie tam ciklizējot, iegūst savienojumus ar vispārējo formulu (XIV)kurā A,· R, R1 un X3 ir minētās nozīmes, kuri bez izdalīšanas, pārvēršot ar heterocikliskiem savienojumiem, ,'"R' \ NH (V), ~R" kuros 3 LV 11470 R' un R” ir iepriekš minētās nozīmes, tiek pārvesti esteros ar vispārējo formulu X1 0 0OR (XXVIII), kurā A, R, R\ R’ R” un X1 ir iepriekš minētās nozīmes, no kuriem, pārziepojot ar sārmu estera funkciju, rodas 3-hinolonkarbonskābes atvasinājumi ar formulu (la), kas, neitralizējot reakcijas maisījumu, tiek izgulsnēti.
- 2. Metode saskaņā ar 1. punktu 3-hinolonkarbonskābes atvasinājumu ar vispārējo formulu (Ib)kura A ir CH, CF, CCI, C-OCH3, C-CFĻ X1 ir H, halogēns, NH2, CH3, 4 R1 ir Cļ-Ca-alkilgrupa, FCH2CH2-grupa, ciklopropilgrupa, dotajā gadījumā ar halogēnu vienu līdz trīs reizes aizvietota fenil- vai ciklopropilgrupa un R7 ir ūdeņradis, dotajā gadījumā aizvietota alkil- vai fenilgrupa, vai parasta slāpekļa atoma aizsardzībai piemērota grupa, bet vislabāk etiigrupa, iegūšanai bez starpproduktu izdalīšanas, kas atšķiras ar to, ka, neizolējot starpstadijas skābes halogenīdu ar formulu (XXVI)Hal, X2 un X3 ir fluors vai hlors un A un X1 ir nozīmes saskaņā ar 1. punktu, pārvērš to ar dimetilaminoakrilskābes esteri ar formulu (CH3)2N-CH=CH-COOR šķīdinātājā, pēc tam, pievienojot amīnu R1-NH2, apmainot amīnu sākotnējā produkta akrilestera daļā, iegūst aminoakrilesteri (XIII)kurā A, X1 un R1 ir formulai (Ib) dotās nozīmes, X2 un X3 ir halogēns un R ir parasts, estera veidošanai piemērots organisks atlikums, vislabāk metil-, etil-vai propilgrupa, kuru šķīdinātājā, uzsildot ar palīgbāzi un pie tam ciklizējot, iegūst savienojumus ar vispārējo formulu (XIV)OR (XIV), 5 LV 11470 kurā A, R, R1, X1 un X3 ir minētās nozīmes, kuri, pārvēršot ar savienojumiem ar vispārējo formulu (XV) H Λ (XV), N R7 kurā R7 ir minētā nozīme, tiek pārvesti esteros ar vispārējo formulu (XXVII) X1 0 0 ’OR R ί^Ν^Α^Ν .N R (XXVII), kurā A, R, R1, R7 un X1 ir minētas nozīmes, no kuriem, pārziepojot ar sārmu estera funkciju, rodas 3-hinolonkarbonskābes atvasinājumi ar formulu (Ib), kas, neitralizējot reakcijas maisījumu, tiek izgulsnēti.
- 3. (I) Metode 3-hinolonkarbonskabes atvasinājumu ar vispārējo formulu i
- 4. Metode saskaņā ar 3. punktu, kas atšķiras ar to, ka tiek ievadīts akrilesteris ar formulu (XIII), kurā 10 A ir CH, CF, CCI, C-OCFĻ C-CH3, R ir parasts, esteru iegūšanai piemērots organisks atlikums, R1 ir C,-C3-aikilgrupa, FCH2CH2-grupa, ciklopropilgrupa, dotajā 15 gadījumā ar halogēnu vienu līdz trīs reizes aizvietota fenil- vai ciklopropilgrupa, X1 ir H, halogēns, NH2, CH3 un X2 un X3 ir halogēns 20 un kā savienojumi ar formulu (XVII) ievadīti tādi, kuros R2 ir H, CH2-0-CH3, CH2-0-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2C02R6, r6o2c-ch=c-co2r6, -ch=co2r6, ch2ch2cn, 25 kur R6 apzīmē C^C^alkilgrupu un Y ir CH2 vai 0. 30
- 5. Metode saskaņā ar 2. punktu, kas atšķiras ar to, ka kā skābes halogenīdi ar formulu (XXVI) tiek ievadīti tādi, kuros A ir CH, 35 X1 ir ūdeņradis, ir fluors vai hlors un X2 9 LV 11470 X3 ir fluors, un kā savienojumi ar formulu (XV) tādi, kuros R7 ir ūdeņradis vai etilgrupa.
- 6. Metode saskaņā ar 4. punktu, kas atšķiras ar to, ka tiek ievadīts akrilesteris ar formulu (XIII), kurā A ir CCI vai CF R ir CH3 vai C2H5 R1 ir ciklopropilgrupa X1 ir ūdeņradis X2 ir fluors vai hlors un X3 ir fluors un kā savienojumi (XVII) tiek ievadīti tādi, kuros R2 ir ūdeņradis un Y ir CH2.6 kurā A ir CH, CF, CCI, C-OCH3, C-CH3> X1 ir H, halogēns, NH2, CH3, Y ir CH2 vai O, R1 ir Cļ *C3-alkilgrupa, FCH2CH2-grupa, ciklopropilgrupa, dotajā gadījumā ar halogēnu vienu līdz trīs reizes aizvietota fenil- vai ciklopropilgrupa, R2 ir ūdeņradis, 5-metil-2-okso-1,3-dioksolēn-4-il-metiIgrupa, C2-C5-ok- soalkilgrupa, CH2-CO-C6H5, CH2CH2C02R6, R602C-CH=C-C02R6, CH=CH--C02R6 vai CH2CH2-CN, kur R6 apzīmē ūdeņradi vai Cļ-C^alkilgrupu, iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka, neizolējot starpstadijas skābes halogenīdu ar formulu(XXVI), kurā Hal, X2 un X3 ir fluors vai hlors un A un X1 ir formulai (I) dotās nozīmes, pārvērš to ar dimetilaminoakrilskābes esteri ar formulu (CH3)2N-CH=CH-COOR šķīdinātājā, pēc tam, pievienojot amīnu R1-NH2, apmainot amīnu sākotnējā produkta akrilestera daļā, iegūst aminoakrilesteri (XIII) X1 0 0(XIII), 7 LV 11470 kurā A, X1 un R1 ir formulai (I) dotās nozīmes, X2 un X3 ir halogēns un R ir parasts, estera veidošanai piemērots organisks atlikums, vislabāk metil-, etil-vai fenilgrupa, kuru šķīdinātājā, uzsildot ar palīgbāzi un pie tam ciklizējot, iegūst savienojumus ar vispārējo formulu (XIV)kurā A, R, R1, X1 un X3 ir minētās nozīmes, kuri, pān/ēršot ar savienojumiem ar vispārējo formulu (XVII)(XVII) kurā R2 ir ūdeņradis, 5-metil-2-okso-1,3-dioksolēn-4-il-metilgrupa, C2-C5-ok-soalkilgrupa, eH2-CO-C6Hs, CH2CH2C02R6, R602C-CH=C-C02R6, CH=CH--C02R6 vai CH2CH2-CN, Y ir CH2 vai O, tiek pārvesti esteros ar vispārējo formulu (XVI) R \ OR Y 'Ν' 0 (XVI) 8 kurā A, R, R1, R2, Y un X1 ir minētas nozīmes, no kuriem, pārziepojot ar sārmu estera funkciju, rodas 3-hinolonkarbonskābes atvasinājumi ar vispārējo formulu (I), kas, neitralizējot reakcijas maisījumu, tiek 5 izgulsnēti.
- 7. Metode saskaņā ar 1., 3., 4. un 6. punktiem, kas atšķiras ar to, ka attiecībā uz savienojumiem ar formulu (XVII) runa ir par enantiomēri tīrām vielām.
- 8. Metode saskaņā ar 6. punktu, kas atšķiras ar to, ka attiecībā uz savienojumu ar formulu (XVII) runa ir par enantiomēri tīru savienojumu no savienojumu grupas ar formulām no (XXIXa) līdz (XXIXd)(a) (b) (c) (d) (XXIX a-d) ,-A
- 9. Metode saskaņā ar 1. līdz 8. punktiem, kas atšķiras ar to, ka savienojumu ar formulu (XIII) ciklizēšanai kā palīgbāze tiek ievadīts kālija karbonāts.
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