LU82797A1 - Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouveaux amino-2 benzoyl-3 phénylacétamides et leurs homologues cycliques utiles comme médicaments et des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques les contenant. Les composés de l'invention sont des médi-5 caments utiles notamment comme anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sanguines, qui produisent un minimum d'effets secondaires indésirables d'irritation gastrique lorsqu'on les administre par voie orale à des êtres vivants.

10 Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 045 576 V.

décrit des acides amino-2 benzoyl-3 phénylacétiques ainsi que des esters et des sels métalliques en dérivant qui ont une activité antiinflammatoire et des propriétés d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines.

15 Le brevet d'Afrique du Sud n° 68/4682 décrit des benzoylphénylacétamides comportant divers substituants sur des positions indéterminées du radical phényle. Aucun des composés qui y sont décrits ne sont des aminophénylacétamides.

De façon générale on sait que les médicaments anti-20 inflammatoires puissants connus provoquent des effets secondaires graves d'hémorragie gastrique et d'ulcérations gastriques lorsqu'on les administre par voie orale à des êtres vivants à une dose efficace. Les composés de l'invention ont l'avantage d'avoir très peu d'effet d'irritation gastrique lorsqu'on les administre à une dose efficace 25 pour réduire 1'inflammation par rapport è 1'indométhacine et d'être moins irritants que les acides amino-2 benzoyl-3 phénylacétiques décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique précité.

Les composés de l'invention sont des amino-2 benzoyl-3 phénylacétamides répondant à la formule suivante : 30 R 0 R1

I II

CH-C-N· 0 \r2

x~t I

^5ϊϊ;γ·''χΝΑπι ^ ?-0 (formule I) ,Α • JH w» -. > 2 » où R représente un atome d'hyrogène ou un radical alkyle inférieur, 1 2 R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle, ou phényle substitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou trifluoro-5 méthyle, ou R*· et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique; X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluoro-méthyle; Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, trifluororaéthyle, alkylthio 10 inférieur, alkyloxythio inférieur ou alkyldioxythio inférieur; Am représente un radical amino primaire , méthylamino ou diméthyl- amino et n est égal à 1, 2 ou 3.

Les nouveaux composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui les rendent utiles 15 lorsqu'on les administre par voie interne pour soulager l'inflammation, pour soulager la douleur, pour inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines et pour lutter contre une élévation de la température, avec des effets secondaires minimes par rapport à certains autres agents anti-inflammatoires puissants.

20 L'activité anti-inflammatoire accompagnée d'effets secondaires minimes est illustrée par le composé de l'exemple 3 c'est-à-dire l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide qui s'est révélé avoir approximativement la même activité que l'indométhacine mais ne provoquer qu'une irritation gastrique égale au 1/100 de celle 25 de l'indométhacine.

L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence % sur les animaux de laboratoire selon une modification du test d'épanchement pleural au carragéénane et au bleu Evans de Sancilio, L. F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168. 199-204 (1969), 30 Les composés de formule I inhibent l'agglutination . des plaquettes dans le test décrit par Born; J, of Phys. 162, p 67-68 (1962) et Evans et coli., J. of Expt. med. 128. 877-894 (1968). Selon ce test, on administre les médicaments à étudier à des rats et deux heures après on saigne les rats pour obtenir un plasma riche en pla-35 quettes. On ajoute du collagène au plasma riche en plaquettes pour provoquer l'agglutination des plaquettes et on effectue des comparaisons entre des échantillons t'moins et des échantillons traités.

_ * 3

Les composés de formule I se comportent également comme des analgésiques selon le test d'analgésie à la bradykinine de Dickerson et Coll., Life Sei, 4, 2063-2069 (1965) modifiée par Sancilio et Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976).

5 L'activité antipyrétique des composés de formule I

se manifeste par un abaissement de la réponse fébrile d'animaux en hyperthermie sans modification de la température rectale d'animaux à température normale. La réponse d'hyperthermie provoquée par l'injection sous-cutanée de levure de bière à des rats est inhibée par s 10 l'administration orale d'une quantité aussi faible que 4 à 8 mg/kg des composés de formule I sans qu'on observe de modification significative de la température rectale de rats à température normale.

L'invention concerne également des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques permettant de traiter 15 des êtres vivants et en particulier des mammifères pour soulager l'inflammation et la douleur, inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines et combattre la fièvre avec un minimum d'effets secondaires indésirables au niveau de l'estomac et de l'intestin.

Dans la présente description, le terme "alkyle infé-20 rieur" désigne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 8 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle et octyle. Le terme "alcoxy inférieur" désigne des radicaux -0-alkyle inférieur.

25 Le terme "halogéno" désigne dans la présente des- v cription des radicaux fluoro, chloro, bromo ou iodo et de préférence fluoro, chloro et bromo.

Le terme "cycloalkyle" désigne dans la présente description essentiellement des radicaux cycloalkyles comportant 30 3 à 12 atomes de carbone inclusivement tels que des radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et similaires. Les radicaux hétérocycliques sont des radicaux tels que morpholino, pyrrolidinyle-1, pipéridino, pipérazinyle-1 et similaires.

L'invention va maintenant être décrite de façon 35 détaillée.

% -·.

4

On peut préparer les composés de formule I selon des réactions comportant la séquence réactionnelle suivante : x—(Çjl + rW®V 1) t-BuOClj

5 ^m 2) Et-N

I Formule III ^ | (jv - 70°C. dans le chlorure /V formule IV dê méthylène) (Y/^ v n 3 io sr I 8 ! 2 °

,bRCm R - cbr-c-hrV

--oL Ύ 15 I Ni de Raney y. ‘ C=0 (THF) ^ C'°

| Formule II /γ Formule I

0 aP

«a 1 2 où R, R , R , X, Y et n ont la même définition que ci-dessus, si 20 ce n'est que Y ne peut représenter un radical alkylthio inférieur 3 ou les oxydes correspondants et R représente un radical alkyle inférieur ou phényle. De plus on prépare les composés où Y représente un radical -S-alkyle à partir des composés de formule I où Y représente un radical fluoro selon la séquence réactionnelle suivante : ' 0 0 25 _ CHR-G-NR1R2 _ ,CHR-C-NRlR2 OC oc _ NaS-alkyle inférieur „ _

v—U y L<*“U

0 » à » F xS-alkyle inférieur 5 et on peut préparer les composés où Y représente un radical alkyloxy-thio inférieur ou alkyldioxythio inférieur par réaction de composés où Y représente un radical alkylthio inférieur avec une ou deux moles de métaperiodate de sodium ou d'acide métachloroperbenzoique selon 5 la séquence réactionnelle suivante : O 0

h 1 2 "12 _ CHR-C-NRR CHR-G-NRR

Ö _, (Y

Μ NalO, 1 ^ 10 G=0 C = 0 JL Λ o [Γ~)Ί S-alkyle infé- rieur S-alkyle inférieur 15 ' 0

" 12 .. ,CHR-C-NR R

©k y Am ,C=0 ? 20 ou 2NaI0^ —S" a^y^e inf^rieur 0

On peut pour préparer les composés de formule I où Am est un radical diméthylamino, faire réagir le composé amino-2 correspondant avec du cyanoborohydrure de sodium, du formaldéhyde, 25 de l'acétonitrile et de l'acide acétique.

La préparation des composés intermédiaires de formule II est décrite plus en détail dans les préparations 6 à 15.

De façon générale pour préparer ces intermédiaires, on fait d'abord réagir les amino-2 benzophénones appropriées avec l'hypochlorite 30 de tert-butyle et le thioacétamide approprié à froid (-60 à -70ο0)' puis on ajoute de la triéthylamine.

6 *

On réduit les intermédiaires de formule II par du nickel de Raney pour obtenir les composés de formule I (où Y ne représente pas un radical alkylthio inférieur) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne et on isole par élimination du solvant et 5 cristallisation. Dans une telle réduction, le nickel de Raney réagirait sur le radical S-alky]e inférieur.

Préparation 1 (Méthylthio-2 acétyl)-4 morpholine.

On chauffe à reflux,pendant 70 heures, un mélange de „ 10 40,2 g (0,3 mole) de méthylthioacétate d'éthyle et 130 g (1,5 mole) de morpholine. Par distillation fractionnée sous pression réduite on obtient 45 g (86 %) de produit. E. 104-105°C/0,05 mmHg après une seconde distillation.

Analyse théorique pour C^H^NOjS : 047,98; H=7,48; N=7,99 % 15 trouvée : 047,55; H=7,59; N.=8,18 %

Préparation 2 Méthylthio-2 N-méthylacétamide.

On chauffe dans une bombe à 150°C, pendant 72 heures, un mélange de 134 g (1,0 mole) de méthylthioacétate d'éthyle et 20 310 g (10,0 moles) de méthylamine. On chasse par distillation l'excès d'amine et l'éthanol produit et on distille le sirop fluide restant pour obtenir 112 g (94 %) du composé désiré sous forme d'un liquide incolore. E. 76-78°C/0,4 mmHg.

Analyse théorique pour C^H^NOS : 0=40,31; H=7,61; N=ll,75% 25 trouvée : 039,78; H=7,69; 011,88% ' Préparation 3 Méthylthio-2 N.N-diméthylacétamide.

On chauffe dans une bombe à 150°C, pendant 90 heures, un mélange de 134 g (1,0 mole) de méthylthioacétate d'éthyle et 30 360 g (8,0 moles) de diméthylamine. On chasse par distillation l'excès d'amine et l'éthanol produit et on distille le résidu pour obtenir 129 g (97 %) du composé désiré sous forme d'un liquide limpide incolore. E. 76-77°C/0,5 mmHg.

Analyse théorique pour C^H^NOS : 045,08; H=8,32; N=10,51 % 35 trouvée : 043,88; H=8,41; N=10,60 % « 7

Préparation 4 Isopropylthio-2 acétamide A un mélange de 46,7 g (0,5 mole) de chloro-2 acétamide dans 200 ml d’éthanol absolu on ajoute lentement une solution 5 de 38,1 g (0,5 mole) de propanethiol-2 dans 100 ml d'éthanol absolu et 40 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %, On chauffe le mélange à reflux pendant une heure puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite; on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on sèche la solution sur sulfate de magnésium. On filtre 10 le mélange et on concentre à nouveau le filtrat. Un résidu sirupeux cristallise au repos. Par recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 59,0 g (89 %) de petites tables blanches fondant à 52-54°C.

Analyse théorique pour G^H^^NOS : C=45,08; H=8,32; N=10,51 % 15 trouvée : C=45,05; H=8,32; N=10,55 %

Préparation 5 Propylthio-2 acétamide.

Selon le mode opératoire de la préparation 4 mais en remplaçant le propanethiol-2 par une quantité équimoléculaire de 20 propanethiol-1, on obtient 61,2 g (92 %) du composé désiré, Les cristaux blancs fondent à 49,5-51,0°C.

Analyse théorique pour C^H^NOS : C=45,08; H=8,32; N=10,51 % trouvée : C=44,97; H=8,24; N=10,40 %

Préparation 6 25 Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-(méthvlthio)phénylacétamide.

A une solution froide (-70°C) de 12,77 g (0,055 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute 6,0 g (0,0552 mole) d'hypochlo-rite de tert-butyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après encore 3P 15 minutes d'agitation, on ajoute une suspension de 5,8 g (0,055 mole) d'a-(rnéthylthio) acétamide dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à -65°C pendant une heure. On ajoute 5,6 g (0,055 mole) de triéthylamine et on laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire. On extrait le mélange réactionnel avec 35 plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On concentre la solution sous vide à environ 200 ml et le produit cristallise sot.s forme d'un solide jaune F. 173,5-174,5°C. Le rendement est de 6,86 g (37,3 %).

À 8 *

Analyse théorique pour C^gH^^C^SCl ; 0=57,40; 11=4,52; N=8,37 % trouvée : 0=57,38; H=4,50; N=8,51 %

Préparation 7

Amino-2 benzoyl-3 a-(raéthYlthio)phénylacétaïTiide 5 A une solution froide (-70°C) de 19,7 g (0,10 mole) d'amino-2 benzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 11,5 g (0,10 mole) d'hypochlorite de tert-butyle à 95 % dans 30 ml de chlorure de méthylène puis, après 10 minutes, une solution de 10,5 g (0,1 mole) > 10 de méthylthioacétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Pendant ces additions on maintient la température à -55°C ou en dessous. Après encore une heure à -60°C, on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire et on recueille le précipité par filtration. On met le précipité en suspension dans 200 ml de chlorure de 15 méthylène et on ajoute 11 g (0,11 mole) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 5 minutes. On lave deux fois la solution avec 100 ml d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on concentre sous pression réduite. On lave le résidu à l'éther éthylique et on sèche pour obtenir 13,0 g (43 %) d'une 20 poudre jaune clair; F. 153-155°C.

Analyse théorique pour ^^g^g^202S : 0=63,98; H=5,37; N=9,33 % trouvée : C=63,64; H=5,39; N=9,25 %

Préparation 8

Amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phénvlacétamide.

25 A une solution froide (-70°C) de 34,6 g (0,15 mole) - d'amino-2 chloro-4' benzophénone dans 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 17,3 g (0,15 mole) d'hypochlorite de tert-butyle à 95 % puis,après 10 minutes, on ajoute en 20 minutes une solution de 25,0 g (0,15 mole) de phénylthioacétamide dans 400 ml 30 de tétrahydrofuranne. On maintient la température à -64°C ou en dessous pendant ces additions. Après deux heures on ajoute 20 g (0,2 mole) de triéthylamine et on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire. On concentre le mélange et on soumet le résidu à un partage entre l'eau et le chlorure de méthylène.

35 On recueille par filtration la matière insoluble dans les deux phases, on la lave avec de l'éthanol aqueux à 20 % et on sèche 9 r pour obtenir 36 g (61 %) d’une poudre jaune clair; F. 189-191°C. Analyse théorique pour : C=63,55; H=4,32; N=7,06 % trouvée : 0=63,73; H=4,36; N=7,16 %

Préparation 9 5 [(Amin.o-2 benzoyl-3 phénvD-2 méthvlthio-2 acétyll-4 morpholine.

A une solution froide (-65°C) de 9,9 g (0,05 mole) d'amino-2 benzophénone et 8,8 g (0,05 mole) de (a-méthylthio) acétyl~4 morpholine dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,8 g (0,05 mole) d'hypochlorite de 10 tert-butyle à 95 % dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après encore une heure à -60°C, on ajoute 5,1 g (0,05 mole) de triéthylamine et on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire. On lave deux fois la solution avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On chromatogra-15 phie le résidu sur 600 g de gel de silice en éluant d'abord avec de l'éther isopropylique puis avec de l'acétone à 10 % dans l'éther isopropylique. On concentre l'éluat, on dissout le résidu dans 150 ml d’éthanol et on verse la solution dans 400 ml d'eau. On recueille le solide non dissous et on le cristallise dans l'éther éthylique 20 puis on le sèche. Le rendement est de 12,3 g (62 %) de cristaux jaunes; F. 119-121°C.

Analyse théorique pour ^20^22^2^3^' C=64,84; H=5,99; N=7,56 % trouvée : C=65,Ol; H=5,99; N=7,57 %

Préparation 10 25 Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-[(chloro-4 phényl)-thio1phénylacétamide.

A une solution froide (-70°C) de 20 g (0,0863 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d’azote, on ajoute une solution de 9,48 g (0,088 mole) d’hyprochlorite de tert-butyle dans 50 ml de chlorure de méthylène.

30 Après 15 nouvelles minutes d'agitation on ajoute une solution de 17,35 g (0,0863 mole) d’a-(chloro-4-phénylthio)acétamide dans 500 ml d'un mélange en parties étales de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène. On agite le mélange à -70°C pendant 2 heures, on ajoute 8,72 g (0,0863 mole) de triéthylamine et on laisse la solution agitée 35 se réchauffer à la température ordinaire pendant deux heures. On extrait le mélange réactionnel avec plusieurs portions d'eau et on » 10 sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On réduit le volume de liquide à environ 500 ml. On ajoute 500 ml de chlorure de méthylène pour précipiter le produit qui, après filtration et séchage, pèse 16,62 g (44,7 %). Le solide jaune fond à 198-200°C.

5 Analyse théorique pour C2i®i6N2°2SC12 : c=^>48; H=3,74; N=6,49 % trouvée : 0=58,49; H=3,77; N=6,67 %

Préparation 11

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-(phénylthio)phénylacétamide.

A une solution froide (-70°C) de 80,72 g (0,349 mole) 10 d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1,5 litre de chlorure de méthylène, sous atmosphère d’azote, on ajoute 39,1 g (0,360 mole) d’hypochlorite de tert-butyle dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 59,1 g (0,354 mole) d'a-(phénylthio)acétamide dans 1,5 litre de tétrahydro-15 furanne. On agite le mélange pendant 1,25 heure à -65°C, on ajoute 37,5 g (0,371 mole) de triéthylamine et on laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire. On extrait le mélange réactionnel avec plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution sous vide 20 et il précipite un solide jaune qu'on recristallise dans l'acétoni-trile pour obtenir un solide cristallin jaune. F. 190-191°C (décomposition) ,

Analyse théorique pour : C=63,55; H=4,32; N=7,06 % trouvée : C=63,62; H=4,29; N=7,Q8 % 25 Préparation 12

Amino-2 benzoyl-3 a-(phénylthio)phénylacétamide.

Selon le mode opératoire de la préparation 11, mais en remplaçant 1'amino-2 chloro-5 benzophénone par une quantité équi-moléeulaire d*amino-2 benzophénone, on obtient le composé désiré 30 avec un rendement de 57 7. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther éthylique et d'hexane, le composé fond à 153-154°C.

Analyse théorique pour ^21^18^2^2^' ^=69,59; H=5,01; N=7,73 7a trouvée : C= 69,33; H=5,00; N=7,76 % 11

Préparation 13

Amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio) N-méthylphénylacétamide.

On refroidit à -70°C une solution de 29,6 g (0,15 mole) d'amino-2 benzophénone dans 350 ml de chlorure de mé-5 thylène et on ajoute 17,9 g (0,15 mole) de méthylthio-2 N-méthyl-acétamide dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte,au mélange refroidi à -70°G, une solution de 17,2 g (0,15 mole) d'hypochlorite de tert-butyle à 95 % dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à -65°C ou en dessous pendant v 10 1,5 heure puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mole) de triéthyl- amine. On laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire et on la lave à l'eau. On concentre la solution organique et le résidu cristallise par mélange avec l'éther isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 31 g (65 %) d'ai-15 guilles jaunes; F. 149-150°C.

Analyse théorique pour C^H^g^O^S: C=64,94; H=5,77; N=8,91 % trouvée : 0=65,24; H=5,83; N=8,99 %

Préparation 14

Amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio) N.N-diméthylphénylacétamide.

20 On refroidit à -70°C une solution de 29,6 g (0,15 mole) d'amino-2 benzophénone dans 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 20,0 g (0,15 mole) de méthylthio-2 N,N-dimé-thylacêtamide. On ajoute goutte à goutte au mélange refroidi à -70°C, une solution de 17,2 g (0,15 mole) d’hypochlorite de tert-butyle à 25 95 % dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la tempéra- > ture à -65°C ou en dessous pendant 1,5 heure puis on ajoute rapide ment 15,1 g (0,15 mole) de triéthylamine. On laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire et on la lave à l’eau. On concentre la solution organique et le résidu cristallise par mélange 30 avec l'éther isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 39,8 g (81 %) de cristaux jaune brillant; E. 153-155°C.

Analyse théorique pour ^3^20^2^2^ C=65,83; H=6,14; N=8,53 % trouvée : 0=65,87; H=6,15; N=8,52 % 12 *

Préparation 15

Amino-2 (fluoro-4 benzovD-3 a- (propvlthio)phénylacétamide.

On refroidit à -70°C une solution de 21,5 g (0,1 mole) de fluoro-4' amino-2 benzophénone dans 400 ml de chlorure 5 de méthylène et on ajoute en 15 minutes 11,5 g (0,1 mole) d'hypo-chlorite de tert-butyle à 95 % en maintenant la température en dessous de -66°C. On ajoute à cette solution une solution de 13,3 g de propylthioacétamide dans 50 ml de chlorure de méthylène en 10 minutes. On agite la solution pendant une heure entre -65 et -70°C puis on 10 laisse se réchauffer à 0°C et on ajoute alors 10,2 g (0,1 mole) de triéthylamine. On agite la solution pendant 10 minutes puis on la lave à l'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et on sèche pour obtenir 19,5 g (56 %) 15 de cristaux jaunes fondant à 140-142°C.

Analyse théorique pour C^gEj,2N2O2SF: 0=62,41; H=5,53; N=8,09 % trouvée : 0=62,34; H=5,58; N=8,04 7a

Préparation 16

Gomme décrit dans la préparation 8, on prépare,à 20 partir du phénylthioacétamide, de l'hypochlorite de tert-butyle et de 1'amino-2 fluoro-2' benzophénone, de 1'amino-2 trifluorométhyl-4' benzophénone, de 1'amino-2 dichloro-2',4' benzophénone ou de l'amino-2 difluoro-2',4' benzophénone, l'amino-2 (fluoro-2 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide, l'amino-2 (trifluorométhyl-4 ben-25 zoyl)-3 a(phénylthio)phénylacétamide, l'amino-2 (dichloro-2,4 ben-zoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide et l'amino-2 (difluOro-2,4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide.

Préparation 17

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 «-(méthylthio) N-méthylphénylacétamide.

30 A une solution de 38,3 g (0,166 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1 litre de chlorure de méthylène refroidi à -70°C sous atmosphère d'azote, on ajoute 18,05 g (0,167 mole) d'hypochlorite de tert-butyle. On agite la solution pendant 15 minutes puis on ajoute une solution de 20,3 g (0,171 mole) de méthyl-35 thio-2 N-méthylacétamide dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à -70°C pendant 2 heures, et on ajoute 25 ml de 13 triéthylamine. On laisse la solution se réchauffer à la température ordinaire sous agitation, puis on extrait par l'eau et on sèche la couche organique avec du sulfate de magnésium. On concentre la solution à environ 400 ml, on ajoute de l'éther et on place au réfrigé-5 rateur à environ 0°C pendant une nuit. On sèche sous vide poussé pendant environ 4 heures à 50°C le solide qui a cristallisé. Le produit pèse 31,56 g (54,6 %) et fond à 170-171°C.

Analyse théorique pour : C=58,53; £[=4,91; N=8,03 % trouvée : 0=58,68; H-4,91; N-8,13 % 10 Préparation 18 t·

Benzoyl-3 méthvlamino-2 a-(méthylthio)phénylacétamide.

Pour préparer ce composé on reprend le mode opératoire de la préparation 7, en remplaçant l'amino-2 benzophénone par une quantité équimoléculaire de méthylamino-2 benzophénone.

15 Exemple 1

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 phénylacétamide.

On agite à la température ordinaire pendant 45 minutes un mélange de 21,34 g (0,0639 mole) d'amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-(méthylthio)phénylacétamide et un excès de nickel de Raney 20 dans un mélange de 900 ml d'éthanol absolu et 200 ml de diméthylfor-mamide. On filtre le mélange sur célite pour éliminer le nickel de Raney. On chasse le solvant sous vide pour obtenir un solide jaune qui, après recristallisation, fond à 213,5-215,0°C (décomposition). Analyse théorique pour ; 0=62,40; H=4,54; N=9,70 % 25 trouvée : C=62 ,35 5 N=4,58 ; N=9,74 %

Exemple 2

Amino-2 benzoyl-3 phénylacétamide.

A une solution agitée de 9,7 g (0,032 mole) d'ami-no-2 benzoyl-3 a-méthylthio)phénylacétamide dans 100 ml de tétra-30 hydrofuranne, on ajoute 80 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne). Après 10 minutes on filtre le mélange pour éliminer le nickel de Raney et on concentre le filtrat sous vide. On cristallise le résidu dans l'alcool iso-propylique pour obtenir 6,0 g (73 %) d'aiguilles jaunes. F. 178,5-35 180,0°G.

Analyse théorique pour ^5^4^2^21 ^=70,85; H=5,55; N=ll,02 % trouvée : 0=70,53; H=5,53; N=ll,04 % 14

Exemple 3

Amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 phénylacétamlde.

A une solution agitée de 28,5 g (0,077 mole) d'ami-no-2 (chloro-4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phénylacétamide dans 1 litre 5 de tétrahydrofuranne, on ajoute 230 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne). Après 15 minutes on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 14,4 g (84 %) d'un solide cristallin jaune. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique puis deux récris-10 tallisations dans l'étanol absolu, on obtient des aiguilles jaunes; F. 212-215°C.

Analyse théorique pour : C=62,40; H=4,54; N=9,7Q % trouvée : 0=62,76; H=4,58; N=9,83 %

Exemple 4 15 [(Amino-2 benzoyl-3 phénvl)-2 acétyl]-4 morpholine.

A une solution agitée de 18,5 g (0,05 mole) de [(amino-2 benzoyl-3 phényl)-2 méthylthio-2 acétyl]-4 morpholine dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 150 g de nickel de Raney humide. Après 15 minutes, on filtre le mélange et on concentre le 20 filtrat sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'alcool isopropylique, on obtient 13,3 g (82 %) de cristaux jaune brillant; F. 156,5-158,5°C,

Analyse théorique pour C^H^O.} : 0=70,35; H=6,22; N=8,64 % trouvée : 0=70,24; H=6,21; N=8,63 % 25 Exemple 5

Amino-2 benzoyl-3 N-méthylphénylacétamide.

On traite une solution de 22,5 g (0,072 mole) d'amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio) N-méthylphénylacétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne avec 160 g de nickel de Raney humide 30 (lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne) pendant 10 minutes. On filtre le mélange et on concentre le filtrat.

On cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 17,2 g (89 %) d'aiguilles jaunes; F. 145-146°C.

Analyse théorique pour ^]_6^16^2°2 : 6*71,62; H=6,.01; N=10,44 % 35 trouvée : 0=71,76; H=6,05; N=10,52 % 15 a ). *

Exemple 6

Amino-2 benzoyl-3 N.N-diméthylphénylacétamide.

On traite une solution de 33,0 g (0,1 mole) d'amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio) Ν,Ν-diméthylphénylacétamide dans 5 500 ml de tétrahydrofuranne avec 240 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois à l'eau et trois fois au tétrahydrofuranne) pendant 10 minutes. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 27,2 g (96 %) d'aiguilles jaunes. F. 123-124°C.

» 10 Analyse théorique pour ^7Hxg^2°2 : c=72,32; H=6,43; 11=9,92 % trouvée : C=72,34; H=6,42; N=9,98 %

Exemple 7

Amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.

On traite une solution de 24,2 g (0,07 mole) 15 d'amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 a-(propylthio)phénylacétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne avec 250 g de nickel de Raney humide (lavé 3 fois à l'eau et 3 fois au tétrahydrofuranne). On agite le mélange pendant une heure et on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans l'éthanol à 95 % pour obtenir 20 14,8 g (78 %) d'aiguilles jaunes fondant à 184~186°C.

Analyse théorique pour C=66,17; H=4,81; N=10,29 % trouvée ; 0=66,32; H=4,81; N=10,48 %

Exemple 8

On prépare comme décrit dans l'exemple 2, 1'amino-2 25 (fluoro-2 benzoyl)-3 phénylacétamide, 1'amino-2 (dichloro-2,4 ben-* zoyl)-3 phénylacétamide, l'amino-2 (difluoro-2,4 benzoyl)-3 phényl acétamide et l'amino-2 (trifluorométhyl-4 benzoyl)-3 phénylacétamide à partir de l'amino-2 (fluoro-2 benzoyl)-3 a-(phénylthio)-phénylacétamide, l'amino-2 (dichloro-2,4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phényl-30 acétamide, l'amino-2 (difluoro-2,4 benzoyl)-3 a-(phénylthio)phényl-aeêtamide et l'amino-2 (trifluorométhyl-4 benzoyl)-3 a-(phénylthio) phénylacétamide.

Exemple 9

Amino-2 (méthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.

35 Pour préparer ce composé on porte à reflux l'ami no-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide avec un excès de méthane-thiolate de sodium dans l'éti tnol et on isole de façon appropriée.

16

Exemple 10

Amino-2 (oxyméthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.

Pour préparer ce composé on fait réagir une mole d'amino-2 (méthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide avec une mole de 5 métaperiodate de sodium et on isole de façon appropriée.

Exemple 11

Amino-2 (dioxyméthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide.

Pour préparer ce composé on fait réagir une mole d'amino-2 (méthylthio-4 benzoyl)-3 phénylacétamide avec 2 moles de , 10 métaperiodate de sodium et on isole de façon appropriée.

Exemple 12

Amino-2 benzoyl-3 chloro-5 N-méthylphénylacétamide.

On traite une solution de 28,33 g (0,081 mole) d'amino-2 benzoyl-3 chloro-5 a-(méthylthio) N-méthylacétamide dans 15 1 litre de tétrahydrofuranne avec un excès de nickel de Raney à la température ordinaire pendant 2 heures. On filtre la solution sur célite. On lave le résidu de nickel de Raney avec de l'acétone et on filtre le liquide de lavage. On sèche les filtrats organiques combinés sur sulfate de magnésium et on concentre à environ 300 ml.

20 On ajoute un excès d'éther et on laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant une heure puis on réfrigère pendant une nuit. Le solide jaune recueilli et séché pèse 20,94 g (85,68 %) et fond à 179-180°C.

Analyse théorique pour Gx6Hi5N2°2C1 : c= Ö3^48; H=4,99; N=9,25 % 25 trouvée : 0=63,44; H=4,99; N=9,27 % ' Exemple 13

Benzoyl-3 méthylamino-2 phénylacétamide.

Pour obtenir ce composé on reprend le mode opératoire de l'exemple 2 en remplaçant l'amino-2 benzoyl-3 a-(méthylthio) 30 phénylacétamide par le benzoyl-3 méthylamino-2 a-(méthylthio) phénylacétamide.

Exemple 14

Benzoyl-3 diméthylamino-2 phénylacétamide.

On traite 4 fois une solution de 12,7 g (0,05 mole) 35 d'amino-2 benzoyl-3 phénylacétamide dans 150 ml d'acétonitrile avec 16 ml (0,2 mole) de formaline à 37 %, 6,4 g (0,1 mole) de cyanoboro-hydrure de sodium et 2 ml d'aide acétique glacial avec une période 1 17 d'agitation de 15 minutes entre chaque traitement. On verse finalement le mélange dans de 1'hydroxyde de sodium dilué et on extrait trois fois par l'éther éthylique. On combine les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On isole le pro-5 duit par chromatographie sur colonne.

L'invention concerne également des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif les composés de l'invention. On peut administrer à un être vivant des quantités efficaces de l'un quelconque des composés " 10 à activité pharmacologique de l'invention selon diverses voies par exemple par voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, par voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions stériles et dans certains cas par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles.

15 Pour préparer les nouvelles compositions de l'in vention on incorpore l'ingrédient actif à un véhicule approprié tel qu'un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques appropriées utiles pour préparer les compositions de l'invention sont l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le 20 lactose, le malt et similaires. Les compositions de l'invention peuvent également être liquides et des véhicules pharmaceutiques liquides appropriés sont l'alcool éthylique, le propylèneglycol, la glycérine, le sirop de glucose et similaires.

On peut de façon avantageuse utiliser les composés 25 à activité pharmacologique sous forme de doses unitaires contenant de 0,1 à 2,50 mg ou plus d'ingrédient actif selon le poids du sujet auquel on les administre. Par exemple un gros animal, tel qu'un cheval, peut nécessiter des comprimés contenant 500 à 1 000 mg d'ingrédient actif. On peut administrer des doses unitaires de façon 30 appropriée plusieurs fois par jour pour obtenir une posologie journalière comprise entre 0,3 et 450 mg. Les doses unitaires optimales semblent être de 5 à 25 mg.

Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie 35 efficace avec la forme d'administration utilisée. Les posologies particulières peuvent être déterminées selon les principes médicaux classiques par un médecin ou un vétérinaire.

‘ 18 « «

On peut combiner les agents actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique ou à des tampons, des antiacides et similaires pour les administrer et les proportions des ingrédients actifs dans de telles compositions peuvent varier beaucoup. .

5 On trouvera ci-après des exemples de compositions selon l'invention.

1. Capsules.

On prépare des capsules contenant 5 mg, 25 mg ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour les quantités élevées d'ingrédient . 10 actif, on modifie la quantité de lactose.

Mélange typique pour capsule Par capsule (mg) ingrédient actif 5,0 lactose 296,7 amidon 129,0 15 stéarate de magnésium 4.3

Total 435,0

Une autre composition pour capsules contenant de préférence une quantité plus importante d'ingrédient actif est la suivante : 20 Ingrédients Par capsule (mg) ingrédient actif 25,0 lactose 306,5 amidon 99,2 stéarate de magnésium 4.3 25 Total 435,0 , Dans tous les cas on mélange uniformément l'in grédient actif avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on introduit dans des capsules.

2. Comprimés 30 Une composition typique pour préparer des comprimés contenant 5,0 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres concentrations en ingrédient actif par modification du poids du phosphate dicalcique.

35 « 19 Λ « « ·

Par comprimé (mg) (1) ingrédient actif 5,0 (2) amidon de maïs 13,6 (3) amidon de maïs (empois) 3,4 (4) lactose 79,2 5 (5) phosphate dicalcique 68,0 (6) stéarate de calcium 0.9 170,1

On mélange uniformément 1, 2, 4 et 5. On prépare 3 sous forme d'un empois à 10 % dans l'eau. On granule le mélange « 10 avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granules humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules secs avec le stéarate de calcium et on comprime.

15 3. Solutions stériles injectables à 2 %.

par ml

Ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5 % p/v eau injectable q.s.

20 On prépare la solution, on la clarifie par filtra tion, on la conditionne en flacons, on ferme et on autoclave.

Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs 25 sans sortir du cadre de l'invention.

Claims (5)

1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R 0 E1 ' " ^ > CH-C-N „ x—U I r ^Am P-o /··, 10 +j— où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, 1 2 R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, phênyle ou phênyle substitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou trifluoromêthyle, ou • 1 2 15. et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluoromêthyle, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, trifluoromêthyle, alkylthio inférieur, alkyloxythio 20 inférieur, ou alkyldioxythio inférieur, Am représente un radical amino primaire mëthylamino ou dimëthylamino et n est égal à 1, 2 ou 3.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'amino-2 benzoyl-3 chloro-5 phénylacétamide, l'amino-2 benzoyl-3 phénylacétamide, l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 % 25 phénylacétamide, l'[(amino-2 benzoyl-3 phényl)-2 acêtyl]-4 morpholine, l'amino-2 benzoyl-3 N-raëthylphénylacëtamide, l'amino-2 benzoyl-3 N,N-diméthylphënylacétamide, l'amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 phénylacétamide ou l'amino-2 benzoyl-3 chloro-5 N-méthylphénylacétamide.

3. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-inflam- 30 matoires, antipyrétiques, inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sanguines et analgésiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon la revendication 1 ou 2,

4. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon 35 la revendication 3. « : η

5, Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 4, de préférence sous forme de doses unitaires contenant 0,1 à 250 mg d'ingrédient actif. « H