LU86401A1

LU86401A1 - Composes intermediaires de carbapenem et leur procede de preparation

Info

Publication number: LU86401A1
Application number: LU86401A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1986-11-05
Also published as: ES8708234A1; GB2173801B; YU43696B; FR2580653B1; OA08235A; AU599022B2; FI861633A0; IT8620164A0; HU195824B; MY102926A; JPS61275284A; IT1213061B; GB2173801A; SE8601824D0; AU5616786A; IL78533A0; DK182386A; NZ215263A; CN86102077A; FR2580653A1

Description

La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour produire un composé intermédiaire clé dans la synthèse de la thiénamycine et d'autres antiobiotiques de carbapénem.

5 Elle vise également des composés ou produits intermédiaires de carbapénem.

L’antibiotique thiénamycine de formule

OH H

10 J·. |/^/SCH2CH2NH2 Π-Λ (r ^cooh 15 fut obtenu à l'origine par fermentation de Streptomyces cattleya comme décrit dans le brevet américain N° 3 950 357. La thiénamycine est un antibiotique à large spectre et exceptionnellement puissant qui possède une activité notable “ contre diverses espèces de Pseudomonas, organismes qui ont 20 été, d'une manière notoire, résistants aux antibiotiques = de y3-lactame.

En raison de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés ont été préparés. Bien que des tentatives aient été faites pour 25 synthétiser des dérivés avec des substituants variés et autres que 1'hydroxyéthyle en position G du système ou noyau carbapénem, le groupe hydroxyéthyle est encore considéré le substituant 6 le plus avantageux pour obtenir 2 une activité optimum.

On a obtenu d'autres dérivés dans lesquels le noyau carbapénem est mono ou bisubstitué à la position 1, de préférence avec du méthyle (voir par exemple demande 5 de brevet européenne N° 54 917).

Etant donné que les méthodes de fermentation pour préparer la thiénamycine et ses dérivés se sont avérées \ non satisfaisantes, plusieurs méthodes de synthèse totale ont été décrites dans la littérature (voir par exemple les 10 brevets américains N°s 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 et les demandes de brevet européennes N°s 7 973 et 54 917). Bien que les diverses méthodes de synthèse utilisent différents matériaux de départ, elles passent par un produit intermédiaire diazo commun, présentant 15 la formule : gÀ-H-HNf^co2h 25 5 6 - dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle et représente un groupe a classique protégeant la fonction carboxyle. L'un des groupes les plus préférés protégeant la fonction carboxyle, pour le 30 produit intermédiaire I, est le groupe p-nitrobenzyle qui peut être immédiatement éliminé par hydrogénation catalytique après formation du produit ultime de carbapénem. Un autre groupe de protection plus préféré est l'ester d'allyle qui peut être immédiatement éliminé avec un catalyseur 35 comprenant un mélange d'un composé de palladium et de [ 3 triphényIphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, le diéthyléther ou le chlorure de méthylène.

Des tentatives récentes ont été faites pour synthé-5 tiser l'intermédiaire I (et subséquemment la thiénamycine et d'autres dérivés de carbapénem) à partir du 6-APA immédiatement disponible. Voir Karady et autres, par exemple, dans la publication J. Am. Chem. Soc. 103 (22): 6765-6767 (1981), qui décrivent une telle méthode, laquelle produit l'intermé-10 diaire diazo de formule :

J I

ctJ—^^Îcooch2^2> dans laquelle P est le t-butyldiméthylsilyle par déplacement 20 de 1'azétidinone 0-protégée , de formule :

OP H

JL Ci .25 I£ s avec un énol silyl éther de 2-diazoacétoacétate de benzyle présentant la formule : ?Si‘CH3>3 fj~\ n2 35 4

La publication Tetrahedron Lett. 23 (22) : 2293-2296 (1982) décrit la préparation de l'intermédiaire diazo de formule

^ 5 ^OH H

J_N-H - 0 N 2^ C00CH2V/ n 10 à partir de la 4-acétoxy-3-(1-hydroxyéthyl)-2-azétidinone par alcoylation catalysée par acide de Lewis, avec le silyl énol 15 éther correspondant de formule 20 N2

Yoshida et autres, dans la publication Chem. Pharm. Bull. 2J)(10) : 2899-2909 (1981) décrivent un autre processus de synthèse pour transformer le 6-APA en azétidinone 0-25 protégée de formule CHn / 3 s 0Si-C(CH,),, I \ 3 3 /k™3 i

3 0 ^ N

^ ^ 0C0CH«

JT

5 qui peut être transformée en un intermédiaire diazo de formule I par la méthode décrite dans la publication ci-dessus mentionnée Tetrahedron Lett.

Etant donné que les intermédiaires diazo de - 5 formule I sont des composés intermédiaires préférés de carbapénem, il serait avantageux de disposer d'une méthode I pour transformer les composés d'azétidinone immédiatement disponibles de formule générale

OP H

1° ! t \

u H

15 II

dans laquelle L est un groupe classique qui s'élimine, tel que halo ou acétoxy et P est un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, tel que triorganosilyle, en les 20 produits intermédiaires correspondants d'ester, de formule I.

Etant donné que l'alcoylation catalysée par acide de Lewis des cétones comme de leurs silyl énol éthers a été décrite dans la littérature (voir par exemple Tetrahedron Lett. 23(22) : 2293-2296, 1982 , et également Tetrahedron 25 Lett. 23(4) : 379-382, 1982, on pouvait s’attendre à ce que l'intermédiaire désiré d'ester I ou un dérivé hydroxy-protégé de celui-ci, pouvait être préparé par alcoylation catalysée par acide de Lewis d'un composé d'azétidinone approprié II avec un énol silyl éther d'ester de diazo-30 acétoacétate ayant la formule : 6 R1 1 2 OSi- yc-- s > If % N2

III

5 6 10 dans laquelle R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, R,, est un groupe classique protégeant ·* i ο 3 la fonction carboxyle, et R , R , et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1~C4 , ou bien, alternativement 15 I , C<CH3>3 —Si-R^ représente CH^ \ R3 "S:j~0 —C(CH3)3 ch3 / / 20 C6H5 C(CH3)3 ou -Si-C(CH3)3 ï 25 Cependant, malheureusement, la demanderesse a trouvé que la méthode connue pour préparer les composés de - formule III ne marche pas lorsqu'un groupe de protection p-nitrobenzyle est désiré ou lorsque le groupe de protection tert-butyldiméthylsilyl hydroxyle est utilisé. Par conséquent, 30 la méthode de l'art antérieur pour préparer les énol silyl éthers de diazoacétoacétates utilise la silylation d'un ester de diazoacétoacétate de formule 7 C02R1 * 5 N2 dans laquelle est un groupe protecteur de carboxyle sur l'ester d’énol siiyi éther 0SiMe3 1° 1 /C02ri N2 15 par l'utilisation d'un agent de silylation d'halogénure triméthylsilylé , en présence d'une base forte , par exemple le triméthylchlorosilane avec une base de lithium telle que 1'hexaméthyldisilazide de lithium. Lorsque ce procédé selon 20 l'art antérieur est utilisé avec l'ester de p-nitrobenzyle /\^£02CH2_<^yj|02 25 N2 la base forte nécessaire pour former l'énolate est incompatible avec l'ester de p-nitrobenzyle en raison du groupe méthylène qui 30 est hautement réactif. L'usage de bases organiques plus faibles telles que les trialkylamines avec l'agent de silylation d'halogénure triorganosilylé , ne produit pas cependant l'énol silyl éther désiré. En outre, le procédé de l'art antérieur qui permet d'une manière générale la préparation de 35 triméthylsilylénoléthers du type 8 OSi (CH,,) - N2 5 dans laquelle R^ est un groupe classique protégeant l'ester, autre qu’un ester hautement réactif tel que p-nitrobenzyle, n'a pas été opérant avec succès pour la préparation des 10 tert-butyldiméthylsilylénoléthers correspondants qui, comme souligné ci-dessous, sont des intermédiaires de carbapénem particulièrement préférés.

Le but de la présente invention était de proposer une méthode de silylation nouvelle et générale qui serait 15 applicable pour produire des silylénoléthers de formule R1 I 2 OSi-R*

20 \6 II

R* N2 IIIA

5 6 25- dans laquelle R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle,R^ est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et R^, R^ et R^ sont chacun indépendamment ^ un groupe alcoyle C^-C^ ou, alternativement, f1 2 C<CH3>3 le groupe -Si-R représente CH^ \-.

3 C(CH3)3 9 ou CcH,.

b | o -Si-C(CH3)3 C6»5 5 à partir de l'intermédiaire 4 5 \H il2 10 XC02Ri

J

IVA

5 6 15 dans lequel R , R , et R^ sont tels que définis ci-dessus.

La préparation avec succès de l'intermédiaire III permettrait alors la préparation de l'intermédiaire clé de carbapénem R5 R6 /-'-H Sf^-l 25 j ou bien d'un dérivé hydroxyle-protégé , de cet intermédiaire, par réaction de l'intermédiaire IIIA avec une azétidinone 30 0-protégée convenable de formule 10

OP H

< ^ ^ - Il dans laquelle P et L sont comme définis ci-dessus, ce après 10 quoi, on élimine, si on le désire, le groupe protégeant la fonction hydroxyle.

La présente invention est basée sur la découverte inattendue que l'intermédiaire de p-nitrobenzyl diazoacéto-acétate de formule 15 R\ N? r6^sn////^0zCH2"^j,°2 20 0

IV

5 6 dans laquelle R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène 25 ou un groupe méthyle, pouvait être transformé avec succès en l'intermédiaire énol silyl éther correspondant de formule R1 OSi-R2 30 Rl J\*3 /—\ \ C02CH2_// \V- N02 'r® Il N2 35 1111 11 5 6 1 dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus et R , 2 3 R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C^-C^ ou, alternativement, le groupe ç1 , C<CH3>3 5 — Si-R représente CH^ \ R3 -Si-0—Û \\-c{CH3)3 C(Ch3)3 10 OU CgH5 -Si-C(CHg)g C6*5 par réaction du composé IV' avec un agent de silylation de 15 trifluorométhylsulfonate triorganosilylé de formule R1 2 1 R -Si-OSOgCF, 20 R3

V

12 3 dans laquelle R , R et R sont comme définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base - 25 organique. L'utilisation de l'agent de silylation de trifluorométhylsulfonate au lieu du réactif de silylchlorure c de l'art antérieur permet l'utilisation d'une base organique telle qu'une trialkylamine £par exemple tri(C^-C^)alkylamine ] au lieu des bases fortes de l'art antérieur, ce qui permet 30 de former avec succès l'intermédiaire III' de silylénoléther désiré suivant un rendement élevé en dépit de la présence du groupe méthylène hautement réactif dans la fraction p-nitrobenzyle.

La réaction de l'intermédiaire IV avec l'agent 12 de silylation de trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle est réalisée dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le tétrachlorure de carbone, le dioxane, le diméthoxyéthane, le diéthyléther 5 ou le chloroforme à une température comprise entre environ -40°C et +30°C. D'une façon plus commode, on laisse la ... réaction se développer à une température comprise entre environ 0 et 5®C.

Le trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle peut 10 être n'importe quel trifluorométhylsulfonate de trialkyl(C^-C^)-silyle, tel que le trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle, le trifluorométhylsulfonate de tri-isopropylsilyle, le trifluorométhylsulfonate de triéthylsilyle, ou le trifluorométhylsulfonate de tert-butyldiméthylsilyle, ou 15 encore ce peut être le trifluorométhylsulfonate de tert- butyldiphénylsilyle , ou le 2,4,6,-tri-(t-butylphénoxy)diméthyl-silyl trifluorométhylsulfonate. L'agent de silylation le plus préféré est le trifluorométhylsulfonate de tert-butyldiméthylsilyle.

20 Les bases organiques d'amine telles que la diiso- propyléthylamine, le DBU (1,8-diazabicyclo [5,4,0j undec-7-ène) , le DBN (1,5-diazabicyclo |~4,3,0^| non-5-ène) et tout spécialement les trialkylamines(C^-C^) (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la tripropylamine) sont 25 convenables pour une utilisation avec l'agent de silylation de trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle.

D'une manière générale, on fait réagir la base ^ organique, le trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle et l'intermédiaire IV suivant des quantités approximativement 30 équimolaires avec la base que l'on utilise en léger excès.

Le rapport molaire préféré de l'intermédiaire IV: trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle: base, est d'environ 1:1,2:1,4 .

Les premiers composés préparés de formule III' furent 35 les triméthylsilylénoléthers. Bien qu'ils furent préparés 13 suivant des rendements élevés grâce à la méthode ci-dessus décrite, ces intermédiaires étaient quelque peu instables et hydrolysés en p-nitrobenzyl 0(-diazoacétoacétates au contact de l'eau ou simplement de la pression atmosphérique, 5 ce qui a créé des difficultés dans la manipulation. Pour remédier à ce problème, les tert-butyldiméthylsilylénoléthers correspondants furent préparés en utilisant du trifluoro-méthanesulfonate de tert-butyldiméthylsilyle à la place du trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle. Contrairement 10 aux triméthylsilylénoléthers, les tert-butyl diméthylsilyl-énoléthers étaient beaucoup plus stables à l'eau neutre, ce qui a permis le travail en milieu aqueux. Le composé p-nitrobenzyl 2-diazo-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3-butènoate, par exemple, a été stocké dans une bouteille fermée 15 dans un réfrigérateur (0°-5°C) pendant plus d'une année sans aucune hydrolyse de transformation en diazoacétoacétate.

Le procédé décrit ci-dessus pour la préparation des silylénoléthers du p-nitrobenzyl ester des <K-diazoacéto-acétates fut trouvé comme étant tout à fait général pour 20 une grande variété d'esters d1 c<-diazoacétoacétate. Par conséquent, la présente invention, dans son aspect le plus large, a pour objet des intermédiaires d'énolsilyléther de formule R1 • 25 OSi-R2 \3

5 R

C02Ri 30 Ny/

R6 K

IIIA

5 B

dans laquelle R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène 14 12 3 ou un groupe méthyle, R , R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C^-C^ ou bien, alternativement, le groupe R1 C(CH3)3 \ 2 \ ° ° 5 -Si-R représente CH^ \_ R3 -s|-0_fVc,CH3,3 Γ CH, )-7 C(CH3>3 10 ce*5 -Si-C(CH3)3 C6R5 et R^ représente un groupe classique protégeant la fonction 15 ester pour un acide carboxylique , par réaction d'un composé de formule R\h jf R Fl

IVA

5 6 dans laquelle R , R et R^ sont comme définis ci-dessus avec 25 un agent de silylation de trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle de formule R1 2 1 R -Si-0S09CF« 30 !

' 3 RJ

V

12 3 dans laquelle R , R , et R sont comme définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base 15 organique. Les conditions pour cette réaction sont comme décrit ci-dessus en rapport avec la préparation du composé III'.

Suivant un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet les composés nouveaux de formule 5 R1 OSi-R2

V

R5. 7

10 /C02R

*6 y 2 15 111

5 B

dans laquelle R et R sont chacun indépendamment de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ est un groupe ester choisi parmi alcoyle C1~C4> p-nitrobenzyle, -CH2CH = CH2, -CHgCH —CHCgHg, -CH2CH=CHC02CH3, -CH2C=CH2 , 20 il -CH2C= ch2 , -CH2CH=CHCH3 , KH5 c6h5 ch(ch3)2 25 -Si-C(CH3)3> -Si-CH(CH3)2 c6h5 ch(ch3)2 C(ch3)3 CH3 V—\ -CH2CH2Si(CH3)3 , ou -Si — 0—// y-C(CH3)3 30 C^3 c(^7 12 3 et R , R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle Ci~C4 ou, alternativement, 16 R1 C(CH3)3 —Si-R2 représente CH„ N*—-n r3 ^0-0-0(^)3 CH'3 / ü C(CH_)„ C6«5 ou —Si-C(CHo)o , à condition que.lorsque i C6H5 10 f C|H3 —Si-R^ est -Si-CH„ ‘2 * R ch3 15 ne puisse pas être allyle ou alcoyle C^-C^ , ainsi que le procédé pour leur préparation.

Un autre mode de réalisation préféré selon cette invention comprend les composés de formule 20 R1 OSi-R2

R5 I

C02CH2-^Tv)--N02 25 [ / î6 n2 III* 5 6 30 dans laquelle R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène 12 3 ou méthyle et R , R , et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1~C4 ou, alternativement, 17 R1 I . 2 —Si-R représente

t 3 RJ

5 rw C C CH_)« i3 ")—\ CqH\5 -Si-O—// \Vc(CH3)3 OU —Si-C (CH3) 3 CH3 / C6H5 C(CH„)q

10 J J

Un autre mode de réalisation selon cette invention comprend les composés de formule CH«

ις I

15 OSi-C(CH3)3

R5 J R

C02r7 20 J}6 N2 5 6 dans laquelle R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R/ est un groupe ester choisi parmi 25 alcoyle C^-C^, p-nitrobenzyle, -CHgCH — CHg , -Cfr^CH—CHCgH^, -ch2ch=chco2ch3 , -ch2c=ch2 , -ch2c=ch2 , -ch2ch = chch3 ,

Cl c6H5 c6H5 ch(ch3)2 30 -Si-C(CH,), -Si-CH(CH,),

I 3 3 I

C6h5 CH(CH3)2 18 C(CHq).

CÎ3 V\ -CH2CH2Si(CH3)3 , ou -Si-0—// \V_C(CH3)3 .

Ci3 >=/ C<C'H3>3

Dans les modes de réalisation préférés ci-dessus

C C

décrits, R et R sont de préférence tous les deux l'hydrogène C c 10 ou l'un des R et R est l'hydrogène et l'autre est méthyle.

Une fois que les intermédiaires de formule III sont préparés, ils peuvent être utilisés suivant un autre aspect de la présente invention, pour préparer l'intermédiaire diazo connu 15 4 R5 R6 A—-NH xÀ 20 o ' Ng^^COgR7

IA

4 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe classique 5 6 7 25 protégeant la fonction hydroxyle et R , R et R sont comme définis ci-dessus. Ainsi, on fait réagir l'intermédiaire III avec une azétidinone 0-protégée de formule 4 '

0R H

IIA

v 4 ' 19 dans laquelle L est un groupe classique qui s'élimine et R est un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis et si on le désire, le groupe protégeant la 5 fonction hydroxyle est éliminé pour obtenir l'intermédiaire hydroxyéthyle correspondant.

Des exemples de solvants organiques inertes convenables sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dioxane, le diéthyléther, le 10 tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane. Comme catalyseurs d'acide de Lewis convenables, on citera le chlorure de zinc, l'iodure de zinc, le bromure de zinc, le tétrachlorure de titane, le bromure de magnésium, le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le triméthyltrifluorométhylsulfonate 15 de chlorure stannique (TMF.OTf), et le chlorure ferrique.

Un solvant préféré est le chlorure de méthylène et un catalyseur préféré est le chlorure de zinc.

Les composés d ' azétidinone de formule IIA sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés 20 connus. Le groupe hydroxyalkyle de tels composés est protégé par un groupe classique protégeant la fonction hydroxy. Bien que le groupe protecteur particulier utilisé ne soit pas critique et puisse être choisi parmi un grand nombre de tels groupes connus dans la technique, on préfère utiliser 25 un groupe protecteur de triorganosilyle tel qu'un groupe triméthylsilyle ou tert-butyldiméthylsilyle, étant donné que de tels groupes sont immédiatement éliminables par traitement avec du HCl méthanolique ou avec un ion fluorure (par exemple tétra-n-butyl ammonium fluorure/tétrahydrofuranne). D'autres 30 exemples de groupes convenables protégeant la fonction hydroxy comprennent le p-nitrobenzyloxycarbonyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, le groupe allyloxycarbonyle qui peut être éliminé par une réaction catalysée avec PdiPOg)^ et le groupe 2-trihaloéthoxycarbonyle 35 (-CO2CH2CX2 où X=C1 ou Br) qui peut être éliminé par 20 traitement avec de l'acide acétique-Zn dans le méthanol. Le groupe qui s'élimine L peut être n'importe quel groupe séparable classique tel que halo (par exemple chloro) ou acyloxy (par exemple acétoxy, propionyloxy ou t-butyryloxy) 5 mais ce groupe est plus préférablement acétoxy. Généralement, on préfère ajouter un excès de silylénoléther III à 1 'azétidinone II.

A la suite de la réaction d'alcoylation pour former l'intermédiaire diazo hydroxyle-protégé, le groupe protecteur 10 peut être subséquemment éliminé par des procédés connus de façon à donner l'intermédiaire IA désiré. Les groupes de protection de triorganosilyle , comme mentionné ci-dessus, sont particulièrement préférés parce qu'ils peuvent être immédiatement éliminés sans dislocation de la partie restante 15 de la molécule.

L'intermédiaire diazo IA peut être transformé par des procédés connus en thiénamycine et divers autres dérivés de carbapénem présentant une activité antibactérienne utile.

Les exemples donnés ci-après illustrent mais ne 20 doivent pas être considérés comme limitant la portée de la présente invention. Les points de fusion furent déterminés sur un appareil à point de fusion connu sous la dénomination Gallenkamp, et ne sont pas corrigés. Les spectres infrarouge furent enregistrés sur un spectromètre infrarouge à réseau 25 connu sur le marché sous la dénomination Perkin-Elmer 267.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire H furent pris soit avec un spectromètre Varian EM-360 (60 MHz), sauf ou cela est spécifié, ou avec un spectromètre Varian CFT-20 (80 MHz). Du tétraméthylsilane fut utilisé comme norme interne 30 et les déplacements chimiques sont donnés en parties par million ( 'jf ) par rapport à la norme interne. Les spectres ultraviolet furent enregistrés sur un spectromètre UV connu sous la dénomination Unicam SP8-100. Les rotations optiques furent mesurées avec un polarimètre connu sous le 35 nom Perkin-Elmer, modèle 141. Du tétrahydrofuranne a été 21 fraîchement distillé à partir d'hydrure d'aluminium lithium.

Du diéthyléther anhydre (Fisher) fut utilisé sans traitement ultérieur. Tous les autres solvants étaient de qualité "réactif" pure et avaient été stockés sur des tamis molécu-5 laires avant usage. La triéthylamine et la tétraméthyléthylène-diamine ont été distillées à partir de Cal·^ et stockées sur du NaOH. Le chlorure de zinc anhydre a été fondu sous pression réduite et pulvérisé avant utilisation. Le diazoacétoacétate d'allyle et le diazoacétoacétate d'éthyle 10 furent préparés par la méthode générale de Regitzpvoir M. Regitz et A. Liedhegener, Chem. Ber.99: 3128 (1966); M. Regitz, Angew. Chem. 79: 786 (1967); et M. Regitz,

Synthesis : 351 (1972) 3 . La chromatographie analytique en couche mince (tic) fut conduite sur des plaques prérevêtues 15 (Silica Gel 60F-254, E. Merck). La visualisation a été effectuée par de la lumière ultraviolette, de l'iode ou du molybdate d'ammonium (VI). La chromatographie en couche préparative (pic) fut réalisée sur des plaques de silica gel préparées à partir de Silica Gel 60 GF-254 (E. Merck). Pour 20 la chromatographie sur colonne, du silica gel 60, 70-230 mesh (E. Merck) fut utilisé.

Préparation des matériaux de départ Préparation 1

Acétoacétate de p-nitrobenzyle * V_/ Δ o

30 A

/\ ,C0jPNB

Un mélange d'acétoacétate d'éthyle (140 g,1,08 mole) 35 et d'alcool de p-nitrobenzyle (153 g, 1 mole ; lavage avec 22 du diéthyléther avant utilisation) dans du toluène (1 L) fut lentement distillé, 900 ml du solvant étant recueillis pendant une période de 15 heures. Après refroidissement, tous les matériaux insolubles furent éliminés par filtration sur 5 Celite, lavés avec du toluène et évaporés sous vide pour obtenir 280 g d'une huile brute. Cette huile fut cristallisée à 5°C à partir du diéthyléther (280 ml) pour donner 181,55 g (0,766 mole, rendement 76,6%) du composé indiqué en titre sous la forme de cristaux blancs légèrement teintés : 10 p.F. 40-42°C; I.R. (film) ^ mav : 1740 (ester), 1715 (C=0), λ m o x 1515 et 1345 (N0g) cm"1; RMN *H (CDClg) S : 1,98 (s, impureté), 2,32 (3H, s, CHg), 3,62 (2H, s, -COCHgCOgR), 5,08 (s, impureté), 5,28 (2H, s, -COgCHgAr), 7,53 (2H,ndB, J=9 Hz,

ArH ) et 8,23 ppm (2H, "d", J = 9 Hz, ArH); Rf 0,45 (diéthyl-15 éther). Un échantillon d'analyse fut obtenu par recristallisation à partir de toluène-hexanes: P.F. 47°-49°C.

Analyse : calculé pour C^H^NOg: C, 55,70; H, 4,67; N, 5,91

Trouvé : C, 55,59; H, 4,62; N, 5,85. Préparation 2 20 Acétoacétate de triméthylsilyle

Une solution d1acétoacétate d'éthyle (2,60 g, 20 mmoles; Aldrich) et de triméthylsilyléthanol (2,51 g, 21,1 mmoles, Fluka) dans du toluène (100 ml) fut chauffée et lentement distillée à 80°-100° avec une colonne du type 25 Vigreaux (1,7 cm x 7 cm), et la majorité du solvant fut éliminée pendant une période de 10 heures. Le résidu fut distillé sous pression réduite avec une colonne Vigreaux (1,7 cm x 7 cm) pour obtenir 3,34 g (16,5 mmoles, rendement 82,7%) du composé du titre sous la forme d'une huile sans 30 couleur: Rf : 0,32 (20% EtOAc/Hex); point d'ébullition 85°-88°C (0,3 Torr); IR (homogène ou sans solvant)\) : a a max 1740 (cétone) et 1720 (ester) cm” ; RMN ΧΗ (CDClg) : 0,07 (9H, s, SiMeE), 1 (2H,"t'', J=8 Hz, SiCHg), 1,93 (0,45 H, s, MeC(0H)=) , 2,28 (2,55 H, s, MeCO), 3,12 (0,15 H, s, 0H de 35 la forme énol) , 3,43 (1,7 H, s, COCHg), 4,2 (2H,"tB, J = 8 Hz, 23 CCH2). et 4,95 (0,15 H, s, proton vinyle de la forme énol) ppm;

Analyse : calculé pour CgH^gO^Si: C 53, 43, H 8,97; trouvé: C 53,19, H 8,82.

5 Préparation 3 p-nitrobenzyl 2-diazo-3-cétobutoate

o R

Il TsN3 A

£02pnb 10 κ N. ^OOgPNB EtgN/CHgCN y' n2 A une solution d'acétoacétate de p-nitrobenzyle (134,6 g, 0,568 mole) et de triéthylamine (79 ml, 0,568 mole) 15 dans du CH^CN (340 ml) on a ajouté à 0-5°C sous atmosphère d'azote de l'azide de p-toluènesulfonyle (130 g, 0,639 mole ; pur à 97%) pendant une période de 15 minutes. Pendant cette période le composé du titre a commencé à précipiter. Le bain de refroidissement fut enlevé et le mélange fut agité à la 20 température ambiante pendant 3 heures. Le mélange fut redroidi dans un bain de glace pendant 30 minutes et le précipité fut filtré, lavé avec du CHgCN froid (75 ml) et ensuite du diéthyléther froid (200 ml) et séché pour donner 135,06 g (0,514 mole, rendement 90,4%) du composé du titre sous la 25 forme d'une poudre jaune pâle : RMN (CDClg) S : 2,50 (3H, s, -CHg), 5,38 (2H, s, -C02ÇH2Ar), 7,53 (2H, "d", J=9Hz, H aromatique) et 8,27 ppm (2H, "d", J=9 Hz, H aromatique); IR (CH0C10) \) ; 2130 (N„), 1720 (ester), 1655 (C=0), 1520 et 1350 cm-l(N02); Rf 0,65 (acétate d'éthyle).

30 Préparation 4 2-triméthylsilyléthyl p^-diazoacétoacétate A une solution d'acétoacétate de triméthylsilyléthyle (10,6 g, 50 mmoles) et de triéthylamine (7,10 mL, 51,5 mmoles) dans 1'acétonitrile (85 mL) on a ajouté dans un bain de glace 35 de l'azide de p-toluènesulfonyle (10 g, 50,7 mmoles) et le 24 mélange réactionnel fut agité à la température ambiante pendant 20 heures. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu fut extrait avec EtgO (90 ml) et cet extrait fut lavé avec une solution de KOH (3 g) dans HgO (83 mL) et de 5 nouveau avec une solution de KOH (0,9 g) dans H20 (30 mL), puis une saumure , et l'extrait fut séché (NagSO^). L'évaporation du solvant sous vide a donné 11,5 g d'une huile brute qui fut purifiée par chromatographie en colonne (SiOg, 150 g) avec élution avec 20% de EtOAc/hexanes, pour finalement 10 obtenir 9,65 g (42,3 mmoles, rendement 84,5%) du composé du titre sous la forme d'une huile jaunâtre : Rf 0,44 (20% EtÛAc/hex); IR (homogène) O : 2130 (C=N9) , 1715 (ester), λ lu 3 X d et 1660 (cétone) cm'1; UV (CH2C12) Xmax: 257 nm (£ 7200); RMN 1H (CDClg) ζ : 0,07 (9H, s, SiMeg), 1,03 (2H, "t\ J = 8 Hz, 15 CH2Si), 2,47 (3H, s, COCHg), et 4,30 (2H, "t", J=8 Hz, COgCHg ppm.

Préparation 5 p-nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valérate 20 N2 HOCH -M-NO /vjv, C09Et -^COpPNB-(] ΤΟ,,ΡΝΒ Δ 0 o 1 Xs 4 25

Une solution de 50 g (0,35 M) de 3-oxo-n-valérate d'éthyle et de 54 g (0,35 M) d'alcool de p-nitrobenzyle dans 400 ml de toluène fut chauffée à 130-140°C sans un condenseur de reflux pendant 18 heures. L'évaporation du solvant a 30 donné un matériau cristallin jaune qui fut recristallisé à partir du EtgO-pentane pour produire 75 g (rendement 86%) de 3-oxo-n-valérate de p-nitrobenzyle (3) . P.F. : 33-34°C.

IR (KBr) -f 1740 et 1705 cm'1. RMN (CDClg) ^ 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,65 (2H, q, J=7 Hz), 3,60 (2H, s), 5,28 (2H, s), 35 7,45 (2H, d, J=9,5 Hz) et 8,18 (2H, d, J=9, 5 Hz). A une 25 solution de 55,5 g (0,22 M) du composé 3 dans 500 ml de CH-jCN on a ajouté à 0° 45 g (0,44 M) de TEA puis 50 g (0,22 M) d'azide de p-carboxybenzènesulfonyle. Le bain de glace fut enlevé et le mélange a pu être agité pendant 5 90 minutes. Le précipité fut filtré, lavé avec du CH CN et 3 le filtrat fut concentré à un volume de 100 ml et dilué avec 800 ml de EtOAc. La solution organique fut lavée avec du NaHCOg aqueux, de la saumure, et séchée (MgSO^). L'évaporation du solvant séché a donné 55 g (rendement 90%) du composé _4 10 sous la forme de cristaux légèrement jaunes. P.F. 96-97° .

IR (KBr) T 2120 et 1710 cm"1 . RMN (CDClg) S 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,85 (2H, q, J=7 Hz), 5,40 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=8 Hz), et 8,15 (2H, d, J=8 Hz).

Préparation 6 15 Diazoacétoacétate d'allyle A. Acétoacétate d'allyle 0 20 /il^^'C02CH3 + _* Α/εοΓ^ 25

Dans un flacon de 2 1 équipé avec un agitateur magnétique, conçu pour une colonne de Vigreaux pour la distillation, une enveloppe de chauffage et , on a ajouté 30 4 moles (432 ml) d'acétoacétate de méthyle et 8 moles (464,6 g) d'alcool allylique. Le mélange réactionnel fut distillé pendant 12 heures à 92°C. On a ajouté 136 ml (2 moles) d'alcool allylique et le mélange fut distillé pendant 23 heures. On a ensuite ajouté 136 ml (2 moles) d'alcool allylique et le 35 mélange fut distillé pendant 16 heures. Le mélange réactionnel 26 fut ensuite distillé sous vide et le produit fut recueilli à 105-110°C/35 mmHg . On a obtenu 414 g d'acétoacétate d'allyle (rendement 73%).

B. Diazoacétoacétate d'allyle 5 P tsn3 s ^^Χ°°2 -* X^XC02 10 A une solution d'acétoacétate d'allyle (226,5 g, 1,594 mcla)dans 3 1 d1acétonitrile et de triéthylamine (243,4 ml, 1,753 mole), on a ajouté de l'azide de p-toluènesulfonyle (345,3 ml, 1,753 moles) pendant une période 15 d'une heure tout en maintenant la température à environ 20°C avec un bain de refroidissement. Le mélange réactionnel est devenu jaune. Le mélange réactionnel fut ensuite agité è la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 18 heures* Le mélange fut concentré sur un évaporateur 20 rotatif. Le résidu fut dissous dans le diéthyléther (2,6 1) et du KOH aqueux IM (800 ml) . La phase organique fut lavée cinq fois avec du KOH IM (500 ml) et une fois avec de la saumure (400 ml). Après séchage sur MgSO^ et concentration sur un évaporateur rotatif (température ^ 30°C), on a 25 obtenu 260,2 g (97%) du produit du titre.

En suivant les méthodes générales décrites ci-dessus, les matériaux de départ suivants ont pu être préparés : 27 Ο

C02B

5 Ν2 _R=_ -0Η2ΌΗ=εΗ2 -CH2CH3 10 -CH2CH=CHCgH5 -CH2CH=CHC02CH3 -CH0C=CH„ 15 21 2

Cl -CH0-C=CH0 2,2 C6H5 20 -ch2ch=chch3 -CH2CH2Si(CH3)3 25 CH, I3 —Si-C(CH„), I J 3 CH3 30 C6|<5 —Si—C(CH,), I 3 C6H5 28

Ch3 I—CH3 chq -Si^-<;3 1 CH3 CH3 ch3 CH3 CH3 10 CH3'(^ i"3 Va /h3 Μ-o-/oK-ch3 I \_/ CH, CH3 CHÎ\ 15 CH3 ch3 EXEMPLE 1 20 Préparation du p-nitrobenzyl 2-diazo-3- triméthylsilyloxy-3-butènoate 0 OSiMeg ™s 0Tf Àk

25 / \ C02PNB -► '^\ P0opNB

triéthylamine îv' N2 i A une suspension de p-nitrobenzyl <*-diazoacéto-acétate (236 mg, 1 mmole) et de triéthylamine (0,15 ml, 30 1,08 mmole dans du CHgC^ (2 ml) on a ajouté à 0-5°C du trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle (0,22 ml) sous une atmosphère d'azote et le mélange fut agité pendant 30 minutes. A cette solution jaune clair on a ajouté de 29 l'hexane sec (30 ml) et le mélange réactionnel fut agité pendant 10 minutes. Après élimination du dépôt huileux, la solution d'hexane fut évaporée sous vide pour donner un produit solide jaune qui fut redissous dans de l’hexane sec 5 (50 ml). Le matériau insoluble fut filtré sur de la Celite et le filtrat fut évaporé sous vide pour obtenir 277 mg (0,9 mmole, rendement 90%) du composé du titre sous la forme de cristaux jaunes : IR (film) O : 2100 (N0), 1705 (ester), _ λ Λ max _ 1520 et 1345 cm 1 (N0g); RMN 1H (CDClg) b : 0,27 (9H, s, 10 -SiMe^), 4,23 (1H, d, J = 2 Hz, proton vinyle), 4,93 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 5,32 (2H, s, -C02ÇH2Ar), 7,48 (2H, "d", J=9 Hz, protons aromatiques), et 8,23 ppm (2H, "d", J=9 Hz, protons aromatiques).

EXEMPLE 2 15 Préparation du p-nitrobenzyl 2-diazo-3- tert-butyl diméthylsilyloxy-3-butènoate 0 |

Il OSi-- /\ TBDMS OTf I1

20 ' \ .C0? PNB -» /V\ /C0« PNB

Y N(C2H5>3

2 K

A une suspension de c<-diazoacétoacétate de p-nitrobenzyle (26,3 g, 0,10 mole) et de triéthylamine (14,57 g, 25 20 ml, 0,14 mole) dans du chlorure de méthylène sec (200 ml), s on a ajouté à 2°C du tert-butyl-diméthylsilyle-trifluoro- méthylsulfonate (31,72 g, 27,50 ml, 0,12 mole) pendant une période de 30 minutes sous une atmosphère d'azote. Le mélange fut ensuite agité à 2°C pendant 1 heure. La solution orange 30 clair fut diluée avec du chlorure de méthylène (50 ml) et lavée à l'eau (3 x 200 ml), puis avec une saumure (100 ml), et ensuite cette solution fut séchée (NagSO^) et évaporée, pour donner 37,40 g (0,099 mole, rendement 99%) du composé du titre sous la forme d'un produit solide jaune : RMN H 35 (CDC13, EM-360A, 60 MHz) S: 0,26 (6H, s, Si(CH3)2), 30 0,96 (9H, s, Sic(CH3)3), 4,25 (lH,d, J=2,5 Hz,4-H), 4,97 (1H, d, J = 2,5 Hz, 4-H), 5,32 (2H, s, -C02ÇH2Ar), 7,48 (2H, "d", J=9 Hz, ArH) et 8,22 ppm (2H, "d", J=9 Hz, ArH); IR (film) O :

“ 4 Π)3 X

2090 (N2), 1964 (ester), 1600 (C=C) et 1344 cm’1 (NOg).

v 5 EXEMPLE 3 Méthode générale pour la préparation de l'ester d'acide 2-diazo-3-triméthylsilyloxy- 3-buténoïque n 0Si(CH3>3 10 0 | J 3 _► ^ \ /C02r co2r * * 11 n2 N2 2 15 R = 3a -CH2CH=CH2 3b -CH2CH2Si(CH3)3 3c -CH2CH3 20 A une solution agitée d'esters d'acide o(.-diazo-acétoacétique, d'allyle, de triméthylsilyléthyle et d'éthyle, (1 mmole) et de triéthylamine (0,20 mL, 1,4 mmoles) dans du CCî^ ou du CH2CT2 sec (2mL), on a ajouté à 0-5°C du 25 trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (0,22 mL, 1,1 mmoles; Aldrich) sous une atmosphère d'azote et le mélange fut agité (0°-5° , N2) pendant 30 minutes. A cette solution jaune clair on a ajouté des hexanes anhydres (5 ml) puis on a agité pendant 10 minutes sous une atmosphère d'azote. Après 30 élimination du dépôt huileux par filtration par gravité, la solution d'hexanes fut évaporée sous vide et le résidu fut redissous dans des hexanes anhydres (10 ml). Le matériau insoluble fut de nouveau enlevé par filtration par gravité et le filtrat fut évaporé sous vide pour obtenir sous la 35 forme de cristaux jaunes soit 3a, b, et c sous la forme d'une 31 huile orange avec un rendement de 77-97%. L'opération entière doit être réalisée sous une atmosphère anhydre étant donné que les produits sont sensibles à l'humidité.

3a : (ester d'allyle): rendement 77% ; 5 IR (homogène) ^ max : 2100 (C=N2), 1710 (ester), et 1605 (C=C) cm"1 î RMN 1H (CC14) S : 0,2 (9H, s, SiMe^), 4,15 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 4,63 (2H, d, J=5 Hz, C02CH2), 4,95 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), et 5-6,2 (3H, m, 10 protonsvinyle) ppm.

3b : (ester de triméthylsilyle-éthyle): rendement 97%; IR (homogène) l) : 2090 (C=N0), 1705 (ester), et 1605 (OC) cm- ; RMN H (CC14) f : 0,07 (9H, s, SiMe3), 0,25 (9H, s, 0SiMe3) , 15 1 (2H, "t", J=8 Hz, CH2Si), 4,15 (1H, d,J=2 Hz, proton vinyle), 4,23 (2H, "t", J=8 Hz, C02CH2) , 4,98 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle) ppm.

3c : (ester d'éthyle) : rendement 78% ; IR (homogène) V: 2090 (C=N„), 1710 (ester), 20 et 1605 (OC) crn ; RMN^H (CC14) Ÿ : 0,25 (9H, s, SiMe3), 1,32 (3H, t, J=7 Hz, CHg), 4,17 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 4,23 (2H, q, J=7 Hz, C3), 4,17 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle) ppm.

25 EXEMPLE 4 Méthode générale pour la préparation de l'ester d'acide 2-diazo-3-(tert-butyldiméthyl-silyloxy)-3-buténoîque 32 CH„ I 3 0Si'-C(CHo)-3

0 I I J J

' 5 //^\^^C02R ^ T n2 2 R = 4a -CH2CH=CH2 10 4b -CH2CH2Si(CH3)3 4c -CH2CH3 A une solution agitée d’esters d'acide c< -diazoacétoacétique , d'allyle, de triméthylsilyléthyle 15 et d'éthyle, (1 mmole) et de triéthylamine (0,20 mL, 1,4 mmoles), dans du CH2C12 sec (2 mL), on a ajouté à 0-5°C, du trifluorométhansulfonate de tert-butyldiméthylsilyle (0,28 mL, 1,2 mmoles : Fluka) sous une atmosphère d'azote et le mélange jaune fut agité à 0°-5°C pendant 15 minutes. Il fut dilué 20 avec de l'hexane (20 mL), lavé avec une solution de NaHC03 diluée et ensuite une saumure, puis séché (NagSO^) et évaporé pour obtenir 4a, 4b et 4c sous la forme d'une huile orangée avec un rendement de 93-99%.

4a (ester d'allyle): rendement 96%; Rf 0,6 (20% 25 Et0Ac/He,x; partiellement décomposé en o<-diazo- acétate sur la plaque); IR (film) Vmax : 21000 (C=N2), 1715 (ester), et 1610 (C=C) cm-1 ; UV (CH2C12) O mgx: 280 nm (£ 6000); RMN 1H (CDClg) S : 0,23 (6H, s, SiMe2), 0,93 (9H, 30 s, si-tBu), 4,20 (1H, d, J=5 Hz, C02CH2), 4,95 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), et 5-6,3 (3H, m, proton vinyle) ppm.

33 4b (ester de triméthylsilyléthyle): rendement 94%,

Rf 0,7 (20% EtOAc/Hex; partiellement décomposé en c<-diazoacétate sur la plaque) ; IR (film) ί) : 2100 (C=N„) , 1710 (ester), et ΓΠα X j u 5 1610 (C=C) cm'1 ; UV (CH9C19) X : 280 nm ( ^ 7600) ; RMN 1H (acétone dg-, CFT-20) : 0,06 (9H, s, SiMe3), 0,25 (6H, s, SiMe2), 0,94 (9H, s, Si-tBu), 1,05 (2H, t, J = 8,3 Hz, C02CH2CH2SiMe3) , 4,31 (1H, d, J = l,8 Hz, proton vinyle) ppm.

10 4£ (ester d'éthyle): rendement 99%; Rf 0,66 (20% EtOAc/Hex; partiellement décomposé en >1 -diazoacétate sur la plaque); IR (film) v/ χ : 2090 (C=N2) , 1710 (ester) , et 1610 (C-=£) cm-1 ; UV (CH2C12) Xmax: 282 nm (£, 7950); RMN1H 15 (acétone-dg; CFT-20) 0,25 (6H, s, SiMe2) , 0,94 (9H, s, Si-tBu), 1,26 (3H, t, J = 7,l Hz, C02CH2CH3); 4,25 (2H, q, J=7,l Hz, C02CH2CH3) , 4,28 (1H, d, J=l,9 Hz, proton vinyle) ppm.

EXEMPLE 5 20 Préparation du 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl- l-diazo-2-t-butyldiméthyl-silyloxy-2-butène 0 °Si f

25 ^C02PNB -♦ X^L^COjPNB

N2 X

4 5 30 A une solution refroidie (0° ) de 54 g (0,2 M) du composé 4 dans 400 ml de CHgClg , on a ajouté 41,4 g (0,4 M) de TEA, puis 56 g (0,21 M) de chlorure de t-butyldiméthyl-silyle dans 30 ml de CH2C12 pendant 40 minutes. La solution fut agitée pendant 120 minutes, puis lavée avec un mélange 34 eau-glace. Le CH2C12 fut séché (MgSO^), filtré et évaporé sous vide pour donner 68 g (rendement 89%) du composé _5 sous la forme d'un produit solide jaune. P.F. 54-55° .

IR (KBr) Y 2080 et 1695 cm-1. Le spectre RMN du composé 5 5 indiquait que ce composé a été obtenu sous la forme d'un mélange E/Z en position oléfinique , suivant un rapport de 9:1. RMN (CDClg isomère majeur) S 0,15 (6H, s), 0,9 (9H, s), 1,58 (3H, d, J=7 Hz) 5,15 (2H, s), 7,30 (2H, d, J=9 Hz) et 8, (2H, d, J=9 Hz).

10 EXEMPLE 6

En suivant les méthodes générales des Exemples 1 à 5 et en substituant les matériaux appropriés de départ, les composés suivants ont pu être préparés : f1 15 OSi-R2 co2r' r'6 20 R Bj R^ R^ _R^ H H isopropyle isopropyle isopropyle p-nitrobenzyle HH" " " -CH2CH=CH2 HH" " " -CH2CH^CHC6H5 25 H H " " -CH2CH=CHC02CH3 HH" ” ” -CH„C=CH0 2ii 2 H H " * " -CHÿ=CH2 C6H5 30 H H " " -CH2CH-CH3 C6|i5 -Si-C(CH3)3 C6H5 35 CH(CH.)- H h -Si-CH(CHj)2 ch{ch3)2 HH" n " -CH2CH2Si(CH3)3 HH" " " CCCH3)3

-Si-Ο—fi —. C {CH^ ) J

\=/ C(&3)3 CH3 H " " " p-nitrobenzyle H H " " " -CH2CH=CH2 HH" " " -CH2CH=CHC6H5 H H " " " -CH2CH=CHC02CH3 HH" " " -CH_C=CH_ 21 2 Cl

HH" " " -CHC=CH

2I 2 C6H5 H H " " -CH2CH=CHCH3 HH" " " CgH5 -Si-C(CH3)3 csk HH" " " CH(CH3)2 -|i-CH(CH3)2 ch(ch3)2 36 HH" - * -CH2CH2Si(CH3.)3 H H " " " __ CC?3}3

So^ryc^ C (Œ3) 3 H H C-H- t-butyle CcH_ p-nitrobenzyle O D 0 3 H H " " " -CH2CH=CH2 H H " " " -CH2CH=CHCgH5 HH" * " -CH2CH=CHC02CH3 H H " " " -CH2Ç=CH2

CI

HH" * " -CH2C=CH2 C6H5 H H " " " -CH2CH=CHCH3 HH" " " CgH5 -Si-C(CH3)3

cA

g jj * h h CH(CH3)2 -Si-CH(CH^)2 ch(ch3)2 37 HH" " " -CH2CH2Si(CH3)3 CCCHO- H H " " CH VL1 -sU-^r\_C (CH3) 3 3 c«^7 CH3 H cgH5 t-butyle CgH^ p-rxitrobenzyl e HH" " " -CH2CH=CH2 HH" " " . -CH2CH=CHC6H5 HH" " " -CH2CH=CHC02CH3 HH" " " -CH2Ç=CH2

Cl HH" " " -CH2Ç=CH2 C6H5 HH" " " -CH2CH=CHCH, tt tj Η I* I* H H C6?5 -Si-C(CH-), 1 3 3 C6H5 HH" " " C?(CH3*2 -|i-CH(CH3)2 ch(ch3)2 38 “CH^CH-Si (CH- ) _ HH " 2233 rr ti h w ti C (CHO ^ C(W C(Œ3)3 ^/~V_c(ch3)3 H H CH3 cjœ3>3 CH3 p-nitrobenzyle H , H " " -CH2CH=CH2 HH" " " -CH2CH=CHC6H5 HH" " " -CH2CH=CHC02CH3 HH" " " -CH2Ç=CH2

Cl HH" " " -CH„C=CH_ Φ, HH" " " -CH2CH=CHCH, HH" " " C6?5 -Si-C(CH3)3 C6H5 H H - « " C?(CH3>2 -^i-CH(CH3)2 ch(ch3)2 39 H H " » - -CH2CH2Si(CH3)3 HH" * " C^?3*3 ch3 y—/ c(^3 CCŒ3)3 -o_fl \_C(CH3) 3 CH3 H CH3 cvèjl CH3 p-nitrobenzyle HH" " " -CH2CH=CH2 HH" " " -CHnCH=CHCi-Hc 2 6 5 HH" " " -CH2CH=CHC02CH3 HH" " " -CH2Ç=CH2

Cl HH" " " -CH_C=CH_ 2 j 2 C *H U6fl5 HH" " " -CH2CH=CHCH3 HH" " " _ C6?5 -Si-C(CH3)3 C6H5 H H - - - CH(CH3)2 -Si-CH(CH3)2 ch(ch3)2 40 „ . „ -CH«CH0Si(CH,)0 HH" 2 2*3/3 HH" " " C®?3^3 C^3^3 CH3 CH3 CH3 t-butyle CH3 p-nitrobenzyle H H * " * -CH2CB=CH2 HH" " " -CH2CH=CHC6H5 HH" " " -CH2CH=CHC02CH3 HH" " " -CH2Ç=CH2

Cl HH" " " -CH2C=*CH2

ClBS

HH" " " -CH2CH=CHCH3 HH" " " C6?5 -Si-C(CH3)3 C6*5 H H " " * CH{CH3)2 -Si-CH(CH3)2 ch(ch3)2 41 g H " N " -CH2CH2 Si(CH3)3 H H " C(CH3)3 3 ct<§7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 p-nitrobenzyle HH" " " -CH2CH=CH2 HH" " " -CH2CH=CHCgH5 HH" " " -CH2CH=CHC02CH3 H H " " " -CH.C=CH_ 21 2

Cl HH" " " -CH„C=CH_ c 1h HH" " " -CH2CH=CHCH3 HH" " " C6?5 -Si-C(CH3)3 C6H5 42 HH" " " CH(CH„)9 I J 1 -Si-CH(CH„) I J 2 ch(ch3)2 ' 5 HH" " " -CH0CH„Si(CH \ 2 2 3 3 H H " " ' C(CH3)3 -Si-30>\.(CH3) io Ch3 y=J 33 c(ch3)3 EXEMPLE 7

Préparation de la (3S,4R)-3 C(IR)-hydroxyéthyl^ - 4- l 3-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3-15 diazopropyll azétidin-2-one OSi 4-11

OSi—(— C02p-NB

20 T1 η A_>0C0CH3 N2 j -—- I_N ZnCl9 o^-\

25 I . I

OSi—j— N

[ \S \co2p-nb 30 Β A une suspension de chlorure de zinx anhydre (34 m 0,35 mmole), dans du chlorure de méthylène (2 ml) on a ajouté 43 une solution de (l'R, 3R, 4R)-3(ll-tert-butyldiméthylsilyloxy-éthyle)-4-acétoxy-azétidin-2-one (144 mg, 0,5 mmole), dans du chlorure de méthylène (4 ml) puis du 4-nitrobenzyl-2-diazo-3-tert-butyldiméthyl-silyloxy-3-butènoate solide (350 mg, 5 0,93 mmole) sous une atmosphère d'azote. Le mélange fut agité à la température ambiante sous azote pendant 4,5 heures. Le mélange, dilué avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) fut lavé avec du bicarbonate de sodium saturé (2 x 25 ml), et ensuite de la saumure (30 ml), puis le mélange fut séché (Na2S04), 10 et évaporé, pour donner un produit solide jaune huileux brut qui fut purifié par chromatographie en colonne QSi0^, 30 g) élution avec du chlorure de méthylène : acétate d'éthyle, 4:1 , pour donner 198 mg (0,405 mmole, 81%), du composé du titre sous la forme d'un produit huileux identique (chromatographie en couche 15 mince, RMN H) avec un échantillon authentique préparé à l'aide d'une méthode publiée.

EXEMPLE 8

Préparation de la (3S,4R)-3 L(IR)-hydroxyéthyl 1 - 4-L 3-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3-20 diazopropylH azétidin-2-one 1 I N2 U C05PNB HCl lN/méthanol eM ---* N2 ^-1_Y^v></^'C02pnb 30 0 A une solution de (3^,4^)-3- [(IR)-(tert-butyl-diméthyl-silyloxy)éthyl^ -4- £ 3-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-35 oxo-3-diazopropyl3 -azétidin-2-one (72 mg,0,15 mmole) dans 44 du méthanol (1 ml), on a ajouté du HCl IN aqueux (0,2 ml) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle) a indiqué que la réaction était achevée.

5 Pendant cette période, le composé du titre fut précipité. Il fut filtré et rincé avec du CH30H-H20 froid (9:1) r et ensuite du diéthyléther froid pour obtenir 43 mg (0,11 mmole, rendement 73%) du composé du titre sous la forme d'un produit solide blanc. Le composé du titre fut obtenu d'une manière 10 similaire à partir de la (3S, 4R) -3-|(lR) - C (2,4,6-tri-tert- butylphénoxy)diméthylsilyloxy3 éthyl^ -4- £ 3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl^] azétidin-2-one.

EXEMPLE 9

Préparation de la (3S, 4R)-3- £, (IR- L (2,4,6-tri-tert-15 butylphénoxy)diméthylsilyloxy3 éthyl^ -4-Ç 3-(4- nitrobenzyl)oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl] -azétidin-2-one 20 I ^ 0Si-|- 1 -dfe -y- (K—-zïïgï:-* orNn 25 2

Le composé du titre fut préparé suivant un rendement de 84% à partir de (3Ρ!,4]ΐ et 4iî)-4-acétoxy-3- £ (IR- £(2,4,6-30 tri-tert-butylphénoxy)-diméthylsilyloxyJ éthyl^ -2-azétidinone par la méthode décrite ci-dessus pour le dérivé correspondant de t-butyl diméthylsilyle : RMN^H (C0C13> 80 MHz) : 0,26 (3H, s, SiMe), 0,40 (3H, s, SiMe), 1,27 (9H, s, t-Bu) , 1,41 (18H, s, (t-Bu)2), 2,92 (1H, dd, ^^,=4,7 Hz, J3_4=2,5Hz, 45 3-Η), 2,97 (1H, dd, Jgem=17,6 Hz, J1B =9,6 Hz, 1"-Hb), 3,40 (1H, dd, Jg0m= 17,6 Hz, J1B _4=3,5 Hz, l''-Hg), 3,98-4,24 (1H, m, 4-H), 4,32-4,57 (1H, m, l'-H), 5,35 (2H, s, C02CH2Ar), 5,95 (IH.br s, NH), 7,22 (2H, s, ArH de l'éther), 7,52 (2H, 5 "d", J = 8,7 Jz, ArH de l'ester) et 8,25 ppm (2H, "d", J.= 8,7 Hz,

ArH de l'ester); IR (homogène) v? : 3300 (br,NH),

lu ο X

2137 (-N2), 1755 ( /î-lactame), 1720 (ester), 1651 (C-0) , 1523 et 1345 cm-1 (N02).

EXEMPLE 10 10

1 , I

OSi-f I 0Si+ I I 0Si+- \l \l X CHn N„ » ' ' yY* nh Nz j^nh 6 5 7 20 ^ /-w 4^-l-méthyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl)-3<K- Cl-(R)-t-butyldiméthylsilyloxy éthyl^ -azétidin-2-one A une solution en suspension de 12,5 g (0,1 M) de - 25 ZnCl2 anhydre dans 700 ml de CH2C12, on a ajouté 60,4 g (0,21 M) du composé G, et on a agité pendant 15 minutes à 23° puis on a refroidi à 0° . Une solution de 106 g (0,27 M) du composé E> dans 200 ml de CH2C12 fut ajoutée goutte à goutte à la solution réactionnelle ci-dessus pendant 90 minutes, puis on a agité 30 pendant 120 minutes sans le bain de refroidissement. Le mélange réactionnel fut lavé avec du NaHCOg aqueux (4x150 ml) , de l'eau, de la saumure, et séché (MgSO^). L'évaporation du solvant séché a donné une huile sombre qui fut purifiée sur 46 une colonne SiC^ ; l'élution de la colonne avec du EtOAc-CHgClg (1:9) a donné 51,5 g (54%) du composé 7_ sous la forme d'un matériau cristallin blanc. P.F. 112-114° .

IR (KBr) y 2130, 1760 et 1720 cm“1. Le spectre RMN 360 MHz '-r 5 du composé 7_ a indiqué que le composé 1_ était obtenu sous la forme d'un mélange à la position 1-méthyle suivant un r rapport de 2:1. RMN (CDClg) S 0,3-0,6 (6H, 2s), 0,8Z (9H, 2s), 1,05-1,15 (6H, m), 2,68 (0,66H, q, J = 6,6 et 2 Hz), 2,88 (0,34, q, J = 6,6 et 2 Hz) 3,57 (1H, m) , 3,84 (1H, m), 4,09 (1H, m) 10 517 (2H, deux), 5,84 (0.66H, s), 5,95 (0.34H, s), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).

Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple, et elle comprend tous les 15 équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées suivant son esprit.

Claims

47
1.- Composé présentant la formule : R1 I ?
5 OSi-H 5 Z0*"7
10 R6 Π " 2 5 6 caractérisé en ce que R et R sont chacun indépendamment 15 l'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C^-C^ , p-nitrobenzyle, -ch2ch-ch2 , -ch2ch=chc6h5 , -ch2ch=chco2ch3 , -ch2c=ch2 , Cl -CH2C=CH2 , -CH2CH=CHCH3 20 °6H5 c6h5 CH(CH3)2 -Si-C(CH3)3 , -Si-CH(CHg)2
25 CrHr CH(CHq)„ ch3 V_f -CH2CH2Si(CH3)3 , ou -Si-0-// \\—C (CH3) 3 c«3
30 C(CH3>3 12 3 et R , R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C^-C^ ou, alternativement 48 CLCH ) R1 CH3 -Si-R^ représente -Si-0-Û y-C(CH3)3 r3 ch3 y ' C(Ch3)3 5 ΟβΗ(- i b I D ou -Si-C(CH3)3 , à la condition que CBfc5 R1 CH„ 3 i 3 10 lorsque -Si-R est -Si-Cl-L· I » J R2 ch3 7 R ne puisse pas être un groupe allyle ou alcoyle C^-C^.
2.- Composé présentant la formule 15 R1 OSi-R2 _
20 C02CH2_<g)-J<02 R6 2 25 5 6 caractérisé en ce que R et R sont chacun indépendamment 12 3 l'hydrogène ou un groupe méthyle et R , R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C^-C^ ou, alternativement,
30 R1 2 -Si-R représente ‘3 RJ 49 C(CH„)_ “3 V-A C6 5 -Si-0-r \V-C(CH3)3 ou -Si-C ( c h 3 ) 3 ch3 / c6it5
5 C(I^H3)3 3, - Composé présentant la formule R1 I 2
10 OSi-R \ 3 co2ch2—(/ y—no2
15 IJ n2 12 3 caractérisé en ce que R , R et R sont chacun indépendamment 20 un groupe alcoyle C^-C^ ou alternativement R1 I 2 -Si-R représente
25 C(CH3>3 R3 Y\c C6'5 -y_y^C(CH3)3 ou . -Si-C(CH3)3 30 "3 "6"5 4, - Composé suivant la revendication 3, caractérisé 12 3 en ce que R , R , et R sont chacun un groupe méthyle. 50
5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé 13 2 en ce que R et R sont chacun un groupe méthyle et R est un groupe t-butyle.
6. Composé suivant la revendication 3, caractérisé 5 en ce que
1 C(CH_)_ R1 CH„ \ I IJ / \ -Si-R^ est -Si-0 (J \\—C(CH3)3 ou 13. y-/
10. CH3 /
3 C(CHq)? C615 3 -Si-C(CH3)3 C6^5 15
7. Composé suivant la revendication 3, caractérisé 12 3 en ce que R , R et R sont chacun un groupe isopropyle.
8. Composé présentant la formule
20 R1
1. OSi-R^ V C02CH2 —-^^-M02 25 ^ / v· n2 12 3 caractérisé en ce que R , R et R sont chacun indépendamment 30 un groupe alcoÿle C^C^, ou, alternativement R1 1 2 -Si-R représente 3
35 R 51 C(CH«) « \_I -Si-0—U XV'C(CH3)3 ou -Si-C(CH3)3 cA3 y=^ cefcs
5 C<CH3'3
9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé 12 3 en ce que R , R et R sont chacun un groupe méthyle.
10. Composé suivant la revendication 8, 1 3 10 caractérisé en ce que R et R sont chacun un groupe méthyle 2 et R est un groupe t-butyle.
11. Composé suivant la revendication,8, caractérisé en ce que - C(CH«)
15 R1 CH« \ 1 2 1 // \ -Si-R^ est -Si-0-M—C(CH3)3 ou R3 CH« / ' c(ch3)3
20 C6»5 -Si-C(CH3)3 C6^5 s 25 12.- Composé suivant la revendication 8, » . 12 3 “ caractérisé en ce que R , R et R sont chacun un groupe isopropyle.
13.- Composé présentant la formule 52 CH, ! 0Si-C(CH3)3 CH3 r5^^J C02R7 N2 10 5 6 caractérisé en ce que R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R7 est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C^-C^, p-nitrobenzyle, 15 -ch2ch=ch2, -ch2ch=chc6h5, -ch2ch=chco2ch3, -ch2c ch2 , Cl -CH2C=CH2^ -ch2ch=chch3 C6H5
20 C6^5 C"iChh -Si-C(CH3)3 , -Si-CH(CH3)2 c6h5 ch(ch3)2 c(ch3)3 CH, V_ I Λ λ,
25 -CH2CH2Si(CH3)3 , ou -Si-0-T NV-C(CH3)3 CÎ,3 C(CH3)3 30 14.- Composé présentant la formule 53 CH- ! OSi-C (ChL) o CH3 xx^/c°2r7 N2 10 caractérisé en ce que R^ est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C^-C^, p-nitrobenzyle, -CH2CH=CH2 , -CH2CH=CHCgH5 , -CH2CH=CHC02CH3, CHgC-CHg ,-CH2C=CH2 , “ i6H5
15 C6lji5 CH(CH3)2 -CH0CH^CHCH„ , -Si-C(CH,), , -Si-CH (CH.,) 0 C O I O <3 I O C Csh5 Cft(CH3)2 C(CH-). 2° CH3 -CH2CH2Si(CH3)3 , ou -Si-0-(/ CH3 / ' C(ch3)3 25
15. Composé suivant la revendication 14, ï 7 caractérisé en ce que R est choisi parmi les groupes suivants : -CH2CH-CH2 , -CHgCH-CHCgHg , -CH2CH=CHC02CH3 , -ch2c=ch2 , -ch2c=ch2 , -ch2ch=chch3 , 30 tl tgHg C6ljl5 CH(CH3)2 -Si-C(CH3)3 , -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3)3 , c6f(5 CÎKCH3)2 54 C(CH_)_ ou -Si-0—V y—C(CH.) _ cA3 )=/ C(ÎH3)3 - ^ 16.- Composé présentant la formule CH. 0Si-C(CH3)3
10 I 'CH3 N2 15 caractérisé en ce que est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C1~C4, p-nitrobenzyle , -CH2CH=CH2 , -CH2CH=CHCgH5 , -CH2CH=:CHC02CH3 , -CH2C=CH2 , -CH2C=CH2 , il c6h5
20 CgHg CH(CH3)2 -CH2CH-CHCH3 , -Si-C(CH3)3 , -Si-CH(CH3)2 c6A5 cA(ch3)2 C(CH )
25 C«3 V-, = -CH2CH2Si (CH3)3 , ou -Si-0—O N\ C(CH3)3 cîch3)3 30 17.- Composé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que R^ est choisi par les groupes, alcoyle Cj-C^, -CH2CH=CH2 , -CH2CH=CHCgH5 , -CHgCH-CHCOgCHg , -CH2C=CH2 Cl 55 C6I|)5 -CH2C CH2 , -CH2CH=CHCH3 , -Si-C(CH3)3 , C6A5 C(CHqK 5 c^ch3)2 CH3 -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3)3, ou -Si-0-U ^V-CtCH^ ch(ch3)2 ch3 V=/ C(CH3)3 10
18.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule : R1 ! 2 15 ??i-R V C02R1 2 3 4 5 20 ffi 1 r6 5 6 dans laquelle R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène 2 ou un groupe méthyle, R est un groupe ester choisi parmi 3 25 les groupes alcoyle p-nitrobenzyle, -CH2CHrCH2 , 4 -CH2CH^CHC6H5 , -CH2CH=CHC02CH3 , -CH2C=CH2 , -CH2C=CH2 , 5 c6HB c6H5 ch(ch3)2
30 -CH2CH=CHCH3 , -s}-C(CH3)3 , -Si-CH(CH3)2 c6h5 CH(CH3)2 56 C (pHq)q c> y\ -CH2CH2Si(CH3)3 , ou -Si-0—Λ NV-C(CH3)3 , ci3 / ~
5 C(CH3>3 v_ 12 3 et R , R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C^-C^ 0U| altemativement,
10 R1 I ο C ( ζ,Η q ) q -Si-R représente CH^ J R3 -si-o—^3-C(CH3)3 CH3 /
15 C(CH3)3 C6R5 ou -Si-C(CHj)3 CX 20 ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule r5 h N2 " 25 /\ / \ 7 C R° >02R 0 IV 5 6 7 dans laquelle R , R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un trifluorométhylsulfonate de silyle de formule 30 57 r » m R1
2 I R -Si-0S02CF3 I3 R 5 : V 12 3 dans laquelle R , R et R sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte et en présence d'une base organique.
19. Procédé suivant la revendication 18, 10 caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre environ -40°C et +30°C.
20. Procédé suivant la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que la base organique est une trialkylamine C^-C4 et le solvant est du chlorure de méthylène.