LU87557A1 - Derives de furanne - Google Patents

Description

REVENDICATION DE LA PRIORITE de la demande de brevet / du modèle d'utilité

En GRANDE-BRETAGNE

Du 18.07.1988 (No. 88 17098.0) et

Du 01.03.1989 (No. 89 04686^6) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION au

Luxembourg au nom de : Glaxo GROUP limited LONDON W1Y 8DH (Grande-Bretagne) pour: "Dérivés de furanne." Dérivés de furanne

La présente invention concerne des sels d'un dérivé de furanne possédant les propriétés de récepteurs d* histamine, un procédé de leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi en thérapeutique. Plus particulièrement, l'invention concerne des sels de ranitidine formés avec des complexes de bismuth des acides carboxyliques.

La ranitidine est l'appellation acceptée de la N-(2-(((5-((diméthylamino)-méthyl)-2-furanyl)méthyl)thio) éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine qui, conjointement avec ses sels physiologiquement acceptables est décrite dans le brevet GB 1.565.966.

Dans ce brevet GB, on mentionne des sels physiologiquement acceptables formés avec des acides minéraux et organiques. Ces sels sont notamment les chlorhydrates, bromhydrates et sulfates ainsi que les sels formés avec des acides aliphatiques mono- et di-carboxyliques tels que les acétates, les maléates et les fumarates.

La ranitidine est un puissant, antagoniste H2 à 1* histamine qu'on utilise couramment sous forme de son chlorhydrate pour le traitement des états dans lesquels on a intérêt à abaisser l'acidité gastrique. Ce sont notamment l'ulcération duodénale et gastrique, l'oeso-phagite de reflux et le syndrome de Zollinger-Ellison.

On peut également utiliser la ranitidine par voie prophylactique dans des interventions chirurgicales et aussi pour le traitement des états allergiques et inflammatoires pour lesquels o.n sait que l'histamine agit comme un médiateur.

Les sels de bismuth et leurs préparations tels que le citrate de bismuth, le citrate de bismuth et d'ammonium, le bismuthyl-tartrate de sodium, le bismuth-tartrate acide de sodium, les solutions acides de bismuth, les solutions concentrées de bismuth et les solutions de bismuth et de citrate d'ammonium, qui sont décrites par exemple dans le British Pharmaceutical Codex (1949) sont utilisés depuis longtemps comme antacides dans le traitement de l'hyperacidité et de la dyspepsie. D'autre part, avant l'apparition des antagonistes à l'histamine, qui ont en grande partie remplacé les préparations de bismuth, on les utilisait aussi dans le traitement des ulcères gastro-intestinaux.

Depuis quelques années, on a pu confirmer que Campylobacter pylori est associé à la gastrite histologique, la dyspepsie non ulcéreuse et 1'hypochlorhydrie et peut être impliqué dans la pathogénèse des maladies d'ulcères gastrique et duodénal.

Campylobacter pylori répond à l'action des composés de bismuth tels que le subcitrate de bismuth (par exemple sous forme de dicitrato-bismuthate tripotassique) et de subsalicylate de bismuth.

Un certain nombre de composés de bismuth mentionnés plus haut sont des complexes acides formés avec le bismuth et un acide carboxylique tel que l'acide citrique ou tartrique ou leurs sels avec l'ammoniac ou un métal alcalin. On a maintenant trouvé que la ranitidine basique antagoniste au récepteur forme des sels avec de tels complexes et que les produits résultants possèdent un profil utile et avantageux d'activité.

La présente invention fournit donc des sels nouveaux de la ranitidine a,vec un complexe bismuth/acide carboxylique et des produits solvatisés de tels sels. Les acides carboxyliques appropriés sont ceux qui sont capables de former un complexe avec le bismuth, ces complexes pouvant à leur tour former un sel avec la ranitidine.

Les acides carboxyliques capables de former des complexes avec le bismuth pour former des complexes bismuth/acide carboxylique pour utilisation selon l'invention peuvent être, par exemple, des acides carboxyliques contenant au moins trois groupes fonctionnels en plus du groupe carboxyle qui est disponible pour la formation d'un sel avec la ranitidine. Parmi les trois ou plus groupes fonctionnels restants, trois, qui peuvent être, par exemple, des groupes carboxyle et/ou hydroxy, doivent pouvoir se complexer avec le bismuth trivalent pour donner un complexe de bismuth trivalent.

Dans les cas où l'acide carboxylique peut posséder un isomérisme optique et/ou géométrique, l'invention englobe tous les isomères optiques y compris les racémates et/ou les isomères géométriques. Les produits solvatisés dont les hydrates, sont également englobés dans le cadre de 1'invention.

Les exemples d'acides carboxyliques convenables pouvant former des complexes avec le bismuth pour utilisation selon l'invention sont les acides citrique, tar-trique et éthylènediaminetétraacétique. D'autres exemples sont les acides propylcitrique et agaricique. On préfère l'acide tartrique et surtout l'acide citrique. L'acide agaricique est un autre acide préféré pour emploi selon 1 ' invention.

Les sels particuliers selon l'invention sont : le complexe de N-(2-(((5 -((diméthylamino)méthyl)2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine et de 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate-bismuth (3 ) qu'on appelle aussi citrate de ranitidine bismuth ; le complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-nitro-1,1-éthènediamine et de ( (R-R*R*))-2,3-dihydroxy-butènedioate-bismuth (3+) qu'on appelle également tartrate de ranitidine-bismuth ; le complexe de N-(2~( ((5-( (diméthylaminoJméthyl)2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine et de 2-hydroxy-1,2,3-nonadécane-tricarboxylate-bismuth (3+) 4 qu'on appelle également agaricicate de ranitidine-bismuth; et le complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)N *-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine et de N,N'-éthanediylbis(N-(carboxyméthyl)glycine)bismuth (3+) qu'on connaît également sous le nom de EDTA de ranitidine-bismuth.

Les sels préférés selon l'invention sont : le citrate de ranitidine bismuth ; le tartrate de ranitidine bismmuth ; et aussi 1'agaricicate de ranitidine bismuth.

On préfère tout particulièrement le citrate de ranitidine bismuth.

Les sels selon l'invention possèdent une combinaison particulièrement avantageuse de propriétés pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, surtout l'ulcère peptique et d'aures états gastroduodenaux tels que la gastrite et la dyspepsie non ulcéreuse.

Les sels selon l'invention possèdent donc des propriétés d'antisécrétion antagoniste H2 associées à la ranitidine de même qu'une activité antibactérienne contre Campylobacter pylori. En outre, les sels selon l'invention possèdent des propriétés cytoprotectrices. Ils font également preuve d'une activité contre les pepsines gastriques humaines, comportant une inhibition préférentielle de la pepsine 1, isozyme de pepsine associée à l'ulcère peptique. L'activité d'antisécrétion des composés selon l'invention a été démontrée in vivo contre la sécrétion d'acides gastriques provoquée par l'histamine dans la poche Heidenhain du chien. L'activité antibactérienne des sels contre C. pylori et leur aptitude à inhiber les pepsines humaines ont été démontrées in vitro. En outre, l'activité antibactérienne contre les organismes similaires à Campylobacter a été déncntrée' In vivo chez les furets. Chez les rats, on a démontré in vivo la cytoprotec-tion, les sels inhibant les lésions gastriques dues à l'éthanol.

Une autre caractéristique des sels selon l'invention est qu'ils sont hydrosolubles' et donnent des solutions aqueuses stables. Dans des conditions normales, de nombreux sels et complexes de bismuth, notamment ceux formés avec des acides carboxyliques du type utilisé pour former les sels de l'invention, sont insolubles. Par exemple, la solubilité du citrate de bismuth (conditions aqueuses neutres) est seulement de 0,2% sur une base en poids/volume tandis que le citrate de ranitidine bismuth est soluble dans l'eau à raison de plus de 50% poids/ volume.

Ainsi, les propriétés constatées des sels selon 1' invention tels que le citrate de ranitidine-bismuth, servent à rehausser la présence de fragments chimiques distincts qu'on peut facilement distinguer par rapport à des mélanges simples (par exemple des mélanges de proportion's équimolaires) de ranitidine et d'un complexe bismuth/ acide carboxylique.

On peut également distinguer sans difficulté les sels selon l'invention à partir de simples mélanges de ranitidine et d'un complexe bismuth/acide carboxylique par spectroscopie aux infra-rouges. C'est ainsi qu'on observe des changement spectraux de première grandeur en allant d'un simple mélange de ranitidine et d'un complexe bismuth/acide carboxylique à un sel selon l'invention.

Le spectre IR d'un simple mélange physique de ranitidine et de citrate de bismuth par exemple,.présente des pics majeurs en y 1131, 988 et 603 cm qu'on ne trouve pas dans le spectre IR du citrate de ranitidine bismuth.

On peut préparer les sels selon l'invention en faisant réagir la ranitidine avec un complexe convenable bismuth/acide carboxylique (par exemple le citrate de bismuth ou le citrate de bismuth et ammonium), dans un solvant convenable tel que l'eau et ensuite en séparant le sel ainsi formé de la solution.

Selon un autre aspect, l'invention fournit un sel de ranitidine et d'un complexe bismuth/acide carboxylique, notamment les produits solvatisés de ces sels, ledit sel étant préparé par réaction de la ranitidine avec un complexe bismuth/acide carboxylique.

Selon un autre aspect particulier de l'invention, cette dernière fournit un citrate de ranitidine-bismuth y compris leurs produits solvatisés quand on les prépare en faisant ragir la ranitidine avec un complexe bismuth/acide citrique.

De préférence, on effectue la réaction entre la ranitidine et un complexe convenable bismuth/acide carbo-xylique pour obtenir un sel selon l'invention à une température élevée par exemple de 40 à 100°C. Une fois la réaction terminée (quand, par exemple le mélange atteint la neutralité comme on peut le constater par son pH et/ou quand la dissolution est complète), on refroidit et on filtre· la suspension ou solution et on peut obtenir le sel nécessaire de ranitidine à partir du filtrat par une évaporation suivie d ' extraction et de trituration du résidu résultant en utilisant par exemple un alcool (métha-nol, éthanol, etc), une cétone (acétone, etc) ou un éther (éther diéthylique). En variante, on peut évaporer directement le mélange de réaction en faisant suivre ce traitement d'une extraction et d'une trituration du résidu. D'autres procédés possibles pour isoler le sel désiré sont notamment le séchage par pulvérisation du filtrat ou l'addition du filtrat (facultativement après dilution, par exemple dans de l'eau) à un anti-solvant convenable (par exemple un alcool tel que l'éthanol) à une température élevée (par exemple la température de reflux de l'antisolvant) ce qui provoque la précipitation du produit.

Les complexes intermédiaires bismuth/acide carbo-xylique peuvent être préparés "d'une façon générale par les procédés décrits dans British Pharmaceutical Codex (1949). Ainsi, par exemple, on peut chauffer à 90 ou 100°C une suspension d'un sel de bismuth convenable (par exemple l'oxynitrate de bismuth) et un acide carboxylique approprié (citrique, tartrique, etc) dans un solvant tel que l'eau, la réaction étant considérée comme terminée quand par exemple une goutte du mélange donne une solution limpide quand on l'ajoute à une ammoniaque aqueuse faible.

On dilue alors facultativement la suspension avec de l'eau et on peut récupérer par filtration le complexe désiré bismuth/acide carboxylique. On peut, par exemple, préparer le citrate de bismuth et d'ammonium in situ si on le désire par traitement du citrate de bismuth avec une quantité appropriée d'ammoniaque aqueuse.

On peut formuler les sels selon l'invention en vue d'une administration d'une façon commode quelconque et 1' invention englobe dans son cadre les compositions pharmaceutiques contenant un. sel selon l'invention pour usage en médecine humaine et vétérinaire. De telles compositions qui sont principalement destinées à l'administration par voie orale peuvent être formulées d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicule(s) ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables. Les comprimés sont le type préféré de la composition.

Pour une administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être par exemple sous forme de comprimés (y compris des comprimés à sucer ou à mastiquer) ou des gélules. On peut préparer ces compositions par des moyens classiques quelconques en utilisant des excipients pharmaceutiques tels que les liants (par exemple l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropyiméthylcellulose), les charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou 1'hydrogénophosphate de calcium) ; les lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice) ; les agents de désintégration (par exemple l'amidon de pommes de terre ou le glycolate sodique d'amidon) ; ou les agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). On peut enrober les comprimés par des procédés bien connus. Les préparations liquides pour administration par voie orale peuvent être par exemple des solutions, des sirops ou des suspensions, ou bien elles peuvent être sous forme d'un produit sec qu'on dilue avec de l'eau ou un autre véhicule convenable,avant l'emploi.

On peut préparer de telles compositions liquides par des moyens classiques en utilisant des additifs pharmaceuti-queraent acceptables tels que les agents de suspension (sirop de sorbitol, dérivés de cellulose ou graisses hydrogénées comestibles) ; les agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia) ; les véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amandes, les esters huileux, l'alcool éthylique ou les huiles végétales fractionnées) ; et des conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). On peut aussi incorporer des sels-tampons, des agents de saveur, des colorants et des édulcorants quand cela est nécessaire .

La dose préférée des sels selon l'invention pour administration par voie interne à l'homme est de 100 mg à 1 g, de préférence 100 à 800 mg et, mieux encore,de 150 à 600 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire. On peut administrer la dose unitaire par exemple de 1 à 4 fois par jour, de préférence une ou deux fois. La dose exacte dépend de la nature et de la sévérité de l'état traité et on conçoit qu'il peut être nécessaire d'apporter des variations de routine au dosage selon l'âge et le poids du patient.

Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions sont en poids, sauf stipulation contraire, utilisent la chromatographie en couche mince (C.C.M) sur la silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, ammoniac à 0,88%, c'est à dire 70:8:1 (Système A) ou un mélange d'acétate d'éthyle, isopropanol, ammoniac à 0,88% et l'eau, c'est à dire 25:15:4:2 (Système B) , et on utilise pour la détection les U.V, l'iodoplati-nate et le permanganate de potassium, le tout sauf indication contraire.

Préparation 1

Complexe d'acide 2-hydroxy-1 ,2,3-propanetricarboxylique et de bismuth (3+·)· (1:1) ("citrate de bismuth")

On chauffe sur un bain de vapeur avec des agitations fréquentes pendant 30 minutes un mélange de 22,96 g d'oxynitrate de bismuth et 33,60 g d'acide citrique dans 80 ml d'eau, puis on ajoute une goutte de la suspension à une solution aqueuse faible d'ammoniac et on obtient une solution limpide. On dilue le mélange avec de l'eau, on filtre et on lave soigneusement le résidu avec de l'eau jusqu'à disparition du nitrate et de l'excès d'acide citrique.On sèche le résidu sous vide et on obtient 32,18 g du composé du titre.

Analyse calculé pour CgH^BiO^ . 0,1 1 Η,,Ο : C 18,01 ; H 1,32 ; 0 28,44 ; Bi 52,2 % trouvé : C 18,08 ; H 1,34 ; 0 28,80 ; Bi 52 %

Le titrage à l'eau indique 0,49% H20 = 0,11 mole.

Préparation 2

Complexe d'acide (R-(R*R*))-2,3-dihydroxybutanedioïque et de bismuth (3+) (2:1) ("tartrate de bismuth")

On chauffe à 90-100°C avec des agitations périodiques pendant 30 minutes un mélange de 27 g d'acide (+)-tartrique et 8,61 g d'oxynitrate de bismuth dans 50 ml d' eau, puis on dissout complètement dans une solution aqueuse faible d'ammoniac une petite portion de ce produit.

On refroidit le mélange à la température ambiante, on filtre et on lave le filtrat soigneusement avec de l'eau jusqu'à faire disparaître les matières hydrosolubles. On sèche le résidu à 70-80°C sous vide et on obtient 14,78 g du composé du titre.

Analyse : calculé pour CgH^BiO^20,43H20 : C 18,70 ; H 1,93 ; 0 38,70 ; Bi 40,7 %

Trouvé : C 18,44 ; H 1,81 ; 0 39,04 ; Bi 40 %

Le titrage à l'eau indique 1,54% U^O = 0,43 mole

Préparation 3

Complexe d'acide 2-hydroxy-1,2,3-nonadécanetricarboxyli-que et de bismuth (3+) (1:1) ("agaricicate de bismuth")

On chauffe à 90-95°C pendant 4 heures un mélange d'acide (-)-2-hydroxy-1,2,3-nonadecanetricarboxylique (acide agaricique, 9,15 g) et 5,74 g d'oxynitrate de bismuth dans 50 ml d'eau. On filtre le mélange acide et on lave soigneusement le résidu avec de l'eau jusqu'à rendre le filtrat neutre. On lave soigneusement le résidu dans du méthanol chaud (3 x 50 ml) et on sèche pour obtenir 12,286 g du composé du titre.

Analyse : calculé pour c22H37Bi07.0,1C22H4Q0 7.0,11H20 : C 43,63 ; H 6,24 ; 0 18,76 ; Bi 31,4 %

Trouvé : C 43,52 ; H 6,34 ; 0 18,49 ; Bi 31 %

Le titrage à l'eau indique 0,31% H20 = 0,1 mole.

Préparation 4

Complexe de N,N '-1,2-éthanediylbis(N-(carboxyméthyl)glycine et de bismuth (3+) (1:1) ("EDTA de bismuth")

On chauffe à 90-95°C pendant 2 heures un mélange de 20,09 g d'oxynitrate de bismuth et de N,N '-1,2-éthanediylbis )( N-carboxyméthyl ) glycine ) (EDTA ; 17,57 g) dans 100 ml d'eau. 12

On filtre la suspension chaude et on réchauffe le résidu à 90-95°C avec 4 x 70 ml d'eau jusqu'à pratiquement dissolution de tous les solides. A chaque extraction, on filtre la suspension et on évapore sous vide les filtrats fortement acides jusqu'à 70 ml environ. On refroidit le mélange provenant des extractions à 18°C et on sépare par filtration les solides précipités, puis on lave à l'eau froide pour faire disparaître l'acide nitrique, puis on lave à l'éthanol et à l'éther et enfin on sèche pour ôb-I tenir 18,52 g du composé du titre.

Analyse : calculé pour gH13BiN20g.0,5H20 : C 23,68 ; H 2,78 ; N 5,52 ; 0 26,81 ; Bi 41,2 %

Trouvé : ; C 23,27 ; H 2,49 ; N 5,41 ; 0 26,43 ; Bi 41 %

Le titrage à l'eau indique 1,819% H20 = 0,5 mole

Exemple 1 complexe de N-(2-(((5-((diméthylaminoJméthyl)-2-furanyl) I méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine et 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate-bismuth (3+) (1:1:1) ("citrate de ranitidine bismuth")

On chauffe à 90-95°C un mélange de 2,08 g de ci-; trate de bismuth et de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl) 2-furanyl)méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1 ,1 - éthène diamine (ranitidine ; 1,57 g) dans 15 ml d'eau jusqu'à ce que la suspension devienne neutre au papier de pH (environ 15 minutes). On refroidit le mélange à la température am-I biante et on élimine par filtrage 0,657 g de citrate de bismuth qui n'a pas réagi. On évapore le filtrat à sic-cité sous vide et on obtient une gomme dure. On ajoute 50 ml de methanol à la gomme et on évapore le mélange pour donner un résidu qu'on chauffe avec 70 ml de méthanol et t ^ w, . i s-3-ΐ i-

On décante le liquide trouble surnageant et on triture le résidu jusqu'à obtenir une poudre avec 50 ml de méthanol, puis on filtre la suspension. On lave le résidu avec du méthanol et on sèche pour obtenir 1,98 g du composé du titre. C.C.M (système A) Rf 0,35 (ranitidine) et Rf zéro (citrate de bismuth)

Analyse calculé pour C., gH^BiN^O., QS. O , 1 Ο^ΒίΟγ.0,1 ÔC^OH . 0,48H20 : C 31,1 A ; H 3,86 ; N 7,29 ; 0 23,65 ; S 4,17 ; Bi 29,9 % Trouvé : C 30,67 ; H 3,97 ; N 7,10 ; 0 23,60 ; S 3,97 ; Bi 29 %

Le titrage à l'eau indique 1,06% H20 = 0,48 mole. RMN indique 0,16 mole d'éthanol.

Exemple 2 complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1 ,1-éthènediamine et 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate-bismuth (3+) (1:1:1) ("Citrate de ranitidine bismuth"). A un mélange de 3,98 g de citrate de bismuth avec 15 ml d'eau, on ajoute suffisamment d'ammoniac aqueux 0,88 pour dissoudre le solide. On filtre la solution à travers.Hyflo et on évapore sous vide le filtrat et les liqueurs de lavage combinés. On évapore de nouveau la solution avec de l'eau jusqu'à ce que la vapeur qui surnage au dessus du résidu ne soit plus basique sur papier pH 1 à 14 (eau 5 x 70 ml). A une solution du résidu dans 30 ml d'eau, on ajoute 3,14 g de ranitidine et on évapore la solution formée à siccité sous vide. On évapore de nouveau le résidu hydrosoluble avec de l'eau jusqu'à ne plus pouvoir détecter de vapeur basique (16x80 ml).

On sèche le résidu par évaporation rotative sous vide à 80-90°C et on élimine le résidu pulvérulent à l'aide d' éther. On broie le résidu en une poudre fine qu'on met en suspension dans l'éther et qu'on filtre. On sèche le poduit résultant et on obtient 6,814 g du composé du titre . C.C.M (système A) Rf 0,3 (ranitidine) et Rf zéro (citrate de bismuth). RMN S (DMSO-dg) 2,57 (2H, d, \ AB de CH2C0), 2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S et \ .AB de CH2C0), 2,87 (s, (CH3)2N+), 3,47 (2H,t, CH2CH2NH), 3,86 (2H,s,CH2S), 4,35 (2H,s, CH2N+), 6,10 et 6,67 (2H,d+d, furanne = CH ' s ) . IR Y m (Nujol) 3454 (-0H), 3267 et 3200 (-NH-), et 1620, 1570, et 1260 (-NHC(=CHN02)NH- + -C02")cm.

Analyse pour : C._HooN.0_S.C,HcBi0".0,34Ho0 132243 65 7 2

Calculé : C 31,75 ; H 3,88 ; N 7,80 ; 0 23,02 ; S 4,46 ; Bi 29,1 %

Trouvé : C 31,54 ; H 4,04 ; N 8,02 ,· 0 23,31 ; S 4,32 ; Bi 28 %

Le titrage à l'eau indique 0,85% H20 = 0,34 mole

Exemple 3 complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine et 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate-bismuth (3+) (1:1:1) ("citrate de ranitidine")

On chauffe à 90-95°C pendant 30 minutes un mélange de 44,0 g de ranitidine et 40,0 g de citrate de bismuth dans 70 ml d'eau. On filtre la solution trouble, on dilue avec 20 ml d'eau et on ajoute en 23 minutes sous agitation dans 2,4 litres d'alcool dénaturé (AD), et on chauffe sous reflux.

On chauffe la suspension résultante pendant 15 minutes, puis on refroidit à la température ambiante. On collecte par filtration 63,0 g du composé du titre, on lave avec 2 x 200 ml de AD et on sèche sous vide à 40°C. C.C..M (système B) Rf 0,49 (ranitidine)· et Rf zéro (citrate de bismuth), détection : U.V, iode.

Exemple 4 complexe de N-(2 -{((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl ) thio ) éthyl ) - N ' -mé.thyl-2-nitro-1 ,1-éthèn edi amine et 2-hydroxy-1 ,2,3-propanetricarboxylate-bismuth (3+) (1:1:1) ("citrate de ranitidine bismuth").

On ajoute 44,0 g de ranitidine à une suspension de 55,7 g de citrate de bismuth dans 56 ml d'ammoniac aqueux 1,0 molaire et 92 ml d'eau. On chauffe la suspension à 90°C pendant 5 minutes et, ensuite, oh filtre la solution trouble résultante et on dilue avec 10 ml d'eau. On isole 10,3 g du composé du titre par séchage par pulvérisation de la solution résultante (40 ml d'un volume total de 195 ml). C.C.M (système B) Rf 0,49 (ranitidine) et Rf zéro (nitrate de bismuth, détection : ÜV, iode.

Exemple 5 complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine ((R-(R*R*))-2,3-dihydroxybutanedioate-bismuth (3+) (1:1:1) ("tartrate de ranitidine bismuth").

On ajoute 5,02 g de ranitidine à une bouillie de 2,02 g de tartrate de bismuth dans 10 ml d'eau et on chauffe doucement le mélange sous agitation jusqu'à obtenir une solution.

On filtre la solution à travers Hyflo et on évapore sous vide le filtrat et les liqueurs de lavage combinés pour obtenir une gomme épaisse qui devient un solide mousseux quand on poursuit l'évaporation. On évapore de nouveau avec 3 X 50 ml de méthanol et on extrait le résidu gommeux avec 50 x 3 ml de méthanol chaud. On triture le résidu' semi-solide avec 20 ml de méthanol jusqu'à obtenir une suspension fine de couleur crème qu'on filtre. On réduit le résidu à une suspension très fine par trituration du résidu avec 20 ml de méthanol, puis on filtre et on lave le résidu avec du méthanol, ensuite avec de l'éther et on sèche pour obtenir 1,853 g du composé du titre. C.C.M (système A) Rf 0,35 (ranitidine) et Rf zéro (tartrate de bismuth) . IR y (KBr) 3600-2000 (séries complexes de bandes, max -NH- + -0H-), 1750-1500 (séries de bandes, -NHC(=CHN02)NH-+ -C0" + -COgH), et 1233 (-NHC(=CHN02)NH-) cm-1.

Analyse pour C13H22N403S,C4 H3°6 Bi * 0 » 33C8H9Bi01 2 '0 '1 5CH3OH calculé : C 28,22 ; H 3,42 ; N 6,65 ; 0 24,90 ; S 3,81 % trouvé : C 28,03 ; H 3,59 ; N 6,84 ; 0 24,85 ; S 3,87 % RMN : indique 0,15 mole de méthanol.

Exemple 6 complexe de N-(2-(((5 -((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1 ,1 -éthènediamine 2-hydroxy-1 ,2,3-nonadécane-tricarboxylate-bismuth (3+) (1:1:1) ( ''agaricicate de ranitidine bismuth")

On chauffe pendant 4 heures à 90-95°C un mélange d'agaricicate de bismuth (contenant 0,1 mole d'acide aga-ricique et 0,11 mole d'eau ; 4,26 g) et 3,77 g de ranitidine dans 10 ml d'eau.

On dilue la solution avec 15 ml d'eau et on poursuit le chauffage pendant 1 heure. On filtre le liquide opalescent à travers un Hyflo pendant qu'il est chaud et on évapore le filtrat à siccité à l'aide d'éthanol. On évapore de nouveau le résidu gommeux avec 3 x 30 ml d'éthanol pour obtenir une gomme. On la dissout dans 50 ml d' éthanol et on filtre la solution à travers Hyflo. On évapore le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sous vide pour obtenir une gomme. On la mélange avec 70 ml d' acétone chaude et après '10 minutes de chauffage, on décante le liquide qui surnage. On répète ce processus et on triture le résidu semi-solide avec 50 ml d'acétone pour obtenir une suspension fine. On la sépare par filtration et on lave soigneusement le résidu avec de l'acétone et on sèche pour obtenir 4,69 g du composé du titre sous forme d'un solide de couleur chamois.

Analyse pour : C35H59N4010SB1- 0'05C22H4oV0'5H2° calculé : C 44,85 ; H 6,46 ; N 5,80 ; 0 17,96 ; S 3,32 % trouvé s C 45,37 ; H 6,50 ; N 5,36 ; 0 17,43 ; S 3,01 %

Le titrage à l'eau indique 1,04% H^O = 0,5 mole. C.C.M (système A) Rf 0,35 (ranitidine) et Rf zéro (agari-cate de bismuth/acide agaricique). C.C.M (chloroforme:méthanol: acide acétique : eau, 15:5:1:1) Rf 0,3 (ranitidine), détection : UV, iodoplatinate, permanganate de potassium et taches vertes de bromocrésol et Rf 0,6 (acide I agaricique), détection : taches vertes de bromocrésol.

Exemple 7 complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine et N, N '-éthanediylbis(N-(carboxyméthyl)-glycine)bismuth (3+) (1:1:1) ("EDTA de ranitidine bismuth"). A un mélange de 2,99 g de EDTA de bismuth et 2,2 g de ranitidine, on ajoute 15 ml d'eau et on chauffe le mélange pour effectuer une solution complète. On filtre la petite quantité de précipité qui se forme à travers Hyflo. On évapore la solution a siccité sous vide et on évapore de nouveau le résidu avec 2 x 15 ml de méthanol. On dissout le résidu dans 20 ml de méthanol chaud et on filtre à travers Hyflo. On évapore le filtrat à siccité et on obtient un semi-solide qu'on dissout dans 10 ml de méthanol. Le refroidissement provoque la précipitation d'une huile et, après 60 heures au repos, il se forme un solide blanc. On le filtre et on lave le résidu avec du méthanol. On remet le solide en suspension dans l'éthanol, on filtre et on lave le résidu avec du méthanol. On remet en suspension dans l'éthanol, on filtre et on lave le résidu d'abord avec de l'éthanol et ensuite avec de l'éther, puis on sèche pour obtenir 3,786 g du composé du titre. C.C.M (système A) Rf 0,35 (ranitidine) et Rf zéro (EDTA de bismuth)

Analyse pour : C13H22N403S' C10H13BiN208*H2 0 calculé : C 33,26 ; H 4', 49 } N 10,12 ; S 3,86 ; Bi 25,2 % trouvé : C 33,57 ; H 4,45 ; N 10,09 ; S 3,70 ; Bi 24 %

Le titrage à l'eau indique 2,24 % H^O = 1,0 mole.

Les exemples A à D cl-après servent à illustrer les compositions pharmaceutiques selon l'invention dans lesquelles l'ingrédient actif est un citrate de ranitidine bismuth particulaire. D'autres composés selon l'invention peuvent être utilisés de la même façon.

Exemple A Comprimés

On peut préparer des comprimés par des procédés normaux tels qu'une compression directe ou une granulation au mouillé.

Les comprimés peuvent être enrobés par des pellicules en utilisant des matières filmogènes appropriées telles que 1'hydroxypropylméthylcellulose, en utilisant des techniques normalisées. (i) Compression directe mg/comprimé

Ingrédient actif 380

Lactose 145

Cellulose microcristalline 140

Polyvinylpyrrolidone réticulée 28

Stéarate de magnésium 7

Poids de compression 700 mg

On tamise l'ingrédient actif, la cellulose microcristalline, le lactose et la polyvinylpyrrolidone réticulée à travers un tamis de 500 pm et on malaxe dans un mélangeur convenable. On tamise le stéarate de magnésium à travers un tamis de 250 pm et on le combine avec le mélange actif. On comprime le mélange pour former des comprimés en utilisant des poinçons appropriés. (ii) Granulation au mouillé mg/comprimé

Ingrédient actif ' 380

Lactose 215

Amidon prégélatinisé 70

Polyvinylpyrrolidone réticulée 28

Stéarate de magnésium 7

Poids de compression 700 mg

On combine l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon prégélatinisé et on granule avec de l'eau. On sèche la masse mouillée et on la broie. On tamise le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone réticulée à travers un tamis de 250 pm et on mélange avec les granules. On comprime le mélange résultant en utilisant des poinçons appropriés pour comprimer.

Exemple B

Comprimés à sucer ou à mastiquer mg/comprimé (i) Ingrédient actif 380

Polyvinylpyrrolidone 28

Edulcorant/agent de saveur q.s

Stéarate de magnésium 7

Mannitol jusqu'à 700 mg

Poids de compression 700 mg

On mélange ensemble et on granule l'ingrédient actif, 1'édulcorant/agent de saveur et le mannitol et on granule avec une solution de polyvinylpyrrolidone. On sèche la masse humide, on broie et on lubrifie avec du stéarate de magnésium (passant à travers un tamis de 250 pm). On comprime les granules résultants en comprimés en utilisant des poinçons appropriés. mg/comprimé (ii) Ingrédient actif . 380

Hydroxypropylméthylcellulose 20

Stéarate de magnésium 7

Agent de saveur q.s

Xylitol jusqu'à 700

Poids de compression 700 mg

On mélange l'ingrédient actif, le xylitol et 1' agent de saveur, on granule en utilisant une solution d' hydroxypropylméthylcellulose dans l'éthanol aqueux et on sèche. On broie les granules, on lubrifie avec du stéarate de magnésium (ayant passé par un tamis de 250 pm) et on comprime en comprimés en utilisant des poinçons convenables .

Exemple C Gélules mg/gélule (i) Ingrédient actif 380

Amidon prégélatinisé 65

Stéarate de magnésium 5

Poids du remplissage 450 mg

On tamise l'ingrédient actif et l'amidon prégélatinisé à travers un tamis de 500 pg, on mélange ensemble et on lubrifie avec du stéarate de magnésium (ayant passé par un tamis de 250 μυι). Avec ce mélange, on remplit des gélules de gélatine dures d'une dimension convenable. mg/gélule (ii) Ingrédient actif 380

Lactose 75

Polyvinylpyrrolidone 20

Polyvinylpyrrolidone réticulée 20

Stéarate de magnésium 5

Poids du remplissage 500 mg

On melange 1.' ingrédient actif et le lactose et on forme une masse humide avec une solution de polyvinylpyrrolidone. On sèche la masse, on broie et on mélange avec la polyvinylpyrrolidone réticulée et le stéarate de magnésium (ayant passé par un tamis de 250 pm). Avec le mélange résultant,on remplit des gélules de gélatine dures d'une dimension appropriée.

Exemple D Sirop oral

Ingrédient actif < 380 mg

Hydroxypropylméthylcellulose 45

Hydroxybenzoate de propyle 1,5

Hydroxybenzoate de butyle 0,75

Saccharine sodique > 5

Solution de sorbitol 1,0

Tampons convenables q.s

Agents de saveurs convenables q.s

Eau purifiée q.s.p 10 ml

On disperse 1'hydroxypropylméthylcellulose dans une portion d'eau chaude purifiée ensemble avec les hydroxybenzoates et on laisse refroidir à température ambiante. On ajoute la saccharine sodique, les agents de saveur et la solution de sorbitol à la solution globale.

On dissout l'ingrédient actif dans une portion de l'eau restante et on ajoute à la solution. On peut ajouter des tampons convenables pour régler le pH dans la zone de stabilité maximale. On complète la solution en volume, on filtre et on remplit des récipients convenables.

Claims (22)

1. Sel caractérisé en ce qu'il est formé avec la ranitidine et un complexe bismuth/acide carboxylique ou un produit solvatisé d'un tel sel.

2. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide carboxylique contient au moins trois groupes fonctionnels dans la molécule en plus du groupe carboxyle qui est disponible pour la formation du sel avec la ranitidine.

3. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide carboxylique est l'acide citrique, tartrique, éthylènediamine-tétra-acétique, propylcitrique ou agari-cique.

4. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide carboxylique est l'acide citrique ou tartrique .

5. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide carboxylique est l'acide citrique.

6. Composé caractérisé en ce qu'il est un complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine et 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate-bismuth (3+) ou un composé solvatisé de celui-ci.

7. Composé caractérisé en ce qu'il est un complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine ((R-(R*R*))-2,3-dihydroxybutanedioate-bismuth (3+) ou un produit solvatisé de celui-ci.

8. Composé caractérisé en ce qu'il est un complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine 2-hydroxy-1,2,3-nonadécane-tricarboxylate-bismuth (3+) ou un produit solvatisé de celui-ci.

9. Composé caractérisé en ce.qu'il est un complexe de N-(2-(((5-((diméthylamino)méthyl)-2-furanyl ) méthyl)thio)éthyl)-N'-méthyl-2-ηίtro-1,1-éthènediamine et N,N'-éthanediylbis(N-(carboxyméthyl)-glycine)bismuth (3+) ou un composé solvatisé de celui-ci.

10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ensemble avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme destinée à l'administration par voie orale.

12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés.

13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires contenant de 100 mg à 1 g de sel par doses unitaires.

14. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires contenant'de 100 à 800 mg du sel par dose unitaire.

15. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle est en doses unitaires contenant de 150 à 600 mg de sel.

16. Sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 9,· caractérisé en ce qu'il est destiné à servir comme agent thérapeutique actif.

17. Procédé de préparation d'un sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir la ranitidine avec un complexe bismuth/ acide carboxylique dans un solvant convenable et on sépare le sel ainsi formé de la solution.

18. Procédé selon la revendication 17» caractérisé en ce que le solvant est l'eau.

19. Procédé, selon la revendication 17 ou 18, caractérisé' en ce qu'on effectue la réaction aune température élevée.

20. Procédé selon la revendication 17 ou 18, ca- · ractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 40 à 100°C.

21. Sel caractérisé en ce qu'il est formé à partir de la ranitidine et d'un complexe de bismuth avec un acide carboxylique ou un produit solvatisé d'un tel sel, ledit sel ayant été préparé par réaction de la ranitidine avec un complexe bismuth/acide carboxylique.

22. Citrate de ranitidine-bismuth ou un produit solvatisé de celui-ci, obtenu par réaction de la ranitidine avec un complexe de bismuth et d'acide citrique.