LU82694A1 - Nouveaux composes de purine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

1.

La présente invention a trait dans son ensemble à des composés carbonés hétérocycliques qui ont la propriété d'être des médicaments et d'affecter les processus biologiques. L'invention concerne plus particulièrement des 5 bronchodilatateurs nouveaux qui sont doués de propriétés non-adrénergiques de relaxation du muscle lisse, qui les rendent particulièrement intéressantes pour combattre le bronchospasme aigu et comme substances auxiliaires pour maîtriser les symptômes de maladies pulmonaires obstructives 10 chroniques (par exemple asthme, bronchite, emphysème). L'invention a également trait à des méthodes et à des compositions thérapeutiques utilisant un ou plusieurs des nouveaux composés comme ingrédients actifs.

En ce qui concerne les types de bronchodila-15 tateurs non-adrénergiques, les dérivés de la xanthine du groupe de la théophylline sont particulièrement remarquables. Par exemple, l'aminophylline, qui est le sel d'ethylènediamine de la théophylline, est un bronchodilatateur efficace que l'on peut administrer par voie parenté-20 raie, orale ou rectale et qui est utile chez des patients qui nécessitent une relaxation directe du muscle bronchique. Malgré leur usage répandu, les bronchodilatateurs non-adrénergiques de la classe de la xanthine présentent des inconvénients majeurs relatifs à l'irritation gastrique et à 25 des effets secondaires sur le système cardiovasculaire et sur le système nerveux central. Par conséquent, il s'impose de trouver des bronchodilatatuers nouveaux et efficaces dont la puissance est accrue et/ou qui produisent des effets indésirables moins nombreux ou moins prononcés. Des tests pharmaco-30 logiques classiques ont démontré que des exemples représentatifs de composés de la présente invention déploient une activité bronchodilatatrice supérieure comparativement à : l'aminophylline, avec moins d'effets secondaires sur le système cardiovasculaire et sur le système nerveux central. 35 Le cycle de base de la purine comprend un noyau hexagonal de pyrimidine condensé à un noyau pentagonal d'imi-dazole comme représenté par la formule suivante qui fait apparaître le système de numérotage adopté dans le présent mémoire.

2.

* » 6 7

3 H

On connaît divers types de dérivés de purine dans 10 lesquels la substance de base, à savoir la purine, est substituée en une ou plusieurs des positions 2, 6 et 9.

L'adénine est la 6-aminopurine. Les références suivantes illustrent ces composés.

1. R.K. Robins et collaborateurs décrivent dans J. Am.

15 Chem. Soc., 83, 2574 (1961), la synthèse du composé de formule : 20 '"ό 30 en tant qu'agent antitumoral potentiel, à partir de la ' 6-chloro-9-(tétrahydro-2-pyranyl)-purine.

2. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 228 937 décrit 35 la 6-benzylamino-9-tétrahydropyran-2-yl-9H-purine : «μ 3.

^ » W^f

Vv^j, CO : ΓΛ

10 W

* · - Λ comme inhibiteur de fletrissement et de dépérissement de plantes vertes feuillues.

15 3. R. Marumoto et collaborateurs, Chem. Pharm. Bull., 23 (4), 759-774 (1975) décrivent entre autres des composés de formule s 20 Ψΐ

CO

RO

25 t

OH OH

35 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur. Une activité vasodilatatrice coronaire est attribuée à ces composés.

4.

» 4. H. J. Schaeffer et collaborateurs décrivent dans J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959) la synthèse du composé de formule : 5 T2 i ixy

R

10 dans laquelle R est un groupe cyclohexyle ou 2-cyclo-hexényle, comme agents anticancéreux potentiels.

5. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 917 837 décrit l'utilisation du composé de formule : 15 m '

CO

20 (j “ comme agent anti-inflammatoire.

25 6. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 862 189 concerne des composés de formule : ♦ 4.

30

ÜQ

; *2 35 dans laquelle, entre autres, est un groupe amino, alkylamino, aralkylamino, etc. ; et R£ est un groupe phénylalkyle, un groupe phénylalkyle substitué, un * » 5.

groupe tétrahydroquinoylalkyle, etc., utiles comme agents anti-angineux et bronchodilatateurs.

7. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n® 3 930 005 décrit des composés de formule : 5 % h ’ . ' *1 .1 1, Γ2 ό ' 20 dans laquelle et R^ peuvent représenter, entre autres, l'hydrogène et peut représenter, entre autres, un groupe alkoxy inférieur, comme agents doués d'activité anti-inflammatoire.

, 8. K. Kikugawa et collaborateurs décrivent dans Chem.

25 Pharm. Bull., 25, (7), 1811-1821 (1977) la synthèse de divers dérivés de 2-thio-adénine de formule : nh2 30 A,X> S-S N ' *1 dans laquelle, entre autres, R et R-j sont des groupes alkyle, cycloalkyle, etc., comme inhibiteurs d'agrégation des plaquettes. Des exemples représentatifs de ces 35 6.

* composés comprennent ceux dans lesquels R est un groupe propyle ou n-hexyle et R,j est un groupe n-hexyle ; R et R-j sont des groupes cyclopentyle. Les auteurs concluent de cette étude que la portion ribosyle des dérivés de 2-5 thio-adénosine est essentielle pour l'inhibition effi cace de l'agrégation des plaquettes et ne peut pas être remplacée par d'autres substituants.

9. La demande de brevet japonais mise à l'Inspection Publique sous le n° 52-71 492 (Farmdoc 53190Y) décrit 10 des composés de formule ï f 2 15 Γ ]Γ > . *3 20 dans laquelle R,j est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C-j à C-jq, un groupe cycloalkyle en à C,jq, un groupe aralkyle en C? à ou un groupe pipérazino-éthyle de formule : 25 /"Λ

-CH--CH-N S-R

2 2W 2 30 a dans laquelle R£ est un groupe aralkyle en Cy à Cun groupe aralkyle monosubstitué, un groupe cinnamyle ou un 35 groupe fluorényle ; R^ est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1 à C1Q, un groupe cycloalkyle en C5 * C10' un groupe aralkyle en à C-j-j ou un groupe pipérazino-éthyle comme défini ci-dessus, à l'exclusion 4 # 7.

des composés dans lesquels et sont des groupes méthyle, est un groupe méthyle et R3 un groupe éthyle et R^ est un groupe cyclo-alkyle en à C-jg et R3 un groupe alkyle en C1 à C4, cyclo-alkyle en C5 à C1Q ou 5 aralkyle en à C-j-j. Les composés sont censés exercer un effet inhibiteur sur l'agrégation des plaquettes et sur l'activité de dilatation des vaisseaux coronaires.

10. Le brevet britannique n° 1 493 684 décrit des 2-thio-adénosines substituées sur l'atome de soufre, consi- 10 dérées comme étant des inhibiteurs des plaquettes et des vasodilatateurs coronaires, et répondant à la formule : nh2 - 15 f F /

HrS

/

OH OH

25 dans laquelle, entre autres, R est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C-j à C^.

11. J.A. Montgomery et collaborateurs décrivent dans J. Am. Chem. Soc., 8£, 409-411 (1958) des dérivés d'adénine de formule : 30 NH2 03 N »

R

i 8.

dans laquelle R est un groupe n-butyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, comme agents anticancéreux potentiels.

12. Le brevet belge n° 853 086 (Farmdoc 70719Y) décrit des composés de formule : 5 x rV> .

10

Y

dans laquelle ou bien X est un groupe alkoxy en à Cg 15 ou -NHR ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; Y est un groupe alkyle en C1 à Cg, cyclo-alkyle en à ou hydroxycycloalkyle, phényle, halo-génophényle, trifluorométhylphényle, bicycloalkyle ou hydroxybicycloalkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, 20 ou un groupe -AR ; A est un groupe méthylène ou

A

éthylène ; R est un groupe phényle, halogénophényle, trifluorométhyl-phényle, bicycloalkyle ou hydroxybicycloalkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ; Q représente H, un groupe alkyle en à Cg, un groupe 25 cycloalkyle en C3 à C1Q ou un groupe hydroxycycloalkyle, bicycloalkyle ou hydroxybicycloalkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, phényle, halogénophényle, <1 trifluorométhylphényle ou AR ; ou bien X est un halogène ou un groupe di-(alkyle inférieur)-amino ; Y 30 est un groupe méthyle, éthyle, cyclopentyle, phényle, “ halogénophényle, trifluorométhylphényle ou benzyle et Q a la définition donnée ci-dessus. Ces composés sont considérés comme utiles au traitement du psoriasis.

La présente invention concerne des purines 35 nouvelles de formule : * · 9.

NH,

Jw‘\ /

R “ A N

10 Hx t dans laquelle A est un groupe NH, un atome de soufre ou un 15 atome d'oxygène, R est un groupe alkyle en C1 à C4 ou alkoxy inférieur ou un groupe cyclohexyle ; R<j est un groupe cyclo-hexyle, 2-cyclohexényle ou un résidu de pyranne ; à condition que lorsque A est un groupe NH, R soit un groupe alkyle inférieur en C.j à et R-j un groupe cyclohexyle ou 2-cyclo-20 hexényle ; et que lorsque A est un atome d'oxygène, R soit un groupe alkoxy en à et R-j un résidu de pyranne, ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés. Ces derniers inhibent efficacement la constriction bronchique induite par l'histamine en agissant 25 directement sur le muscle de la trachée pour relâcher les spasmes avec un minimum d'effets secondaires cardiovasculaires. Ainsi, les composés appartiennent à la classe non-adrénergique des bronchodilatateurs.

Il y a lieu de remarquer que le terme "alkyle 30 inférieur" couvre des groupes à chaîne droite et à chaîne * ramifiée comprenant 1 a 4 atomes de carbone. Des exemples de ces groupes sont des groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, 1-butyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle et tertiobutyle. Le terme "halogène" désigne le chlore, le 35 brome, le fluor et l'iode.

Aux fins du présent mémoire, l'expression "sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique" désigne la forme de sel d'un composé de formule (I) obtenue i -, 10.

par association avec un acide inorganique ou organique non toxique qui est relativement dépourvu de toxicité sous la forme anionique. Des exemples de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique non toxiques des 5 composés de formule (I) sont les sels formés avec les acides sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, bromhydrique, iodhydrique, sulfamique, méthanesulfonique, benzènesulfo-nique, paratoluènesulfonique, acétique, lactique, succi-nique, malique, maléique, mucique, tartrique, citrique, 10 gluconique, benzoïque, cinnamique, iséthionique, fumarique, lévulinique et les acides apparentés.

La transformation de composés de formule (I) en un sel d'addition d'acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique est effectuée de manière classique par 15 mélange de la base avec au moins un équivalent moléculaire d'un acide choisi dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol, le benzène, l'acétate d'éthyle, l'éther, un hydrocarbure halogéné, etc. L'isolement du sel est effectué par des techniques connues, par exemple par déclenchement de la 20 précipitation avec un solvant non polaire (tel que l'éther) dans lequel le sel a une solubilité limitée.

Conformément à la présente invention, certains composés de formule (I) peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir une 2-halogéno-9-(tétrahydropyran-25 2-yl)-9H-adénine de formule (II) : NH- 30 N j (H) ,s <d_)° dans laquelle X est le brome, le fluor, l'iode ou de préférence le chlore, avec un alcoolate de métal alcalin de f a 11.

formule ROM dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et M représente le sodium ou le potassium, dans un solvant inerte, de préférence un alcanol inférieur de formule ROH dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, pour 5 produire le composé de formule (I) sous la forme de la base libre. On utilise des températures élevées allant d'environ 50 à 200°C dans la conduite de la réaction, de préférence à la température de reflux du solvant inerte ou dans un tube scellé.

10 Les 2-halogéno-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H- adénines intermédiaires de formule (II) sont obtenues conformément au schéma réactionnel suivant valable pour la 2-chloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine (lia) préférée : ιΥΛ' ΓΎ> ci * 3 s, ^ ΤΓ ο O ; (III) (IIa) 25

En général, la 2,6-dichloro-9-(tétrahydropyran-yl) -9H-adénine (III) de départ est mise en suspension dans un solvant inerte (par exemple l'eau, des alcanols inférieurs 30 tels que le méthanol, l'éthanol), la suspension est saturée d'ammoniac gazeux et le mélange réactionnel saturé est chauffé d'environ 30 à environ 150°C dans un tube scellé pour accomplir la réaction.

Des composés de formule (I) peuvent aussi être 35 préparés par des procédés illustrés conformément au schéma réactionnel suivant : « » 12.

NH,

i2 X

hydrogénation^ ’ \ 5 XX/ oam7tique 1 x,x/

Cl | Cl s I

0 o (II) (ΙΠ) 10 HNH2 ra2 4» v NH„

15 fa jX

w' jp ^ hydrogénation |

„AA/ «««m— „AA

O 0/

Cia) «”> 25

Des composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe NH peuvent être obtenus par condensation de la 2-chloro-9- (2-cyclohexényl)-9H-adénine (II) ou de la 2-chloro- 9-cyclohexyl-9H-adénine (III) avec un composé RNH2 dans un 30 solvant inerte vis-à-vis de la réaction, de préférence un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, pour produire la base libre désirée de formule (la) ou (Ib) . La réaction est de préférence conduite dans un réacteur clos tel qu'un tube scellé à des températures élevées allant d'environ 35 50 à 200°C.

Les composés de formule (I) dans laquelle A est un atome de soufre peuvent être obtenus par réaction de 2-chloro-9-(2-cyclohexényl)-9H-adénine (II) ou de 2-chloro-9- *4 13.

cyclohexényl-9H-adénine (III) avec un mercaptide de métal alcalin de formule RS-alk, dans laquelle alk représente le sodium, le potassium ou le lithium et R a la définition donnée ci-dessus, dans un solvant inerte jusqu'à ce que la 5 base libre désirée du produit de formule (I) ait été formée, et transformation éventuelle du produit en l'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique par des procédés classiques illustrés dans le présent mémoire. Les mercaptides de métaux alcalins "RS-alk" désirés 10 sont normalement obtenus par traitement du mercaptan avec des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple 1'hydroxyde de sodium ou de potassium), ou de préférence des hydrures de métaux alcalins (par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium) dans un solvant inerte. L'expression "solvant 15 inerte" utilisée dans le présent mémoire désigne tout solvant (par exemple le diméthylformamide) chimiquement inerte vis-à-vis des 2-chloradénines (II) et (III) de départ ou des mercaptides RS-alk. Des températures élevées allant d'environ 50 à 150°C sont de préférence utilisées dans la réaction 20 que l'on conduit pendant une période allant de 0,5 à 24 heures.

Les composés de formule (I) dans laquelle R^ est un groupe cyclohexyle (c'est-à-dire (Ib)) sont également préparés de façon correcte par hydrogénation catalytique des 25 produits (la) correspondants. Par exemple, un mode opératoire satisfaisant consiste à hydrogéner un composé de formule (la) dans un solvant inerte non réductible (par exemple méthanol, éthanol, eau ou méthanol aqueux, éthanol aqueux) en présence d'un catalyseur classique d'hydrogénation. Des exemples de cata-30 lyseurs convenables comprennent le noir de palladium, Pd-

BaS04, PtC^, Ru-C, Rh-C, le nickel de Raney, CuCrO, RhCl(P (CgH5)3J3 et RuCl(P (CgH5) 3 J3. Le palladium fixé sur du carbone constitue un catalyseur apprécié. Des résultats avantageux ont été obtenus à la température ambiante et à la 35 pression atmosphérique, bien que la température et la pression ne soient pas déterminantes pour l'étape d'hydrogénation.

i 14.

Des composés de formule (I), et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, conformes à l'invention, sont utiles dans un procédé destiné à produire un effet bronchodilatateur chez un mammifère nécessitant un tel 5 effet, par administration systémique audit mammifère d'une dose efficace d'environ 0,1 à 20 mg/kg de poids corporel du composé de formule (I) . Des composés particulièrement appréciés pour la mise en oeuvre du procédé sont la 2-n-propoxy-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine, la 2-n-propylamino-9-10 cyclohexyl-9H-adénine et la 9-(2-cyclohexyl)-2-n-propylthio-9H-adénine. On entend désigner par administration systémique, à la fois les voies orale et parentérale, par exemple une administration intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale et sous-cutanée. De même, l'ingrédient actif peut 15 être administré par inhalation au moyen d'une préparation convenable en aérosol. On apprécie l'administration par voie orale.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention offre une composition pharmaceutique sous la forme poso-20 logique unitaire, utile au soulagement de la bronchocons-triction chez les mammifères. Cette composition comprend, comme ingrédient actif, une quantité à effet bronchodilatateur d'un composé de formule (I) ou d'un sel d’addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce 25 composé, en mélange avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique.

Les composés doués d'activité pharmacologique de la présente invention peuvent être administrés comme agents thérapeutiques individuels ou en mélanges avec d'autres 30 agents thérapeutiques. On peut les administrer seuls, mais on r les administre généralement sous la forme de compositions pharmaceutiques. Des exemples de ces compositions comprennent des comprimés, des cachets, des capsules, des poudres, des compositions pulvérisables pour aérosols, des suspen-35 sions dans l'eau ou dans l’huile, des sirops, des élixirs et des solutions aqueuses.

La nature de la composition pharmaceutique et du véhicule ou diluant pharmaceutique dépend naturellement de la ί 15.

voie désirée d'administration. Par exemple, des compositions orales peuvent se présenter sous la forme de comprimés ou de capsules et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants (par exemple sirop, gomme arabique, gélatine, 5 sorbitol, gomme adragante ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de maïs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple 10 amidon) ou des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme de suspensions, solutions et émulsions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'elixirs, etc., ou peuvent être présentées sous la forme d'un produit sec destiné à être 15 reconstitué avec de l'eau ou avec un autre véhicule convenable avant l'usage. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, des parfums, des diluants ou des émulsionnants. Pour l'administration parentérale ou l'inhalation, on peut 20 utiliser des solutions ou des suspensions d'un composé de formule (I) avec des véhicules pharmaceutiques classiques, par exemple sous la forme d'une composition pulvérisable en aérosol pour l'inhalation, sous la forme d'une solution aqueuse pour l'injection intraveineuse ou sous la forme d'une 25 suspension dans l'huile pour l'injection intramusculaire.

Les exemples suivants illustrent en détail les composés et les compositions pharmaceutiques de l'invention et leurs applications à la bronchodilatation.

30 EXEMPLE 1 2-chloro-9- (tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine Γ2

CD

Cl w

O

f 16.

(a) 2,6-dichloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H- purine

On ajuste à 2 le pH d'une solution de 2,0 g (10,6 mmoles) de 2,6-dichloropurine et de 2 ml de 3,4-5 dihydro-2H-pyranne dans 20 ml d'acétate d'éthyle par addition d'acide p-toluènesulfonique anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à 60°C pendant 1 heure, on le neutralise avec de 1'hydroxyde d'ammonium concentré, on le lave à l'eau, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore 10 sous vide. Par cristallisation de la matière résiduelle dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, on obtient 2,6 g (96 %) de 2,6-dichloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-purine fondant à 119-121°C.

-1

Spectre infrarouge (KBr) î 3100, 1600, 1560 cm 15 Spectre ultraviolet xMe0H 273 nm (£9900). Résonance max magnétique nucléaire (CDClg) : δ 1,6-2,4 (6H, m) , 3,5-4,4 (2H, m) , 5,6-5,9 (1H, m) , 8,28 (1H, s).

Analyse : C, % H, % N, % Cl, % calculé pour C10H10N4° 20 43,98 3,69 20,51 25,96 trouvé 44,12 3,45 20,57 25,44.

(b) 2-chloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine Une suspension de 2,0 g (7,3 mmoles) de 2,6- dichloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-purine dans 50 ml de 25 méthanol est saturée d'ammoniac à 0°C et une solution se forme pendant ce temps. On chauffe la solution à 100°C pendant 4 heures dans un tube scellé et on la refroidit. La concentration du mélange réactionnel refroidi donne 1,55 g (84 %) de 2-chloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine 30 fondant à 204-210°C (décomposition).

Spectre infrarouge (KBr) : 3350, 3180, 1670, 1605 cm-1. Spectre ultraviolet Ύ^χΗ 263 nm (£ 14300). Résonance magnétique nucléaire (DMSO-dg) : δ 1,4-2,2 (6H, m), 3,5-4,2 (2H, m) , 5,13 (1H, dd, J=11 et 3 Hz) , 7,73 (2H, 35 large, s), 8,28 (1H, s).

Analyse : C, % H, % N, % Cl, % calculé pour C10H12C1N5° 47,34 4,77 27,61 13,97 trouvé 46,84 4,71 27,17 14,10.

17.

* * EXEMPLE 2 2-méthoxy-9 (tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine 5 Γ2

10 - CHjO · F

o 15

Une solution de 253 mg (1 mmole) de 2-chloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine dans 10 ml de méthylate de 20 sodium 1N dans le méthanol, chauffée à 100°C dans un tube scellé pendant une période de 16 heures, refroidie et filtrée, donne 154 mg de produit. Une seconde récolte (49 mg) obtenue à partir du filtrat donne un rendement total de 203 mg (87 %) de 2-méthoxy-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H- 25 adénine fondant à 199°C (décomposition).

Spectre infrarouge (KBr) : 3300, 1640, 1600 cm“1.

i ΜύΠΗ

Spectre ultraviolet s X“ax 267 nm (8-12100). Spectre RMN (DMS0-d6) : <5 1,4-2,2 (6H, m) , 3,80 (3H, s), 3,2-4,2 (2H, m) , 4,47 (1H, dd, J=12 et 3 Hz), 8,04 (1H, s).

30 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 53,00 6,07 28,10 trouvé 52,73 6,13 28,50.

35 18.

EXEMPLE 3 2-n-propoxy-9- (tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine 5 j®2 ' ύθ

a-C3H7-0 N

0 15

On fait refluer sous atmosphère d’azote pendant 1 heure une solution de 253 mg (1 mmole) de 2-chloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine dans 10 ml de n-propylate de sodium 1N dans le n-propanol. On neutralise le mélange 20 réactionnel avec de l'acide acétique et on l'évapore à sec sous vide. Par trituration de la matière résiduelle avec de l'eau, on obtient 213 mg de produit qui cristallise dans un mélange d’acétate d'éthyle et de n-hexane en donnant 147 mg (57 %) de 2-n-propoxy-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine 25 analytiquement pur fondant à 138,5-140°C.

Spectre infrarouge (KBr) : 3500, 1630, 1605 cm-1. Spectre ultraviolet : 268 nm ( £· 12600) . Spectre RMN

(CDC13) ï δ 1,03 (3H, J=7,5 Hz), 1,4-2,3 (8H, m) , 3,4-4,2 (2H, m) , 4,2 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,4-5,7 (1H, m) , 5,81 (2H, 30 large, s), 7,71 (1H, s).

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C1?H1qN,-09 56,30 6,91 25,25 trouvé 56,05 6,93 25,26.

35 ' 19.

EXEMPLE 4 2-(2-butoxv)-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine nh2 "0

On obtient le composé indiqué dans le titre par réaction de 15 la 2-chloro-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine avec du 2-butylate de sodium 1N dans le 2-butanol conformément au mode opératoire de l'exemple 3.

EXEMPLE 5 20 9- (2-cyclohexényl)-2-n-propylamino-9H-adénine 25 T * Il / ό 30

Un mélange de 300 mg (1,2 mmole) de 2-chloro-9-(2-cyclohexényl)-9H-adénine et de 0,3 ml de n-propylamine dans 3 ml de méthanol anhydre est chauffé à 110°C pendant 15 heures dans un tube scellé et évaporé sous vide en donnant 35 une huile. L'huile soumise à une chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice, avec comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol, donne une huile qui, par coévaporation avec de l'acétate d'éthyle, donne 282 mg de 9-(2-cyclohexényl)-2-n-propylamino-9H-adénine fondant à 73-80°C.

20.

i ·

Spectre infrarouge (KBr) : 3300, 3150, 2920, 2860, 1630, 1600, 1535, 1490, 1470, 1405, 1360, 1200 cm-1. Spectre ultraviolet : 259 nm ( 5700) , 290 nm (£.

lllClA

5300). Spectre RMN (DMS0-dg) : δ 0,90 (3H, t, J=4,5 Hz), 1,3-5 2,2 (8H, m) , 3,26 (2H, t, J=6 Hz), 4,6-5,1 (1H, m) , 5,5-6,2 (3H, m) , 6,56 (2H, s), 7,50 (1H, s).

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ^14^20^6 : I/IOCH2CO2C2HÇ.. 1/2^0 59,60 7,59 28,97 10 59,48 7,16 28,72 EXEMPLE 6 9-(2-cyclohexényl)-2-cyclohexylamino-9H-adénine 15 NH2 \ O—k X> \ 20 \_/ F | ό ! 25

Un mélange de 300 mg (1,2 mmole) de 2-chloro-9-(2-cyclohexényl)-9H-adénine et de 1 ml de cyclohexylamine dans 3 ml d'éthanol est chauffé à 120-125°C pendant une 30 période de 89 heures dans un tube scellé, puis évaporé sous vide en donnant une huile. La purification de l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice donne 288 mg (77 %) de 9-(2-cyclohexényl)-2-cyclohexylamino-9H-adénine fondant à 108-111°C.

35 Spectre infrarouge (KBr) : 3315, 3170, 2925,

2845, 1630, 1600, 1530, 1470, 1405 cm Spectre ultravio-, . ,EtOH

et : max 224 nm ( 26500) , 259 nm ( e 11100), 291 nm (£ 9900). Spectre RMN (CDCI3) : δ 0,9-2,3 (16H, m) , 3,75 (1H, -4 I * 21.

large, s), 4,95 (1H, large, s), 5,4-6,2 (2H, ra) , 7,42 (1H, s) .

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C17H24N6 5 65,36 7,74 26,90 trouvé 65,40 7,95 26,71.

EXEMPLE 7 9-cyclohexvl-2-n-propylamino-9H-adénine 10 Γ2 n-C,HÎIÏÏ— JL >

15 " 3 T

O

20

Une solution de 160 mg (0,59 nunole) de 9- (2-cyclohexényl)-2-n-propylamino-9H-adénine dans 16 ml de inéthanol est hydrogénée pendant environ 18 heures avec 160 mg de palladium à 10 % fixé sur du charbon et filtrée pour 25 enlever le catalyseur. La concentration du filtrat sous vide donne 141 mg (88 %) de 9-cyclohexyl-2-n-propylamino-9H-adénine fondant à 155-156°C.

Spectre infrarouge (KBr) ; 3310, 3160, 2930, 2850, 1635, 1535, 1485, 1475, 1410 cm"1. Spectre ultravio-

™ . îEtOH

JU iet . Amax 223 nm ( £ 24100), 258,5 nm { & 8800), 289,5 nm ( ε 8400). Spectre RMN (DMSO-dg) : δ 0,89 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,1-2,2 (12H, m), 3,13 (2H, t, J=6Hz), 3,7-4,4 (1H, m), 6,06, 1H, t, J=6Hz) , 6,52 (2H, s), 7,19 (1H, s).

Analyse : C, % H, % N, % 35 calculé pour C-|4H22Ng. 1/2H20 59,34 8,18 29,66 trouvé 59,68 7,98 29,51.

22.

* * EXEMPLE 8 9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adénine m2 <ο-λΧ)

" - U

Une solution de 180 mg (0,58 mmole) de 9-(2-15 cyclohexényl)-2-cyclohexylamino-9H-adénine dans 10 ml d'éthanol est hydrogénée pendant environ 18 heures avec 150 mg de palladium à 10 % fixé sur du charbon et filtrée. Par concentration du filtrat sous vide, on obtient 175 mg (97 %) de 9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adénine fondant 20 à 109-117°C.

Spectre infrarouge (KBr) : 3315, 3160, 2930, 2850, 1630, 1590, 1530, 1470, 1405 cm“1. Spectre ultravio-let : λ^°Η224 nm ( 6 25600), 259 nm ( & 10100) , 290,5 nm (E 9100). Spectre RMN (CDCl-j) : δ 0,9-2,4 (20H, m) , 3,43-4,9 25 (2H, m) , 7,42 (1H, s).

Analyse : C, % H, % N, %

calculé pour 1/2C9H,-0H

64,06 8,66 24,90 trouvé 64,65 8,59 25,26.

i · 23.

EXEMPLE 9 9-cyclohexyl-2-(2-butylamino)-9H-adénine 5 NH2 CH-CH.CHNH K , • “ 6

Par réaction de la 2-chloro-9-cyclohexyl-9H- 15 adénine avec la sec.-butylamine conformément au mode opératoire de l'exemple 5, on obtient le composé indiqué dans le titre.

EXEMPLE 10 2° 9-(2-cyclohexényl)-2-n-propylthio-9H-adénine NH2

25 -'SrA

a-C3H7-S^^N>X^| ό 30 v

On fait refluer pendant une période de 5 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 159 mg (0,64 mmole) de 2-chloro-9-(2-cyclohexényl)-9H-adénine, 223 mg (4,65 mmoles) 35 d'hydrure de sodium à 50 % et 2 ml de n-propylmercaptan dans 10 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, puis on le verse dans de l'eau glacée et on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique 1N. Le mercaptan en excès est chassé par évaporation f 24.

's sous pression réduite et la solution résiduelle est extraite avec du chloroforme qu'on lave ensuite avec de l'eau, qu'on déshydrate sur du sulfate de sodium et qu'on filtre. On évapore le filtrat et on purifie la matière résiduelle par chro-5 matographie sur gel de silice (5 g) en utilisant comme éluant du méthanol à 1 % dans le chloroforme, pour obtenir 167 mg (90 %) de 9-(2-cyclohexényl)-2-n-propylthio-9H-adénine fondant à 108-113°C.

Spectre infrarouge (KBr) : 3310, 3150, 2920, 10 1655, 1585,- 1450, 1320, 1240 cm”1. Spectre ultraviolet ï

XmaxH 237 nra ( ε 2330°) f 278 nm ( 13750) . Spectre RMN

(CDC13) : δ 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 1,90 (8H, m) , 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 5,10 ( 1H, m), 5,82 (2H, s), 5,92 (2H, m) , 7,60 (1H, s) .

15 Analyse : C, % H, % N, % S, %

calculé pour C14H19N5S

58,10 6,62 24,20 11,08 trouvé 57,90 7,01 23,90 11,41.

20 EXEMPLE 11 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adénine nh2 25 <uxX> s-W N i ,

O

On fait refluer modérément pendant une période de 2,5 heures un mélange de 136 mg (0,54 mmole) de 2-chloro-9-35 cyclohexyl-9H-adénine, 2,3 ml de n-propylmercaptan et 220 mg (4,5 mmoles) d'hydrure de sodium dans 12 ml de N,N-diméthyl-formamide. Après refroidissement, on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique 1N et on l'évapore pour chasser j 25.

'Λ * le mercaptan en excès. La matière résiduelle est agitée par secousses avec du chloroforme et de l'eau et la phase organique est lavée avec de l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide en laissant une huile. On 5 effectue la purification du résidu huileux par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange de méthanol et de chloroforme à 1:99 pour obtenir une substance qui donne, par cristallisation dans le cyclohexane, 112 mg (70 %) de 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adénine sous la 10 forme de prismes incolores fondant à 149-150°C.

Spectre infrarouge (KBr) : 3300, 3120, 2920, 1650, 1585, 1435, 1305, 1220 cm“**. Spectre ultraviolet : XmaxH 237 nm ( e 23900) ' 278 nm ( e 13800) . Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) : δ 1,06 (3H, t, 15 J=7 Hz), 1,80 (12H, m) , 3,14 (2H, t, J=7 Hz), 6,07 (2H, s), 7,70 ( 1H, s).

Analyse : C, % H, % N, % S, %

calculé pour C-j^^-jN^S

58,10 6,62 24,20 11,08 20 trouvé 58,07 7,27 23,98 10,83.

Un autre procédé de préparation du composé indiqué dans le titre utilise le produit de l'exemple 10 comme substance de départ. Ainsi, l'hydrogénation catalytique de la 9-(2-cyclohexényl)-2-n-propylthio-9H-adénine dans l'éthanol 25 avec du palladium à 10 % fixé sur du charbon donne la 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adénine.

EXEMPLE 12

Evaluation pharmacologique 30 A. Activité bronchodilatatrice in vitro. -

On prépare des chaînes trachéales de cobayes par la méthode décrite par A. Akcasu dans Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122, 201 (1959). La réponse à chaque composé d'essai est notée par la méthode de Magnus et exprimée par un pour-35 centage de la réponse maximale obtenue avec 0,1 ug/ml d'iso-protérénol avant chaque expérience. L'activité bronchodilatatrice (in vitro) de l'aminophylline et des composés d'essai des exemples 1 à 3 est exprimée ci-après par une valeur CE5q ! 26.

ft * « (concentration en ug/ml qui produit une relaxation égale à 50 % de la réponse maximale à 0,1 ug/ml d'isoprotérénol).

Résultats des tests in vitro

Exemple n° du composé CE,-q (μς/ιηΐ) 5 1 ” 0,45 2 >3 3 0,17 5 0,47 6 0,24 10 .7 0,75 8 0,21 10 0,02 11 0,19

Aminophylline 16,6 15 B. Activité bronchodilatatrice et hypotensive in vivo. - L'activité bronchodilatatrice in vivo de 1'aminophylline et des composés d'essai a été évaluée conformément à une version modifiée de la méthode décrite par L.G.W. James, dans J. Pharm. Pharmac., 21^ 379 (1969) par 20 mesure de la réduction de la pression intratracheale (PIT) chez le cobaye. La trachée d'un cobaye anesthésié est pourvue d'une canule et la PIT est enregistrée sous respiration artificielle sur un appareil polygraphique. La pression sanguine artérielle (PSA ; reflétant l'activité hypotensive) est égale-25 ment mesurée au cours de l'expérience. On utilise la voie intraveineuse ou la voie intraduodénale d'administration. Les résultats reproduits ci-dessous expriment l'activité bronchodilatatrice (PIT) par une valeur DE,-q (dose en mg/kg) entraînant une réduction de 50 % de la pression intra-30 trachéale et l'activité hypotensive (PSA) par une valeur DE2Q (dose en mg/kg qui réduit de 20 % la pression sanguine artérielle) . Le rapport de la hypotensive à la DEj.q bronchodilatatrice reflète une évaluation de la séparation de l'activité bronchodilatatrice désirable d'un effet cardio-35 vasculaire (hypotensif) indésirable chez les composés. Les composés qui présentent les plus grands rapports PSA/PIT ont la plus grande séparation d'activité bronchodilatatrice et d'effet secondaire hypotensif.

1 " 27.

« Résultats des tests intraveineux Exemple n° (mg/kg) Rapport

du composé PIT, DEr-g PSAZ_DE20 PSA/PIT

1 0,23 >1 5 2 2,2 >1 3 0,26 1,9 7,3 5 1,4 >3 >2,1 6 >3 2,4 <0,8 7 0,49 2,8 5,7 10 8 1,5 >3 >2 10 0,31 >3 >9,7 11 1,1 >3 >2,7

Aminophylline 0,58 1,4 2,4 Résultats des tests intraduodénaux 15 Exemple n° (mg/kg) Rapport du composé PIT, DE^-g PSA, DE^g PSA/PIT 3 1,4 13,5 9,6

Aminophylline 5,9 9,5 1,6 20 EXEMPLE 13

Compositions pharmaceutiques A. Comprimés. - Les composés de formule (I) sont formulés en comprimés conformément à l’exemple suivant :

Matières Quantité 25 2-n-propoxy-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine 20,0 g

Stéarate de magnésium 1,3 g

Amidon de maïs 12,4 g

Amidon de maïs gonflant 1,3 g

Lactose 215,0 g 30 Les matières ci-dessus sont mélangées dans un mélangeur à double enveloppe, puis granulées et transformées en comprimés de 250 mg chacun. Chaque comprimé contient environ 20 mg d'ingrédient actif. Les comprimés peuvent être des comprimés sécables que l'on peut diviser en quatre, de 35 manière à pouvoir obtenir commodément des unités posologiques de 5,0 mg d'ingrédient actif.

B. Capsules. - Les dérivés de purine de formule (I) sont formulés en capsules conformément à l'exemple suivant : ! i 28.

Matières Quantité 2-n-propoxy-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine 50,0 g

Lactose 221,0 g

Stéarate de magnésium 4,0 g 5 Les matières ci-dessus sont mélangées dans un mélangeur à double enveloppe et des capsules en gélatine dure n° 1 sont chargées de 275 mg de la composition formulée. Chaque capsule contient 50 mg d'ingrédient actif.

♦ «

Claims (6)

1. Un composé de formule :

2. La 2-méthoxy-9-(tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine, la 2-n-propoxy-9-(tétrahydropyran-2~yl)-9H-adédine, 30 la 9-(2-cyclohexényl)-2-n-propylthio-9H-adénine, la 9-cyclo-hexyl-2-n-propylthio-9H-adénine, la 9-(2-cyclohexényl)-2-n-propylamino-9H-adénine, la 9-(2-cyclohexényl)-2-cyclohexyl-amino-9H-adénine, la 9-cyclohexyl-2-n-propylamino-9H-adénine ou la 9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adénine ou un sel 35 d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé suivant la revendication 1.

3. Une composition pharmaceutique bronchodilatatrice sous la forme posologique unitaire comprenant un ΐ 30. support acceptable du point de vue pharmaceutique et une quantité à effet bronchodilatateur d'un composé suivant la revendication 1 ou 2.

4. Procédé de production d'un composé suivant 5 la revendication 1 au cas où A est un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de 2-halogéno-9- (tétrahydropyran-2-yl)-9H-adénine de formule : 10 - NH0 A\\

15 H y \ λ__y° 20 dans laquelle X est un halogène, avec un alcoolate de métal alcalin de formule ROM dans laquelle R a la définition donnée 25 dans la revendication 1 et M est le sodium ou le potassium, dans un solvant inerte, pour produire le composé de formule * (I) sous la forme de la base libre.

5. Procédé de préparation d'un composé suivant ' la revendication 1, dans lequel A est un groupe NH, caracté- 30 risé en ce qu'il consiste à condenser une 2-halogéno-9-(2-cyclohexényl)-9H-adénine ou une 2-halogéno-9-cyclohexyl-9H-adénine avec une amine de formule RNH^ dans un solvant inerte pour produire la base libre du composé de formule (I).

5 NH„ Λλ . /ks /

10 R - A N ! Ri * 15 dans laquelle A représente NHr S ou Of R est un groupe alkyle en C-j à C4 ou alkoxy inférieur ou un groupe cyclohexyle et R,j est un groupe cyclohexyle, 2-cyclo-hexényle ou un résidu de pyranne, à condition que lorsque A 20 est un groupe NH, R soit un groupe alkyle en à C4 ou cyclohexyle et que soit un groupe cyclohexyle ou 2-cyclohexé-nyle ; que lorsque A représente S, R soit un groupe alkyle en C.j à C4 et R-j un groupe cyclohexyle ou 2-cyclohexényle ; et que lorsque A représente 0f R soit un groupe alkoxy en à C4 25 et R-j un résidu de pyranne ou un sel d'addition acceptable du point de vue pharmaceu-, tique de ce composé.

6. Procédé de production d'un composé de 35 formule (I) dans laquelle A est un atome de soufre, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 2-halogéno-9-(2-cyclohexényl)-9H-adénine ou une 2-chloro-9-cyclohexyl-9H-adénine avec un mercaptide de métal alcalin de formule RS-alk dans laquelle alk est le sodium, le potassium ou le lithium, dans un solvant inerte pour produire la base libre du composé de formule (I) . ; ' 31. * «