LU84514A1 - Composition stable pour corticotherapie locale contenant a l'etat solubilise de l'hydrocortisone - Google Patents
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Description
-------------- >:γ“7Γ“1·Τ 1 JGRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N® ..........^ % J î *§ du .......9 décembre 1982 ®J® Monsieur le Ministre L-2774 rSacg] de l’Économie et des Classes Moyennes
Titre délivré...................................... Service de la Propriété Intellectuelle
— 1 LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention ; I. Requête
Société ÂnonyKie..diteî L -OREMfT 14·· rue ÿ.oyal>· F-Paris-8ÿ--------------------------- W
lier21-25 Allée ...Scheffer r....~~
Luxembourg,agissant eu qualité.....de raa-dataire.......................................................-............
, 5 dépose(nt) cer^^....âSs^lxe rail· neuf ........................-........... ® à.....2.5· - 0q.....heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : f 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:
Composition -S w^*bl.e""P©UX·—OOrtlG-QtÎîérâpie.....1 e—................... (4) .l'état... solubilisé... de....l'.hydrocortisone........................................................................................................................
a 2. la délégation de pouvoir, datée de ...Saris·............................................. Ie -8-^50-^315^-6-1982 3. la description en langue .française....................................de l’invention en deux exemplaires; I 4.........../..................planches de dessin, en deux exemplaires; J 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, j le ..............................................................................................................
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ....................................................................................................................................................................................................................................-.......................---.......... (5) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ! (6)........................./.............................................. .....................déposée(s) en (7)...............................y................................................................................................
! le ........................./........................................................................................................................................................................................................................................... (8) au nom de................................................................................................................................................................................................................................................... (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg....................................
•lean. Kasweiler,.....21-25... Allée.. Schaffer,.....luxeshourg..............................................................(io) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, —· avec ajournement de cette délivrance à..............18.........................................mois. (11) ; T Le mandataire........................................
j II. Procès-verbal de Dépôt I La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des ; Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : ! 9 » 1 ! /# . . 'V\ : j Λ' . " * Pr. le Ministre à 15, .00....... heures t S' 13 (le l’Économie et des Classes Moyennes, 1¾ · ·#/ P· d- ! \<ïv. v .· f A 65007 L-2774 !
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG
9
Société Anonyme dite: L'OREAL
"Composition stable pour corticothérapie locale contenant à l'état solubilisé de 1'hydrocortisone" ; , _ι_
V
La présente invention a pour objet une nouvelle composition stable pour corticothérapie locale susceptible de contenir à l'état solubilisé, un pourcentage élevé en hydrocortisone, permettant d'éviter les contre-indications généra-5 lement rencontrées par l'usage prolongé des compositions à base d'hydrocortisone.
L'utilisation abusive et surtout prolongée de lotions, pommades, crèmes ou onguents à base d'hydrocortisone n'est pas sans présenter certains effets secondaires susceptibles de 10 provoquer, à la longue, une véritable atrophie irréversible de la peau.
Les compositions actuelles sont généralement dosées en hydrocortisone à un pourcentage inférieur à environ 2% et de préférence de l'ordre de 1%.
15 Des compositions de concentration beaucoup plus faible de l'ordre de 0,1% peuvent être utilisées en vue notamment d'éviter les inconvénients des compositions à plus forte concentration, mais dans ce cas la durée du traitement est plus longue et par conséquent nécessite une surveillance médicale 20 suivie.
En vue de réduire la durée du traitement et donc d'éviter les effets secondaires, des compositions sous forme de dispersion ont également été proposées.
Ces compositions, si elles permettent de conduire à des 25 concentrations élevées en hydrocortisone, ont néanmoins une efficacité moins bonne du fait d'un manque de pénétration sur les zones de peau à traiter.
Par ailleurs, on a également noté que ces compositions se conservaient mal au stockage, 1'hydrocortisone se dégradant ' ; 30 dans le temps ce qui diminue d'autant leur activité.
Il n'a pas été possible jusqu'à présent de mettre au T point des compositions stables pour corticothérapie locale, susceptibles de contenir de 1'hydrocortisone à forte concentration, permettant d'en assurer une bonne pénétration et ainsi 33 réduire les temps de traitement et éviter une atrophie irréversible de la peau.
Ce problème est résolu selon l'invention par l'utilisation de nouveaux agents solubilisants de 1'hydrocortisone capables d'en solubiliser une quantité supérieure ou égale à 2%. ^ Par ailleurs les essais de conservation des composi- -2- tions selon l'invention se sont montrés en tout point excellents, le taux de dégradation après une période de deux mois à température ambiante étant inférieur à 5%.
La présente invention a pour objet une composition 5 stable pour corticothérapie locale à base d'hydrocortisone contenant, à l'état solubilisé, 11 hydrocortisone dans au moins un agent solubilisant pris dans le groupe constitué par: (i) le diméthylisosorbide, (ii) le caprolactame en solution à au moins 30% en 10 poids dans un alcool aliphatique ayant de 2 à 12 atomes de carbone, τ (iii) le chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium en solution à au moins 25% en poids dans l'eau.
15 et (iv) les alcoylphënols polyglycérolés correspon dant à la formule suivante:
R- o--C2H3 (CH2OH) -O H
dans laquelle: 20 R représente un radical octylphényl ou nonylphényl et n est un nombre entier de 4 à 10 de préférence 6.
Le diméthylisosorbide (pu diméthyléther d'isosorbide) est un liquide correspondant à la formule suivante: OCEL· 25 rr 0 30 présentant les caractéristiques suivantes: - poids moléculaire : 174
? - point d'ébullition : 333°C
- indice de réfraction (20°C) : 1,4623 - densité (25°C) : 1,1635 35 - point éclair : 118-121°C.
Le diméthylisosorbide permet de solubiliser jusqu'à 4% en poids d'hydrocortisone et est susceptible d'en assurer une excellente conservation dans le temps, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante, mesuré par HPLC, étant 4 0 nul.
• -3-
Parmi les alcools aliphatiques ayant de 2 à 12 atomes de carbone susceptibles de conduire aux solutions de Caprolactame, on peut en particulier mentionner l'éthanol, 11isopropanol, le butanol, l'heptanol et le dodécanol.
5 Les solutions sont de préférence des solutions à 40 et 70% en poids de caprolactame et les alcools préférés sont l'éthanol et le dodécanol.
Une solution à 70% en poids de caprolactame dans l'éthanol permet de solubiliser jusqu'à 12% en poids d'hydro-10 cortisone et d'en assurer une bonne conservation dans le temps, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante, • mesuré par HPLC, n'étant que de 2,3%.
Une solution à 40% en poids de caprolactame dans le dodécanol permet de solubiliser jusqu'à 5,5% en poids d'hydro-15 cortisone, le taux de dégradation après deux mois à température ambiante, mesuré dans les mêmes conditions que ci-dessus, s'est révélé être de l'ordre de 5% seulement.
Les essais effectués à l'aide d'autres lactames tels que le caprylolactame ou le laurinolactarne se sont montrés 20 nettement inférieurs à ceux observés avec le caprolactame, quelle que soit la nature de l'alcool de solubilisation utilisé et ceci tant du point de vue du taux de solubilisation que de la conservation de 1'hydrocortisone dans le temps.
Le chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzyl-25 imidazolinium est un liquide visqueux jaune correspondant à la formule suivante:
// 1 4 CIO
N<--CH0-CcHc 2 6 5 30 CH2 - Cl8H37(iso)
CH2- N
et présentant les caractéristiques suivantes : - poids moléculaire : 478 35 - densité relative (25°C) : 0,99 - pH solution aqueuse 5% : 5-7
Les solutions aqueuses en chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium susceptibles d'être utilisées selon l'invention ne sont généralement pas supérieures à 40 90% en poids et de préférence comprises entre 35 et 75%.
I. .
i
Des solutions comprises entre 25% et 90% permettent de solubiliser de 2% à 7% en poids d'hydrocortisone, le taux de dégradation de 1'hydrocortisone après deux mois à température ambiante, mesuré par HPLC, étant inférieur à 5%.
S 5 Parmi les alcoylphénols polyglycërolës on utilise de préférence selon l'invention, soit 1'octylphényléther de poly-glycérol à 6 moles de glycérol (n = 6) (liquide visqueux, soluble dans l'eau et présentant un point de trouble à 0,5% dans l'eau salée à 5% de 63°C) soit le nonylphënyléther de polyglycérol à 6 10 moles de glycérol (n = 6) (liquide visqueux, soluble dans l'eau et présentant un point de trouble à 0,5% dans l'eau à 64°C).
’ Ces alcoylphénols polyglycërolës permettent de solu biliser jusqu'à 2% en poids d'hydrocortisone et d'en assurer une excellente conservation dans le temps, le taux de dégradation I 15 après deux mois à température ambiante étant inférieur à 5%, mesuré par HPLC.
La concentration en hydrocortisone des compositions j selon l'invention pour corticothérapie locale est généralement comprise entre 1 et 12%, selon l'agent solubilisant utilisé, et i j 20 de préférence entre 2 et 5% en poids par rapport au poids total ! de la composition.
i Selon l'invention l'agent solubilisant de 1'hydro cortisone tel que défini ci-dessus représente de 8 à 98% en poids du poids total de la composition.
25 Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes et notamment sous forme de lotions, de pommades ou de gels.
Les lotions sont essentiellement constituées par l'agent solubilisant éventuellement additionné d'additifs con-. „ 30 ventionnels pour ce type de préparation.
Les gels sont obtenus à l'aide d'agents gélifiants tels que silice, dérivés de cellulose, polymères carboxyvinyliques (Carbopols), gomme d'origine naturelle ou synthétique etc... utilisés à une concentration susceptible de varier entre 0,5 et 35 15% par rapport au poids total de la composition.
Les pommades sont des compositions anhydres à base par exemple de vaseline, d'huile de paraffine et/ou de cires.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples des compositions 40 selon l'invention.
-5-
EXEMPLE A
Gel pour corticothérapie locale - caprolactame en solution à 50% dans l'éthanol........................ 95g 5 - hydrocortisone........................ 3g - Acétate d'hydroxypropylcellulose...... 2g
EXEMPLE B
Lotion pour corticothérapie locale - chlorure de 2-isostéaryl 10 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium.. 45g (matière active) - hydrocortisone........................ 3g - eau q.s.p............................. 100g
EXEMPLE C
Pommade pour corticothérapie locale - diméthylisosorbide.................... 50,2g - hydrocortisone........................ 2,8g - cire d'abeille........................ 12g - vaseline blanche...................... 35g
2Q EXEMPLE D
Lotion pour corticothérapie locale - caprolactame en solution à 50% dans 11 éthanol........................ 92g - hydrocortisone........................ 3,5g 2^ - glycérine............................. 4,5g
Claims (8)
1. Composition stable pour corticothérapie locale à base d'hydrocortisone, caractérisée par le fait qu'elle contient, à l'état solubilisé, de 1'hydrocortisone dans au moins un agent 5 solubilisant pris dans le groupe constitué par: (i) le diméthylisosorbide, (ii) le caprolactame en solution à au moins 30% en poids dans un alcool aliphatique ayant de 2 à 12 atomes de carbone, 10 (iii) le chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium en solution à au moins 25% en poids dans l'eau, et (iv) les alcoylphénols polyglycérolés correspondant à la formule suivante:
15 R— 0---C2H3(CH2OH) - O--H L J n dans laquelle: R représente un radical octylphényl ou nonylphényl et n est un nombre entier de 4 à 10, de préférence 6.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la concentration en hydrocortisone est comprise entre 1 et 12% et de préférence entre 2 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
3. Composition selon l'une quelconque des revendica- 25 tions précédentes, caractérisée par le fait que l'agent solubilisant de 1'hydrocortisone représente de 8 à 98% en poids du poids total de la composition.
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée - par le fait que le caprolactame est en solution dans un alcool 30 pris dans le groupe constitué par l'éthanol, 1'isopropanol, le butanol, l'heptanol et le dodécanol.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que la solution de caprolactame est une solution comprise entre 40 et 70% en poids.
6. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la solution aqueuse de chlorure de 2-isostéaryl 1-hydroxyéthyl 1-benzylimidazolinium est une solution comprise entre 25 et 90% en poids.
7. Composition selon la revendication 1, caractérisée 40 par le fait que les alcoylphénols polyglycérolés sont soit * .., -7- 1'octylphênyléther de polyglycérol à 6 moles de glycërol soit le nonylphényléther de polyglycérol à 6 moles de glycërol.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente 5 sous forme d'une lotion, d'une pommade ou d'un gel.
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