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LU84746A1 - Nouveaux acides diphosphoniques,leurs sels,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux acides diphosphoniques,leurs sels,leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
LU84746A1
LU84746A1 LU84746A LU84746A LU84746A1 LU 84746 A1 LU84746 A1 LU 84746A1 LU 84746 A LU84746 A LU 84746A LU 84746 A LU84746 A LU 84746A LU 84746 A1 LU84746 A1 LU 84746A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
acid
amino
diphosphonic
pharmaceutical compositions
acids
Prior art date
Application number
LU84746A
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Rosini
Giorgio Staibano
Original Assignee
Gentili Ist Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Gentili Ist Spa filed Critical Gentili Ist Spa
Publication of LU84746A1 publication Critical patent/LU84746A1/fr

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Description

I 1 r
La présente invention concerne la préparation d'acides diphosphoniques et de leurs sels. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques convenables pour le traitement de l'urolithiase et pour l'inhibition de la réab-5 sorption osseuse.
On sait depuis longtemps que de faibles concentrations de phosphates condensés peuvent prévenir le dépôt du carbo nate de calcium des solutions ; outre cet effet, les phospha-- tes condensés çt parmi ceux-ci le pyrophosphate, sont capables 10 d'inhiber la précipitation du phosphate de calcium lorsqu'ils sont ajoutés, même en faible concentration aux' solutions de phosphate de calcium. Cette action inhibitrice se manifeste aussi bien en présence qu'en l'absence de cristaux d'apatite.
Les phosphates condensés ralentissent en outre la trans-15 formation du phosphate de calcium de sa phase amorphe à sa phase cristalline sans cependant influencer la formation de la phase amorphe.
L'effet marqué in vitro du pyrophosphate (PP) sur le phosphate de calcium, à des concentrations voisines de celles 2 0 constatées dans les fluides biologiques, a suggéré que le pyrophosphate pourrait protëgër les tissus mous contre la » minéralisation. Dans l'os le PP pourrait régler le développement de la calcification et en outre influencer le métabolisme du calcium et du phosphate.
25 Le PP au niveau de l'os déjà minéralisé a une influence sur le mouvement du calcium et du phosphate vers l'intérieur et l'extérieur de l'os. Malgré toutes les connaissances acquises sur le PP, son emploi thérapeutique est impossible à cause de l'hydrolyse rapide qu'il subit quand il est administré soit 30 par voie orale soit par voie systémique.
Etant donné le grand intérêt que présente le PP, on a ! effectué des recherches tendant à réaliser des substances ayant des effets analogues mais résistant à l'hydrolyse.
iCe but a été partiellement .atteint par la synthèse de 35 diphosphonates c'est-à-dire de composés caractérisés par ure I r 2 liaison P-C-P au lieu de p-o-p. Les effets des diphosphonates sur les sels de calcium ressemblent, étroitement à ceux du PP ; en effet, déjà à basse concentration : - ils -inhibent la précipitation du phosphate de calcium - a 5 des solutions ; - ils bloquent la transformation du phosphate de calcium amorphe dans la phase cristalline sans cependant inhiber la formation de la phase initiale ; . ' - ils bloquent l'agrégation des cristaux d'hydroxy- 10 apatite ; - - ils retardent le degré de dissolution des cristaux d'hydroxy-apatite, après que ceux-ci aient absorbé à partir des solutions des diphosphonates.
Les nombreuses études pharmacologiques et cliniques dé— 15 crûtes dans’ la littérature scientifique démontrent cependant que, malgré certaines analogies d'activités, les divers diphosphonates appliqués jusqu'à maintenant dans le traitement des ostéopathies, présentent des inconvénients plutôt graves en ce qui concerne le degré de toxicité chez les animaux et 20 la tolérance ou l'induction d'effets secondaires négatifs chez l'homme.
On a trouvé surprenant que certains acides diphosphoni— ques de formule générale I : f°3M2 25 .
R-C-R' (I) P03H2 · dans laquelle R est un atome de fluor ou un résidu alkyle, linéraire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que des groupes amino et/ou des atomes de fluor et RV est un groupement hydroxyle ou le fluor, 35 /> et leurs sels de métaux alcalins,avec des bases organiques et /Λ . 3 r ’des acides aminés basiques sont parfaitement adaptés pour le traitement de l'urolithi'ase .et comme inhibiteurs de la réabsorption osseuse, parce qu'ils présentent une activité élevée non accompagnée par les effets secondaires précë-5 demment décrits à propos du pyrophosphate (PP).
Divers acides diphosphoniques ont été décrits dans la littérature. En particulier des acides diphosphoniques de formule générale I dans laquelle R est un groupement alkyle .non substitué et R', est .un groupement hydroxyle, peuvent être • 10 préparés en faisant réagir un halogênure d'acyle ou l'anhy dride d'un acide sur l'acide phosphoreux ou le trichlorure de phosphore. Bien que ce procédé donne de bons résultats dans le cas où R est.unigroupement éthyle, il. est moins adapté pour obtenir des produits analogues contenant un résidu alkyle plus 15 long et pratiquement irréalisable quand le résidu R est un groupement alkyle substitué par des groupements fonctionnels.
En outre, il n'est pas évidemment adapté pour obtenir des composés de formule I, dans lesquels R et/ou R' sont des atomes de fluor. On a trouvé maintenant que l'on peut obtenir 20 des composés de formule générale I dans laquelle R est un groupement amino-alkylè et R', est un groupement hydroxyle, avec des rendements excellents et à l'état de pureté élevé » lorsque l'on fait réagir un acide aminé sur l'acide phosphoreux '(dans le but de bloquer la fonction amine réactive), 25 fait réagir le produit résultant- avec du trichlorure de phosphore puis hydrolyse le produit intermédiaire de réaction et isole le produit d'une façon convenable.·
Au lieu du mélange d'acide phosphoreux et de trichlorure de phosphore on peut utiliser .seulement du trichlorure de 30 phosphore, en ajoutant la quantité stoechiométrique d'eau pour former l'acide phosphoreux correspondant.
Lorsque cela est possible, l'acide aminé peut être remplacé, par l'un de ses précurseurs de façon à former l'acide aminé par hydrolyse, .tel que le valérolactame ou le polyamide corres-35 pondant dans le cas de l'acide 5-aminovalérianique ou la pyrro- v...
·. /·*> , * .
I 4 r lidone dans le cas de l'acide-4-aminobutyrique.
La réaction s'effectue de préférence dans des solvants organiques aprotiques tels que les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques et les hydrocarbures chlorés, mais elle peut 5 être effectuée également en l'absence de solvant.
Pendant la réaction il se forme un solide pâteux dont la composition n'est pas définie, et duquel, par hydrolyse avec l'eau ou l'HCl aqueux, on obtient l’acide aminodiphosphonique désiré.
10 Le procédé décrit se prête facilement à la production industrielle des acides de formule I.
La préparation des acides diphosphoniques de formule générale I où R et R' sont tous deux des atomes de fluor peut être effectuée aisément et avec des rendements élevés en 15 hydrolysant les esters correspondants de formule générale II : . F2C/P0(OR")2J ‘ ' (II) dans laquelle.R", est un résidu alkyle,:linéraire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les esters II s'obtien-. 20 nent en faisant réagir l'ester correspondant de l'acide bromo-difluorométhanephosphohique (que l'on peut obtenir à son tour en partant du dibromodifluorométhane et d'un trialkylphosphi-te) sur un dialkylphosphlte d'un métal alcalin tel que le sodium, suivant le schéma : 25 CF2Br2 + P<0r">3-* Br-CF2 - PO(OR")2-* j
INaPO(OR"), II
L'hydrolyse de l'ester II en l'acide diphosphonique cor-30 . respondant est effectuée avec de l'eau et un acide minéral.
Les composés préférés que l'on peut obtenir par JLe procédé de la présente invention sont : '
Il'acide 5-amino-1-hydroxypentane-1,1-diphosphonique ; l'acide 4-amino-1-hydroxybiitane-1,1-diphosphonique ; / 35 l'acide difluoro-méthanediphosphonique s 5 j r et leurs sels de sodium, d'aniline ou de lysine.
A titre d'illustration, mais sans que cela représente une limitation du procédé, on fournit ci-après les exemples suivants : 5 Exemple 1 :
On prépare un mélange constitué par 117 g (1,0 mole ) d'acide '5-aminovalérianique, 123 g (1,5 mole ) d'acide phosphoreux et 500 ml de chlorobenzène anhydre. On chauffe au moyen d'un bain d'eau bouillante jusqu'à 100°C de façon à 10 solubiliser presque complètement le solide. En maintenant la .température à 100°C et sous une vigoureuse agitation, on additionne lentement 206 g (1,5 mole ) de trichlorure de phosphore Environ 30 minutes après la fin de-l'addition .commence la formation d'une phase dense qui .tente à augmenter et à durcir 15 avec le .temps. On maintient pendant trois autres heures à 100°C puis on laisse refroidir sous agitation. De cette façon .le solide se brise en petits morceaux et peut être filtré et lavé par du chlorobenzène.
On dissout le solide hygroscopique obtenu dans 500 ml 20 d'eau et on chauffe jusqu'à reflux .pendant une heure. Après refroidissement, traitement de la solution par du carbone actif et filtration, on précipite l'acide brut au moyen de l’addition d'un excès de méthanol chaud et après séparation on cristallise dans un litre d'eau à 100°C.
25 On obtient 165 g (63 % du poids théorique) d'acide 5-amino-l-hydroxypentane-l,l-diphosphonique sous forme d'une poudre blanche cristalline avec p.f. = 235°C.
Analyses élémentaires
Trouvé : C = 22,69 ; H = 5,71 ; N = 5,14 ; P = 23,70 30 Calculé d'après la formule C^H^gNO^P^ ‘ C = 22,82 ; H =5,75 ; N = 5,32 ? P = 23,54.
‘ Spectre I.R. .
Bande d'absorption à 3220, 1600 et 1510 cm ^ ‘ Spectre ^H-R.M.N.' (TMS comme référence) δ= 1,8 ppm (6H) ; 5= 3,0 ppm (2H) .
"*.*»· 6 Λ
Exemple 2 :
Dans un réacteur vitrifié de 150 1 on introduit 9,4 kg d'acide 5-aminovalérianique, 9,9 kg d'acide phosphoreux et 40 1 de chlorobenzëne anhydre. On chauffe sous agitation 5 jusqu'à 90-100°C et l'on ajoute en 30 minutes 16,5 kg de trichlorure de phosphore. Après avoir maintenu, le mélange de réaction à 110°C pendant 3 heures on refroidit jusqu'à 80°C et l'on ajoute 50 1 d'eau, de façon à solubiliser le solide. On laisse refroidir et l'on sépare la phase organique 10 de la phase aqueuse. Après traitement .de la phase aqueuse par le carbone actif et filtration, on ajoute du méthanol. en excès sous agitation de façon à faire précipiter l'acide aminodiphosphonique brut. .On-filtre et l'on cristallise dans 60 1 d'eau bouillante. On obtient 12,4 kg de produit cristal- . * i 15 lin formé par 1'acide-5-amino-l-hydroxypentané-l,1-diphospho-nique pur.
• · Exemple 3 : •Un mélange d'acide 4-aminobutyrique {1 mole), d'acide phosphoreux (1,5 mole',), etde chlorobenzëne anhydre (500 ml) 20 est chauffé à 100°C et en le maintenant à cette .température, on le traite sous agitation énergique par du trichlorure de phosphore (1,5 mole .) . On agite pendant 3,5 heures à 100°C jusqu'à l'achèvement de la formation de la phase dense et puis on laisse refroidir. On filtre le solide, on le lave avec un 25 peu de chlorobenzëne et on le dissout dans l'eau. On chauffe jusqu'à ébullition pendant une heure, on laisse refroidir et , on ajoute du carbone actif. On filtre ensuite et l'on préci- . pite le produit de la réaction avec un excès de méthanol à chaud. Le matériel brut ainsi obtenu est chauffé à reflux pen-30 dant 8 heures dans de l'acide chlorhydrique à 20 % (dans l'eau) L'acide chlorhydrique est retiré par distillation et le résidu est cristallisé dans l'eau.
On obtient l'acide 4-amino-.l-hydroxybutane-l ,.1-diphospho-nique sous forme d'une poudre blanche 'cristalline dont la struc-35 ture,comme le démontrent les données exposées ci-dessous, est : ih- . ·. I i *. * I ·.
... ·’ · 7 ? h2o3p~c-po3h2
5 OH
Analyses élémentaire^ :
Carbone Hydrogène Azote Phosphore % % % %
Trouvé 17,88 5,62 4,93 23,94 10 calculé pour l'ABDP 19,28 5,26 5,64 24,86
Calculé pour l'ABDP.H20 17,98. 5,66 5,24 23,19 Détermination' de' la' .'teneur: 'eh' humidité : L'échantillon examiné suivant la méthode Karl Fischer 15 présente une .teneur, en humidité d'environ 3,9 % en poids. Titrage potentiométriqUe
La courbe de titrage potentiométrique est obtenue par addition de NaOH 0,1 N à une-solution de 203 mg d'échantillons dissous dans 75 ml d'.eau. Le profil de cette courbe est carac-. 20 térisé par de nets points d'inflexion à pH 4,4 et 9,0 au moment de l'addition de '7,5 et 15,2 ml respectivement'de lasubstarx de titrage. En partant des valeurs trouvées, on calcule un poids équivalent de 270 pour la première neutralisation et de 264 pour la seconde et un poids équivalent moyen de 267. Le 25 poids moléculaire de ABDP.H20 est de 267,114.
Titrage complexométr'ique
Le titrage complexométrigue effectué avec du nitrate de thorium sur 41,47 mg de composés montre .un point de virage net pour une addition de 5,4 ml d'agent titrant. De cette valeur il 20 . est possible d'obtenir pour le composé examiné un poids équivalent 'de 134,. en accord avec la présence de deux groupes phosphoniques par .molécule monohydratée. ; »
Absorption infra-fouge *
Le spectre infra-rouge enregistré sur. .une pastille de KBr Présente des bandes caractéristiques S : *·. - ' ' **·; , ·· κ 8 t 3600-2500 cm"1 bande complexe due à la superposition des élongations “t* des groupes OH acides et alcooliques, des groupes NH^. et CH aliphatiques.
5 1650, 1605, 1500 bandes dues à. la déformation du groupe NH2 partiellement salifié par les groupes phosphoniques.
1160 } élongation de la liaison P=0 10 1040 élongation de la liaison q-q 960, 930 élongation de la liaison j?-q 600-400 bandes du squelette .intéressant essentiellement la partie de la molécule contenant les atomes de phosphore.
Résonnance magnétique nucléaire' du- proton ‘(^H-RMN)
Le spectre ^H-RMN enregistré dans D20/D2S0^ présente deux signaux élargis à 52,6 ppm (CHj-P-et CHj-Y du groupe et 20 3,5 ppm (CHl-α du groupe NH») ayant une intensité relative 2:1.
& £ ^ 3 Résonnance magnétique nucléaire' du carbone ( C-KMN)
Le spectre C-RMN enregistré dans D20/D2S0^ présente des signaux à 520 ppm (CH2_P du groupe NH2>, 28 ppm (CH2“Y' du groupe ΝΗ^,.39 ppm (CH^a du groupe NH2) et un triplet 25 centré à 72 ppm (C~5 du groupe NH0, J-« 156 Hz) .
^ ^ “ 31 Résonnance magnétique nucléaire du phosphore ( P-RMN)
Le spectre *^P-RMN enregistré dansD2O/D2S0^ présente un signal unique à 9 ppm indiquant que les deux atomes de phosphore sont chimiquement et magnétiquement équivalents.
30 Exemple 4 :
Le diisopropylphosphite de sodium et le bromodifluoro-méthanephosphonate diisopropylique sont .mis en réaction suivant des techniques habituelles pour donner L'ester .tétraisopropy-lique de l'acide difluorométhanediphosphonique sous· forme de fi 35 liquide incolore et inodore qui bout à 117°C (0,2 torr) .
r . Spectre "^F-R.M.N. : δ= 21,6 .(triplet, CF0, J = 86,67) •a -i Z X —1f
Spectre P-R.M.N. : 5= 16,1 (triplet, =14,6) ; H_PO, 85 % comme l’étalon externe.
3 4 L'ester ainsi obtenu est hydrolysë exi acide di-5 fluoromëthanediphosphonique qui est obtenu sous forme cris-• talline et maintenu dans un dessicateur sur P20,- et sous vide. C'est un solide hautement hygroscopique qui fond à 90°C.
La courbe de titrage acide/base présente 2 points 10 d'inflexion nets à pH 3,9 et 10,1 , correspondant, respectivement, aux sels disodique et .tétrasodique, et un point d'inflexion unique apparaissant à pH= 6,8 et correspondant au sel trisodique.
Le poids moléculaire correspondant iauxdits-points est de 210,3 15 (théorique 211,99).
Exemple' 5 ' : I A une suspension de 263 g d'acide 5-amino-l-hydroxypen- tan-1,1-diphosphonique dans 1 litre d'eau, on ajoute, en refroidissant, une solution formée par 40 g d'hydroxyde desodium 20 dans 500 ml d'eau. On obtient une solution limpide qui, après traitement par du carbone actif, filtration et concentration, est maintenue sous une lente agitation en la refroidissant pendant 3 jours. On filtre le solide cristallin obtenu, on lave avec un peu d'eau froide et ensuite au méthanol.
25 Après dessication à 110°C on obtient 199 g de sel monosodi-que de l'acide 5-amino-l-hydroxypentan-l,l-diphosphonique.
• Exemple 6 : S " A partir de l'acide difluorométhanediphosphonique on obtient en opérant selon les techniques habituelles, le difluorométhane-30 . diphosphonate trisodique sous forme de poudre cristalline blanche soluble dans l'eau.
IPar le titrage acide/base on obtient un poids moléculaire de 274,0 (théorique 277,9) .
La solution aqueuse 0,1 M a un Pli de 6,8.
i ^ ί “
I T
Analyses élémentaires
Trouvé : C = 4,30 ; H = 0,52 ; P = 23,01 ; F “ 12,90
Calcule pour CHF2Na30gP2 : C = 4,32 ; H = 0,36 : P = 22,29 ; F = 13,67.
5 Exemple 7 :
En partant de l'acide difluorométhanediphosphonique on obtient en opérant suivant les méthodes habituelles, le difluorométhanediphosphonate d'aniline qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 163 — 165 °C.
Analyses élémentaires
Trouvé : C = 50,88 ; H = 6,02 ? N = 9,19 ï P “ 9,90
Calculé pour C25H32F2N4OgP2.H20 {.sel tetraanilinique monohydratê) : C = 50,80 ; H — 5,57 ; N — 9,11 ; P = 10,08.
Spectre UV .(en solution aqueuse) ; maximum d'absorption 15 à 279 nm ; ££3241.
Exemple 8 : A partir de 11 acide difluorométhanediphosphonique on obtient, suivant la méthode-de l'exemple 7, le difluorométhanediphosphonate de lysine. Le sel dilysinique obtenu dans l'eau se 20 présente sous la forme d'une poudre blanche amorphe très solub! dans l'eau, hygroscopique. La solution 0,1 M a un pH de 4,0.
Analyses élémentaires
Trouvé : C = 30,03 ; H = 6,42 ; N = 10,87 ; P = 13,01 25 Calculé pour c13H32F2N4O10P2 : c ” -30,96 ; H. = 6,39 ; N = 11,11 ; P = 12,28.
ETUDE TOXICOLOGIQUE
" L*étude a été effectuée sur les substances suivantes de 1'invention : 30 * acide 4-araino-l-hydroxybutane-l ,1-diphosphonique (AHByBP) acide 5-amino-l-hydroxypentan-l ,1-diphosphonique (ahpebp) .
acide difluorométhanediphosphonigue (sel de Na) j j 35 (F2MBP).· r\
If ’ 11 ! ! A titre de comparaison, on a utilisé les acides suivants : acide 6-amino-l-hydroxyhexane-l,.1-diphosphonigue (ΑΗΕχΒΡ) (demande de brevet italien n° 19673 A/81) ; acide 5 dichlorométhanediphosphonique (sel de Na) (Cl2MBP) (connu) .
Toxicité aiguë
On a utilisé pour l'étude des souris Swiss (mâles et femelles) de notre propre élevage : pendant l'expérience les animaux ont été alimentés comme cela est de règle avec de 10 l'Altromine en pastilles. Pour l'administration orale et intrapéritonéale on a utilisé des solutions de gomme arabique à 5%, -tandis .que des solutions salines à pH = 4,0 ont été utilisées pour les injections i.v.
S Les valeurs préliminaires de DLj-q ont été calculées sui- 15 vant une méthode graphique.
Le tableau 1 indique les valeurs de la DLcn chez les du souris Swiss en.mg/kg.
TABLEAU 1 : DL50 - Souris Swiss - mg/kg 20 os i.p. i.v.
AHByBP >' 2.0Û0 - ’ 85 AHP BP 1.500 75 85
E
ΑΗΕχΒΡ > 2.000 125 75 * 25 F2MBP 1 >2.000 450 70 C12MBP > 2.000 750 130
Après l'administration par voie orale, même aux doses élevées, on n'a observé aucune altération du comportement de 30 ' l'animal, il n'a pas été noté de mortalité et on observe seulement un certain ramollissement des fèces. L'autcps ie des animaux morts a montré une légère modification des reins qui I sont d'une couleur claire et anémiques.
/ Après 1'.injection i.v. les animaux meurent immédiate- j ment âux doses les plus élevées avec convulsions et
112 I
dyspnée. A des doses inférieures à la léthalité, les convulsions sont moins accentuées et persistent pendant deux heures ; après retour à la normale, on observe des cas de décès après 2r4 jours avec dyspnée, érection des 5 poils et activité motrice réduite. L'autopsie montre des reins rosés et jaunâtres avec des foyers hémorragiques. Les femelles présentent des ovaires hypertrophiés et hyperémi-qûes. On en déduit que les nouveaux diphosphonates présentent une toxicité aiguë et chronique modérée.
10 Inhibition de la formation des cristaux
On a utilisé un système modèle pour évaluer la capacité des phosphonates à inhiber la formation des cristaux dans
Ides .solutions inorganiques.
Trois solutions de base ont été préparées suivant la 15 méthode Fleisch.
1) - KH2P040.0107 M ; KCl 0,117 M ; acide barbiturique 0,01 M.
.2) - CaCl20.0056 M ; KCl 0,138 M ; acide barbiturique 0,01 M.
20 3) - KCl 0,155 M, acide barbiturique 0,01 M.
Le pH a été porté à 7,4 par de la KOH. La concentration de Ca++ était de 6,7 mg%, niveau analogue à’ celui du cal cium dans le sang d'ultrafiltration et la concentration du ++ phosphate inorganique, Pi, a donné un produit Ca x Pi = 80. * 25 La solution a été analysée pour doser. Ca*-** et Pi et distribuée dans des erlenmeyeis, 12 ml pour chacun.
Les erlenmeyers ont été divisés en groupes comme suit : a)témoins b) ΑΗΕχΒΡ 0,05 μΜ 30 · c) AHRXBP ’ 0,25 μΜ d) ΑΗ£χΒΡ 0,5 μΜ e) ΑΗΕχΒΡ 2,5 μΜ f) ΑΗΕχΒΡ 5,0 μΜ g) C12MBP 0,5 μΜ / 35 h) Cl-MBP 2,5 μΜ ! Is' 13 i) Cl2MBP -5,0 μΜ 1) F2MBP 0,5 μΜ in) F2MBP 2,5 μΜ n) F2MBP . 5,0 μΜ 5 ο) ΑΗΡ_ΒΡ 0,05 μΜ ρ) ΑΗΡεΒΡ 0,25 μΜ * q) ΑΗΡΕΒΡ 0,5 μΜ r) ΑΗΡ_ΒΡ 2,5 μΜ si» s) ΑΗΡΕΒΡ 5,0 μΜ 10 t) AHBjjBP 0,5 μΜ u) AHBgBP 2,5 μΜ v) AHByBP 5,0 μΜ et leurs contenus sont incubés et agités à 37°C pendant 2 jou] . A la fin de l'incubation, les solutions ont été 15 passées à travers des filtres millipores pour retenir les cristaux formés pendant 1'incubation : le filtrat a été ensuite analysé pour doser 1® Ca et le Pi. Les résultats sont in— ++ diqués sous la forme du produit Ca x Pi dans la solution à la fin de l'expérience dans le tableau 2.
20 Les données montrent que les diphosphonates de l'inven tion induisent une nette activité inhibitrice sur la formation et la croissance des cristaux d'apatite suivant un schéma fonction de la dose.
! i ' I TABLEAU 2
Valeurs du produit Ca++ x Pi ' ' ..... ' dans la solution' ' ' ' ' _ 5 Substance Concent. Avant Après en μΜ l’incubation l'incubation
Contrôle 0,0 114,7 29
Cl2MBP 0,5 · " 44,0 * 10 C12MBP 2,5 - " 60,4
Cl2MBP 5,0 " 73,6 F2MBP 0,5 . " 44,6 F2MBP 2,5 " 58,5 F2MBP 5,0 " 72,0 15 ΑΗΕχΒΡ 0,05 - " 30,0 · ΑΗΕχΒΡ 0,25 " 37,5 ΑΗΕχΒΡ. 0,5 " 59,6 ΑΗΕχΒΡ 2,5 " 92,6 ΑΗΕχΒΡ 5,0 " 95,3 20 ΑΗΡ£ΒΡ 0,05 " 36,7 ΑΗΡΕΒΡ 0,25 " 37,1 AHPgBP 0,5 " , 68,6 ΑΗΡεΒΡ 2,5. " 94,0 ΑΗΡΕΒΡ 5,0 " 97,5 tà 25 ΑΗΕΧΒΡ 0,5 " 53,2 AHBjjBP 2,5 · " 88,6 AHBjjBP 5,0 " 93,5 15
ESSAI PHARMACOLOGIQUE
Le but de cette étude a été de déterminer l'effet d'une série d< nouveaux diphosphonates sur des cellules de la voûte crânienne en culture et sur la réabsorption osseuse et la miné-5 ralisation in vivo.
Méthodes . 1. Expérience sur les cellules de la voûte crânienne
Culture cellulaire : les cellules ont été cultivées comme indiqué par Fast et coli. (Biochem. J. 172, 97-107 10 (1978)). Autrement dit, brièvement, les cellules étaient prélevées sur des rats Wistar d'un jour et digérées par de la collagénase. Les cellules libérées -étaient mises sur plaques à la concentration de 200.000 cellules par ml de milieu dans des disques "cluster" de culture à 24évidements de 15 1,6 cm de diamètre contenant 0,5 ml de milieu. Les cellules étaient cultivées dans le milieu minimal essentiel contenant 10 % de sérum de veau foetal, sous une atmosphère de CC>2 à 5 % à 37°C jusqu'au 8ème jour.
Les diphosphonates ont été ajoutés au premier jour .20 jusqu'à la fin de l'expérience. En moyenne, ils étaient renouvelés aux *;jours 1, 4 et 7.
Comptage cellulaire
Les cellules ont été comptées à l'aide d'un compteur Coulter après avoir été sorties des disques par digestion 25 avec un mélange de collagénase et de trypsine Détermination du lactate
Au 7ème'jour le milieu était changé et les cellules incubées pendant 16 heures. Le lactate produit pendant cette période était mesuré dans un extrait dans HCIO^ du milieu en 30 . utilisant la lactato-déhydrogénase.
2. Expériences sur la rëabsorption osseuse et sur la calcification in vivo
Des groupes de 5 rats Wistar pesant 180 à 200 g ont été traités pendant sept jours par 0,1, 1,0 et 10 mg de P/kg des /35 acides diphospho’niques suivants :
/A
16 I .
i i ! acide difluorométhànediphosphonique (F2MBP) (sel de Na) ; acide 4-amino-l-hydroxybutanediphosphonique (AHByBP) ; acide 5-amino-l-hydroxypentanediphosphonique (AHPgBP) ; acide 6-amino-l-hÿdroxyhexanediphosphonique (AHE^BP) 7 5 acide dichloromëthàn diphosphonique (CI2MBP) (sel de Na) (1 mg de P/kg).
Les témoins ont reçu le solvant avec NaCl. Tous les traitements ont été effectués par voie sous-cutanée. Les composés ont été dissous dans le NaCl pour les deux concen-10 trations inférieures et dans l'eau pour la concentration supérieure et administrés en un volume de 0,2 ml/lÛO g.
Les animaux ont été alimentés avec de l'Altromine 1314 contenant 1,1 g/100 g de Ca, 1,2 g/100 g de P et 250 IU/100 g de vitamine Dg. Le huitième jour les animaux étaient 15 sacrifiés et les tibias prélevés et fixés dans de l'éthanol à 50 %. Les tibias ont été ensuite déshydratés dans des concentrations croissantes d'éthanol et noyés dans du méthylmétacrylate avec addition de Plasto’id N. Les coupes frontales ont été effectuées et polies à une épaisseur de 70-80 pm et 20 on a effectué des microradiographies.
Ce procédé a permis l'estimation de la densité minérale dans la métaphyse trabéculaire {Schenk et coll. Cale. Tiss. Res. 11, 196-214, 1973).
Résultats 25 1. Expérience sur les cellules de la voûte crânienne
Comme l'indique le tableau 3, C^MBP provoque une diminution du nombre de cellules. Par contre, F2MBP a un effet nul ou très faible à ce point de vue. Les dérivés aminés présentent une différence en ce sens que les composés avec 30 . un nombre impair d'atomes de carbone diminuent le nombre de cellules beaucoup plus que ceux ayant un nombre pair d'atomes / de carbone.
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Relativement à la production de lactate, C^MBP la diminue, comme on le sait déjà. Par contre, F2MBP n'a pas d'effet. Les dérivés aminés provoquent tous une augmentation de la production de lactate, plus prononcée avec les 5 composés à nombre impair d'atomes de carbone.
Les données sont fournies dans le tableau 4.
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Expériences sur la rëabsorption osseuse et sur la calcification in vivo
On a étudié un animal par groupe. Les données sont indiquées dans le tableau 5.
• . Tableau 5 - Effet sur la réabsorption osseuse et sur la minéralisation des os COMPOSE Dose Rëabsorption Minéralisation en mg f2mbp 10 1 · - 0,1 - AHBjjBP 10 +++ -/+ 1 ++/+++ 0,1 + AHP„BP 10 Expérience interrompue pour toxicité aiguë 1 +++ 0,1 +++ ♦ ΆΗΕχΒΡ 10 i +++ 1 ++ . .0,1 C12MBP 1 +/++ « - = aucune inhibition de la réabsorption ou de la minéralisa-• tion de + à +++ = augmentation de l'inhibition de la réabsorption ou de la minéralisation £= effet non établi par suite de l'inhibition de la minéralisation.
/ y II apparaît que le ΑΗΡ^,ΒΡ est le composé le plus puissant 21 dans l'inhibition de la réabsorption osseuse. Il se manifeste cependant une toxicité aux doses les plus élevées.
AHB BP et AHE BP sont également actifs sur la réabsorption avec un effet légèrement supérieur à C12MBP. Une différence 5 intéressante concerne la minéralisation étant donné que ΑΗΕχΒΡ induit une forte inhibition de la minéralisation à la dose de 10 mg de P/kg tandis que ΑΗΒ^ΒΡ n'a pas cet effet ou ne l'a que dans une très faible mesure.
Ces résultats mettent en évidence'que les composés 10 aminés à nombre impair d'atomes de Carbone sont légèrement plus toxiques mais présentent un effet bien supérieur dans l'inhibition de la réabsorption osseuse. Ceux ayant un nombre pair d'atomes de carbone ont une activité légèrement supérieure à celle du C^MBP. Un autre aspect est que le 15 AHB^BP n'induit pas ou presque pas d'inhibition de la minéralisation aux fortes doses tandis que 1ΆΗΕχΒΡ présente t une inhibition élevée. Par conséquent ΑΗΒ^ΒΡ semble plus approprié, pour l'usage dans des maladies à réabsorption osseuse-accrue chez l'homme. Enfin, il est intéressant de 20 noter que le F2MBP n'a pas d'effet sur la réabsorption osseuse ou sur la minéralisation osseuse et étant donné qu'il inhibe la croissance in vitro des cristaux d'apatite .il peut être utilisé avec succès dans l'ùrolithiase.
En effet, depuis longtemps on cherchait un diphosphonate . 25 'qui inhibe la croissance des cristaux sans influencer les os.
On en conclut que le AHB^BP et le AHPgBP sont destinés à devenir des médicaments de choix pour inhiber la réabsorption osseuse et que F2MBP sera utile pour le traitement de l'ùrolithiase.
22 «
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être préparées sous forme de comprimés, granulés, dragées, sirops, solutions, émulsions etc. pour l'administration par voie orale ou 5 parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées, : soit à l'état de produit pur, soit en présence des di- luents inertes, des lubrifiants, des agents émulsionants, des colorants, des substances aromatisantes, des excipi-10 ents, etc., qui sont tous des composés communément employés en technique pharmaceutique.
Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orall à doses de 25-3000 mg/die ou par voie parentérale à doses de 15-300 mg/die.
15 Le traitement est effectué pour 7 jours ou pour cycles de 3 mois, le cas échéant en les répétant.
μ\ t τ \

Claims (7)

1. Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'urolithiase et pour inhiber la réabsorption osseuse, caractérisées en ce que, à titre de principe actif, 5 elles contiennent un acide diphosphonique de formule générale I f°3«2 R-C-R' lI* ! 1° po3h2 dans laquelle R est un atome de fluor ou un résidu alkyle linéaire .ou ramifié, contenant de I à 5 atomes de carbone, éventuellementsubstitué par un ou plusieurs substituants 15 tels que des groupes amino et/ou des atomes de fluor et R1 est un groupement hydroxyle ou du fluor, et leurs sels de métaux alcalins, avec des bases organiques et des aminoacides basiques.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 20 1, caractérisées en ce qu'elles sont formulées pour 11 admi nistration par voie orale.
3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont formulées pour l'administration par voie systémique.
* 4. Procédé de préparation d'acides diphosphoniques de formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle R est un résidu aminoalkyle et R' est un groupement hydroxyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminoacide ou l'un de ses précurseurs avec de l'acide phosphoreux et du trichlo-rure de phosphore/dans un solvant inerte et que l'on hydrolyse le produit de la réaction. ; h | Λ , 24
/ 5„ Procédé selon la revendication 4 , caractérisé en ce que l'aminoacide, l'acide phosphoreux et le trichlorure de phosphore sont mis en réaction dans un rapport de 1:1,5:1,5.
6. Acide 5-amino-l-hydroxypentane-l/1-diphosphonique. - 5
7. Acide 4-amino-l-hydroxybutane-l,1-diphosphonique. ·$/ . Acide difluorométharediphosphonique. ! - Vajvàkxa ; ! » } % * V *" !*. .
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