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LU87719A1 - Derives di-substitues des n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents

Derives di-substitues des n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant Download PDF

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Publication number
LU87719A1
LU87719A1 LU87719A LU87719A LU87719A1 LU 87719 A1 LU87719 A1 LU 87719A1 LU 87719 A LU87719 A LU 87719A LU 87719 A LU87719 A LU 87719A LU 87719 A1 LU87719 A1 LU 87719A1
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LU
Luxembourg
Prior art keywords
general formula
piperazine
trimethoxy
benzoyl
compound
Prior art date
Application number
LU87719A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Braquet
Eduardo Pirotzky
Jean-Jacques Godfroid
Francoise Heymans
Original Assignee
Scras
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Publication date
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Description

REVENDICATION DE PRIORITE L-3435 Dépôt de la demande de brevet en Grande-Bretagne du 15 avril 1989 sous le numéro 8908587.2
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG par: Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) 51/53 rue du Docteur Blanche F-75016 Paris pour: Dérivés di-substitués des N,N'-ditriméthoxybenzoyle pipérazines, un procédé pour leur préparation et compositions thérapeutiques en contenant
La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I
Figure LU87719A1D00041
dans laquelle -(CH2) - représente un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, n prenant les valeurs de 1 à 20, et R représente un atome d'hydrogène, un reste alcoyle ramifié, un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un groupement phényle éventuellement substitué, par un ou plusieurs, atomes de chlore, groupements méthyle ou méthoxy ou groupements alcényle, en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 3 à 11 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans le brevet européen EP 284 359, on décrit des pipérazines substituées en position 1 et 4, toutefois, seul l,uni des deux substituants est un groupement triméthoxy-3,4,5 benzoyle, l'autre substituant étant un groupement carbonyle polycyclique condensé.
La présente invention concerne des composés de la pipérazine substituée en 1, 2 et 4 qui présentent une di-substitution en positions 1 et 4 par un groupement triméthoxy-3,4,5 benzoyle. Ces nouveaux dérivés de la pipérazine peuvent être préparés en trois étapes et présentent une activité thérapeutique très supérieure à celle des pipérazines substituées de l'état antérieur de la technique.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale R-(CH2)n j-X, dans laquelle R et n sont tels que définis précédemment et X est un atome de brome ou de chlore, avec du pyrazylméthyle sodium. Le pyrazylméthyle sodium peut être préparé dans l'ammoniac liquide à partir de méthylpyrazine et d'amidure de sodium. La réaction est effectuée de manière appropriée dans un mélange ammoniac liquide/éther éthylique à - 50"C (refroidissement à la neige carbonique).
La méthylpyrazine substituée obtenue, de formule générale II
Figure LU87719A1D00051
II
est ensuite réduite, soit avec de l'hydrogène en présence de catalyseur au palladium (10 %) sur charbon actif (dans de l'éthanol), soit par du sodium dans de l'éthanol (on préférera ce dernier lorsque R est insaturé), ce qui donne la pipérazine 2-substituée de formule générale III
Figure LU87719A1D00052
III qui, acylée par traitement avec du chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, donne le produit final de formule générale I.
Enfin, l'invention concerne des compositions thérapeutiques dont l'ingrédient actif est l'un des composés de formule I. EXEMPLE 1 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-octyl-2 pipérazine R = H, n = 8
Etape a
Préparation de n-octyl pyrazine (Composé III dans lequel R = H et n = 8)
On ajoute 37,6 g (0,4 mole) de méthyl pyrazine à 15,6 g (0,4 mole) d'amidure de sodium dans 400 ml d'ammoniac liquide anhydre. Le mélange est agité pendant une demi-heure à la même température.
On ajoute ensuite, en 20 minutes, du bromure de n-heptyle (35,8 g, 0,2 mole) dilué dans un volume équivalent d'éther éthylique anhydre et le mélange est ensuite agité pendant une heure. Le mélange réactionnel est alors refroidi par addition de 25 g de chlorure d'ammonium solide et l'ammoniac est remplacé par de l'éther éthylique. Le mélange est chauffé jusqu'au reflux, puis versé dans de la glace. Il est ensuite fortement acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré et extrait par de l'éther éthylique. La phase aqueuse est enfin rendue basique par addition de soude et extraite par du chloroforme.
La phase organique est alors séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le résidu ainsi obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange éther éthylique/éther de pétrole (15:85, v:v).
Le composé recherché II (33,4 g, rendement 87 %) est récupéré sous forme d'un liquide jaune pâle. IR (film) : 3050 (C-H aromatique), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (anneau aromatique) cm 1HRMN (60 MHz, CDC13, HMDS) S ppm : 8,5 (large s, 3H, H aromatique), 2,75 (t, 2H, CH2~C = N), 1,7 (m, 2H, CH2-C-C = N), 1,25 (large s, 10H, (CH2)5), 0,8 (t, 3H, CH3).
Etape b
Préparation de n-octyl-2 pipérazine (Composé III dans lequel R = H et n = 8)
Une solution de 3,4 g (20 mmoles) du composé II préparé dans l'étape (a) précédente et 50 mg de Pd sur charbon actif (10 %) dans 100 ml d'éthanol, est traitée par H2 sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation pendant 3 heures à température ambiante. Après filtration et évaporation de l'éthanol, le composé recherché est récupéré sous forme d'un solide fortement hygroscopique, avec un rendement de 100 %. IR (dans l'huile de paraffine) : 3240 (N-H), 2920, 2850 (C-H) cm 1.
Etape c
Préparation de N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-octyl-2 pipérazine (Composé I dans lequel R = H et n = 8)
On ajoute goutte à goutte une solution de 3 g (15 mmoles) du composé III préparé dans l'étape (b) précédente dans 30 ml de benzène sec et 1,5 ml de (C0H_)_N,
Z O J à une solution de 7,6 g (33 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 30 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu sous agitation toute la nuit à température ambiante. L'excédent de chlorure d'acyle est ensuite décomposé par l'addition de 2 ml d'éthanol tout en maintenant l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. Après addition d'eau, la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, puis avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant CHC13 puis MeOH/CHCl3 (0,5:99,5, v:v) pour donner 6,5 g (rendement 74 %) du composé recherché, sous forme de cristaux blancs ; p.f. : 174eC. IR (dans l'huile de paraffine) : 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C=C) cm"1. 1H RMN (80 MHZ, CDC13, HMDS) 5 ppm : 6,56 (S, 4H, ArH) , 4,62-3,87 (m, 4H, oyiCO), 3,81 (large s, 18H, CH30), 3,4-2,7 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 1,73-1,4 (m, 2H, RCH2-C-NCO), 1,16 (large s, 12H, (CH2)6), 0,8 (t, 3H, CH3). EXEMPLE 2 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(diméthyl-3 " ,3 " λ butyl)-2 pipérazine R = -C(CH3)3, n = 2
Etape a
Préparation de (diméthyl-3,3. n-butyl)-2 pyrazine (Composé II dans lequel R = -C(CH3)3, n = 2)
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étape (a) , mais en utilisant du bromure de néopentyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'un liquide. IR (film) : 3050 (C-H aromatique), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (anneau aromatique) cm-1. 'HRMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 8 ppm : 8,43 (large s, 3H, H aromatique), 2,73 (m, 2H, CH2~C = N), 1,55 (m, 2H, CH2~C-C « N) , 0,92 (S, 3H, CH3) .
Etape b
Préparation de (diméthyl-3,3 butyl)-2 pipérazine (Composé III dans lequel R = -C(CH3)3, n = 2)
On ajoute, en une heure, à une solution de 6,5 g (40 mmoles) du composé II de l'étape (a) précédente, dans 200 ml d'éthanol absolu, 9,2 g (44 mmoles) de sodium en petites quantités. Le mélange est encore agité pendant une heure. Il est ensuite versé dans de la glace, extrait par du chloroforme, lavé à l'eau puis séché sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne un résidu brut qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Etape c
Préparation de N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(diméthyl-3" ,3" butyl)-2 pipérazine (Composé l'dans lequel R = -C(CH3)3, n = 2)
Cette étape est menée comme dans l'exemple 1, étape (c) . Le composé recherché est obtenu sous forme de cire. IR (film) : 2930, 2850 (C-H) , 1625 (C=0) , 1585 (Ar C=C) cm-1. *H RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 8 ppm : 6,58 (d, 4H, Ar H) , 4,5-3,95 (m, 2H, CH2NC0), 3,81 (s, 18H, CH30), 3,37-2,65 (m, 5H, CH2NC0 et CHNCO) , 1,57 (m, 2H, CH^ONCO) , 1,31-1,00 (m, 2H, CH2CMe3), 0,82 (s, 9H, CH3). EXEMPLE 3 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4' ,5' benzoyle) méthvl-2 pipérazine R = Η, n = 1
Etapes a et b Méthyl-2 pipérazine du commerce Etape c
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étape (c), le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche ; p.f. : 176-177"C. IR (dans l'huile de paraffine) : le même que pour l'exemple 1. XH RMN (80 MHz, CDCl^ HMDS) 8 ppm : 6,65 (d, 4H, Ar H) , 4,60-4,12 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,77 (large S, 18H, CH30) , 3,57-2,75 (m, 4H, CH^CO) , 1,27 (d, 3H, CH3) . EXEMPLE 4 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-pentyl-2 pipérazine R = H, n = 5
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de n-butyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux blancs ; p.f. : 139-140"C. IR (dans l'huile de paraffine) : 2925, 2850 (C-H), 1620 (C=0), 1580 (Ar C=C) cm"1. 1H RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 6,53 (d, 4H, Ar H), 4,48-3,92 (m, 3H, CH2NC0 + CHNC0) , 3,81 (large s, 18H, CH30), 3,6-2,68 (m, 4H, CH2NC0), 1,75-1,37 (m, 2H, CH2-C-NC0), 1,12 (large s, 6H, (CH2) ) , 0,77 (t, 3H, CH3). EXEMPLE 5 N,N'-bis-(triméthoxy-3' ,4' ,5' benzoyle)-n-pentadécyl-2 piperazine R = H, n = 15
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c) mais en utilisant au départ du bromure de n-tétradécanyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche ; p.f. : 688C. IR (dans l'huile de paraffine) : le même que pour le composé décrit dans l'exemple 1. 1H RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) S ppm : 6,56 (d, 4H, Ar H), 4,47-3,90 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO) , 3,80 (large s, 18H, CH30), 3,40-2,87 (m, 4H, CH2NC0), 1,85-1,40 (m, 2H, CH2-C-NCO) , 1,17 (large s, 26H, (CH2)13), 0,82 (t, 3H, ch3) . EXEMPLE 6 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-nonadécyl-2 pipérazine R = H, n = 19
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c) mais en utilisant au départ du bromure de n-octadécyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche ; p.f. : 76eC. IR (dans l'huile de paraffine) : le même que pour le composé décrit dans l'exemple 1. *Η RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 6,51 (d, 4H, Ar H), 4,61-4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,85 (large s, 18H, CH30), 3,45-2,90 (m, 4H, CH2NC0), 1,85-1,47 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,22 (large s, 34H, (CH2)1?, 0,83 (t, 3H, CH3). EXEMPLE 7 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4 ', 5 ' benzoyle)-n-(cyclohexyl-éthyl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00121
n = 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de cyclohexylméthyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche ; p.f. : 123-125"C. IR : le même que pour l'exemple 1. XH NMR (80. MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 6,52 (d, 4H, ArH) , 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 18H, CH30), 3,50-2,77 (m, 4H, CH2NCO), 1,84-1,40 (m, 3H,
Figure LU87719A1D00122
); 1,22 (large s, 12H, CH2-cyclohexyl + CH2 du cyclohexyl). EXEMPLE 8 N,N7-bis-(triméthoxy-3/,4',5' benzoyle)-n-(triméthoxy-3,4,5-phénéthyl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00131
n = 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 2, étapes (a) , (b) et (c) mais en utilisant au départ du chlorure de triméthoxy-3,4,5-benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux blancs ? p.f. : 117-121°C.
IR (dans l'huile de paraffine) : 3060, 3015, 3000 (C-H aromatique), 2940, 2860 (C-H), 1630 (C=0), 1585 (ArC=C) cm 1. *H RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 6,60 (large s, 6H, ARH), 4,60-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 27H, CH30), 3,50-2,40 (m, 6H, CH2NCO + CH2^(0Me)3), 1,70 (m, 2H, CH2-C-NCO). EXEMPLE 9 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-benzyl-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00132
n = 1
En procédant comme décrit dans l'exemple l, étapes (a) , (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromobenzène au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche ; p.f. : 168-170"C. IR : le même que pour l'exemple 8. 1HRMN (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 7,24 (large s, 5H, CgHg), 6,55 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,58-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 18H, CH30), 3,50-2,72 (m, 6H, CH2NCO + CH^) . EXEMPLE 10 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(n-phénéthyl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00141
n = 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 2, étapes (a) , (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche ; p.f. : 153-156°C. IR : le même que pour 1'exemple 8. 1HRMN (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 7,25 (large s, 5H, CgHj.) , 6,58 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,80 (large S, 18H, CH30), 3,50-2,70 (m, 6H, CH2NCO + CH φ) , 2,03 (m, 2H, CH^C-NCO) . EXEMPLE 11 Ν,Ν'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-(phényl-n-propvl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00142
n = 3
En procédant comme décrit dans l'exemple 2, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de phénéthyle au lieu du bromure de n-heptyl, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux ; p.f. : 133-135°C. IR ; le même que pour l'exemple 8. XHRMN (80 MHz, CDC13, HMDS) S ppm : 7,22 (large s, 5H, CgHg), 6,55 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,56-4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,78 (large s, 18H, CH30), 3,47-2,70 (m, 6H, CH2NCO + CH^) , 1,80-1,45 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2~ C-φ). EXEMPLE 12 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-(p-(méthoxy) phénéthyl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00151
n = 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 2, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du chlorure de p-(méthoxy)benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux ; p.f. : 99-103°C. IR : le même que pour l'exemple 8. 1H RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) ' S ppm : 7,09 (d, 2H, ortho mono méthoxyphényl ArH), 6,80 (d, 2H, méta monométhoxy- phényl ArH), 6,60 (d, 4H, triméthoxybenzoyle ArH), 4,60-4,08 (m, 3H, CHjNCO + CHNCO), 3,78 (large s, 21H, CH30) , 3,45-2,60 (m, 6H, CH2NCO + CH^OMe) , 1,92 (m, 2H, ch2-c-nco). EXEMPLE 13 N,N'-bis-(triméthoxy-3' ,4',5' benzoyle) -n- (p-(méthyl) phénylpropyl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00161
n = 3
En procédant comme décrit dans l'exemple 2, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant du bromure de p-(méthyl)phénéthyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux blancs ; p.f. : 83-85°C. IR : le même que pour l'exemple 8. RMN (80 MHz, CDCl3, HMDS) $ ppm : 7,10 (s, 4H, méthyl-phényl ArH), 6,58 (d, 4H, triméthoxybenzoyle ArH) , 4,55-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO) , 3,80 (large s, 18H, CH30) , 3,45-2,68 (m, 6H, CH2NC0 + CH^Me) , 2,33 (s, 3H, CH^) , 1,82-1,44 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-ÿMe). EXEMPLE 14
NtN'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-(p-(chloro) phénéthyl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00162
n = 2
En.procédant comme décrit dans l'exemple 2, étapes (a), (b) et (c) , mais en utilisant au départ du chlorure de p-(chloro)benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux ; p.f. : 92-93 0 C. IR : le même que pour l'exemple 8. 1HRMN (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 7,38 (s, 4H, p-chloro-phenyl ArH), 6,60 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO) , 3,78 (large s, 18H, CH30) , 3,52-2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH^Cl) , 2,0 (m, 2H, ch2-c-nco). EXEMPLE 15 N,N7-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-((dichloro-2,3) phénéthvl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00171
n = 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 2, étapes (a) , (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de (dichloro-2,3 benzyle) au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux ; p.f. : 108-110°C. IR (dans l'huile de paraffine) : le même que pour l'exemple 8. "HRMN (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm î 7,38 (m, 3Η, C^) , 6,60 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,55-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,82 (large s, 18H, CH30), 3,55-2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH20C12), 2,03 (m, 2H, CH^C-NCO) . EXEMPLE 16 N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-(p-(allyl) phénéthyl)-2 pipérazine
Figure LU87719A1D00181
η = 2
En procédant come décrit dans l'exemple l, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de p-(allyl)benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche ; p.f. : 111-114"C. IR (dans l'huile de paraffine) : 3080 (=C-H), 3060, 3030, 3000 (ArC-H), 1640 (C = 0 et C = C), 1585 (ArC = C) cm"1. 1H RMN (80 MHz, CDCl3, HMDS) S ppm : 7,12 (s, 4H, C gH4) , 6,58 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 5,94 (m, 1H, CH=), 5,05 (m, 2H, =CH2), 4,50-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO) , 3,81 (large S, 18H, CH30), 3,50-2,63 (m, 8H, CH2NCO + CH2^CH2), 2.0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
TOXICOLOGIE
Le composé de l'invention a été administré à des souris pour déterminer la toxicité aigüe (DL5Q). Pour tous les composés de la présente invention, la DL^ 0 était supérieure à 600 mg/kg.
PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmaceutique des composés de la présente invention a été démontré par les expérimentations pharmaceutiques suivantes : 1.- Inhibition de 1'agrégation des plaquettes chez les lapins néo-zélandais
Les dérivés de la présente invention ont montré une activité PAF-antagoniste intéressante vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par 2,5 nm de PAF sur plasma riche en plaquettes (PRP) selon la méthode de Born.
Cette activité a été confirmée par des études de binding sur homogénat plaquettaire de lapin. En effet, sur cette préparation, ces dérivés inhibent la liaison spécifique du 3[h]-PAF, alors qu'ils sont sans effet significatif sur la liaison des ligands appropriés sur homogénats tissulaires riches en récepteurs benzodiazépi-niques (centraux et périphériques), histaminergiques (Hj et H2) , adrénergiques (α^, α2, β2, β3), à l'angiotensine II ou à l'ANF. Leur affinité est donc spécifique des récepteurs au PAF. L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant du plasma de lapins néo-zélandais.
Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8 %, pH 7,4) ; le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn. L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajouté une dose de 2,5 nm de PAF.
La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation.
On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin : DMSO pur).
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p.,275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbit platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
Les résultats ont été reportés dans le tableau suivant.
Figure LU87719A1D00201
2.- Anaphylaxie cutanée passive (rats)
Lorsque les dérivés selon l'invention sont administrés à 6,5 et 12,5 mg/kg, par voie IP, chez les rats, ils antagonisent de manière significative, avec un effet lié à la dose, la réaction d'anaphylaxie cutanée passive (sensibilisation locale par injection d'immunserum homologue riche en IgE puis réaction d'hypersensibilité immédiate par injection systémique de l'antigène). Cette activité protectrice est retrouvée après l'administration orale de 25 mg/kg de l'un quelconque des composés de l'invention (protection variant entre 39 et 83 % selon le composé). 3Bronchospasme immun chez les cobayes
Les composés de l'invention ont également été étudiés sur le bronchospasme immun induit par injection d'antigène chez le cobaye sensibilisé passivement par injection d'un immunsérum hétérologue contenant des IgE. La dose de 25 mg/kg per os de l'un quelconque des composés réduit ce bronchospasme de 15 à 49 %, selon le composé et la dose de 5 mg/kg, de 25 à 53 %, selon le composé.

Claims (3)

1. - Dérivés de la piperazine répondant à la formule générale I
Figure LU87719A1C00221
dans laquelle
-(CH2)n~ représente un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, n prenant les valeurs de 1 à 20, et R représente un atome d'hydrogène, un reste alcoyle ramifié, un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un groupement phényle éventuellement substitué, par un ou plusieurs, atomes de chlore, groupements méthyle ou méthoxy ou groupements alcényle, en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 3 à 11 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, consistant à a) faire réagir un composé de formule générale R-(CH ) .-X Π" 1 dans laquelle R et n sont tels que définis précédemment et X est un atome de brome ou de chlore, avec du pyrazyl-méthyl sodium ; b) réduire la méthylpyrazine substituée obtenue de formule générale II
Figure LU87719A1C00231
II soit avec de l'hydrogène en présence de catalyseur au palladium (10 %) sur charbon actif (dans de l'éthanol), soit par du sodium dans de l'éthanol, ce qui donne la piperazine 2-substituée de formule générale III
Figure LU87719A1C00232
III et c) acyler III par du chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle, en présence de triéthylamine, à température ambiante.
3.- Compositions thérapeutiques contenant une quantité suffisante d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, associé avec les excipients habituels appropriés au mode d'administration choisi.
LU87719A 1989-04-15 1990-04-10 Derives di-substitues des n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant LU87719A1 (fr)

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