LU83982A1 - Platin-diamin-komplexe,ein verfahren zu ihrer herstellung,ein verfahren zur herstellung eines arzneimittels unter einsatz eines derartigen platin-diamin-komplexes fuer die behandlung von krebs sowie das dabei erhaltene arzneimittel - Google Patents
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Description
' * · · " - .. * *" 3· '·
J
Beschreibung ,¾
Die Erfindung betrifft neue Platin-Diamin-Komplexe, ein Verfahren zur ihrer Herstellung/ ein Verfahren zur Her- ’ - 5 Stellung eines Arzneimittels unter Einsatz eines derartigen Platin-Diamin-Komplexes für die Behandlung von Krebsen/ ; ^ , *. -· ' .>* wie bösartigen Schwellungen und bösartigen Tumoren/ sowie / - i ein Arzneimittel/ das durch Einsatz dieses Verfahrens er-halten worden ist.
.10
Aus der Literatur ist es bekannt, daß Platin-Diamin-Komplexe für die Behandlung von Krebs geeignet sind. In diesem Zusammenhang ist beispielsweise auf den Artikel von B. Rosenberg und L. van Camp in ''Cancer Research" ,30 (1970) 1799 bis 15 1802 sowie auf den Artikel von A.P. Zipp und S.G. Zipp in "J. Chem. Ed.",54, (12) (1977), Seite 739, zu verweisen, in denen die Verwendung von cis-Platin-Diamin-Chlorid für die Behandlung von Krebs beschrieben wird. Es wird angegeben, daß diese Platinverbindungen ein breites Spektrum als Antitumor-20 mittel besitzen, wobei jedoch auch erwähnt wird, daß sie er hebliche Nachteile aufweisen, insbesondere eine Toxizität gegenüber Nieren. Als Methode, der Nierentoxizität entgegenzuwirken, wird eine Kombination des cis-Platin-Diamin-Chlorids mit einer anderen Substanz oder die Verwendung erheblicher 25 Mengen einer Flüssigkeit oder die Anwendung anderer Methoden, » um ein ausreichendes Durchspülen der Nieren zu bewirken, vor-geschlagen.
Weitere Platin-Diamin-Komplexe werden in "J, Clinical Hematol* 30 Oncol.", 7 (1) (1977), Seiten 114 bis 134, in "Wadley Medical
Bulletin", Bd. 7, Nr. 1, Seiten 114 bis 134, in "Chem. and Eng. News", 6. Juni 1977, Seiten 29 bis 30, sowie in einem Artikel in "Cancer Chemotherapy Reports", Teil 1, Bd. 59,
Nr. 3 (Mai/Juni 1975, Seiten 629 bis 641), beschrieben. Aus 35 diesen Literaturstellen geht hervor, daß die Komplexe eine : ; ·' ’ \·'^Μ mm *\ tm y*"* !»** 1
4 - . v'W.S
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Toxizität gegenüber Nieren ausüben. :
Weitere Literatur, die bezüglich der Platin-Diamin-Komplexe “ von Bedeutung ist, ist die Arbeit von M.L. Tobe und A.R. Kohkhar,' > ,'V · · 5 in ”J. Clinical Hematol. Oncol Λ 7 (1) (1977), die NL-A 78 10? 79 03 050 und 79 03 048 sowie die Arbeit in MJ. Glincal HematpJ,fr *r|i
Oncol.7, (1) (1977), Seiten 231 bis 241. -4 -.¾ : _ ' * . ·%
In der NL-A 79 04 740 werden Platin-Diamin-Komplexe beschrie- .J * Jv 10 ben, die für die Behandlung von Krebs gut geeignet «find und ,4 - " V,, nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität zeigen. y4 ‘v i
Diese Erscheinung wird auf die sogenannten zweizähnigen Liganr^ v ;c • ''je ·.
denkomplexe von zweiwertigem Platin der folgenden Formel 6 15 ^ 6^ \A-n\s “ N* R3 25 zurückgeführt, wobei der zweizähnige Ligand ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Propandiamin ist. Diese Verbindungen zeigen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität infolge der Natur der Substituenten , R2# R3 und R^. Ferner beschreibt die nicht vorveröffentlichte NL-A 80 00 032 derar-30 tige Komplexe, die gut für die Behandlung von Krebs geeignet sind und keine Nierentoxizität besitzen. , :
Aus den NL-A 73 04 880, 73 04 881, 73 04 882 und 77 03 752 > ist eine große Anzahl von Platin-Diamin-Komplexen bekannt, i( 35 unter anderem die Verbindung der folgenden Formel 7 ·>· ^v_· . 4 0< - · v:*', • ' 4 - ·
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* ·ν 'y ·.,« ; - J; :¾ :* : -m ' --¾¾ ' * ' : % ^
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^ ΝΗλ pi ,f 1 . *> »‘k·* ί . y·!
V ν i.Î *L
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In allen Verbindungen mit einem Ring sind die Stickstoff-atome direkt mit dem Ring verknüpft. Die aus den zuerst ge-10 nannten drei nl-a bekannten Verbindungen wurden mit eis-
Platin-Diamindichlorid verglichen und scheinen aktiver zu ' f r sein, über die Nierentoxizität ist in keiner dieser NL-A i ein Hinweis enthalten. '·/.
15 Die Erfindung betrifft neue Platin-Diamin-Komplexe der For meln 1 und 2
-L JL
20 η^ΧΗ-Ν\Ι/ Η^2-Ν·^ρ/Χ
ν' Ν-<Ν V X
ρ/ \ / Νη 2 Y f/ \ / Ή 2 25 2 Η—C—C-R3 2 X—C-Ro / \ \/\ \ Η R4 Η R4 . 7 worin und R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-30 atom oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-,
Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, wobei und . ' r2 zusammen eine substituierte oder nichtsubstituierte Çyclo-:. alkylgruppe sein können, R^ und R4 unabhängig voneinander für’ ein Wasser Stoff atom oder eine substituierte oder nichtsubeti-r >·";'Γν·:
. tj* ;-V
35 tuierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, während X ein - ' * ' .
\ ,* .
- 5 - , *
' ' WS
Die Verbindungen besitzen eine hohe Antitumoraktivität gegen-über einer großen Anzahl verschiedener Krebstypen, wie L 1210-' .
· ‘.ΐ;. fiÇ-.'jp
Lymphenleukämie. , \ .¾ ‘ '-'ré* ·' 5 Bezüglich der angewendeten Testmethoden ist auf “Instruction .14,V^';d Screening Data Summary Interpretation and Outline of Current Screen, Drug Evaluation Branch National Cancer Institute*»
Bethesda, Maryland 20014, 1977, zu verweisen. T/C ist die \\$f Überlebenszeit für behandelte (T) gegenüber nichtbehandel- ; 10 ten (C) Mäusen.Bei einem Wert T/C y* 125 spricht man von , [ einer signifikanten Antitumoraktivität, · · t , ·’·. «>
So ist beispielsweise die Aktivität der Verbindungen der Formel 5 gegenüber L 1210-Lymphenleukämie (T/C * 214 bei einer 15 Dosis von 120 mg/kg, ip) größer als diejenige von cis-Platin-
Diamindichlorid (cis-PDD), das in der Praxis für die Behandlung von Krebs verwendet wird (T/C =157 bis 186 bei einer Dosis von 4 bis 10 mg/kg, ip). Unter anderem wurde auch eine Aktivität gegenüber B^g-Schwarzkarzinomen (T/C=155 bei einer Dosis von 20 4 mg/kg, ip) sowie gegenüber Lewis-Lungenkarzinomen beobachtet.
Im Gegensatz zu dem vorstehend erwähnten cis-PDD zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine nachteilige Wirkung bezüglich der Aktivität der Nieren (Nierentoxizität). Diese Tatsache läßt 25 sich durch Ermitteln des Harnstoff-Stickstoffgehaltes im Blut, , der sogenanntenßUN-Zahl (Prozentsatz Blutharnstoff-StickStoff) belegen. So wird beispielsweise bei einer ip-Verabreichung der Verbindung der Formel 5 an Mäuse keine Zunahme der BUN-Zahl bei. Dosen von 102, 136 und 181 mg/kg beobachtet.
30
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den , folgenden Beispielen hervor. Die Verbindungen werden nach den Methoden von G.L. Johnson "Inorg. Synth.% VIII, 242 bis 244 und Basolo et al. nJ.Am.Chem.Soc.", 72 (1950), 2433, hergefteilt. .
35 ,.' V'-:- , - · , - * f r · ' ! ? Γ'ΐβί», [· ' ? -¾¾ j* ‘ ' .^¾ , ' · ‘*· Μ^ΐ . . ·* .., > ►. ·’ • ; · — 6 — i . / ’ ivi», vi# : · ^
Beispiel 1 . ·\*& . μ" .r/ i'*
•./ >*A
cis-Dichlor~1-amino-2-aminomethyl-3,3,5-trimethyl-cyclopentan~ ' platin(II) der Formel 5 ;.k 5 • . ·ν<··/^5ΐ0 *·"®Β
CH2—NHo CL . %SS
h^c/ ^ -m _io HjC. / \ / \ . Vv'j ,cx c-—nh2 cl . g HC/\ /h 2 3 H?”/-ch ! · |
H H J
15 2,2 g 1-Amino-2-aminomethyl-3,3,5-trimehtylcyclopentan*2HCl und 4,15 g K^PtCl^ werden in 40 ml Wasser aufgelöst. Die Mischung wird auf 95 bis 100°C erhitzt und eine Lösung von 1 g NaOH in 20 ml Wasser tropfenweise so schnell zugesetzt, daß 20 ein pH 4L. 6 aufrechterhalten wird. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wird in 250 bis 300 ml flüssigem NH3 aufgenommen und filtriert. Nach dem Abdampfen des NH^ wird das Produkt mit 2n HCl und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet.
25 . Ausbeute: 3,4 g (85 %)
Schmelzpunkt: 260°C
Analyse (Gew.-%) » berechnet: C 25,60 H 4,77 N 6,63 CI 16,79 : ; 30 gefunden: 25,60 4,80 6,70 16,80 Ή-NMR-Spektrum in DMSO-dg (Variante T-60) bezüglich TMS: ·ϊ CH2 0,93 ppm CH2 1,2 bis 2,4 ppm ; NH0 4,90 ppm (breit) (3,97 - 6,13) Λ ; 35 2 ?
- » # "'V
/r - 8 ~ ί .
triert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Gewicht der gelben festen Substanz: 1,8 g (77 %)
Analyse: (Gew.-%) 5 berechnet: C 21,92 H 4,09 N 5,68 gefunden: 22,50 4,00 5,70 Ή-NMR-Spektrum in DMSO-dg (Variante T-60) bezüglich TMS; CH^ 1,0 ppm CH2 1,23 bis 2,33 ppm 10 NH2 5,82 bis 8,05 ppm (max. 6,98 ppm) IR-Spektrum (CsJ-Pille): Pt-Cl 340 cm ^
Beispiel 3 15 cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1-amino-2-aminomethyl-3,3,5-trimethylcyclopentanplatin(IV) der Formel 4 4.
20 - CH2—NHp OH CI ; "V 1 H3C\ / \ \
X C\-NH2 nH CL
25 H3C Η>Γ-/ H
Η H
- 2 g üis-Dichlor-1-amino-2-aminomethyl-3,3,5-trimethylcyclo- 30 pentanplatin(II) werden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension werden 20 ml einer 30 %igen Wasserstoffperoxidlösung (_+ 9-facher Überschuß) zugesetzt. Die Mischung wird während 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde bei 70 bis 90°C. Die Suspension wird 35 abgekühlt und die feste Substanz filtriert, mit Wasser gewaschen - 9 - /. '.
und unter vermindertem Druck getrocknet.
Gewicht der hellgelben festen Substanz: 0/85 g (39 %)
Analyse: (Gew.-%) 5 berechnet: G 23/69 H 4,86 N 6,14 gefunden: 23,80 4,70 5,90 IR-Spektrum (CsJ-Pillen) Pt-Cl 320 cm ^
Pt~0 560 cm ^ 10 15 20 25 30 35
Claims (15)
1. Platin-Diamin-Komplexe, gekennzeichnet durch die folgenden Formeln 1 und 2 5 _L A CH2—NH^ ] X /CH2—NHj X 1° H^cx ^pt ^Pt rkc// \_Ν<Ίχ Riv/ x r/ \ / nH 2 Y R^ \ / Ή 2
2 H-C—C-R3 Vf-^ H R4 H R4 - 2 - worin und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nichtsubstituier-te Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, wobei R.j und R2 zusammen eine substituierte oder nicht-5 substituierte Cycloalkylgruppe sein können, und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppe sind, während X für ein Chlor-, Brom oder Jodatom, einen Sulfatrest, einen substituierten 10 oder nichtsubstituierten Carboxylrest, wie einen Acetat rest oder substituierten Acetatrest, eine Oxalat-, Malonat-, Hydroxymalonat- oder anderweitig substituierte Malonatgruppe oder eine Carboxyphthalatgruppe steht, während Y unabhängig von X ein Chlor-, Brom- oder Jod-15 atom, eine Hydroxylgruppe,eine Nitratgruppe oder eine Carboxylatgruppe ist.
2. Platin-Diamin-Komplex, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 3 20 3^ CH,—NH, Cl CI c ^ H3CV / \ \
25 -NHp ri CL : HoCX \ / H 2 CL ; n3 H-C—C-CHo I I 3 H H 30 entspricht.
3. Platin-Diamin-Komplex, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 4 35 * 4, ' - 3 - CH,—NH, ?H Cl H3C\ /C\ _ /\K h,c/C\ Ai NH2 OH CL
3 H-Ç—ç^CH i, h CH3 5 entspricht.
4. Platin-Diamin-Komplex, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 5 , JL. 10 H /CH2-^ /Cl H3C\ /C\ hcA ΛγΝΗ2 α 15 3 Η-C—C-^ 15 / / XH, Η H 3 > entspricht.
5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be- „ handlung von Krebs unter Verwendung eines Platin-Diamin- Komplexes als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-Diamin-Komplex als Wirkstoff eine Verbindung der Formel 1 oder 2, worin , R2, X und Y die im Anspruch 1 25 angegebenen Bedeutungen besitzen, in eine für eine Ver abreichung geeignete Form überführt wird. 1 Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-Diamin-Komplex die Verbindung der Formel 3 30 gemäß Anspruch 2 verwendet wird. « - 4 -
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-Diamin-Komplex die Verbindung der Formel 4 gemäß Anspruch 3 verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-Diamin-Komplex die Verbindung der Formel 5 gemäß Anspruch 4 verwendet wird.
9. Geformtes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Anwendung des Verfahrens gemäß den Ansprüchen 5 bis 8 hergestellt worden ist.
10. Verfahren zur Herstellung von Platin-Diamin-Komplexen, die zur Durchführung des Verfahrens gemäß den Ansprüchen 5 bis 8 eingesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, daß Platin-Diamin-Komplexe der Formel 1 oder 2, worin , X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Platin-Diamin-Komplex der Formel 2 hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Platin-Diamin-Komplex der Formel 4 hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 9 ein Platin-Diamin-Komplex der Formel 5 hergestellt wird. ψ
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