LU84067A1 - Nouveau derive de la 2,4-dioxacyclohexanone,procede de sa preparation et medicaments le contenant - Google Patents

Description

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Nouveau, dérivé de la 2,4-dioxacyclohexanone, procédé de sa préparation et médicaments le contenant,

La présente invention concerne un nouveau dérivé i de la 2,4-dioxacyclohexanone, un procédé de sa préparation 5 et des médicaments le contenant.

Le nouveau dérivé de 2,4-dioxacyclohexanone de l'invention est la 3-(2-méthoxy phénoxy) 3-méthyl benzo-. 2,4-dioxacyclohexanone de formule : OCL-γ

1 5 OCH

0 CH 3 3 , Ce composé présente des propriétés pharmacologi ques remarquables. Par exemple il a une activité anti-20 tussive supérieure à celle de la codéine, une action antiinflammatoire qui est pratiquement celle de l’acide acétylsalicylique et une activité antipyrétique qui n'est que légèrement inférieure à celle de l'acide acétylsalicylique.

i ; Ces propriétés biologiques favorables associées à une i , 25 absence complète d'effets gastriques indésirables et à i une toxicité (aiguë, subaiguë et chronique) pratiquement nulle confèrent à cette substance une parfaite tolérance gastrique et par conséquent la rendent particulièrement appropriée à 1·'administration orale et rectale.

30 On prépare le composé de l'invention qu'on appelle ci-après pour simplifier MR 693» par réaction du chlorure de l'acide acétylsalicylique, du gaïacol et de la pyridine dans le rapport molaire de 1/1/1. On effectue la réaction dans des solvants organiques inertes tels que h ·» 2 par exemple le chlorure de méthylène.

l'invention est illustrée par l'exemple non limitatif suivant.

ΤΏΠΜΡΤΪΒ 5 a) On prépare le chlorure de l'acide acétylsalicylique par ébullition pendant 3 heures de l'acide et du chlorure de thionyle, élimination par évaporation de l'excès de chlorure de thionyle et distillation sous vide du résidu obtenu (1500C/40 x 102Pa) 10 Rendement 50-70 # de la théorie.

On maintient le chlorure obtenu entre 0 et 4°C pendant 18 heures.

b) On ajoute 442 g (3,57 mol) de gaiacol à une solution de 709 g (3,57 mol) du chlorure de l'acide 15 acétylsalicylique obtenu en a) dans 685 ml de chlorure I de méthylène. On refroidit le mélange par l'extérieur avec un bain d'eau puis on ajoute goutte à goutte 282 g (3,57 mol) de pyridine en maintenant la température réactionnelle à 20-25°C. lorsque l'addition est achevée, on 20 poursuit l'agitation pendant encore environ 1 heure puis on laisse reposer le mélange pendant 17 heures.

On lave plusieurs fois le mélange avec de l'eau, on sèche la phase organique Bur sulfate de sodium anhydre et finalement on évapore sous pression réduite, le résidu 25 jaune obtenu cristallise lentement. Après 48 heures, on le reprend avec une petite quantité d'éthanol, on filtre le mélange et on lave les cristaux obtenus. Après cristallisation dans 1' éthanol, on obtient 291 g du composé de , formule I, fondant à 70-74°C.

30 L'analyse élémentaire est conforme à la structure proposée qui est également confirmée par les études cristallographiques : MR 693 (formule brute C^gH^Oj- ; p.m. » 286,29).

Cristallise dans le système orthorombique, groupe spatial j 35 Pbca.

A

N

A

3

Les paramètj.gg ûe sont . ^ a = 9,968(3), b = 23,808(4), £ = 11,668(2)1 ; V = 2769(2)13.

On les a déterminés par analyse selon la méthode des moindres carrés des valeurs de sin Θ de 50 réflexions.

5 Les mesures ont été effectuées avec un diffractomètre automatique 0AD4 (Nonius) avec la raie Ea de Mo 0 (a = 0,71069Â), avec un monochromateur en graphite.

La densité, calculée pour 8 molécules dans la maille, est de 1,373 g/cm ; la valeur expérimentale (par · 10 immersion dans une solution de E^Hgl^) est de 1,370 g/cm.

On a mesuré 2 377 intensités sur un cristal approximativement sphérique (diamètre environ 0,28 mm) avec le même diffractomètre et la technique de balayage ω à vitesse variable. Le contrôle périodique de trois 15 intensités standards a montré l'absence de détérioration du cristal. Les résultats ont été corrigés avec le facteur de lorentz et le facteur de polarisation ; aucune correction d'absorption n'a été nécessaire /~μ(Μο Eu) ss 1,1 cm" '_7.

• 20 La structure (voir la figure annexée) a été établie selon des méthodes directes. L'affinage final de 247 paramètres (facteur de réduction, coefficient d'extinction secondaire, coordonnées et facteurs d'aniso- tropie thermique pour 16 C et 50, coordonnées et facteurs 25 d'isotropie B pour 14 H) a été effectué selon des cycles successifs avec une matrice complète de moindres carrés, à partir de 2 055 réflexions d'intensité positive, la quantité minimalisée a été (y -F )2, avec les poids 2 2 2 ^-oc' — = ^ ^ (V· L'indice de variance finale y. (=2l* ^ eBt °»069, calculé pour les 2 055 réflexions utilisées pour l'affinage ; l'indice pondéral R est 0,036 /pour les 1662 réflexions pour lesquelles F y g- (F ) les valeurs de R et Rw sont 35 respectivement 0,048 et 0,035J· Les propriétés pharmaco-/ logiques et toxicologiques dü. MR 693 figurent ci-dessous.

% 4

PHARMACOCINETIQUE ET METABOLISME

Les études ont été effectuées in vitro et in vivo. Les expériences in vitro ont montré que le MR 693 subit une hydrolyse enzymatique en acide acétylsalicylique et 5 en gaïacol. Les organes présentant l'activité estérasique maxi.mal se sont révélés être les poumons et les reins.

[ _ Comme le MR 693 ne possède pas de groupe fonctionnel ionisable, il est très lipophile et on peut vraisemblablement admettre qu'il traverse très facilement l'épithélium 10 intestinal.

Les expériences in vivo ont confirmé que le I composé selon l'invention qui est absorbé essentiellement sans modification après 11administration orale, est hydrolysé en acide acétylsalicylique, acide salicylique 15 et gaïacol. L'acide salicylique et son dérivé acétylé pénètrent dans la circulation générale et sont excrétés par voie urinaire.

Au contraire le gaïacol est principalement absorbé selon une voie prégénérale j il pénètre dans les 20 poumons par les vaisseaux lymphatiques et est éliminé par voie respiratoire.

Les concentrations en acide salicylique et en acide acétylsalicylique observées dans les poumons après l'administration du MR 693 se sont révélées supérieures 25 à celles observées dans le plasma et le foie. On peut donc considérer que le tropisme pulmonaire net du gaïacol implique également un tropisme pulmonaire relativement meilleur du composé MR 693.

ACTIVITE ANTITUSSIVE

30 Les expériences ont été effectuées sur des cobayes selon la méthode de la toux provoquée par un aérosol d'acide citrique. L'efficacité du MR 693 a été étudiée par administration du composé par voie orale et intrapéritonéale et emploi comme composé comparatif de la /35 codéine qui est un agent antitussif bien connu et ! 5 couramment utilisé. ^

Les résultats obtenus, qui sont regroupés dana le tableau 1 suivant, conduisent aux conclusions suivantes : 5 - Administration orale I A la doso étudiée de 500 mg/kg, le MR 695 provo que par rapport aux témoins une diminution nette du nombre des accès de toux. Cette activité est supérieure à celle observée dans les mêmes conditions pour l'atimi-10 nistration orale de 25 mg/kg de codéine.

- Administration intrapéritonéale

Le MR 695 présente également une excellente activité lorsqu'on l'administre selon cette voie. A la dose de 100 mg/kg, on a observé par rapport aux témoins 15 une diminution de 100 fi du nombre des accès de toux tandis que la codéine à la dose de 12,5 mg/kg administrée par voie intrapéritonéale a provoqué une diminution de 95 fi.

TABLEAU 1 20 Test "de la toux provoquée par un aérosol d'acide citrijue chez le cobaye : activité antitussive du MR 695 et de la codéine.

IVoie fi |

Composé Dose d'administrât ion d'inhibitioxies

25 (mg/kg) accès de touL J

1 MR 693 500 per os 84,3 100 i,p, 100,0 y

Codeine 25 os 76,7 1 2,5 i,Py 93,7 6

1 ACTIVITE ULCEROG-ENE

— 1 m9

On a administré par voie orale à des rats à jeun depuis au moins 18 heures, du MR 693 et de l'acide acétylsalicylique comme substance comparative.

5 Six heures après le début de 1' expérience, on a sacrifié les rats et on a ouvert les estomacs pour rechercher la présence de lésions de la muqueuse gastrique, les résultats obtenus, exprimés par le diamètre . moyen (en mm) des lésions figurent dans le tableau«2 10 suivant ; ils montrent nettement que le composé selon l'invention, contrairement à l'acide acétylsalicylique, est parfaitement toléré par l'estomac.

TABLEAU 2 , Activité ulcérogène chez le rat du MR 693 et de l'acide 15 acétylsalicylique après administration orale.

t> Diamètre 'Composé r ^ λ \ moyen des (m-s/hn per os) ^8ΐ0Ι1Β (œm) 20 Témoins - 0,1+0,1 KH 693 10C 0

400- C

/icide acétylsalicylique 250* 3»7 + C, F.

' ‘ 25 * Doses équimoléculaires.

ACTIVITE ΑΝΤΙ-INFLAMMATOIRE

Les propriétés anti-inflammatoires du MR 695 { ont été étudiées selon le test de l’oedème à la carragéé-

Inine du rat, par administration du composé de l’invention 30 par voie orale et emploi de doses équimoléculaires d’acide acétylsalicylique comme substance comparative.

les résultats obtenus montrent clairement que le MR 693 provoque une diminution nette de l’oedème et que i cette diminution est pratiquement équivalente à celle 1 35 provoquée par la substance comparative. Ces résultats 1 / sont regroupés dans le tableau 3· 7 TABLEAU 3 j»

Test de l’oedème à la carragéénine chez le rat : activité anti-inflammatoire de doses équimoléculaires de MR 693 et d’acide acétylsalicylique.

^ Composé 'Doze & d'inhibition (r,g/kg per os) de l'oedème 1 CR 693 400 30;·

Acide acé^yl- 10 salicylique 250 33'/°

ACTIVITE ANTIPYRETIQUE

Cette activité a été étudiée selon le test d'hyperthermie à la levure chez le rat avec dans ce cas 15 également administration de doses équimoléculaires d'acide acétylsalicylique comme substance comparative.

Les résultats obtenus qui sont regroupés dans le tableau 4 suivant montrent que le MR 693 a une activité antipyrétique nette qui n'est que légèrement inférieure 20 à celle de l'acide acétylsalicylique.

TABLEAU 4

Test de l'hyperthermie à la levure chez le rat : activité . antipyrétique de doses équimoléculaires de MR 693 et d'acide acétylsalicylique.

25 -- #"d'

Composé Dose (mg/kg per os) inhibition I.jî 693 400 66

Acide acétylsalic.yLique 250 103 30 -T- ’ TOXICITE Toxicité aiguë

Les tests de toxicité aiguë ont été effectués sur la souris et le rat par administration du composé de 35 l'invention par voie orale et intrapéritonéale. Comme le

U

% 8 montrent les résultats qui figurent dans le tableau 5 suivant, on peut considérer que le MR 695 est un composé très peu toxique.

TABLEAU 5 5 Toxicité aiguë du MR 693 chez la souris et le rat.

, j Espèce animale Voie d’administration ^50 ; Souris per 0s > 3000 * 10 I Rat per es 3 3000 ' i.p. 1750

Toxicité subaiguë K 15 Des études de toxicité subaiguë ont été ÿ effectuées sur le rat et le chien par ad mini s trat ion t du MR 693 par voie orale pendant 4 semaines consécutives.

les paramètres dont on a tenu compte sont les suivants : 20 - comportement * - mortalité - prise de poids . - données hématologiques - analyses chimiques du sang 25 - glycosurie, protéinurie, albuminurie et hématurie - autopsie - poids des principaux organes - étude histologique des principaux organes ; mais dans aucun cas on ammis en évidence d’altérations 30 ou de malformations attribuables au traitement par le composé de l’invention.

Toxicité chronique les études de toxicité chronique ont été effectuées sur des rats recevant par voie orale du , 35 MR 693 pendant 24 semaines consécutives, et des chiens 9 » recevant par voie orale et rectale le composé de l’invention pendant 24 semaines. m* les paramètres dont on a tenu compte sont les suivants : 5 - état général - comportement - mortalité - coagulation sanguine . - examen biochimique du sang 10 - glycosurie, protéinurie, hématurie, albuminurie - autopsie - poids et examen histologique des principaux organes ; mais on n'a mis en évidence ni altération ni états anatomopathologiques particulièrement significatifs. De plus 15 l'examen des voies gastro-intestinales n'a montré aucune altération des muqueuses.

Tératogénèse les études de tératogénèse ont été effectuées | sur des rates et des lapines traitées par voie orale par 20 le MR 693 pendant la durée de la graŸidité.

l'étude des facteurs suivants : - nombre des femelles gravides .

- nombre des femelles mortes - poids corporel initial/poids corporel final (des mères) * 25 - nombre total des foetus î - nombre moyen des foetus vivants - nombre total des foetus morts - nombre total des réabsorptions - poids moyen des foetus vivants 30 - malformations éventuelles ont montré que le traitement par le MR 693 n'avait pai Ί provoqué de modification. En fait on n'a pas observé I malformations somatiques ou squelettiques ni de | variation du nombre des nouveau^nés vivants.

Γ i J » 10 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ^

On peut administrer le composé de l'invention par voie orale ou rectale et en particulier sous forme de diverses compositions pharmaceutiques telles que par 5 exemple : des comprimés et capsules contenant 0,5 g de l'ingrédient . actif des suspensions à 5.0 % ou 3,3 # (en poids) des suppositoires contenant 1,2 ou 0,5 g d'ingrédi«nt 10 actif.

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V

Claims (2)

1. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le chlorure de méthylène.
2. 4. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antitussifs, antipyrétiques et anti-inflammatoires caractérisés en ce qu’ils contiennent comme produit actif la 3-(2-méthoxy phénoxy) 3-méthyl benzo-2,4-dioxacyclo-hexanone selon la revendication 1 et en ce qu'ils sont 25 conditionnés pour l'administration orale ou rectale. i UAJdi* i i < ( i 4 » J 4 ί ; i