LU83127A1 - Derives benzylideniques,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique.

La Demanderesse a poursuivi ses études sur les dérivés benzylidéniques déjà protégés par les brevets 75 24065 et ses différents certificats d'addition 76 21922, 77 21445, 78 05578, 78 20940 et 79 03430.

Les composés de l'invention répondent à la formule

0H

X / Q = N-R (I) X3“Ç) dans laquelle X^, X^, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alky le droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, le radical CF^ ) Ie radical NC^, le radical phënyle, le radical méthoxy ou le radical amino, deux des substituants %2' X3 et X4 étant différents d'un atome d'hydrogène, R représente un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 16 atomes ou un radical alcényle de 2 à 8 atomes de carbone.

Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R est un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone t plus particulièrement les composés pour lesquels R est un alkyle ayant 3,4,5 ou 6 atomes de carbone et ceux pour lesquels R est un alcényle ayant 3,4,5 .ou 6 atomes de carbone.

Parmi ces composés sont préférés les composés pour lesquels les radicaux X^, et X4 sont indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical méthyle ; et plus particulièrement ceux pour lesquels X2 = H, X^ est en position 4 et X„ et/ou X^ sont en position 2' et/ou • * 2

Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant

Schéma réactionnel :

OH

. + RNH . -* (I) ‘ " ‘ ‘ ' " “ ..... ' ‘ ' 2 J (iiiy \ (II) . ; ! *· i j ' Les composés (II) sont décrits par la Demanderesse dans ses ' | précédents brevets cités ci-dessus.

Les composés (III) sont utilisés sous forme de base ou de chlo-rydrate et sont décrits dans la littérature.

La réaction est effectuée dans un solvant alcoolique, tel que le méthanol ou 1*éthanol, à une température allant de 10°C à la température d’ébullition du solvant, en présence d’un métal ; alcalin ou d’un alcoolate de métal alcalin..

: Les exemples suivants illustrent l’invention.

r Les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés.

EXEMPLE 1 j(Butylimino) (chloro-2 phënyl) mëthyll -2 chloro-4 . | phénol.

jx2 = Cl-4, X2 = H, X3 = Cl-2, X4 = H, R=nC4H^ l.Chloro-5 hydroxy-2 phënyl (chloro-2 ,phënÿl)méthanone.

On porte à la température de reflux, pendant 6 heures, un mélange dîacide ortho-chloro-benzoïque (313,14 g) de chlorure de thionyle (600 ml) et de 0,5 ml de pyridine. On évapore ensuite | l’excès ee chlorure de thionyle .puis on évapore 2 fois 250 ml - li ; ï/

. . 1 / /"N

• ' 3 de benzène.

On obtient le chlorure de l'acide ortho-chlorobenzoïque.

Dans un réacteur de 10 ^ on introduit 257,12 g de p-chloro-phénol, 2 1 de chlorure de méthylène et 280 ml de triëthyla-5 mine. On introduit le chlorure d'acide o-chloro-benzolque précédemment ..obtenu .en .solution dans 1 1 de chlorure de méthylène . au cours de 2 heures. On porte le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 12 heures puis on le laisse reposer pendant 48 heures. On ajoute alors 3 1 d'eau, agite 10 10 minutes, fait décanter la phase organique, la lave à l'eau et la sèche sur MgSO,. On filtre et ëvanore à siccitë. On obtient une huile que l'on dissout dans 1 1 d'éther de pétrole et on refroidit-. __.

, L'ester Cl-^ '^•O-CO-^' y cristallise. On le filtre, 15 l'essore et le sèche à 50°C.

On chauffe 250 g de cet ester avec 250 g de chlorure d'aluminium. Après hydrolyse on extrait le composé (II) obtenu à l'aide de chloroforme, on sèche sur MgSO^, filtre et évapore â siccité.

20 Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, essorage et séchage au dessioateur, la cétone obtenue fond à 107,9°C.

2.£(Butylim±no) (chloro-2 phényl) m'éthyl] h2__çhloro-4_ phénoiT·' . ;

On introduit dans un ballon de 500 ml, 7g de la cétone obte-1 nue précédemment en solution dans 200 ml d'éthanol, et on 25 ajoute deux fois 25 ml de n-butylamine. On agite jusqu'à disparition complète de la cétone. Ensuite on évapore à siccité, on reprend le résidu au chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau (plusieurs fois), on laisse décanter et on sèche sur MgSO^ ; on filtre sur fritté, puis on évapore à sec 30 le filtrat.

On fait cristalliser le produit dans de l'éther de pétrole, on entraîne le précipité sur fritté, on l'essore, et on le sèche au dessicateur. -

Le composé obtenu fond à 49,6cC.

• . 4

Dans un autre essai on obtient avec le même rendement, un com-. posé fondant à 57,2°C,. (selon'la méthode de l'analyse thermique différentielle). Il s'agit du même produit et donc vraisemblablement il y 'a deux formes cristallines différentes.

... 5 . EXEMPLE, 2, . Jj(Butylimino) (jdimëthyl-2,4 phényl) méthylj r2... ......

mëthÿl-4 phénol.

[x^CHg-4, X2=H, X3«CH3-2; X4=CH3-4/ R-nC^j

On utilise l'*hydroxy-2 mêthyl-5 phényl (dimëthyl-2,4 phényl) r mëthanone (obtenue selon l'un des procédés décrits par la 10 Demanderesse dans l'un de ses brevets selon le schéma râac- # 1.

tionnel suivant — COOH C0C1 CB3 ™3

= O

! 20 rn ! ' ' & ts3

On introduit dans un ballon de 500 ml, 6,25 g de la cëtone ! obtenue ci-dessus en solution dans 200 ml de méthanol. On ajoute 75 ml de n-butylamine et on effectue la réaction connue ! 25 dans l'exemple 1.

! Le composé obtenu se présente sous la forme d'une huile.

5 Les composés de 1'invention.préparés à titre d'exemples sont .

TABLEAU

• . . ^ ~ i 5

Composé XjL χ2 χ3 x R ppc) ___________ou indice i Cl-4 H Cl-2 H CH 2 127,2 - ^ 1 ' ’ \ . 5 ·* 01-4 H cl~2 H nC4H9 49,6oqS7,2 3 Cl-4 H Cl-2 H C2B5 69,2 4 Cl-4 H Cl-2 H nC3H7 58,9 5 C1“4 H Cl-2 H nC5Kll 61 #4 6 Cl-4 H Cl-2 H - , ,23 6 13 = 1,5833 10 7 Cl-4 H Cl-2 H iCgH 46, δ 8 Cl-4 H Cl-2 H ' nC7Hl5 65,3 CH- CHCth / ^H3 • -9 Cl-4 H Cl-2 H CH „ 93,7 \ / CH3 15 ^Η3 10 C1"4 H Cl-2 E C8H17 |n22=l, 5723 11 C1’4 H C1'2 H SH19 '»“-1,5662 ‘ 12 C1‘4 H C1-2 H : C10H21 |n22=X,5622 13' C1--4 H C1-2 H 'CUH23 n22=l, 5584 20 13 C1~4 H C1-2 H C12H2S n22=l, 554 7 15 Cl-4 H Cl-2 H C^ n^llS513 16 C1‘4 H Cl-2 H C14H29 p^.30 17 C1-< H Cl-2 E C15H31 41,6.

IB Cl-4 .H Cl-2 H C^ ^.,5432 25 19 Cl- 4 H Br-2 H nC4H9 70,5 20 CK3_ 4 H CV2 B nC.H n22=l, 5776 TABLEAU (suite) 6

. Composé X X X x r FC°CJ

________f__2___ °u indice 21' CH3-4 H. CH3-2 CH3-4 nC4H9 n22=l,5762 22 ' CH3-4 H CH3-2 CH3~5 nC^ 63,8 5 23 CH3-6 2H3-4 CH3-2 CH3-4 nC4Hg n23=l,5750 /C3H7 24 Cl-4 H Cl-2 H CH 75,1 ''“s .

/Œ3 10 25 cl-4 H Cl-2 H p-Œ2-CH 70,6 2H3 ^3 26 Cl-4 H Cl-2 H (CH2)2C(CH3)3 95 /C2H5

27 Cl-4 h Cl-2 H CH

^C2H5 139,5 t 15 28 * Cl-4 H Cl-2 H CH2-CH=CH2 81,1

CH

29 ‘ Cl-4 H Cl-2 H CH^ 3 CH_ 120,7 VCii 3 * ^CH3 30 Cl-4 H Cl-2 H CH=CH-CH3 90,6

C H

20 31 Cl-4 H Cl-2 H CH -CH/3 7 n22=l,5733

-C3H7 D

32 CH3-6. CH3-4 Br-2 H nC4Hg n2'3=l,5968 33 H . H NH2-2 cl-5 nC4H9 61 34 Br-4 H Br-2 H nC4Hg 75,6

25 J

7 * TABLEAU(suite)

4 ^" — '1 - .1__I

4

Composé X. X9 X-a X, R F(eC) _____I__f_____Jjp**. où- iftdice 35 F-4 H CF3-4 H nC4H9 62,6 36 t.C4H9-4 H Cl-4 H nC4Hg 90,1 , ,5 37 F-4 H Cl-4 H nC4Hg 61,6 38 CF3-4 H F-4 H nC4H9 .· 55'6 * 39 C6H5”4 H C1~4 H nC4H9 127,6 » ‘ 10 40 * Br-4 · H Cl-2 H nC4H9 62.

41 · F-4 H Cl-2 C1--S · nC4H9 ' 18 42 Fr4· H. Cl-3 Cl-4 nC4H9 117,1 43 Cl-4 ' H Cl-2 H CH‘-CH'CH3 56,1 ^CH3 44 Cl-4 H Cl-2 H CH2_^J. 75,3

CH

45 Cl-4 H Cl-2 H CH2-CH^ 3 29,5 xch2-ch3 46 Br"4 H F-2 H nC4H9 n22^ 1.5952

47 Cl-4 H Cl-2 H

101,8 48 F-4 H Cl-2 H nC4H9 n23D= 1.5773 49 F-4 H Cl-2 H nC5E^ 43,7 50 Cl-4 H Cl-4 H nC4H9 n2ß=l,5889 51 Cl-4 H F-2 H nC5Hi;L 30-31 . 8 . . ; ' *· J; .TABLEAU (suite et' fin)

Composés X^ · -Xj X3 ^4 B. F(°C) ... . . . . . . ou indice 52 Cl-4 H F-2 .H nC,Hn · 37,5 4 9 52 Cl-4 H Cl-2 H CH2-CH2-CH=CH2 _ 67-68 54 Cl-4 H Cl-2 H CH2-CH=CH-CH3 11^=1,6140 55 Cl-4 H C.l-2 H CH2-^=CH2 47-48 ...... CH3 JU\ / t j- f |.

i; ! ·..

I * .

I ; 9 »

Les composés de 1* invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.

La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie 5 intraDëritonéale. La DL 50 (dose léthale -50%) induisant la.

* * * * * ' _ · . . ‘ . « .t· — , . · mort chez 50% des animaux est supérieure à 1000 mg/kg.

L'activité des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.

10 .La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post-synaptiques et ses effets convul-~ sivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.

On a évalué la dose active 50% (DA 50) , dose protégeant 50% 15 des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.

i.

La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 80 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsivants. 20 Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire ^ pour le traitement de diverses maladies du système nerveux - central, par exemple pour le traitement des psychoses et de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie.

L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions phar-25 maceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.

30 La nosologie quotidienne peut aller de ICO à 1500 me.

Claims (8)

1. Composés répondant à la formule (I) OH , ' X3-Cj) i j dans laquelle X^, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogêne, un atome d'halogène, un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, le radical CF,, t J le radical N02, le radical phényle, le radical méthoxy ou le radical amino, deux des substituants X^, X2, X3 et X^ étant ; t différents d'un atome d'hydrogène, » R représente un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 16 atomes de carbone ou un radical alcényle de 2 à 8 atomes de carbone. ?

2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical alkyle .de '1 à 8 atomes de carbone. . 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un j radical alkyle ou alcényle de 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone. i . -

4. Composés selon la revendication 2U dans lesquels R est un . radical - alkyle de 3 ; 4,.:5 ou 6 atomes de carbone.—·'

5. Composés seien la revendication.3' ou’4, dans lesquels X^, X2, X^ et X^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atomë d'hydrogène ou d'halogène ou le radical méthyle. I '

6. Composés selon la revendication 5, dans lesquels X2 est H, j X^ est en position 4 fet X^ et/ou X^ sont en position 2' et/ou ! / 4’ . 11 > A

8. Le (butylimino) (diméthyl-2,4 phényl) méthyij -2 'àiméthyl-4,6 phénol.

9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone .5 de formule (II). .Haf....... (II) : ίο xi avec un composé (III) .

10- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 â 8/ en association avec tout excipient approprié. 15 11. - Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à '8. - - 1 \ \ \ { r - \ \ -t Ψ \ \