LU84919A1 - Medizinisches praeparat enthaltend pirprofen - Google Patents
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Description
CIBA-GEIGY 4-14023/CGJ 11/+
Basel (Schweiz) - Medizinisches.Präparat.enthaltend Pirprofeu.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues medizinisches Präparat, das als pharmakologisch wirksamen Bestandteil ct-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, im folgenden als "Pirprofen" bezeichnet, enthält, welches analgetische und antiinflammatorische Wirksamkeit besitzt, und das deutlich verbesserte Eigenschaften, insbesondere im Hinblick auf Geschmack und Stabilität, aufweist.
Pirprofen, wie auch seine Salze, ist ein medizinischer Wirkstoff, der hervorragende analgetische, antiinflammatorische und antipyretische Wirksamkeit besitzt. Es hat jedoch einen ungewöhnlich bitteren Geschmack und kann eine Reizung des Magen-Darm-Trakts auslösen. Ferner besitzt es die Tendenz, sich oxidativ zu zersetzen. Man kann dies daran erkennen, dass sich pharmazeutische Präparate, die Pirprofen, in freier Form oder in Salzform, enthalten, leicht verfärben, wenn sie Wärme, Licht oder Luft ungeschützt ausgesetzt werden. Weiterhin ist Pirprofen als freie Säure nur massig in Wasser löslich; dies führt dazu, dass die Herstellung wässriger pharmazeutischer Präparate, die Pirprofen enthalten, nicht nach konventionellen Methoden durchgeführt werden kann, sondern, dass dafür ungewöhnliche Vorkehrungen getroffen werden müssen, um stabile und verträgliche wässrige pharmazeutische Präparate zu erhalten.
Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass pharmazeutische Präparate, die eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder - eine InklusionsVerbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthal- - 2 - ten, eine bedeutend höhere Stabilität aufweisen, praktisch frei sind vom stark-bitteren Geschmack des Pirprofens allein und in viel geringerem Masse Reizungen verursachen. Diese Vorzüge findet man bei Präparaten, die eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthalten.
Weiterhin wurde gefunden, dass pharmazeutische Präparate, die (a) eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und (b) eine wirksame Menge von wenigstens einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Substanz enthalten, stabil und praktisch geschmacksfrei sind und darüberhinaus auch keinerlei Reizung mehr verursachen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrine an sich bekannte zyklische Abbauprodukte der Stärke, bei denen 6 bis 8 Glukosereste ringförmig zusammengesetzt sind; dabei besitzt das a-Cyclodextrin 6, das ß-Cyclodextrin vorzugsweise 7 und das y-Cyclodextrin 8 Glukosereste als Ringglieder.
Als Beimischung zum Pirprofen wird das Cyclodextrin bei pharmazeutischen Präparaten im Rahmen der vorliegenden Erfindung wenigstens äquimolar im Verhältnis zur aktiven Komponente zugesetzt. Vorzugsweise werden von 1 bis zu 5 Mol, vorteilhaft von 1,5 bis 3,5 Mol, pro 1 Mol des Wirkstoffs verwendet. Es wurde gefunden, dass ein grösserer Ueberschuss an Cyclodextrin keine weitere Verbesserung der Eigenschaften von erfindungsgemässen Präparaten bewirkt.
Die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und Cyclodextrin ist neu und bildet einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie kann - 3 - hergestellt werden, indem man Pirprofen und das Cyclodextrin in Gegenwart von Wasser aufeinander einwirken lässt.
Als bevorzugte Prozessvarianten zur Herstellung der Inklusionsverbindung sind hervorzuheben (1) der Prozess in gesättigter Lösung, bei dem unter Rühren - vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 60°C -Wasser zu einer Mischung aus Pirprofen und dem Cyclodextrin gegeben und danach gekühlt wird, wobei die Inklusionsverbindung ausfällt; (2) der aus Schütteln oder Rühren bestehende Prozess, bei dem unter heftigem Schütteln oder Rühren - etwa bei Raumtemperatur - Pirprofen und das Cyclodextrin zu Wasser gegeben und die ausgefallene Inklusionsverbindung durch Filtration gewonnen wird; (3) der Knetprozess, bei dem das Cyclodextrin zusammen mit einer relativ kleinen Menge an Wasser (beispielsweise mit einer Wassermenge von etwa dem 1 1/2-fachen seines Gewichts) heftig gerührt wird, dann das Pirprofen hinzugefügt und heftig geknetet wird, um die Inklusionsverbindung zu bilden; und (4) den Neutralisations-Umfällungs-Prozess, bei dem zunächst eine wässrige Suspension aus dem. Cyclodextrin und Pirprofen gebildet wird, diese Suspension dann durch Verschiebung des pH-Wertes ins Alkalische in eine Lösung umgewandelt wird, indem zum Beispiel eine anorganische Base, wie etwa das Hydrogencarbonat, Carbonat oder Hydroxid eines Alkalimetalls, z.B. des Natriums oder des Kaliums,oder Ammoniak oder eine Lö-5 sung, insbesondere eine wässrige Lösung, einer solchen basischen Sub stanz zur ursprünglichen Suspension hinzugeben wird, bei dem die entstandene Lösung gerührt wird, bei dem dann der pH-Wert dieser Lösung auf etwa 4 bis 5 eingestellt wird, indem zum Beispiel eine anorganische oder organische Säure, wie etwa eine Mineralsäure, z.B. Salzoder Schwefelsäure, oder eine Niederalkansäure, z.B. Essigsäure, hinzugefügt wird, und bei dem schliesslich die ausgefallene Inklusionsverbindung durch Filtration gewonnen wird. Falls erwünscht, ist eine entsprechende Inklusionsverbindung von höherer Reinheit erhältlich, indem man allfällige nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen entfernt, - 4 - zum Beispiel indem man das Produkt mit einer kleinen Menge eines Lösungsmittels wäscht, in welchem sich Pirprofen löst, wie beispielsweise Aethanol, Aceton oder eine (1:1)-Mischung aus Aethanol und Wasser.
Bei der Herstellung der Inklusionsverbindung können Pirprofen und das Cyclodextrin jeweils in etwa äquimolarer Menge eingesetzt werden.
Es ist jedoch vorteilhaft, die Cyclodextrin-Komponente im Ueberschuss einzusetzen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol pro 1 Mol Pirprofen.
Wie oben ausgeführt, bewirkt der Zusatz einer wirksamen Menge von wenigstens einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz zu . einem pharmazeutischen Präparat, das eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthält, dass die verbliebene Tendenz solcher Präparate, Reizungen zu verursachen, entfällt.
Verwendbare anorganische basische Substanzen sind zum Beispiel Alkali-metallhydroxide oder Alkalimetallsalze von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Phosphorsäure, phosphorige Säure, Kohlensäure, Borsäure, Essigsäure und dergleichen, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid,Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumacetat, Di- oder Trina-trium- öder -kaliumphosphat und dergleichen. Auch organische basische Substanzen können Verwendung finden, wie zum Beispiel Piperazin, Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin, und dergleichen. Ferner ist es ebenfalls möglich, Mischungen basischer Substanzen zu verwenden, beispielsweise einer Mischung aus einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkalimetallphosphat ,
Die effektive Menge der hinzuzufügenden basischen Substanz sollte so gross sein, dass das System des erfindungsgemässen medizinischen Prä- - 5 - parats bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 8 gehalten wird. Die Menge hängt ferner von der Art der verwendeten pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz ab. Die Zugabe eines Ueberschusses der letzeren ist unerwünscht, weil ein solcher für das Präparat im Hinblick auf seine . Verträglichkeit Probleme schaffen würde. Sowohl vom pharmazeutischen
Standpunkt aus als auch unter dem Gesichtspunkt der möglichst effektiven Ausschaltung von Reizungen ist es daher beispielsweise vorzuziehen, pro 1 Mol Pirprofen etwa 1 Mol der basischen Substanz, wenn Natriumhydroxid als Base verwendet wird, oder zwischen ungefähr 0,5 und 1 Mol Natriumhydroxid und zwischen ungefähr 0,3 und 1 Mol Dinatriumphosphat hinzuzugeben, wenn als Base eine Kombination aus Natriumhydroxid und Dinatriumphosphat Verwendung findet. Weiterhin kann man zum Beispiel ungefähr von 0,3 bis 2 Mol Trinatriumphosphat, von ungefähr 1 bis 2,7 Mol Dinatriumphosphat oder von ungefähr 1 bis 1,5 Mol Natriumhydrogencarbonat pro 1 Mol Pirprofen verwenden.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung, die ungefähr zwischen 50 und 500 mg Pirprofen pro Doseneinheitsform enthalten, können allein aus einer Mischung von Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder der InklusionsVerbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin, wobei dieser Mischung und/oder Inklusionsverbindung eine wirksame Menge einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz beigemischt sein kann, bestehen. Jedoch enthalten die erf indungsgemässen pharmazeutischen Präparate, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können, zum Beispiel in Form von Pulvern (beispielsweise als sogenannter Trockensirup), feinkörnigem Granulat, Granulat, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Sirups und dergleichen, vorzugsweise Hilfs- und Trägermaterialien wie zum Beispiel Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Geschmacks- und/oder Farbstoffe und dergleichen. Füllstoffe sind zum Beispiel Stärken, Lactose, Dextrin, kristalline Cellulose, Sucrose, Glykose, Hydroxypropylstärke, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiummetasilikat-aluminat, Aluminiummagnesium - 6 - hydroxid, synthetisches Aluminiumsilikat und dergleichen, während als Bindemittel beispielsweise Stärken, kristalline Cellulose, Agar, Natriumalginat, Gelatine, arabischer Gummi, Traganth, Guajakgummi, Karayagummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropyl-methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-Stärke und dergleichen verwendet werden können. Sprengmittel sind z.B. Stärken, Hydroxypropyl-Stärken, Carboxymethylcellulose-Calcium, kristalline Cellulose und dergleichen, während als Schmiermittel beispielsweise Talk, Magnesium- oder Calciumstearat, synthetisches Aluminiumsilikat und dergleichen in Frage kommen.
Als Geschmackstoffe kann man z.B. Sucrose, Lakritze (Süssholzwurzelextrakt), Sorbitol, Xylose, Mannitol, Hydrangeablätter, Natriumglycyr-rhetinat, Zitronenöl, Vanillin, "chocolaté orange" und dergleichen verwenden, während als Farbstoffe alle diese synthetischen Farbstoffe, die für Lebensmittel und Pharmazeutika zulässig sind, z.B. Lackfarbstoffe oder Eisenoxide, die gewöhnlich bei medizinischen Präparaten Anwendung finden, nützlich sind. Weitere Additive, die gegebenenfalls den gleichen Zwecken dienen können, sind z.B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenäther von höheren Alkoholen, Polyoxyäthylensorbitanfett-säureester, Glycerinfettsäureester und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So kann man feste Präparate z.B. dadurch erhalten, dass man den Wirkstoff mit Hilfsstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und/oder das Gemisch bzw. Granulat zu Tabletten presst, die zu Dragees weiterverarbeitet werden können. Suppositorien sind dadurch erhältlich, dass man die Wirkstoffe mit einer geeigneten Suppositorien-Grundmasse mischt, und flüssige Präparate dadurch, dass man die Wirkstoffe in geeigneten flüssigen Trägern, * wie etwa Wasser und/oder Aethanol, löst oder suspendiert.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken.
-3 « - 7 -
Beispiel 1; Zu 1 Liter Wasser werden 1,5 g (6 x 10 Mol) Pirprofen -3 und 12,8 g (11,3 x 10 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, die Mischung wird auf 50-60°C erwärmt und 0,5-2 Stunden gerührt. Innerhalb von 6-8 Stunden wird die Temperatur langsam auf 20°C verringert, und die Mischung für 1-2 Tage bei 15-20°C aufbewahrt. Der Niederschlag wird filtriert , und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei man 8,62 g eines
Produktes mit einem Zersetzungsprodukt von 226-231°C erhält.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieses Produktes ist dem einer äqui- molaren Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin vergleichbar. Das . . . -1 IR-Spektrum weist eine Verschiebung der Bande bei 1690 cm , die dem
Carbonsäurerest des Pirprofen-Dimeren in der äquimolaren Mischung zuzuordnen ist, auf 1720 cm ^ auf; letztere Bande ist dem Carbonsäurerest des Trimeren zuzuordnen, bei welchem die Wasserstoffbrücke wegen des Einschlusses des Pirprofens in das ß-Cyclodextrin unterbrochen ist.
Ferner zeigt die mittels differentieller Abstimmung durchgeführte kalorimetrische Analyse, dass das endotherme Signal bei 95°C, welches bei einer äquimolaren Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin auf- . tritt, im erhaltenen Produkt verschwunden ist. Aufgrund dieser analytischen Ergebnisse wird das im vorliegenden Beispiel erhaltene Produkt als InklusionsVerbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin identifiziert.
-3
Beispiel 2: Zu 1 Liter Wasser werden 1,5 g (6 x 10 Mol) Pirprofen -3 und 12,8 g (11,3 x 10 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Woche lang heftig gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird ahfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum 8 Stunden getrocknet, wobei man 5,27 g eines Produktes mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 232-239°C erhält. Das IR-Spektrum und die mittels differentieller Abstimmung durchgeführte kalorimetrische Analyse zeigen, dass es sich um die InklusionsVerbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin handelt, die identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ist.
- 8 -
Beispiel 3:. 60 ml Wasser werden zu 45,4 g (0,04 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, die Mischung wird 0,5-1 Stunde mit einem Kneter gerührt und dann mit 8,3 g (0,033 Mol) Pirprofen versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, dann abgesaugt, und der. Rückstand mit einer kleinen Menge einer Mischung aus Wasser und Aethanol (1:1) gewaschen. Das unlos liehe Material wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei man 44 g eines Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 232-237°C erhält. Dieses Produkt wird mittels IR-Spektrometrie und kalometrischer Analyse (differentielle Abstimmung) untersucht. Die Ergebnisse sind identisch mit denen, welche beim Produkt des Beispiels 1 erhalten wurden, d.h. das Produkt ist die InklusionsVerbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin.
Beispiel 4: Zu einer Suspension aus 55 g (0,048 Mol) ß-Cyclodextrin und 6 g (0,024 Mol) Pirprofen in 2 Litern Wasser wird tropfenweise eine 28 proz. wässrige Ammoniaklösung gegeben; dabei wird gerührt, bis man eine homogene Lösung erhält, die noch 1 Stunde gerührt und dann langsam mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,3-4,6 gebracht wird. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit einer kleinen Menge einer l:l-Mischung aus Wasser und Aethanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man 22,2 g eines „ Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 237-239°C erhält. Die mittels IR-Spektrometrie und kalometrischen Analyse (differentielle Abstimmung) erhaltenen Daten des Produktes sind identisch mit denen, welche beim Produkt des Beispiels 1 erhalten wurden. Das Produkt wird als InklusionsVerbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin identifiziert.
Beispiel 5; Eine Lösung aus 2,25 g (0,027 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 18-30 ml Wasser wird mit 41 g (0,036 Mol) ß-Cyclodextrin vermischt und in einem Mörser 5-30 Minuten gerührt. Dann werden 5 g (0,020 Mol) “ pulverisiertes Pirprofen hinzugegeben, und die Mischung 1-3 Stunden gerührt. Es entsteht eine Paste, die bei 40°C 4-8 Stunden im Vakuum - 9 - getrocknet wird; die entstandene Masse wird pulverisiert, und man erhält 48,5 g eines weissgefärbten Pulvers, das aus einer Mischung von ’ Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Natriumhydrogencarbonat besteht.
Beispiel 6:. Eine Lösung von 4,5 g (0,032 Mol) Natriumhydrogenphosphat . in 25-30 ml Wasser wird mit -39 g (0,034 Mol) ß-Cyclodextrin vermischt und in einem Mörser 5-30 Minuten gerührt, worauf 5 g (0,020 Mol) pulverisiertes Pirprofen hinzugefügt werden. Es wird noch 1-3 Stunden gerührt. Die entstandene Paste wird bei 40°C 4-8 Stunden im Vakuum getrocknet und dann pulverisiert, wobei man 47 g eines Produktes erhält, dass aus einer Mischung von Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Natriumhydrogenphosphat besteht.
Beispiel.7: Es werden 80 mg Piperazinhexahydrat zu 100 ml Pirprofen und 820 mg ß-Cyclodextrin gegeben; das Gemisch wird gründlich homogenisiert. Durch Zugabe von 10 ml Wasser erhält man eine Suspension der Mischung, die aus Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Piperazin besteht.
Beispiel 8:. Ein granuliertes Pulver, das 6,66 % Pirprofen enthält, kann folgendennassen hergestellt werden:
Bestandteile (für 1500 g)
Pirprofen 100 g ß-Cyclodextrin 775 g
Natriumhydrogencarbonat 40 g
Lactose 585 g
Nach gründlicher Durchmischung der einzelnen Komponenten erhält man eine homogene Mischung, welche nach einer Trockengranulatmethode weiter— verarbeitet wird. Man erhält ein granuliertes Pulver, das 100 g Pirprofen pro 1500 g Granulat enthält.
- 10 -
Beispiel 9: Kapseln, die 411 mg der Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin, wie in Beispiel 1 beschrieben, enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Bestandteile..(für 5000 Kapseln) . Einschlussverbindung aus Pirprofen 2055 g und ß-Cyclodextrin (Beispiel 1) kristalline Cellulose 285 g gehärtetes Baumwollsamenöl 15 g
Die oben erwähnten Komponenten werden zu einer homogenen Mischung verrührt, von welcher jeweils 471 mg zur Herstellung einer Kapsel verwendet werden; jede Kapsel enthält ein Aequivalent von 52 mg Pirprofen.
Beispiel.10: Tabletten, die 205 mg der InklusionsVerbindung aus Pir profen und Cyclodextrin, wie in Beispiel 1 beschrieben, enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Bestandteile (für 4000 Tabletten)
Einschlussverbindung aus Pirprofen 820 g und ß-Cyclodextrin (Beispiel 1 ‘ Laktose 1108 g
Calciumsalz der Carboxymethylcellulose 260 g gehärtetes Baumwollsamenöl 12 g
Die Tabletten, von denen jede 550 mg wiegt, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt und enthalten ein Aequivalent von 24,9 mg Pirprofen.
Beispiel 11: Ein Trockensirup, der 102 mg Pirprofen pro 1 g Sirup ent hält, kann wie folgt hergestellt werden:
V
- 11 -
Bestandteile.
Pirprofen 15,00 g * ß-Cyclodextrin 116,25 g
Natriumhydrogencarbonat 6,00 g
Natriumsalz der Carboxymethylcellulose 1,80 g kristalline Cellulose 7,95 g
Zum vorgelegten ß-Cyclodextrin werden das Natriumhydrogencarbonat und eine gleiche Menge an Wasser hinzugegeben, danach das Pirprofen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur einige Stunden gerührt, wobei ein zugelassenes Pigment, eine geeignete Menge an Bindemittel und die Nat-riumcarboxymethylcellulose der Mischung hinzugegeben werden. Der Trockensirup wird nach einem nassgranulierenden Verfahren hergestellt; er enthält 102 mg Pirprofen in einem Gramm Trockensirup.
Testbeispiel· 1: Das Inklusionsverhältnis von Pirprofen zu ß-Cyclo-. : : · dextrin in den Inklusionsverbindungen der Beispiele 1 bis 4 wird durch die "continuons change" - Methode bestimmt, die auf dem Unterschied der Extinktion im UV-Bereich beruht, der zwischen einer Lösung der InklusionsVerbindung und einer Pirprofenlösung besteht. Daher wird der Extiriktionsunterschied im UV-Bereich bei einer Wellenlänge von ^ = 253 um bestimmt, wobei die Anteile an Pirprofen und ß-Cyclodextrin unter Verwendung einer 0,1-molaren Phosphatpufferlösung (pH 7,0, 19°C) kontinuierlich verändert werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Abbildung 1 aufgetragen. Sie legen nahe, dass eine Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:1 die grösste Veränderung der UV-Extinktion aufweist.
Abbildung 1:
Auftragung des Extinktionsunterschiedes im UV-Bereich in Abhängigkeit von dem Mischungsverhältnis aus ß-Cyclodextrin und Pirprofen - 12 - Λ
/-S
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01 23456789 10 —B
Mi s chungsverhä1tnis “ -4 A: Pirprofen (1 x 10 M) -4 B: ß-Cyclodextrin (1 x 10 M)
V
- 13 -
Testbeispiel.2:.,Stabilitätstests..
2.1 Etwa 3 g Pirprofenpulver, ferner etwa 3 g der Inklusionsverbindung wie in Beispiel 1 beschrieben und ebenfalls etwa 3 g der Inklusionsverbindung wie in Beispiel 2 beschrieben werden auf entsprechende Platten, die einen Durchmesser von 4 cm haben, gegeben und eine Woche lang in einem Exsikkator bei einer konstanten Temperatur von 60°C und einer konstanten Luftfeuchtigkeit von 75 % aufb.ewahrt. Danach wird der Grad der Verfärbung der Proben visuell ausgewertet.
2.2 2 g Pirprofenpulver, 2 g der Inklusionsverbindung wie im Beispiel 1 beschrieben und 2 g der Inklusionsverbindung wie im Beispiel 2 beschrieben werden in entsprechende Beutel aus Polyvinylchloridharz eingeschlossen und mit einer Xenonlampe 24 Stunden bestrahlt, worauf der Grad der Entfärbung der Proben visuell ausgewertet wird.
Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: ^‘''"^Bedingungen Nach 1 Woche Nach 24 Stunden bei 60°C und einer Bestrahlung mit
Probe „ Luftfeuchtigkeit einer Xenonlampe von 75 %
Pirprofen-Pulver hellbraun braun
Inklusionsverbindung weiss weiss von Beispiel 1
Inklusionsverbindung weiss weiss von Beispiel 2 2.3 Die in den Testbeispielen 2.1 und 2.2 beschriebenen Stabilitätstests werden ebenfalls mit dem in Beispiel 5 beschriebenen Pulver durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
y - 14 -
Tabelle 2: .
* ^Ss'>v*Bedingungen . Nach 1 Woche bei 60°C Nach 24 Stunden und einer Luftfeuchtig- Bestrahlung mit
Probe keit von 75 % einer Xenonlampe
Pirprofen-Pulver braun gelb
Pulver von Beispiel 5 leicht . ganz schwach gelb gelblich-weiss
Testbeispiel· 3: Verträglichkeitstest 3.1 Zwei Proben werden hergestellt, die eine, indem man etwa 1 g der Inklusionsverbindung wie in Beispiel 3 beschrieben (enthält 100 mg Pirprofen) in 10 ml Wasser suspendiert, und die andere, indem man eine Mischung aus 100 mg Pirprofen und 30 mg Carboxylmethylcellu-lose (als Suspensionsstabilisator) in 10 ml Wasser suspendiert.
Ein Verträglichkeitstest im Hinblick auf Bitterkeit und Reizungsvermögen wird durchgeführt, indem man 2-3 ml jeder Probe an 7 gesunde männliche Personen ausgibt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Einschätzung, die von den Versuchspersonen gegeben wird, wird durch die Zahlen 0 bis 10 ausgedrückt, wobei 0 eine Reizung bedeutet, die die Aufnahme der Probe verhindert, wobei mit zunehmender Ziffer eine entsprechend verringerte Reizung ausgedrückt wird und wobei 10 überhaupt keine Reizung mehr bedeutet.
- 15 -
Tabelle 3: ----Anzahl der Personen, die die jeweilige
Einschätzung ab geben ^^v^schätzung 0123456 7 89 10
Probe Wässrige Pirprofen- 7
Suspension
InklusionsVerbindung 421 von Beispiel 3 3.2 Etwa 1 g des in Beispiel 5 beschriebenen Pulvers wird in 10 ml Wasser suspendiert; 1 g dieses Pulvers enthält etwa 100 mg Pirprofen. Ein Verträglichkeitstest im Hinblick auf Bitterkeit und Reizungsvermögen wird durchgeführt, indem 2 bis 3 ml der Suspension an 7 gesunde männliche Personen ausgegeben werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. In gleicher Weise wie bei Testbeispiel 3.1 wird die Einschätzung der Versuchspersonen durch die Zahlen 0 bis 10 ausgedrückt.
Tabelle 4:
Einschätzung 0123456789 10
Pulver von Beispiel 5 151 (Anzahl der Personen) 3.3 Ein Verträglichkeitstest sowohl mit dem Pulver als auch mit der ' Suspension, welche im Beispiel 7 beschrieben ist, wird analog der unter 3.1 und 3.2 beschriebenen Methode durchgeführt, wobei wiederum 7 .gesunde männliche Freiwillige als Versuchspersonen dienen.
- 16 -
Sowohl das Pulver als auch die Suspension werden von allen sieben Personen auf einen Wert zwischen 8 und 9 eingeschätzt,was beweist, . dass die Reizung zum grössten Teil aufgehoben ist.
3.4 Mehrere Proben, bei denen das Verhältnis der einzelnen Bestandteile so wie in Tabelle 5 angegeben ist,werden hergestellt. Jede Probe wird in einem Mörser 3 Minuten homogenisiert und dann dem Verträglichkeitstest, bei dem 7 gesunde männliche Freiwillige teilnehmen, unterworfen. In Tabelle 5 ist der Mittelwert der Einschätzungen der 7 Freiwilligen aufgeführt, wobei die Zahlen 0 bis 10 die gleiche Bedeutung wie unter 3.1 besitzen.
Tabelle 5: V * n. Proben-Nr. 1 2 3 4 5 6 (Kontrolle) (Kontrolle)
Bestandteil^. .
(in mg)
Pirprofen 100 100 100 100 100 100
Dinatriumhydrogen- 90 45 90 phosphat
Natriumhydrogen- 45 carbonat ß-Cyclodextrin 815 815 775 775
Lactose 815 775
Einschätzung beim 6-7 0-1 7-8 8-9 9-10 1-2
Verträglichkeitstest (*:. Probe Nr. 3 wird durch Verkneten der Bestandteile mit Wasser und anschliessende Trocknung der gekneteten Mischung hergestellt) ' Die oben aufgeführten Resultate zeigen klar, dass das gemäss der vorliegenden Erfindung verwendete ß-Cyclodextrin der Eigenschaft des Pirprofens, Reizungen zu verursachen, in völlig anderer Weise entgegenwirkt als konventionelle Füllstoffe.
- 17 -
Testbeispiel. 4:. Bestimmung-der.Stabilitätskonstante.(Kc)
Das pH-Profil der Stabilitätskonstante (Kc) des Pirprofen-ß-Cyclo- : » dextrin-Inklusions-Komplexes wird folgenderweise ermittelt:
Die Stabilitätskonstante (Kc) innerhalb des zu untersuchenden komplexen
Systems Pirprofen-ß-Cyclodextrin lässt sich an Hand der Gleichung 1) ...
nach Scott aus der Differenz der UV-Absorption des Pirprofens m Abwesenheit oder Gegenwart einer variierenden Menge von ß-Cyclodextrin er- i 2) mittein.
Das pH-Profil der Stabilitätskonstante (Kc) kann erfasst werden, indem man log Kc gegen den pH-Wert . innerhalb eines Koordinatensystems (gemäss beiliegender Skizze A) aufträgt. An Hand des pH-Profils kann gezeigt werden, dass der Inklusionskomplex bei einem pH-Wert von 7,5 am stabilsten ist.
Diese ermittelten Fakten erhärten die neuheitlichen Merkmale der Erfindung, dass ß-Cyclodextrin die störende Bitterkeit des Pirprofens in Gegenwart einer schwach basisch wirkenden Substanz, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogenphosphat wirksam beseitigt. Ferner wird dargelegt, dass die störende Bitterkeit am wirksamsten durch starke Inklusionskomplexbildung des ß-Cyclodextrins bei einem pH von 7,5 beseitigt wird.
Referenzen:.
1) Scott-Gleichung a*b 1 . b — "γΐ + a = Konzentration des Pirprofens, b = Konzentration des ß-Cyclodextrins, d = Differenz der UV-Absorption zwischen freiem, und komplex gebundenem Pirprofen, « - 18 - Ç. = Differenz der molaren Absorotionskoeffizienten zwischen freiem c und komplex gebundenem Pirprofen - Kc = Stabilitätskonstante des Pirprofen-ß-Cyclodextrin-Inklusions- komplexes 2) Versuchsbedingungen
Die Differenz der UV-Absorption bei Ab- bzw. Anwesenheit von ß-Cyclo-dextrin wird in einem Bereich von 253 im (pH 5-12) und 260 nm (pH 1.6-4.5) nm gemessen.
« - 19 - log K0(M_1) I %
H
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/ I
χ Π) ρο X® ® .
Skizze "A" .
Claims (9)
- 2. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 1, das die Inklusionsverbindung enthält, die im wesentlichen aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin besteht.
- 3. Ein medizinisches Präparat gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass es zusätzlich eine wirksame Menge von wenigstens einer pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Base enthält.
- 4. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 3, worin die genannte pharmazeutisch annehmbare, anorganische Base eine Substanz aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxide, -phosphate, -phosphite, -carbonate, -hydrogencarbonate, -borate oder -acetate ist.
- 5. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 3, worin die genannte . pharmazeutisch akzeptable organische Base eine Substanz aus der Gruppe der basischen Aminosäuren oder Piperazin ist.
- 6. Verwendung eines medizinischen Präparates, das eine Mischung aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin und/oder eine InklusionsVerbindung, die aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin besteht, enthält für die Behandlung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen und Fieber. ‘ - 21 -
- 7. Verwendung eines medizinischen Präparates, das die Inklusionsverbin-düng enthält, die im wesentlichen aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)- * phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin besteht, für die Behänd- lung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen und Fieber.
- 8. Verwendung eines medizinischen Präparates gemäss dem Anspruch 6 oder 7, welcher eine wirksame Menge einer pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Base zusätzlich enthält, für die Behandlung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen und Fieber.
- 9. Verwendung eines medizinischen Präparates gemäss Anspruch 8, welches als anorganische Base eine Substanz aus der Gruppe der Alkalimetall-·' hydroxyde, -phosphate, -phosphite, -carbonate, -hydrogencarbonate, -borate und -acetate enthält, für die Behandlung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen und Fieber.
- 10. Verwendung eines medizinischen Präparates gemäss Anspruch 8, welches als organische Base eine Substanz aus der Gruppe der basischen Aminosäuren oder Piperazin enthält, für die Behandlung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen und Fieber.
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