LU87860A1 - Derives du glycerol,un procede de preparation de ces derives et des compositions therapeutiques les contenant - Google Patents
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Description
REVENDICATION DE PRIORITE Dépôt de la demande de brevet en Grande-Bretagne du 22 décembre 1989 sous les numéros 8929074.6 et 8929075.6
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG par: Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S) 51/53 rue du Docteur Blanche F-75016 Paris pour: Dérivés du glycérol, un procédé de préparation de ces dérivés et des compositions thérapeutiques les contenant L'invention concerne des dérivés du glycérol intéressants pour leur activité anti-tumorale, une méthode de préparation de ces dérivés et des compositions thérapeutiques les contenant, L1 invention concerne des dérivés du glycérol de formules générales la, Ib et le
la Ib le dans lesquelles : - Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comprenant au maximum 5 atomes de carbone ; - R2 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 10 à 24 atomes de carbone ; - R3 représente un radical aryle ou alcoyle, C0NH-alcoyl, CON-dialcoyl, chaque radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; - A représente
n étant un entier compris entre 2 et 10 ; - Y représente les ammoniums quaternaires suivants : ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoylammo-nium, chaque radical alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou insaturé contenant l'azote comme hétéroatome, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de préparation des dérivés du glycérol la, Ib et le, comprenant la réaction, dans un solvant aprotique, en présence d'une base organique, à une température comprise entre 0 et 80°c, et sous circulation d'azote, respectivement des composés de formules lia, Ilb et Ile
lia Ilb Ile dans lesquelles Rlf R2 et R3 sont comme définis ci-dessus et B2 représente -NR1'R2 ou -N(S02CH2ÿ)R2, R2 représentant un alcoyle inférieur comprenant au maximum 5 atomes de carbone ; avec un excès stoechiométrique de 10 à 100 % du composé sélectionné parmi (n étant défini ci-dessus) et
un excès stoechiométrique de 30 à 50 % du composé Z, sélectionné parmi 1'amine associée aux ammoniums quaternaires Y définis ci-dessus, et, pour l'obtention des composés Ib ou le dans lesquels Ra représente l'hydrogène, 1'hydrogénolyse du groupe protecteur -S02CH2^.
Dans certains cas, le réactif Z peut être également le solvant de la réaction, et la définition "un excès stœchiométique" n'a alors plus de signification.
Comme la réaction est identique pour 11 obtention des composés la, Ib et le, elle sera illustrée uniquement pour le composé la par le schéma réactionnel I (page 5).
Les dérivés du glycérol et, plus particulièrement, les dérivés de la phosphocholine, sont déjà décrits, par exemple, dans le brevet EP 13 0527 ; un de ces composés efficaces pour le traitement du cancer : 1'octadécylamino-3-tétradécyl-0-l-propanediol-l,2-phosphocholine-0-2, et un composé de référence : Et-18-OCH3 (méthoxy-PAF, Andreesen, 1988), ont été retenus pour la comparaison avec les composés de l'invention. Les résultats ont montré que les composés de 1'invention ont une activité anti-tumorale plus grande, comme le prouvent les résultats du test pharmacologique ci-joint. L'invention concerne finalement des compositions thérapeutiques contenant un des composés de l'invention, comme ingrédient actif, en mélange avec des diluents et/ou supports appropriés.
Les différents composés de départ lia, Ilb et Ile peuvent être préparés selon les schémas réactionnels II, III, IV et V (pages 6 à 9).
Le composé de départ lia peut être préparé selon le schéma réactionnel II : la particularité de ces réactions réside dans 1 ' étape 3a -^ 4a : le mécanisme comprend 2 substitutions de type SN2, avec la migration des groupes -OR3 et -NRiRa comme le décrit K. Suzuki, K. Okano dans Synthesis 723 (Sept. 1983).
Le composé de départ Ilb peut être préparé : - selon le schéma réactionnel III : le composé Ilb peut comprendre un groupe protecteur lorsque le radical Rlf du composé final Ib, est l'hydrogène ; une déprotection par hydrogénolyse est ensuite conduite sur le composé final ; - selon le schéma réactionnel IV, voie A ou B, spécifiquement lorsque R3 représente le radical -CONH-alcoyl ou -CON-dialcoyl ; le composé de départ 6b du schéma réactionnel IV est identique au composé 2a du schéma réactionnel II.
En ce qui concerne le composé Ile (schéma réactionnel V), on se référera au composé Ilb, premier alinéa.
Ces étapes sont décrites dans les exemples préparatifs suivants .
SCHEMA REACTIONNEL I
Z
SCHEMA REACTIONNEL II
la 2a
3a 4a
Ha
SCHEMA REACTIONNEL III
lb 2b
3b 4b 5b
5'b lib
SCHEMA REACTIONNEL IV
SCHEMA. REACTIONNEL V
I. Exemple préparatif du composé de départ lia, selon le schéma réactionnel II : R1=CH3, rx=c18h37, r3=ch3
Etape 1: (N-méthyl-octadécylamino)-3-propanediol-l,2 (la)
Un mélange de glycidole (4 ml, 60 mmol) et de N-méthyl-octadécylamine (16 g, 60 mmol) dans du toluène anhydre (50 ml), est porté au reflux, sous agitation, pendant 3 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est cristallisé et l'on obtient 16 g (84 %) du composé souhaité, mp = 59°C (hexane). M=357 CCM rf : 0,25 (CHCl3/MeOH, 80:20 v/v) IR (cm-1) (nujol) 3300 (OH) ; 1090,1050 (C-0) RMN-XH : CDC13, S (TMS) 300 MHz 0,82 (t, 3H, CHj) ; 1,25 [s, 30H, (CH2)15] ; 1,45 (t, 2H, NCH2CH2) ; 2,3 (s, 3H, NCH3) ? 2,5 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3,3 (large s., 1H, OH) ? 3,5 (m, 2H, H 2C0H) ; 3,75 (m, 1H, CHOH).
Etape 2: (N-méthyl-octadécylamino)-3-trityloxy-l-propan-ol-2 (2a) 50 mmol du composé la sont traités pendant 12 heures, avec 60 mmol de chlorure de trityl et de 120 mmol de triéthylamine dans 150 ml de toluène porté à ébullition. Après des traitements classiques, l'huile restante est chromatographiée (chromatographie flash, éluant : chloroforme) , pour obtenir le composé 2a (rendement 85 %) . mp = 458C. CCM rf : 0,44 (CHCl3/MeOH 95:5 v/v) IR (cm"1) 3500 (OH) ; 3080, 3050, 3020 (ArCH) ; 1600 (C=C) ; 1080 (C-0) RMN-1H : 300 MHz, CDC13, δ (TMS) 2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,5 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3,2 (2m, 2H, CHjjOtrityl) ; 3,9 (m, 1H, H-COH) ; 7,3, 7,5 (m, 15H, trityl) .
Etape 3: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthanesulfonyloxy-2-trityloxy-l propane (3a) 18 g (30 mmol) du composé 2a sont dissouts dans 100 ml d'éther anhydre et 50 ml de dichlorométhane. 6,84 g (60 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle dans 50 ml de dichlorométhane sont alors ajoutés sous agitation et le mélange est ainsi porté au reflux pendant 5 heures. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, séchée et évaporée. Le produit brut obtenu, est chromatographié (éluant : chloroforme), pour obtenir 16,7 g du composé 3a (80 %). M=677 CCM rf : 0,25 (CHC1S) IR (cm"1) 1600 (C=C) ; 1370, 1180 (S02) ; 1080 (C-0) RMN-1H : 300 MHZ CDC13 2.2 (s, 3H, NCH3) ; 2,4 (m, 2H, NCH2) ; 2,65 (m, 2H, CH2N) ; 3 (s, 3H, CH3S02) ; 3,35 (m, 2H, CH2OTr) ; 4 (m, 1, CHOS02) .
Etape 4: Méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino) -2-trityloxy-l propane (4a)
Ce composé est obtenu par réaction du composé 3ja sur du méthoxyde de sodium. Rendement 68 %. M=613 CCM rf : 0,42 (CHCl3/MeOH) ; 98:2 ; v/v) IR (cm"1) 1120 (C-O-Me) 1050 (C-O) RMN-Ή : 300 MHZ CDC13 8 (TMS) 2.2 (s, 3H, NCH3) ; 2,4 (m, 2H, NCH2) ; 3,05 (quintet, 1H, CHN) ; 3,3 (s, 3H, 0CH3) ; 3,35 (d, 2H, CH2OCH3) ; 3,6 (d, 2H, CH2OTr) .
Etape 5: Méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol (lia)
Ce composé est obtenu par 1'hydrogénolyse du composé 4a, dans du chloroforme, pendant 5 heures, à 40°C et sous 40 psi (275880 Pascals), en utilisant du palladium (10 %) sur charbon actif comme catalyseur. CCM rf : 0,17 (CHClg/MeOH; 95:5; v/v) M=399. IR (cm-1) 3410 (OH) ; 1120 (C-O-Me) ; 1050 (C-O-C) RMN-1H : 300 MHz, δ 2,25 (s, 3H, N-CH3) ; 2,5 (m, 2H, NCH2) ; 3 (m, 1H, CHN) ; 3,30 (m, 3H, CH2OCH3, OH) ; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,6 (m, 2H, CH2OH) . II. Exemple préparatif du composé de départ Ilb, selon le schéma réactionnel III : Rj=CH3 , R2=C 18^37 / CH3
Etape 2:
Phényl-2-méthoxy-5-dioxane-l,3 (2b)
Le composé 1b : phényl-2-hydroxy-5-dioxane-l,3, est préparé selon Verkaade P.E. et Van Roon J.D. (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 61, 831, 1942). mp = 80°C. 10 g de sels de sodium du composé lb, obtenu par réaction avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide, est traité avec 16 g de iodure de méthyle. Le mélange est agité à 50°C pendant 5 heures, puis la diméthylformamide est éliminée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissout dans du dichlorométhane, lavé et séché. Le solvant est évaporé et le produit résultant est chromatographié sur silicagel (éluant : dichlorométhane) pour obtenir le composé 2b.
Rendement : 75 %. mp : 51°C ; M = 194 CCM rf : 0,32 (éther de pétrole/diéthyl éther 50:50) IR (cm-1) 3100, 3060, 3040 (CH,φ), 1600 (C=C1), 1100 (C-0) RMN-1H : 60 MMz, CDC13 TMS (S) 3.4 (s, 3H, OCH3) ? 3,8 (s, 1H, HCOMe) ; 4 (m, 4H, CH2-0) ; 5.5 (s, 1H,
! ; 7.4 (m, 5H, φ).
Etape 3:
Benzyloxy-3-méthoxy-2-propanol (3b) 4,2 g du composé 2b sont dissouts dans 10 ml de tétrahydro-furanne à 0°C. Puis on ajoute doucement et sous agitation, une solution de BH3 dans du tétrahydro furanne (IM, 30 ml) . L'agitation est ainsi maintenue pendant 48 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite refroidi à 0°C, plongé brusquement dans de l'eau froide et extrait avec de l'éther. Le solvant est éliminé et le produit brut obtenu est chromatographié (éluant : éther de pétrole/éther successivement à 80:20 puis 70:30 par volume), pour obtenir 2.6 g (62 %) du composé 3b (composé visqueux). CCM rf : 0,23 (éther de pétrole/diéthyl éther 50:50 v/v) M = 196 IR (cm-1) : 3400 (OH) ; 3100-3060-3040 (CH,^) ; 1600 (C=C) ; 1100 (C-O) RMN-1H : CDClj, TMS. (5) 60 MHz 2.6 (1H, OH) ; 3,4 (s, 3H, OCH3) ; 3,5 (m, 5H, glycérol) ; 4,5 (s, 2H, CH2φ) ; 7,3 (5H, φ) .
Etape 4:
Benzyloxy-3-méthoxy-2-méthanesulfonyloxy-l-propane (4b)
On ajoute, sous agitation, 6,84 g (60 mmol) de chlorure de méthanesulfonyl dans 50 ml de dichlorométhane, à une solution de 5,88 g (30 mmol) du composé 3b et 10 ml de tri-éthylamine dans 100 ml d'éther anhydre et 50 ml de dichlorométhane ? le mélange est ainsi porté au reflux pendant 5 heures. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, séchée et évaporée. Le produit brut obtenu est chromatographié (éluant : éther de pétrole/éther 80:20 par volume), pour donner 6 g (74 %) du composé 4b (composé visqueux). CCM rf : 0,35 (CHC13) M « 274 IR (cm-1) 1600 (C=C) ? 1350 (S0 2) ; 1170 (S0 2) ; 1100 (C-0-) RMN-1H : CDC13, TMS (S) 60 MHz 3 (s, 3H, S02CH3) ; 3,4 (s, 3H, OMe) ; 3,5 (d, 2H, CH2OCHj^) ; 3,8 (m, 1H, HCOHe) ; 4,4 (m, 2H, CH20S02) ; 4,6 (s, 2H, CH2φ) ; 7,4 (5H, ¢) .
Etape 5:
Benzyloxy-3-méthoxy-2-N,N-(méthyl-octadécyl)-propylamine (5b) 5,4 g (20 mmol) du composé 4b sont dissouts dans 15 ml de diméthylsulfoxyde, et ajoutés à une solution de 5,7 g (20 mmol) de N-méthyl-octadécylamine et 1,4 ml de triéthyl-amine dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange est agité à 80°C pendant 24 heures. Après élimination du solvant, le résidu obtenu est dissout dans du dichlorométhane, lavé avec de l'eau et séché. Le produit brut est chromatographié (éluant : dichlorométhane/méthanol 98:2 par volume) pour donner 4,2 g (46 %) du composé 5b (composé visqueux). CCM rf : 0,42 (CH2Cl2/MeOH 95:5, v/v) M = 461 IR (cm"1) 1100 (C-0-) ϊίΜΝ-Ή : CDClj, TMS (S) 60MHz 0,9 (t, 3H, CH3) ? 1,25 (large sing, 32H) ; 2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,6 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3,45 (s, 3H, OCH3) ; 3,6 (m, 3H, CHOMe et CH20CH2 φ) ; 4,6 (s, 2H, CH2 φ) ; 7,4 (5H, Φ) ·
Etape 6: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-2-propanol (Ilb)
Ce composé est obtenu par hydrogénolyse, du composé 5b dans du chloroforme, pendant 5 heures, à 40°c et sous 40 psi (275880 Pascals), en utilisant du palladium (10 %) sur charbon actif comme catalyseur. CCM rf : 0,35 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, v/v). M = 371 IR (cm"1) 3450 (OH) ; 1110 (C-O-Me) ; 1060 (C-OH) RMN-1H : 60MHz, CDC13, δ 2,3 (S, 3H, NCH3) ; 2,6 (m, 4H, CH2NCH2) ; 3,45 (s, 3H, OCH3) ; 3,6 (m, 3H, CHOMe et CI^OH) ; 5,3 (1H, OH). III. Exemple préparatif du composé de départ Ilb, selon le schéma réactionnel III : R^CHj, R2=C18H37, R3=C2H5
Le procédé est identique à celui de l'exemple préparatif II.
Etape 2 :
Phényl-2-éthoxy-5-dioxane-l,3 (2b)
Rendement : 70 % CCM rf : 0,74 (CH2Cl2/MeOH, 98:2, v/v)
Etape 3 :
Benzyloxy-3-éthoxy-2-propanol (3b)
Rendement : 78 % CCM rf : 0,47 (CH2Cl2/MeOH, 98:2, v/v)
Etape 4:
Benzyloxy-3-éthoxy-2-méthanesulfonyloxy-l-propane (4b) Rendement : 71 % CCM rf : 0,59 (CH2Cl2/MeOH, 99:1, v/v)
Etape 5:
Benzyloxy-3-éthoxy-2-N,N-(méthyl-octadécyl) propylamine (5b) Rendement : 61 % CCM rf : 0,44 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, v/v)
Etape 6: (N-méthyl-octadécylamino)-3-éthoxy-2-propanol (Ilb) Rendement : 92 % CCM rf : 0,32 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, v/v) IV. Exemple préparatif du composé de départ Ilb selon le schéma réactionnel III : Rj=H, R2=C18H37/ R3=CH3
Le procédé des étapes 1 à 4, est identique au procédé des étapes 1 à 4 de l'exemple préparatif II.
Etape 5;
Octadécylamino-3-méthoxy-2-benzyloxy-l-propane (5b)
Le procédé est le même que celui décrit à 1 étape 5 de l'exemple préparatif XI, mais en remplaçant la N-(méthyl)-octadécylamine par 1'octadecylamine. CCM rf : 0,39 (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v) .
Etape 6: Protection du groupe amino N,N-(benzylsulfonyl octadécyl)amino-3-méthoxy-2-benzyloxy-1-propane (5'b)
Le composé 5'b est obtenu par réaction du chlorure de benzylsulfonyl sur le composé 5b, dans du dichlorométhane, en présence de triéthylamine et à la température ambiante, pendant 24 heures. IR (cm"1) 1350 et 1190 (S02)
Etape 7 ; N,N-(benzylsulfonyl octadécyl)amino-3-méthoxy-2 propane-ol-l (Ilb)
Le clivage du groupe benzyl est obtenu en utilisant Me3SiI dans du dichlorométhane à température ambiante pendant 20 minutes. CCM rf : 0,21 (hexane, acétate d'éthyl 70:30 v/v). V. Exemple préparatif du composé de départ Iïb, selon le schéma réactionnel IV, voie A : R1=CH3, r 2=c18h37,
Etape 1: (N-méthyl_octadécyl amino) -3"méthylcarbamoyloxy-2-trity- loxy-1 propane (7b)
La préparation du (N-méthyl-octadécylamino)-3-trityloxy-l propane-ol-2 6b est illustrée par 11 exemple préparatif I (étape 2).
Une solution de (N-méthyl-octadécylamino)-3-trityloxy-l-propane-ol-2 6b (6.10 M), de pyridine (1 ml) et d'isocyanate de méthyl (1,2 ml) dans du benzène anhydre (45 ml), est chauffée à 40°C pendant 3 jours. Après élimination du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne, avec CH2C12 comme éluant, pour obtenir le composé 7b.
Rendement : 80 % M = 661 CCM rf : 0,65 (CHCl3/MeOH, 98:2, v/v) IR (cm-1) 3350 (NH) ; 3080, 3050, 3020 (ArCHj, 1695 (C=0) ; 1600 (C=C) RMN-1H : 60 MHZ, CDC13, TMS, δ 2.8 (d, 3H, CONHCHj ) ; 3,4 (m, 2H, CH2OTr) ; 4,8 (m, 1H, CONHCH3) ? 5 (m, 1H, HCOCON)
Etape 2: (N-méthyl octadécylamino)-3-méthylcarbamoyloxy-2 propane-ol-l (Ilb)
Ce composé est obtenu par hydrogénolyse du composé 7b. CCM rf : 0,35 (CHCl3/MeOH, 90:10, v/v) M « 414 RMN-Ή : 60 MHz, CDC13, TMS, δ 1.8 (1H, OH) ; 3,8 (d, 2H, CH2OH) ? 5 (m, 1H, HCOCON) ; 6,4 (1H, C0NHCH3) VI. Exemple préparatif du composé de départ Ilb, selon le schéma réactionnel IV, voie B : R1=CH3, R 2=C18H37,
Etape 1: (N-méthyl octadécylamino)-3 [N,N-(diméthyl)carbamoyloxy]-2 trityloxy-l-propane (7b)
Une solution de (N-méthyl-octadécylamino)-3-trityloxy-l propane-ol-2 6b (5,4 mmol) et 1,4 g (13,5 mmol) de chlorure de diméthylcarbamoyl dans 30 ml de pyridine, est portée au reflux pendant 3 jours. Après élimination de la pyridine, le résidu obtenu est dissout dans du dichlorométhane, lavé et séché. Le solvant est évaporé et le produit brut est chromatographié sur silicagel pour obtenir 1,53 g (42 %) du composé 7b. M = 675 CCM rf : 0,1 (CH2Cl2/MeOH, 91:1, v/v) IR (cm"1) 1700 (C=0) ; 1600 (C=C) RMN-Ή : 60 MHz, CDC13, TMS, 6 2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,4 (m, 2H, NCH2) ; 2,6 (m, 2H, CH2N) ; 2.8 [s, 6H, CON(CH3)2] ; 3,3 (m, 2H, CH20trityl) ; 7,3 (m, 15H, trityl)
Etape 2: (N-méthyl octadécylamino)-3-[N,N-(diméthyl)carbamoyloxy]-2 propane-ol-1 (Ilb)
Ce composé Ilb est obtenu par hydrogénolyse du composé 7b. M - 428 CCM rf : 0,43 (CH2Cl2/MeOH, 90:10, v/v) IR (cm-1) 1700 (C=0) RMN-Ή : 60 MHZ, CDC13, TMS, 6 2.9 [s, 6H, N(CH3)2] ; 3,8 (d, 2H, CH2OH) ; 4 (1H, OH) ; 4,9 (m, 1H, HCOCON) VII. Exemple préparatif du composé de départ Ile, selon le schéma réactionnel V : R1=CH3, R2=C18H37, R3=CH3
Etape 1:
Phényl-2-méthoxyméthyl-4-dioxolan-l,3 (2c)
Le procédé d'obtention du composé 2c, est identique au procédé décrit dans l'exemple préparatif II, étape 2, mais en utilisant le phényl-2-hydrométhyl-4-dioxolanne-l,3 le au lieu du phényl-2-hydroxy-5-dioxanne-l,3 lb (rendement 75 %). Produit visqueux. CCM rf : 0,60 (CH2Cl2/MeOH, 98:2 v/v)
RMN-1!! : CDCI3, TMS, 60MHZ 8 : 3,35 (S, 3H, OCH3) ; 3,6 (m, 2H, CH2OCH3) ; 3,9 (m, 3H, CH20, CHO) ; 5,8 (d, 1H,
; 7,4 (m, 5H, φ) .
Etape 2: Méthoxy-3-benzyloxy-2-propanol (3c)
Ce composé est obtenu par le même procédé que celui décrit dans l'exemple préparatif II, étape 3, mais en utilisant le phényl-2-méthoxyméthyl-4-dioxolanne-l,3 2c au lieu du phényl-2-méthoxy-5-dioxanne-l,3 2b.
Rendement : 71 % CCM rf : 0,23 (éther de pétrole/diéthyléther, 50:50 v/v) RMN-1!! : CDClj, TMS, 60MHz, 8 2,5 (1H, OH) ; 3,3 (s, 3H, OCH3) ; 3,6 (m, 5H, squelette du qlycérol) ? 4,6 (s, 2H, CH2Φ) ; 7,3 (5H, φ).
Etape 3: Méthoxy-3-benzyloxy-2-méthanesulfonyloxy-l-propane (4c)
Ce composé est obtenu par le même procédé que celui décrit dans l'exemple préparatif II, étape 4, mais en utilisant le méthoxy-3-benzyloxy-2-propanol 3c au lieu du benzyloxy-3-méthoxy-2-propanol 3b (rendement : 64 %). CCM rf : 0,35 (CHCI3) RMN-Ή : CDCI3, TMS, 60MHz, δ 3 (s, 3H, S02CH3) ; 3,4 (s, 3H, OCH3) ; 3,5 (d, 2H, CH2OCH3) ,* 3,8 (m, H, HC-OCH2<ê) ; 4,4 (m, 2H, CH20S02) ? 4,65 (S, 2H, CH20) ; 7,3 (5H, φ) .
Etape 4: Méthoxy-3-benzyloxy-2-N-méthyl-N-octadécyl-propylamine (5c) Ce composé est obtenu par le même procédé que celui décrit dans l'exemple préparatif II, étape 5, mais en utilisant le méthoxy-3-benzyloxy-2-méthanesulfonyloxy-l-propane 4c au lieu du benzyloxy-3-méthoxy-2-méthanesulfonyloxy-l-propane 4b.
Rendement : 50 % CCM rf : 0,42 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, v/v) RMN-1H : 60 MHz, δ 0,9 (t, 3H, CH3) ; 1,3 (large s, 32H) ; 2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,5 (m, 4H, CH2NCH2) ; 3,4 (S, 3H, ÔCH3) ; 3,6 (m, 3H, CH20Me, CHOCH20) ; 4,7 (s, 2H, CH2ÿ) ; 7,3 (5H, φ) .
Etape 5: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-l-propan-ol-2 (Ile)
Ce composé est obtenu par hydrogénolyse du composé 5c dans les mêmes conditions que 1'étape 6 de 1'exemple préparatif II.
Rendement : 90 % CCM rf : 0,35 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, v/v) VIII. Exemple préparatif du composé de départ Ile, selon le schéma réactionnel V : R^H, R2=Ci8H37, R3=CH3
Les étapes 1 à 3 sont identiques aux étapes 1 à 3 de l'exemple préparatif VII.
Etape 4 à 6;
La préparation de la méthoxy-3-benzyloxy-2-N-octadécyl propylamine 5ç, la réaction de protection du groupe amino pour obtenir la méthoxy-3-benzyloxy-2-N-(benzylsulfonyl-octadécyl)propylamino 5'c, et le clivage du groupe benzyl, sont identiques à ce qui est décrit dans les étapes 5 à 7 de l'exemple préparatif IV. L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants :
Exemple 1; Méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol phosphocho-line
Composé de formule la dans laquelle R^CHa, R2=C18H37, R3=CH3,
, Y=N ( CH3 ) 3 2 g (5 mmol) de méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol lia et 3 ml de triéthylamine, sont dissouts dans 20 ml de benzène anhydre, et le mélange est refroidi à 5eC sous circulation d'azote. 1 g (7 mmol) de chloro-2-oxo-2-dioxaphospholane-1,3,2 dans 4 ml de benzène, est ajouté sous agitation, et l'agitation est maintenue toute la nuit. Le sel d'amine est filtré et lavé avec du benzène. Le filtrat est évaporé sous pression réduite jusqu'à siccité. Le résidu est dissout dans 20 ml de cyanure de méthyl anhydre et transféré dans un réacteur. On ajoute alors 20 ml de cyanure de méthyl saturé par de la triméthylamine gazeuse, et le mélange est ainsi chauffé à 65eC pendant 24 heures. Le solide formé lors du refroidissement, est filtré et chromatographié sur silicagel (éluant : chloroforme/méthanol 90:10, puis 70:30 par volume, puis le méthanol) pour obtenir 1,1 g (39 %) du composé souhaité. Μ = 564 ; mp = 244°C. CCM rf : 0,256 (CHCl3/MeOH/NH4OH; 70:30:7, v/v/v) IR (cm-1) 1240 (P=0) ; 1090 (C-O) ; 1040 (P-0-) 1001-¾ : 500 MHz CD3OD (TMS) 6 0,8 (t, 3H, CH3) ; 1,25 [large s, 30H, (CH2)15] ; 1,45 (t, 2H, NCH2CH2) ; 2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,45 (m, 2H, NCHZ) ; 2,9 (m, 1H, CH2N) ; 3,3 (s, 3H, OCH3) ? 3,35 [s, 9H, N (CH3)3] ; 3,5 (m, 2H, CH2OCH3) ; 3,7 (a, 2H, CH2N ) ; 3,95 (m, 2H, CH2OP) ; 4,25 (m, 2H, POCH2) .
Exemple 2;
Bromure de méthoxy-3-(N-méthyl)octadécylamino-2-Γ(N-pyri-diniuitO-e' hexanoyloxy]-! propane
Composé de formule la dans laquelle R^CH.,, R2=C18H37, R3=CH3,
, n=5,
Du méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol lia (3,5 g, 9 mmol) et de la triéthylamine (25 mmol) dans 15 ml de chloroforme sans éthanol, sont ajoutés goutte à goutte à une solution de chlorure de bromo-5 hexanoyl (10 mmol) dans 10 ml du même solvant, à 0°C et sous circulation d'azote. Le mélange est agité pendant 15 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant, 30 ml de pyridine anhydre sont ajoutés au résidu obtenu, et le mélange est alors agité pendant 24 heures, à 80°C et sous azote. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHC13 puis CHCl3/MeOH 90:10) pour obtenir 2,47 g (70 %) du composé souhaité. M - 627 CCM rf : 0,19 (CHCl3/MeOH, 70:30, v/v) IR (cm-1) 1740 (C=0) ; 1640 (pyridine)
RMN-1H : 500 MHz, CDC13, TMS S 1,4 (m, 2H, COCH2CH2CH2) ; 1,6 (m, 2H, COCH2CH2) ; 2,1 (m, 2H, CH2CH2-N) ; 2,35 (t, 2H, COCH2) ; 5,05 (t, 2H, CH2N) ; pyridinium 8,1 (t, 2H, H^) ; 8,6 (d, 1H, H ) ; 9,5 (d, 2H, H ) · a
Exemple 3;
Bromure du méthoxy-3(N-méthyl)octadécylamino-2-r(N-pyridi-nium)-51 pentylcarbamoyll-l propane
Composé de formule la dans laquelle R^CHjj, R2=C18H37, R3=CH3,
n-5,
Un mélange comprenant du méthoxy-3-(N-méthyl-octadécyl-amino) -2 propanol lia (3,5 g, 9 mmol), d'isocyanate de (bromo-5)-pentyl (12 mmol) et 30 ml de pyridine, est chauffé pendant 2 jours à 80°c, sous circulation d'azote. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu obtenu est dissout dans du chloroforme, lavé et séché. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu chromatographié (éluant : CHC13 puis CHCl3/MeOH, 95:5, 90:10) pour obtenir 2,1 g (40 %) du composé souhaité. M = 642 CCM rf : 0,23 (CHCl3/MeOH, 70:30, v/v) IR (cm-1) 3350 (NH), 1720, CONH), 1640 (pyridine) RMN-XH : 500 MHz, CDC13, TMS δ 1,4 (m, 2H, COCH2CH2CH2) ; 1,6 (m, 2H, COCH2CH2) ; 2,1 (m, 2H, CH2-CH2-N) ; 3,25 (t, 2H, C0NHCH2) ; 5,05 (t, 2H, CH2N) ; 5,6 (NH) ; pyridinium 8,1 (t, 2H, H^) ; 8,6 (d, 1H, H^) ; 9.5 (d, 2H, HJ.
Exemple 4: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-2-propanol phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle RX=CH3, R2=C18H37, R3=CH3
, Y=N ( CH3 ) 3
Ce composé est préparé par la même méthode que celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-2-propanol Ilb à la place du méthoxy-3-(Nméthyl)-octadécylamino-2-propanol lia.
Rendement : 46 % M = 564 CCM rf: 0,22 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30 7,v/v/v) IR (cm"1) 1240 (P=0) ; 1100 (C-0-) ; 1040 (P-O). ΕΜΝ-ΧΗ : 500 MHZ, CD30D, TMS (5) 0,9 (t, 3H, CH3) ; 1,25 [large s, 30H, (CH2)15] ; 1,5 (m, 2H, NCH2CH2) ; 2,27 (s, 3H, NCH3) ; 2,4 (m, 2H, NCH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2N) ; 3,2 [s, 9H, N (CH3)3] ; 3,45 (s, 3H, 0CH3) ; 3,55 (m, 1H, CHOCHJ ; 3,65 (t, 2H, CH2N ) ; 3,9 (m, 2H, CH2OP) ; 4,3 (m, 2H, POCH2) .
Exemple 5î (N-méthyl-octadécylamino) -3-éthoxv-2-propan-ol-l phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle R1=CH3, R2=C18H37, ^3=^·2^5 r
Ce composé est préparé par la même méthode que celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (N-méthyl-octadécylamino) -3-éthoxy-2-propanol Ilb à la place du méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2 propanol Ha.
Rendement : 32 % MH+ = 579 CCM rf : 0,195 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, v/v/v) RMN-XH : 500 MHZ, CD30D, TMS, δ 0,9 (2t, 6H, 2CH3) ; 1,25 [large s, 30H, (CH2)15] ; 1,5 (ία, 2H, NCH2CH2) ; 2,27 (s, 3H, NCH3) ; 2,4 (m, 2H, NCH2) ? 2,55 (n, 2H, CH2N) ; 3,2 [s, 9H, N (CH3)3] ; 3,55 (ïïl, 1H, CHOCH3) ; 3,65 (t+q, 4H, CH2N+OCH2) ; 3,9 (m, 2H, CH2OP) ; 4,3 (m, 2H, POCH2) .
Exemple 6î
Qctadécylamino-3-méthoxy-2-propan"Ol-l phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle R^H, R2~C18H37, R3=CH3,
Y=N(CH3)3 N,N-(benzylsulfonyl octadécyl)amino-3-méthoxy-2-propan ol-l pho sphocho1ine
Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit l'exemple 1, mais en utilisant du N,N-(benzylsulfonyl octa-décyl)amino-méthoxy-2-propan-ol-l Ilb au lieu du méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol lia.
Rendement : 35 % CCM rf : 0,29 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, v/v/v) ΚΜΝ-^ : 500 MHZ, CD30D, TMS (5)
+ 3,15 [s+m, 12H, N(CH3)3 et : ] ? 3,35 (s+m, 5H, OCH3 et + CH2N-S02) ; 3,55 (m, 3H, CH0CH3 et CH2N) ; 4,3 (m, 2H, P0CH2) ? 4,4 (m, 4H, CH2OP et S02CH2^) ; 7,40 (5H, φ) .
Octadécyl·amino-3-méthoxy-2-propane-ol-l phosphocholine Réaction de déprotection :
Le composé est obtenu par hydrogénolyse du N,N-(benzylsulfonyl octadécyl)amino-3-méthoxy-2-propane-ol-l phosphocholine, en utilisant du Nickel de Raney comme catalyseur. CCM rf : 0,17 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, v/v/v) Μ = 550 RMN-1!! : 500 MHz, CD3OD, TMS (5) 3 (m, 2H, NCH2) ; 3,15 (m, 3H, NH et CH2N) ; 3,45 [s, 9H, N(CH3)3] ; 3,65 (s, 3H, OCH3) ; 3,8 (m, 3H, CHOCH3 et CH2N) ; 4,2 (m, 2H, P0CH2) ; 4,4 (m, 2H, CH2OP) .
Exemple 7: (N-méthyl octadécylamino) -3-méthylcarbamoyloxy-2-propan-ol-l phosphocholine
Composé de formule Ib dans laquelle R^CHa, R2=C18H37,
O R3=-ÇNHCH3 , A=-P-0 ( CH2 ) 2 -, Y=N( CH3 ) 3 0 o"
Une solution de chloro-2-oxo-2-dioxaphospholane (2 g, 14 mmol) dans du benzène (4 ml) , est ajoutée, sous circulation d'azote, à une solution refroidie (5°C) et agitée de (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthylcarbamoyloxy-2-propane-ol-1 Ilb (2,9 g, 7 mmol) et de 3 ml de triéthylamine dans du benzène anhydre (20 ml) . Le mélange est agité pendant 8 heures à température ambiante, puis filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissout dans CH3CN anhydre (50 ml) et transféré dans un réacteur. 30 ml de CH3CN saturé par NMe3 gazeux sont ajoutés et le mélange est ainsi chauffé à 65°C pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CHCl3/MeOH 90:10 puis 70:30 et 30:70, puis méthanol) pour obtenir 1.74 g (43 %) du composé souhaité. MH+ = 581 CCM rf : 0,26 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7) IR (cm"1) 3350 (NH) ; 1700 (C=0) ; 1250 (P=0) ? 1100, 1050 (C-O-C et P-O-C) RMN-1H : CDjOD, S (TMS) , 500 MHz 2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,45 (m, 3H, NCH2) ; 2,6 (m, 2H, CH2N) ; 2.75 (d, 3H, CONHCHg) ; 3,4 [S, 9H, N(CH3)3] ; 3,7 (m, 2H, CH2N) ; 3,95 (m, 2H, CH2OP) ? 4,3 (m, 2H, P0CH2) ; 5 (m, 1H, HCOCON) ; 7 (1H, CONH)
Exemple 8; (N-méthyl octadécylamino)-3-ΓΝ,Ν-(diméthyl)carbamoyloxy)-2-propane-ol-1 phosphocholine
Composé de formule Ib dans laquelle , R2=C18H37,
Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit l'exemple 7, mais en utilisant du (N-méthyl octadécylamino) -3 [N,N-(diméthyl)carbamoyloxy]-2 propane-ol-1 au lieu du (N-méthyl octadécylamino)-3-méthylcarbamoyloxy-2 propane-ol-1.
Rendement : 40 % MH+ = 594 CCM rf : 0,3 (CHC13/MeOH/NH4OH, 70:30:7, v/v/v) IR (cm"1) 1700 (C=0) ; 1250 (P=0) ; 1100,1050 (C-O-C, P-O-C) RMN-1!! : CD30D, TMS, 500 MHz, 6 2,2 (S, 3H, NCH3) ; 2,35 (m, 2H, NCH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2N) ; 2,85 [d, 6H, CON(CH3)2] ; 3,25 [S, 9H, N(CH3)3] ; 3,55 (m, 2H, CH2N) ; 3,9 (m, 2H, CH20P) ; 4,25 (m, 2H, P0CH2) ; 4,95 (m, 1H, HCOCON)
Exemple 9: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-l-propan-ol-2 phosphocholine
Composé de formule le dans laquelle R^CHj, R2=C18H37, R3=CH3,
Y=N(CH3)3
Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit l'exemple 1, mais en utilisant du (N-méthyloctadécylamino)-3-méthoxy-l-propan-ol-2 (Ile) au lieu du (N-méthyl-octadécylamino) -2-méthoxy-3-propanol (lia). CCM rf : 0,24 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, v/v/v)
Rendement : 35 % mp : 248eC IR (cm"1) 1240 (P=0) ; 1100 (C-O) ; 1040 (P-O)
RMN-1!! ί 500MHZ, CD3OD, (TMS)S 0,82 (t, 3H,CH3) ; 1,25 [s,30H, (CH2) 15] ? 1,45 (t, 2H, N-CH2CH2) ; 2,2 (s,3H,NCH3) ; 2,35 (m,2H,NCH2) ; 2,55 (m,2H, CH2N) ; 3,2 [s,9H,N2(CH3)3] ; 3,35 (s,3H,OCH3) ; 3,5 (m,2H, CH2OCH3) ; 3,6 (m,2H,CH2N+) ; 4,25 (m,2H,POCH2) ; 4,3 (1H, CHOP).
Exemple 10: 0ctadécylamino-l-méthoxy-3-propan-ol-2 phosphocholine Composé de formule le dans laquelle R^H, R2=C18H37, R3=CH3,
Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit dans l'exemple 6, en utilisant la préparation et la déprotection du N,N-(benzylsulfonyloctadécyl)amino-l-méthoxy-3 propan ol-2 phosphocholine. M = 550 CCM rf : 0,20 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, v/v/v)
ΡΜΝ-Ή : 500 MHz, CD30D, (TMS) S 2,9 (m, 3H, NH et NCH2) ; 3,1 (m, 2H, CH2N) ; 3,4 [s, 9H, N(CH3)3] ; 3,55 (s, 3H, 0CH3) ; 3,7 (m, 2H, CH2N) ; 3,85 (m, 2H, CH20Me) ; 4,5 (m, 2H, P0CH2) ; 4,6 (m, 1H, CHOP).
TOXICITE
La toxicité des composés de l'invention, a été déterminée per os sur la souris, par des méthodes usuelles. Leurs DL50 sont supérieures à 650 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
Les composés selon l'invention, ont été étudiés pour leur habilité à inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Ils inhibent la prolifération des cellules tumorales HL.60 et A.427 après 24 heures. HL.60 : cellule de leucémie promyélocytique A.427 : cellule de carcinome pulmonaire
Ils montrent un effet cytostatique à la dose de 0,02 mM qui n'est pas une dose toxique pour les deux lignées de cellules tumorales humaines. La lignée de cellules de carcinome pulmonaire semble plus sensible que la lignée de cellule de leucémie promyélocytique. L'effet des composés selon l'invention, sur la prolifération à long terme, est décrit plus précisément comme suit.
Tous les exemples de 1'invention ont été testés et comparés avec deux composés voisins, retenus dans l'état de la technique : - 11octadécyl-0-1 méthylglycéro-0-2 phosphocho-line-3 (Et-18-OCH3 ou méthoxy-PAF, Andreesen, 1988) . - 1'octadécyl-3 tétradécyl-o-l propane-diol-1,2-phosphocholine-0-2 [composé (D) ; Brevet EP 130 527].
Pour cette étude, une lignée de cellules d'adénocarcinome de côlon, appelée aussi HT.29, a été utilisée ; ce sont des cellules capables d'adhérer à un substrat. Les cellules HT.29 sont cultivées dans un milieu Mc Coy, complété avec du sérum bovin foetal 10 % (SBF ; Gibco) . Le milieu de croissance contient 100 U/ml de pénicilline et 100 ^g/ml de streptomycine (Flow Labs).
Les composés de l'invention ainsi que les composés (D) et Et-18-0CH3, sont dissouts dans une solution contenant 60 % d'éthanol et 40 % de tampon salin de phosphate. Les dilutions en série sont préparées dans le même tampon phosphate.
La dose testée est de 0,02 mM. Le temps de traitement dure 24 heures à 37'C. L'effet des composés de l'invention sur la prolifération des cellules à long terme et sur leur survie, a été évalué en étudiant l'efficacité de clonage et la morphologie des colonies de cellules HT.29. Pour mener cette étude,.5.102 de cellules HT.29, préalablement traitées par les différents composés, pendant 24 heures, sont déposées dans des fioles de culture tissulaire de 25 cm2.
Ces cultures cellulaires sont alors incubées à 37°C pendant 15 jours. A la fin de ce temps d'incubation, les cultures cellulaires sont rinsées deux fois avec le tampon phosphate, fixées avec de l'éthanol à 70 % pendant 30 minutes et teintées pendant le même temps avec du Giemsa 10 % (Sigma Chemicals).
Les résultats correspondent à la valeur de 1 "'efficacité de clonage relative", calculée comme suit :
Nombre de colonies formées E.C. = -, -, - - X 100
Nombre de cellules recouvertes et sont rassemblés dans les tableaux suivants. 11 a été montré que les colonies formées, après traitement par les composés de l'invention, ont perdu leur profil régulier, ont une réaction plus faible à la tache de Giemsa et leur taille est plus petite que les colonies non traitées.
Les symboles statistiques se réfèrent à la comparaison entre chaque composé et le composé Et~18-OCH3. Les différents symboles : NS, *, ** et *** signifient que le résultat est respectivement non significatif, significatif, très significatif et hautement significatif.
POSOLOGIE
En thérapie humaine. Lés composés de l'invention sont administrés de préférence par voie I.V. La posologie usuelle est de 2,5 à 5 mg/dm^ par jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion lente.
Claims (3)
1/ Dérivés du glycérol de formules générales la, Ib et le
la Ib le
dans lesquelles : - Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comprenant au maximum 5 atomes de carbone ; - R2 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 10 à 24 atomes de carbone ; - représente un radical aryle ou alcoyle, CONH-alcoyl, CON-dialcoyl, chaque radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; - A représente : ·
n étant un entier compris entre 2 et 10 ; - Y représente les ammoniums quaternaires suivants : ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoyl-ammonium, chaque radical alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou insaturé contenant l'azote comme hétéroatome, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2/ Procédé de préparation des composés selon la revendication l, comprenant la réaction, dans un solvant aprotique, en présence d'une base organique, à une température comprise entre 0 et 80°C, et sous circulation d'azote, respectivement des composés de formules lia, Ilb et Ile
Ha Ilb Ile
dans lesquelles Rlf R2 et R3 sont comme définis ci-dessus et B2 représente -NR^R-j ou -N(S02CH2<£)R2, R2 représentant un alcoyle inférieur comprenant au maximum 5 atomes de carbone, avec un excès stoechiométrique de 10 à 100 % du composé sélectionné parmi
(n étant défini ci-dessus) et un excès stoechiométrique de 30 à 50 % du composé Z, sélectionné parmi l'amine associée aux ammoniums quaternaires Y définis ci-dessus, et, pour l'obtention des composés Ib ou le dans lesquels Ri représente l'hydrogène, 1'hydrogénolyse du groupe protecteur -SO2CH2<0. 3/ Des compositions thérapeutiques contenant un des composés selon la revendication l, comme ingrédient actif, en mélange avec des diluents et/ou supports appropriés.
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