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LU81998A1 - Agents antibacteriens - Google Patents

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Publication number
LU81998A1
LU81998A1 LU81998A LU81998A LU81998A1 LU 81998 A1 LU81998 A1 LU 81998A1 LU 81998 A LU81998 A LU 81998A LU 81998 A LU81998 A LU 81998A LU 81998 A1 LU81998 A1 LU 81998A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
alkyl
radical
amino
radicals
phenyl
Prior art date
Application number
LU81998A
Other languages
English (en)
Inventor
A Martel
M Menard
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of LU81998A1 publication Critical patent/LU81998A1/fr

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Description

SA Λ Λ Λ GRAND‘DUCHÉ DE LUXEMBOURG °* 5ο*^45 ^ ......I.....y......y ο - / / ϊ du l?----46ceg>bre.....1979 $300¾ Monsieur le Ministre -jJÊ.
....... m 4 t) ni · rgjjn^ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes «t ! Titre délivré : ..............IJUIL.I980 g» Sert» de la Propriété toduetridle , ,,Æ, J LUXEMBOURG _ ·, . , /f 1' ^ i ï . I fit*** I Demande de Brevet d’invention | V : » ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, /il
? lEew“e umi'PMD&I
I La société dite: BRISTOL-MYERS COMPANY, 345 Park Avflfojfép H {y i NEW YORK. New York loo22, Etats-Unis d'Amértpie, représentée______ par Monsieur Jacques de Muyser agissant en qualité de___________________Φ mandataire....... ...........................................................................................................................................................
dépose........ ce ........di.Xr.S.ept....^écem33r.e.....19.Q.Q......S.Qi.xmt.Srâi.X-ae.lôf..................(3) à.............1.?............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Agents antibacteriens". i4) i .................................................................................................................................................:......................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de --------------------------- le ‘ 3. la description en langue ________™?.®....................................de l’invention en deux exemplaires ; 4...........LL·...... .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 17 décembre 1979 ^ _ _________________________________________________________________ 4 ...... ................... ..................................................
X revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ^ 1 (6)..........................Brevet__________________________________________déposée® e/(7) *mfr~Sfeafe8' üiits d*Amégjbgee ie.........i8-“d<eombi?e 1970 (Net 9G9t&G&)__________________________________________________________________________________________________________________®)^·.
i[ au nom de ....?......ί!:.™.Υ®.^.ί·.®.Ηϊ!.?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________.,{B) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ..........................,.Z: i 35, bd. itoyal______________________________________________________ „m sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexée susmentionnées, —.avec ajournement de cette délivrance à ........._______________________________mois.
L \ mandataire \ f\_______1 \ ...........
\ II. Procès-verbal de DépSt ’ La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale ? et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 17 décembre 1979 I - i -----------Pr. le Ministre ·; à_________________ ... heures * / Λ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / ’ \ ’ ' p. d.
V ; : A 68007 *’ * D. 5ο.945
Demande de brevet de ...17....décemb.re...lâ7 i Désignation de l’inventeur 0 Le soussigné ..mQnMe^...Jaçgues„.de„ Muyser3.5...Md»... ..Royal.,.. ..I......................
..........................................Luxembourg (Luxembourg)..................................................................................................
agissant en qualité édhàddskfol — de mandataire du déposant — (2) .........BRISTOL-MYERS COMPANY, 345 Park Avenue, à NEW-YORK, N.Y. loo22, ..................Etats-Unis d'Amérique..............................................................................................................................
(3) de l’invention concernant : ................"Agents antibgctériens"........................................................................................................................
désigné comme inventeur(s) : 1. Nom et prénoms ....Mar.cel....^NARD.......................................................................................................................
Adresse ...18.„Abe:Meen.,....Ç_andi.^........................................................................
2. Nom et prénoms .....Alain MARTEL.........................................................................................................................
Adresse 13 Monette, Delson, P.Q. , Canada...........................................................................
3. Nom et prénoms ....................................................................................................................................................................
Adresse ..........................................................................................................................................................................................
Il affirme la sincérité des indications susmentionnées et déclare en assumer l’entière responsabilité.
\ ......Lnxerobourg............................., le -~ill avril............................... 1sS.Q.......
SBïlCE LUXEMBOOkOSÎS DE U PSOPHitlÉ ϋίϊϋΐϊηΙίίίΕ .
ÜEgi -------\ 1 I ft P\ A t\
Le prépssé, \ U
..........Λ—... ’ (signature) A 68026 (1) Nom, prénoms, firme, adresse.
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de bavet / dji
En ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 18 décembre 1978 1 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : BRISTOL-MYERS COMPANY
pour: "Agents antibactériens".
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pénème substitués en position 2 et disubstitués % en positions 2 et 6 gui ont une puissante activité antibiotique. Elle concerne aussi différents nouveaux composés intermédiaires utiles pour la préparation des dérivés de J pénème biologiquement actifs et divers procédés de pro duction de ses intermédiaires et composés actifs.
Le système cyclique du pénème est de formule :
CD.XD.PG.6 ‘ SY-1599 A
1.5/12/17 / \ 44λ3 iw" f le pénème étant donc appelé en nomenclature systématique 7-oxo-^·-thia-1-azabicyclo [3 »2.0]hept-2-ène. Pour la simplicité, ce composé est appelé ici "2-pénèmeM et la numé-rotation adoptée pour le système cyclique est : 6 5 ~ \l jÿ-N.___Ÿ O 4 \3 L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de pénème de formule : yrv i-»W 1 o \ co2z où Z représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur estérifiant facile à éliminer, X représente (a) un radical de formule : (i) -OR , où R représente un atome d'hydrogène, SL cl (ii) -COR^, où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle (inférieur) éventuellement substitué ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le cycle, les substituants po-rtés par le radical alkyle au nombre de 1 ou davantage et de préférence de 1 ou 2 étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, oxo, carboxyle, carbalkoxy (inférieurs), carbamoyle, alkoxy (inférieurs), amino , alkyl (inférieur) amino, dialkyl(inférieur)-amino, alkanoyl(inférieur)amino ou phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués et les substituants portés par les radicaux phényle eu hétérocycliques au nombre de 1 au davantage et de préférence de 1 ou 2 étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogéno-alkyle (inférieurs), méthanesuifonyle, oxo, alkyl(inférieur)-thio, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), ou (iii) -0C0R , où R représente un radical amino,
O O
alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino ou alkyle (inférieur) éventuellement substitué dont les substituants sont tels que définis sous (ii), ou (b) un radical aliphatique (inférieur), cycloalipha-1 tique (inférieur) ou cycloaliphatique(inférieur)-aliphatique (inférieur) substitué ou un radical phényle, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique, hétérocycloalkyle (inférieur) ou hétérocyclothioalkyle (inférieur) substitué sur le cycle, les substituants des radicaux aliphatiques, cyclo- alrohatiques, nhényle ou hétérocycliques ci-dessus étant .. R, (i) des radicaux -G -ou “N=C-- NR2R^ , où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou phényle et R2 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), phényle ou benzyle, (ii) des radicaux -0Rd, où Rd représente un radi- cal amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkyle (inférieur) substitué, alkényle (inférieur) ou phényle,- phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique ou hétérocycloalkyle (inférieur) éventuellement substitué sur le '. * ' . .· * -. ·· Γ cycle, les substituants portés par les radicaux alkyle, phé-nyle et hétérocycliques étant tels que définis en (a)(ii), (iii) des radicaux -0(GH2)rL0Er, où n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rr représente un radical alkyle (inférieur) éventuellement substitué ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux alkyle, phényle ou hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), (iv) des radicaux -OCOR^', où R * représente un radical , amine, alkyKinférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino ou Rr, avec la restriction que Rr ' ne peut représenter un radical alkyle (inférieur) non substitué, (v) le radical -OSO^H, (vi) le radical -&P(0H)2 (vii) des. radicaux -0S02Kr, où Rr est tel que défini sous (b)(iii), 0 i (viii) des radicaux —OP(ORe) (0Rr) , où R0 repré sente un radical alkyle (inférieur) et Rr est tel que défini sous (b)(iii), (ix) des radicaux "^(O^R^, où 11 représente O, 1 ou 2 et R^ est tel que défini sous (b)(ii) ou représente, au cas où n=0, un radical R^ÎT=C-HR^Rg, où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) et R^ et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), avec la restriction que R^ ne peut représenter un radical phényle non substitué, (x) des radicaux -C01f, où Rf représente un -radical aminoalkyle (inférieur), alkyl(inférieur)aminoalkyle-. (inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur)', -NSHïïg, -M17îffi18, -M0Rig, -S-R17, -Q(CH9)n-A-Re ou -NReRCT, où Rl7, R1S et Rg représentent chacun un radical alkyle (inférieur) et Rl9 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), A représente O, S, ïïïï ou NCËL et n et E sont tels que définis sous Cb)(iii) et (b)(viii)»
0 S
(xi) des radicaux -P0(0Rw)2, où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle'(inférieur), (xii) des radicaux -RHR^, où R^ représente un radical phényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, -CH=Rïï, -SO^H, -OH, alkoxy (inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)- amino, -HHCOGH,, -OSpCS,, -SOpCHp, -SOp-^_y , -SOpHH?,.
1 I ·* J ά '“Λ S=GM2, S=CHHGH3, S=G-m-^_y , ïffl^G-NE^Eg , où Ey et Eg représentent chacun indépendamment un radical alkyle i (inférieur), phényle ou phénylalkyle (inférieur), NH=C-Rg, où Eg représente un radical alkyle (inférieur), phényle ou phénylalkyle (inférieur), ou 0=C-R^, où R^ représente un radical aminoalkyle (inférieur), -ÎŒL, alkyl(inférieur)amino, dialkyl (inférieur) amino, , -HH-C^—R^q, ®io i . représente un radical alkyle (inférieur) ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux phényle et hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), -KH-C^— MH2, alkoxy (inférieur), -0GH2-^^> , -0CH2-^^-N02 ou -0(CH2)2Si(CH3)3, (xiii) des radicaux -S-C R-^, où R-^ repré- j sente un radical alkyle (inférieur) portant un radical ; amino, alkyl(inférieur)amino ou dialkyl(inférieur)amino, 1 (xiv) des radicaux -NR.R,., où R. représente un radical i J & J ; alkyle (inférieur) et R^. représente un radical alkyle (inférieur), alkoxy (inférieur, hétérocyclique , amino ou 0=C-R^, ' où R^ est tel que défini sous (b)(xii), ou pris ensemble avec l'atome d'azote, R^ et R^ représentent un radical j i Λγ^ι i
-yU
Ο ί ί . ί avec la restriction 'que lorsque R^ représente un radical ί amino ou 5 représente un radical méthyle et aussi la restriction que R. et R ne peuvent représenter , J ^ i tous deux des radicaux alkyle (inférieurs), i j (xv) des radicaux -ITR.'R, où R.' représente
ϋ ·“ <J
un radical alkoxy (inférieur) et Rv' représente un ra- : & i dical alkyle (inférieur),hétérocyclique, aminoalkyle (inférieur), alkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur), i dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur) ou 0=C-Ri} où Rj_ est tel que défini sous (b).(xii), ou bien pris ensemble avec l'atome d'azote, R.' et R. ' représentent un ! 3 ' k radical
-/ I
i 0 ; j Θ j (xvi) des radicaux -RR-.R R . où R-, , Il et R^ v ' 1 m n’ l’mn j représentent chacun indépendamment un radical alkyle j (inférieur) ou pris ensemble avec l'atome d'azote, ! ©f~\ représentent un radical -R, y » (xvii) des radicaux -R=CÏÏ-R , où R représente
-λ. X
un radical alkyle (inférieur) ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), (xviii) des radicaux -R=CRxRy, où R^ représente un radical alkyle (inférieur) ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux phényle et hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), et Εχ est tel que défini sous (b) (xvii), (xix) des radicaux =R-R^, où représente un radical hydroxyle, alkoxy(inférieur), amino, dialkyl- (inférieur)amino ou -KÏÏ-\ / , .
^NOH
(xx) des radicaux -C —-^^2^n^Rl5%6’ n représente un nombre entier de 1 à 6 et repré sentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), et Ί représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi (a) les radicaux aliphatiques(inférieurs), cycloalipha-! . tiques (inférieurs) ou cycloaliphatiques(inférieur)-alipha tiques (inférieurs) éventuellement substitués, les substituants portés au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), phényl-oxy éventuellement substitués , hétérocycloxy éventuellement substitués, alkyl(inférieur)thio éventuellement substitués, phénylthio éventuellement substitués, hété-rocyclothio éventuellement substitués, mercapto, amino, alky1(inf é ri eur)amino, dialky1(inf érieur)amino,. alkanoyl-(inférieur)oxy, alkanoyl(inférieur)amino, phényle éventuellement substitués, hétérocycliques éventuellement substitués, carboxyle, carbalkoxy (inférieurs), carbamoyl, N-alkyl-(inférieur)carbamoyle, R,N-dialkyl(inférieur)carbamoyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -SO^H, -OSO^H, -SOg-alkyle (inférieurs), alkyl(inférieur)suifinyle, nitro, phosphono et ^0R(0Re) (OR ), où R et R sont tels que définis ci-dessus, J_ ©J? les substituants portés par le radical alkyX inf érieur)thio-au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), amino, .alkanoyl-(inférieur)amino et phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués, les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques ci-dessus au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inférieurs), méthanesulfonyle, alkyl(inférieur)thio, amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (b) les radicaux -0Rg, où Rg représente un radical alkyle (inférieur) ou alkanoyle (inférieur) éventuellement substitué ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux alkyle et alkanoyle au nombre de 1 ou davantage étant t choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amino, amino, oxo, alkanoyl(inférieur)amino et phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués et les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inférieurs), méthanesulfonyle, alkyl(inférieur)thio, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (c) les radicaux -S(0)nRs, où n représente 0, 1 ou 2 - et R est tel que défini ci-dessus, s (d) les radicaux halogéno, et t (e) les radicaux phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués dont les substituants au nombre de 1 ou davantage sont choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs),halogéno, alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inférieurs), méthanesuifonyle, alkyl(inférieur)thio, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl-(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxyle, carboxy-alkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avec la restriction que lorsque Y représente un atome d'hydrogène, X ne peut représenter un radical -CHgOCILjCHgOCH^.
Les composés de formule I, où Z représente un atome d'hydrogène (et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et esters physiologiquement hydrolyses sont de puissants agents antibactériens. Les autres composés sont d'utiles intermédiaires pour la préparation des dérivés de pénème biologiquement actifs.
Les substituants mentionnés ci-dessus pour les j - positions 2 et 6 du cycle de pénème peuvent être définis plus précisément de la manière suivante : (a) les radicaux halogéno sont formés par des atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode, mais de préférence par des atomes de chlore et de fluor, (b) les radicaux alkyle (inférieurs) comprennent des radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, comme les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle,n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, etc., les radicaux alkyle (inférieurs) préférés comptant 1 à h atomes de carbone et plus avantageusement 1 ou 2 atomes de carbone, (c) les radicaux aliphatiques (inférieurs) comprennent des radicaux hydrocarbonés, saturés ou non saturés, acycli-qp.es en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux non saturés pouvant contenir une ou plusieurs doubles liaisons ou triples liaisons, mais comptant de préférence une double liaison ou bien une triple liaison; des exemples des radicaux aliphatiques inférieurs sont les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, s-butyle, n-pentyle, isobutyle, vinyle, 1-propényle,.
2-propényle, isopropényle, 2-méthyl-2-propényle, éthynyle et 2-propynyle, les radicaux aliphatiques spécialement préférés étant les radicaux alkyle (inférieurs) tels que définis en (b), (d) les radicaux cyclo-aliphatiques (inférieurs) comprennent des radicaux hydrocarbonés alicycliques saturés et non saturés de 3 à 8 et de préférence de 3 à 6 atomes de carbone; les radicaux non saturés peuvent comprendre une ou plusieurs doubles liaisons mais en comprennent de préférence une seule; des exemples de tels radicaux sont les ra- I dicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclopropényle, cyclopentényle, l)3“cyclohexadiényle et cyclohexényle, (e) les radicaux cycloaliphatique (inférieur)-aliphatiques (inférieurs) comprennent des radicaux cycloaliphatique - aliphatiques comptant 3 à 8 et de préférence 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloaliphatique et ί 1 à 6, de préférence 1 à ^ et spécialement 1 ou 2 atomes de j carbone dans la partie aliphatique; des exemples en sont ! ! les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropyléthyle, cyclo- propylpentyle, cyclobutyléthyle, cyclopentylméthyle, cyclo- j hexylméthyle, cyclopropénylméthyle, cyclopentényléthyle, ί cyclopropyléthényle, cyclopropyléthynyle, etc.; les radicaux i
spécialement préférés de ce genre étant les radicaux cyclo- I
i alkylalkyle dont la partie cycloalkyle compte 3 à 6 atomes i de carbone et la partie alkyle compte 1 à 2 atomes de carbone, (f) les radicaux alkoxy (inférieurs) comprennent des radicaux alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone dont la partie alkyle est définie comme en (b); des exemples en sont les radicaux méthoxy, étboxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, n-pentyloxy, etc.; la préférence étant donnée aux radicaux alkoxy en C1 - et spécialement en °1 - °2- (g) les radicaux alkyl(inférieur)tbio comprennent des radicaux alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, dont la partie alkyle est telle que définie en (b); les exemples en sont les radicaux méthylthio, éthylthio et n-butylthio, (b) les radicaux alkyl(inférieur)amino comprennent des radicaux alkylamino de 1 à 6 atomes de carbone dont le radical alkyle est tel que défini en (b); des exemples en sont les radicaux métbylamino, éthylamino, n-propylamino et n-butylamino, i (i) les radicaux dialkyl(inférieur)amino comprennent des radicaux dialkylamino dont chaque radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone est un radical'alkyle tel que défini en (b); les exemples en sont des radicaux diméthylamino et diéthylamino, (3) les radicaux alkanoyl(inférieur)oxy comprennent des radicaux de formule alkyl(inférieur)-C-O- dont le radical alkyle est teli"que défini sous (b), (k) les radicaux alkanoyl(inférieur)amino comprennent des radicaux de formule alkyl(inférieur)-C -—HH- dont le ' radical alkyle est tel que défini sous (b), (l) les radicaux carbalkoxy (inférieurs) comprennent des radicaux -C ^-alkoxy (inférieurs) dont le radical alkoxy (inférieur) est tel que défini sous (f), (m) les radicaux halogénoalkyle (inférieurs) comprennent des radicaux alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hy- drogène sont remplacés par un ou plusieurs atomes d'halogène, (n) les radicaux sulfoalkyle (inférieurs) comprennent des radicaux de formule -(CH^^SO^H, où n représente un nombre de 1 à 6, (o) les radicaux carboxyalkyle (inférieurs) comprennent des radicaux de formule -(CHg) COOH, où n représente un nombre de 1 à 6, (p) les radicaux phénylalkyle (inférieurs) comprennent des radicaux de formule -(GHg)^-^^ , où n représente un nombre entier de 1 à 6, (a) les radicaux alkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieurs) comprennent des radicaux de formule -(CH2)nKH-alkyle (inférieurs), où n représente un nombre de 1 à 6 et dont le-radical alkyle ' est tel que défini en (b), (r) les radicaux dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieurs) comprennent des radicaux de formule : i alkyle (inférieur) -<cwC^ ^ alkyle (inférieur) où n représente un nombre de 1 à 6 et dont chaque radical alkyle est tel que défini en (b), (s) les radicaux alkanoyle (inférieurs) comprennent des radicaux de formule alkyl(inférieur)-C=0, dont le radical alkyle est tel que défini sous (b), (t) les radicaux alkyl(inférieur)carbamoyle compren- nent les radicaux de formule alkyl (inférieur)-Iïïï-C=0, dont le radical alkyle est tel que défini sous (b), (u) les radicaux N,ïf-dialkyl(inférieur)carbamoyle comprennent les radicaux de formule
CD.YD. PG.9 - 12 - SY-1599 A
alkyle (inférieur) 0 \ Il N-C- alkyle (inf éri eur) dont chaque radical alkyle est tel que défini sous (b), (v) les radicaux aminoalkyle (inférieurs) comprennent des radicaux de formule -(Cïïg) Nïïg, où n représente un nombre de 1 à 6, (w) les radicaux hydroxyaminoalkyle (inférieurs) comprennent des radicaux de formule -(CH^^MOH, où n représente un nombre de 1 à 6, (x) les radicaux alkyl(inférieur)suifinyle -comprennent °k.
des radicaux de formule —S-alkyle (inférieurs) dont le radical alkyle (inférieur) est tel que-défini sous (b), (y) les radicaux alkényle (inférieurs) comprennent des radicaux hydrocarbonés aliphatiques non saturés en chaîne droite ou ramifiée, comprenant une double liaison ! et comptant 2 à 6 atomes de carbone inclusivement, comme des radicaux vinyle, allyle, isopropényle, 2-méthallyle ou 3-méthallyle ou 3~butényle.
Par "radicaux hétérocycliques", il convient d'entendre notamment des radicaux hétéromonocycliques et hétérobicycliques de caractère aromatique, de même que des radicaux partiellement ou totalement saturés suivant les besoins, ces radicaux hétérocycliques comptant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote et étant unis par un atome de carbone de cycle à un atome de carbone du cycle de pénème. Les radicaux hétérocycliques préférés sont des radicaux monocycliques pentagonaux ou hexagonaux ou des radicaux bicycliques condensés hexago-naux-hexagonaux ou pentagonaux-hexagonaux. Des exemples de radicaux hétérocycliques convenables sont les suivants :
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Γτ Γ1 ΓΤ Ο- ΓΤ' Η' ·
,Α. ιΑι ' rAr r^K> riN
- Ν V-NJ η -C^j]
^Ν\_ ,/Ν- ι^ν^Υ ι—I
υ Ο ^ [^jLr ^ /V, ^η2 /γν: U U- U-*- υυ I ΑΑ^ Ι^ΑΑ kAA ΑΆ:ί
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CD.YD. PG.9 - lh - SY-1599 A
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De même, par radicaux hétérocycloalkyle (inférieurs), hétérocyclothioalkyle (inférieurs) , hétérocycloxy et hétéro-cyclothio, il convient d'entendre des radicaux -(CHg^-hétéro-cyclo, -(CH2)n-S-h.étéroc.yclo, -O-hétérocyclo et -S-hétérocyclo, respectivement, où n représente un nombre de 1 à 6 et de préférence 1 ou 2.
Comme les composés substitués en position 2 de formule I comprennent un atome de carbone asymétrique, ils peuvent exister sous forme de mélanges racémiques (forme R,S) ou sous forme d'isomères optiques dextrogyres et lévogyres distincts (forme. R et forme S). Des composés préférés sont ceux dont la configuration au niveau de l'atome de carbone en position 5 correspond à celle de la pénicilline : naturelle(configuration JR)· Les substituants en positions 5 et 6 des pénèmes 2,6-disubstitués peuvent occuper la j | position cis ou trans l'un par rapport à l'autre. Lorsque le substituant en position 6 du radical pénème contient un atome de carbone asymétrique, les isomères résultants sont identifiés comme étant les isomères A, B, C et D (on peut se référer à l'exemple 3^ pour la stéréochimie).
L'isomère préféré des composés de ce genre est l'isomère B.
La séparation des différents isomères optiques et géométriques peut être effectuée suivant des techniques classiques de séparation- et de dédoublement bien connues du spécialiste.
l'invention a pour objet les composés de formule I sous la forme des mélanges isomères, de même que sous la forme des isomères séparés et dédoublés distincts.
Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ci-dessus comprennent les sels non toxiques formés par le radical acide carboxylique, par exemple les sels métalliques non toxiques, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium et de magnésium, le sel d'ammonium et les sels issus d'amines non toxiques comme les trialkyl-amines (triéthylamine), la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-p-phénéthyl amine, la 1-éphénamine, la ΪΓ,Ν'-dibenzyl-éthylènediamine, les U-alkylpipéridines et d'autres amines qui ont déjà été utilisées pour former des sels de pénicillines et de céphalosporines, lorsque la molécule comprend un radical basique, l'invention a également pour objet les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, , par exemple les sels formés avec des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique ou sulfurique ou avec des. acides carboxy-liques ou sulfoniques organiques appropriés, comme l'acide trifluoroacétique, p-toluènesulfonique, maléique, acétique, citrique, oxalique, succinique, benzoïque-, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique ou malique. Les composés comprenant un radical acide et un radical basique peuvent exister aussi à l'état de sels internes, c'est-à-dire de zwitterion. la préparation des sels ci-dessus peut être effectuée suivant les techniques habituelles de formation des sels des antibiotiques ß-iactamiques comme les pénicillines et céphalosporines.
Par "radical protecteur estérifiant facile à éliminer", on entend un radical ayant une définition classique dans le domaine des ß-lactames et peptides. On connaît dp r>adi ρ.ρπυ dp op οάπτά nui pont ntili rpr 001171 nro— téger le radical carboxyle pendant des réactions chimiques ultérieures et qui sont éliminés par la suite suivant des techniques classiques pour le dégagement de l'acide carboxy-lique libre. Des radicaux protecteurs estérifiants connus sont notamment les radicaux 2,2,2-trichloroéthyle, t-alkyle de à 6 atomes de carbone, t-alkényle de 5 à 7 atomes de carbone, t-alkynyle de 5 à 7 atomes de carbone, alkoxy-méthyle, alkanoylméthyle de 2 à 7 atomes de carbone, N-phtalimidométhyle, benzoylméthyle, halogénobenzoylméthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, o-nitrobenzyle, benzhydryle, tri-tyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, ß-triméthylsilyl-éthyle, etc. Le choix du radical protecteur estérifiant dépend des conditions de réaction ultérieures auxquelles le radical doit résister et des conditions désirées pour son élimination. Le choix d'un radical approprié est aisé pour le spécialiste. L'ester spécialement préféré comme 1 intermédiaire chimique est l'ester p-nitrobenzylique dont le radical p-nitrobenzyle est facile à éliminerpar hydrogénation catalytique. Pour la préparation de composés contenant des radicaux fonctionnels susceptibles d'être réduits dans les conditions d'une telle élimination, un ester préféré en variante est l'ester β-triméthylsilyléthylique dont le radical β-triméthylsilyléthyle peut être éliminé par réaction avec des ions fluorure. Parmi les radicaux protecteurs estérifiants faciles à éliminer, il convient de citer également les radicaux ester hydrolysables par voie physiologique, c'est-à-dire les esters connus en chimie des pénicillines et céphalosporines comme étant aisément hydrolysés dans l'organisme avec le dégagement de l'acide apparenté. Des exemples de ces esters hydrolysables par voie physiologique sont les esters à radicaux indanyle, phtalidyle, thiénylglycyloxyméthyle ou acyloxyméthyle de formule : 0 il -CHgC-ï' où T' représente un radical alkyle de 1 à k atomes de carbone ou phényle. Des esters particulièrement préférés de ce genre sont ceux comprenant des radicaux méthoxyméthy-le, acétoxymétliyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle et indanyle.
Il convient de noter que les composés de formule I peuvent exister dans différents états de solvatation et que l’invention a pour objet tant les composés anhydres que les composés solvatés (notamment hydratés).
Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux dans la formule desquels Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) éven-j tuellement substitué par un radical hydroxyle (de préfé rence sur l'atome de carbone a). Des composés davantage préférés de cette classe sont ceux dans la formule desquels Y représente un radical hydroxyle, éthyle ou oc-hydroxyéthyle. Des composés encore davantage préférés de formule I sont ceux dont Y représente un atome d'hydrogène ou un radical α-hydroxyéthyle. Les composés spécialement préférés sont ceux dont Y représente un radical a-hydroxyéthyle.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I dont le substituant Z est un radical aliphatique (inférieur), cycloaliphatique (inférieur) ou cycloaliphatiquednférieur)-aliphatique (inférieur) substitué ou un radical phényle, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique, hétérocyclo-alkyle (inférieur) ou hétérocyclothioalkyle (inférieur) cycloaliphatiques, cycloaliphatique-aliphatiques, phényle, phénylalkyle, hétérocycligues, hétérocycloalkyle et hété-rocyclothioalkyle étant de formule :
WSL
H
-CEE^E^ ou -E^C-KE^E^ h où E-^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou phényle et E^ et E^ représentent claacun indépendamment, un atome d’hydrogène ou un radical alkyle -(inférieur), phényle ou benzyle. Parmi ces composés, la préférence est donnée à ceux dont Y représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle ou α-hydroxyéthyle, spécialement dont Y représente un atome d’hydrogène ou un radical α-hydroxyéthyle et le plus spécialement dont Y représente un radical α-hydroxyéthyle, j Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où X représente un radical aliphatique (inférieur), cyclo- . aliphatique (inférieur) ou cycloaliphatique(inférieur)-aliphatique (inférieur) substitué ou un radical phényle, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique, hétérocyclo-alkyle (inférieur) ou hétérocyclothioalkyle (inférieur) substitué, les substituants pour les radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatique-aliphatiques, phényle, phénylalkyle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéro cyclothioalkyle étant de formule : -C0Ef où E_p représente un radical aminoalkyle (inférieur) , alkyl-(inférieur)aminoalkyle (inférieur), dialkyl(inférieur)amïno- -C^CH^^-A-R^ ou -HRgRg, où R-^y, R^g ? Re et R^ représentent des radicaux alkyle (inférieurs), R-^g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), A représente 0, S, SH ou HCH^ et n représente un nombre entier de 1 à 6. Parmi ces composés, la préférence est donnée à ceux dont Y représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle ou a-hydroxyéthyle, spécialement dont Y représente un atome d'hydrogène ou un radical α-hydroxyéthyle et le plus spécialement dont Y représente un radical α-hydroxyéthyle.
Suivant encore une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où Σ représente λγ^ι
(a) un radical -(CH^^-N JJ
où n représente un nombre entier de 1 à 6 et de préférence I de 1 à (b) un radical -(CÏÏ2)nÏIH0H, où n représente un nombre entier de 1 à 6, de préférence de 1 à (c) un radical -(CH2)rP0(0-alkyle en - 0^)2, où n représente un nombre entier de 1 à 6 et de préférence de 1 à h et dont le radical alkyle est de préférence un radical méthyle, éthyle ou isopropyle, (d) un radical -(CH2)nNH-C -alkyle. en C-^ - Gg, où n représente un nombre entier de 1 à 6 et de préférence en 1 à et dont le radical alkyle est de préférence un radical méthyle ou éthyle, (e) un radical -(CH2)nR=C-H, où n représente un nombre entier de 1 à 6 et de préférence de 1 à *+, (f) un radical -(CH2)n0C—(CH2)mMARB, où n et i
Δ B
représentent chacun indépendamment 1 ou 2 et R4* et R repré-
. .η ·* S i . . ...-,-. V
radical alkyle inférieur, ou
JSE
(g) un radical -(GH ) NHC —— Rc, où n représente η un nombre entier de 1 à 6 et de préférence de 1 έΛ et Rc représente un radical alkyle de 1 à H· atomes de carbone, qui est de préférence un radical méthyle ou éthyle, ou un radical phényle, ou , où m représente 1 ou 2.
Parmi ces composés, la préférence est donnée à ceux dont Y représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle ou α-hydroxyéthyle, spécialement dont Y représente un atome d'hydrogène ou un radical α-hydroxyéthyle et le plus spécialement dont Y représente un radical a-hydroxy-éthyle.
Suivant d'autres formes de réalisation préférées, l'invention a pour objet les composés intermédiaires des formules : .....(A) Γ 1 _y^s~--
J-N P(Q) 3 M
o CO-R" z x
III
où Y représente un atome d'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus à propos des composés de formule I, Q représente un radical phényle ou alkyle (inférieur), R" représente un radical protecteur estérifiant facile à éliminer, x représente 1 ou'2 et M représente Gu(II), Pb(II) ou Hg(II), lorsque x représente 2 ou Ag(I) lorsque x représente 1,
(B) Y ^SHgCOOCH
π J-N P(Q).
O 3 C02R" Ilia où ï, Q et R,r sont tels que définis ci-dessus sous (A), et
(C) ^~T
π C02R"
IV
où Y est tel que défini ci-dessus à propos des composés de formule I, Q représente un radical phényle ou alkyle (inférieur), R,r représente un radical protecteur estérifiant "" ^c6h5 facile à éliminer et T représente un radical C^H,- “”G*^‘C/'ïï I ; D 5 ou 0=C-Z, où 1 est tel que défini ci-dessus à propos des composés de formule I.
Dans les formules III, III et IV des intermédiaires, Q représente de préférence un radical phényle, R,[ représente de préférence un radical p-nitrobenzyle et X et Y représentent de préférence les substituants mentionnés comme préférés à propos des composés de formule I. Des radicaux fonctionnels réactifs, comme les radicaux mercapto, amino et hydroxyle dans les radicaux X et Y, peuvent être protégés au moyen de radicaux protecteurs classiques pendant la conversion des composés intermédiaires en produits recherchés biologiquement actifs.
Les composés de formule I peuvent être préparés
r-.-n-î TT-mif ηνία nll 1 Π C! Ί ΩΠ Y· Q H Ω C! mi OO Η Ω C-σΎΙ 4* Vl Ω Q Ω Η Ω T> Ί 4τ Ω S
ci-après. Ces différentes voies de synthèse peuvent se répartir en trois procédés principaux suivant le stade d'incorporation du substituant en position 6, à savoir le radical ï. Ainsi, dans le procédé I, le substituant en position 6 est incorporé au composé de départ, dans le procédé II, il est incorporé au terme de la synthèse et dans le procédé III, il est incorporé au cours même de la synthèse. Chacun de ces trois procédés principaux peut différer, à son tour, par le mode d'incorporation du substituant désiré en position 2, à savoir le radical X. En règle générale, il est préférable d'incorporer le radical I lorsque la synthèse est à moitié réalisée et d'incorporer le radical X par acylation d'un mercaptide intermédiaire de formule III ou III , parce a que ces modes opératoires se sont révélés les plus généralement utiles.
Les stades du procédé I sont illustrés au schéma ! . suivant.
Procédé I (variante 1) : incorporation précoce du substituant en position 2.
• y, O
\_^OAc II
Y-CH=CH-OAc CSI | XC-SNa i— N PH 7,5 ^
O ''H
? O
Y«Vv_· SC-X Y N
—^sc-x _^ ^_^sc-x _^ j. Ç110 I soci Nî C02r" . 0^~Νγ0Η C02R" 0 ο Υ\_^,SC-X K, gp_y —f _î^_* TT Δ o'^_K'Y^''C1 baSe 0T—N\^^3 " > C02R” C02R”
V Y
Π>* ^vrv N'—-/ déprotection \ ^ /T~ 0 CO R" <Γ~~1 Λ
c C02H
— . -II
Ac = CH3C-. 0 =C6H5- ! Procédé I (variante 2) : incorporation tardive du. substi tuant en position 2.
v 0 Y T _OAc ^ Y-CH=CH-OAc CSI^ I T CH3C-SNa ^ * ^i——. N PH 7,5 -
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Y'VH-^SAC _v, Y*U _.SAC ............S» ÇHO I SOC1- C02R” ο^“Νγ°Η C02R”
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COR" O
2 C02H
I ·
O
X-C- Θ = agent d'acylation MA = sel de métal lourd
Procédé I (variante 3) : incorporation tardive du substituant en position 2. - S-r^0Ac 0 CSNa Y-CH=CH-OAc CSX > J _3_^
J— N PH 7,5 V
O
/''d—rsc03 -> \—rsc03--5 I ÇHO I SOC1
^ N __ / · · IsL· ,OH
O XH C02R
co9r"
^-r^SC0 3 P0 ^MA
I -^ I r-£ J_N CT base J--ÿ:P0, base
ο 0^ Y
C02R" co2r” 0 y>> o v il ^“V-, -sm H Υ'Λ-ν_ ^sc-x λ ht *-c- ® > ~r —> o^-N\^P03 q<^-N\^P03 C02R" co2R” ^ déprotection J__// ° Λακ” .
2 C02H
|
Dans le procédé I, un ester vinylique (auquel cas X représente un atome d'hydrogène ou un radical tel que défini à propos des composés I) contenant le substituant désiré en position 6 est converti en la ^-aeétoxy^-azétidino-ne éventuellement 1-substituée par une réaction de cycloaddition avec l’isocyanate de chlorosuifonyle (symbolisé par CSI), puis réduction à l'aide d'un réducteur inorganique tel que le sulfite de sodium. La réaction avec l'isocyanate de chlorosuifonyle est exécutée avec avantage dans un solvant organique inerte, comme l'éther diéthylique à une température de 0°C ou plus basse. La réduction peut être effectuée dans un mélange de réaction aqueux ou aqueux-organique à une température de 0°C ou plus basse et en milieu faiblement alcalin.
Aurès la formation de la U—acétoxv-P-azé+r-irH-nonp·.
le procédé I peut être divisé en trois voies différentes. Suivant l'une des voies (variante 1), l'azétidinone est mise à réagir avec un acide thiolique X— C-SH, où X a la signification indiquée à propos des composés I, ou avec un sel d'un tel acide,dans un solvant approprié (par exemple aqueux ou aqueux-organique). I<e déplacement du radical acétoxy incorpore à ce stade dans l'azétidinone, le substituant désiré en position 2. Cette réaction de déplacement est de préférence effectuée à la température ambiante ou à une température plus basse et en milieu faiblement alcalin (pH d'environ 7,5)· Lorsque Y ne représente pas un atome d'hydrogène, les isomères cis et trans de l'azétidinone résultante sont de préférence séparés (par exemple par chromatographie) à ce stade des opérations. Les variantes 2 et 3 ci-dessus, sont la conversion de la 4-acétoxy-2-azétidinone en V-acétylthio-2-azétidinone et en V-trityl-I thio-2-azétidinone, respectivement, par la réaction de dépla cement nucléophile avec l'acide thioacétique ou le tri-phénylmercaptan (éventuellement sous forme de sel comme le sel de sodium), respectivement.
La 4—'thioazétidinone est ensuite mise à réagir avec un ester glyoxylique C-C0oR", où R" représente un ΙΓ ^ radical protecteur estérifiant facile à éliminer, comme un radical p-nitrobenzyle ou triméthylsilyléthyle, ou bien avec un oxo dérivé réactif correspondant, comme un hydrate, dans un solvant organique inerte (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), de préférence à une température élevée (par exemple de $0°0> jusqu'à, de préférence, la température de reflux). Lors de l'utilisation d'un hydrate de l'ester, l'eau dégagée peut être éliminée par azéotropie ou au moyen d'un tamis moléculaire. L'hydroxyester obtenu Λ miL «Ml Vt «M £ *1 AM MA ^ A Λ AV\ -î ΎΥ1 λ “VA A Π Λ11·ί T\ ΑΤΓΛΠ Ί rvm -V\ 4— Â4“*n r\ le procédé I peut être divisé en trois voies différentes. Suivant l'une des voies (variante 1), 1'azétidinone est mise à réagir avec un acide thiolique X—C-SH, où X a la signification indiquée à propos des composés I, ou avec un sel d'un tel acide,dans un solvant approprié (par exemple aqueux ou aqueux-organique). Le déplacement du radical acétoxy incorpore à ce stade dans 1'azétidinone, le substituant désiré en position 2. Cette réaction de déplacement est de préférence effectuée à la température ambiante ou à une température plus basse et en milieu faiblement alcalin (pïï d'environ 7,5)· Lorsque I ne représente pas un atome d'hydrogène, les isomères cis et trans de 1'azétidinone résultante sont de préférence séparés (par exemple par chromatographie) à ce stade des opérations. Les variantes 2 et 3 ci-dessus, sont la conversion de la V-acétoxy^-azétidinone en acétylthio-2-azétidinone et en V-trityl-( thio-2-azétidinone, respectivement, par la réaction de dépla cement nucléopnile avec l'acide thioacétique ou le tri-phénylmercaptan (éventuellement sous forme de sel comme le sel de sodium), respectivement.
La ^-thioazétidinone est ensuite mise à réagir 0^ avec un ester glyoxylique ^.C-C0oE", où R" représente un
H
radical protecteur estérifiant facile à éliminer, comme un radical p-nitrobenzyle ou triméthylsilyléthyle, ou bien avec un oxo dérivé réactif correspondant, comme un hydrate, dans un solvant organique inerte (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), de préférence à une température élevée (par exemple de 5°°G jusqu'à, de préférence, la température de reflux). Lors de l'utilisation d'un hydrate de l'ester, l'eau dégagée peut être éliminée par azéotropie ou au moyen d'un tamis moléculaire. L'hydroxyester obtenu , S -, -, / . \ . * /_____j____-i M_____i Λ.___ purifiés, par exemple par chromatographie, ou utilisés directement au stade suivant.
La conversion de 1'hydroxyester en chloroester correspondant est effectuée par réaction avec un agent de chloration (par exemple SOCl^, POCl^, PCI,-, etc.) dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, l’éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le dioxanne, etc.) en l’absence ou en la présence d'une base qui est de préférence une amine aliphatique tertiaire (par exemple la triéthylamine) ou une amine hétérocyclique tertiaire (par exemple la pyridine ou la collidine). La réaction est exécutée avantageusement entre environ -10°C et la température ambiante. Le chloroester résultant est obtenu sous la forme d'un mélange des épimères qui peuvent éventuellement être purifiés avant d'être utilisés au stade suivant.
Le phosphorane intermédiaire peut être obtenu I par réaction du chloroester avec une phosphine appropriée (qui est de préférence la triphénylphosphine ou une tri-alkyl(inférieur)phosphine telle que la triéthylphosphine ou la tri-n-butylphosphine) dans un solvant organique inerte, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne ou un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique (tel que l'hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène,etc.) en présence d'une base, qui est de préférence une amine organique tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou la 2,6-lutidine. La réaction est exécutée avec avantage de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du système solvant.
A ce stade, le procédé diverge à nouveau en deux voies. Suivant la variante 1 (auquel cas le sub- ,·, , · , · η / . \ / , / ___ / \ -, -,___X. ____ .
intermédiaire est converti en le péione recherché par cyclisation thermique dans un solvant organique inerte à une température s'échelonnant de juste plus de la température ambiante a la température de reflux du système solvant.
Le plus avantageusement., la cyclisation est effectuée au reflux. Des solvants organiques inertes appropriés sont notamment des hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques (tels que le benzène, le toluène, l'hexane et le cyclohexane), les hydrocarbures halogénés (tels que le chlorure de méthylène,.le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone), les éthers (tels que l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane), les amides d'acides carboxyliques (tels que le diméthylforma-mide), les dialkylsuifoxydes à radicaux alkyle en 0^ - 0^ tels que le diméthylsulfoxyde ou les alkanols en C-^ -(tels que le méthanol, l'éthanol ou le t-butanol) ou un I mélange de tels solvants.
Suivant les variantes 2 et 3, le phosphorane est converti en un mercaptide de métal lourd de formule : „J—γ"0|> » CCUR” x
III
ou ^SHgCOOCH^ J-N P(Q) 0 3 L ....... ..III«.
où Q représente de préférence un radical phényle ou alkyle (inférieur), x représente 1 ou 2, M représente Cu(II),
Pb(II) ou Hg(II) lorsque x représente 2 ou Ag(I) lorsque x représente 1. La formation du mercaptide est exécutée par réaction du phosphorane avec un sel de ïïg(II), Pb(II), Cu(II) ou Ag(I) ou avec l'acétate de méthoxycarbonyl-mercure(IÏ) dans un solvant contenant du méthanol et en présence d'une base organique ou inorganique, comme l'aniline, la pyridine, la colline, la 2,6-lutidine, un carbonate de métal alcalin, etc. Une base préférée est la pyridine. la réaction peut être exécutée à la température ambiante ou, si la chose est désirée, sous léger chauffage ou refroidissement. L'anion (A) du sel de métal lourd, peut être tout anion formant un sel soluble dans le solvant choisi, par exemple un anion NO^”, CH^COO“, BP^-, CIO^ , GITO , etc. Le mercaptide intermédiaire est [ alors mis à réagir avec un agent d'acylation capable d'in- i troduire le radical de formule 0=C-X, où X représente le substituant désiré en position 2 du pénème. L'agent d'acylation (X-C == 0) peut être l'acide X —C - OH ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, comme un halogénure d'acide (de préférence le chlorure d'acide), l'azide d'acide, l'anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte, un ester actif, un thioester actif, etc. L'acylation est exécutée dans un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure halogène, tel que le chlorure de méthylène, ou un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthy-lique) et lors de l'utilisation d'un dérivé de 1;acide» en présence d'un accepteur d'acide comme une trialkyl(inférieur)-amine (comme la triéthylamine) ou une base organique tertiaire telle que la pyridine, la collidine ou la 2,6-lutidine. Lors de l'utilisation de l'acide libre, l'acylation est effectuée en présence d’un agent de condensation approprié, par exemple un carbodiimide, tel que le Ν,ΪΓ'-dicyclo-hexylcarbodiimide- L'acylation du mercaptide peut être exécutée dans un grand intervalle de température, mais de préférence d'environ -20 à environ +25°C. Après l'acylation, le phosphorane résultant est cyclisé comme décrit ci-dessus pour la formation de l'ester de pénème recherché.
La préparation du phosphorane par l'intermédiaire du mercaptide (variantes 2 et 3) s'est révélée donner un produit "beaucoup plus pur que celui obtenu par la variante 1 qui est la voie plus classique.
Après la formation du pénème dont le radical carboxyle est protégé, le radical protecteur peut être éliminé suivant des techniques classiques d'élimination des radicaux protecteurs (par exemple par hydrolyse, hydrogénation ou photolyse) pour le dégagement du pénème I déprotégé. L'élimination du radical estérifiant p-nitro- benzyle, par exemple, peut être effectuée par hydrogénation catalytique en présence d'un métal noble catalytique, comme le palladium ou le rhodium, ou d'un dérivé correspondant comme un oxyde, hydroxyde ou halogénure, le catalyseur étant éventuellement déposé sur un support classique, tel que du carbone ou de la terre de diatomées. L'opération est exécutée dans un solvant inerte aqueux ou non aqueux non réductible, comme l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthyliaue ou le dioxanne· L'hydrogénation peut être exécutée sous la pression atmosphérique ou sous pression plus élevée, avantageusement à la température ambiante pendant environ 1 à 5 heures suivant la nature du solvant et celle du catalyseur. Lorsque l'hydrogénation est exécutée en présence d'un poids équivalent d'une base, comme un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou une amine, le produit peut être isolé- sous la forme du sel d'acide carboxy-ligue. L'élimination du radical estérifiant β-triméthyl-silyléthyle, qui est un autre radical protecteur utile, est exécutée avantageusement par traitement avec une source d'ions fluorure. D'autres radicaux estérifiants protecteurs peuvent être éliminés de même suivant des procédés lien connus.
La succession des réactions dans un second procédé important (procédé II) est la suivante.
Procédé II (variante 1) : incorporation précoce du substituant en position 2.
O
_^.OAc 11 CK0=CH-OAc CSX v Γ XC-SNa ^ * J_ N PH 7,5 > O ''h ! i? o
11 H
^.sc-x ^ sr—x ^ Γ -> —r -> I çho I socx cT % C02R'· 0<^Ν-γ-0Η C02R" 0 0
Il II
r-rsc“x P0, r-^sc“x Δ I . I » 0^N\^C1 base C02R" C02R" CO R" ο \ C02E,r
77 : ΓΤ> \ \-X
deprotecuion 1 // J-
O
co2h
Procédé II (variante 2) : incorporation tardive du substituant en position 2.
_^>OAc CH'-,=CH-OAc CSI . Γ AcSNa v.
* J_ N PH 7,5 '
i 0 X H
-^ ^SAc _^ I ÇH0 I soci- q^—Ke co2r·' 0^-n γ0Η C02R" I—rSAc P03 I-{ SAC icv I V, 11 -> I Γ-> λ-N. _C1 base J-,N. ^P0, base ο ck 3 co2r" co2r" Ο Ο I Γ X~C- θ -<S”_X Δ 0J~*γ»3 ^ oJ_]^P03 * CO_R" „„ 2 C02R" xx^· *». χχν* C°2R" Ο Λ C02Rm \ --> Γ \x déprotection J, // J—n^7 o \
C02H
II
PjÇqc.édé II (variante 3) : incorporation tardive du substituant en position 2.
CH0=CH—OAc CSI . Γ 03CSNa ^ —ν' 1 -——
J- N pH 7,5 X
0 VH
I rsc03 -—I—r-sc^3 -_* y_l îH° i socix
θ'" C02R" q<?-N\^0H
C02R" [~TSC03 P03 ^ rrsc03 » ο^Ύ^1 base 0Λ,!γρ^ tase C02R" C02Rm o î ———/SM II ολ·_ v X-C- 0 -r^bt- Ä Δ <À~'^ 0J—N\/pi33 ' ? C02R" CO/" /r> CO/” O ^ CO/" ! Y%—r^\ --> Γ Vx déorotection 1 // ^—N-^y ο Λ
C02H
Comme on peut 1’observer, le procédé II est sensiblement le même que le procédé I (sauf que Y doit représenter un atome d’hydrogène) jusqu’au stade de cyclisation thermique donnant le pénème substitué en position 2. Toutefois, un. substituant en position 6, si la chose est désirée, est à présent introduit à ce stade par réaction du 2-pénème avec un réactif électrophile approprié dans un solvant inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, l’éther diéthylique, le diméthoxyéthane, etc.) en présence d’une base forte.
Su T vaut ce urocédo. Ίο ?—uônèmo pst mis à rpaerir sous la forme de l'acide libre (obtenu par déprotection comme décrit ci-dessus) en présence d'environ 2 équivalents d'une base ou, en variante, un ester de 2-pénème approprié peut être mis à réagir en présence d'environ 1 équivalent d'une base. Tout ester inerte à l'égard de la chimie des anions (la réaction implique une formation d’anion avec la base, puis la réaction du réactif électrophile avec l'anion pénème) convient, par exemple un ester comprenant un radical alkyle (inférieur), tel que méthyle, éthyle, n-propyle ou t-butyle, ou un radical phényle, trichloroéthyle, méthoxyméthyle, silyle, comme triméthylsilyle ou t-butyldiméthylsilyle, etc. Les esters de pénème comprenant des radicaux méthylène activés, comme l'ester p-nitrobenzyle, ne conviennent pas et au cas où l'ester de 2-pénème est de ce genre, il doit d'abord être déprotégé et le composé doit donc être utilisé à l'état d'acide libre ou converti en un ester approprié. t La base utilisée en particulier n'est pas critique et les bases fortes courantes comme l'hydrure de sodium, le phényl-lithium ou le butyllithium conviennent. Plus avantageusement toutefois, on utilise un disilylamidure de lithium ou dialkyl-amidure de lithium, comme le dicyclohexylamidure de lithium (LDCA), le diéthylamidure de lithium, le diméthylamidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium (LDA). Le réactif électrophile est choisi de manière à donner le radical Y par réaction avec l'anion et peut être, par exemple, un halogène, (comme Br2 ou I2) un halogénure d'alkyle (comme Cïï^Dou un halo-génure similaire tel qu'un halogénure à radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique, hétérocyclothio, hétérocyclo-thioalkyle (inférieur) ou hétérocycloalkyle (inférieur), un tosylate ou mésylat^Cpar exemple CH^CÏÏgOSC^—^—CH^, CEL CHo0S0oCEL , L J-0S0o S0o, 0CIhCHoCHoOSOoCHo , ο etc.), un époxyde (par exemple / \ ), un épisulfure (par exemple Δ ), un aldéhyde (par exemple CïLCHO, C^H^H-CHO) αο j ^ ) ou un ester (par exemple CH^CH^COOCH^ ou C^ïïyUOOCH^). Des exemples représentatifs d'autres réactifs électrophiles sont donnés ci-après : CH2=CH-CH2Br ï>^· î
Br CH3CCH=CH2 CH3CH-CH3
Ci ' \Q^C1 0CH2Br HCHO 0C=CCH2Br ΔΥ° \_( CH2SCH2C1 CH3SS02CH3 0OCH2C1 0CH=CHCHO 0
O
ch.cch7ci Π ks>-C-CH2Cl.
O
Un réactif électrophile spécialement préféré est l'acétaldéhyde qui apporte le radical hydroxyéthyle en position 6. L'introduction d'un substituant en position 6 de cette façon est exécutée de préférence sous refroidissement (par exemple de -80 à 0°C) suivant la technique générale décrite dans Canadian Journal of Chemistry, JyO (19), 3196-3201 (1972).
Après la formation du 2,6-pénème désiré, tout ra- rH r.al -n-nn-hp.Ci-tp.nr" fi* nnt npnt itrp. élinriné η.ητητηρ γ)αρ.τη ·ϊ: ci-dessus pour la formation du produit déprotégé.
Le troisième procédé important (procédé III) est illustré par le schéma suivant.
Procédé III (variantes 1 et 2).
_^ sc03 _ Sc03
Y < N_SSCH
base ._N
<y nb déprotect^n^ \>^MVbase
Y, Y
%_,^SC0, V_JSÜL
I . I
<p HO O
CO R" X-C- <$) Ψ Ψ ï'^j—j^sc03 psl-x
J-N OH i-N
0 <f XB
co2r" SOCl_ V ^ \/ deprotection N~TSC03 YX- J-r sO' - v. r-Cl ».
0 n\h CO,R" P03 base
ψ CHO
Y_N-Y » I N-rsc-x
• J-—'I
0 T o^~N\^OH
CO,R" CO,R" MA/base V V°ch
1 Y'-N · O
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2 co2r» O ' v x-c- © **3 ο Φbase ^ ,sS-X * ?
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CO—R** I
2 co2r" , Δ Δ' ' ^ Ψ rA_ ïV-r'\
Ai Ai C°2R ' CC^R" deprotection déprotection 'AA 'Ai- CO H 0 '
2 C02H
B = radical protecteur pour l'azote du cycle.
La ^-triéthylthio-2-azétidinone du procédé III \ est formée comme décrit dans le procédé II (variante 3).
L'azote du cycle de 1'azétidinone est alors protégé par un radical protecteur facile à éliminer classique, par exemple un radical triorganosilyle (comme triméthylsilyle ou t-butyldiméthylsilyle), méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, etc. L'introduction du radical Y désiré en position 1 de 11azétidinone est alors effectuée par réaction d'un réactif électrophile convenable avec 1'azétidinone N-protégée en présence d'une base forte (dans des conditions de réaction telles que décrites ci-dessus à propos du procédé II). A ce stade, le procédé diverge en deux voies suivant le moment de déprotection de 1'azétidinone.
Suivant l'une des voies de synthèse, l'intermédiaire N-protégé est déprotégé suivant des techniques classiques (par exemple l'hydrolyse acide), puis converti rvv» T r\ O r\ An Àwi Λ rv r» v> ·Ρλ «wm a4-*Î Λν» λ T I A a v» λΤλΤ λ ·ηη 4-4 mim J ^ l'hydroxyester, conversion du chloroester en phosphorane, conversion du phosphorane en mercaptide de métal lourd, I © acylation du mercaptide au moyen du réactif X-C = O, cyclisation thermique du phosphorane résultant en ester de 2,6-pénème et élimination du radical protecteur de la fonction carboxyle. Les conditions de réaction pour ces stades sont celles indiquées à propos du procédé II (variante 3)· L’autre voie de synthèse comprend les stades de conversion de 1'azétidinone protégée en mercaptide de métal lourd, l'acylation du mercaptide au moyen du réactif i Θ X-C = 0, l'élimination du radical protecteur de l'azote, la réaction de 1'azétidinone déprotégée avec l'ester glyoxylique, la chloration, la réaction du chloroester avec la phosphine formant le phosphorane, la cyclisation du phosphorane en ester de pénème et l'élimination du l radical protecteur de la fonction carboxyle pour la for mation du 2,6-pénème. Les conditions de réaction pour ces stades sont celles qui ont déjà été indiquées.
Lors de la préparation des 2-pénèmes et 2,6-pénè-mes suivant les procédés ci-dessus, les radicaux fonctionnels libres des substituants X ou Y qui ne participent pas à la réaction peuvent être protégés temporairement d'une manière classique, par exemple les radicaux amino . libres par acylation, tritylation ou silylation, les radicaux hydroxyle libres par estérification ou éthérification, les radicaux mercapto par estérification, et les radicaux suifo ou carboxyle libres par estérification, notamment silylation. Après la réaction, ces radicaux peuvent, si la chose est désirée, être dégagés individuellement ou conjointement d'une manière classique.
ment dans les composés de formule I, les substituants en positions 2 et/ou 2 et 6 pendant les réactions ou au terme de celles-ci suivant des modes opératoires classiques pour l'apport d'autres substituants entrant dans le cadre de l'invention- Par exemple, des radicaux carbonyle peuvent être convertis en radicaux alcool, des radicaux aliphatiques non saturés peuvent être halogénés, des radicaux amino peuvent être alkylés ou acylés, des radicaux nitro peuvent être convertis en radicaux hydroxyamino ou amino, des radicaux hydroxyle peuvent être étherifiés ou estérifiés, etc.
Les pénèmes sous forme d'acides libres peuvent être convertis en leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou en esters faciles à hydrolyser (en particulier en esters hydrolysables par voie physiologique). Les sels peuvent être formés par réaction de l'acide libre avec une quantité stoechiométrique d'un acide ou d'une base non toxique I approprié dans un solvant inerte, puis isolement du sel recherché, par exemple par lyophilisation ou précipitation. Les esters et en particulier les esters hydrolysables par voie physiologique, peuvent être préparés comme les esters correspondants des pénicillines et céphalosporines. Les mélanges d'isomères ainsi obtenus peuvent être fractionnés en leurs isomères constitutifs suivant les techniques habituelles. Les mélanges de diastéréoisomères, par exemple, peuvent être séparés par cristallisation fractionnée, chromatographie d'adsorption (sur colonne ou en couche mince) ou suivant d'autres techniques de séparation appropriées. Les racémiques obtenus peuvent être dédoublés en leurs antipodes de la manière habituelle, par exemple par formation d'un mélange de sels diastéréoisomères avec des réactifs salifiants optiquement actifs, séparation des sels rln a o+-à η ό ^-î a+- rlôiTGCPÛTnprit fipB f». ΓΥΠΤη O Q Q <3 T T "h TA Q à TlOTtï T> des sels ou bien par cristallisation fractionnée dans des solvants optiquement actifs.
L'invention a de plus pour objet un procédé de préparation des composés de formule I suivant lequel on cyclise un composé de formule : ?.
oi_tl p(q)3 C02R" où Q, représente"un radical phényle ou alkyle(inférieur), R11 représente un radical ester facile à éliminer et I et ï ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, dans un solvant organique inerte à une température s'échelonnant de juste plus de la température ambiante jusqu'à la tempe-?' rature de reflux du solvant, on élimine de manière connue le radical ester facile à éliminer et éventuellement d'autres radicaux protecteurs et au cas où Y représente un atome d'hydrogène, on convertit, si la chose est désirée, le produit en un autre produit dont Y ne représente pas un atome d'hydrogène, par réaction de ce produit avec un réactif électrophile correspondant dans un solvant inerte, en présence d'une base forte.
L'invention a aussi pour objet des formes de réalisation dans lesquelles des composés intervenant comme produits intermédiaires sont utilisés comme composés de départ et les autres stades opératoires sont exécutés sur ces derniers composés, ou bien le procédé est interrompu à un stade quelconque. De plus, des composés de départ peuvent être utilisés sous forme de dérivés ou être formés . . ni * i ♦
Les pénèmes sous la forme des acides libres faisant l'objet de l'invention, de même que leurs sels pharmaceuti-quement acceptables et esters hydrolysables par voie physiologique se sont révélés être de puissants agents antibactériens à large spectre utiles pour le traitement de maladies infectieuses provoquées chez l'homme et les animaux par des organismes tant Gram-négatifs que Gram-positifs. Ces composés sont utiles aussi comme suppléments diététiques pour la nourriture des animaux et comme agents pour le traitement de la mastite du bétail.
Les acides pénème-2 -carboxyliques et leurs esters hydrolysables par voie physiologique et sels phar-maceutiquement acceptables faisant l'objet de l'invention, c'est-à-dire les composés de formule générale I, où Y représente un atome d'hydrogène ont, par eux-mêmes, une activité antibactérienne et sont également des intermé-k diaires utiles (de préférence sous la forme où le radical carboxyle est protégé) pour la préparation des pénèmes 2,6-disubstitués de formule I par formation d'un anion et réaction avec un réactif électrophile.
Des composés actifs faisant l'objet de l'invention peuvent être présentés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant, en plus du constituant actif, un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces composés peuvent être administrés tant par voie orale que parentérale. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide, par exemple sous forme de capsules, de comprimés ou de dragées,ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Pour le traitement des infections bactériennes chez l'homme, les composés actifs de l'invention peuvent être adirri nistrés uar voie orale ou uarentérale en nu an- tité d'environ 5 à 200 mg par kg et par jour et de préférence d'environ 5 à 20 mg par kg et par jour en plusieurs prises, par exemple en trois ou quatre prises par jour.
Ils peuvent être administrés sous forme de doses unitaires contenant, par exemple, 125» 250 ou 500 mg de constituant actif avec des véhicules ou diluants physiologiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet un procédé pour combattre les infections bactériennes chez les animaux, en particulier homéothermes, suivant lequel on administre un acide de formule I ou un ester hydrolysable par voie physiologique ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant ou bien une composition pharmaceutique en comprenant à l'hôte infecté, la quantité administrée étant suffisante pour combattre l'infection.
On trouvera ci-après des exemples de préparation ! de composés de départ et de produits finals faisant l'ob jet de l'invention. Toutes les températures sont données en °G. Pour la commodité, les exemples sont rédigés au moyen d'abréviations dont certaines sont précisées ci-après.
ICS ou GSI isocyanate de chlorosulfonyle éther pet. éther de pétrole P.Eb. point d'ébullition R. M. IJ. résonance magnétique nucléaire h heure éther éther diéthylique (sauf indication con traire)
Gelite terre de diatomées vendue par la Société
Johns-Manville Products Corporation t.a. température ambiante PHB p-nitrobenzyle *Π TP *r\ λ τ w 4- Λ *f*n o -î rvn HLA. ou LAH hydrure de lithiumaluminium n-BuLi n-hutyllithium.
MIBC ou MIBK méthylisobutylcétone
Et C2H?-
Tr -C(C6V3
Me CE,- IHF tétrahydrofuranne
Pix ou 0 phényle DMF diméthylfozraamide TEA triéthylamine GPNB ou PNB G glyoxylate de p-nitrohenzyle ŒHP tétrahydropyrannyle ATF ou TFA acide trifluoroacétique SEPT ou HMPA hexaméthylpho sphorotriamide
EtOAc acétate d'éthyle DMSO diméthylsulfoxyde j Ac GH^CO-
Ms CÏÏ3S02- DMAP 4-diméthylaminopyridine ,
Py pyridine DAL ou LDA diisopropylamidure de lithium DBu diazabicy clorundécène TD ou DE tenue de diatomées TMS triméthylsilyle EXEMPLE 1.-
Aoide 2 '-(2 '-diéthylphosohono-11 -éthyl)pénème-3~carboxylique.
r^\_(CH2)2#-(OEt)2
Yo2h
(EtO) 2-P-(CH2) 2C02CH3 -). (Et0)2L{CH2)2C02H -V
i 2
(EtO) 2P- (CH2) 2COCl -* (Eto) 2~^~CH2) 2COSH
3 1 l On agite sous refroidissement au bain de glace pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant 15 minutes, un mélange du composé 1 (11,2 g, 50 millimoles) et d'hydroxyde de sodium 5 N (10 ml). On extrait le mélange à l'éther et on rejette l'extrait. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 5 N, puis on l'extrait au chlorure de méthylène pour obtenir, après séchage et évaporation du solvant, 10 g (95%) du composé 2 qui est une huile dont le spectre EMET (CDCl^) comprend les signaux 5 suivants : 4-,1 (4-ïï, m), 1,8 - 2,9 (4Ή, m) et 1,2 (6H, t).
On ajoute, goutte à goutte, du chlorure d'oxalyle (2,7^ g soit 1,88 ml, 21,5 millimoles) à une solution refroidie au bain de glace du composé 2 (2,26 g, 10,76 millimoles) . On conserve le mélange à la température ambiante pendant 6 heures, puis on l'évapore à siccité. On chasse par azéotropie avec du benzène, les traces de chlorure d'oxalyle pour obtenir 2,4- g (rendement quantitatif) du com- posé 3 brut dont le spectre IR révèle le radical à 0» OU.
1800 et 173? cm 1 et dont le spectre RM comprend les signaux <$ suivants : 4-,3 (4-H, m) , 3,0 ~ 3,7 (2H, m), 2,0 - 3,0 (2H, m),.l,4- (6H, m). On fait réagir ce composé avec du sulfure d'hydrogène et de la triéthylamine de façon classique pour obtenir 1,9 g (80%) du composé 4- qui est une. huile dont la pureté estimée est de 80%. Le spectre RM de ce dernier composé comprend les signaux 6 suivants : 4-,1 (4-ïï, q), 2,7 - 3,? (2H, m), 1,7 - 2,? (2H, m) et 1,33 (6ïï, t).
_°Ac ? 9 - c ^(CH,) _î(OEt) .
| J' (EtO)2l4-(CH2)2(!!s _|^SvY^ 3 2 2
0^~NH 4 0J-N
1 6
It,.
f
On ajoute une solution 1 M de EaHCO^ (10 ml) au composé 4- (1,9 g, 8,4- millimoles) en opérant en atmosphère d'azote, puis on ajoute le composé ? (0,813 g, 6,3 millimoles) dans de l'eau (3 ml). On ajuste le pH du mélange à 7-8 par addition d’un supplément de bicarbonate de sodium. Après avoir laissé le mélange reposer pendant 4- heures, on l'extrait au chloroforme pour obtenir, après séchage et concentration, 1,05 g (56,4·% sur base du composé 5) du composé solide 6 dont le P.R. est de 64- - 67° et dont le spectre EM comprend les signaux 5 suivants : 7,7 (ΓΓΗ), 5,3 (1H, q), 4-,2 (4-H), 3,8 (1H, q), 3,5 (1,H, q), 2,6 - 3,2 (2H, m) , 1,7 - 2,4- (2H, m), 1,3 (6H).
S JCH î J(OEt) (CH ) X(OEt)
rfY _. fYY
J— NH qJ— Ν-γβΗ
C02PNB
6 7
On chauffe au reflux dans du "benzène (6 ml) , un mélange du composé 6 (260 mg.,· 0,88 millimole) et de glyoxylate de p-nitrobenzyle (198 mg, 0,88 millimole) pendant 16 heures en utilisant un appareil de Dean & Stark pour obtenir, après évaporation du benzène,14*53 mg du composé 7 qui est une huile épaisse dont le spectre EM comprend les signaux 6 suivants : 8,3 (2ÏÏ, d), 7,6 (2H, d), 5,3 - 5,7 « , *f,9 (OH), if,2 (IfH), 3,55 (1H, 'q), 3Λ (lïï, q), 2,5 - 3,2 (2H, m), 1,7 - 2,5 (2ÏÏ, m) , 1,3. (6h) .
\ /pu , S/OFM ' e (CH ) 1*- (OEt) .
πΎ Λ ’ ^ γ = , .
o^'y1
L2PNB COpPNB
•j 8
On dissout le composé 7 (50^ mg, 0,88 millimole) dans une solution 1 M de pyridine dans du têtrahydrofuranne (0,9 ml). On ajoute à la solution, goutte à goutte et sous agitation avec refroidissement au bain de glace, une solution 1 M de chlorure de thionyle dans le têtrahydrofuranne (0,9 ml) et on agite le mélange au froid pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant *+0 minutes. On y ajoute du benzène (10 ml), puis on sépare le solide par filtration. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir ^-63 mg (rendement quantitatif) du composé 8 brut dont le spectre EMU comprend les signaux 6 suivants : 8,3 (2H, d), 7,6 (2ÏÏ, d), 6,1 (1H, s), 5,7 (1H, m), 5,3 (2H, d), \,2 (>fH), 1,8 - 3,6 (6H, m), 1,3 (6h).
, (CH ) i(OEt) S. .(CH ) X(OEt)
rTY -- rfY
C0^-ΝγΦ3
CC^PNB C02PNB
8 9 A une solution du composé 8 brut (M33 mg, 0,88 millimole) dans du tétrahydrofuranne (h ml), on ajoute de la tri-phénylphosphine (236 mg, 0,9 millimole) et de la 2,6-luti-dine (96 mg, 0,9 millimole), puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 65 heures. On filtre le mélange, puis on concentre le filtrat et on chromatogra- s ‘ phie l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de 2% d'éthanol pour obtenir 203 mg (30,6%) du composé 9 qui est une huile qui, par repos, forme un solide dont le P*3?· est •de 126 - 128° .
_ . (CH_) J(OEt)
Ff Y -► ) ï(oet)
3 d^-NY
1 CO PNB
C02PNB , 2 9 10
On chauffe au reflux pendant 5 heures, une solution du composé 9 (V70 mg, 0,635 millimole) dans du. toluène (30 ml), puis on concentre le mélange et on chromatographie le résidu sur de la silice dans de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 167 mg (56%) du composé 10 sous la forme d'une huile dont le spectre IR comprend des signaux pour '0 = 1795, 171Ο cm 1 et dont le spectre RM comprend les signaux 6 suivants : 8,3 (2H, d), 7,7 (2H, d), 5,7 (1H, m), 5,38 (2H, d), H,1 (H-ïï), 1,8 - 3,8 (6η) , 1,35 (6H).
mt)2 —^ ojiq^i0Ec’2
C02PNB c02H
10 il
On ajoute du bicarbonate de sodium (9 mg, 0,107 millimole), de l'eau (1 ml) et de la Celite palladiée à 10% (60 mg) à une solution du composé 10 (59 mg, 0,126 millimole) dans du tétrahydrofurarme (3 ml) et de l'éther (1 ml), f puis on hydrogène le mélange pendant 2 heures sous 2,Hkg p pan cm . On isole le produit comme d'habitude pour obtenxr 36 mg (86%) du composé 11 sous la forme d'une huile dont le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour V = 1798, 173Ο, 1710 cm"1, et dont le spectre RM comprend les signaux 6 suivants : 9,0 (CQ2H), 5,6 (lïï, m), 4,*+ (½), 3,6 (lïï, q), 3,15 (1H, q), 1,7 - 3,0 (Η-H, m), 1,3 (6ïï).
EXEMPLE 2.-
Acide 6-acétoxyméthyl-2-méthylpénème-3-carboxylique.
AcO//"L'v|—\
C02H
Préparation du 1jl-diacêtoxypropène.
(Voir R.W. McTeer, brevet des Etats-Unis d'Amérique _>0Ac y^r—/hc
ics Acor^ '1 i ^ Ac0 I I
Ac0CH2CH=CH-0hc -—> J jJH 4 I NH
cr cr 1 2a 2b
Mode opératoire.
On ajoute de l'isocyanate de chlorosulfonyle (16,92 g, 0,12 mole), goutte à goutte sous refroidissement à -15° au "bain de sel et de glaces au composé 1 (18,96 g, 0,12 mole). On maintient le mélange jaune pâle à 5° PeD-” dant 5 heures au cours desquelles il vire au jaune foncé.
On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on le refroidit à -30°, puis on l'ajoute peu à peu à un mélange d'eau (3,** ml), de glace (17,0 g), de bicarbonate de sodium (0,3 g) et de sulfite de sodium (3Λ g) refroidi dans un bain de sel et de glace. Au terme de l'addition, on f agite le mélange résultant vivement pendant 20 minutes en ajoutant de petits suppléments de bicarbonate de sodium pour maintenir le pH à 7 - 8. On sépare les couches, puis on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (2 x JO ml). On sèche la phase organique combinée (ïïa2S0^:EaHC0^ 1:1).
On filtre le tout et on évapore le filtrat pour obtenir 17,^ g d'une huile. On distille celle-ci sous vide poussé (0,01 - 0,0J mm Hg) au bain d'air chaud (température 55 à 85°) pour séparer le composé 1. On refroidit l'huile brun clair non distillée, on la reprend dans de l'éther et on filtre la solution sur un mélange de Celite et de charbon pour obtenir, après évaporation à siccité, 5,28 g (22%) d'un mélange M-:l des composés 2a et 2b (comme l'indique le spectre EMU) sous la forme d'une huile incolore. Le spectre EMU comprend les signaux 6 suivants : 7,25 (h, HH), 6,0 j = 6,5), 4,4- (1,5a, a, J - 4-,5), 3,8 (0,25H, m), 3,5 (0,75H, m),2,13 (3H, s), 2,1 (3H, s). Le spectre IR comprend des signaux ^C-0 = 1^80 et 174-0 cm ^ ·
. .OAC
Acc/N-f CH3COSNa ^ J~m * SAc .SAc a 2 AcO-'N_/ Αοο'Λ-f ^-j '0Ac
_NH i-NH J-~NH
3a 3b 3c '
Mode opératoire.
On prépare du thioacétate de sodium en ajoutant de l'acide thioacétique (2,22 ml soit 2,363 g) à une solution 1 M de "bicarbonate de sodium (31,0 ml) en atmosphère d'azote. On ajoute le thioacétate de sodium à une solution r refroidie au "bain de glace et formée du composé 2 (5,2 g, 25,9 millimoles) et d'eau (20 ml), puis on agite le mélange pendant 4· heures à la température ambiante. On ajoute un peu d'acétone (environ 20 ml) pour rendre le mélange de réaction homogène. On chasse l'acétone du mélange par concentration sous vide, puis on extrait le mélange au chlorure de méthylène. On sèche l'extrait et on l'évapore pour recueillir 5,6 g (83,14·%) d'un mélange des isomères 3a et 3b. Le spectre RiST de l'huile brute révèle que le mélange comprend un composé trans et deux composés cis. On chromatographie un échantillon (550 mg) sur du gel de silice (30 g à 10% d'eau) qu'on élue avec le système benzène-éther-méthanol afin de recueillir 200 mg d'un mélange des composés 3a ©t 3b dans le rapport 7:1, puis 150 mg d'un composé cis incon-
Ί „ __J___ΏίνΓΛΤ_____,___ J___ „4___n f 1? rftf J
J = 4,3) auquel on attribue provisoirement la structure 3c. Le spectre RM comprend les signaux <5 suivants : 6,78 (H, HH), 5,52 (0,17H, d, J = >e), 5,18 (0,83H, d, J « 1,5), ^,37 (2ÏÏ, d, J - 4,5), 3,45 (H, m), 2,35 (3H, s), 2,05 (3H, s) et le spectre IR comprend des signaux pour ^q_q = 1765, 1740, 1600 cnT^.
ACO^V-/·“' V~{O^H2C02a'(0H)2 ^ s NH — —V c
0^ N —<|H-OH
° CO PNB
2 2’ i
Mode opératoire.
On chauffe au reflux pendant 20 heures en collectant l’eau dans un piège de Dean & Stark, un mélange du composé 3 brut (2,17 g, 10 millimoles) et de glyoxylate du * p-nitrobenzyle (2,5 g, 11 millimoles) dans 200 ml de benzène, après quoi on concentre le mélange sous vide pour recueillir 3,4 g du composé 1+ brut se présentant sous la forme d'une huile. On utilise celle-ci sans autre purification. Le spectre RM comprend les signaux 6 suivants : 7,5 - 8,5 (te), 5,2 - 5,8 (te), 3,4 - 5,1 (te), 2 - 2,4 (6H) et le spectre IR comprend des signaux pour x? C_Q = 1665, 17^0, 1730, 1700 ouf1.
.—, N-CH—OH ^ N—CH—Cl co2pnb 0 co2pnb 4 5
Mode opératoire.
On ajoute, goutte à goutte, du chlorure de thionyle (1,01 g, 8,5 millimoles) dans du benzène (10 ml) à une solution refroidie au bain de glace du composé 5 "brut (3,3 g, 7,75 millimoles) et de pyridine (0,67 g, 8,5 millimoles) dans du benzène (20 ml), puis on agite le mélange à la température ci-dessus pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant 15 minutes. On décante la solution benzénique et on lave le semi-solide résiduel à trois reprises avec des aliquotes de 15 ml de benzène. On évapore la solution benzénique combinée pour recueillir 1,90 g (55%) du composé 5 -brut. Le spectre EMU comprend les signaux S suivants : 7,5-8,5 (W, 6,12 et 6,2 (lïï), 5,66 (1H, m), 5Λ (2H, d, J = 6), 3 - 7 (2H, m), 3,63 (H, m) , 2,if (3H, d) , 2,1 (3H, s) et le spectre IR comprend des signaux pour
Vc=o = 1765, 17lt0’ 1730’ 1700 f ......
AcO^^j-^KC (Φ) 3P Anc/N-^ J— n-Chci dioxanne ’ J—n —<ρ=ρ(φ) ^
0 ‘ ŒLPNB
CO PNB 2 2 5 6
Mode opératoire.
On chauffe à 55° pendant 18 heures, un mélange du composé 5 brut (1,90 g, if,27 millimoles),de triphénylphos-phine (1,572 g, 6 millimoles) et 2,6-lutidine (0,6if2 g, 6 millimoles) dans du dioxanne (20 ml). On refroidit le mélange, on le filtre et on évapore le filtrat pour recueillir 3,8 g d'une huile brute foncée. On chromatographie celle-ci sur du gel de silice pour obtenir 1,2 g (if2%) du composé 6.
acct^N—f Ac aco'^N—r^s\
I -V λ—CH
/-«-ΓΡ(Φ)3 3
C02PNB Vo2PNB
^ . 7
Mode opératoire.
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution du composé 6 hrut (1,20 g, 1,79 millimole) dans du toluène (15 ml). On refroidit la solution et on l’évapore pour obtenir une huile qu’on chromatographie sur de la silice (30 g) dont on l’élue avec du benzène pour obtenir 0,½ g (57%) du composé 7·
Analyse pour °17ïï16W :
Calculé : C, 52,0M-; H, h-, 11; H, 7,1½%.
Trouvé : C, 51,77; H, ^08; N, 7,30%.
On sépare les isomères cis et trans par chromatographie prudente sur du gel de silice (60 g) qu’on élue au benzène. L’isomère cis donne un spectre EMET (ppm, CDCl·^) comprenant les signaux S suivants : 7,5-8,5 (½^ aromatiques), 5,^7 (1H, d, J = 5, H-5), 5,28 (2ÏÏ, quadruplet AB, benzyle), ^33 (2H, d, AcOOHg) , ^20 (1H, dt, H-6), 2.31 (3H, s, CH^), 2,0 (3H, s, CH-,CO) et un spectre infrarouge comprenant des signaux pour Ν?·α=£) = 1770, 17^, 1730 cm "*. L’isomère trans donne un spectre EMET (ppm, CDGl^) comprenant les signaux δ suivants : 7,5 “ 8,5 (½^ aromatiques), 5,53 (1H, d, J = 2, H-5), 5,30 (2H, quadruplet AB, benzyle), ^32 (2H, d, Ac0CH2), ½,27 (ÎH, dt, J = 5, J = 2, H-6), 2.31 (3H, s, CH-,), 2,0 (3H, s, CH-,C0) et un spectre infrarouge comprenant des signaux pour vc-0 = 1^70, 17^, 1730 cm
Acd'-"''] H Pd/C Acl/Vv <Ç CH
o^_I /-“3 Hagc03—^ 3 CO^NB CO^Na 2 J.
Mode opératoire.
On ajoute du bicarbonate de sodium (25,2 mg, 0,3 millimole) et du charbon palladié (110 mg) à une solution de l'isomère trans 7 (119 mg, 0,3 millimole) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) et de l'eau (7 ml) et on effectue l'hydrogénation pendant 4 heures et 30 minutes sous 2,11 kg par cm . On filtre ensuite le mélange et on sépare les couches. On lave la couche aqueuse à l'éther, puis on la lyophilise pour obtenir 40 mg (48%) du composé solide 8. Le spectre IR comprend des signaux pour O q_q = 1765} 1740, \ 1600 cm’"'1' et le spectre RMN (ppm,D^0) comprend les signaux £ suivants : 5jÎ?2 (1H, H-5), *+,85 (2H, AcOCELQ , 4,0 (lïï, H-6), 2,65 (3H, CH3), 2,40 (3H, CH300).
C02Na 'co H
£ ‘ ' n
Mode opératoire.
Au moyen d'acide chlorhydrique 1 R froid, on acidifie une solution de l'isomère trans brut 8 (100 mg) dans de l'eau froide (2 ml) puis on l'extrait au chloroforme. On sèche l'extrait (la^SO^) et on l'évapore pour obtenir 30 mg d'un solide jaune pâle ayant un P.P. de 111 - 1 Ί 20 ανοΛ riAAnrrmAci -hï nn _ Τ,ο ση»Λ+:τ>ρ TR ρ.ητητνρρη ri γΙαη ri οτιοπυ pour V = 1780, 17!?0, 1680 cm (pur) tandis que le spec-tre IR (EBr) comprend des signaux pour Ό G=0 “ ^775 (fort), 17*+!? et 1670 cm 1.
Le traitement du 6-acétoxyméthyl-2-méthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle effectué comme ci-dessus donne l'isomère cis du sel de sodium et de l’acide libre. EXEMPLE 3.- 6-(2 '-hjdroxyisopropyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de potassium, (procédé avec anion).
/
VU
0 t02K
/TV“.
CO H ^ + CO K
2 K Λ 1 4a
On ajoute, goutte à goutte, une solution de l'acide 1 (116 mg, 0,627 millimole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (½ ml, fraîchement distillé sur hydrure de lithium-aluminium) à -78° à une solution de diisopropylamidure de lithium (préparée à partir de 7°,7 mg soit 98 microlitres ou 0,699 millimole de diisopropylamine et de 0,hh0 ml de n-butyllithium 1,6 M soit 0,70½ millimole par 30 minutes d'agitation à -78° ) dans du tétrahydrofuranne (2 ml). On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on y ajoute successivement de la diisopropylamine (70,7 mg soit 98 microlitres, 0,699 millimole) et du n-butyllithium 1,6 H (0,1+1+0 ml, 0,70½ millimole) à -78° . On agite ensuite le mélange pendant 10 minutes à 78° et on y ajoute rapidement de l’acétone (5 ml). On laisse le mélange réagir avec l'acétone pendant 10 minutes. On l'acidifie jusqu'à pïï 2 au moyen d'acide chlorhydrique à 1%, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle (4-0 ml) et on le lave à la saumure (3 x 20 ml). On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. Par êva- « poration du solvant, on obtient 90 mg de résidu brut ou composé (3a) qu'on reprend dans du chlorure de méthylène.
On dissout l'acide brut dans de la méthylisobutylcétone (2 ml) et on ajoute, goutte à goutte, à la solution, une solution de 2-éthylhexanoate de potassium. On obtient ainsi deux lots du sel de potassium (36,½ mg, 26%) sous la forme d'un mélange d'isomères cis et trans, dans lequel l'isomère trans est prépondérant. Le spectre EMU (ppm, hexadeutéro-diméthylsulfoxyde) comprend les signaux 6 suivants : 5j60 (1H, d, J?_6 ois - >*, h-5), 5,55 (1H, a, J5_6 trans - 2, I h-5), 3,93 (1H, d, σ6_5 ois = Μ-, H-6), 3,62 (1H, d, J6-5 trans = 2’ H_6> ’ 3,50 ( si , OH), 2.3M- (3H, s, CHj), 1Λ7, ΙΗΟ (6H, 2s, 2CH3), 1,35, 1,32 (6H, 2s, 2CH,), le spectre IR (nu.jol) comprend des signaux pour \? r,_, = 1765,
1582 cm ^ et pour = ^600 - 3100 cm ^ et le spectre UV
(EtOÏÏ) comprend des λ max à 257 nm ( ε = 3920) et 300 nm ( ε = 4-020).
EXEMPLE h.- 6-Hydroxybenzyl-2-méthylpénème-3-carboxylate de potassium, (procédé avec anion).
V
HoXrrVcH3 CO K 2 rö—3 Tct?-— w>xq^^ \ou ß \o,k 2 2 1 4b
On ajoute, goutte, à goutte, une solution de l'acide 1 (100 mg, 0,5^0 millimole) dans du tétrahydrofuran-ne anhydre (6 ml', distillé sur hydrure de litMumaluminium) à une solution froide (-78°) de diisopropylamidure de lithium (préparé à partir de 84- microlitres soit 60,6 mg ou 0,599 millimole de diisopropylamine et de 0,380 ml ou 0,608 millimole de n-butyllithium 1,6 M)dans du tétra-hydrofuranne (2 ml). On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on y ajoute successivement de la diisopropylamine ^ (8½ microlitres soit 60,6 mg ou 0,599 millimole) et du n-butyllithium 1,6 H (0,380 ml, 0,608 millimole). On agite le mélange alors pendant 7 minutes à -78° et on y ajoute rapidement 300 microlitres de benzaldéhyde. On laisse le mélange réagir à -78° pendant 20 minutes. On l'acidifie jusqu'à un pH d'environ 2 au moyen d’acide chlorhydrique à 1%, puis on le dilue à l'acétate d'éthyle (^0 ml) et on le lave avec un mélange 1:1 d'eau et de saumure (3 x 20 ml) et avec de la saumure (1 x 20 ml). On sèche le mélange organique sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on dissout dans la méthylisobutyl-cétone (2 ml). On ajoute, goutte à goutte, à cette solution, une solution de 2-éthylhexanoate de potassium. On obtient ainsi 35 mg (20%) du composé 4b sous la forme d'un mélange diastéréoisomère. Le spectre EM (ppm, hexadeutérodiméthyl-sulfoxyde) comprend les signaux S suivants : 7?95 (5^5 s, H aromatiques), 5,57 (d, J^_6 trans = 1,5, H-5), 5,1+5
Cd’ J5-6 trans = ^ H"«’ ?.35 (d, Jj_6 cis = ^ H-?), 5,0 (m, G-H hydroxÿbenzyle), 4-,25 (dd, cig = 4-, J6~C-H hydroxybenzyle = 10’ 5 3,90 (m, ïï-6), 3,65 ( si, OH), 2,35 (3H, 2s, OH^), le spectre IE (nujol) comprend des signaux pour "0 C=Q = 1760, 1590 cm-1 et pour Vqjj = 3600 - 3100 cm"1 et le spectre UV (H^O) comprend des à 252 nm ( ε = 5100) et 296 nm ( £ = 3300).
EXEMPLE 5.- 6^-Ίlhiomβthyl·-2-méthyl·pénème-3-oar'boxylate de potassium.
Çprocédé avec anion).
SMe
CO K
__2_______
> rf >CH3 -—-* LT V-CH
ch3sso2ch3
W + CO K
2 K 2 1 4c
On ajoute, goutte à goutte, une solution d'acide 1 (100 mg, 0,54-0 millimole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (5 ml, distillé sur hydrure lithiumaluminium) à une solution froide (-78°) de diisopropylamidure de lithium (préparé à partir de 84- microlitres soit 60,6 mg ou 0,599 millimole de diisopropylamine et de 0,380 ml soit 0,608 millimole de n-hutyllithium 1,6 H)dans du tétrahydrofuranne (2 ml). On agite le mélange pendant 7 à 8 minutes puis on y ajoute successivement de la diisopropylamine (84· microlitres soit 60,6 mg ou 0,599 millimole) et du n-butyllithium 1,6 M
(0,380 ml, 0,608 millimole). On agite le mélange pendant 7 minutes à -78° et on y ajoute rapidement un excès de thiométhylsulfonate de méthyle (300 microlitres). On laisse le mélange réagir à -78° pendant 5 minutes. On l'acidifie jusqu'à un pïï d'environ 2 au moyen d'acide chlorhydrique à 1%, puis on le dilue à l'acétate d'éthyle (4-0 ml) et on le lave avec un mélange 1:1 d'eau et de saumure (3 x 20 ml) et avec de la saumure (20 ml). On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant on obtient un résidu qu'on dissout dans de la méthyliso-* butylcétone froide (2 ml). On ajoute, goutte à goutte, à la solution froide, une solution de 2-éthylhexanoate de potassium. On obtient ainsi 4-0 mg (28%)du composé 4-c sous forme d'un mélange 8:3 des isomères cis et trans ayant un P.P. (décomposition) de 115 ~ 120°. Le spectre EMT (ppm, hexadeu-térodiméthylsulfoxyde) comprend les signaux 6 suivants : , 5,85 (1H, 4, J5_6 ois = 4, H-5), 5,57 CXH), d, J?_6 trans = 1,5, H-5), 4,87 (1H, d, J6_? ois = 4, H-6), 4,72 (1H, d, J6-5 trans = 1>5> H_6)' 3,^2.( si, OH), 2,37 (s, SCH^, 2,33 (s, CH,), 2,25 (s, SCHj). le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour V, 0 = 1770 et 1600 cm ^ et le spectre ITV comprend des "X à 252 nm ( g = 4200), 297 ( £ = 3700)·
fflctX
EXEMPIÆ 6,- l-(p-Hitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-4— (argentomercaptidyl)-2-azétidinone.
.SAg ο^ΪγΦ3 co2pnb STr . OAc / _/ TrSH 1
NaOMe * J— N„ i . -
On dégaze pendant 30 minutes au moyen d'un courant d'azote une suspension de tripliénylmétliylmercaptan (13,8 g, 0,05 mole) dans du méthanol (90 ml). On refroidit le mélange à 0° et on y ajoute peu à peu de l'hydrure de sodium (2,½ g soit 0,05 mole, dispersion à 50% dans l'huile).
On agite la solution résultante pendant 5 minutes, puis on y ajoute rapidement de la ^-acétoxyazétidinone (7,7 g, 0,059 mole) dans de l'eau (55 ml). La ^triphênylméthyl-mercaptoazétidinone 2 précipite immédiatement. On agite le mélange pendant ^ heures à la température ambiante. On sé-t pare le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On lave la solution dans le chlorure de méthylène avec l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau et de la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium pour isoler avec un rendement de 89,8% le composé ayant un P.E. de 1^6,5 - 1V7,5°.
Analyse pour ¢^22^19^0^ :
Calculé : C, 76,^-9; H, 5,5^5 E, 05; S, 9,28%.
Trouvé : 0, 76,5^; H, 5,60; .H, M-,00; S, 9,36%.
Le spectre EM (ppm, CDCl^) comprend des signaux δ suivants : 7,60 - 7, 10 (15H, m, H-trityle), 4,62 (1H, si, NH), (1H, dd, Jlt_3 trans = 3,0, J^3 oi6 = i, H-Jf), 3,24- (1H, ddd’ Jgem = J3-1+ ois ” J3-HH ” 1’8» 2,81 (1H, ddd, Jge.m - -15, J3Jt trans”3’0’ J3-HH = H-3) et le spectre IE (CHC1-.) comprend des signaux pour V = 1760 cm ^ et = 335-0 cm __ ÇHO ßTr ^STr _/tt ÎO PNB r—f r-<
J 2 , ► OH + J_1 OH
J—]ννη ο^~νΎ c/-
CO PNB CO PNB
2 ·* 3. 2
On chauffe au reflux du glyoxylate de p-nitro-benzyle hydraté (5-,55- g, 0,02 mole) et de l'azétidinone 2 (6,90 g, 0,02 mole) dans du benzène pendant 2k heures en utilisant un piège de Dean & Stark contenant du tamis mole- Ö culaire 3A. On ajoute des suppléments de glyoxylate (2 x k^k mg, 2 millimoles) en entretenant le reflux pendant 18 heures après chaque addition. On dilue le mélange à 1' éther, on le lave avec de 11 acide chlorhydrique aqueux à 5%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 5%, de l'eau et de la saumure. On sèche la phase organique sur du f sulfate de magnésium (12 g, rendement quantitatif). On sépare une petite fraction du mélange épinière sur une plaque de gel de silice (chlorure de méthylène-éther 6:5·). Isomère A :
Rf = 0,87, P.E. 170,5 - 171,5°.
le spectre RMN (ppm, CDCl^) comprend les signaux δ suivants: 8,07 (2H, d, J=9, ïïm aromatique), 7,5-5 (partie de d, Ho aromatique), 7,5-0 - 7,00 (15e1, m, trityle), 5r 25 (2H, s,· CH2-PHB), 4-,75 (1H, s, H-C-0), 5-,37 (1H, dd, ^ trans = 3, J3^ ois *· H=3)> 2’83 (1H> dd> Jgem = l6· V3 ois - ^ H-ll·), 2,10 (1H, dd, Jgem = 16, trang . 3, H-4), 1,^2 ('si, OH) et le spectre IR (CHGl^) comprend des signaux pour ^ q_q = 1770 et 176Ο cm-"'’ (épaulement),
Oj,0 = 1525 cm-1 Bt -J0H = 3W c«"1.
Isomère B :
Le spectre RMN (ppm, CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,13 (2ÏÏ, d, J = 9, Hm aromatique), 7 ,k7 (2H, d, J = 9,
Ho aromatique), 7 ,k0 “ 7,00 (15H, m, trityle), 5,30 (3H, s, ch2-pnb, H-C-0),. M5 (1H, t, J = 3,5, Ξ-4), 2,90 - 2,70 (2ÏÏ, AB partie de ABX, H-M·), 1,55 (si » OH) et le spectre IR (GHGl^) comprend des signaux pour''?c_Q = 1767, 1755 cm“1 (épaulement), n?N02 = 1525 cm ^ et ^0H = 3500 cm“1.
.STr ^STr r-f< S0C12 r~[ OH Uridin. /-Ηγ“
L CO PNB
CC^PNB 2 3 4
On ajoute de la pyridine (1,9 g, 2^-,1 millimoles ou 1,94· ml) à une solution froide (-15°) de 1'azétidinone 3 ^ (12 g, 21,7 millimoles) dans 150 ml de tétrahydrofuranne séché sur tamis moléculaire et en opérant en atmosphère d'azote, on ajoute, goutte à goutte, du chlorure de thionyle (2,86 g, 2k millimoles, 1,88 ml). On agite le mélange pendant 4-5 minutes à -15°· On sépare par filtration le précipité qu'on lave au Benzène. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on reprend dans du benzène et auquel on ajoute du charbon activé pour isoler finalement 11,7 S (9k%) du composé recherché après cristallisation dans le chloroforme. Le spectre RMN (ppm,0DCl^) comprend les signaux δ suivants : 8,17 (2H, d, J = 8, Hm aromatique), 7,67 - 7,00 (17H, m, Ho aromatique, Ir-ïï), 5,80 (s, H-C-Cl), 5,37, 5,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PEB), Ml (1Ξ, m, H-4-), 3,27 -2,kO (2H, m, ïï-3) et le spectre IR (pellicule. KBr) comprend des signaux pour \?c_0 = 1785, 1770 cm“1 et = 1-525 cm 1.
_^STr p _^STr J 2,6-lutidine QJ—
CO^NB _ CQ2PNB
1 5
On ajoute de la triphénylphosphine (7,86 g, 30,0 millimoles) et de la 2,6-lutidine (2,36 g soit 2,56 ml, 22,0 millimoles) à une solution de la chloroazétidinone b (11,6 g, 20,2 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (100 ml, distillé sur hydrure de lithiumaluminium). On chauffe le mélange au reflux pendant 72 heures. On recueille le précipité par filtration et on le lave à l'éther. On lave la solution organique avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2% et du bicarbonate de sodium aqueux à 5%, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on purifie par passage sur du gel de } silice (200 g). On élue le phosphorane désiré avec des mélanges à 30, U-0 et JQfo d*éther dans du benzène pour recueillir 11,if g (70,½%) du composé recherché ayant un pH de 201 -202°.
'Analyse pour
Calculé : C, 73,57*, H, 5,OU·; N, 3,50; S, U,01%.
Trouvé· : C, 73,58; H, U,91; H, 3,UU·; S, 3,87%· le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour = 17M-0 cm'1, v?phosphoraM = 1620 et 1610 cm'1 et = 1525 cm“1.
._i AgN03 _^SAg J- Ν^ΡΦ3 Pyridine J^N Ρφ3
CO PNB I
2 CO.PNB
2 5 6
On dissout de la 4™tritylmercaptoazétidinone 5 (1,6 g, 2 millimoles) dans le chlorure de méthylène (20 ml) et on chasse le solvant à 55 - 60°. On dissout le phospho-rane 5 à 55 “ 60° dans du méthanol (32 ml) préchauffé à 55 - 60°. Immédiatement après la formation d’une solution méthanolique du composé 6, on ajoute à la solution un mélange préchauffé à 55" “ 60° de solution méthanolique de nitrate d'argent 0,15 M (16 ml, 1,2 équivalent) et de py~ ridine (17*+ mg, 178 microlitres, 2,2 millimoles, 1,1 équivalent). On retire immédiatement le hain-marie. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et à 0° pendant 1 heure. On sépare par filtration le mercaptide d'argent 6 qu'on lave deux fois avec du méthanol à 0° et trois fois à l'éther pour obtenir le composé recherché (1,12 g, 84-,5%) ayant un P.E. de 130 - 35 (décomposition).
Le spectre IR (CHGl^) comprend des signaux pour V C_Q = 1795» Y 1725 cm-1 (épaulement), \3 phosphorane =l620> l6o5 cm“1 et VMo2= 1530 O»-1.
EXEMPLE 7.- l-(p-iritrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylphosphoranyl)-1t— (argentomercaptidyl)-2-azétidinone.
I-S 3 K,COv*9K03 r—S
MeOH J-N
0 ^fFph3
COOPNB
7 i
On dilue une solution du phosphorane 7 (1,796 g, 3,0 millimoles) dans du chloroforme (3 ml) avec du méthanol (90 ml) et on la refroidit à 0° dans une atmosphère.
' d'azote, puis on y ajoute successivement du nitrate d'ar- σοηΊ- (C\ Cl cr \ . O nri 1 Ί i πιηΊ pr'1 (=>+: dn f’.aThnnatfl de. nn-ha aoinm (0,33 g, 2,4- millimoles). On agite le mélange de réaction à l'abri de la lumière à 0° pendant 15 minutes, puis on retire le bain réfrigérant et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On refroidit le mélange de réaction à -10° et on l'agite pendant 1 heure, puis on le filtre, après quoi on lave le mercaptide d'argent successivement au métha-nol froid et à l'éther pour obtenir 1,91 g (96%) du composé ayant un P.F. de 138 - 145° et dont le spectre IR (nujol) comprend des signaux à 174-8, 1620 et 1605 cm-1. Par chromatographie préparative en couche mince (acétate d'éthyle), on obtient le composé analytiquement pur ayant un P.P. de 14-0 - 145° (décomposition).
Analyse pour C^Hp^NpO^SPAg :
Calculé : C, 54,31; H, 3,65; U, 4·,22; S, 4-,83%.
Trouvé : C, 54,11; H, 3,48; N, 3,92; S, 4-,62%.
EXEMPLE 8,- i 1-(p-Uitrobenzyloxycarbonylméthyltriphénylpho sphoranyl)-4- (argentomercaptidyl)-2-azétidinone.
A. Utilisation de l'aniline comme base.
SCOCH, .SAg
j f J aniline/ AgNO^ p—J
J—N MiÔH * /—N
0 ^ ^=PPh^ 0 ^“C=PPh3
COOPNB COOPNB
1 6
On dilue une solution du phosphorane 7 (1,8 g, 3,0 millimoles) dans du chloroforme (4 ml) avec du méthanol (90 ml) et on refroidit la solution à -15° en atmosphère d'azote, puis on y ajoute successivement du nitrate d'argent (0,56 g, 3,3 millimoles) et de l'aniline (1,5 ml, 16,5 millimoles). On agite le mélange de réaction à l'abri de la lumière à -15° pendant 30 minutes, puis on retire le bain réfrigérant et on poursuit l'agitation pendant 2*+ heures. On refroidit le mélange de réaction à - 10° et on l'agite pendant 1 heure avant de le filtrer,puis on lave le mercaptide d'argent successivement au méthanol froid et à l'éther pour obtenir 1,55 g (77,9%) du composé ayant un P.]?, de 11*+ - 115°, dont le spectre IE (nujol) révèle l'identité avec le composé de l'exemple 7· 1- (p-Hitrobenzyl-2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate)- 2- azétidinone-4—thiolate d ' argent.
B. Utilisation de la 4--diméthylaminopyridine comme hase.
0SCOCH SAg
3 _AgNOyDMAP |-S
νγ^Φ3 CH2C12/CH3OH <y N '^ί>Ρφ3
CO.PNB CO PNB
6 *
On purge à l'azote pendant 5 à 10 minutes une f solution du S-acétylphosphorane ci-dessus (17,96 g, 30 millimoles) dans un mélange 1:2 de méthanol et de dichlorométhane (*+50 ml) , on la refroidit à 5° et on y ajoute successivement du nitrate d'argent (5,35 g, 31,5 millimoles) et de la 4—diméthylaminopyridine (3,85 g, 31,5 millimoles). On retire le "bain de glace et on chauffe la solution au reflux vif pendant 2 heures, puis on l'agite à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute du charbon au mélange de réaction coloré, on le filtre et on évapore le filtrat. On redissout le résidu dans la quantité minimale de dichlorométhane et on ajoute la solution, goutte à goutte et sous agitation à du méthanol froid (300 ml). On recueille par filtration le sel d'argent précipité qu'on lave à l'éther et qu'on sèche pour l'obtenir ainsi en quantité de 18,1 g (91%); son spectre IE (CHCl^) comprend des signaux pour = 174-5 (0=0 de ß-lactame et 1β07 cm™1 (0=0 d'ester).
l-(p-lîitrobenzyl-2 1 -triphénylphosphoranylidène-2 “-acétate') -2-azétidinone-4-thiolate d'argent.
C. Utilisation du diazabicycloundécène comme base.
ä9Bo3 J- iy*, ~555Γδϊ55 > oJ_>1 Ρφ3
C02PNB CC^PNB
On dissout du S-acétylphosphorane ci-dessus (36,0 g, 0,60 millimole) dans du chlorure de méthylène (120 ml). On évapore le solvant pour obtenir une huile. On dissout l'huile résiduelle dans 24-0 ml de méthanol chaud (35°) et on y ajoute rapidement une solutionméthanblipue (420 ml) de nitrate d'argent (10,68 g, 62,8 millimoles). On agite la solution ou suspension résultante pendant 5 minutes à la température ambiante, on la refroidit au bain de glace et t on y ajoute en J? minutes, une solution'de diazabicycloundécène (8,96 ml, 60 millimoles) dans du méthanol (20 ml). On agite le mélange pendant 5 minutes. On recueille le solide par filtration, on le lave une fois avec du méthanol à 0° et de l'éther, puis on le sèche sous vide pour.obtenir 37,0 g (93%) du composé dont le spectre IR (nujol) comprend des signaux Ό_β__ (C=0) et à 1600 cm ^ (phosphorane).
R· Utilisation de la pyrrolidine comme base.
1- (p-Nitrobenzyl-2/-triphénylpho sphoranylidène-2 n-acétat e) - 2- azétidinone-4-thiolate d'argent.
SCOCH _sShq j—-j pyrrolidine_ J j J—N A9N03 0^~~N^C=PPh, 0 ^C=PPh . J | 3 I 3 COOPNB —
COOPNB
A une solution à 0° de ^-acétylthio-l-ip-hi^0“ benzyl-2,,-triphénylphosphoranylidène-2,,-acétate)-2-'azétidinone (0,60 g, 1,0 millimole) dans du chlorure de méthylène (2 ml) on ajoute du méthanol (½ ml), une solution de nitrate d'argent dans du méthanol (0,1½ ΪΓ, 7,86 ml, 1,1 millimole) et une solution de pyrrolidine (0,92 ml, 1,1 millimole) dans du méthanol (2 ml). On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange de réaction pendant 105 minutes, puis on le refroidit à -10° et on l'agite pendant 15 minutes avant de le filtrer. On lave le solide au méthanol froid et on le sèche sous vide pour obtenir 0,5^8 g (82,½%) du composé ayant un P.3?. de 115° et dont le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour V = 1755 (0=0) et 1600 cm ^ (radicaux aromatiques).
EXEMPLE 9.- l-ln-Nitrobenzvl 2’ -Trit)hénvlr)hosphoranylidène-2"-acétate)-2-azétidinone-^-thiolate de mercure (II).
S7x .
rf . rf"1’’ J-N J_M PPÏ1- ® Ns'C=PPh CT ν' 3 I 3 il
CO^pNB j CO^PNB
! «
On refroidit-à 5°? une solution du composé I (2,½ g, 3 millimoles) dans du dichlorométhane (15 ml) et on y ajoute une solution d'acétate mercurique (0,525 S» 1,65 millimole) dans du méthanol (15 ml). Après 2 heures d'agitation à 5°, on évapore le solvant et on redissout le résidu dans du dichlorométhane, puis on lave la solution à l'eau froide. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on ajoute à la solution organique du charbon et on la filtre, puis on évapore le filtrat pour obtenir une mousse qu'on cristallise par trituration dans l'éther. On obtient ainsi 1,73 S (91%) du composé ayant un P.E. de 123 “ 127° et (V^q de ß-lactame) et 1608 cm 1 (radical phényle).
EXEMPLE 10.- 2-Métii7/-l'pénème-3-O-nitrobenzylcarboxylate (à partir du mercaptide intermédiaire).
|-S 2 g 2CH3C0C1 2 |-^SC0CH3 or—N^Y^PPh3 Pyridine </^Ν\^*ΡΚ3
C02PNB C02PNB
- 11 III
On agite à pendant 1 heure, une solution du composé II (262 mg, 0,2 millimole), de chlorure d'acêtyle (35 mg, 0,½½ millimole) et de 2 gouttes de pyridine dans 10 ml de dichlorométhane. On séparation par filtration le chlorure mercurique précipité et on lave le filtrat succes-I sivement à l'acide chlorhydrique dilué froid, à 1'hydroxyde de sodium et finalement à la saumure. On expose la solution organique pendant 2 minutes à un courant de sulfure d'hydrogène à 5° et on agite la solution à cette température pendant encore 10 minutes pour faire précipiter les dernières traces de sel mercurique. On ajoute un peu de chardon au mélange noir qu'on filtre sur de la Oelite. Par évaporation du filtrat limpide, on obtient 193 mg (80,7%) du composé III sous forme d'une matière mousseuse. Le spectre IR (CïïCl^) comprend des signaux à 1755 cm 1 ( V c_0 de ß-lactame), 1692 cm""1 ( gQ0Qg; ) e_b 1620 (radical phényle).
PU — .iCb
I« „„„ CO_PNB
C02PNB 2
On chauffe au reflux en atmosphère d'azote pendant 150 minutes, le phosphorane III (75 mg, 0,126 millimole) dans du toluène (10 ml). Par évaporation du solvant, puis purification du résidu on obtient un dérivé cristallin (25 mg, 63%) dont les propriétés physiques et spectroscopiques sont en parfait accord avec celles du composé recherché .
Si la chose est désirée, on peut soumettre le composé IY à l'hydrogénation (Celite palladiée à 30%) pour obtenir l'acide 3-carboxylique correspondant.
EXEMPLE 11.-
Acide 2-aminométhylpénème-3-carboxylique (à partir du mercaptide intermédiaire).
\:ooh
F
JSCOCH N
r—r^A9 C1C0CH>NT fl LL °λ
O ^C=PPh_ I
1 J COOPNB
COOPNB
2 1 -
On refroidit à 0° en atmosphère d'azote, une solution du mercaptide d'argent 1 (1,25 g, 1,99 millimole) dans du dichlorométhane (15 ml) et on y ajoute, goutte à goutte, une solution 2 M de chlorure d'azido-acétyle dans du dichlorométhane (1,13 ml, 2,26 millimoles). On agite le mélange de réaction à 0° pendant 1 heure, puis on retire le bain réfrigérant et on poursuit l'agitation pendant 5 heures. On filtre le mélange de réaction sur de la Celite. nuis on lave les solides avec du dichlorométhane (35 ml). On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, après quoi on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous vide pour obtenir unsirop orange qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice n° 60 (30 g) qu'on élue avec de l'éther à. 2% d'acétate d'éthyle (200 ml), de l'éther à 6% d'acétate d'éthyle (200 ml) et de l'éther à 20% d'acétate d'éthyle (500 ml), le volume des fractions étant de 10 ml.
Par recombinaison et évaporation des fractions k9 à 80, on obtient 0,73 g (60,8%) d'une poudre jaune ayant un P.P. de 61 - 70°.
SCOCH.N, ^.s rf —â—► À—N. toluène
O |=pp-h3 COOPNB
COOPNB
2 3
On chauffe une solution du phosphorane 2 (0,593 g, 0,93 millimole) dans du toluène (20 ml) à 105° pendant 1 heure, puis on la refroidit à 23° et on la concentre pour obtenir un composé semi-cristallin qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice n° 60 (12 g) qu'on élue avec du benzène (100 ml) du benzène à 2% d'éther (100 ml) et du benzène à d'éther, le volume des fractions étant de 10 ml. Par combinaison et évaporation des fractions 18 à 26, on obtient un sirop jaune qui cristallise au repos en déposant 0,18 g (53,7%) du composé fondant à 127 - 128° et dont le spectre EMET (CDCl^) comprend, les signaux δ suivants : 8,22 (2ÏÏ, d, <T-go πτη = 8,8 Hz, Ho de p-nitrobenzyle), 7,60 (2ÏÏ, d, Ho = 8,8 ________„„T „ \ rr" Γ7Ί /HT ^ J T £ XJr-r T — 2,1 Hz, H-5), 5,33 (2H, centre de qAB, J = 14,0 Hz, CH2 de p-nitrobenzyle), 4,58 (2H, centre de qAB, J , = 15>0 Hz, CH2 en C-2), 3,88 (1H, dd, J6)? ois = 3,6 Hz, Jgem = 16,? Hz, H-6 ois) et 3,?? (1H, dd, fcraJ13 = 2,1 Hz, Jgea = 16,? Hz, ïï-6 trans), tandis que le spectre IR (nujol) comprend des signaux à 2115 et 2090 cm *" (H^), 1780 cm **" (C=0 de ß-lactame) et 1685 cm"·*· (G=0 d'ester p-nitrobenzylique).
Par chromatographie préparative en couche mince, on obtient un échantillon analytique fondant à 127 “ 128°.
Analyse pour C]_ 4^1^0^3 :
Calculé : C, 46,54; H, 3 07;-H, 19,37; S, 8,87%.
Trouvé : C, 46,43; H, 3,08; H, 19,37; S, 8,90%.
1 f V-CH N ...» CHJiH
2 3 . THF, ether, H20 2 2
tOOPNB \00H
1 4 l ' ' ' A une solution du péœnE3 (0,18 g, 0,5 millimole) dans du tétrahydrofuranne (6 ml), on ajoute successivement de l'éther (6 ml), de l'eau (6 ml) et de la Celite pal-ladiée à 30% (0,18 g). On soumet le mélange de réaction à l'hydrogénation sous 2,11kg par cm à 23° pendant 150 minutes, puis on le filtre sur de la Celite, après quoi on lave celle-ci à l'eau et on combine le filtrat avec les eaux de lavage et on lave le tout avec un mélange d'éther et de tétrahydrofuranne avant d'effectuer une lyophilisa“ tion donnant 30 mg (30%) du composé 4. [On dissout le composé insoluble dans l’eau et l'éther dans du chloroforme et on lave la solution organique à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 77 mg (42,8%) du _ ______ * j -, ✓ , -1 ~r 1 txtvttvt /» n . * j ·_ * , -i__ sulfoxyde comprend les signaux 6 suivants : 5,7 (dd, J5-6 cis = 3,5 Hz, J^_6 trans = 1,5 Hz, H-5), le spectre IE (nujol) comprend des signaux à 1775 cm-1 (C=0 de ß-lactame) et l6l5 et 1585 cm , tandis que le spectre UV comprend des λ^Ιχ à 300 ψ ( ε = 2320) et 307 y ( ε = 2685).
On obtient le composé H· du titre également à partir de l'intermédiaire 3 de la manière suivante : . I r'S H .Pd/D.E. —r^s\
I λ-CH M -2-.-Ù—~CR _ NH
J—2 3 THF, ether, -N 2 2
'COOPNB 2 COOH
2 !
On ajoute de la terre de diatomées palladiée à 30% (b,8 g) à une solution du pénème 3 (2,H· g, 6,89 millimoles) dans un mélange 1:1:1 de tétrahydrofuranne, d'éther et d'eau (165 ml). On hydrogène le mélange de * réaction à 23° pendant 150 minutes sous une pression de 3,16 fcg par cm , puis on filtre le tout sur de la Celite.
On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on lave le tout deux fois à l'éther, puis on centrifuge le . nouveau mélange et on le filtre à plusieurs reprises pour obtenir une solution limpide qu'on lyophilise afin d'isoler 0,622 g W%) du composé. On induit la cristallisation de ce composé par addition d'eau (0,8 ml), puis on centrifuge la suspension et on sépare l'eau pour recueillir un solide orange. On lave celui-ci deux fois à l'eau pour obtenir après séchage 0,273 mg (19,8%) d'un solide jaune clair dont le spectre W comprend des à 307 mp. ( £ = *+318) et 257 τψ- ( 8. = 2650) . On recueille une certaine quantité de composé de départ (1,2 g, 5°%)· °n peut également purifier le composé (50 mg) par chromatographie sur une colonne de m Λ A / . S 1 * -, « « Jl _ Ί /-\__-I _____1_______ qu'on elue avec de l'eau distillée, le volume des fractions étant de 1,5 ml et la grandeur observée étant l'indice
H O
de refraction)- Le spectre UV comprend des X ^ à 307 mu max / ( £ = 3597) et 255 mpa ( e = 24-24·).
On vérifie la stabilité du composé en milieu aqueux: en mesurant le spectre ÏÏV, les résultats étant rassemblés ci-après : UV = 6 h 307 ( ε = 354-5) et 255 ( ε = 2773) 21 b 307 ( ε = 3^67) et 255 ( É = 24-11) 28 h 307 ( ε = 3337) et 254-.( S = 2398) 4-6 h. 307 ( g = 3259) et 25½ ( ε = 2398) 70 h 307 (e = 3076) 9b h 307 ( ε = 284-2) 170 h 307 ( ε = 1900)
On conserve un échantillon du composé 4- à 23° pendant 3 jours et on relève à nouveau le spectre U? qui 0 * comprend des à 307 mp. ( £ = 3055) et 255 mp- ( ε = 2008).
On convertit le composé 4- comme décrit ci-après en deux autres dérivés de 2-pénème.
1.
-r"S\ © NaHCO ,H O ,-/H
οίΧ/-°ΗΛ " 0XX>Wch 0 - CH3J-0Et ΛΑ® 1 5 A une suspension du composé 4: (50 mg, 0,25 millimole) dans de l'eau distillée (0,5 ml), on ajoute 1 équivalent de bicarbonate de sodium (21 mg), puis de 1'acétimidate d'éthyle (21,8 mg, 0,024· ml). On agite le mélange de réaction à 23° pendant 20 minutes et on le lyophilise pour re- ·->-!· "I · 1 · 1 . TMIITÏ-I· /-P» Λ \ comprend les signaux S suivants : 5^7 (m, H-5) et 2,23 ( si, CH^ d'amidine), dont le spectre IR (KBr) comprend un signal à 1772 cm ^ (C=0 de ß-lactame) et dont le spec- Λ D2° tre UT comprend des Amax à 305 Μμ ( a = 3116) et 253 ψ.
( S = 2525)* On applique le composé 5 sur une colonne de Sephadex G10 (colonne de 1,6 cm x 100 cm qu'on élue à l'eau, la détection étant réalisée par observation du spectre IR tandis que le volume des fractions est de 1,6 ml), puis on lyophilise les fractions convenables pour recueillir 23 mg (^5%) d’une poudre légèrement jaune dont le _ ïï20 spectre UT comprend des Amax à 303 ip ( £ = 2960) et 2^-8 ip ( S - 2885).
°^ Λ«Ρ nir ° \ofta© ! i - ‘ A une suspension du composé b (50 mg, 0,25 milli mole) dans de l'eau distillée (0,5 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium (21 mg, 0,25 millimole) et on agite le tout pendant 90 secondes avant d'ajouter en 2 minutes, un mélange de bicarbonate de sodium (126 mg, 1,5 millimole) et de chlorhydrate de formimidate d'éthyle (16½ mg, 1,5 millimole). On agite le mélange de réaction pendant 10 minutes à23° puis on le lyophilise pour obtenir une pou-dre orange dont le spectre UT comprend un à 30^ np ( ζ = 2300).
EXEMPLE 12.- 2-Hyaroxyaminopropyipénèirie-3-carboxylate de sodium.
rTV'-'X», _ C02Na___ 1) NaOH 5%
°2N °2Et 2) HCl conc H
Δ 22 - · " 2
On ajoute l'ester 1 (21,6 g, 0,13½ mole) à une solution aqueuse froide à 5% d'hydroxyde de sodium (320 ml). On agite le mélange résultant pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le concentre à 250 ml et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait * le mélange à l'acétate d'éthyle (½ x 200 ml), puis on sèche les extraits organiques sur du sulfate de sodium. Par concentration à 1'évaporateur rotatif, on obtient 13,2 g (75%) d'une huile °2n'^Nv'/^co2h + soci2 -► o2tf'/Vs'XSscoci 1 3
On agite pendant 2 heures à 30°, une solution de l'acide 2 (13,2 g, 0,1 mole) dans du chlorure de thionyle (25 ml). Après évaporation du chlorure de thionyle, on distille le résidu sous vide à 76 - 78°/0,2 mm ïïg pour obtenir 8,8 g (58,3%) d'un liquide incolore dont le spec-• tre RMN (GDCl^) comprend les signaux S suivants : 2,HO
dont le spectre IE (pur) comprend des signaux à 1550 cm-*1 ( ^ jjo ) 1790 cm""1 ( Ό de chlorure d'acide).
/v 1) H2S/Et3N I 1 fl 2
°r cocl-J-iH
2) NaHC03/J^ I -
On ajoute rapidement une solution du composé 3 (19,*+6 g, 0,128 mole) dans du chlorure de méthylène (200 ml) à une solution agitée à une température de 0 à 10° de triéthylamine (36 ml, 0,256 mole) dans du chlorure de méthylène (500 ml) saturé de sulfure d'hydrogène à 0 - 5°·
On agite le mélange à -10° pendant 1 heure, puis on y fait barboter de l'azote pour éliminer le sulfure d'hydrogène en excès. On lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique à * 10%, puis on concentre l'extrait organique jusqu'à environ 150 ml, après quoi on y ajoute du bicarbonate de sodium (10,9 g) et de l'eau (500 ml). On ajuste le pïï à environ 7>5 au moyen de bicarbonate de sodium ou d'acide chlorhydrique. On refroidit le mélange résultant à 0° et on y ajoute de la V-acétoxy-2-azétidinone (16,8 g, 0,13 mole) dans de l'eau (20 ml) sous vive agitation. Après h heures, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de l'acide chlorhydrique à 10%, du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. On purifie le résidu par.chromatographie sur une colonne de silice qu'on élue avec de l'éther, puis de l'éther à 5% d'acétate d'éthyle pour obtenir une huile qu'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle et l'hexane afin de recueillir 3>5 g (12,5%) du composé h c/·».-, n 1 „ -Ρπ-ητγ,π kl ^ -kl „„„„J- "□ TP kl ~ ll C" _ )1/70 - ÇH(OH) ^°2pmb ,
° 0 ^H—OH
co2pnb 4 i
On chauffe au reflux un mélange he 1’azétidinone *+ (1,09 g, 5 millimoles) et d'hydrate de glyoxylate de p-nitrohenzyle (1,2 g, 5,25 millimoles) dans du benzène (100 ml) pendant 18 heures en utilisant un piège de Dean &
O
Stark contenant du tamis moléculaire ^A. Par évaporation du solvant, on obtient, sous la forme d'une huile, 2,1 g du produit d'addition de glyoxylate 5· socl7 . rY'SN|/Vs'/^NO: * 0 xJN2pnb Pï 0 f'Y"ci
C02PNB
5 6
On dissout du glyoxylate d'azétidinone 5 (2,1 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et on ajoute de la pyri-dine (0,57 ml, 7 millimoles) à la solution. On refroidit le mélange à 0° et on y ajoute lentement du chlorure de thionyle (0,5 ml, 7 millimoles). On agite le mélange pendant 1 heure à 0°, puis on le filtre avant de l'évaporer à siccité. Par filtration sur du gel de silice avec du chlorure de méthy- lène, on obtient 1,9 g (85%) d'une matière mousseuse X 2,6-lutidine .
pH—Cl .
I - c=p<i CO PNB | 3
2 CO PNB
On. ajoute de la triphénylphosphine (555 0,02 mole) de la 2,6-lutidine (2,5- ml, 0,02 mole) à une solution de chloroazêtidinone (6,2 g, 1½ millimoles) dans du tétrahydro-furanne (300 ml). On chauffe le mélange à 5-5° pendant 20 heu-res. On sépare par filtration le chlorhydrate de lutidine qu'on lave à l'éther. On évapore alors le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du dichlorométhane et avec un mélange 1:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Par évaporation des fractions éluées, on obtient 2,9 g (30%) d'un solide blanc.
rTsrTV^^ J_N toluène
V CO PNB
C02PNB 1 { · *
On chauffe au reflux pendant 150 minutes, le phosphorane 7 (2,0'g, 3 millimoles) dans du toluène (150 ml). Par évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du dichlorométhane et avec un mélange 9:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Par évaporation du solvant, on obtient un sirop qu'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle et l'hexane pour obtenir 0,82 g (5-0,7%) d'un solide blanc.
30% Pd/DE
J ί THF-ETHER-H^O-N aHCO >
° \θ PNB
- rr'y^^oH
Q<? N
C02Na 9
On ajoute de l'eau (10 ml), -du 'bicarbonate de sodium (10 mg, 0,127 millimole) et de la terre de diatomées palladiée à 30% (50 mg) à une solution de l'ester 8 (50 mg, 0,127 millimole) dans un mélange 2:3 de tétrahydro-furanne et d'éther (25 ml). On soumet le mélange de réac- p tion à l'hydrogénation sous 3»52kg par cm pendant 3 heures à 25°, puis on le filtre sur de la Celite et on lave les solides à l'éther. On lyophilise la solution aqueuse pour \ obtenir un composé hygroscopique sous la forme d'une poudre jaune (30 mg).
EXEMPLE 13.-
Acide 6-éthyl-2-aminométhylpénème-3-carboxylique, isomère cis et isomère, trans.
/*''·.->*s\ /X—
VcK2mi2 I /Ve 2hb2 çfe==· et qsJ- \o2H X02n a. Cis- et trans-3-éthyl-l-(p-nitrobenzyl-2 '-triphénylphosphora-nylidène-2'-acétate)-2-azétidinone-1l·-thiolates d1 argent.
On dilue avec du méthanol (90 ml) une solution des cis- et trans-3-éthyl-l-(p~nitrobenzyl-2'-phosphoranylidène-2 acétate)-1!-acétylthio-2-azétidinones (1,88 g, 3?0 moles, refroidit la solution à 0°, puis on y ajoute successivement du nitrate d'argent en poudre fine (0,51 g, 3,0 millimoles) et du carbonate de potassium (0,33 g, 2,4· millimoles). On agite le mélange vivement pendant 15 minutes à 0°, 3 heures à la température ambiante et 1 heure à -10°. On recueille par filtration le mercaptide d'argent précipité qu'on lave au méthanol et à 1'éther, puis qu'on sèche sous vide. On obtient ainsi le composé recherché sous la forme d'un solide grisâtre ayant un P.P. de 112 - 135° avec décomposition dont le spectre IR comprend des signaux pour >?c_0 = 1750, 1620 et 1605 cm-1.
b. Ois~ et trans-3~éth,yI--l-(p-nitrobenzyl-2'-phosphoranylidène-2*-acétate)-4~azidoacétylthio-2-azétidinones.
On refroidit à 0° une solution du mercaptide brut ci-dessus (1,31 g, 2 millimoles) dans du dichloro-méthane (15 ml) et on ajoute à la solution, en atmosphère t d'azote, une solution 2 M de chlorure d'azidoacétyle dans du dichlorométhane (1,13 ml, 2,26 millimoles). On agite le mélange à 0° pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 5 heures. Par filtration sur Celite, on sépare les sels d'argent insolubles et on les lave au dichlorométhane.
On lave le mélange des filtrats avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, après quoi on les sè-·.· ehe et on les concentre. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice (35 g) qu'on élue avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle. On concentre les fractions convenables pour obtenir 0,62 mg d'un mélange des formes cis et trans du composé acylé se présentant sous la forme d'un semi-solide et dont le spectre IR (CDCl^) comprend des signaux pour >>= 2105, 1760, 1690 et I62I cm c. Cis- et trans-2-azidométhvl-6-éthvl-pénème-3-carboxvTatP!s de p-nitrobenzvle.
On chauffe une solution du phosphorane "brut ci-dessus (0,60 g) dans du toluène (30 ml) à 105° pendant 1 heure, puis on la refroidit et on la concentre pour obtenir un résidu huileux qu’on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice (20 g) qu’on élue avec du "benzène contenant des proportions croissantes d’éther. On concentre les fractions utiles pour obtenir l'isomère cis et l'isomère trans ci-dessus. Pour l'isomère cis, le spectre ElffiT (ppm, GDCl^) comprend les signaux suivants : 8,25 (2H, d, J = 8,8, Ho de p-nitrobenzyle), 7,65 (2H, d, ffia), 5,93 (1H, d, J - ^,1, H-5) , 5,38 (2H, quadruplet AB, J = lH-,0, benzyle), h,68 (2H, quadruplet AB , J = 15,0, CH2-N3), 3,1* (1H, m, H-6), 2,0 (2H, m, ÇH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7,:4-, CH2ÇH3) et pour l’isomère f trans, le spectre EM (ppm, CDC13) comprend les signaux«? suivants : 8,18 (2H, d, J =8,8, Ho), 7,59 (2H, d, Bm), 5,52 (1H, d, J = l,il·, H-5), 5,33 (2Ξ, quadruplet AB, J - 1^,0, benzyle), 4-,58 (2H, quadruplet. AB, J = 15,0, CH2-H2), 3,7 (1H, dt, J = 1,4, J = 7,H-, H-6), 1,9 (2H, m, oh2oh3), i,i (3H, t, j ) 7,4·, ch2çh3).
d. Acide trans-2-aminométhyl-6-éthylpénème-3-carboxylique.
On réduit à 23° pendant 150 minutes sous une pression initiale d’hydrogène de 2,11 kg par cm , un mélange d'isomère trans de l'ester p-nitrobenzylique ci-dessus (0,20 g, 0,5 millimole),de tétrahydrofuranne (6 ml), d'éther (6 ml), d'eau (12 ml) et de Celite palladiée à 30% (0,20 g). On sépare le catalyseur par filtration sur de la Celite et on lave les solides à l'eau. On combine les filtrats et on les lave avec de l'éther et du tétrahydrofuranne, puis on 1 Λ ~ Ί Ί A ^ ~ A-UJ Ί ! -.* "U -V-,, -, 4— J « Ί \ ~ A * (12 mg). Par chromatographie sur une colonne de Sephadex G—10 qu'on élue à l'eau, on obtient l'isomère trans pur de l'acide (6 mg) sous la forme d'une poudre hygroscopique qui présente un spectre IR comprenant des signaux pour ^0=0 “ -*-775} l6l5 cm *", un spectre UV comprenant un X à 306 nm ( £ = 3^65) et un spectre RM (ppm,
ÏH3JX
D^O-diméthylsuifoxyde) comprenant les signaux S suivants : 5,k0 (1H, d, J = 2,0, H-5), 2,0 (2ÏÏ, m, , 1,1 (3H, t, J = 7λ, gh2çh3).
e. Acide cis-2-aminométhyl-6-éthylpénème~3~carboxylique.
Par réduction de l'isomère cis de l'ester p-nitro-benzylique, en opérant comme pour l'isomère trans ci-dessus, on obtient l'isomère cis de l'acide (13%) se présentant sous la forme d'une poudre hygroscopique jaunâtre qui présente un spectre IR comprenant des signaux pour V ç_q = 1775 et I615 cm-1, un spectre UV comprenant un ^-max à 30^ nm y ( ε = 3563) et un spectre RM (ppm, D2°“dim®tkylsulfo3^de) comprenant les signaux <5 suivants : 5>75 (1H, d, J = *f,0, H-5), 2,0 (2H, m, ÇH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7Λ, CH2ÇH3). EXEMPIÆ 14,-
On peut préparer les composés ci-après suivant le mode opératoire général de l'exemple 13- co2z
Agent d'acylation —-— 5_ z
CH3COCl -CH3 -CH3 Na, H
Ac2o -ch3 -ch3 Na, H
ch3co2so2ch3 -CH3 -CH3 Na, H
C2H5C0C1 -CH3 -CH Na, H
0CH2COC1 -CH3 -CH20. Na, K
0OCH2COC1· -CH3 -CH2O0 Na, H
^-COCl -CH3 -<] Na, H
Q-C0C1 ’ -CH3 _□ xar H
(CF3C0)20 -CH3 -CF3 Na C2H502C-C0C1 -CH3 -C02Et Na /-r—COCl \-y
N \ -CH } ^ Na, H
"V 3 V
I i CH3 CH3 ~CH,X_
1 i -i—CH-COCl  I -I
S^N N^i N3(CH2)2C0C1 -CH3 -(CH2)2NH2 h
N3(CH2)3COC1 "CIi3 'ÎCH2}3NH2 H
nc(ch2)2coci -ch3 -(ch2)3nh2 H
02N(CH2)3COCl -CH3 -(ch2)3nhoh Na, I
N3(CH2)4C0C1 -ch3 -(ch2)4nh2 h
N3(CH2)20CH2C0C1 "CH3 “CH20ÎCH2)2NH2 H
N3(CH2)2SCH2C0C1 -ch3 -ch2s(ch2)2nh2 k
AcNH(CH2)2C02C02Et -CH3 -(CH^NHAc Na, i CH3COCl “C2H5 _CH3 Na" 1 C2H5C0C1 “C2H5 "C2H5 Na, 1 0CH2COC1 “C2H5 “CH20 Na/ 1 0OCH2COC1 ’ ~C2H5 -CH2O0 Na, ]
Agent d'acylation Y χ Z
^-COCl “C2H5 Na, i
N3(CH2î2COC1 "C2H5 '"ÎCH2)2NH2 H
N3(CH2)3C0C1 ~C2H5 -(CH2)3NH2 h
02N(CH2)3COCl “C2H5 “(CH2)3NHOH Na, I
N3(CH2)4C0C1 ""C2H5 -(CH )4NH2 H
CH3COCl iso-C3H7 -CH3 Na, J
C2H-COCl iso-C3H? 'C2H5 NS/ 1 ^-COCl iso-C3H7 —<| Na, 1 -r- COC1 x j | iSO-C H ]j fl Na' ] rjTC0C1 is°-C3H7 V-jj Na, 1 i2CH2COCl iso-C3H7 -CH20 Na'
h n3ch2coci îso-c3h7 -ch2nh2 H
N3(CH2)2C0C1 iso-C3H? -(CH2)2NH2 h N3(ch2)3C°C1 iso-C3H7 -(CH2)3NH2 h 02N{CH )3G°c1 iso-C3H7 -(CH2)3NHOH Na, EXEKPLE 15«-
Acidescis- et trans-6-acétoxyméthyl-2-aoiinométhyl-pénème-3-carboxyliques.
/w-\ A0° J_1 /^~CH2NH2 c°2H ____ a·. 3-Acétoxyiaétiijl-I+-trityltiiio-2-azétidinones (isomères cis et trans).
isomères cis et trans de la 4—acétoxy-3-a.cétoxyméthyl-2-azétidinone (H·,7 g, 25 millimoles) (composé 2b de l’exemple 2), dans de l'eau (200 ml) à une solution vivement agitée de triphénylméthylmercaptide de sodium (s'obtenant à partir de 55» 2 g de triphénylméthylme-rcaptan et de 9,6 g d'hydrure de sodium dans 300 ml de méthanol). On agite le mélange à la température ambiante pendant 4- heures, puis on sépare les solides par filtration, on les lave à l'eau et on les dissout dans du dichlorométhane. On lave cette solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis on la sèche et on la concentre pour obtenir 85% d'un solide qu'on utilise tel quel pour 17expérience suivante.
b. Cis- et trans-3-acétoxym.éthyl-l-(p-nitrobenzyl-2'-hydroxy-2'-acétate)-4—tritylthio-2-azétidinones.
On chauffe au reflux une solution de l'azéti-i dinone ci-dessus (8,0 g, 20 millimoles) et de glyoxylate de p-nitrobenzyle (4-,54- g» 20 millimoles) au reflux dans du benzène (100 ml) en utilisant un séparateur de Dean & Stark
O
contenant du tamis moléculaire 3A. Après 24- heures, on ajoute un supplément du glyoxylate de p-nitrobenzyle (4-,54- g) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 24- heures. On dilue le mélange à l'éther et on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%» de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et de l'eau. Par séchage et concentration, on obtient avec un rendement de 100%, le mélange brut des isomères se présentant sous la forme d'une huile.
c. Cis- et trans-3~acétoxyméthyl-l-p-nitrobenzyl-2'-ehloro-2 '-acétate)-4·-'tritylthio-2-azétidinones.
On refroidit à -15° une solution des azétidinones 2b millimoles) dans du tétrahydrofuranne séché (150 ml) et on y ajoute, goutte à goutte, en atmosphère d'azote* du chlorure de thionyle (2,86 g, 2b millimoles). On agite le mélange pendant b$ minutes à -15°, puis on sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène, puis on concentre les filtrats pour obtenir un semi-solide (95%).
h· Cis- et trans-3-acétoxyméthyl-l-(p-nitrobenzyl-2'-triphénylphosphoranylidène-2'-acétate)-H-tritylthio-2-azétidinones.
On chauffe au reflux pendant 80 heures, un mélange des azétidinones obtenues en c (12,6 g, 20 millimoles), de triphénylphosphine (7*8 g, 30 millimoles) et de 2,6-lutidine (2,6 ml, 22 millimoles) dans du têtra-hydrofuranne (100 ml).’ On sépare les insolubles par filtration et on les lave à l'éther. On lave les filtrats > avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2%, du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et de l'eau, puis on les sèche et on les concentre. On dissout le résidu dans du benzène et on filtre la solution lentement sur une couche de gel de silice (250 g) puis on élue la silice avec des proportions croissantes d'éther dans du benzène. Par concentration des fractions utiles, on obtient un mélange (65%) des composés recherchés dont le spectre IR comprend des signaux pour V =
O U
17^0 cm"1, ^G=P0 = 1620, 1610 cm"1, O m =152 5 cm"1, e· Cis- et trans-3~acétoxyméthyl-l-(p-nitrobenzyl-2'-tri-phénylphosphoranylidène-2 '-acétate)-2-azétidinone-1f-thio.lates d'argent.
On dissout les azétidinones brutes obtenues en d (8,5 g, 10 millimoles) dans du méthanol chaud (55 “ 60°). A cette solution, on ajoute une solution chaude (55 " 60°) de
(0,87 g, 11 millimoles) dans du méthanol (80 ml). On laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante en 2 heures et on l'agite pendant 1 heure à O0-. On recueille par filtration le mercaptide d'argent qu'on lave au méthanol glacé, puis à l'éther pour obtenir 5,7 g (82%) du composé recherché fondant avec décomposition et dont le spectre IR
comprend des signaux pour "0 = 175-5, 175-0 et 1625 cm""1.
G“~U
f. Cis- et trans-3-acétoxyméthyl-5~azidoacétylthio-l-(p-nitrobenzyl-2 '-triuhénylphos-phoranylidène-2 1-acétate)-2-azétidinones.
On fait réagir le mercaptide d'argent obtenu en e (1,*+ g, 2 millimoles) dans du dichlorométhane (15 ml) comme dans l'exemple 13 avec du chlorure d'azidoacétyle (2,3 millimoles) pour obtenir 0,78 g d'une poudre jaune.
g. Isomères cis et trans de l'ester p-nitrobenzylique de l'acide 6-acétoxyméthyl-2-azidométhyl-pénème-3-carboxylique. t Qn chauffe à 105° pendant 1 heure, une solution du phosphorane brut ci-dessus (0,70 mg) dans du toluène (35 ml), puis on la refroidit et on la concentre pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice (25 g) par élution avec des proportions croissantes d'éther dans du benzène. On concentre les fractions utiles pour obtenir les isomères cis et trans du composé recherché. L'isomère cis présente un spectre RMN (ppm, CDCl^) comprenant les signaux <5 suivants : 8,5 - 7,5 (5-H, aromatiques), 5,67 (1H, d, J = 5, H-5), 5,31 (2H, quadruplet AB, CH2 bensyle), h, 50 (2H, quadruplet AB, OHJQ, 5-,33 (2H, d, AcOCH2), 5-,26 (lïï, dt, H-6), 2,0 (3H, s, CH3). L'isomère trans présente un spectre RMN (ppm, 03301^) comprenant les signaux S suivants : 8,5 - 7,5 (5-H, aromatiques), 5,62 (13, d, J = 2, H-5), 5,33 (2H, quadruplet AB, CH2 benzyle), 1. 1./Ί /'-ITT jj- TT ίΝ I. r'rs f ATT J -l - 4- Λ Ή /T TT TVT N on /on d, AcOCH2), 2,0 (3H, s, 0H3).
h. . Acide trans-6~acétoxyméthyl-2-aminométhyli)énèiiie-3-carboxylique.
Par hydrogénation de l'isomère trans ci-dessus, on obtient en opérant comme dans l'exemple 13, le composé recherché qui présente un spectre. IR comprenant des signaux pour ^q_q = 177!?, 17^0, 1616 cm-'*' et un spectre UV .comprenant un X à 301! cm ( 6 = 3192).
i. Acide cis-6-acétoxyméthyl-2-aminométhyl'Dénème-3-carboxylique.
Par hydrogénation de l'isomère cis, on obtient en opérant comme dans l'exemple 13, le composé recherché qui est un semi-solide hygroscopique instable.
EXEMPLE 16,-
On peut préparer les composés ci-après suivant le mode opératoire général de l'exemple 15· ! .
y ÏQ-
C02Z
Agent d'acylation Y x . _JL
CH3C0C1 -CH2OAc -ch3 h
C2H5C0C1 -CH2OAc "C2H5 H
k-COCl -CH2OAC -<1 H
(JC0C1 -ch2oac
(T“ -CH20AC
s'
Agent d1 acylation Y χ 2 N3(CH2)2C0C1 -CH2OAc -(CH2)2NH2 h N3 (Ch2) 3C°C3. -CH2OAc -(CH2)3NH2 h n3(ch2)4coci -ch2oac -(ch2)4nh2 h 02N(CH2)3COCl -CH2OAc -(CH2)3NHOH h CH3COCl -(CH2)2OAc -CH3 h
^-COCl -(CH2)2OAc -<3 H
N3CH2C0C1 -(CH2)2OAc -CH2NH2 h N3(CH2} 2C0C1 -(CH2)2OAc -(CH2')2WH2 h N3^CH2)3COC1 -{CH2)2OAc -(CH2)3NH2 h CH, I 3
CH-COC1 -CK-OAc -CH0 H
J Δ CH0 i 3 N3 CH2 COC1 -ClI-OAc -CH2NH2 h EXEMPLE 17.- * Sels de sodium des acides cis-ettrans-ô-Çl'-hydroxy-l'-éthyl)- 2-méthyli)énèiiie-3~carÎ)Oxyliques.
OH
(Y = -GH-CHy, X = -CH^) A une solution d'acide 2-méthy lpénème-3-carbo— xylique (100 mg, 0,5½ millimole) dans le tétrahydrofurarme (8 ml), on ajoute de la diisopropylamine (0,08 ml, 0,57 millimole) à 0° et du n-hutyllithium (0,75 ml, 1,20 millimole) à -78°. Après 2 minutes d'agitation à -78°, on ajoute de l'acétaldéhyde fraîchement distillé (0,5 ml) et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On arrête la réaction par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (10 ml), puis on lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On acidifie et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Par concentration de l'extrait séché dans l'acétate d'éthyle, on obtient une huile (^9 mg). On dissout l'huile dans de la méthylisobutylcétone et on ajoute à la solution un excès d'une solution de méthylhexanoate de sodium, dans la méthylisobutylcétone. Par addition d'éther, on fait précipiter les composes recherchés sous la forme d'un solide amorphe blanc (25" mg) dont le spectre KMÜ (ppm, D^O) comprend les signaux δ suivants : 5,6 - 5,83 (1H, m, H~5, cis et trans), 2,27 (3H, s, CH3), 1,22 et 0,09 (3H, 2d, CI^).
EXEMPLE 18,-
Sel de sodium de l'acide cis-6-(l'-hydroxy-l'-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylique (isomère "D").
On fait réagir comme dans l'exemple 17 de l'acide 2-méthylpénème-3-carboxylique (100 mg) avec de l'acétaldéhyde et du diisopropylamidure de lithium. Après concentration des extraits séchés dans l'acétate d'éthyle, on obtient 58 mg d'un résidu qu'on extrait à l'éther, puis on concentre la solution éthérée pour obtenir une huile (*f8 mg). On convertit l'huile en sel de sodium au moyen de méthylhexanoate de sodim comme dans 1*exemple 17· On obtient ainsi 29 mg d?un solide blanc qu’on identifie comme étant le . cis-6-(1'-hydroxy-l'-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de sodium contaminé par un peu de 5”méthyl-l,3-thiazole-it-carboxylate de sodium. Le' spectre EMÜT (ppm, hexadeutérodiméthylsulfoxyde) comprend les signaux 6 suivants : 5,5 (PH, d, J = 1, H~5), 2,22 (3H, s, Cïï3), 1,02 (3H, d, J = 5,5, oh3).
EXEMPLE 19.-
Sels de potassium des acides cis- et trans-6-(2'~hydroxy-2'-pronyl) -2-éthylpénème-3-‘Carbox3',liques.
(Y = (GH3)2C-; X = -C2H^)
OH
En remplaçant dans l’exemple 3? l'acide 2-méthyl-pénème-3-carboxylique par une quantité équimolaire d'acide 2-éthylpénème-3--carhoxylique, on obtient un mélange des sels de potassium dont le spectre BOT (ppm,hexadeutéro-diméthylsulfoxyde) comprend les signaux 6 suivants : 5? 60 et 5/56 (1H, 2d, J = 4 et J = 2, H-5), 3,92 et 3,60 (1H, 2d, J = 4 et J = 2 H-6), 2,88 et 2,86 (2H, 2q., CB^-OH^), 1,47, l,4l, 1,36 et 1,32 (6H, 4s, Çgg) , 1,2 et Ι,Η- (3H, 2t, CÏÏ^CHt), et un spectre U? comprenant des λ à 257 m ( £ = 3705) et 302 ma ( β = 3815).
EXEMPLE 20.-
Sels de sodium des acides cis- et trans-ô-fl’-hydroxy-l'-éthvl)- 2-méthoxyméthylpénème-3“,car'boxyliques.
A une solution d’acide 2-méthoxymêthylpénème-3-'carboxylique (116 mg, 0,55 millimole, voir préparation 6) dans le tétrahydrofüranne (10 ml), on ajoute de la diiso-propylamine (0,08 ml, 0,57 millimole) à 0° et du n-butyl-litîiium (0,75 ml, 1,20 millimole) à ~78°. Après 2 minutes d’agitation à -780, on ajoute de l’acétaldéhyde fraîchement distillé (0,5 ml) et on poursuit l’agitation pendant 10 minutes. On arrête la réaction au moyen d’une solution saturée de chlorure d’ammonium (10 ml)- -et on lave la couche aqueuse à l’acétate d’éthyle. On acidifie la couche aqueuse à l’acide chlorhydrique 0,1 N, (18 ml), puis on l’extrait à l’acétate d’étlryle (3 x 20 ml). Par concentration des extraits séchés dans l'acétate d'éthyle, on obtient une huile (53. mg) qu'on convertit en un mélange des sels de sodium des composés recherchés en opérant comme dans l'exemple 17· On obtient ainsi une poudre hygroscopique amorphe (21 mg) dont le spectre EM (ppm, I>20) comprend les signaux $ suivants : 5,7 - 5,85 (1H, m, H-5, cis et trans), 3,38 (3H, 2s, 0CH3), 1,22 et 0,92 (3H, 2d, CB^), et le spectre IR comprend les signaux \Jq_q = 1770 et 1600 cm EMPIE 21.-
Sels de sodium des acides cis- et trans-6-acétyl-2-méthyl-pénème-3~oarboxyliques.
0
II
(ï = -C-CH3; X = -Cïï3) A une solution d'acide 2-mêthylpénème-3-carboxy- lique (100 mg, 0,5*+ millimole) dans du tétrahydrofuranne (10 ml), on ajoute de la diisopropylamine (0,08 ml, 0,57 millimole) à 0° et du n-butyllithium (0,75 ml, 1,20 millimole) à -78°. Après 2 minutes d'agitation à -78°, on ajoute de l'acétate d'éthyle (1' ml) et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On arrête la réaction par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (10 ml), puis on lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse prudemment à 0° au moyen d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis oh l'extrait rapidement à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Par concentration des extraits séchés dans l'acétate d'éthyle, on obtient une huile (36 mg) qu'on convertit en les composés recherchés en opérant comme dans l'exemple 17* Le spectre EM (ppm, D^O) comprend les signaux δ suivants : 5,90 - 6,10 (1H, 2d, J = H·, J = 2, H-5), 3,8 (1H, m, H-6 cis et trans), 2,3½ et 2,27 (3H, 2s, CH3), 2,12 et 2,0 QH, 2s, Cî^).
EZETIPLE 22.-
On peut préparer les composés ci-après suivant le mode opératoire général des exemples 3 à ^ et 17 à 21.
ÏQ-* c°2z X Y z
OH
-CH- -CH-C-H. -OCH-, K
3 6 4 j
OH
! -CH- -CH-n3u Na
J
0
II
-CH3 -C-0 Na * -CH3 -CH2OH Na
OH
-CH3 -CHCF3 Na
-C2H5 -SCH3 K
OH
-C2H5 ~C"CH3 Na 0
II
-C2H5 -C-CH3 Na
OH
-C6H5 -CH-CH3 Na
OH
-c6h5 -C(C1I3)2 K
O
il -C6H5 -C-CH3 Na
X Y Z
ÖOH
-CH-CH3 Na
OH
-ch2och3 -c(ch3)2 K
OH
-CH2OCH3 -C-0 K
O
11 -CH2OCH3 -C-CH3 Na
O
II
-CH2OCH3 -C-0 Na
OH
i -CH2SCH3 -CHCH3 Na
CH, n OH
3\/°> I
-CH2-C^ J -C-(CH3)r K
EXEMPLE 23«-
On prépare les composés suivants suivant le mode opératoire général de l'exemple 3* Y W- ^ s .îQ“*· co2z
_X_ Y Z
OH
-H -CHCH3 Na
OH
-H -CH-0 K
x Y z
OH
“H -CH-CgH40ai3 Na
OH
-H -CH-n-C3H7 Na
OH
l -H -CH-CF3 Na “H -CH2OH Na
O
il -H . "C“CH3 Na
0 II
“H —C-0 Na
-H -SCH-, K
I 3
OH
. . I
-<] -CHCH3 Na
OH
~<] —CH—0 K
O
^ 11 "O -C-CH3 Na
OH
-Π -CH-CH3 Na
OH
-CH2O0 -CH-CH3 Na
OH
-CH2O0 -CH-0 K
OH
-CH2O0 -ai(cH3)2 K
CD.YIL _ i λλ EXEMPLE 2k.-
Acide 2-(M· '-phtalimido-1 '-but;yl)pénème-3-carboxylique.
A^^v-O· CO H 0 2 (Qr^A.
1 . 2 A une solution de sulfhydrate de triéthylamine préparée au préalable par barbotage de sulfure d'hydrogène dans une solution de triéthylamine (8,8 ml, 63,7 millimoles) [ . dans du chlorure de méthylène (200 ml), on ajoute, goutte à goutte, une solution du composé 1 (10,65 g, ^0,2 millimoles) (voir Gabriel Ber. Hl, 2010) dans du chlorure de méthylène (75 ml) à 0° en 30 minutes. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0° et 2 heures à la température ambiante. On dilue la solution organique avec du chlorure de méthylène (125 ml) et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 1 I (2 x 15 ml), de l'eau (2 x 15 ml) et de la saumure· On la sèche sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant pour obtenir 10,5 g (100%) du composé 2 sous la forme d'un solide blanc ayant un P.E. de 93 - 9½° et présentant un spectre BMN (CDCl^) comprenant les signaux S suivants : 7,5 ~ 8 (^H, m), *+,*+7 (lh, s large), 3,5 - 3,9 (2H, m), 2,5 - 2,9 (2H, m) , l,h - 1,9 (^H, m)-
Analyse pour C13H13N03S :
Calculé : C, 59,29; H, 4-,97; H, 5,32; S, 12,17%.
Trouvé : C, 58,92; H, 4-,91; N, 5,4-2; S, 12,31%.
»c
J—NH
cf NaHC03 ο 3
-NH ° O
4
On agite à la température ambiante pendant 15 minutes en atmosphère d'azote, une suspension du composé 2 » (3,0^ S, 11,6 millimoles) dans une solution de bicarbonate de sodium 1 M (11,6 ml). On y ajoute le composé 3 (1,5 S, 11,6 millimoles) et on agite le mélange résultant pendant 90 minutes à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction à l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on l'évapore sous vide pour obtenir 3,82 g du composé 4- solide ayant un P.P. de 95 “ 96° et présentant un spectre IR (CHCl^) comprenant des signaux à 1775, 1710 cm"'1' et un spectre R3W présentant les signaux 6 suivants : 7,8 (4-H, d, J = 2Hz) , 7,05 (1H, s large),- 5,25 (1H, dd, Jcis = 5 Hz, Jtrans = 3 Hz) 3,5 - 3,0 (2H, m), 1,5 - 2,0 (4-H, m).
Analyse pour ;
Calculé : C, 57,62; H, 4-,85; N, 8,4-3; S, 9,64·%.
Trouvé : C, 57,4-3; H, 4-,82; Έ, 8,4-4·; S, 9,71%.
j? HO .—v
>-CO CH -(° W
(TV“ /-Λ 0 ! 5_ \
I
On chauffe au reflux une solution du composé 4· (3,0 g, 9,0½ millimoles) et de glyoxylate de p-nitrobenzyle (2,22 g, 9,8 millimoles) dans 30 ml de benzène pendant 21 heures en utilisant un condenseur de Dean & Stark con- o tenant du tamis moléculaire 3 A. Par évaporation du solvant, on obtient 5,½ g (100%) du composé 5 sous la forme t d'une huile présentant un spectre IR (pur) comprenant des signaux à 3200 - 3600, 1770, 1710, 1525 cm V et un spectre EMU (CDCl^) comprenant les signaux 8 suivants : 8,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,75 (te, d, J = 2 Hz), 7,52.(2H, d, J = 9 Hz), 5,52 (1H, s large), 5,32 QH, 2s), b,55 (1H, s large), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3Λ5 (1H, dd, Jgem - 15 Hz, Jcig = 5 Hz), 3,02 (1H, dd, Jgem = 15 Hz, Jtrans = 3 Hz), 2,½ - 2,9 (2H, m), 1,½ - 2,0 (te, m).
C02CH2-^Oy-N02 οθ2€Κ2~{θ^θ2 .. 5 6
On fait réagir le glyoxalate d'azétidinone 5 (4,9 g, 9,05 millimoles) avec du chlorure de thionyle (15 ml) à 0° pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 60 minutes. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation sous vide en même temps que le benzène pour obtenir le composé 6 sous la forme d'un sirop jaune (5,0 g, -100%) présentant un spectre EM (CDCl^) comprenant les signaux 6 suivants : 8,2 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 OH, s large), 7,60 (2H, d, J = 9 Hz), 6,1 (1H, s large), 5,50 - 5,85 (1H, m), 5,32 (2H, 2s), 3 0 - 4,0 (2H, m), 3,1 - 3,3 (1H, m) , 2,8 - 305 (1H, m) , 2,50 - 2,85 (2H, m), 1,5 - 1,9 OH, m).
! C02CH2 \Ç/ ÎI02 C02CH2-i2/N02 - 7
On fait réagir pendant 18 heures à 40°, une solution du composé 6 (21,6 g, 38,8 millimoles) dans du tétra-hydrofuranne (85 ml, distillé sur hydrure de lithium-aluminium) avec de la triphénylphosphine (10,2 g, 38,8 millimoles) et de la 2,6-lutidine (5,0 ml, 42,9 millimoles).
On dilue le mélange avec un mélange 1:1 de benzène et d'éther (30 ml),puis on le lave avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 H, avec du bicarbonate de sodium saturé et avec de la saumure et on., le sèche sur,du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient une huile brun foncé. On fait passer l'huile sur une colonne de sel de silice (700 g) qu'on élue avec le système benzène- éther pour obtenir 16,0 g (53%) de composé 7 sous la forme d'une huile épaisse présentant un spectre SUN (CDCl^) comprenant les signaux δ suivants : 8,2 (2H, d, J = 9 Hz), 7,8 (8H, d, J = 2 Hz), 7,52 (16H, s large), 5,2 (lïï, s large), hJ8 (lïï, 2s), h,30 - k,$2 (lïï, m), 3,5-3,8 (2ÏÏ, m), 2.8 - 3,5 (2ÏÏ, m), 2,1 - 2,9 (Hfl, m) , 1,5 - 19 (Η-H, m).
C02CT2 \P/ N02 2 2 '—' 2 1 -
On chauffe au reflux pendant 3 heures, une solution du phosphorane 7 (5,0 S, 6,½ millimoles) dans du toluène (35 ml). Par évaporation du solvant, on obtient un ^ . résidu qu'on fait passer sur une colonne de gel de silice (1Ö0 g). Par êlution au benzène, puis à l'éther on obtient 600 mg de l'ester 8 sous la forme d'une huile présentant un spectre IE (pur) comprenant des signaux à 1790, 1710, 1520 cm”1 et un spectre M (CDCl^) comprenant les signaux Ô suivants : 8,22 (2ÏÏ, d, J = 9 Hz), 7,82 (4-H, d, J = 2 Hz), 7,65 (2ÏÏ, d, J = 9 Hz), 5,69 (1H, dd, Jc±s = h Hz, Jtra2is = a Hz'), 5,35 (2H, 2s), H·,12 (1H, dd, Jgem = 16 Hz, Jc±s = ** Hz),. 3,50 (1H, dd, Jgem * 16 Hz, Jtrajas = 2 Hz), 3,1 - 3.8 (2ÏÏ, m), 2,5 - 3,0 (2H, m) , 1,½ - 2,0 (H-H, m).
O O
On soumet un mélange biphasique formé de l'ester 8 (196 mg, 0,39 millimole) dans de l'éther (2 ml), du tétra-hydrofuranne (½ ml) et du bicarbonate de sodium (32 mg, 0,39 millimole) dans de l'eau (2 ml) à l'hydrogénation sur de la terre de diatomées palladiée à 30% (190 mg) dans un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 2,8l kg par p cm . ‘Après 270 minutes, on filtre le mélange sur de la Celite et on lave celle-ci à l'eau, puis au tétrahydrofuranne. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on sépare la phase organique. On lave la solution aqueuse à l'éther, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique 1 N (3 x O,1*· ml) et on l'extrait (après chaque addition d'acide) à l'acétate d'éthyle (^ 1 2 ml). On lave les extraits organiques à la saumure et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir 67 mg (V7%) de l'acide 9 sous la \ forme d'un solide jaune présentant un spectre IR (nujol) com prenant des signaux à 1775, 1705, 1690 cm ^ et un spectre BMH (dimêthyl suif oxyde) comprenant les signaux 6 suivants : 7,92 (te, s), 5,71 (1H, dd, Jc±s = ^ Hz, Jtrans = 2 Hz), 3,90 (1Ξ, dd, Jgem = 16 Hz, Jcis = h Hz), 3Λ7 (1H, dd,
Jgem = 16 ïïz’ Jtrans = 2 Hz), 3,3 - *f,3 (3H, m) , 2,7 - 3,05 (2H, m), 1,5 - 2,0 (te, m).
EXEMPLE 25-- 2-(AcétonylméthyloxiTnft>)pénème-3-carboxylate de sodium.
θ' . 'OCH
'CO^Na Γν g ^SC0CH2-C-CH3 ^_^SCOCH2-C-CII3 oJ-N^OH ; ' · C02PNB ’ C02PN3 1 2
On fait réagir le cétal 1 (2,0 g, ^-,5½ millimoles) à 0° avec de l'acide trifluoroacétique à 95$ (20 ml) pendant 15 minutes. On dilue le mélange à la saumure et on l'extrait au chlorure de méthylène (4 x 30 ml). On lave les extraits dans le chlorure de méthylène avec de l'eau et de la saumure (3 fois) puis avec de la saumure, après quoi on les sèche sur du sulfate de magnésium afin de recueillir 1,½½ g (80%) du composé recherché présentant un spectre SIffl (ppm, CDOl^) comprenant les signaux 6 sui- }· vants : 8,27 (2H, d, J = 9, Hm aromatique), 8,60 (2H, d, J = 9, Ho aromatique), 5>70 ~ 5,25 (m, CHp-PUB, H-C-0, 0C1 / H-H-, ^0=0^ ), 75 (1H, si, OH), 3,76 (centre de qAB,
ΈΤ ^OH
CH^-CO), 3Λ7 (partie de a, dd, cis = 5, H-3), 3,0^ (2H, 2dd> Jgem = ^ J3-h trans = 3’ H“3)’ 1’3°’ 1’28 (1’675’ 2s, CH3), 1,98 (1,33H, s, CH3) et un spectre IR (CHC13) comprenant des signaux pour Ό’ q = Γ7δθ, 1755 cm ^N02 ? 1525 cm-1.
j|^n3
S SCOCH -{Î:-CH
^SCOCH2CCH3 «-p z 3 J=C, —
I CO PNB
C02PNB 2 2
On fait réagir à 0° en atmosphère d'azote, une solution de la cétone 2 (l,^ g, 3,63 millimoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) avec du chlorhydrate de mêthoxylamine (33^ mg, 1,1 équivalent).
On ajoute alors, goutte à goutte, au mélange de la triéthylamine (367 mg, 0,51 ml, 1 équivalent). On agite le mélange ensuite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on dilue le mélange de réaction au chlorure de méthylène et on le lave avec de 1'eau et de la saumure (2 fois), puis de la saumure, après quoi on le sèche sur du sulfate de magnésium pour recueillir 1,52 g (98%) du composé recherché présentant un spectre RMH (ppm, CDCl^) comprenant les signaux S suivants : 8,12 (2ÏÏ, d, J =8, Hm aromatique), 8,h0 (2H, d, J = 8, Ho aromatique), 5,50 - 5,05 (4-H, m, CH2-PEB, H-**, H-0-0) , 3,80 - 3,60 (m, 0CH3, partie de H-3 cis, partie de OH), 3,55 ~ 2,70 (m, partie ) de H-3 cis, ïï-3 trans, CH2C0, partie de OH), 1,97, 1,90, 1,88 (3H, 3s, OH^) et un spectre IE (CHCl^) comprenant des signaux pour >) c=0 = 1770,'1750, 1690 cm"1.
N~ OCH„ I " f-°cn3 SCOOT2 --ch3 ^scoch -c-ch —{ S0C12 -1 2 3 J OH TT.
(/—pyridme ^—N^^Cl
CO PNB co pNB
£ 2 3 1 Â une solution de 1'azétidinone3 (1,52 g, 3,57 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (20 ml, distillé sur hydrure de lithiumaluminium) à -15°, on ajoute, goutte à goutte, de la pyridine (325 mg, 0,332 ml, h,10 millimoles,
T TT τΓηΙ arvh 1 λ4" Λη « vr. J ____~ /liDO
0,299 ml, 10 millimoles, 1,15 équivalent) en atmosphère d'azote. On agite le' mélange pendant 15 minutes à -15°·
On sépare le solide par filtration et on le lave au benzène» On évapore la solution. On reprend le résidu au benzène, on le clarifie au charbon pour recueillir 1,2 g (76$) du corn. -posé recherché présentant un spectre EM (ppm, CDCl^) comprenant les signaux S suivants : 8,23 (2H, d, Hm aromatique) , 7,80 (2ÏÏ, d, Ho aromatique), 6,12, 6,08 (1H, 2s, H-C-Cl), 5,75 - 5,55 (lïï, m, H-if) , 5,^0, 5,30 (2H, 2s, Cïï2-PNB), 3,95 - 3,80 (3Ξ, 3s, 0GH3), 3,80 - 2,95 (M-H, m, 2H-3, 0H2-00), 2,00 -.1,85 (3H, ifs, CH3)et un spectre IR (CHGl^ ) comprenant des signaux pour = 1790, 1765 (épau-lement), 1700 cm"1 2, "0 = 1530 cm "*» N—och u-ocu.
Il 3 H
SCOCH -OCH . SCOCH -C-CH
✓ * J ——f 2 3
CO_PNB
2 C02PNB 2 3 4 5 A une solution de la chloroazétidinone if (1,2 g, 2,70 millimoles), du tétrahydrofuranne (20 ml, distillé sur de l'hydrure de lithiumaluminium) , on ajoute de la triphényl-phosphine (1,06 g, if,05 millimoles, 1,5 équivalent) et de . la 2,6-lutidine (318 mg, 0,3^6 ml, 2,97 millimoles, 1,1 équivalent). On agite le mélange pendant h jours à la température ambiante en atmosphère d'azote. On le dilue à l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 2%, de l'eau et de la saumure. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant. On purifie le corn- poids) qu’on élue à l'acétate d'éthyle pour recueillir 77^ ^ 05%) du composé recherché présentant un spectre IR (CHCl^) comprenant des signaux pour "0 q_q = 1755: 1695 cm 163Ο 1610 cm-·5*, =1525 cm"·*·.
N->~OCH
ü 3 ,scoch2-c-ch3 r~r*\- Γ00*3 I -♦. I Λ—CH --C-CH.
QJ 3 toluènei ^
Io2PN3 C02PNB
1 6
On chauffe le phosphorane 5 (700 mg, 1,05 millimole) au reflux dans du toluène pendant 270 minutes. Par évaporation du toluène, on obtient un résidu qu'on fait passer sur une colonne de gel de silice (rapport 1:15) qu'on élue avec h°/o d'éther dans du benzène. On obtient 1 ainsi l5l mg (62%) du composé cristallin 6 ayant un P.P.
de 116 - 125°.
Analyse pour C^ÏÏ-^H^OgS :
Calculé : 0, 52.17; H, 1+,38-, N, 10,71$.
Trouvé : C, 51,15; H, 1+,18; R, 10,33%.
Ce composé présente un spectre RfflT (ppm, CDCl^) comprenant les signaux <5 suivants : 7,70 (2Ξ, d, Hm, aromatique), 7,12 (2ÏÏ, d, Ho aromatique), 5,00 (2H, s, CH^PÜB), ^-,85 (1H, m, H-5), 3,75 - 2,70 (7H, a, C^O, CH2, H-6), 1,77, 1,72, 1,65 (3H, s, CH^) et un spectre IR (CHCl^) comprenant des signaux pour Ό ^ = 1787, 17^2, 1705 cm""1, = Î53O cm 1 et un spectre UV (EtOÏÏ) comprenant des à 318 nm ( € = 8*+20) et 262 m ( ε = 12.539).
IUgUC
- N—OCH H | ~S. | °CH3 C02PNB CQ2Na £ 2
On agite un mélange de l'ester 6 (1^1 mg, 0,386 millimole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml), de l'éther (*tO ml) et du bicarbonate de sodium (32 mg, 0,381 millimole) dans de l'eau (20 ml) dans un appareil d'hydrogénation de Parr pendant 3 heures sous une pression
O
d'hydrogène de 2,k6 kg par cm en présence de Gelite palladiée à 30% (200 mg) comme catalyseur. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau à l'éther.
On lave le mélange aqueux résultant à l'éther (3 x 60 ml) et on le lyophilise pou-r obtenir 32 mg (30%) du composé ^ recherché présentant un spectre EMU (ppm, diméthylsuifoxyde) comprenant les signaux ô suivants : 5i50 (m, H-5), 3,75 (s, OOHj), 0,77 (s, CH^), un spectre IE (nuo'ol) comprenant des signaux pour Ό c=0 = 1770, 1600, 1M-00 cm-1 et un spectre UV (ELO)comprenant des à 300 um ( ε = 2800), et 255 nm ( t = 2^00).
EXEMPLE 26.-
On peut préparer les dérivés de 2-pénème ci-après par acylation de la l-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthyltri-phénylphosphoranyl)(argentimercaptidyl)-2-azétidinone à l'aide de l'agent d'acylation convenable, puis par cyclisation et élimination des radicaux protecteurs. Le schéma général de réaction est le suivant :
_^Shg _^ 1. RCrO-C-O-iBu _^SCOR
| or I
* N\^P(,3 KC0C1 o N\^P03
CO-PNB
C02PNB 2 g - . \ H~/‘terre"· de-diatomées 1 3--R palladiée à 30% —*· /-~f
C02PNB
CO£
pour la variante 1 : BCOgïï + iBuCOGl pour la variante 2 : HCl + PCl^· + RCC^H
Agent d'acylation Procédé Produit 0CH2OCONH JCH^) ^-CO^H 1 Acide 2-(H—am.ino'butyl)pénèm< 3-carboxylique ÇII3 0CH2OCONH CH-co2h 2 Acide 2-(l-aminoéthyl)pénèmi (I) et Ii) 3-carboxylique 0CH2OCONH CH-co^H i: Acide 2-(l-aio.inopropyl)pénè' (3--et L·) ' , -,. ' J me-3-earPoxylique ?>3 - «æ-CHj - 0CH.OCONH-CH-CO H n . . , n 2 u2a 1 Acide 2-(l-amino-2-metliyl- (D et L) propyl)pénème-3“carboxyliqu ? 0CH2OCONH-CH-CO_H 1 Acide 2-(l-ami nobenzvl)-
Agent d'acylation Procédé Produit 0CH2OCONH-CH-CO2H ~ 1 Acide 2-(l-amino-2-pliényl- * ( P- et L) éthyl)pénème-3-carboxylique CH-OCH-0-NO--p I 2 2 2 0CH2OCONH-CH-CO2H 1 Acide 2-(l-amino-2-hydroxy- (33.-et L) étliyl)pénèiiie--3_carboxylique
CH2CO2CH20-NO2-P
0CH2OCONH-CH-CO2H 1 ' Acide 2-(l-amino-2-cartoxy- (P et li) éthyl)pénème-3-carboxyliq.ue CH-CONH- I 2 2 0CH2OCONH-CH-CO2H 1 Acide 2-(l-amino-2-car'baiaoyl- (JD et-L) éthyl)pénème-3“Carboxylique * CH-CH-SCH-
| 2 2 J
0CH-OCONH-CH-CO-H 1 Acide 2“(l-amino-3-métliylthic (j) et L) propyl)p énème-3-carb oxyli que (CH2)4NHCO2CH20 —0CH2OC0NH-CH-CO2H 1 Acide 2-(l,5-diaminopentyl)- ( P et -L) p énème-3-cartoxylique ch3 0CH2’ocONCH2CO2H 1 Acide 2-[mêthylaiidno)métliyl]- p énème-3-cartoxylique CH^ 1 Acide 2-[2-méthylamino)éth.yl' 0CH2OCONCH2CH2CO2H . pénème-B- cartoxylique CH3 0CH2OCONCH2CH2CH2CO2H d Acide 2-[3-(mêtliylamino)- propyl]péûème-3-ca:rboxylique * » , CH-I 3 0CH2OCONCH2CH2CH2CH2CO'2H 1 Acide 2- [4— (méthylamino )tuty: i pénème-3-carboxylique ! Ç2h5 i 0CH2OCONCH2CO2H 1 Acide 2-[(éthylamino)méthyl]· ; pénème-3-car'boxyliq.ue <Γ2Η5 0CH2OCONCH2CH2CO2H 1 Acide 2-[2-(éthylamino)étliyl p énème-3 - c art oxyli que C-H_
J 2. J
0CH2OCONCH2CH-CH-CO2H 1 Acide 2-[3_(éthylamino)pro-
Agent d'acylation Procédé Produit C,H-• i2 5 0CH2OCONCH2CH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-'[4-(éthylamino)l}u- v tyl]pénème-3-carboxylique ? i3CH,OCONCH-CO,H 1 Acide 2-[(phénylaniino)mé- thyl ]pénème-3-carboxylique ? 0CH2OCONCH2CH2CO2H 1 Acide 2-[2-(pbénylamino)- étîiyl-]p énème-3-carboxylique ? 0CH2OCONCH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-[3~(pWiylamino)- propyl]pénème-3-carboxyliqu ? 0CH2OCONCH2CH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2- [4-(phénylamino) - butyl]pénème-3-carboxylique CH3C0NHCH2C02H 1 Acide 2-[(acétylamino)mé- thyl]pénème-3-carboxylique CH3C0NHCH2CH2C02H 1 .Acide 2-[2~(acétylamino)- étbyl ]pénème~3-carboxylique CH3C0NHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3-(acétylamino)- propyl]pénème-3-carboxyliqu CH3C0NHCH2CH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[1+-(acétylamino)- butyl ]pénème-3-carboxylique
CgH3C0NHCH2C02H 1 Acide 2-[(benzoylamino)- métbyl]pénème-3-carboxyliqu
CgH3C0NHCH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(benzoylamino)- éthyl]pénème-3-carboxylique C6H5C0NHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3-(benzoylamino)pr pyl ]pénème-3-carboxylique
Agent d'acylation Procédé Produit C6H5C0NHCH2CH2CH2CH2C02H S 1 2-[^-Penzoylamino)- 1 Putyl ]pénème-3_carPoxylique 0CH2OCONHCH2CONHCH2CO2H 1 Acide 2-[(glycinamido)methy! p énème-3-carP oxyli que 0CH2OCONHCH2CONHCH2CH2CO2H 1 Acide 2-[2-(glycinamido)- éthyl]pénème-3-carPoxylique 0CH2OCONHCH2CONHCH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-[3“(glycinamido)- pr opyl ]p énème-3-carP oxyli qu< 0CH2OCONHCH2CONHCH2CH2CH2“ 1 Acide 2- [M--( glyc inami do)- CW CO H Put y 1 ]p énème -3 -carP oxyli que 2 2 H2NC0NHCH2C02H 1 Acide 2-(uréidométhyl)- p énème-3-carP oxylique H2NC0NHCH2CH2CO2H 1 Acide 2-(2-uréidoéthyl)- pénème-3-carPoxylique H2NC0NHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-(3-uréidopropyl) - pénème-3-carPoxylique H2NC0NHCH2CH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-(4-uréidoPutyl)- . pénème-3-carPoxylique CH,NHCONHCH,C02H 1 Aoide 2-[(méthyloarl>amoyl- ^ ^ amino)méthyl]pénème-3~ carPoxylique CH,NHCONHCH,CH,CO_H 1 Aoide 2-[2-(»éthylcarl>amoyl J A  * amino) .éthyl ]p énème ~3 -c ar-
Poxylique CH3NHCONHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3-(métPylcarPamoyl amino )propyl]p énème-3-car-Poxylique
Agent d'acylation Procédé Produit CH^NHCONHCH^CH^CH^CI^CC^H 1 Acide 2- [^- (méthylcarbamoyl- amino)butyl]pénème-3_car-. . boxylique 0NHCONHCH2CO2H ^ 1 Acide 2- [ (phénylcarbamoÿl- ; amino)méthyl]pénème-3- 1 carboxylique î 0NHCONHCH2CH2CO2H 1 Acide 2-[2-pb.énylcarbaiiioyl- amino)éthyl]p énème-3-carboxylique 0NHCONHCH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-[3-(pbénylcarbamoyl- amino ) pr opyl ]p énème-3-carboxylique 0NHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2- [4-- (phénylcarbamoyl- amino)butyl ]pénème-3~ carboxylique CH3C0NHC0NHCH2C02H 1 Acide 2-[(acétylcarbamoyl- amino )méthyl ]p énème -3 -carboxylique . CH3CONHCONHCH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(acétylcarba- moylamino ) éthyl ]p énème-3 -carboxylique CH3C0NHC0NHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3-(acétylcarba- moylamino)propyl jpénème-3“ carboxylique CH3C0NHC0NHCH2CH2CTI2CH2C02H 1 -Acide 2-(V-acêtylcarbamoyl- amino )butyl ]pénème~3-carboxylique 0CONHCONHCH2CO2H 1 Acide 2-[(benzoylcarba- moylamino ) métbyl ]pénème-3 -carboxylique 1 Acide 2-f2-(benzoylcarba- 0CONHCONHCH_CH_COoH _ - \, -, η -, 2 2 2 mo yl aimo ) e tbyl Jp eneme -3 - carboxylique 0CONHCONHCHCH,CHCO,H 1 Aoide 2-D-(b«*ojloaiba- ^ Δ ά * moy lamiuo ) p r opy 1 ]p eneme -3 ~
Agent d'acylation Procédé Produit 0CONHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-[1+-(benzoylcarbaiiioyl- amino)butyl ]pénème-3- carboxylique CH2OCONHCONHCH2CO2H 1 Acide 2-[(carbométhoxycar-- b amoyl amino ) mé tiiyl ]p énème-3 ” carboxylique CH30C0NHC0NHCH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(carbométhoxy- carbamoylamino) éthyl ]pénème- 3-carboxylique CH30C0NHC0NHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3~(carbo:méthoxy- carbamoylamino)propyljpénème- 3-carboxylique CH..OCONHCONHCH_CH-CH_CH,C(X5H 1 Acide 2-[4-(carbométhoxycar- bamoylamino )butyl ]p énème-3- carboxylique (CH3) 3Si (CH2) 20C0NHC0NHCH2C02H 1 Acide 2-[X2-triméthylsrlyl-- éthylôxycarbonylcarbamoyl--amino)méthyl ]p énème -3 - c arb 0x3 lique (CH3) 3Si (CH2) 2OCONHCONHCH2- 1 Acide 2-[2-(2-trimétbylsilyl- CHnCO_H éthyloxycarbonylcarbamoyl- 4m Cm amino ) éthyl ]pénème-3-carboxylique (CH3) 3Si(CH2) 2OCONHCONHCH2- 1 Acide 2-p-CS-trimétliylsilyl-Q^G^a^H éüyloxycarbonylcarbamoyl- amino)propyl]pénème-3“carbox5 lique (CH3) 3Si(CH2) 2OCONHCONHCH2- 1 Acide 2-[4-(2-triméthylsilyl-CH2CH2CH2C02H· éthyloxycarbonylcarbamoyl - amino)butyl]pénème-3-carboxylique
Agent d’acylation Procédé Produit * CH3S2CNHCH2C02H 1 Acide 2- [(méthylthiothio- c art) ony 1 amino ) mé thyl ]p énème - 3-carboxylique CH3S2CNHCH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(méthylthiothio- c art) ony 1 amino) éthyl Jpénème-3~carboxylique CH3S2CNHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3-(méthylthiothio- c art) ony 1 amino )propyl Jpénème- 3-carboxylique CH.3S2CNHCH2CH2CH2CH2C0 25H 1 Acide 2- [h-(méthylthiothio- carbonylamino)butyl]pénème-3 carboxylique CH3S02NHCH2C02H 1 Acide 2-[(méthanesnlfonyl- amino)mét]lyl]pénème“3- carboxylique CH3S02NHCH2CH2C02H 1 Acide-2-{2-(méthane suif onyl- amino ) é thyl ]p énème "3 ~ carboxylique CH3S02NHCH2CH2CH2C02H 1 -Acide 2-[3-(méthanesuifonyl- amino)propyl]pénème-3-carboxylique CH3S02NHCH2CH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[h-(méthanesulfonyl- amino)hutyl ]pénème-3~ carhoxylique 0SO2NHCH2CO2H 1 Acide 2-[(benzènesuifonyl- amino)méthyl]pénème~3-carboxylique
Agent d’acylation Procédé Produit
S
II
H3CNHCNHCH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(l-méthyltliio- carbamoylamino ) éthyl ]pénè-me-3-carboxylique f H3CNHCNHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3-(N-méthyltliio- carbamoylamino )propyl ]pé-nème-3-carboxylique
S
II
H3CNHCNHCH2CH2CH2CH2C02H 1 2- [4- (N-méthylthiocarba- moylamino)butyl]pénème-3- carboxylique
S
0NHCNHCH2CO2H 1 Acide .2-[(N-pliényltliiocar- bamoyl amino )métliyl Jpénème- 3-carboxylique
S
II
0NHCNHCH2CH2CO2H 1 Acide 2-[2-(N-pliényltliio- carbamoylamino) éthyl jpénème“ 3-carboxylique
S
II
0NHCNHCH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-[3-(N-phénylthio-
carb amoyl amino )propyl]p é-nème-3 - c art» oxyl i que S
w H
0NHCNHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2- [^-(Ν-pliénylthiocar- b amoyl amino ) "butyl ]p énème-3 -• , carboxylique jj1 ^îj—NHCH2C02H 1 Acide 2-[(guanylamino )- N métliyl]pénème-3-carPoxy- HO 0 lique .N îpNHCH2CH2C02H 1 Acide 2-[2- (guanylamino)- éthyl]pénème-3-carboxy-: lique jj^ J] NHCH2CH2CH2C02H 1 Acide 2-[3-(guanylamino )- propyl]pénème-3~carboxy-
HO
lique
Agent d'acylation Procédé Produit N-—NHC^C^C^C^C^^H 1 Acide 2-[^-(guanylamino)- AJ ' “ “ Putyl ]pénème-3-carPoxylique HO 0
^•Ov O
m y 1 Acide 2-[(acétimidoylamino)-
Jl-N-CH_C02H .métP.yl3pénème-3-carPoxylique h3c " -CH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(acétimidoylamino) étP.yl]pénème-3-carPoxylique " -CH2CH2CH2C02H 1 Acide 2- [3“(acétimidoylamino) propyl ]pénème-3-carPoxylique " -CH2CH2CH2CH2C02H 1 Acide 2- [4--(acétimidoylamino)
Putyl]p énème-3-carPoxylique
• 1 Acide 2-[(formimidoyl)métPyJ
|J_n-CH2C02H pénème-3-carPoxylique " -CH2CH2C02H 1 Acide *2- [2-(formimidoylamino) sthyljpénème-3-carPoxylique " -CH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-[3-(formimidoylamino) propyl ]p énème-3 -c arP oxyl i que M -CH2CH2CH2CH2C02H 1 Acide 2- |J-(f ormimidoylamino)
Putyl ]pénème-3-carPoxylique 02NCH2C02H 1 Acide 2-[(Pydroxyamino)- métPyl]p énème-3-carPoxylique 02NCH2CH2C02H 1 'Acide 2-[2-(hydroxyamino)- étPyl ]pénème-3~carPoxylique C^NCH^^CH^^OC^H 1 Acide 2- (Pydroxyamino ) -
Putyl ]pénème-3-carPoxylique
Agent d'acylation Procédé Produit OCH-I 3 (CH^) ^Si (CH2) 2OCON-CH2CO2H * 1 Acide 2-[(méthoxyamino)- méthyl ]pénème-3-carboxylique * OCH, I 3 (CH^Si (CH2) 20C0N-CH2CH2C02H * 1 Acide 2-[2-(métlioxyamino).
éthyl ]p énème-3-carboxylique OCH-I 3 (CH^) ^Si (CH2) 2 OCONC^Q^C^Ct^H * 1 Acide 2-[3-(méthoxyamino)pro' pyl]pénème-3-carboxylique ^^3 * 1 Acide 2-[^-(méthoxyamino)- (CH3) 3S1 (CH2) 2 OCONCH2 ¢^2^2^2^211 butyl]pénème-3-carboxyli- que NH- . ) 2 ÎCH3'3Sl (CH2 ) 20 CONCH2CO2H * 2 Acide 2-[(hydrazino)métïiyl]- pénème-3-carboxylique NH ’ I 2 (CH3).3Si(CH2)2OCONCH2CH2C02H * 2 Acide 2-[2-(hydrazino)éthyl]· pénème-3-carboxylique m2 (CH3)3Si(CH2)2OC0NCH2CH2CH2C02H * 2 Acide 2-[3-(h.ydrazino)propyl pénème-3-carboxylique NH2 * 2 Acide 2-[4— (bydrazino ) - (CH3) 3Si (CH2) 2 0C0NCH2CH2CH2CH2C02H butyl]pénème-3-carboxyli- que N(CH3)2 * 2 Acide 2-[(2,2-dimétliylhydra- (CH3) 3Si (CH2) 2 0C0NCH2C02H zino)méthyl]pénème-3-car- 1 boxylique N(CH3)2 S * 2 Acide 2-[2-(2,2-diméthyl- (CH3) 3S1 (ch2) 2 bydrazino)éthyl]pénème-3- carboxylique N(CH3)2 * 2 Acide 2-[3-(2,2-dimétliyl- (CH3)3Si(CH2)2 bydrazino)-propyl]pénème- 3-carboxylique .
N(CH-)- * 2 Acide 2-[H— (2,2-diméthyl- · —
l 3 Z
(CH3) 3Si (CH2) 2 OCONCH2CH2CH2CH2C02H hydrazino)butyl ]p énème-3- ______ carboxylique * On utilise le dérivé trimétbylsilylétliylé au lieu du dérivé n—ni troben 5>:V1 é iane 1 ' a7.éti dn nnne n ntermédiaire et on élimine
Agent d'acylation Procédé Produit CH3CONHNHCH2CO2H * 2 Acide 2-[(2-acétylliydrazino)- métliyl ]p énème-3-0 ari) oxylique CH2CONHNHCH2^2^2^ * ^ Acide 2- [2-(2-acétylhydrazinc é thyl ] p énè me -3 - c art) oxyl i que CH2CONHNHCH2CH2CH2CO2H, * 2 Acide 2- [3-(2-acétylhydrazi- no)propyl ]pénème-3-carboxyli-: que C^CONHNHCï^CI^Cï^CI^C^^H * 2 Acide 2-[4—(2-acétylhydrazi- no ) butyl ]p énème -3-carboxy-lique (CH3) 2NCH2CO2H 2 Acide 2-[(diméthylamino)- méthyl]pénème-3~carboxylique ^^3^2^^2^2^211 . 2 Acide 2-[2-(dimétbylamino)- éthyl ]pénème-3~carboxylique ^^3^ 2NC'H2CH2<"î12<"<^211 2 Acide 2-[3“(diméthylamino)- propyl]pénème-3~carboxylique ^CH3^ 2NCH2CH2CH2CIi2C02H 2 Acide 2-[H—(dimétliylamino)- but yl ] p énème -3 -carb oxyl i que CH-I 3 CH3CONCH2C02H 1 Acide 2-[(IT-méthylacétamido)- métbyl ]pénème-3-carboxylique CH3 CH3C0NCH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(N-méthylacétami- do) étbyl]pénème-3-carboxyli-que CH^CONC^C^C^CC^H 1 Acide 2-[3“(n“métbylacétami- do)propyl ]pénème-3-carboxyli-^3 que CH^CONC^G^G^G^CC^H 1 Acide 2-[1f-(IT-méttLylacétami- d,o )butyl ]p énème-3-c arb oxy-lique
Agent d'acylation Procédé Produit
i^nA
|1 N-CH CO H 1 Acide 2“[(phtalimido)méthyl]- pénème-3-carboxylique I JJ Îî-CH2CH2C02H 1 Acide 2-[2-(phtalimido)éthyl]- 5 pénème-3-carboxylique L L 1 Acide. 2-[3-(phtalimido)pro- n/ Tf pyl ]pénème~3-carboxylique
P
Γ N-CH2CH2CH2CH2CO2H 1 Acide 2-[lf“(p]atalimido)'bu- tyl]pénème-3-carboxylique 0CH2OCONHCH2CH2OCH2CO2H 1 Acide 2-[(2-aminoéthoxy)- méthyl ]pénème-3-carboxylique 0CH2OCQNHCH2CH2SCH2CO2H 1 Acide 2-[(2-aminoétbylth.io)- méthyl ] p énème -3 - carb o xy1i que <fo2œ20 0CH2OCONHCH2CH2NCH2CO2H 1 Acide 2-[(2-aminoéthylamino)- méthyl]pénème-3-carboxylique ch3 0CH2OCONHCH2CH2NCH2CO2H 2 Acide 2- [N-(2-aminoétbyl) -N- méthyl amino ]mé thylp énème -3 -carboxylique 0ch2oconh-// V-ch2co2h 1 Acide 2-(p-aminobenzyl)pénè- me-3-carboxylique CH2C02H^ 0ΟΗ2ΟΟΟΝΗ—y 1 Acide 2-(o-aminobenzyl)pénè- \-===/ me-3"Carboxylique 00^000^111-^ Λ-οο2Η 1 Acide 2-(p-aminophényl)pénè- me-3-carboxylique _^c02h 0CH2OCONH-Y y 1 Acide 2-(m-aminop3iényl)pénè- v / mo-^ —•nKn-srrrl η πηo
Agent d'acylation Procédé Produit C°2H>-\ 0CH2OCONH—U y 1 Acide 2-(o-aminophényl)- v \mJ pénème-3-carboxylique 0CH2OCONHCH2“γ y-C02H 1 Acide 2-[p-(aminoéthyl)- phényl ]pénème-3-carboxylique
y-^C02H
0CH2OCONHCH2-y y 1 Acide 2-[m-(aminoéthyl)- ^ phényl ]pénème-3-car‘boxylique co2h \ 0CH2OCONHCH2“y / 1 Acide 2-[o-(aminométhyl)- '- phényl ]pénème-3-carboxyli- que PXPliPIÆ 27,-
On fait réagir les dérivés de 2-pénème ci-après sous forme de sels de triéthylamine avec du (CH^)^Ii.SO^ en solution dans le chlorure de méthylène à 0°. Par addition de 2-éthylhexanoate de sodium dans le 1-hutanol à la solution de réaction résultante, on fait précipiter les composés indiqués sous la forme de leurs sels de disodium.
Composé de départ Produit
r y<cH,j nh, I T
J—J— 0 \ 0 \ C02N(C2H5)3 C02Na
Exp. A η = 1 A. η = 1
Exp. B n = 2 B. n = 2
Exp. C n - 3 C. n = 3
Exp. D n = 4 D. n = 4 i i 1 28,-
On peut préparer les dérivés de 2-pénème ci-après à partir des composés de départ indiqués en appliquant le procédé suivant.
oiZO-<CH2>n«(CH3,2 -¾ ΪΛ^'***«rH3,35
' CO„PNB
co2pnb Δ H2/P% ^jX>tca2)>3)3 0 ' e co2° r
Composé de départ Produit 0 \ 0 CO Q ' C02PNB lü2
Exp. A η = 1 A. η = 1
Exp. B n = 2 B. n = 2
Exp. C n = 3 C. n = 3
Exp. D n4 . D. n * 4 EXEMPLE 29.-
On peut préparer les dérivés de 2-pénème ci-après à partir des composés de départ indiqués en appliquant le procédé suivant.
-, SAg -^ ^/SCO(CH-) Cl 1’ - £ π
C02PNB C02PNB
Δ -r^\ Ö ^->S _ y_ CO-PNB 0 „xrT>
2 C02PNB
déprotection déprotection * V/ f—r/S\ s I V(CH,)C1 Π \ ®/7~\
i_N >(ch2>„-»Q
, C°2“ 0 co2®
Composé de départ Produit -
rrV,cH2,nCx rTV
d— N^/ 2 n J—N 2 n V^/ 0 \ Ο Λ Λ
co2pnb C0Q
Exp. A η = 1 A. η = 1
Exp. B n = 2 B. n — 2
Exp. C n = 3 C. n = 3
Exp. D n = 4 D.n=4 EXEMPLE 30.~ 0n peut préparer les dérivés de 2-pénème ci-après à partir des composés de départ indiqués en appliquant le procédé suivant.
O 0 0 0 0
Il u\ X Il II
_^SC-(cH2)m-c-R TFA ^ _^SC-(CH2)a-C-R
J-N. nrt J-N OH
cq2 z co2z
B
O N
H-NB 11 II
2 y ^SC-(CH2)m-C-R
O N\XH C°2z |
NB
li
.SC-(CH„) -C-R
X 2m· , w „
SOC1 Γ / 1* $2F
-^ ^—N\ /Cl T~A N
O NX 2 · Δ co2z .
r—r^S\ NB
V(CH-)-C-R F” X-N -> O \ co2z
OH
N
I >-<CH2)m-C-R
co2H
m = 0-2 2 = -(CH2)2Si(CH3)3 R = H, CH3 b = -0(CH2)2Sx(CH3)3
Composé de départ Produit
0 I I
O O O OH
^-SC-lCH.l^-C-R -—S „ ri >«y.-S-*
1 CO_H
co2pnb 2 ï
Exp. A R = H, m = 0 A. R = H, m = 0
Exp. B R = H, m = 1 B. R = H, m = 1
Exp. C R = H, m = 2 C. R = H, m = 2
Exp. D R = CH3, m = 0 D. R = CH3/ m = 0
Exp. E R = CH3, m = 1 E. R = CH3/ m « 1
Exp. F R = CH3# m » 2 F. R - CH3, m = 2.
En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus, le H^OCCHg^SiÇCH·^par du ÏÏ^NOCH^, on obtient les composés suivants. ... _______ NOCH,
C°2H
Exp. A m = Û, R = H
Exp. B m = 1, R = H
Exp. C m = 2, R = H
Exp. D m = 0, R = CH^
Exp. E m = 1, R = CH^
Exp... F m = 2, R s CH^
En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus le H2N0(CH2;2Si(CH3)3 par du (CH^SiÇOH^OCOÏÏHHEg, on obtient les composés suivants.
_nnh CO 2«
* Exp. A m = 0, R = H
Exp. B m = 1, R = H
• Exp. C m = 2, R = H
Exp. D m = 0, R = CH3
Exp. E m = 1, R = CH^
Exp. F m = 2, R = CH3
En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus le ïï2NO(Cïï2;2Si(CH3)3 par du on obtient les composés suivants.
NN (CH,) ^ co2a
Exp. A m - 0/ R = H
Exp. B m =* 1, R = H
Exp.. C m = 2, R = H
Exp. D m = 0/ R = CH^
Exp. E m = 1, R = CH2
Exp. F m = 2, R = CH^ .
En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus, le H2E0(CH2)2Si(CH3)3 par du (CH^SiCCH^OCON-HH2 on ottient les composés suivants.
- ΝΝΗ0
V(CH-)-C-R
J-N^/ 2 “ O \
C02H
Exp. A m = 9, R = H
\
Exp . B m = 1, R = H
Exp. C m = 2, R = H
Exp. D m = 0, R = CH^
Exp. E m = 1, R = CH^
Exp. F m = 2, R = CH3.
EZEMELE 31.- oJZQ/X-?'^>2 'CO H 2 r—r/SA9 I—rsY^H2cl C02PNB c°/nb I II m
On refroidit au bain de glace, une solution du composé I, (1,1 g,' 1,6 millimole) et du composé II (0,16 ml, .1,6 millimole) dans du chlorure de méthylène (30 ml) et on y ajoute, goutte à goutte, une solution 1 H de pyridine dans le chlorure de méthylène (1,7 ml, 1,7 millimole). On agite le mélange de réaction résultant pendant 1 heure à la température ambiante, puis on le filtre sur de la Celite qu’on lave au chlorure de méthylène. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 H * (5 ml), de l'eau (5 ml), du bicarbonate de sodium 1 M
(5 ml) et de la saumure, après quoi on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir en quantité de 900 mg (87%) le composé III se présentant sous la forme d'un solide orange. On utilise celui-ci au stade suivant sans autre purification. Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux à 1755} 1690 cm Le spectre RM (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,72 (2H, d, J = 9 Hz), 5,7 (1H, m), 5,0 (2H, 2s), 3,55 (2H, 2s), 2,8 (4-H, m).
jnpC^“· —> CO PNB 0 '"-O:
ni iv o<J_A
CO.PNB 2
V
On chauffe pendant 4- heures à 80°, un mélange de composé III (1,3 g, 2 millimoles) et du composé IV (0,65 ml, 3 millimoles). On dilue le mélange de réaction au chlorure de méthylène (10 ml) et on le lave à l'eau (2x5 ml). On sèche la couche organique (MgSO^) et on l'évapore sous vide pour obtenir 1,4· g (90%) du composé V sous la forme d'un solide amorphe. On utilise celui-ci au stade suivant sans [ autre purification. Le spectre IR (OHOl^) comprend des signaux à 1755, 1690 cm-1, le spectre RM (CDCl^) comprend des signaux 6 suivants : 8,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,8 (2ÏÏ, d, J.= 9 Hz), 5,7 (1Ξ, m), 5,1 (2H, 2s), 4-,72 . (2ÏÏ, dq, J B 12 Hz, J = 6 Hz) , 2,6 (4H, m) , 1,4- (6ïï, s), 1,28 (6H, s).
I—^ ° 2.-y co2pnb
-I CO PNB
2
VI
On chauffe au reflux pendant 5 heures, une solution du composé V (1,6 g, 2,06 millimoles) dans du toluène (60 ml). On évapore le filtrat sous vide et on chromatographie | l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice (30 g), i Par élution au benzène, puis à l'éther, on élimine d'abord j ! les substances non polaires et enfin par élution à l'acé- 1 täte d'éthyle, on isole 620 mg (62%) du composé VI se pré sentant sous la forme d'un solide blanc ayant un P.P. de 83 - 8½0 après cristallisation dans l'éther. Le spectre IR (CHGl^) > —1 comprend des signaux à 1790 et 1710 cm . Le spectre RMN (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants 8,2 (2ÏÏ, d, J = 9 Hz), 7,6 (2H, d, J =s 9 Hz), 7,5 (2H, s), 5,65 QH, dd,
Jtrans = ^ ïïz’ Jcis = 2 Hz)» 5,22 (2ÏÏ> 2s), k,75 (2H, dq, J = 12 Hz, J = 6 Hz), 3,85 (1H, dd, Jgem = 15 Hz, Jtrans = ^ Hz), 3,5 (1H, dd, Jgem - 15 Hz, Jcis = 2 Hz), 2,8 - 3,3 (2H, m), 1,½ (6H, s), 1,28 (6H, s).
CO PNB \0 R
î 2
VI VII
On ajoute du bicarbonate de sodium (3½ mg, 0,½ millimole) , de l'eau (½ ml) et de la Oelite palladiéeà30% (200 mg) à une solution du composé VI (200 mg, 0,½ millimole) dans du tétrahydrofuranne (8 ml) et de l'éther (½ ml), puis on exécute l'hydrogénation pendant 2 heures sous 2,8lkg par cm^.
On filtre le mélange et on sépare les couches du filtrat.
Après avoir lavé la phase aqueuse avec du chlorure de ' méthylène (2x5 ml), on la refroidit dans de la glace et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1 N (1 ml), puis on l'extrait au chloroforme (5x5 ml). On sèche les extraits organiques (MgSO^) et on les évapore sous vide pour obtenir 76 mg (52%) du composé VII se présentant sous la forme d'une huile. Le spectre IR (GÏÏGl^) comprend des signaux à 1790 et 1710 cm Le spectre RMÏÏ (CDCl^) comprend les signaux & suivants : 9,5 (1H, sf ), 5,65 (1H, dd, Jtrans = h Hz, J . = 2 Hz), 4-,72 (2H, dq, J = 12 Hz, J = 6 Hz), 4-,2 - 5,1 (2H, m), 3,4- - 4,1 (2H, m) , 2,7 - 3,4 (2H, m) , 1,35 (6H, s), 1,25 (6H, s).
EXEMPLE 32.- CO H 2 r-d“3 î . ? +. C1C(CH ) P(OC,H ) -► i „^/3 2 3 2 5 2 · CO PNB .S^/(CH2>3P(OC2H5>2 ΓΊ » i l 0/—Βχ^ρΦ3 CO PNB 2 2
On ajoute, goutte à goutte, une solution 1 M de pyridine dans du chlorure de méthylène (2,2 ml, '2,2 millimoles) à un mélange refroidi au bain de glace comprenant le composé 1 (1,324· g, 2 millimoles) et le composé 2 (0,54· g, 2,2 millimoles, brut) dans du chlorure de méthylène (15 ml), On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure et on le filtre sur de la Celite. On lave le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, de l'eau, du bicarbonate de sodium 0.5 M. .et de la saumure. On sèche le filtrat (MgSO^) et on le filtre sur- de la Celite mélangée à du charbon pour obtenir après évaporation à siccité 0,9 g d'une huile. On chromatographie l'huile sur de la silice (10% B^O) qu'on élue à l'acétate d'éthyle pour recueillir 0,5 g (32,8%) du composé 3. Le spectre EMU comprend les signaux à suivants : (ppm, CDGl^), 7,0 - 8,1+ (m, 19 H), 4,8 - 5,8 (3H, m) , 4,1 (4H, q) , 3,3 - 4,2 (2H, m), 2,7 (2ÏÏ, m) , 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t).
_(OEt) jXjï, —
COJPNB
3 ojxy^^^2
CC^PNB
4
On chauffe au reflux le composé 3 (0,4 g, 0,52 millimole) dans du toluène (35 ml) pendant 4 heures, puis on évapore le mélange à siccité pour obtenir une huile contenant les composés 3 et 4 et de l'oxyde de tri-phénylphosphite. On chromatographie l'huile sur de la silice (10% H20) qu'on élue avec de l'acétate d'éthyle pour recueillir 0,1 g du composé 4 pur, puis 0,15 g des composés 3 et 4. Le spectre EMN (ppm, CDOl·^) comprend les signaux ô suivants : 8,3 (2ÏÏ, d), 7,-67 (2B, d), 5,7 (H, q.), 5,33 (2H, d), 4,2 (4H, q), 3,83 (H, q), 3 Λ (H, q), 2,9 (2H, m), 1,9 (2ÏÏ, m), 1,3 (6H, t) et le spectre IR (pur) comprend des signaux à 1790 cm ^ (ß-lactame) et 17IO cm ^ (ester).
rT^V'*Vv/^(oEt>2 —»
C°2PNB Γ—4/S >sO
ΓΤ XÎ(OEt)2 1 0/”N ^ CO H 2 5
On soumet; un mélange du composé h (0»1 Sj 0,207 millimole),de Celite palladiée à 30% (0,1 g) et de "bicarbonate de sodium (17 mg, 0,207 millimole) dans du tétrahydrofuranne (10 ml), de l'éther (5 ml) et de l'eau (5 ml) à l'hydrogénation sous une pression initiale de
Q
2,8lkg par cm , pendant 2 heures. On filtre le mélange sur de la Celite et on sépare les couches du filtrat. On lave la couche aqueuse alcaline soigneusement à l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique ^ 1 M. On l'extrait au chlorure de méthylène et on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium. On évapore l'extrait dans le chlorure de méthylène pour obtenir h 9 mg (66,5%) du composé Le spectre IE comprend des signaux à 1790 cm-*^ (ß-lactame) et 1700 cm (-0 -—OH).
EXEMPLE 33.- r~rsy^Jms)* C02Na - .Cl
Zi ° +
C02PNB I
CO PNB 7
On chauffe à 80° pendant 5 heures, -un mélange de composé 1 (1,07 g, 1,66 millimole) et du composé 2 (0,42 g, 3 millimoles) dans du chlorure de méthylène (3 ml). On chromatographie 1'huile brute sur de la silice (3% H20) qu'on élue avec de l'éther, avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (1:1) et avec un mélange d'acétate d'éthyle et de 5% d'éthanol afin d'obtenir 1,0 g (82%) du composé 3- Par repos, cette huile cristallise en donnant un solide ayant un P.3?. de 138 - 140° après recristallisation dans l'éther.Le spectre EMET (CDCl·^) comprend les signaux 6 suivants : 8,2 (2Ξ, d,,7,0 - 8,0 (17H, m), 4,6 - 5,5 (3H, m), 3,8. (3H, s), 3,6 (3H, s), 1,5 - 3,5 (6H, m).
9 - o S J? (OMe) _ | o toluène , | f"
i 0>~Νχ^,Φ3 l * N
I CO.PNB
co2pnb 2 2 - i
On chauffe au reflux pendant 4 heures, le composé 3 (0,5 g, 0,69 millimole) dans du toluène (30 ml). On évapore le mélange à sec et on le chromatographie sur de la silice (3% EbjO) qu'on élue avec un mélange 1:1 d’éther et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle à 10% d'éthanol pour obtenir 0,18 g (58%) du composé 4. Le spectre BMtT (ppm, CDOl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,25 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,65 (H, q), 5,3 (2H, d), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, s), 2,7 - 3,6 (2H, m) , 1,5 - 2,5 (W, m).
_^(OMe)2 I 30% Pd/Celite t (ÿ— N~-^ NaHCO^ CO PNB 2 4 _ CO^a 5
On soumet un mélange du composé .b (50 mg, 0,112 millimole), de bicarbonate de sodium (9,125 mg) et de Celite palladiée à 30% (50 mg) dans du tétrahydro-furanne (5 ml), de l'éther (2,5 ml) et de l'eau (2,5 ml) à l'hydrogénation sous une pression initiale de 2,8l kg par cm^, pendant 2 heures. On filtre le mélange sur de ^ la Celite et on sépare les couches. On lave la couche aqueuse alcaline soigneusement.à l'acétate d'éthyle et on la lyophilise sous vide poussé pour obtenir 28 mg (75,9%) du composé 5 qui est hygroscopique. Le spectre IR (KBr) comprend des signaux à 1770 cm“1 (ß-lactame) et 1610 cm"1 (-C00").
EMCPIE 3^.-
Acide (l'R,5R,6R) et (l'S,5S,6S) 6—Ç1 '-hydroxy-l '-éthyl)-2-méthylpénème-3~carboxylique (isomère D) (illustration du pro-* cédé spécialement préféré d'introduction du substituant en position 6 à mi-synthèse.
OH
C02ïfe, K
A. Préparation de 4H;ritylthio~2-azétidinones intermédiaires.
1. l-Clriméthylsilyp-^-tritylthio-P-azétidinone.
rT· _> ΓΤ'“’1 oJ-^a ^"-slWe,3
On chauffe au reflux pendant 18 heures une solution de tritylthio-2-azétidinone (3^5 mg, 1 millimole) de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane (80 mg, 0,5 millimole) et de chlorotriméthylsilane (55 mg , 0,5 millimole) dans du dichlorométhane (20 ml). Par concentration du mélange de réaction, on obtient le composé recherché pratiquement pur. Le spectre EM (ppm, GDCl^) comprend les signaux & suivants : 7,32 (15H, m, aromatiques), *+,22 (1H, dd, H-1+), 2,67 (1H, dd, J = b, 1, J = 16, H-3), 2,22 (1H, dd, F J = 2,2, J = 16, H-3), 0,3 (9H, s, CH3).
2. l-(t-Butyldiméthylsilyl)-M~-tritylthio-2-azétidinone♦ A. -f .
i(CH3)3 »
On ajoute, goutte à goutte, de la triéthylamine (1,62 ml, 11,6 millimoles) en 5 minutes à une solution refroidie à 0° et agitée de b-tritylthio-2-azétidinone (3,5 g, 10,1 millimoles) et de chloro-t-butyldiméthylsilane (1,68 g, 12,7 millimoles) dans du diméthylformamide (35 ml).
On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures et on le dilue à l’eau (250 ml) et à 1 'éther (”200 mil. On lave la nhase orsaniaue à l'eau t (3 x 50 ml), on la sèche et on la concentre pour obtenir une huile (^-,33 g)· Par cristallisation dans le pentane, on obtient au total ^,1 g (89%) du composé recherché se présentant sous la forme d’un solide blanc ayant un P.P. de 113 - 11½0. Le spectre BMW (ppm, ODCl^) comprend les signaux δ suivants : 7Λ5 (l^H, m, aromatiques), 2 (1Ξ, dd, H-hf), 2,63 (lïï, dd, J = ^ J = 16, H-3), 2,13 (1H, · dd, J = 2, J = 16, ïï-3), 1,0 (9ïï, s, t-Bu), 0,35 (6H, s, Me). Le spectre IE comprend un signal pour -O q_q = 1735 cm*"1.
Analyse pour C^gH^FOSSi:
Calculé : C, 73,15; H, 7,24-; F, 3,05; S, 6,97%.
Trouvé : C, 73,27; H, 7,32; F, 2,97; S, 6,9½%.
3. l-Méthoxyaéthyl^-tritylthio-2-azétidinone.
~T -> rf I Λ— N,. év~~~ N ~ i O O\ H CH2OCH3
On ajoute une solution de ^tritylthio-2-azétidinone (1,38 g, ½,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (10 ml) à une suspension bien agitée d'hydrure de sodium (200 mg de produit du commerce à 50%, ^1 millimoles, lavé au pentane) dans du tétrahydrofuranne (10 ml) maintenu à -15° - On ajoute du méthanol (12 gouttes) et on agite le mélange à -15° pendant 15 minutes. On ajoute du bromure de méthoxyméthyle (0,58 g, 6 millimoles), on agite le nouveau mélange pendant 2 heures, puis on-le dilue à l'éther, on le lave à l'eau et à la saumure, on le sèche et on le concentre pour obtenir une huile (1,72 g). Par cristallisation dans le pentane, on obtient l,hl g d'un solide blanc ayant un P.P. de 72 - 76°.
T.O cner'-h'po "R1W ί'ΠΤΙΓΠ _ ^ ΛηττνητΆηίΙ Ips si tmaiiT Λ ri τι vnrvh« r 7,3 (15^, m, aromatiques), U-Λ (3H, m, HGH^O) et H-H·), 3,22 (3ÏÏ, s, CH3), 2,76 (2ÏÏ, m, H-3).
H·. l^Méthosyéthoxyméthyl)-1*-tritylthio-2-azetidinone.
εοΦ3 Ä —· jX»
On ajoute sous vive agitation de la 4-tritylthio-2-azétidinone (3^5 mg, 1 millimole) et du chlorure de méthoxy-éthoxyméthyle (187 mg, 1,5 millimole) à une suspension de bromure de tétrabutylammonium (322 mg, 1 millimole) et d'hydroxyde de potassium à 85% (70 mg, 1,1 millimole) dans du dichlorométhane (10 ml) refroidde à 5°· On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on évapore le solvant et on soumet le résidu à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique pour obtenir hl5 mg d'une huile visqueuse. Par purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 5% d'éther dans du dichlorométhane, on obtient 206 mg (½%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile. Le spectre Βéà (ppm, CDGl^)#: 7,30 (I5S, m, aromatiques), *+,57 (2H, quadruplet AB, 1T~CH20), !+,h6 (1H, dd, H-k·), 3,50 (ifH, s, OGJ^CHgO) , 3,30 (3H, s, Cïï3), 2,75 (2H, m, H-3)- 5- l-(2 1 -Pétrahydropyramyl) -jf-tritylthio-2-azétidinon.e « K' — îÇ 1
On ajoute, goutte à goutte, du n-but y 1 lithium (1,6 M, 1,6 ml, 2,56 millimoles) à une solution de h-trityl-thio-2-azétidinone (863 mg, 2,5 millimoles) dans du tetra-hydrofuranne maintenu à-78°. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute du 2-chlorotétrahydropyranne (560 mg, h, 7 millimoles) et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 90 minutes. On dilue la solution de réaction à l'acétate d'éthyle, on la lave à la saumure, on la sèche et on la concentre pour obtenir 635 21g d'une huile. Par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange dichlorométhaner éther, on obtient un mélange des isomères du composé recherché contaminé par une petite quantité de composé de départ.
Le spectre EMM (ppm, CDCl^)^: 7>28 (15H, m, aromatiques), h,h (H, dd, H-h), 2,9 - 2,2 (2H, m, H-3), h,l - 3,2 et 2,2 - 0,7 (tétrahydropyrannyle).
. B. Préparation de 3-(1 '-hydroxy-1 '-éthyl)-l-méthoxyméthyl-h- tritylthio-2-azétidinones.
^ X_YSC^3 a) Isomère (1'S,3S,hR et l'R,3R,hS) (isomère C)
On prépare une solution de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne (5 ml) à -78° à partir de n-butyllithium (1,6 M, 1,0 ml, 1,6 millimole) et de diiso-propylamine (Q-,25 ml, l,8h millimole). Après 30 minutes, on y ajoute, goutte à goutte, une solution de 1-méthosyméthyl-h-. tritylthio-2-azétidinone (h9l mg, l,h2 millimole) dans du tétrahydrofuranne (6 ml) et on agite la nouvelle solution uendant Ie) minutes. On a.ioute. ernitta à evmtte. de 1'acétal- déhyde (3,0 ml), puis après 20 minutes, de l'eau (30 ml).
On acidifie le mélange jusqu'à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique à 2% et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (5 x 20 ml). On combine les phases organiques et on les lave avec de la saumure, on les sèche et on les concentre pour obtenir une huile qu'on fait cristalliser par trituration dans l'éther pour obtenir 4-4-0 mg(80%)de l'isomère C ayant un P.F. de 188,5» - 189°. Le spectre EMN de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,3 (15H, aromatiques), 4-,37 (2H, qAB, ]J-0H20), 4-,32 (1H, d, J = 2, H-4-), 3,17 (3H, s, OCH3), 3,32 - 2,70 (2ÏÏ, m, ïï-3 et ïï-5) et 1,12 ppm (3H, d, J = 7, CBy.
Analyse pour C26H27îî03S :
Calculé : C, 72,02; H, 6,28; ÏT, 3,23; S, 7,39%.
Trouvé : C, 71,99; H, 6,02; H, 3,21; S, 7,4-0%.
b) Isomères (l'S,3S,4-R et l'R,3R,4-S) et (l'R,3S,4R et I1 l'S,3R,4-S) (isomères C et B).
On prépare une solution de diisopropylamidure de lithium (0,4-82 millimole) à -78° dans l'éther sec (3 ml) à partir de n-butyllithium (0,191..ml' dhme solution 2,52 M dans l'hexane, 0,4-82 millimole) et de diisopropylamine (0,067 ml, 0,4-82 millimole). Après 20 minutes, on ajoute, goutte à goutte, une solution de (4-R et 4-S ) 1-méthoxyméthyl-4~tritylthio-2-azétidinone (0,171 g, 0,4-39 millimole) dans un mélange d'éther sec (1 ml) et de tétrahydrofuranne sec (1 ml), puis on agite la solution limpide résultante pendant 15 minutes à -78°. On ajoute alors une solution de fluorure de tétrabutylammonium (0,96 ml d'une solution 0,5 M dans le tétrahydrofuranne, 0,4-8 millimole). Il se forme un précipité tandis que le mélange vire au rose clair. Après 5 minutes à -78°, on arrête la réaction par addition d'acê- Ί“λ1 tt/^ λ h-ηπ τ «Τη ΛτΛ Λνι 4* η4*·ΐ Ί 1 λ f Γ\ Ο τη 1 πλ·Ϊ 4- ·ην» äV/» An 1 ä4~ r\V> poursuit l'agitation pendant encore 15 minutes. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium et on exécute une extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). On combine les phases organiques et on les lave à la saumure, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile (0,228 mg) qu'on chromatographie sur 10 g de gel de silice.
Par élution avec un mélange (6:4) de benzène et d'acétate d'éthyle, on obtient 0,106 g (62%) de composé de départ, outre un mélange des deux alcools isomères qu'on sépare par chromatographie'en couche· mince (même système solvant). L'alcool dont le Ef est élevé (33 mg, 17%) est identique à l'isomère C ci-dessus et a un P.P. de 188,5 - 189° après cristallisation dans le système éther-dichlorométhane.
L'alcool ayant un Ef faible (30 mg, 16%) (isomère B) s'obtient sous forme d'une huile qui cristallise difficile-t- ment dans l'hexane et donne ainsi un solide ayant un P.P. de 94 - 95°· Le spectre IE (CH^Cl^) comprend des signaux pour \) : 3600 cm-1 (OH), 1760 cm”1. (C =0 ), le spectre EM de XH (CDCl^) comprend, les signaux S suivants : 6,9 - 7»5 (I5S, m, aromatiques), 4,2 (2H, centre de qAB, J = 11,5, ÇH2-0-CH3), 4,28 (1H, d, J = 2,Ό, 4-Ξ), 3,65 (1H, centre de sextuplet large, H-l'), 3,3 (1H, dd, J^,4 trans = ^3 2! = ^3^’ 3,15 (3B·, s, Q~O·^), 1,55 (1H, s large, OH-1'), 1,05 (3H, d, J = 6,5, H-2’).
Analyse pour ^26^27^3^ :
Calculé : C, 72,02; H, 6,28; H, 3,23; S, 7,39%.
Trouvé : C, 71,77; H, 6,36; H, 3,15; S, 7Λ3%.
G. Préparation de la trans-3~aoétyl-l-métho:xyméthyl H— trit jlthio-2-azétidinone « 3 . JL l^cφ_ ΓΤ —^_► °ζ " \
On prépare du diisopropylamidure de lithium en atmosphère d'azote à -78° de la manière habituelle à partir de diisopropylamine (0,3½ ml, 2,½ millimoles) et de n-butyllithium (1,1 ml d'une solution 2,2 H dans l'hexane, 2,½ millimoles) dans le tétrahydrofuranne (3 ml). On ajoute, goutte à goutte, une solution de l-méthoxyméthyl-^-trityl-thio-2-azétidinone (0,78 g, 2 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (3 ml) et après 20 minutes d'agitation à -78°, on ajoute de l'acétate d'éthyle (0,53 g, 6 millimoles) en ) une fois et on poursuit l'agitation pendant ½5 minutes à -78°.
On dilue le mélange de réaction à l'éther et on le lave avec une solution de chlorure d'ammonium, de l'eau et de la saumure , puis on le sèche et on le concentre pour obtenir une huile (0,7 g). On purifie le composé par chromatographie sur 20 g de gel de silice qu'on élue avec des quantités croissantes d'éther dans du benzène. On recueille les fractions utiles pour obtenir 0,32 g (37%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile incolore. Le spectre EîîN de 1H (CDOl^) comprend les signaux 6 suivants7,7 - 6,8 (15H, aromatiques), ^85 (1H, d, J = 2, 11-½) , ^5 (2ÏÏ, s, 3’9 (1H’ d’ J = 2> H~3), 3,22 C3H, s, Cïï3) et 2,0 ppm (3H, s, CH^). Le spectre IR comprend des signaux pour ^max = 1770, 1710 cm λ.
D. Préparation de la trans-3-acétyl-l-(t-butyldiméthyl- silyl) ^-tritylthio-2-azétidinone.
bG- -A,/-.
X(CH3)2 N{CV2
On prépare du diisopropylamidure de lithium de la manière habituelle à partir de diisopropylamine (0,18 ml, 1,2½ millimole) et de n-butyllithium (0,78 ml., d'une solution 1,6 H dans l'hexane, 1,2½ millimole) dans du tétra-hy&rofuranne (8 ml). On ajoute, goutte à goutte, à -78°, une solution de l-(t-butyldiméthylsilyl)-^tritylthio-2-azêtidinone (0^6 g, 1 millimole) dans du tétrahydrofuranne .(8 ml). Après 5 minutes d'agitation, on ajoute de l'acétate d'éthyle (1 ml) en une fois et on agite le mélange pendant | 3 heures à -78°. On acidifie le mélange à l'acide chlor hydrique 0,5 E froid jusqu'à pH 6, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). On sèche le mélange des phases organiques et on le concentre pour obtenir une huile • (0,5g) qu'on cristallise dans le pentane pour obtenir au total 200 mg (h0%) du composé ayant un P.P. de 122 - 12½°.
Le spectre IE comprend des signaux pour \) = 1758? 1710 cm \
in SIX
"I
le spectre EM de H (ODOl^) comprend les signaux <5 suivants : 8-7,1 (15H, m, aromatiques), ^83 (lïï, d, J = 2, 11-½), 3,38 (1H, d, J = 2, H = 3), 1,80 (3H, s, GE^), 0,92 (9H, s, Bu) et 0.,3 ppm (6ü, s, Oïï^).
E. Préparation de la trans-l“(tHmtyldiméthvlsilyl)-3--formyl-*f-tritylthio~2-azétidinone.
_sc<f>3 ✓“%!(«) 2 ° >ÎCH3}2
Vbu
On ajoute, goutte à goutte, en atmosphère d'azote une solution 1,5 M de n-butyllithium (1,6 ml, 2,h millimoles) à une solution refroidie à -78° de diisopropylamine (0,3*+ ml, 2,4- millimoles) dans du tétrahydrofuranne (5 ml). Après 30 minutes d'agitation, on ajoute, goutte à goutte, une solution de l-(t-butyldiméthylsilyl)-H—tritylthio-2-azétidinone (1,0 g, 2,18 millimoles) dans du tétrahydrofuran-ne (5 ml) et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. y Oh ajoute du formiate d'éthyle (0,8 ml, 9,9 millimoles) et on agite la solution refroidie pendant 10 minutes. On lave le mélange de réaction successivement avec de l’acide chlorhydrique 1 TJ froid (5 ml), du bicarbonate de sodium 1 K (6 ml), de l'eau (10 ml) et de la saumure. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore, puis on cristallise le résidu dans le pentane pour obtenir 810 mg (76%) du formiate sous la forme d'un solide blanc ayant un P.F. de 132 - 133°· Ee spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour _e_ = 1760, 1715 cm-1; le spectre SM de ^H (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 9,0 (1H, d, J = 1,25 Hz), 7,30 (15H, m), h,7 (1H, d, J = 1,5 Hz) et 3 ? 5 PPm (1H, t, J = 1,5 Hz).
Notes : a) la diisopropylamine est distillée sur hydrure de calcium et conservée sur hydroxyde de potassium ο lithiumaluminium et conservé sur tamis moléculaire 3 A; c) le formiate d'éthyle est agité à la température ambiante avec du carbonate de potassium, puis distillé sur du pentoxyde de phosphore; d) le n-butyllithium en excès est détruit au moyen d'acide chlorhydrique 1 Ή.
P. Préparation de. l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l'-hydroxy-1 '-éthyl)~4--tritylthio-2-azétidinones (4- isomères).
OH
'r-T*** a) As/-e" * \#M ^ \(Me).
(Me) 2
On ajoute du n-butyllithium (1,6 M, 3,^ ml, 5,4-4- millimoles) en 5 minutes à une solution de diiso- i. propylamine (0,84-7 ml, 6,23 millimoles) dans du tétra- k hydrofuranne (30 ml) maintenu à -78°. Après 30 minutes, on ajoute une solution de l-(t-butyldiméthylsilyl )-4--tritylthio-2-azétidinone (2,0 g, 4-,4- millimoles) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) et après 15 minutes, on ajoute en une fois de l'acétaldéhyde (10 ml), puis après encore 15 minutes, on ajoute aussi 100 ml d'eau. On acidifie le mélange jusqu'à pïï 5 ~ 6 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml). On lave les phases organiques à la saumure, on les sèche et on les concentre pour obtenir une huile qui se révèle à la chromatographie en couche mince- consister en un mélange des quatres isomères (isomères A, B, C, D par ordre de polarité décroissante).
Par cristallisation du résidu huileux dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane, on obtient les isomères B et 0 sous la forme d'un solide blanc, tandis que les isomères A et D subsistent dans les liqueurs mères.
On isole quatre composés purs par chromatographie préparative (Waters, !?00) des liqueurs mères et du solide ci-dessus. Les proportions sont de 17% d'isomère A, 32% d'isomère B, 39% d'isomère C et 12% d'isomère D. En remplaçant dans la réaction ci-dessus le tétrahydrofuranne par l'éther,, en arrêtant la réaction après 1 minute à -78°, on obtient les isomères A, B et C en quantités de 12,9%, 30,5%, 38,2% et 18,4·%. Lorsqu'on laisse le mélange de réaction se réchauffer en 2 heures jusqu'à 20°, avant d'arrêter la réaction, au cas où l'on travaille dans l'éther, les proportions des isomères sont de 13,4·%, 24,6%, 44% et 18%. L'addition de 1 équivalent molaire de bromure de magnésium anhydre au mélange de réaction, porte les proportions à 19,2%, 19,7%, 3°,1% et 31%· f Isomère A. Cet isomère présente la stéréo chimie en cis en - C^. Il consiste en un mélange racé-mique des énantiomères (l'S,3R,4R) et (l'R,3S,4S).
Les composés dérivant ultérieurement du composé A sont appelés ci-après "isomère A". Ils consistent en un mélange énantiomère et ont la même configuration en C-^, et C^. Les composés dérivant de l'isomère A par une réaction faisant intervenir une inversion de configuration, sont appelés "isomère D" si l'inversion a lieu en G^, et "isomère C" si l'inversion a lieu en C^. Le composé obtenu a un P.F. de 152 - 153°· Le spectre RMH de (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 8,0 - 6,8 (15H, m, aromatiques), 4,30 (1H, d, J = 5,5, H-4), 3,78 (1H, m, H-l'), 3,10 (1H, dd, J - 5,5, J = 10, H-3), 1,22 (3H, d, J = 6,5, CH3), 0,95 (9H, s, Bu), 0,27 (6H, 2s, CH^).
Analyse pour C^H^HOgSi :
Calculé : C, 71,52» Η, 7Λ0; F, 2,78; S, 6,36%.
Trouvé : C, 71,28; H, 7,hl; N, 2,h8; S, 6,19%..
Isomère B. Cet isomère a la stéréochimie en trans en - C^. Il est un mélange racémique des énantiomères (l'R,3S,hR) et (l'S, . Les composés ayant la même configuration en Cls et sont appelés "isomère B".
Ce composé a un P.B. de 158 - 159°. Le spectre IP (CHCl^) comprend un signal à *0 = I7h5 cm Le spectre BOT de max (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,60 - 7,10 (15H, m, aromatiques), h,02 (1H, d, J = 0,8, H-h), 3,32 (1H, dd, J = 3,0, J = 0,8, H-3), 3,55 - 3,15 (1H, m, H-l'), 0,88 (12H, CH3 et t-Bu), 0,16 (6H, s, OH^).
Isomère C. Cet isomère présente la stéréochimie en trans en C^ - C^. Il consiste en un racémique formé par les énantiomères (l>'S,3S,hR) et (l'R,3R,hS). j Les composés ayant la même configuration en 0^, C^ et C^ sont appelés "isomère C". Le composé a un P.P. de 13h -1360. Le spectre RMH de ^H (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,60 - 7,10 (15H,- m, aromatiques) h,32 (1H, d, J = 1,8, H-h), 3,02 (1H,. dd, J* «2,7, J = 1,8, H-3). 3,0 - 2,5 (1H, dq, J- = 2,7, J = 6, H-l'), 1,02 (3H, d, J = 6, CH3) 0,95 (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CE^). Le spectre IR (CHC13) comprend un signal à "^max = 17^5 cm ^ (C=0).
Isomère D. Cet isomère présente la stéréochimie en cis en C^ 6- C^. Il consiste en un racémique formé par les énantiomères (l'R,3R,*+R) et (l'S,3S,hS) -Les composés ayant la même configuration en C^, et . sont appelés "isomère D". Le composé a un P.P. de 171 -I720. Le spectre RM de 1H (0D013) comprend les signaux δ suivants : 7,80 - 6,90 (15H, m, aromatiques), h,70 (XH, d, J = 4,5, H = 4), 3 02 (1H, dd, J = 4,5, J = 0,5, H-3), 2,39 (1H, dg, J = 0,5, J = 6,5, H-l'), 1,0 (3H, d, J = 6,5, CH,), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,32 (6H, s, CHj).
Analyse pour C^QH-^liC^SSi :
Calculé : C, 71,52; H, 7,^-0; N, 2,78; S, 6,36%.
Trouvé : C, 71,27; H, 7,^3; N, 2,51; S, 6,31%.
OH
Μ-γ**3 ' bh4- ^L_p-SC*3 b) * o^-N\siAB" 2 2 2 isomères -trans
On ajoute, goutte à goutte en atmosphère d'azote, une solution de Îrans-e-^acétyl-l-^t-butyldiméthylsilyl)-1!·-tritylthio-2-azétidinone (1,0 g, 2 millimoles) dans du THF i (30 ml) sous 1T2 à une suspension agitée à 0° de boro- hydrure de sodium (0,38 g, 10 millimoles) dans du tétrahy-drofuranne (120 ml). On retire le bain de glace et on agite le mélange pendant b heures à la température ambiante. On le verse.dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique froid (1 h, pïï 6), puis on agite le nouveau mélange pendant 15 minutes et on exécute une extraction à l'éther (en 3 fois). On combine les extraits éthérés et on les sèche, puis on les concentre pour obtenir une huile (1,0½ g) gu'on cristallise dans le pentane pour obtenir les composés recherchés avec un rendement de 8*+%,sous la forme d'un mélange 70:30 des isomères G et B ayant un P.F. de 119 - 121°.
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.· Isomère B
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On refroidit à 0°, une suspension d'iodure cuivreux (*+,78 g, 15 millimoles) dans de l'éther (50 ml) et on y ajoute,en atmosphère d'azote, une solution 1,9 M de méthyl-lithium (26 ml, 50 millimoles). On agite la solution brune à 0° pendant 10 minutes, puis on la refroidit à -60° et on y ajoute, goutte à goutte, la l-l(t-butyldiméthylsilyl)-3~ formyl-l+-tritylthio-2-azétidinone (2,¾ g, 5,0 millimoles) dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 40 ml d'éther. On poursuit l'agitation pendant 3 heures. On réchauffe la solution jusqu'à -4-0° et on y ajoute prudemment une solution 1 M de chlorure d'ammonium. On filtre le mélange sur de la Gelite et on lave la phase organique avec une solution 1 M de chlorure d'ammonium (3x5 ml), puis de la saumure, après quoi on la sèche sur du sulfate de sodium.
Par filtration et évaporation, on obtient l'alcool isomère B qu'on fait cristalliser dans le pentane chaud pour obtenir 1,6 g (65%) du composé ayant un P.F. de 160 - l6l°.
Le spectre IE (CHCl-,) comprend un signal pour 0 = 1730 cm”1. Le spectre EM de 1H (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,32 (15H, m) 4-,05 (1H, s), 3,4· (1H, d, J = 3 Hz, 3,25 - 3,55 (1H, m), 1,6 (lïï, s), 0,9 (12H, s) et 0,1 ppm (6ïï, s).
Notes : a) le tétrahydrofuranne et l'éther sont distillés sur hydrure de lithiumaluminium.
b) le méthyl-lithium en excès détruit au moyen d'acide chlorhydrique 1 N.
c) l'iodure cuivreux est purifié par extraction continue au moyen de tétrahydrofuranne anhydre dans un appareil de Soxhlet pendant 18 heures, puis séché sous vide pendant 18 heures dans un dessiccateur sur P- on Λ-κ5αφ3 _cnfi-r^3 ä) 0^-%^ ** tBu ~ ^ tBu
On ajoute, goutte à goutte, de l'iodure de méthylmagnésium (0,1 ml, 0,1 millimole) à une solution agitée et refroidie à 0° de trans-l-(t-butyldiméthylsilyl)- 3-formyl-V-tritylthio-2-azétidinone (25 mg, 0,05 millimole) dans du tétrahydrofuranne (2 ml). On agite la solution pendant 90 minutes à 0°, puis on la verse dans une solution p de chlorure d'ammonium et on acidifie.le tout avec une solution 1 K d'acide chlorhydrique, après quoi on exécute une extraction à l'éther. Par séchage et concentration des extraits organiques, on obtient une huile consistant en le composé de départ et en une petite quantité d'un mélange des deux isomères trams recherchés dans lesquels l'isomère B est prépondérant.
G. Préparation de la (1* S .,38,½ et l'R,3P^S)-l-(t-butyl-diméthylsilyl)-3-(l'-triméthylsilyloxy-1'-éthyl)-h-trityl-thio-2-azétidinone (isomère C).
oh çsi- "s \ ί , On agite à la température ambiante une solution de (l'S,3S,4R et l'R,3R,4-S)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l'-hydroxy-l '-éthyl)-4~tritylthio-2-azétidinone (15 mg, 0,3 millimole) et d'azidotriméthylsilane (35 mg, 0,30 millimole) dans du tétrahydrofuranne sec (6 ml) jusqu'à disparition du composé de départ (15 minutes). En purifiant le mélange de réaction par chromatographie sur une colonne de gel de silice élué au chlorure de méthylène, on obtient 128 mg (74·%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc ayant un P.P. de 144· - 14-6°. Le spectre EMIT de (ODOl^) comprend les signaux (5 suivants : 7,10 - 7?60 (15H, m, aromatiques), 4-,30 (1H, d, J = 1,5, H-4·), 2,25 -2,89 (2H, m, H-3, H-l'), 0,82 - 1,07 (12H, m, t-Bu, ïï-2'), 0,27 (6H, s, Cïï3), -0,10 (9H, s, -O-SKCH^. Le spectre IR (CHClO comprend un signal pour \) = 1736 cm ^ (C=0).
J IUctX
ïï. Préparation de la (l'S.,3R^4-R et l'R,3S 4-S)-l'~(t-butyl-jj diméthylsilyl)-3-(l1 -méthoscyméthoxyéther-l 1-éthyl)-4— tritylthio-2-azétidinone (isomère A).
OCH OCHU
PH · X 2 JSCÙ ^αφ3 I --> J—X /(Me)
J—N-. O \Si Z
° Si (Me) 2 \t-Bu t-Bu
On ajoute, goutte à goutte, du n-butyllithium (environ 12,5 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane soit 20 millimoles, ce qui est juste assez pour obtenir une coloration rose persistante) à une solution de (l'S,3R,4-S et 1 ' R, 3 S, 4-S ) -1 - ( t-but yldimé thyl silyl )-3-(1 ' -hydroxy-1'-éthyl)- 4—tritylthio-2-azétidinone (isomère A), (10,1 g, 20 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (100 ml) à -78°. Après 1 4 mi rrnbes fl 1 a cri -ha -hi on r>n ainnbp crrm-h-ha à crnn-h-he. rniPi solution d'éther bromométhoxyméthylique (2 ml, 2h millimoles) dans du tétrahydrofuranne (30 ml). On agite le mélange pendant 1 heure à -78° et pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le verse dans une solution de chlorure d'ammonium (200 ml). Par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml), lavage à la saumure, séchage sur sulfate de sodium et concentration, on obtient le composé recherché brut qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice qu'on élue avec des quantités croissantes d'éther dans du benzène (10,b g, 95% du composé recherché).
Le spectre EM de (CDCl^) comprend les signaux b suivants : 7,1 - 7,5 (15H, m, aromatiques), ^,^7 (1H, d, H-1·»-), if,23 (2ÏÏ, qAB, J = 7, 0-CÏÏ2-0), 3,1 - 3Λ (2H, m, H-3 et H-l') , 3,23 (3H, s, 0-CH3), 1,37 (3H, d, J - 6,5, CHj), 0. 97 (9H, s, Bu) et 0,25 ppm (6H, 2s, CH^).
1. Préparation de la (l'S,3S,hR et 1 Έ,3ΕihS)-!-(t-butyl- i diméthylsilyl)-3-(1 *-formyloxy-1,-éthyl)-Lf-tritylthio-2- azétidinone (isomère 0).
OH - 9°Η0 A ' V"3 _> ;n V \
On agite à la température ambiante une solution de (1 'S,3S,hE et 1'E,3E,hS)-l-(t~butyldiméthylsilyl)-3- -(1'-hydroxy-l'-éthyl)-h-tritylthio-2-azétidinone (isomère C), (50 mg, 0,1 millimole), de chlorure de p-bromobenzène-sulfonyle (100 mg, 0,h millimole) et de diméthylamino-pyridine (2h mg, 0,2 millimole) dans du diméthylformamide (3 ml) jusqu'à disparition du composé de départ (30 minutes). On dilue le mélange de réaction alors à l'eau, puis
av, *1 I λ«τ7»4“-λ<-» -î 4- A Ί I a4-Vi λ·μ T etrû 1 δο ΰν4*·τ»ο ·ί 4*o λήοόπί miûC
avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore. On purifie le composé recherché par chromatographie sur colonne. Le spectre EMU de (CDCl^) comprend les signaux ^ suivants : 7580 (1H, s, CÏÏO), 7,20 - 7566 (I5S, m, aromatiques), 3*90 - h,36 (1H, m, H-l'), h,07 (lïï, d, J = 2, H-h), 3,22 (1H, s large, H-3), 1,18 (3ÏÏ, d, J = 6,5, H-21), 1,0 (9H, s, t~bu), 0,31 (6ïï, s, d-CH^).
J. Préparation de la (l'R)3S,h^letl·lS,3R,hS)-ll-(t-butyl-diméthylsilyl)-3-CL1-acétoxy-l1-éthyl)-h-tritylthio-2-azétidinone (isomère B).
OH OAc *=2o J—N / ; pyridine * J—L χ si-|— \ \
On agite à la température ambiante pendant hO heures, une solution de (l'E,3S,hS et 1'S,3R,hS)-l-(t-hutyldimêthylsilyl) -3” (1 ’ -hydroxy-11 -éthyl)-h-tritylthio-2-azétidinone (13,85 g, 27,5 millimoles) dans un mélange préparé à 0° de pyridine (75 ml) et d'anhydride acétique (50 ml). On évapore les réactifs, dont on élimine les dernières traces par distillation azéotropique avec du toluène à trois reprises, de manière à obtenir un solide presque blanc. On cristallise le dérivé brut dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 97,5% du composé recherché pur. Le spectre EMN de ^H (CDCl·^) comprend les signaux S suivants : 7,6h - 7,03 (15E, m, aromatiques-), h,60 (1H, m, J» 6, H-l'), 3,92 (1H, d, J = 2, H-h), 3,55 (1Ξ, . dd, J * 2, J = 6, H-3), 1,79 (3H, s, CH^OO), 0,98 (3H, d, J = 6, CHJ, 0,88 (9H, s, t-butyle), 0,12 (6H, s, CH^), le spectre IR (CHCl·^) comprend des signaux pour 0 = 1775, 17H-0 cnfm (C=0).
K. Préparation de la l-(t-butyldiméthylsilyl)~3--(l '-p-nitrobenzyldioxycarbonyl)-!1-éthyl-H—tritylthio-2-azétidinone (M- isomères).
PH crA OCO PNB
Αν ΑΦ3 Av ^sc,N
j ^ «Λ-"Νϊ/'2 I N:Bu ^tBu
Isomère G» On ajoute du n-butyllithium (8,8 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane, 1½ millimoles, soit juste suffisamment pour atteindre une coloration rose persistante), goutte à goutte, à une solution d’isomère C
' de 1-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-éthyl)-H— jt tritylthio-2-azétidinone (6,55 g, 13 millimoles) dans ; ‘ du tétrahydrofuranne (70 ml) maintaïue à -78°. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de chloroformiate de p~nitrobenzyle (3,2 g, lH-,8 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (30 ml).. On agite le mélange pendant 1 heure à -78° et on le verse dans une solution de chlorure d'ammonium (100 ml). Par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), lavage à la saumure, séchage et concentration, on obtient 11 g - d'un produit brut. On obtient le produit recherché pur par chromatographie sur du gel de silice (220 g) qu'on élue avec des quantités croissantes d'éther dans du benzène. On obtient ainsi 93% du composé ayant un P.P. de 118 - 119° (après cristallisation dans l'éther). Le spectre EM de (CLCl^) comprend les signaux S suivants : 8,35 “ 7 (19H, m, aromatiques), 5,12.(2H, s, benzyle), ^,08 (1H, d, J = 1,8, H-H·), l· ~ 3 , 5 (1H, dq, J = 6,5, J = 2, H-l'), 3,10 (1H, dd, J = 2, J = 1,8, ïï-3), 1,2 (3H, d, J = 6,5, Cïï3), 1,0 (9H, s, Bu) et 0,30 ppm (6Ξ, 2s, CH^). Le spectre IR (CHCl^) comprend un signal pour ^ max = cm-1 (C=0) *
Analyse pour C^gH^IT^O^SiS :
Calculé : C, 66,83; H, 6,20; R, ^,10; S, lf,69%.
Œrouvé : C, 66,90; H, 6,26; R, H·, 11; S, ^-,59%.
Isomère B. L'isomère B de la l-(t-butyldiméthyl-silyl) -3- (1 ' -hydroxy-r^éthyr)-l·-·tritylthio-2-azétidinone, traité comme ci-dessus, donne l'isomère B pur de la l-(t-butyldimétliylsilyl )-3-(1 ' -p-nitrobenzyldioxycarbonyl-l ' -éthyl)-^tritylthio^-azétidinone qu'on recueille sous forme de produit mousseux (95%) · I»© spectre RM de (CBCl^) comprend les signaux & suivants : 8,32 - 6,90 (19H, m, aromatiques), 5,1 (2H, s, benzyle), ^,65 - 20 \ (1H, m, H-l'), 3,97 (1H, d, J = 1,5, H-l·), 3,58 (1H, dd, J = 1,5, J = 5,8, H-3),1,1(3H, d, Cïï3), 0,7 (9H, s, Bu) et 0,2 ppm (6H, s, 0H3). Le spectre IR (film) comprend des signaux pour 9 = 1775, 17^0 cm-1 (C=0).
Isomère A. L'isomère A de la l-(t-butyldiméthyl-silyl-3- (1 ' -hydroxy-1 ' -éthyl) -^tritylthio^-azétidinone, traité comme ci-dessus, donne l'isomère A pur de la l-(t-butyldimêthylsilyl-3-(l'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-l·-tritylthio-2-azétidinone qu'on recueille sous forme d'une huile (95%)* Le spectre RM de (CDC13) comprend les signaux b suivants : 8,3 - 6,7 (19H, m, aromatiques), M-,95 (2H, qAB, benzyle), 53 (1H, p, J = 7,5, J = 7,5, H-l'), 31 (1H, d, J = 6, H-l·), 3,32 (1Ξ, dd, J = 6, J - 7,5, H-3), IM (3H, d, J = 6,5), 0,95 (9Ξ, s, tBu) et 0,2 ppm (6ïï, 2s, Cïï3).
Isomère B» De même, l'isomère D de la l-(t-butyl- diméthylsilyl-3"(l ' -hydroxy-1 ' -éthyl)-4--tritylthio-2-azétidinone, donne l'isomère D pur de la l-(t-butyldimé-thylsilyl)-3-(1 '-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-4— tritylthio-2-azétidinone (90%) ayant un P.P. de 130 -I320. Le spectre ΕΜΓΓ de (CDCl^) comprend les signaux h suivants : 8,3 - 6,7 (19H, m, aromatiques), 5,20 (2H, qAB, benzyle), 4-,72 (1H, d, J = 5, H-1!·), 3,50 (1H, dq, J - 6,5, J = 0,5, H-l1 ) , 2,85 (1H, dd, J = 0,5, J = 5, H-3), 1,03 (3H, d, J = 6,5, CH3), 1,0 (9H, s, t-Bu) et 0,35 ppm (6H, s, Cïï3).
Analyse .pour O^gH^^^O^S :
Calculé : C, 66,83; H, 6,20; N, 4-,10; S, h,70%.
Trouvé : C, 66,56; H, 6,28; ΪΓ, 3,96; S, *+,89%.
L. Préparation de la (l'S,3S-ΛΚ et l'R,3R->4-S)-l-(t-butyl-diméthylsilyl) -3-(l ' -méthane suif onyloxy-1 * -éthyl)-4~ trityltMo-2-azétidinone (isomère 0).
f OH OMs Χ_γδεΦ3 J—N -* JLi cr \Si(CH ) O V%vSi (CH ) w2 - -Va.32
On fait réagir à 5°, une solution de (l'S,38,4-11 et l,R,3H,4-S)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l'-liydroxy“l,~ éthyl)-4--tritylthio-2-azétidinone (isomère G), (2,0 g, 4· millimoles) dans du dichlorométhane (80 ml) avec du chlorure de méthanesuifonyle (0,99 g, 8,6 millimoles) et de la triéthylamine (0,87 g," 8,6 millimoles). Après 1 heure d'agitation à cette température en atmosphère d'azote, on' lave la solution avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité. Après cristallisation dans le système éther-éther de pétrole, on obtient 1,9 g (81,9%) du mésylate ayant un P.IP. de 120 - 122°. Le spectre Mf.de 1II (CDCl^) comprend les signaux ^ suivants : 7,13 - 7,61 (15H, aromatiques), 4,50 (lïï, d, J = 2, H-if), 3,62 (1H, dq, J = 6,5, 2, H-l ' ), 2,96 (lïï, dd, J = 2, 2, ïï-3), 2,84 QH, s, méthane suif onyle), 1,22 (3H, d, J = 6,5, ïï-21), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) et 0,30 ppm (6ïï, s, Si-^H^^). Le spectre IR (GHCl^) comprend des signaux pour )) = 1,746 (0=0) , 1343 et 1180 cm ^ (SO ).
max * · 2 M. Préparation de la (l'R,3S->4R et llS,3R,4S)-l-(t-butyldimé-thylsilyl)-3-(1'-méthanesulfonyloxy-1'-éthyl) -4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B).
OH IfsO.
Λ-rc*3 _> -γτ*» . ° Nxsi^4- f
On agite pendant 1 heure à 5°, une solution de (1’R,3S,4r et l'S,3R,3S)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3“ (1'-hydroxy-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B), (5,03 g,. 10 millimoles), de chlorure de méthane-sulfonyle. (2,52 g, 22,0 millimoles) et de triéthylamine (2,23 g, 22,0 millimoles) dans du chlorure de méthylène (200 ml). On lave ensuite la solution avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu qu'on fait cristalliser en un solide blanc par trituration dans l'éther pour obtenir 5,40 g (93%) de l'isomère B ayant un P.P. de 127 - 131°·
Le spectre RM de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 7,20 - 7,63 (I5H, el, aromatiques), 4,51 (lïï, dq, J = 5,0 - 6,2, H-l'), 4,10 (lïï, d, J = 2,0, ïï-4), 3,60 (1H, dd, J = 5,0,- 2,0, H-3), 2,03 (3H, s, -CE^), 1,01 (3H, d, J = 6,2, ïï-21), 0,90 (9ÏÏ, s, t~Bu), 0,12 (6H, s, -CH^). Le spectre IR (CÏÏGl^) comprend un signal pour '’aa*- Wom-1^0).
N. Préparation de la (l'S,3S,4-R et l'R,3R,4-S)~3-(l '-p-bromob enz ène suifonyloxy-1' -éthyl ) -1- ( t-butyl diméthyl silyl ) -H~ tritylthio~2-azétidinone (isomère C).
OH· OS02<J)Br X- N / J-N y °~ 'sA- 0 N ΑΧ v
On refroidit à -78° une solution de (l'S,3S,4-R et 1 'R,3R,4-S)-l“(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l ' -hydroxy-1' -éthyl)-1*·-·tritylthio-2-azétidinone (isomère C), (2,5 g, 5 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) et on r y ajoute une solution 2,52 M de butyllithium. dans 1 'hexane i (2,38 ml, 6 millimoles). Après 3 à 4- minutes, on ajoute, goutte à goutte, une solution de chlorure-p-bromobenzènesulfonyle (1,53 g? 6 millimoles) dans du têtrabydrofuranne. On agite la nouvelle solution à -78° pendant 3 heures, puis on la laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On chasse ensuite le solvant par évaporation et on purifie le produit recherché par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au chlorure de méthylène pour obtenir 3,36 g (94-,6%) du composé ayant un P.P. de 14-2 — 1½½0. Le spectre RMT de (ODOl^) comprend les signaux suivants : 7,68 (4-H, s, benzènesulfonyle), 7,28 - 7,60 (15H, m, aromatiques), H·,59 (1H, d, J = 1,8, H-H·), 3,68 (lïï, dq, J = 6,2, ïï-1'), 2,99 (1H, dd, J = 1,8, 2,0, H-3), 1,18 (3H, d, J = 6,2, H-2'), 1,08 (?H, d, t-Bu), O, 4-0 et 0,38 (6H, 2S, -Cïï^)- Le spectre IR (CHCl^) comprend —1 un signal pour Ό _Q__ = 17^9 cm (C=0).
ιΙ19..λ.
0· Préparation de la (Ι'Β,.ΙΒΛΗ et 1 ^,35,^)-3-(1'-méthoxyméthyl-l ' -éthyl)-**-tritylthio--2-azétidinone (isomère A).
OCH2OCH3 OCH2°CH3 IX ^SO»3 X-|_(^SC$3
o^-V3rMe2 "* «r-'V
t-Bu
On ajoute de l'azide de sodium (2,7 g, *+2 millimoles) à une solution de l'isomère A de la l-(t-butyl-diméthylsilyl) ~3“(1 * -méthoxyméthyl-1 ' -éthyl) -h~trityl-thio-2-azétidinone (11 g, 20 millimoles) dans un mélange refroidi à 0° de 116 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et de 13 ml d'eau. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant 30 minutes. On le verse ensuite dans y. 1300 ml d'eau froide, puis on sèche la couche organique.
On fait cristalliser le composé recherché dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 7,2 g (83%) d'un solide blanc ayant un P.3?. de 173 “ 17½0 · Le spectre EM de 1ïï (GDCl^) comprend les- signaux S suivants : 7,10 ” 7,0 (15H, m, aromatiques), 4,85 (2H, qAB, J = 7,1*, O-OHg-O), 53 (1HV d, J = 5,2, ïï-if), k,k2 (1H, s, M) , 15 .(1H, m, n-1'), 3,5 (1H, m, ïï-3), 3Λ7 (3H, s, 0-0¾), 1,5 (3H, d, J = 6, 0¾). Le spectre IE (KBr) comprend des signaux pour ^max = 3^00 - 3500 cm-'1' (ΪΓ-ïï) et 1760 cm’"'1' (G=0).
P. Préparation de la (Ι'δ.λδΛΒ et l'R^R.^^^-Cl'-méthoxy-méthyloxy-l'-éthyl )-^+-tritylthio-2-azétidinone (isomère C).
och2och3 C?CH20CH3 X^STr BrCH2OCH3 Nall3 - V* \ \
On ajoute, goutte à goutte, une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane (13,0 ml) jusqu'à tme coloration rose persistante à une solution de (l'S,3S,UR et 1 'R,3R,^S)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l '-hydroxy-l '-êthyl)-lf-tritylthio-2-azétidinone (5,03 g? 10 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (5° ml, distillé sur de l'hydrure de lithiumaluminium) , refroidie au bain de neige carbonique et d'acétone. On ajoute, goutte à goutte, une solution \ d'éther bromométhylméthylique (1,^9 g, 0,97 ml, 1,19 milli mole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml). On agite le mé- . lange à -78° pendant 30 minutes et à 0° pendant 3 heures.
On le verse alors dans une solution glacée de chlorure d'ammonium, puis on exécute une extraction à l'éther. On combine les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les concentre pour obtenir 5,83 g (100%) de la (l'S,3S,^-R et 1 'R,3R,Li-S)-l-(t-buÎyldiméthylsilyl)-3“(l '-méthoxyméthyloxy- l.'-éthyl)-i+-tritylthio-2-azétidinone brute dont on élimine les radicaux protecteurs comme décrit ci-après.
On ajoute 1,365 g (21 millimoles) d'azide de sodium à une solution refroidie au bain de glace comprenant le composé ci-dessus (5,83 g, 10 millimoles) dans un mélange de 90 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et de 10 ml d'eau. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On le verse alors lentement dans 900 ml d’eau glacée et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On recueille par filtration le précipité qu'on redissout dans du chlorure de méthylène. On lave cette solution à l'eau et à la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium pour obtenir 3,0 g (69,3%) du composé recherché ayant un P.3?. de 172 - 172,5° (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle-hexane). Le spectre IR (CÏÏCl^) . comprend des signaux pour 1? = 3*+00 cm™·*' (ΙΓ-Η) et lucuX.
I76O cm "* (C=0) - Le spectre EMfT.de ”*Ή (CDCl^) comprend les signaux $ suivants : 7,62 - 7,12 (15H, m, aromatiques), H-,63 (2H, centre de qAB, J = 6, O-CHg-O), Η-,Η-9 (lïï, s, Ïï-H), H-, MD (1H, d, J = 3, H-1*) , H-,25 - 3,80 (lïï, m, ïï-1'), 3,35 - 3,15 et 3,26 (H-H, s + m, Cïï3 et Ξ-3) et 1,30 ppm (3H, d, J =6, CB^). y Q. Préparation de]a(l'R,3S,H-R et l'S.3R;H-S)-3-(l'~formyloxy- l^-éthyp-H—tritylthio-2-azétidinone (isomère B).
OSO φΒΓ OCHO
V' _, -Çp J—N '
V
On chauffe à 50° pendant. H-8 heures puis à 100° pendant h heures, une solution de (l'S,3S,H-E et l'E,3E,H-S)-3_(1 '-p-bromobenzènesulfonyloxy-1 '-éthyl)-l-(t-butyldimé-thylsilyl)-H-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) dans du diméthylformamide (3 ml). On dilue à l;eau et on extrait à 1;éther. On lave les extraits éthérés à la saumure, on les sèche sur MgSO^ et on les évapore. Après chromatographie sur ! ! colonne de gel' de silice (5% d'acétonitrile dans du | i dichlorure de méthylène), on obtient le composé recherché en quantité de 2 mg (if,8%) sous forme de cristaux blancs ayant un P.P. de 131 - 132°. Le spectre EMN de 1H (CDGl^) i comprend les signaux ό suivants : 8,07 (lïï, s, CHO), 7,21½ - 7,56 (15s, m, aromatiques), 5,23 (1H, dq., J = 6,if, 7, ^ Ξ-1 ') , 38 (1H, dm, J = 2,if, H-if), if,25 (1H, s, UH), ' 3,20 (1H, dd, J - 7, 2,if, H-3), 1,¾ (3H, d, J = 6,if, H-21). Le spectre IR (CÏÏCI^) comprend des signaux pour 0 = 3^00 cm“1 (HH), 1765 cm"1 (C=0), 1725 cm“1 (C=0).
lu. 9.X
R.. Préparation delà (1 e~k 1 '8,3Ρ·Λ5)-3-(1 I acétoxy-l'-éthyl)-if-tri tylthio-2-azétidinone (isomère B).
i i t OAc OAc J STr X STr
_S NaN3 '"1-S
] i üî * Qj-m f
On dissout de la (l'R,3S,ifR et 1 'S,3R,ifS)-l“(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l ’-acétoxy-l ’-éthyl)-if-(tritylthio-2-azétidinone pure (5,77 g, 10,57 millimoles) dans un mélange de 60 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et de 10 ml d'eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante et on y ajoute de l'azide de sodium (1,2 g). On agite le mélange pendant if5 minutes en observant l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince, puis on le verse lentement dans de l'eau froide agitée (800 ml). On agite le mélange pendant 20 minutes. On recueille les cristaux et on les lave à l'eaü. On les redissout dans le dichlorométhane, puis on lave la solution deux fois à l'eau, puis à la saumure, après quoi on la sèche sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient une matière mousseuse qu'on fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir *+,90 g (96,5%) du composé fondant à 1¾ - ΐ¥·ΐ·,50· Le spectre IR (CH0Clo) comprend des signaux pour v? = 3395 cm-1 .(ΪΓ-Η),
d maiK
1772, 1738 cm""'L (C=0). Le spectre RMT de (ODCl^) comprend les signaux i suivants : 7,9 - 6,8 (15H, m, H, aromatiques), 5,12 (lïï, centre de dq., J = 6,5, 7,5, H-l'), 33 (1H, d, J = 2,8, H-if), if,20 (1H, si, H-H), 3,17 (1H, ddd, = 7,5, J3_L{. = 2,8, J3-.M = 1, H-3), 2,1 (3H, s, OHjOO) , 1,35 (3H, d, J = 6,5, ch3).
S. Préparation de la 3~(1'Hiydroxy-1'-éthyl)-^H;ritylt]lio- 2-az;étidinone (mélange de quatre isomères).
OH OAc __sSC<j) ^SC^3 Ac O . ^SC^3 -f Y3 LDA CH ] 2 , j -3 CH3CHO » J-J pyridine ^ 1 I ?fi+ _j- si-ci DMF-N (Et) 3 * J-
On prépare une solution de diisopropylamidure de lithium (0,7^ millimole)·1· à -78° dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) avec de la diisopropylamine (0,103 ml, 0,7*+ millimole) et du n-butyllithium (0,29 ml d'une solution 2,52 M dans l'hexane)· Après 30 minutes à -78°, on y ajoute, goutte à goutte, une solution de la (R et S)-l-triméthylsilyl-if-tritylthio-2-azétidinone (0,292 g, 0,699 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (2 ml).. Après 5 minutes, on ajoute en une fois un excès d'acétaldéhyde fraîchement distillé (0,2 ml). Après 20 minutes à -78°, la chromatographie en couche mince indique la disparition complète des composés de départ et on arrête la réaction en versant le mélange dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. Par extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), puis lavage du mélange de phases organiques avec du chlorure d'ammonium en solution saturée, de la saumure et enfin séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, on obtient une huile jaune après avoir évaporé le solvant. Après passage de l'huile sur 10 g de gel de silice (élution avec un mélange 6:½ de benzène et d'acétate d'éthyle), on obtient 0,215 g (80%) d'un mélange des alcools. Ce mélange, dont on relève le spectre BMN de ^H, ne peut être fractionné ni par chromatographie en couche mince, ni par chromatographie liquide sous haute pression.
a. Acétylation.
L'acétylation d'une aliquote de 0,065 g du mélange au moyen d'un excès d'anhydride acétique (1,0 ml) et de pyridine (1,½ ml)', donne un mélange des acétates, j La chromatographie liquide sous haute pression indique la présence de quatre constituants ,à savoir : a =3^6%, b=l7,h%, c = 30,1% et d=17,9%. Le composé a) est identique à l'isomère B lors d'une comparaison directe par k chromatographie liquide sous haute pression .
b. Dérivés t-butyldiméthylsilylés♦
On fait réagir 0,121 g (0,3½ millimole) du \ mélange des alcools avec du t-butyldiméthylchlorosilane (0,117 g5 0,776 millimole) et de la triéthylamine (0,10 ml, 7,1½ millimoles) dans du diméthylformamide sec-(1 ml) pendant 36 heures à la température ambiante. Après dilution à l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation, on obtient 0,716 g d'une huile qui se révèle contenir, à la chromatographie liquide sous haute pression, quatre constituants, à savoir a =3,7%, b =60,6%, c=31,l%, à = 4r,6%. (l'identité de chacun de ces constituants n'est pas vérifiée).
Notes.
Le butyllithium et l'hexaméthyldisilazane de lithium sont inefficaces.
2
Ordre de polarité croissante.
3 L'acétylation du produit provenant de la l-t~ butyldiméthylsilyl-4--trityltio-2-azétidinone donne les rapports suivants : "d = 29,5%» c = 24·, 1%, b = 33,8%, a = 12,6%.
Ij.
Par réaction d'un mélange des alcools dérivant de la (P et S)-1-(t-buty1diméthy1silyl)-4—tritylthio-2-azétidinone, on obtient les proportions suivantes : a = 5,2%, b = 4-1,3%, c = 4-8%, d = 4-,6%‘; ï. Préparation de la q'R,3S,4-R et l'S,3R,4-SH3-(t·'-benzoxy-l'-éthyl)--4—tritylthio-2-azétidinone (isomère B) . l r
MsO OCOtj) V*· __ V*· o^“n\h ...... o^~n\h
On chauffe à 90° pendant 7 heures et 30 minutes, une solution de (l'S,3S,4-R et l'R,3R,4-S)-3"*(l'_niéthane-sulfonyloxy~l'-éthyl)-4—tritylthio-2-azétidinone (isomère C), (35) mg, 2 millimoles) et de benzoate de sodium (4-32 mg, 3 millimoles) dans 10 ml de diméthylformamide contenant 10% d'eau. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'eau,puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à la saumure et.dn les sèche sur du sulfate de magnésium,puis on les évapore. En purifiant le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (5% d'acé-tonitrile dans du dichlorométhane) , on obtient 108 mg (23,2%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide hlanc ayant un P.F. de 158°. Le spectre EMET de 1H (CDCl^) comprend les signaux suivants : 7,03 - 8,25 (20H, m, aromatiques), . 5,32 (1H, dq, J = 6,1, 9, H-l ' ) , h,hO (1H, d, J = 2,5, H-1}·) , h,30 (1H, s, H-H), 3Λ0 (lïï, dd, J = 9, 2,5, H-3), 1,50 (3ÏÏ, d, J = 6,1, H-2'). Le spectre IE comprend des signaux pour mri__ = 3^00 cm”1 (H-H) , 1765 cm"1 (0=0), 1715 cm"1 (C=0).
II Préparation de la 3—Cl1-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-11- éthyl)-M—tritylthio-2-a2étidinone (h isomères).
PCO PNB 9C02pnb
Cfj“N'Ns/Me2 CT Ά 'tSu
Isomère C.
a) On agite pendant 2 jours, à la température ambiante, une solution de l'isomère 0 de la l-(t-butyldi-méthylsilyl) ~3“(1 ' -p -ni t r oh enzyl di oxy c arb ony 1 -1 ' -éthyl)-V-tritylthio-2-azétidinone (1,3 g) dans un mélange d'acide trifluoroacétique (5 ml), d'eau (5 ml), de dichlorométhane (20 ml) et de méthanol (30 ml). On dilue la solution à l'eau et on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane.
On combine les phases organiques et on les lave avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on les sèche et on les concentre pour obtenir une huile. Par cristallisation dans l'éther, on obtient .902 mg du composé recherché pur ayant un P.F. de 78 “ 80°. Le spectre EMIT de 1H (GDCl^) comprend les signaux (S suivants : 8,25 - 6,75 (19H, m, aromatiques), 5,21 (2H, s, benzyle), 5,05 (1H, m, H-l'), k-,40 (1H, s, H-H), 27 (1H, d, J = 2,8, H-k-), 3,37 (1H, dd, J = 5,3, 2,8, H-3) comprend des signaux pour )) = 3390 cm 1 (R-H), 1765 et fflcLX.
174-5 (cm *") (épaulement) (C=0) et 1525 cm“1 (ROg)· b) On ajoute de l'azide de sodium (1,82 g, 27,9 millimoles), à une solution refroidie à 0° de l'isomère C de la l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l'-p-nitro -benzyldioxycarbonyl-1 ' -éthyl) -4--tritylthio-2-azétidinone (9,11 g, 13,3 millimoles) dans un mélange de 90 ml d'hexa-méthylphosphorotriamide et de 19 ml d'eau. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant 30 minutes. On le verse alors dans 1000 ml d'eau, puis on exécute une extraction à l'éther (5 1 200 ml), on combine les fractions éthérées et On les lave à l'eau (5 x 200 ml) et avec de la saumure, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium. En variante, on précipite le composé recherché par dilution à l'eau, puis on le recueille par filtration et on le cristallise dans l'éther. On obtient ainsi 7,22 g l (89%) du composé ayant un P.P. de 78 - 80°.
Isomère B. En opérant comme décrit ci-dessus pour l'isomère C, on prépare l'isomère B de la 3~(1'-p-nitro-benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-4--tritylthio-2-azétidinone (92%) ayant un P.E. de 155,5 - 156° après cristallisation dans l'éther. Le spectre EMR (CDCl^) comprend les signaux b suivants : 8,25 ~ 6,80 (19H, m, aromatiques), 5,20 (2H, s, benzyle), 4-,95 (1H, m, H-l'), 4-,35 (1H, d, J = 2,9, H-4-) , 4-,17 (1H, s, R-H), 3,20 (1H, dd, J = 10,8, J = 2,9, H-3) et 1,4-0 ppm (3ÏÏ, d, J = 7,5, CH^). Le spectre IR (CHOl^) comprend des signaux pour ^ max = 34-80, 3390 cm"1 (R-H), 1772,^.1750 cm“1 (0*0) et 1525 cm“1 (ROg). . Analyse pour 032^28¾¾^ :
Calculé i C, 67,59; H, 4-,96; R, 4-,93;.S, 5,64·%.
Trouvé : C, 67,4-8; H, 4-,98; R, ^,92; S, 5,67%.
Isomère A. En opérant comme décrit pour l'iso- mère C, on prépare l'isomère A de la 3~(11 -p-nitrobenzyl~ dioxycarbonyl-1 ' -éthyl) -4-tritylthio-2-azétidinone ayant un P.B. de 205 - 206°. Le spectre EMET de (CDCl^) comprend les signaux i suivants : 8,2 - 6,7 (19H, m, aromatiques), 5,22 (2H, qAB, benzyle), 5,57 ~ 4,85 (1H, m, H-l'), 4, 65 (lïï, M), 4,50 (1H, d, J = 6,5, H-4), 3,65 (lïï, dd, J = 6,5, 12, JM = 1, H-3) et 1,52 ppm (3H, d, .
J - 7,5).
Isomère D. En opérant comme décrit pour l'isomère 0, on prépare l'isomère D de la 3-(l'“p-nitrobenzyldioxycar-bonyl-1'-éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone. Le spectre EMN de (CDCl^) comprend les signaux b suivants : 8,15 ~ 6,70 (19H, m, aromatiques), 5,23 (2H, qAB, benzyle), 5,20' (1H, m, H-l ' ), 4,75 (1H, M),. 4,52 (1H, d, J = 5,5, H-4), 3,42 (lïï, J = 5,5, 3, H-3) et 1,5 ppm (3H, d, J = 6,5, C^). (Valeur de J pour H-3 après échange avec D20).
* V. Préparation de la (l'R,3S,4B. et 1'S,3H,4S)-3-(l'-méthane- suif onyloxy-1 1 -éthyl) -4-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) .
MsO
_, V3 ’ \
On agite pendant 30 minutes à la température ambiante, une solution de (l'R,3S,4R et 1 rS',3R,4S)-1-(t-butyl-diméthylsilyl)-3-(1'-méthanesuifonyloxy-1'-éthyl)-4-trityl-thio-2-azétidinone (isomère B), (Jf,95 g, S, 5 millimoles) et d'azide de sodium (1,11 g, 17,0 millimoles) dans 50 ml d'hexaméthylphosphorotriamide contenant 10% d'eau. On dilue alors la solution avec de 1;eau (250 ml) et on l'extrait à l'éther. On lave les extraits organiques à la saumure et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 3,33 g (83,8%) du composé recherché ayant un P.P. de 130 - 131°- Le j spectre EM de ^ÏÏ (CDCl^) comprend les signaux b suivants. : | 7,20 - 7,62 (15^, mj aromatiques), 97 (1H, dq, J - 6,4·, i ’ 6,1, H-l1 ), 56 (1H, d, J = 2,8, H-if), if,22 (1H, m, H-H), i 1 3,27 (1H, dû, J = 6,1, 2,8, ïï-3), 3,0 (3H, s, -CHj), i 1,63 C3H, d, J = 6,if, H-2'). le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour = 3195 cm 1 (N-H), 1768 cm 1
ïïlclX
(c=o).
W. Préparation de la Cl'S,3S,ifR et l'R,3R,ifS)-3-(l'"méthane-suif onyloxy-1 ,-éthyl)-1f-tritylthio-2-azétidinone (isomère 0),.
OHs OMs Αίγ50^ 1 O {CH3J 2 0 Ni . t-Bu
On ajoute de l'azide de sodium (0,65 g, 10 millimoles) à une solution de (l'S,3S,ifR et l’R,3R,ifS)-l-(t“ butyldiméthylsilyl)-3“(l ' -méthane suif onyloxy-1 ' -éthyl)-H— tritylthio-2-azétidinone (isomère 0), (2,85 g, H-,9 millimoles) dans 25 ml d'hexaméthylphosphorotriamide contenant 10% d'eau et on agite le mélange à 25° pendant 30 minutes. Par dilution de la solution avec de l'eau (250 ml), on fait cristalliser le produit de réaction. On redissout le mésy-late brut dans du dichlorométhane, on lave la solution à la saumure et on la sèche sur du.sulfate de magnésium, puis on l'évapore. Par trituration dans l'éther, on obtient 1,8 g du composé recherché se présentant en cristaux blancs ayant un P.P. de 155 ~ l60°. Le spectre EM de ^H (GDGl^) comprend les signaux i suivants : 7,½ (15H, m, aromatique), 5,02 (1H, dg, J = 6,9, k,9, H-l'), *+,55 (1H, s, N-H), if,95 (1H, d, J = 3, -H-if), 3,33 (1H, dd, J = *f,9, 3, H-3), 1,51 (3H, d, J = 6,9, H-2'). Le spectre LR comprend des signaux pour 9 : 3395 cm ^ (H-H), 1768 cm”'1' (0=0).
Analyse pour C^^^HO^S :
Calculé : C, 6M-,22; H, 5,39; ÎJ, 3,00%.
Trouvé : C, 63,93; H, 5,39; H, 3,2½%.
Σ. Préparation de la (1'β,38ΛΕ et 1 Έ,3ΕΛ8)-3-(Ί '-p-bromobenzènesulfonyloxy-11 -éthyl)-^-tritylthio-2-azétidinone (isomère C).
OSÔ~<Î>Br ” ’ OS024>Br
Ar_r-SC*3 >Y_^C*3 — \
If On agite pendant 1 heure à la température ambiante, une solution de (l'S,3S,^R et 1 ,R,3E,1fS)-3~(l '-p-bromoben-zènesulfoxyloxy-1 '-éthyl)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-1i·-tritylthio-2-azêtidinone (isomère G) (1,½ g, 2 millimoles) et de benzoate de sodium (0,865 g, 6 millimoles) dans ^•0 ml d'hexaméthylphosphorotriamide contenant 10% d'eau. On dilue la solution avec de l'eau (100 ml), puis on l'extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés à la saumure et on les sèche sur du sulfate de magnésium,puis on les évapore.
On triture le composé recherché cristallin brut dans un peu d'éther, puis on recueille par filtration 0,92 g, (77%) du composé recherché ayant un P.P. de 125 - 126°. Le spectre EM de ^ÏÏ (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants: 7,80 (ΜΉ, s, benzènesulfonyle), 7,30 - 7,65 (15H, m, aromatiques), 5,13 (1H, dq_, J = 6,5, *+,0, H-l'), 50 (1H, d, J = 2,9, H-4), (1H, s, H-H), 3,½ (1H, dd, J = h,0, 2,9, H-3), 1,50 (3H, d, J = 6,5, H-2'). Le spectre IR. comprend des signaux pour 0 = 3*f00 cm“1 (H-H), 1770 cm“1 (C=;0).
I. Préparation de la (1Έ,35ΛΕ et l'S,3Ρ·Λ8)-3-(1 '-hydroxy-l éthyl)-VXritylthio-2-azétidinone (isomère B).
OSO^Br 9H .
Ai_YSC*3 Ar_r^c«3 J—«L / ' J—ti 0 \sil, 0 Pt
V
On ajoute, goutte à goutte, 1 ml d·'eau à une solution chaude de (Ι'δ^δ,^Η et 1 'R,3R,)-3-(1 1-p-bromo-benzènesulfonyloxy-1 ' -éthy^-l-^-butyldiméthylsilyl)-1!·-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) dans de l'hexaméthyl-phosphorotriamide (5 ml). On maintient le mélange de réaction pendant 20 heures à 90°, puis on le dilue à l'éther et ^ on le lave quatre fois à la saumure. On sèche la solution ï organique sur du sulfate de magnésium, on l'évapore et on purifie le produit recherché hrut par chromatographie sur colonne de gel de silice (15% d'acétonitrile dans du di-chlorométhane), On obtient 122 mg (¥ΐ·,5%) d'un solide blanc ayant un P.P. de 187 - 189° qui se révèle identique à un échantillon du composé recherché préparé autrement.
Z. Préparation de la 3“(1 '-hydroxy-l '-éthyp-U-tritylthio- 2-azétidinone.
Χ_γ°*3 __^
On prépare suivant le même mode opératoire les deux isomères, à savoir la (l'S,3S,^*R et 1'E,3E,^-S)-3-(l hydroxy-1 ’-éthyl)-^tritylthio-2-azétidinone (isomère C) et la (l'E,3S,4B et 1 «S,3R^S)-3-(l’-hydroxy-1'-éthyl) ^-tritylthio-2-azétidinone (isomère B). Par exemple, on agite pendant 18 heures à la température ambiante, une solution de (l'S,3S^R et 1'R,3R^S)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3“· (1'-hydroxy-l '-éthyl)-^tritylthio-2-azétidinone (isomère C) (1,0 g, 2 millimoles) et de benzoate de sodium (0,865 S? 6 millimoles) dans ^0 ml de diméthylformamide contenant 10% d'eau. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave les extraits organiques à la saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore. Par cristallisation du composé recherché brut dans l'éther froid, on obtient 0,h7 g (61%) du composé ayant un P.P. de 13½ - 135°· Le spectre RMN de ^ïï (CDCl^) comprend les signaux ci suivants : 7,12 - 7,56 (15H, m, aromatiques), ^8 (lïï, s, H-H), h,28 (1H, d, J = 2,8, y H-1*), 2,9½ (1H, dq, J = 6,5, 6,2, H-l'), 3,16 (1H, dd, J = 6,2, 2,8, H-3), 2,18 (1H, s, -OH), 1,30.(3H, d, J = 6,5, ïï-2'). Le spectre IR comprend des signaux pour i? y = 3^00 cm 1 (H-H), 1760 cm ^(C=0). De même, on obtient la (l'R.,3S^R et l'S,3R^S)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l'-hydroxy-1'-éthyl)-^tritylthio-2-azétidinone (isomère B) ayant un P.P. de 190 - 192°. Le spectre RMH de ^H (CDCl^) comprend les signaux suivants : 7,10 - 7,55 (15H, m, aromatiques), ½,½5 (1H, d, J = 2,5, Η-4), ^28 (1H, s, HH), ^10 (1H, dq, J = 6Λ, 5,3, H-l'), 3,08 (1H, dd, J = 5,3, 2,5, H-3), 1,50 (1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J = 6Λ, H-2 ' ). Le spectre IR comprend des signaux pour ___ = 3^0 cm“1 (H-H), 1760 cm“1 (C=Q).
AA. Préparation de la (1 'S,3R^R et 1'R,3S^S)~3-(1'-métho:xy- méthyl-1 ,-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2''-hydroxy-2"-acétate)-V·' tritylthio-2-azétidinone (isomère A).
f och2och3 och2och3 Α_γ3εΦ3 /w«*
>—N J—N OH
« Ni ^ γ· CO PNB 2
On chauffe au reflux pendant 1 heure dans un
O
appareil de Dean & Stark contenant du tamis moléculaire 3 A, un mélange de l'isomère A de la 3~(1'“méthoxyméthyl-1 éthyl)-1*-'tritylthio-2-azétidinone (7,5 g» 17,3 millimoles), de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (*+,7 g, 20,8 millimoles) et de toluène (300 ml). On refroidit la solution dans de la glace et on y ajoute, goutte à goutte, de la j triéthylamine (0,2½ ml, 1,7 millimole). On agite le mélange pendant 1 heure, on le lave à l'acide chlorhydrique dilué, au bicarbonate de sodium et à la saumure, puis on le sèche et on le concentre pour obtenir 10,5 g (9½%) du composé recherche se présentant sous la forme d'une masse mousseuse. Le spectre EM de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 8,2^ - 6,8½ (19H, m, aromatiques), 5,2½ (2H,s, benzyle) , ^67 - ^83 (3ÏÏ, m, 0-0ÏÏ2 et 11-½) , ^3½ - ^55 (1H, m, H-2"), ^02 (lïï, m, H-l'), 3.,5½ (1H, m, H-3), 3Λ0 (3H, s, 0-0H3), 1,38 (3H, d, J = 6,5, C^). Le spectre IE (EBr) comprend les signaux = 3360 cm 1 (Oïï), 1770 cm-1 (0=0 de ß-lactame), 1735 cm"1 (0=0 d'ester) et 1605 cm (aromatiques).
BB. Préparation de la (l'S,3S>R et 1'R,3R>S)-3~(1 '-méthoxy- méthoxy-11 -éth;yl)--l~(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2w-acétate)-Li~ tritylthio-2-azétidinone (isomère G).
ΩΡΗ nr*w OCH OCH
f 2 3 CHO I 2 —3
X J** COP» A_A
rf —2-> J~T 0H
O*— H Y ..
C02PNB
On chauffe au reflux pendant 2 heures ' dans un
O
appareil de Dean & Stark contenant du tamis moléculaire 3 A, une solution de glyoxylate de p~nitrobenzyle hydraté (1,73 g, 7,11 millimoles) dans du toluène (90 ml). On ajoute à la solution bouillante de la (l'S,3S,4-R et ΙΈ^Ε,^Ο-^-ίΙ1-méthoxyméthyloxy-1'-éthyl)~1+-tritylthio-2-azétidinone (3,0 g, 6,93 millimoles) et on chauffe le mélange au reflux pen-dant encore 2 heures. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on y ajoute de la triéthylamine (70 mg, 97 microlitres, 0,69 millimole), puis on l'agite pendant 2 heures. On dilue le mélange de réaction à l'éther, on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 1%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 1%, de l'eau et de la . saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et · on le concentre pour obtenir ^,60 g (100%) du composé recherché. Le spectre IR (CHGl^) comprend des signaux pour ^ max = 3530 - 3100 cm"1 (0-H), 1765, 1750 cm"1 (0=0) et 1525 cm"*^ (H02) · Le spectre EMU de ^ïï (CDCl^) comprend les signaux & suivants : 8,22, 818 (2ÏÏ, 2d, J = 8, Hm, aromatiques), 7,67 - 7,0 (17H, m· 'aromatiques), 5,3 (2H, si, 0H2-PRB), 5,30 - .5,02 (m, ·Η-2"),·Λ,89 “>,52 (m,;'H-l' et 0-H), >,63, >,59>1H, 2d, J =.2,-H->), ^33,-^30 (2H, 2 centres de 2 qÂb, J = 7, J = 7, 0-CHo-0), k,l - 3,67 (1H, m, H-l'), 3,2 (lïï, H-3), 3,1, 3,6 QH, 2s, CH3-0) et 1,15 PP111 (3ÏÏ, d, J = 6,5, CH^).
CC. Préparation de la (ΊιΕ·,38ΛΚβ^,8,3ΗΛ3)-3-(1,-ηο6Ροχν-1-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-‘2n-hydroxy-2tr-acétate)-h-tri tyl th i n- 2-azétidinone »
Ohc PAc I /STr Ff A__/STr
Π · -2——♦ l| OH
/“»H ΤΕΑ Ο^γ· CO PNB 2
Isomère B. On chauffe une solution de glyoxy-late de p-nitrobenzyle hydraté (trituré dans de l'éther), (1,82 g, 3° millimoles) au reflux pendant 2 heures dans un
O
appareil de Dean & Stark contenant du tamis moléculaire 3 A.
On ajoute à la solution de la (ΙΈ^δ,^Ε et l'S,3R,hS)-3-i (l'-acétoxy-l'-éthyl)-h-tritylthio-2-azétidinone (10,88 g, 25,2 millimoles) et on chauffe le mélange pendant encore 1 heure au reflux. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante et on y ajoute de la triéthylamine (0,35 ml, 2,5 millimoles). On agite le mélange alors pendant 2 heures en observant l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince.· Par évaporation du solvant, on obtient quantitativement (100%, mélange des épimères), une substance mousseuse blanche. En variante, on peut laver la solution avec un acide et une base au lieu d'évaporer le solvant. Le spectre IR (CB^C^) comprend des signaux pour 1) = 3520 cm ^ (OH), 1775» 17^-5 cm ^ (C=0). Le spectre RUR de (ODCl^) comprend des signaux <$ suivants : 8,2, 8,18 (2H, 2d, J = 8, Ho aromatique), 7,60·- 6,90 (17H, m, aromatiques), 5î28,.
^,80 (centre de m, H-l'), ^,38 (0,33E, 2d, J = 8,8, CHO), ti-,22 (0,33ïï, d, J^3 = 2,5, H-Jf), k,09 (0,67H, d, = 2,1, ïï-4·), 3,66 (0,67H, dd, = 5,8, 3^ - 2,1, Μ), 3Λ7 (0,33H, dd, J3-1 = 5,5, ^3.4. - 2,5, h-3), 3,33 (0,33H, d, J = 8,8, OH), 3,23 (0,67H, d, J = 7,5, OH), 1,88, 1,66 (3H, 2s, CH^CD), 1,10, 1,06 (3H, 2d, J = 5,8, 6,3, oh3).
DD. Préparation de la 3~(1'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-l éthyl ) -1 - fp-nitrob enzyl-2 >f-hydr oxy-2 n-ac é t at e ) -^-trityl-thio-2-azétidinone (k isomères).
OCO.PNB OCO_PNB
_> JO"13
,-N J-Ns. _0H
(f \H 0 Y
CO^NB
Isomère C. On chauffe au reflux pendant 7 qours dans un appareil de Dean & Stark contenant du tamis molé-
O
culaire 3 A, un mélange de l'isomère C de la 3-(l,_p-ui-trobenzyldioxycarbonyl-l'-éthyl)-^-tritylthio-2-azétidi-none (1,70 g, 0,3 millimole), de glyoxylate de p-nitro-benzylê hydraté (815 mg, 3,6 millimoles) et de toluène (50 ml). On lave la solution refroidie avec de l'acide chlorhydrique dilué, du "bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on la sèche et on la concentre pour obtenir le composé recherché (2,1 g) se présentant sous la forme d'un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone 2". On purifie le composé par chromatographie sur gel de silice. En variante, on peut préparer le composé recherché en utilisant une quantité catalytique de tri-éthylamine.
Rnimère le moins nolaire en 2". le snectre de 1H (CDC 1^) comprend les signaux i suivants : 8,25 - 6,80 (23H, m, aromatiques), 5,30 et 3,12 (4ïï, 2s, benzyle), *f,65 (1H,. d, J - 9, H-2”), if,if? d, J - 2,5, H -if), if,45 - 10 (1H, m, H-l1 ) , 3,?0 (1H, d, J = 9, 2"-0H), 3,28 (1H, dd, J = 2,5, J = 2,5, H-3) et 1,23 ppm (3H, d, J = 6,5, CH^)· De spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour 9 = 3530 à 3200 cm“1 (0-H), 1765, 1750 cm“1 .
(C=0) et 1525 cm”1 (U02). . . .
Isomère le plus polaire en 2tr. De spectre EMET de ^ (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 8,25. ~ 6,85 (23H, m, aromatiques), 5,25 et 5,08 (4H, 2s, benzyle), 5,05 (1H, d, J = 7, H-2"), ^,35 (1H, d, J = 2,5, H-if), 4,40 - if,05 (1H, m, H-l·) j 3Λ2 (1H, J = 7, 2"-0H), 3,33 (1H, dd, J = 2,5, 2,5, h-3), 1,23 (3H, d, J = 6,5, CHj). Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour 1) max = 3520 à 3200 cm“1(0-H), 1755 cm”1 (C=0) et 1525 cm"1 (NOg). f Isomère B. On chauffe au reflux pendant 3 heures dans un appareil de Dean & Stark contenant du tamis mole-
O
culaire 3 A, un mélange de glyoxylate de p-nitrohenzyle hydraté (1,74 S, 7,66 millimoles) et de (l'R,3S,ifR et 1 'S ,3R,ifS)-3-(l ' -p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 ' -éthyl)-4-tritylthio-2-azétidinone (3,63 g, 6,38 millimoles)'dans du toluène (70 ml). On refroidit la solution à la température ambiante et on y ajoute de la triéthylamine (64,5 mg, 89 microlitres, 0,639 millimoles). On agite le mélange pendant if heures, puis on le dilue à l'éther et on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à . 2%, de l'eau et de la saumure. On le sèche et on le concentre pour obtenir 5,02 g (100%) du composé recherché pur. Par chromatographie préparative sur gel de silice, on sépare les deux
Epimère le moins polaire en 2". Le spectre IB
—*î
(CHCl-j) comprend, des signaux pour ύ = 3500 cm (0-ïï) , j IHaX
1772, 1750 cm 1 (0=0), 1725 cm“1 (ÏÏTOg) · Le spectre ÉMÛT de ^ïï (CLCl^) comprend les signaux<5 suivants : 8,30 - 8,0 et 7?65 - 6,80 (23H, m, aromatiques), 5,27 et 5»13 (4-ïï, 2s, benzyle), 4-,71 (1H, m, J = 6,5, 6,5, H-l'), 4-,28 (lïï, d, J = 2,2, H-4-), 4-,23 (1H, d, J = 8,7, H-2n), 3,50 (1H, dd, J = 2,2, 6,5, H-3), 3,28 (lïï, d, J = 8,7, 0-H) et l, 18 ppm (3H, d, J = 6,5, CH^.
Epimère le plus polaire en 2n. Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour l) = 3460 cm"1 (0-H) , 1722, 1750 cm“1 (0=0) et 1525 cm"1 (ÏÏ02). Le spectre BM de 1ïï (CDOl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,35 “ 6,90 (23H, m, aromatiques), 5,15 (4-ïï, benzyle), 4-,72 (lïï, d, J = 7,5, ïï-2”0), 4-,90 - 4-,50 (lïï, m, J = 6,5, 6,5, H-l'), 4-,10 (lïï, d, J = 2, ÏÏ-4-), 3,68 (lïï, dd, * - J = 2, 6,5, H-3) , 3,28 (lïï, d, J = 6,5, 0-H) et 1,15 ppm (3H, d, J - 6,5, CÏÏ3).
Isomère A. L'isomère A de la 3“(1'“P-nitrobenzyldioxy-carbonyl-1 '-êthyl)-4--tritylth.io-2-azétidinone donne de même un mélange de l'isomère A des 3“(1'“P“&itrobenzyl-dioxycarbonyl -1'- étïïyl)-l-(p-nitrobenzyl-2,,-h.ydroxy-2tT-acétate)-4—trityltMo-2-azétidinones épimères. Le spectre BM de 1ïï (CDCl^) comprend les signaux suivants : 8,3 - 6,7 (23H, m, aromatiques), 5,17 (2H, · benzyle) , 5,0 (1H, m, H—1 ') , 4-,9 et 4-,8 (lïï, 2d, J = 6, H-4-, deux épimères), 4-,32 et 3,96 (1H, 2s, H-2", deux épimères), 3,68, (lïï, dd, J = 6, 6, H-3) et 1,4-7 ppm (3H, 2d, J = 6,5, CH^ deux épimères).
Isomère D. L'isomère D de la 3~(1’-p-nitrobenzyldioxy-carbonyl-1 '-éthyl)-4--trityltliio~2-azétidinone donne de même ____£-!----Λ,ΐί-: „ — ' -n J«« I _____-J-„„-u — --------T_____-> \ 1 '-éthyl)-l--(p~nitrobenzyl-2u·hydroxy-2,,-acétate)-4--tritylthio- 2-azétidinones epimeres. Le spectre EMET de (CDCl^) comprend les signaux b suivants : 8,30 - 6,60 (23H, m, aromatiques), 5,20 (4-Ξ, m, benzyle), 4-,83 (1H, 2d, J = 5, H = 4·) , 5,50 - 4-,30 (2H, m, H-l' et H-2M) , 3,4-8 (1H, m, H-3), 3,15 (1H, m, 0-H), 1,37 et 1,30 ppm (3H, 2d, CHj).
EE. Préparation de la (l'S,3S,4-R et l-''R,3R.4g)-3-(l'-méthane-sulfonyloxy-11-éthyl)-1-fp-nitrobenzyl-E "-hydroxy-2w-acétate)- 4—tritylth.io-2-azétidinone (isomère C), (épimères en 2").
?Ks jf* SCi, X' -'X·-
C02PNB
On chauffe au reflux pendant 2 heures une solu-t tion de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (9,72 g, f 4-2,6 millimoles) dans du benzène (350 ml) en séparant l'eau par azéotropie dans un appareil de Dean & Stark. On ajoute à cette solution de la (l'S,3S,4-E et 1 'E,3R,4-S)-3“(1 '-méthanesuifonyloxy-11-éthyl)-4—tritylthio-2-azétidinone (16,62 g, 35,2 millimoles) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 30 minutes. On refroidit alors le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on y ajoute de la triéthylamine (0,5 ml, 3,5 millimoles), puis on agite le mélange pendant encore 3 heures pour achever la réaction. Par l'évaporation du solvant, on obtient une matière blanche mousseuse que l'on utilise telle quelle au stade suivant. Le spectre EMET de 1H (CDCl^) comprend les signaux b suivants : 8,12 (2H, d, J = 9, Hm,. aromatiques), 7,28 (17Π, partie de d, Ho aromatique, trityle), 5,28 (2ÏÏ, s, -CEL- PIB), 4-,88 (0,5ÏÏ, s, H-l"), 4-,62 (1,5H, m, ïï-2" et H-4), 4,00 (2ÏÏ, m, H-1«, -OH), 3,15 (lïï, m, H-3), 2,73 (3H, s, mésylate) et 1,30 ppm (3H, d, J - = 6 Hz, ïï-2')· Le spectre IR comprend des signaux pour = max 3520 cm"1 (0-H), 177? cm"1 (C=0) et 1765 cm"1 (0=0).
RR. Préparation de la (l'S,3R,4R et 111,38145)-3-(1^ méthoxyméthyl-11 -éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2n-chloro-2"-acétate)-4-tritylthio-,2,-azétidinone (isomère A).
och2och3 och2och3 0Χ^γ·0Η ~ '
CO PNB CO PNB
2 2
On ajoute de la pyridine (1,1 ml, 14,2 millimoles) à une solution de l'isomère A de. la 3-(1'-méthoxyméthyl-1 éthyl) -l-(p-nitrobenzyl-2Tt-liydroxy-2n-acétate) -4-trityl-thio-2-azétidinone (7 g, 10,9 millimoles) dans du tétra- ^ 1 hydrofuranne (350 ml) refroidi à -15°· Immédiament après on ajoute, goutte à goutte, du chlorure de thionyle (1,0 ml, 14,0 millimoles) et on agite le mélange à -15° pendant 30 minutes. On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène-.· On concentre·les filtrats combinés, puis on dissout le résidu dans du benzène frais et on ajoute du charbon actif à la solution, après quoi on filtre le mélange et on concentre le filtrat pour obtenir 6,5 g (90%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile. Le spectre RMSÜT de (CDGl^) comprend les signaux 6 suivants : 6,65 - 8,35 (19H, m, aromatiques), 5,24 (2H, s, benzyle), 3,43 (3H, s, OOH^) et 1,42 ppm (3Ξ, d, J = 6, CH3).
GG·. Préparation de la (l'S^SihR et 1 lE,3R<i+S)-3~Cl éthoxyméthyioxy-l1 -éthyl)-l-(p--nitrobenzyl-2lt-chloro-2n-acétate)-1^-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) .
och2och3 och2och3 ] .STr J .STr
_S S°C12 ^ -S
J-^OH V j-^Cl
CO PNB CO PNB
2 *
On ajoute, goutte à goutte, de la pyridine (0,696 ml, 8,61 millimoles) et du chlorure de thionyle (0,530 ml, 0,61 millimole) à une solution de (l'S,3S,hR et 1 'E,3R,^)-3“(1 '-méthoxyméthyloxy-l '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2,r-hydroxy-2,,-acétate)-h~tritylthio-2-azétidinone (h,25 g, 6,62 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (60 ml, distillé t sur hydrure de lithiumaluminium) qu'on refroidit au bain t de glace et de méthanol. On agite le. mélange pendant 30 minutes à -15°· On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène. On concentre la solution dans le benzène et le tétrahydrofuranne, puis on dissout le résidu à nouveau dans du benzène. On ajoute du charbon actif à la solution résultante. On sépare le charbon par filtration sur Celite, puis on évapore le benzène pour obtenir h, 86 g (100%) du composé recherché. Le spectre IR (CHClO comprend des signaux pour = 1770 cm ^
2) If,Ici JL
(C^O) et 1525 cm-"1 (H02). Le spectre ROT de 1H (CDCl^) comprend les signaux ci suivants : 8,15, 8,12 (2ÏÏ, 2d, aromatiques), 7,70 - 7,00 ,(17H, m, aromatiques),, 5,62, 5,02 (1H, 2s, H-2"), 5,27 (2H, s, CHg-EHB), h,7 (1H, d, H-h), h,7 - 3,7 (rn, 0-CH2-0, H-l'), 3,5 - 00 fm u_o 0 T o 0 ηη /ou η_πυ «4- i on _ 0,96 ppm (3H, m, CH^).
HH· Préparation de la (l'R,3S.>R et 1 'S,3R,^)-3-(1 '-acétoxy-l '-' éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2IT-chloro-2tt^^-acétate)-I·l·--tritylthio- 2-azétidinone.
OAc PAc
—► ^T~C
J—N. ~0H pyridine J—n Cl
0 νγ 0 Y
CO PNB CO PNB
2 2
Isomère B. En opérant à -15° (bain de glace et de méthanol) en atmosphère d'azote, on ajoute de la pyridine (2,19 g, 2,2½ ml, 27,7 millimoles) et du chlorure de thionyle (3,3 S, 2,02 ml, 27,7 millimoles) à une solution de (l'R,3S,hE et l,Sî3R,1tô)-3-(l,-acétosy-l,-éthyL)-l-(p-nitrobenzyl -2n-;hydroxy-2,'-acétate)-M--tritylthio-2-! azêtidinone (10,88 g dans du tétrahydrofuranne distillé
sur hydrure de lithiumaluminium). On agite le mélange pendant 20 minutes à -15°· On sépare le sel résultant par filtration et on le lave au benzène. Par évaporation du tétrahydrofuranne et du benzène du mélange des phases - liquides, on obtient un résidu qu'on reprend dans du benzène chaud, après quoi on ajoute du charbon actif à la solution. On filtre la suspension sur de la Oelite et on chasse le solvant du filtrat pour obtenir un produit mousseux. Le spectre IR (CH2C12) comprend les signaux pour Ό = 1780, 17^0 cm“1 (0=0). Le spectre RM de XE
(ODGl^) comprend les signaux S suivants : 8,17, 8,21 (2H, 2d, J =8, Ho, aromatiques), 7,76 - 6,88 (17H, m, aromatiques) , . 5,31, 5,16, 5,12, 4-,73 (3H, k-s, CH2-PHB, CHCl), 5,12->,55 (1H, m, H-l'), Λ,35 “ M5 (lïï> H-k·), 8.80 - 8.½½ Π TT. τη _ H-8 3 . 1 .QO ( 8TT Q f!TT ΠΠ'ΐ IIP. 1.07 OH, J = 6,5, CH3).
II. 3-(1 '-(p-hitrobenzyldioxycarbonyl-l *-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2 ,T-chloro-2 "-ac ét at e ) -^-tritylthio-2-azétidinone (mélange des épimères en 2”).
ΟΛ-ΝγΟΗ 0^~N\/C1
CO PNB CO PNB
2 2
Isomère C. On ajoute, goutte à goutte, de la pyridine (58 mg, 0,73 millimole) à une solution d'isomère C de la 3-(l'-p-nitrobenzyldioxycarl>onyl-l,-étliyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acétate)-3-tritylthio-2~azé-tidinone (**70 mg, 0,6 millimole, mélange des épimères en 2") dans du tétrahydrofuranne (15 ml) refroidi à -15°· Immédia-f tement après, on ajoute, goutte à goutte, du chlorure de thionyle (86,5 mg, 0,73 millimole) et on agite le mélange à -15° pendant 30 minutes. On sépare le précipité par filtration et on le lave au benzène. On concentre le mé-. länge des filtrats et liqueur de lavage, puis on dissout le résidu dans du benzène frais et on ajoute le charbon actif à la solution, après quoi on filtre le mélange et on concentre le filtrat pour obtenir 530 mg (100%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile.
Le spectre MT de (CDGl^) comprend les signaux b suivants : 8,7 - 6,8 (23H, m, aromatiques), 5,53 (1H, s, ÏÏ-2"), 5,30 et 5,17 (^H, 2s, benzyle), 52 (1H, d, J = 2, ÏÏ-M-), 20 L 3,70 (1H, m, ïï-1'), 3,31 (1H, dd, ïï-3), 1,27 et 1,21 ppm (3H, 2d, J = .6,5)· Le spectre IR (CHCl^) comprend les signaux pour Ό = 1780, 175^ cm ^
Isomère B. On prépare l'isomère B des 3-(l;-p- nitro'ben2yl-l,-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-chloro-2',-acétate)- b-tritylthio-2-azétidinones (mélange des épimères en 2n) (100$ en opérant comme décrit ci-dessus à propos de l'isomère C. Le spectre EMU de _1H (CLCl^) comprend les signaux c$ suivants : 8,25 ~ 6,90 (23ÏÏ, m, aromatiques), 5,if0 ” 5,0 (ifH, m, benzyle), 5Λ0 “ if,if5 (1H, m, H-l'), if,82 et k,57 (1H, 2s, H-2"), if,36 et b,31 (1H, 2d, J = 2,5, H-if), 3,63 (1H, m, J = 2,5, J = 6,5, H-3), 1,25 et 1,8 ppm (3H, 2d, J = 6,5, CH·^). l*e spectre IE (GHCl^) comprend des signaux pour i) = 1780, 1750 cm ^ (8=0) et 1525 cm ^
IÎLcüC
(H02).
Isomère A. L'isomère A des 3”(1'-p-nitrobenzyl-dioxycarbonyl-l'-étliyl)-l -(p-nitrobenzyl-2"-cliloro-2"-acétate)-if-tri tylthio-2-azétidinones (mélange des épimères en 2"). Le spectre EM de (CDGl^) comprend les signaux fc ύ suivants : 8,30 - 6,80 (23H, m, aromatiques), 5,^5 ~ if,80 (1H, m, H-l'), 5,18 et 5,21 (ifH, 2s, benzyle), if,87 (lïï, 2d, H-if), if,22 et 3,87 (1H, 2s, H-2"), if,05 - 3 ,bO (1H, m, H-3), 1,57 et 1,50 ppm (3H, 2d, OH^).
Isomère D. L'isomère D des 3”(lr”P'“nitrobenzyldio-xycarbonyl-1 ’-êttiyl)-l -(p-nitrobenzyl-2"-cliloro-2"-acétate)-• if-tritylth.io-2-azétidinones (mélange des épimères en 2").
Le spectre EM de 1H (CDCl^) comprend les signaux S suivants 8,30- 6,70 (23H, m, aromatiques), 5,32 - 5,1° (ifïï, m, benzyle), 5Λ8 et 5,30 (1H, 2s, H-2»), if,82 (1H, d, J = 5, H-if), 5,30 - 5,20 (1H, m, H-l·), 3,15 (1H, m, H-3), l,ifO et 1,30 ppm (3H, 2d, J = 6,5, OH^). Le spectre IE (OHOl^) comprend les signaux pour v>max = 1780, 1750 cm-1 (0-0) et 1525 cm"1 (H02).
JJ. Préparation de la (l'S,3S,ifR et l'R,3R.H-S)-3-(l'-méthanesulfonylo:xy-l'-éthyl)~l-('p--nitrobenzyl-2''-chlorQ-2"-acétate )-^-tritylthio-2-azétidinone (isomère 0) , (épimeres en 2”).
oms ?Ms εοφ 3 v 3 " oP« o« * j-'-y1
COyNB CO^NB
On ajoute de la pyridine (3,65 g, b6,2 millimoles) et du chlorure de thionyle (5,5 g, ^6,2 millimoles), goutte à goutte, à une solution refroidie à 5° de (l'S^SjM-R et l'R^Rji^y^l'-méthanesulfonyloxy-l'-éthyl)-!-^-nitrobenzyl-2,T-hydroxy-2 "-acétate)-if-tri tylthio-2-azétidinone (2^,0 g, 35,5 millimoles) dans du tétrahydro-t furanne sec (350 ml). Après if 5 minutes d'agitation, on ajoute 100 ml d'éther pour faire précipiter le chlorhydrate qu'on sépare par filtration. On évapore le filtrat et on redissout le résidu dans du "benzène (200 ml), puis on ajoute du charbon actif à la solution. Par évaporation du solvant du filtrat, on obtient une matière mousseuse presque "blanche que l'on utilise telle quelle au stade suivant. I»e spectre EMH de ^ÏÏ (CDCl^) comprend les signaux é suivants : 8,18 (2H, d, J = 9, Hm. aromatique), 7,72 (17H, m, partie de d, Ho aromatique, trityle), 5,57 et 5,12 (1H, s, H-2»), 5,28 (2H, s, -CBÿPHB), 73 (1H, 2d, H-if), 3,21 (1H, 2dq, Ξ-3), 2,78 (3H, 2s, mésyla-te) et 1,21 ppm (3H, 2d, H-ô^, H-2'). Le spectre IR comprend un signal pour V - 1779 cm ^ (C=0).
KE. Préparation de la (Ι'β,βΕ,ΛΒ et 1Έ,35,^5)-3-(1^ méthoxyméthoxy-l1 -éthyl)-l-(p-nitro'benzyl-2t,-triphényl-phosphoranylidène-^rc-acétate^^-tritylthio-^-azétidinone (isomère A).
OCH2OCH3 och2och3
Xl "
C02PNB C02PNB
On chauffe au reflux pendant 2 jours, un mélange de l'isomère A de la 3“(l'~méthoxyiiéthoxy--l'-éthyl)--l-(p-nitro‘benzyl-2,f-cliloro-2,r-acétate)-ll—tritylthio-2-azétidinone (6,6 g, 10 millimoles), de triphénylphosphine (3,3 g, 12,5 millimoles), de 2,6-lutidine (1,3 ml, 11 mil-1 limoles) et de dioxanne (1^0 ml). On dilue la solution à l'éther, puis on la lave avec de l'acide chlorhydrique à 5%» de l'eau, une solution diluée de "bicarbonate de sodium et de la saumure, après quoi on la sèche et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice qu'on élue avec 10$ d'éther dans du benzène. Par concentration des fractions utiles, on obtient 1,½ g (13,7%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une matière mousseuse. Le spectre IB (KBr) comprend des signaux pour 1? = 1750 cm”1 (C=0) et 1660 - 1650 cm”1 (C=C. aromatiques).
LL. Préparation de la Çl'S,3S,4-R et 1 'R,3R,4-S)-3-Cl'-méthoxy- méthyloxy-11 -éthyl) -1- (p-nitrobenzyl-2 "-triphénylphosphorany- lidène-2 "-acétate )-4--tritylthio-2-azétidinone Cisomère C).
och2och3 och2och3 X STr Ρφ _ STr XL- XL»
C02PNB C02PNB
On chauffe au reflux pendant 4- heures, puis on conserve au bain-marie à 100° pendant 16 heures, une solu-tion de (l'S,3S,4-S et 1^,3^,^3)-3-(1^^6^0:^^0^710:^7-1^ éthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chloro-2"-acétate)-4--tritylthio-2-azétidinone (4-,86 g, 6,62 millimoles), de triphénylphosphine (2,60 g, 9,93 millimoles) et de 2,6-lutidine (770 ml, 0,837 ml, 7»20 millimoles) dans du dioxanne (100 ml) p- distillé sur hydrure de lithiumaluminium. On dilue le mélange à l'éther, on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 1%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 10%, de l'eau et de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. On concentre la solution et on fait passer le résidu sur une colonne de 65 g de gel de silice (qu'on élue avec 5» 10 et 20% d'éther dans du benzène) afin d'obtenir 2,8 g (4-8%) du composé recherché. Le spectre IR (CHGlO comprend des signaux pour = 1795 cm ^ (C=0) , 1620 et I605 cm"·*· (phosphorane) et 1515 cm”·1· (R02).
Μ. (1Ή,38ΛΒ et l'S^I^S^-Cl'-acétoxy-l'-éthyO-l-(p-nitrobenzyl-2tt-triphénylphosphoranylidène-2''-acétate)-t*-tritylthio-2-azétidinone Cisomère B).
OAc OAc J .STr Φ,Ρ J .STr
-S _f_ / V
I i Cl 2,6-lutidine I 1 , <T~ ^
CO PNB CO PNB
2 2
On ajoute de la 2,6-lutidine (2,97 g, 3»23 ml, 27,72 millimoles) et de la triphénylphosphine (9,91 g, 37,8 millimoles) à une solution de (1Έ,3δ,^·Η et l,S,3R,^S)-3”"(l,-aoéto-xy-1 '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2u~chloro-2,T-acétate)-“I+-' tritylthio-2-azétidinone brute dans du dioxanne. (100 ml) fraîchement distillé sur hydrure · de lithiumaluminium-On chauffe le mélange au reflux au bain d'huile à 130° pendant 18 heures. On évapore le solvant, puis on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la solution résultante successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux dilué, de l'eau et de la saumure. Par séchage et évaporation du solvant, on obtient le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide qu'on triture dans l'éther et qu'on recueille ensuite par filtration en quantité de 1*1,6 g (65,9%). Le spectre TR (CH^C^) comprend des signaux pour = 1758 cm ^ (0-=0) et 1620, 16IO cm""^ (phosphorane).
ULcQC
[ Μ. 3-(1 '-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-l '-éthyl)-l-(p-[ nit.robenzyl-2n-triphénylpho sphoranylidène-2tt-acétate)-Ifr- trjtylthio--2~azétidinone.
oco2pnb oco2pnb
Ar-fsc*3 _» V**1 J-^C1 0J—"-^*3
C02PNB C02PNB
Isomère B. On chauffe pendant 30 heures au reflux dans du dioxanne fraîchement distillé sur hydrure de lithiumaluminium, un mélange de (ΙΈ,βΟ,^Ε et 1 'S,3E,1i,S)“ 3-(l1 -p-nitrobenzyldioxycarbonyl-11 -éthyl)-l-p-nitrobenzyl- 2,I-chloro-2,'-acétate)-^-tritylthioazétidinone (isomère B), (*+,96 g, 6,22 millimoles, mélange des épimères en 0-2"), de triphénylphosphine (2,*+7 g, 9,^-2 millimoles) et de \ 2,6-lutidine (7^0 mg, 0,80 ml, 6,91 millimoles). On dilue la solution à l'éther et à l'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 10%, de l'eau et de la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium.
Par évaporation du solvant, on obtient.un résidu qu'on fait passer sur une colonne de gel de silice d'un poids décuple qu'on élue avec 10% d'éther dans du benzène, puis de l'éther et enfin de l'acétate d'éthyle. On obtient 3,1 g (4-9%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide cristallin ayant un P.P. de 189 - 190° (éther).
Le spectre IR (CÏÏOl^) comprend des signaux pour ^ max = 17^0 cm ^ (0=0), 1620, 1605 cm ^ (phosphorane) et 1^22 cm ^ (M)2).
Isomère 0. On prépare comme décrit ci-dessus à a Ha Ί · -î on-mà-nû *R Ί * -ï ολπιοτιλ C\ r\ q To Q — f Ί · —-n—m’ fnrt'Kûn ιτττΊ — dioxycarbonyl-l'-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2,T-triphényl- phosphoranylidène-2,I-acétate)’-4-tritylthio-2-azétidinone.
Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour \>max = 1750 cm”1 (C=0) , 1610, 1620 cm 1 (phosphorane) et 1520 cm""1 (UOg)· Le spectre EMET de ^ïï (CDGl^) comprend les signaux S suivants : 8,6 - 6,7 (H, aromatiques), 5^22 et 4,95 (benzyle), 4,70 (ïï-4), 2,6 (H-3), 1,19 et 1,07 ppm (Cïï^).
Isomère R. On chauffe au reflux modéré pendant 41 heures5en atmosphère d’azote., un mélange de l'isomère D de la 3-(l'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-l'-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-chloro-2,,-acétate)-4-tritylthio-2-azéti-dinone (4,598 g, 4,45 millimoles, titre de 77%5 mélange des épimères en C-2"), de triphénylphosphine (1,425 g, 5,44 millimoles, Société Aldrich) et de 2,6-lutidine (0,63 ml, 580 mg, 554° millimoles, Société Anachemia) dans du dioxanne (65 ml, distillé sur de l'hydrure de lithiumaluminium) en observant l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince avec élution au moyen d'un mélange 3:1 de benzène et d'éther. On refroidit le mélange de réaction foncé, on le dilue à l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,1 R, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 2% et de la saumure. Par'séchage sur du sulfate de sodium et évaporation des solvants, on obtient 4,18 g d'une huile foncée qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 88 g de 'silice (élution avec 10 à 25% d'éther dans du benzène) pour obtenir 1,108 g (1,08 millimole, soit 24,3%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une substance mousseuse jaunâtre. Le spectre KW de 1H (CDCl^) comprend le signal S : 1,08 (d, J = 6 Hz, l'-CH^). Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour x = 1745 cm”1 (C=0).
00. Préparation de la (l'S.,3S,4R et 1 Έ,3ΒΛδ)-·3-Γΐ'-métliane-· sulfonyloxy-l1 -éthyl)-l-p-nitrol>enzyl-2,t-triphénylpb.o sphora- nylidène-2,t-acétate)-4-tritylthio-2-azétidinone (isomère C).
OMs oms Α_^φ3 X.=c*3 (/-“γ·« ” 0^Ηγ?Φ 3
CO PNB C02PNB
On chauffe au reflux pendant 19 heures en atmosphère d'azote, une solution de (l'S,3S,4R et l'R,3R,4S)-3-(l '-méthane suif onyloxy-11 -éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2,r-chloro-2,,-acétate)-4-tritylthio-2-azétidinone (24,7 g? 355Î>mülL“ moles), d*e triphénylphosphine (11,2 g, 42,7 millimoles) et de 2,6-lutidine (4,2 g, 39,1 millimoles) dans du dioxan-ne sec (350 ml). On évapore le solvant et on redissout I le produit "brut dans de l'acétate d'éthyle, puis on lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, du "bicarbonate de sodium et de la saumure. On achève la purification par chromatographie sur une colonne de 8,5 x 12 cm de gel de silice. Par élution avec 1500 ml de dichloromethane à 10$ d’éther, puis avec. 1500 ml d'éther, on obtient 12,36 g (40%) du phosphorane purifié.
Le spectre EM de 1ïï (ODOl^) comprend les signaux 6 suivants : 2,53 et 2,93 ppm (3H, 2s, mésylate). Le spectre IR comprend des signaux pour max = 1749 et 1620 cm ^ (0=0).
PP. Préparation de la (l'E^S^R et 1 ^,3^,^8)-3-(1'-hydroxy- 1 l-ét]iyl)-l-Cp-iiitroT3enzyl-2u-trip3iénylpIiospIioranylidène-2tt-· acétate)-1!—(tritylthio-2-azétidinone (isomère B).
OAc OH
A^_/STr X__^STr 1 f . -> Γη 0^-Ν^Ρφ3 0^“Ν^·ΡΦ3
C02PNB C02PNB
A la température ambiante, on ajoute 1'hydroxyde de sodium aqueux à 1% (1 équivalent, 200 mg dans 20 ml d’eau) à une solution de (ΙΈ^δ,^Ε et 1 ’S,3E,4-8)-3-(1 '-acétoxy-1'-éthyl ) -1- (p-nitrobenzyl-2 "-triphénylpho sphoranylidène-2 acétate)-V~tritylthio-2-azétidinone (4-,^3 g, 5,00 millimoles) dans du méthanol (10 ml) et du tétrahydrofuranne (60 ml).
On observe par chromatographie en couche mince, l'avance— ^ ment de la réaction qui s'accélère lors d'un chauffage.
On dilue le mélange avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau et de la saumure. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on cristallise dans un mélange benzène-éther (3,7 g, 87,7%) et qui a alors un P.P. de 169,5 “ 170,5°· Le spectre IR (CEbjCl^) comprend des signaux pour O = 17^5 cm (0=0) et 1620 cm"'*· (phosphorane).
QQ. Préparation du (1 '8,3Ρ·ΛΡ et l'R3S,H£)-3-(l'-méthoxy- méthyl-1'-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylphosphoranylidène- 2"-acétate)-2-azétidinone-Li—thiolate d'argent (isomère A).
och2och3 och2och3
Ve· _- V
/ 3 ' C02PNB .
On prépare la 3-(l,~métho:x^éthyl-l,“étliyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylplio sphoranylidène-2"-acétate)-3-trityltliio-2-azétidinone argentique (isomère A) , comme décrit par ailleurs à propos de l'isomère C du dérivé p-nitro-benzyldioxycarbonylé. On obtient ainsi un rendement de ^CP/o.
Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour O = 17^5 cm“1 (0=0).
RR..Préparation du l'S^S^H et 1 'Ρ,3Κ<Λ5)~2-(1 '-méthoxy-méthyloxy-11 -éthy1 ) -1 - (p -ni t r ob enzyl-2 "-triphénylpho spbo rany-lidène-2tt-acétate)-2-azétidinone-L{—thiolate d'argent (isomère C).
OCHnOCH-3 och2och3 . 2 3
AgN03 · A|-^ 9 0i— \^ρφ3 ^ 0^—Κγ^Φ3 CO PNB co2pnb
On dissout d'abord de la (l'S,38,4¾ et l'E,3E,i+S)- 3-(l '-métboxyméthyloxy-l '-étbyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-tripbényl-phosphoranylidène-2"-acétate)-4--tritylthio-2-azétidinone (887 mg, 1,0 millimole) dans du méthanol chaud (30 ml, *+0°), puis on ajoute de la pyridine (103 mg, 0,105 ml, 1,3 milli- nolique 0,15 M de nitrate d'argent (8,7 ml, 1,3 millimole). On agite le mélange pendant 1 heure à 23°, puis on refroidit au "bain de glace et on l'agite pendant 20 minutes. On recueille le sel par filtration et on le lave successivement au méthanol froid et à l'éther (3 fois) pour en recueillir une quantité de 671 mg (87%)· Le spectre IE (CHOlo) comprend des signaux pour i) = 17^5 °m (0=0),
0 ULclX
1605 cm ^ (phosphorane) et 1520 cm ^ (MOg)· SS. Préparation du 3-(l'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-l'-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylphosphoranylidène-2tt~ acétate)-2- azétidinone-’t-thiolate d'argent.
OCOjPNB OCO PNB
^ '^YYSA9
CO-PNB CO PNB
2 2 \
Isomère B. On dissout d'abord de la (l'E,3S,Hîl et l'S ,3E,H-S)-3-(l ' -p-nitrobenzylcarbonyldioxy-1 ' -éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2''-triphénylphosphoranylidène-2,'-acétate)-î-i—tri-.tyltbio-2-azétidinone (1,02 g, 1 millimole) dans du dichlo-rométhane (3 ml) et on dilue la solution avec du méthanol chaud (20 ml, 55°)· A la solution chaude, on ajoute d'abord de la pyridine (0,12 ml, 117 mg, 1,^-8 millimole) et une solution méthanolique chaude 0,15 H de nitrate d'argent (8 ml, 1,2 millimole, 55°)· On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, puis à 0° pendant 2 heures. On concentre alors l'évap orateur rotatif (sans bain) jusqu'à une solution à 10%. On recueille le mercaptide par filtration et on le lave deux fois au méthanol froid (-15°), puis trois fois à l'éther. On obtient ainsi 917 mg (100%) du composé. Le spectre IE (nujol) comprend des signaux pour \) = 17^5 cm 1 (C-0), 1600 cm 1 (phosphorane)
Μα. X
et 1517 cm"1 (N02).
Isomère, C. On prépare l'isomère G du 3-(l’-p-nitro-benzyldioxycar'bonyl-l,-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl)-2t,-triphényl-phosphoranylidène-2,,Tacétate)-2-azétidinone-1+-thiolate d’argent comme décrit ci-dessus à propos de l’isomère B. Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour Ό max = 17^5 cm 1 (C=0) èt l600 cm"1 (phosphorane).
Isomère B. On prépare une solution de l’isomère D de la 3-(l,-p-nitrobenzylcarbonyldioxy-l'-éthyl)-l-(p-nitrohenzyl-2,r-triphénylphosphoranylidène-2,I-acétate)-l+-tritylthio-2-azétidinone (1^5 mg, 0,1½ millimole) en le dissolvant dans du dichlorométhane (5 ml), puis en chassant le dichlorométhane à ^5 “ 60° et en ajoutant (½ ml) de méthanol chaud. On ajoute à la solution ci-dessus, une } solution chaude de nitrate d'argent dans du méthanol (0,15 Μ, 1,1½ ml, 0,17 millimole, 1,2 équivalent), puis de la pyridine (1½ microlitres, 0,17 millimole, 1,2 équivalent). Le mercaptide d'argent commence immédiatement à précipiter. On agite le mélangé pendant 2 heures à la température ambiante et 1 heure à 0°. On recueille par filtration le mercaptide qu'on lave au méthanol glacé et à l'éther pour recueillir 99 mg (0,11 millimole, 78%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide brunâtre. Le spectre IR (nujol) comprend un signal pour = 1750 cm"1 (C=0).
HicQC
TT. Préparation du (ΙΈ,^βΛΒ· et l'S^R^S)~3~(l-hydroxy-l'-éthyl)-l~(p-nitrobenz,yl-2,'-triphén:ylphosphoranylidène-2ir-acétate)-2-azétidinon0-If-t3iiolate (isomère B).
OH OH
J .STr 1 .SAg
Agm3 1 J_A Ρφ, CJJ J-N .Ρφ_,
Cr N'V^Î' 3 5 5 Y3 co2pnb co2pnb A une solution (qu'on obtient en dissolvant d'abord les cristaux dans du dicblorométhane) de (l'R,3S^E. et 1 'S,3R^S)-3-(l '-h.ydroxy-1 '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-t riphénylpho spho ranylidène -2"~ac et at e) -H—t r ityl thio -2-az éti -dinone (1 g, 1,19 millimole) dans du méthanol (10 ml), on ajoute de la pyridine (12½ microlitres, 121,3 mg, 1,53 millimole) et à 10°, on ajoute une solution à 0,15 M > de nitrate d'argent dans du méthanol (15 ml, 2,25 milli moles' gu jusqu'à fin de précipitation du mercaptyde d'argent). On agite le mélange pendant 1 heure, puis on le concentre à l'évaporateur rotatif (sans bain) jusqu'à une concentration d'environ 10%. On sépare le solvant -par filtration. On lave le gâteau de filtration une fois au méthanol et trois fois à l'éther, puis on le conserve .sous vide poussé pour obtenir 95½ mg (100%) du sel.
Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour = 3500 - 3^00 cm”1 (0-ïï), 1752 cm"1 (C=0), 1959 cm“l (phosphorane) et 1525 cm”1 (NO^).
UU. Préparation de la (1 Έ.,3Ρ·ΛΡ et 1'S,3S,^-S)-^-acétylthio-3~ Cl1 -p-nitrobenzyldioxycarbonyl-l 1 -éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2,t-triphénylphosphoranylidène-2n-acétate)-2-azétidinone (isomère Ώ).
OC02PNB 0C02PNB
f SAg I >SAc -f CH^COCl-Pyr -Ç
α2α2 O J-H
CO^PNB C02PNB
On ajoute à O - 5° du chlorure d'acétyle (20 micro-. litres, 0,28 millimole) à une solution agitée de 3“(1'~P“ nitrobenzyl-2M-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate)-2-azétidinone-V-thiolate d'argent (isomère P), (85 mg, 0,095 millimole) dans du dichlorométhane (5 ml) contenant de la pyridine (30 microlitres , environ 0,37 millimole, j Société Pisher) et on agite le mélange pendant 30 minutes à 0 - 5°· Ou recueille par filtration le précipité formé qu'on lave au dichlorométhane. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on lave le mélange successivement avec de la saumure, de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium saturé et enfin de la saumure, après quoi on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir 75 mg (0,091 millimole, rendement brut de 95%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un sirop.
Le spectre ΕΙΦΤ de (CDOl^) comprend un signal 6 : 2,33 (s, -SOOOCH^). Le spectre IR (pur) comprend des signaux —1 —1 pour ' = 1750 cm (ß-lactame, ester), 1695 cm
ItlcOC
(thioester), 1520 et 1350 cm ^ (-MJg).
W. Préparation du (l'R,5R,6R· et l'S, 53,6S)-cis_-_·, 2-méthyl-6-(l>-p-nitrobenzvldioxycarbonylméthyl)-p énème-V earboxylate de p-nitrobenzyle (isomère D).
OCO PNB OC02PNB
T *SAc A
*/'ΛΝ-f _toluène j I \ .p I nih Ί / ™3 0^-Η^ΡΦ3 0
T CO PNB
co2pnb 2
On chauffe au reflux en atmosphère d'azote pendant 7 heures, une solution de 11acétylthioazétidiaone ci-dessus (7½ mg, 0,09 millimole) dans du toluène (30 ml)* Après évaporation du solvant, on purifie le résidu par chromatographie liquide sous haute pression sur de la silice (qu'on élue avec un mélange 3:1 de benzène et d'éther) pour obtenir 2½ mg (0,0½½ millimole, ½9%) de > l'ester de pénème sous forme de sirop. Il est possible de faire cristalliser cette huile dans un mélange tétra-hydrofuranne-éther ou dans un mélange dichlorométhane-éther. le spectre EIW de (CDOl^) comprend les signaux S suivants : .1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz, l'-CH^), 2,38 (3H, s, 2-CH^), M7 (1H, dd, 6 = ½ Hz, J6 χ = 9 Hz, 6-H), 5,05 - 5,30 - 5,3½ - 5,59 (2H, type AB, 3-C02ÇH2-Ar), 5,30 (2H, s, 1'-0C02-0H2-Ar), 5,1 - 5,6 (1H, m, l'-H), 5,68 (1H, d, J5?6 = 4 Hz, 5-H), 7Λ9 - 7,6½ - 8,18 - 8,33 (^, A2 B2', l'-Hs aromatique), 7,53 - 7,68, 8,18 - 8,33 (te, A2'B2', 3“Hs aromatique). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour V = 1780 cm-1 (ß-lactame), iilcLX.
1750 cm-·*" (-0G02~), 1710 cm-^ (ester), 1520 et 1350 cm~^ (-ho2).
WW. Préparation du a'B,5R,6R et l'S,5S,6S)-6-(l'-hydroxy-éthyl)-2-métb.,ylpénème-3~caP'boxylate de potassium et de sodium (isomère D)« oco2pnb °h \ H2/Pd-Celite J-L/^ ΤΗΡ-éthsr-HjO ’ UN}^a3 0 ^co2pkb
On mélange une solution de l'ester de pénème ci-dessus (2k mg, 0,0½½ millimole) dans du tétrahydrofuran-ne (5 ml) avec de l'éther (10 ml), de l'eau (5 ml), du tampon au phosphate (1,00 ml, 0,05 M, pH 7,00, Société Eisher) et de la Celite palladiée à 30% (50 mg, Société Engelhard). On hydrogène le mélange pendant 21 heures et 20 minutes à la température ambiante sous une pression de j 2,*+6 kg par cm . Après avoir séparé le catalyseur sur
Oelite, on recueille la couche aqueuse qu'on lave à l'éther, puis qu'on lyophilise pour obtenir 12 mg du mélange recherché des sels de sodium et de potassium se présentant sous la forme d'une poudre blanche. Le spectre EM de H (D^O) comprend les signaux o suivants : 1,23 (3.H, d, J = 6 Hz, l'-CH3), 2,27 (3H, s, 2-CH3), 3,85 (1H, dd, 6 = k Hz, J6 ± = 9 Hz, 6-H), *t,3 (1H, m, l'-H) et 5,65 ppm (1H, d, ^ = k Hz, 5“S) . Le spectre TR (nujol) ‘ comprend des signaux pour 'O = 1755 Qm ^ (ß-lactame) mcix et l570 cm ^ (-CO2 ®) · Le spectre TJV (HgO) comprend des λ à 297 nm (€ 23ΟΟ, calculé en sel de potassium) et 258 nm ( £ 1900, calculé en sel de potassium). Ce produit est identique à celui d'un échantillon du composé recherché obtenu par condensation aldolique de 1'acétaldéhyde avec le dianion de l’acide 2-méthylpénème-3-carboxylique.
X
EXEMPLE 3 5.-
Acide (l'Siffi-.äS et 1 Ή, 5S,6R)-6-(l-hydroxy-l'-éthyl)-2-méthylpénème~3'~carLoxyl.ique (isomère C).
OH
ÎQ~”> go2h
Procédé A
fV™15 OCO PNB
λι^ ΓΎ~Γ° 0J—hv^3 *
C02PNB CO PNB
2 PC02pnb oh
A-V A
ÎC^3^ xChs
CO PNB COJ
^ 2
Procédé ~B
OCO PNB OCO PNB OCO PNB
A-ΑΦ3 -A ^SAg A, ^SAc A .a AA-* A .— s<H- Nsi^- σ \si^.
77”^ 77“·__77“ /““A o^NyOH 0X-k h2
CO PNB CO PNB
Λ 2
Procédé A
1) (l'S^S,^ et llR,3R,^S)-i+-acétylthio-^"(ll-p-iiitro-benzyldioxycarbonyl~l ,-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2',-triphényl-phosΌhoranylidène-2>,-acétate)-2~azétidinone (isomère C).
OCOgPNB PCO PNB
✓À._/SA3 CHjCOCl ^ -|^AC
“Vs5 ' co2pnb co2pnb
On ajoute de la pyridine (0,6 ml, 0,7½ millimole) et, goutte à goutte, du chlorure d'acétyle (236 mg, 0,213 ml, 3,00 millimoles) à une solution froide ("bain de glace et de méthanol) de (l'S,3S,M-H et 1'R,3R,^)-3-(1’-p-nitro-benzyldioxycarbonyl-11 -éthyl)-l-p-nitrobenzyl-2M-triphénylphosphoranylidène-2n-acétate)-2-azétidinone-5+-, thiolate d'argent (isomère C), (1,1½ g, 1,30 millimole) dans du dichlorométhane (60 ml). On agite le mélange de réaction pendant 1 heure à -15°· On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'éther. On lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 2%, de l'eau et de la saumure,, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on triture le résidu dans de l'éther pour obtenir 895 mg (83,1°/°) du composé ayant un P.P. de 18½ - 185° (décomposition). Le spectre IP (OHCl^) comprend des signaux pour "Ό = 1755? 1695 cm ^ (C=0), 1620 et 1605 cm”" ^ (phosphorane).
Analyse pour C^H^N^O^SSi :
Calculé : C, 61,38; H, ^2; N, 5,H; S, 3,90$.
Trouvé : C, 61,26; H, ½,½9; N, ^88; S, ^26%.
2) (l'S,5R,6S et l'R.5S,6R)-2-méthyl-6-(l'-p-nitrobenzyl-dioxycarbonyl-1'-éthvD-pénème-^-carboxylate de p-nitro-benzyle (isomère C).
OCC>2PNB oco2pnb CO PNB co2pnb
On chauffe au reflux pendant h heures et 30 mi-nutes, une solution de (l'S,3S,4-R et l'R^Rj^-h-acétyl-thio-3-(l 1-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2 ,t-triphénylphosphoranylidène-2,,-acétate)-2-azéti-dinone (isomère C) , (855 mg, 1,04· millimole) dans du toluène (60 ml). Après concentration de la solution, on fait passer le résidu sur une colonne de 10 g de gel de silice (1% d'éther dans le benzène) pour obtenir 3¾ mg i (69,6%) du composé recherché pur ayant un P.F. de 157 - 158° (chloroforme-éther). Le spectre IP (CÏÏCl^) comprend des signaux pour Ό = 1785, 174-5, 1710 cm”1 (0=0) et 1525 cm 1 (hO^)· Le spectre RTffiT de 1ÏÏ (ODOl^) comprend les signaux 5 suivants : 8,30 - 7,2 (8H, m, aromatiques), 5,^6 (1H, d, J = 1,8, H-5), 5,4-0 - 5,0 (5H, m, z, 0ÏÏ2-PHB) et H-l1 ) , 3,95 (1H, dd, J = 1,8, J = 5,h, H-6), 2,35 (3H, s, CH^) et 1,4-3 ppm (3H, d, J = 5,^, OH^).
Analyse pour C2lfH21^010S :
Calculé : C, 53,04·; H, 3,89; N, 7,73%·
Trouvé : C, 52,76; H, 3,86; N, 7,69%.
3) Acide (l'S.,5Rs6S et l'R,5S,6R)-6-(l'-hydroxy-l'-éthyl)- 2-méthylpénème-3-carboxylique (isomère G).
oco2pnb 9h •^rVcH3 £Q-«3
C02PNB C02H
On. soumet un mélange de (l'S,5H,6S et l'R,5S,6R)- 2- méthyl-6-(l ’ -p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 ’-éthyl)-pénème- 3- carboxylate de p-nitrobenzyle (206 mg, 0,379 millimole), de tétrahydrofuranne, d'éther et d'eau (30 ml, ^0 ml et 20 ml) , d;UïB solution tampon 0,05 H de pïï 7 (7,6½ ml, 0,382 millimole) et de Oelite palladiée à 30% (500 mg) à l'hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 2,95 kg ο par cm pendant 16 heures dans un appareil de Para à . agitateur. On sépare le catalyseur par filtration et on le r lave à l'eau. On lave la phase aqueuse à 1'éther (3 fois), puis on l'acidifie peu à peu avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 1% jusqu'à pH 2,5 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (15 x 20 ml) entre chaque addition d'acide chlorhydrique. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave à la saumure (3 x 20 ml). Par évaporation du solvant et trituration du résidu dans de l'éther, on obtient 57 21g (65,6%) du composé recherché. Le spectre IR (KBr) comprend des signaux pour ^ max = 3580 - 3300 cm ^ (0-H), 1755 et 1660 cm~^ (C=0). Le spectre ITV (éthanol) comprend des & 3H nm ( ε 6538) et 262 nm ( £ 3672).
Le spectre EM de (hexadeutérodiméthylsulfoxyde) comprend les signaux 6 suivants : 5,57 (1H, d, J = 1,7, H-5), **,02 (1H, Η-l·), 3,75 (lïï, dd, J = 1,7, J = 3,5, H-6), 2,23 (3H, s, 01i3) et 1,23 ppm (3H, d, CI^).
Procédé B
1) (l'S,3S,*Æ et 1'R,3RAS)-l-(t-butyldiiiiOthylsilyl)-3-(1 '-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-2-azétidinone-H-thiolate d'argent (isomère G).
OCOjPNB OCO^PNB
> — N. _^Me2 * ji — N Jîe-, \sr 2 2 ^tBu ^N:Bu
Par agitation dans du méthanol chaud (12 ml, *+0°), on dissout l'isomère C de la 1'-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(1 '-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl )-*+-'tritylthio-2-azétidinone (lg, 1,¾ millimole). On ajoute une solution de nitrate d'argent (0,59 g) dans du méthanol (12 ml), puis de la pyridine (0,13 ml). On agite le mélange vivement pendant 1 heure à la température ambiante et pendant 2 heures à 0°. On recueille par filtration le mercaptide d'argent solide qu'on lave à l'éther. La quantité obtenue est de 352 mg (k6%). Le spectre IR comprend un signal pour O =1735 cm“1 (0=0).
2) (l'S,3B,^R et 1'R,3R,^S)-^-acétylthio-l--(t-butyldiméthyl-silyl)-3-(l '-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-2-azétidinone (isomère 0).
oco2pnb oco2pnb —j^SAg ^SAc 0^“NNSfMe2 0Χ-Ν^.^Μθ2 tBu ^»tBu
On ajoute de la pyridine (0,57 ml), puis, goutte à goutte, du chlorure d'acétyle (0,¾ ml) à une solution de l'isomère C du l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(l'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-2-azétidinone-4—thiolate d'argent (880 mg) dans du dichlorométhane (40 ml) agité à 0°. Oir agite le mélange pendant 30 minutes à 0°, puis on sépare les solides par filtration et on dilue le filtrat à l'éther, après quoi on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2%, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 2% et de la saumure avant de le sécher et de le concentrer pour obtenir 610 mg du composé recherché qui est huileux. Le spectre EM de 1H (CDCl^) comprend les signaux & suivants : 8,2 et 7,48 (4H, 2d, aromatiques), 5,^0 (LH? d, J = 2,2, H-4), 5,2 (2H, s, benzyle), 5?3 " 4,9 (1H, m, H-l'), 3,42 (1H, dd, J = 2, H-3), 2,32 (3H, s, CH3)., 1,40 (3H, d, J = 6,5, Cïï^), 0,95 (9H, s, t-Bu) et 0,2 ppm (6H, Oïï^).
3) C1'S,3S,4E et l'K,3E^S)-4-acétylthio-3-a'-p-nitro-benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-2-azétidinone (isomère 0).
oco2pnb oco2pnb A__/SAc à ^sac "^tBu
On dissout l'isomère C de la S-acétyl-Itf-t-butyl-méthylsilylazétidinone ci-dessus (1,4 g) dans un mélange d'acide trifluoroacétique (0,5 ml), d'eau (0,5 ml), de méthanol (3 ml) et de dichlorométhane (2 ml) et on agite la solution pendant 48 heures à la température ambiante.
On dilue la solution à 1'eau (100 ml) et on 1'extrait au dichlorométhane (4 x 20 ml). On combine les extraits organiques et on les lave avec du bicarbonate de sodium à 2% et de la saumure, puis on les sèche et on les concentre pour obtenir le produit recherché brut qui est huileux.
On purifie le composé par chromatographie sur du gel de silice (30 g) qu'on élue avec 5% d'éther dans du benzène.
On obtient 650 mg de composé. Par cristallisation dans le "benzène, on obtient un solide "blanc. Le spectre EM de ^ïï (CDCl^) comprend les signaux ô suivants : 8,15 et 7,H-5 (H-ïï, 2d, aromatiques), 6,18 (1H, H-H), 5,19 (2H, s, benzyle), 5,05 (2H, m, H-H· et H-l'), 3,35 (1H, dd, J = 2,5, H-,5, H-3), 2,3Π· (3H, s, CH3) et 1,½ ppm (3H, d, J = 6,5, CH^). Le spectre IE comprend les signaux pour
Vmax = 1780’ 17?°’ l69? om_1 (0=0)· H-) (l'S,3S,H-R et 1'R,3R,H-S)-H-acétylthio-3--(l'-p-nitro- benzyldioxycarbonyl-1 '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2tt-hydroxy-2tt-acétate)-2-azétidinones (épimères en C-2”) (isomère 0).
oco2pnb oco2pnb
Xl^SÀc _ "τ~<5Αα C02PKB '
On chauffe au reflux pendant 3 jours dans un
O
i appareil de Lean & Stark contenant du tamis moléculaire 3 A, un mélange d'isomère 0 de la H--acétylthio-3~(l'-p-nitro-benzyldioxycarbonyl-1'-éthyl)-2-azétidinone (750 mg), de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (525 mg) ët de benzène (50 ml). On ajoute un supplément de 52 mg de glyoxylate et on poursuit le chauffage au reflux pendant 2 jours. On dilue le mélange à l'éther et on le lave avec de l'acide chlorhydrique à 2%, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 2% et de l'eau, après quoi on le sèche et on le concentre pour obtenir 975 mg d'un résidu huileux. Par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange (85:15) de benzène et d'éther, on obtient les composés recherches purs. Le spectre EM de ^H (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,25 - 6,75 (8Ξ, m, aromatiques), 5,30 et 5,12 (H-H, 2S, benzyle) , 5,05 - H-,70 (1H, H-2") , Η-,Π-5 - H·,35 (1H, 2d, H-H·), H-, 50 - H-, ÎO (1H, m, H-l'), 3,30 (1H, m, ÏÏ-2) et 1,25 ppm (3H, 2d, CH^).
5) (l'S,3S.,M-R et 1 lR,3R,Ît-S)-If-acétyltIiio-3-Cl'-p-nitro-benzr/ldioxycarbonrfl-l1 -éthyl) -l-(p-nitrobenzyl-2tT-tri-phénylphosphoranylidène-2n-acétate)-2-azétidinone (isomère 0).
oco2pnb oco2pnb Çco2pnb
Ar>ÂC ΛΙγ'-ο j-ίγ* Λγ> /-N^3 co2pnb co2pnb co2pne
On dissout l'isomère G de la ^-acétylthio-S^l '-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-l'-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2,r-hydroxy-2"-acétate)-2-azétidinone (577 mg, 1 millimole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml) et on ajoute de la pyridine (95 mg, 1,2 millimole) à la solution. On refroidit la solution à 0° et on y ajoute lentement du * chlorure de thionyle (1¾ mg, 1,2 millimole). On agite le mélange pendant 30 minutes à 0°, et on dilue avec un peu d'éther, puis on sépare par filtration les sels insolubles qu'on lave à l'éther. On combine les filtrats et on les concentre pour obtenir le mélange brut des épimères du composé chloré en C-2". On dissout le mélange dans du tétrahydrofuranne (20 ml) et on ajoute de la triphényl-phosphine (31½ mg, 1,2 millimole) et de la 2,6-lutidine (129 mg, 1,2 millimole), puis on agite la solution pendant ^ jours à h5°· On sépare les solides par filtration et on les lave au benzène, puis on combine les filtrats et on les concentre pour obtenir une huile dont les propriétés spectroscopiques et chromâtographiques en couche mince sont identiques à celles d'un échantillon du composé recherché obtenu par acylation du thiolate d'argent corre spondant.
On peut préparer le dérivé de pénème désiré par réaction du composé mentionné au titre en opérant comme aux stades 2 et 3 de l'exemple 3? (Procédé A). EXEMPLE 36.-
Acide (ΙΈ,^Β,βΒ et l'S, 5B,6R)-6-(l '-liydroxy-l ,-éthyl)-2-méthylpénème-l-carboxyligue (isomère B).
______QH
\°2H
Procédé A
oco2pnb çco2pnb "Çç--
CO PNB CO PNB
2 Δ
OH
OCO PNB .1 T» PNB 2
Procédé B
OH OH
Λ-/SAg DTMS/TEA -^SAC
i-Υ3 2pyridine’ C02PNB 3) H30+ co2pnb OH f "jiQ^ch 3 -^XT>ch3
^bozPNB c02H
Procédé A
1) (l'R^SM et 1'S,3R^S)-^acétylthio-3~(l'-P-nitro-benzyldioxycarbonyl-l1 -éthyl)-l-fp-nitrobenzyl-2”-triphényl~ phosphoranylid.ène-2n-acétate)-2-azétidinone (isomère B).
OCO PNB OCO-PNB
J ^ SAg I SAc
AcCl_ 0^-Ν-γΡΦ3 C5H5H ' 0^ γ.ϊφ3
C02PNB COjPNB
En opérant à -15° Cbain de glace et de méthanol), on ajoute de la pyridine (2½ microlitres, 237 mg, 3?13 milli-! moles) et, goutte à goutte, du chlorure d'acétyle (1½ mi- crôlitres, 157 mg, 2,0 millimoles) à une solution de (1^,30,½ et l,S,3R,^S)-3~(l'“P_nitro‘benzyldioxycarbonyl-1 ' -éthyl) -1 (-p-nitrobenzyl-2"-triphénylphosphoranylidène- 2,,-acétate)-2~azétidinone-lt-thiolate d'argent (isomère B), (917 mg, 1,03 millimole) dans du dichlorométhane (20 ml).
On agite le mélange pendant 15 minutes à -15° et on sépare le solide par filtration, puis on le lave à l'éther-On lave la solution organique avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 2%, de l'eau et de la saumure, puis on .la sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, . on cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 710 mg (80$)-du composé ayant un P.E. de 183 - 18 5°-'I·® spectre IR (GHOl-j) comprend des signaux pour Ό = 1755¾ 1695 cm ^ (C=0) , 1620. 1605 cm-"1 (phosohorane) et 1625 cm ^ (RO-).
2) (l'R,5R,6S et l'S,5R,6R)-2-méthyl-6-(l>-p-nitrobenzyl-dioixycarbonyl-l'-éthyl)-péuème-3-carboxylate de p-nitro-benzyle (isomère B).
0C0 PNB OC02PNB
A.r_^SKc A-.T—r'\ ΓΊ _-,-f ΓΊ >-σ·3 oj_N ρφ3 a J-*-/
T ’ ΤΟ PNB
CO PNB 2 2
On chauffe an reflux pendant 7 heures, une solution de (l'R,3S,4-R et 1 'S,3E,1+S)-1+-acétylthio-3-(l'-p-nitro-b enzyldioxy c arh ony 1-1'-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphé-nylphosphoranylidène-2,f-acétate)-2-azéti(iinone (650 mg, O, 791 millimole) dans du toluène. On concentre la solution par évaporation du solvant, puis on la fait passer sur une colonne de gel de silice (10 fois son poids) et par élution avec 0,5% jusqu'à 2% d'éther dans du benzène, \ on obtient 329 mg (77%) du composé blanc recherché ayant un P. R. de 13½ - 135° (dichlorométhane-éther). Le spectre IR (CHCl-j) comprend des signaux pour 'O = 1785, 17^5, 1705 cm"1 (0=0) et 1525 cm"1 (NQ2). Le spectre ROT de λΕ (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 8,20 (2ÏÏ, d,
Ho^ aromatique), 7,60 (2ÏÏ, d, Hm aromatique), 5,55 (1H, d, J = 1,5, H-s), 5,5 - 75 ,(5H, m, 2CH2-PRB, H-l‘), 3,86 (lïï, dd, J = 7,8, J = 1,5, H-6), 2,38 (3H, s, CH^) et 1,50 ppm (3H, d, J = 6,3, OH^).
Analyse pour 02^21¾0^^ :
Calculé : C, 53,0^; H, 3,89; N, 7,73; S, 5,90%.
Trouvé : C, 53,05; H, 3,98; R, 7,63; s, 6,02%.
3) Acide (l'B,5R,6S et 1 'S,?S,6B)-6-(1 '-hydroxy-l'-éthyl)- 2-méthylpénème~3~carboxyIique (isomère B) » - oco2?nb oh' ———> ri y~cH3
C02PNB 'c°2H
On agite im mélange de (l'R,5R,6S et l'S,5S,6R)- 2-méthyl-6-(l ' -p-nitrobenzyldioxycart)ony 1 -1 ' -éthyl) -pênème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère B), (65 mg, 0,12 millimole), de solution tampon 0,05 M de pïï 7 (1,06 équivalent), d'eau, de tétrahydrofuranne et d'éther (10 ml, 10 ml et 25 ml) dans un appareil d'hydrogénation de Parr en présence de 200 mg de Celite palladiée à 30% pendant 16 heures sous une pression d'hydrogène de f- 3,52 kg par cm . On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec un peu d'eau* On lave la couche aqueuse à l'éther (3 fois), puis on l'acidifie peu à peu avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 1% en l'extrayant à l'acétate d'éthyle entre chaque addition d'acide chlorhydrique, puis on la sature de sel et on l'extrait exhaustivement à l'acétate d'éthyle. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave à la saumure (5 fois), puis on les sèche sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on triture dans du chlorure de méthylène. On obtient 19,k mg (71%) du composé. Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour “0 „ = 3500 cm“1 (0-H), 1785, 1672 cm“1 (0==0). Le spectre UY (éthanol) comprend des „ à 260 nm ( ε 3*+5Ό) et 309 nm TROSS.
( £ 6H-00). Le spectre RM de 1H (hexadeutérodiméthylsulfoxyde) r*.nnrnT>P*nrl Iôo ci ο*μϊπιυ Λ envi ττα-ηΊ- a · £ CÏÎ4. flTT rî .T — 1 £ TT— cf ^ 3,88 (1Ξ, m, H-l1 ), 1+,2 - 3,5 (2H, si, 0-H) , 3,65 (lïï, dd, J = 6,5, J = 1,5, H-6), 2,28 (3H, s, CH3) et 1,15 ppm (3H, d, J = 6, 0H3).
Procédé B
1) (l'S,3S,l+R et 1 'S,3R^S)-i+-acétylthio-3-(l '-triméthyl-silyloxy-l l-éthyl)-l-(p~nitro'ben2yl-2t,-triphénylp]iosphorany-lidène-2ll-acétate)-2-azétidinone (isomère B).
;>H otms N r^Ag · TMSCl AcCl J"‘,,—^SAc TEA * C5H5N qJ—
CO„PNB CO PNB
2 2
On refroidit à -15° (tain de glace et de métha-nol) une suspension de (l'R,3S,l+R et 1'S ,3R,*+S)-3-(l '-hydroxy-1 '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylphosphorany-f liàène-2,r-acétate)-2-azétidinone-I+-thiolate d’argent (505 mg, 0,715 millimole), dans du tétrahydrofuranne (25 ml), puis on y ajoute, goutte à goutte, de la triéthylamine (289 mg, 398 microlitres, 2,86 millimoles), du triméthyl-chlorosilane (310 mg, 362 microlitres, 2,85 millimoles) et enfin de l'imidazole (50 mg, 0,73*+.millimole) , puis on agite le tout pendant 3 heures à -15° et 16 heures à la température ambiante. Le spectre IR d'une aliquote révèle l'absence de radicaux hydroxyle. On refroidit le mélange à -15° et on le dilue au dichlorométhane (20 ml), puis on y ajoute de la pyridine (226 mg, 231 microlitres, 2,86 millimoles) et du chlorure d'acétyle (168 mg, 152 microlitres, 2,15 millimoles), après quoi on agite le mélange pendant 30 minutes, on le dilue à 1'éther, on le lave avec de l’acide chlorhydrique aqueux dilué, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 5%5 de l'eau et de la saumure, avant de le sécher..On chasse le solvant à 1'évaporateur rotatif et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (rapport 1:10, 3 jusqu'à 10% d'éther dans du benzène) pour obtenir le composé recherché (360 mg, 8h,2%) mélangé avec un peu du dérivé désilylê (30 mg, 7,8%). Le spectre IR (couche liquide) comprend des signaux pour \7 = “ max 1750, 1790 cm (G=0), 1620 cm ^ (phosphorane) et 1518 cm-·1· (ho2).
2) (l'fi^SsM-R et l'S3R^8)-h-acétylthio ^-(l'-hydroxy-l*-hydroxy-1 ' -éthyl)-l-(p-nitrobenz:/l-2n-triOhénvlpho sphorany-lidène-2n-acétate)-2-azétidinone (isomère B).
otms 9H
Λ /SAC h# X-fSAc 0ί-θΦ3 ^ θ~θΦ3 CO PNB co2pnb *
On ajoute 3 gouttes d'acide trifluoroacétique à une solution de (l’R,3S,hR et 1'S,3R,hS)-h-acétylthio-3-ÇL '-triméthylsilyloxy-1 '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2M-triphényl-phosphoranylidène-2"-acétate)-2-azétidinone (3 60 mg, 0,50h millimole) et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux dilué,, de l'eau et de la saumure, après quoi on le sèche sur du sulfate de magnésium.
Par évaporation du solvant, on obtient 33h mg (100%) du composé recherché. Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour •Omax = 1755î 1090 cm-1 (0=0), 1620, 1605 cm”1 (phosphorane) et 1520 cm ^ (HO^).
3) (1Ή,5Ε,6Β et 1 ' S, 5S, 6R)-2-méthyl-6-( 11 -hydroxy-1 * -éthyl)pénème-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère B).
OH °H
ArfSÂC '.........*—» Arrw3
T NCO PNB
CO PNB 2 2
On chauffe au reflux pendant 7 heures, une solu~ tion de 4l0 mg (0,638 millimole) de (l'R,3S,4R et l'S,3R,4S)- 4-acétylthio-3_(l'-hydroxy-1'-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl~2n-triphénylphosphoranylidène--2,<-acétate)-2-azétidinone dans du toluène (40 ml). On évapore partiellement le toluène. On fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice (rapport de 1:12) gu'on élue avec 3%, 4% et 5% d'éther dans du benzène afin d'obtenir 1^1 mg (65%) du composé > recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc ayant un P.î. de l6l - l6l,5°· Le spectre IR (GDC1-.) comprend des signaux pour \> = 3600 , 3500 - 3400 cm (OH), 1780, 1608 cm"1 (C=0) et 1525 cm"1 (HOg). Le spectre RM de 1H (CDCl^) comprend les δ signaux suivants : 8,20 (2ÏÏ, d, J = 7, Ho aromatiques), 7,60 (2H, d, aromatique), 5,57 (1H, d, J = 2, H-5), 5,29 (centre de qAB, J = 15, Cïïg-PÎFB), 4,2 (1H, dq., J = 7, J = 6, H-l ' ) , 3,67 (1H, dd, J = 7, J = 2, H-6), 2,33 (3H, s, 0H3) et 1,33 ppm (3H, d, J = 6, 0H3).
Analyse pour ^pôH^^IÎigOgS :
Calculé : C, 52,74; H, 4,43; H, 7,69; S, 8,80%.
Trouvé : C, 52,67; H, 4,41; N, 7,71; S, 8,96%.
*0 Acide Cl'B,^R,6S et 1'S, 5S,6R)-6-(l'-hydro:xy-l'-éthyl)- 2-méthylpénème-3~“qarboxylique (isomère B).
OH OH
xco2pnb Χο°2η
On agite pendant 210 minutes dans un appareil . d'hydrogénation de Parr sous une pression d'hydrogène de 3,16 kg par cm^, un mélange de (l'E.,^R,6S et 1# S,5S,6R)- 6-(l'-hydroxy-l'-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (89 mg, 0,2¥+ millimole), de tétrahydrofu-ranne (15 ml), d'eau (10 ml), d'éther (30 ml) et d'une solution tampon 0,05 M de pïï 7 (5>06 ml, 0,253 millimole) contenant 250 mg de Celite palladiée à 30%. Par -* poursuite des opérations comme indiqué ci-dessus, on obtient 32 mg (57%) du composé recherché.
EXEMPLE 37.-
Acide (l'S,5R^6R et l'R,5S,6S)-6-(l'-hydroxy-l1 -Pithyl)-2-méthylpénème-3-carboxylique (isomère A).
c°2h 1) (Ι'δ^ΒΛΒ et l'E,3S,IfS)-H-acétylt]iio-3-a,-méthoxy-méth.oxy-11 ~éthyl)~l-(p-nitrobenzyl-2''-trip:iiénylp:iiospiiorany··* lidène-2'r--ac.étate)-2-azétidinone (isomère A).
och-,och3 och2och3 -¾. — V;-,
T CO.PNB
CO-PNB 2 2
On prépare avec un rendement de 85%, l'isomère A de la H—acétyltliio-3-(l,-métlioxymét]aoxy-l'-étliyl)-l-(p-nitroï>enzyl-2"-trip]iénylph.osp]ioranylidène-2,,-acétate)-~2-azétidinone comme décrit à propos de l'isomère 0 du dérivé dioxycarbonylé p-nitrohenzylique. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour V = 1750 et 1690 cm”^ (0=0).
) 2) (l'S^Ri^S et l'R,3S^I+5)~lt,~‘acétylthio-3~(ll~b.ydroxy-l'-ét]iyl)- l--(p~nitro'benzyl-2,,-tripl·lénylpllosphoranylidène-2n-acétate)^~2-azétidinone (isomère A).
och2och3 oh /<___z/SAC >SAc Ο*—Κγ?Φ3 Ο^^Ύ2^
CO PNB CO-PNB
2
On ajoute l'isomère A de la V-acétylthio-3"* (11 -métiioxyméthoxy-l ' “éth.yl)-l-(p-nitro'benzyl-2"-tri-phénylpliosp]aoranylidène-2"-acétate)-2~azétidinone (500 mg, 0,68 millimole) à une solution à 0° de 5° ml d'acide trifluoroacétique et de 10 ml d'eau et on agite le mélange pendant 15 minutes dans la glace et pendant 3 heures à la température ambiante. On concentre le mélange de réaction, on y ajoute du dichlorométhane et on lave la solution au bicarbonate de sodium, à l'eau et à la saumure, puis on la sècbe et on la concentre pour obtenir 4-50 mg (96%) du composé recherché. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour ^max = 34-00 cm“1 (OH), 174-5 et 1690 cm“1 (C=0).
3) (l'S,^R,6R et llR-,5S-,6S)-6-ni-hydroxy-"ll-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de u-nitrobenzyle (isomère À).
oh oh V“ _- ΐτν,
CO^NB CO^PNB
On prépare, avec un rendement de 4-5%, l'isomère A ii comme décrit à propos de l'isomère C du dérivé dioxycarbonylé p-nitrobenzyligue. Le spectre RMH de 1H (CDCl^) comprend les signaux 8 suivants : 7,93 (4-ÏÏ, qAB, aromatiques), 5,68 (1H, d, J = 4-,0, H-5), 5,33 (2H, qAB, benzyle), 4-,3 (1H, m, Ξ-1 '), 3,8 (1H, dd, J = 4-,0, ïï-6), 2,4-1 (3H, s, CH^), 2,31 (1H, s, OH) et 1,4-2 ppm (3H, d, J = 6, CH^). Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour . ' Ό = 3100 - 3600 cm“1 (OH), 1780 et 1710 cm“1 (C=Û).
10. cQC
4·) Acide Çl'S.5R,6R et l'R, 5S,6S)-6-(l.'-hydroxy-l '-éthyl)- 2-méthyjpénème-3-carboxylique (isomère A).
oh oh inô-“· -·
CO PNB " COoH
2 z
On soumet un mélange de l'isomère A du 6-(l'-hydroxy-1'-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de p-nitro-bensyle (82 mg, 0,2 millimole), de Celite palladiée à 30% (4-00 mg) , de tétrahydrofuranne (10 ml), d'éther (25 ml), d'eau (10 ml) et de tampon (tampon 0,05 M de pïï 75 Société Fisher n° S0-B-108) (½ ml) à l'hydrogénation dans un appareil de Parr à agitateur pendant *+ heures sous une près-sian initiale d'hydrogène de 3j16 kg par cm . On sépare le catalyseur par filtration sur Celite et on le lave à l'eau» On lave le mélange des filtrats à l'éther, puis on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique froid (0,25 M) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (5 x 10 ml). On combine les extraits organiques et on les lave à la saumure, on les sèche et on les concentre.-On triture le solide mousseux dans de l'éther pour obtenir 20 mg (hh°/o) d'un solide blanc. Le spectre IE (nug'ol) > comprend des signaux pour Ό = 3500 cm-’1 (OH), 1765 et 166 cm-'1' (0=0). Le spectre UV (éthanol) comprend des λ™ = 301 nm ( ε 5922) et 260 nm ( f M-280).
BXETÎPhE 38.-
Acide (l'E,5Ri6S et l'S,5S,6R)-2-aminométhyl-6-(l'-hvdroxy-1 '-éthyl)pénème-3-~oarboxylique (isomère B).
?H3
co2H
(l'R,3S.,M-R et l'S,3R,^S)-^--azéidoacétylthio-3~(l'--hydro:xy-·-!'- éthyl)~l-(p-nitrobenzyl-2t,-triphénylphosphoranylidène-2n- acétate)-2-azétidinone (isomère B).
OH OH
^ SAg TMSCl C1C0CH2N3 jj±) Λ-'.-|^SCOCH2N3 O^-1νΡφ3 ~^ ^ ' * .Λ*ν^3
C02PNB C02PNB
On ajoute, goutte à goutte, du triméthylchloro-silane (0,695 ml, 595 mg, 58 millimoles), de la triéthyl-amine (0,765 ml, 555 mg, 5^9 millimoles) et de l'imidazole (50 mg, 0,73^ millimole) à une suspension froide (bain de glace et de méthanol) de (ΙΈ,βδ,^Ε et 1^,3^,^8)-3-(11-hydroxy-l ' -éthyl )-1-( p-nitrobenzyl-2n-triphénylphosphora-nylidène-2"-acétate) -2-azétidinone-l+-thiolate d ' argent \ (970 mg, 1,37 millimole, s'obtenant au départ de 1 g du composé tritylé correspondant) dans du tétrabydrofuranne (!+0 ml). On agite le mélange pendant 17 heures en atmosphère d'azote, puis on refroidit à -15° (bain de glace et de méthanol) et on y ajoute du chlorure d'azidoacétyle (^06 mg, 35*+0 millimoles). On agite le mélange pendant 30 minutes en observant l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'éther. On dilue le filtrat avec un supplément d'éther, puis on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 1%, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 1%, de l'eau et de la saumure, avant de la sécher sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène humide (50 ml) et on ajoute à la solution .de l'acide trifluoroacétique (3 gouttes) en observant la décomposition de 1’éther triméthylsilylique par chromatographie en couche mince. On lave la solution dans le chlorure de méthylène avec du bicarbonate de sodium aqueux à 1%, de l'eau et de la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice (8 fois son poids) qu'on élue avec un mélange 1:1 de benzène et d'éther, puis de l'éther et un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther afin d'obtenir 56 5 mg (69,8%)du composé recherché. Le spectre IR comprend des signaux pour V = 3500 - 3200 cm-^ (O-H), 2100 cm~^ ()1-^), 1755, 1609 cm ^ (C=0), 1620 - 1605 cm"*"1' (phospho-rane) et 1518 cm*"'1' (R02) · (l'R,5R,6S et 1 'S, 5S,6R)-2-azidométhyl-6-(l '-hydroxy-1 éthyl)pénème~3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère B).
OH
0H I
I SCQCHN x Λ.. ^-S,
0 0 xCO PNB
co2pnb 2
On chauffe au reflux pendant 30 minutes en atmosphère d'azote, une solution de (1^,33,½ et l'S, 311,^0 )-4-azidoacétylthio-3-(l ' -hydroxy-1 '-éthyl)-l- (p - nitrobenzyl-2'r-triphénylphosphoranylidène-2u-acétate)- 2-azétidinone (500 mg, 0,731 millimole) dans 100 ml de toluène. On concentre la solution sous vide et on fait passer le résidu sur une colonne de 5 S de gel de silice (qu'on élue avec 375 à b% d'éther dans du benzène) afin d'obtenir 193 mg, (65,1%) du composé recherché qui est un solide jaunâtre. Le spectre EMN de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,13 (2H, Ho aromatique. ) , 7,52 (2H, d, Hm, aromatique), 5,59 (1H, d, J = 1,.8, H-5), 5,27 (2H, centre de qAB, J = 13,5, CHn-PHB), 4-,50 (2H, centre de qAB, J = 16, CH^ÏT^), ^15 (1H, m, H-l1 ), 3?73 (1H, dd, J = 6,3, J = 1,8, H-6), 1,92 (lïï, d, J = h, 0-H) et 1,33 ppm (3H, d, J = 6,3, OH^). Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour ^ = 2110 cm 1 (X,), 1875» 1705 cm“1 (0=0) et 1250 cm"1 (H02).
Acide (l'R,5R,6S et l'S,5S,6R)-2-aminométhyl-6-('l 1-hydroxy-1 ,-étIiyl)pénème-3-carboxylique (isomère B).
oh J
”''^0^PNB C02H
2 44
On agite une solution de (l'R,5R,6S et l'S,5S,6R) d'azidométhyl-6-(l'-hydroxy-11-éthyl)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (25 mg, 0,062 millimole) dans du tétra-> hydrofuranne (6 ml), de l'éther (6 ml) et de l'eau (15 ml) dans un appareil d'hydrogénation de Parr (l50 minutes) p sous une pression d'hydrogène de 2,81 kg par cm en présence de 100 mg de charbon palladié à 10%. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec de petits volumes d'eau. On lave la couche aqueuse à l'éther (3 fois) et on la lyophilise pour obtenir 11 mg (73%) du composé recherché. Le spectre EMU de 1H (D20) comprend les signaux S suivants : 5,75 (1H, d, J = 2, H-5), *+,30 (1H, centre de m, J = 6,5, H-l’), h,02 (1H, dd, J = 6,5, J = 2, H-6) et 1,37 PPm (3H, d, J = 6,5, CH^). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour »max = 3 550 - 2h50 cm"1 (0-H, N-H), 1765 cm"1 (0=0) et 1600 cm“1 (C02 ©>. Le spectre U? (H20) comprend des Xmax à 309 nm ( ε 3 650), 255 nm ( £ 2815).
EXEMPLE 39.-
Acide (l'R,5R,6S et l'S, 5S,6B)-2-(M--aminobutyl )-6-1(1 '-hydro:xyétIiyl)pénème-3-carboxylique (isomère B).
COOH
(l'R,,3S,5B. et l'S^R^H-S^^-^-azidobutanoylthio)^^!'-]iydroxyéthyl)-l-(p-nitrobenzyl~2n“triphénylphosphoranylidène-2tt-acétate)-2-azétidinone.
OH
/'···—rSAg THSC1 n3(ch2)4coci
J_JL TEA, Im. * C_H_N
θ' ^C=PPh3
COOPNB
H+
COOPNB
On refroidit à -25° en atmosphère d'azote, une solution de (l'R,3S,4-R et 1 ^,32-,^)-3-(1 '-hydroxy-éthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylphophoranylidène-2n-acétate)-2-azétidinone-1h-tliiolate d'argent (3,03 g, H·,28 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (55 ml) et on y ajoute successivement de la triéthylamine (2,39 ml, 17.12 millimoles), du triméthylchlorosilane (2,18 ml, 17.12 millimoles) et de l'imidazole (0,1 g, 1,^-7 millimole) . On agite le mélange de réaction à -25° pendant 15 minutes, puis on retire le bain réfrigérant et on pour- de réaction à 0° et on le dilue avec du chlorure de méthylène (55 ml), puis on y ajoute successivement de la py-ridine (0,73 ml, 9,0 millimoles) et une solution de chlorure de h-aminobutanoyle (1,36 g, 8,56 millimoles) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On agite le mélange de réaction à 0° pendant 1 heure, puis on le filtre sur de la Celite. On lave la Gelite au chlorure de méthylène (25 ml), puis on combine les filtrats et liqueurs de lavage qu'on dilue avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution organique avec une solution d'acide chlorhydrique à 1%, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, apres quoi on la sèche sur· du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre à 1'évaporateur rotatif pour obtenir 3,83 g d'un sirop orange. On dissout le sirop dans du chlorure de méthylène (75 ml) et on ajoute de l'eau (k ml) et de l'acide trifluoroacétique (0,2ml) à la * solution, puis on agite le mélange de réaction à 23° pen dant 90 minutes, on le lave avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche, sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre pour obtenir 3,½ g d'un sirop orange.
On purifie le sirop par chromatographie sur une colonne de gel de silice G 60 (80 g) qu'on élue avec 10% jusqu'à 75% d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Par évaporation des fractions convenables, on obtient 2,1½ g (67%) d'une huile.
Analyse pour :
Calculé : C, 61,23; H, 5,00; N, 9,65; S, h,h2%.
Prouvé : G, 6l,l7; H, 5,10; N, 10,02; S, 3,71%.
fl'R,5R.6S et l'S,5S,6R)-2-( <5 -azidobutyl)-6-(1'-hydroxy- éthyl)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.
°H O 9H
Ar-/“1“!’* δ ^'-r—rs\ JJ Toluène ’ * Ç=PPh3 COOPN3
COOPNB
On chauffe au reflux pendant 9 heures en atmosphère d'azote, une solution de (l'E,3S,te etl'S^H^S^V-^tS-azido-butanoylthio )-3-(1 ' -hydroxy-1 ' -éthyl)- l-(p-nitrobenzyl-2,t-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate)-2-azétidinone (2,0½ g, 2,81 millimoles) dans un mélange 30:1 de toluène et de chlorure de méthylène (310 ml), après avoir chassé le chlorure de méthylène au début du chauffage au reflux. On refroidit le mélange de réaction à 23° et on en chasse le toluène i sous vide pour obtenir un résidu orange qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice G 60 (b-5 g qu'on élue avec de l'éther dans de l'éther de pétrole dans un rapport de 1:1 jusqu'à 9:1)· On combine les fractions convenables et on les concentre pour obtenir un sirop qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 0,¥t3 g (35,2%) du composé fondant à 85°.
Analyse pour C19ÏÏ21%06S :
Calculé : C, 51,00; H, b,7^; H, 15,65; S, 7,17%.
Trouvé : C, £L,05; H, 86; H, 15,86; S, 8,19%.
On exécute la cyclisation sur les fractions correspondantes au composé de départ inchangé en opérant comme décrit ci-dessus de manière à obtenir un supplément (0,276 .g, 21,9%) du composé recherché. Le spectre Iß comprend des signaux pour Ό = 2100 cm-1 (ÏL), 1770 cm-1 (C=0, ß-lactame) et 170^ cm ^ (0=0, ester PNB). Le spectre ÜV (H^O, 23°) comprend, des à 268 nm ( £ 13757) et 316 nm (£ 9826). Le spectre EM de 1ïï (CDCl^) comprend les signaux & suivants : 1,36 (d, %_2"-Η-1" = 6,3 Hz, 3H, méthyle), 1,52 - 1,77 (m, hH, H-2·, H-3 ' ), 2,57 - 3,00 (m, 2H, H-h'), 3,00 - 3,h2 (m, 2H, H-l'), 3,72 (dd, = 6 Hz, Jg_5_g_pn = 6,h Hz, H-6) , h,02 - h,h2 (m, 1H, H-1,T), 5,32 (qAB, Ja_b = 13,16 Hz, 2H, 0¾ ester PNB)., 5,60 (d, .%_£_Η_6 = 1,6 Hz, 1H, H-5) , 7,61 (d, = 8,8 Hz, 2H, Hm d'ester PÏÏB) et 8,21 ppm (d, JH 2^ = 8,8 Hz, 2H, Ho d'ester PIB).
Acide (1 Έ, 5R,6S. et l'S, 5S,6R)-2-(h-aminobutyl)-6-(l'-hydroxyéthyl)pénème-3-carbo:xylique. .
OH
OH s Λρ-ν -» Τχν^Λ J—N2 4 3 D®- Et O, H O 0^~
0 z z >COOH
1 COOPNB
On ajoute de l'éther (50 ml), de l'eau (50 ml) et du charbon palladié à 10% (0,5h g) à une solution de (l'E,5E,6S et 1’S,5S,65)-2-( δ -azidohutyl)-6-(1'-hydro-xyéthyl)pénème-3-carboxylate de p-nitrohenzyle (0,5h g, 1,21 millimole) dans 50 ml de diméthoxyéthane. On hydrogène le mélange de réaction sous une pression d'hydrogène de 3,16 kg par cm à 23° pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction sur de la Celite et on dilue le filtrat à l'éther. On évapore la phase aqueuse, on la lave à l'éther et on la lyophilise. On purifie le composé recherché brut par chromatographie liquide sous haute pression. Le spectre IR (KBr) comprend des signaux pour Ό = 1760 cm ^ (C=0, ß-lactame) et 1565 cm ^ (C=0, carboxylate). Le spectre RM de ^H (H,,0) comprend les signaux ô suivants : 1,32 (d, JCÏÏ -H-l" = 6'h Hz’ 3H’ CH3^ » ^ H-l1 , H-3'), 2,50 - 3,20 (m, 4-H, H-l·, H-4·'), 3,8** (dd, = 6’1 ïïz’ JH-6-H-5 = 1»1*· ïïz> J“ïï’ H“6)’ ^00 " W ' (m, 1H, H-l”). et 5,62 ppm (d, JH_^_H_6 = 1,4- Hz, 1H, H~5).
Le spectre UV (H20) comprend des λ à 260 nm ( 6 4-24-0), 302 nm (& 54-80).
EXEMPLE 4-0.-
Acide (1îtR,5R,6S et l'S, 5S,6R)-2-.(trans-3 '-amino-l '-cyclohutyl)- 6-(l,LIiydroxy-l,,-éthyl)pénème-3-car'boxylique (isomère B).
__a-—-. oh oi-N /-\/ * \:ooh (ltiR,3S<4-R et l”S,3R^4-S)-4"-(trans-3 '-azidocyclohutaiioylthio)-3-Cl,I-liydroxy-llt-et]iyl)-l-Cp-nitro'benzyl-21 * 1 -triphénylpho sphora-nylidène-2t11-acétate)-2-azétidinone.
A._/SAg Cl^—<^>""N + ^ '1-f TMSCl ^ 3 __H_ f N/ 3 1 A TEA, Im C H- *2° >“N\ cr ^C-PPh 55 - ^Ç=PPh_ _ 1 3 1 3
COOPNB COOPNB
On refroidit à -4-0° -une solution de (l'R,3S,4-R et 1 'S,3R,4-S)-3-(l '-hydro:xyéthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2,,-triphényl-phosphoranylidène-2"-acétate)-2-azétidinone-4—thiolate d'argent (1,01 g, 1,¾ millimole) dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml), en opérant en atmosphère d'azote et on y ajoute successivement de la tri éthyl amine (0,80 ml,‘ 5,74- millimoles), du triméthylchlorosilane (0,726 ml, 5,72 millimoles) et de l'imidazole (0,10 g, 1,4-7 millimole). On réchauffe le mélange de réaction jusqu'à -15° et on l'agite pendant 3 heures, puis on retire le "bain réfrigérant et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On refroidit le mélange de réaction à -15° et on le dilue, avec du chlorure de méthylène (25 ml), puis on y ajoute de la pyridine (O,15 ml, 1,85 millimole) et du chlorure de trans-3-azido-cyclohutanoyle (0,27^ g, 1,72 millimole). On retire le "bain réfrigérant et on agite la solution pendant 1 heure, puis on y ajoute de la pyridine (0,15 ml, 1,85 millimole) et du chlorure de trans-3-azidocyclobutanoyle (0,27*+ g, 1,72 millimole). On agite le mélange de réaction à 23° pendant 1 heure, puis on le filtre sur de la Celite. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on le lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, après quoi on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre à 1'évaporateur rotatif pour obtenir 1,^7 g d'un 1 sirop orange. On ajoute de l'eau (2 ml) et de l'acide tri- . fluoroacétique (0,2 ml) à une solution du sirop dans du chlorure de méthylène (50 ml). On agite le mélange de réaction à 23° pendant 2 heures, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre pour obtenir un sirop orange (1,1 g).
On purifie le sirop par chromatographie sur une colonne de gel de silice 60 (20 g, qu'on élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther en proportion de 35^· jusqu'à 70%). Par évaporation des fractions convenables, on obtient 0,77 g (75-,½%) du composé recherché qui est une huile. Le ‘spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour \) = 3¥*0 cnT1 (OH), 2100 cm“1 (H3), 1755 cm-1 (C=0, ß-lactame), 1735 cm“1 (0=0), 1680 cm“1 (0=0) et 1625 cm“1 (aromatiques).
(l,rR, ,6S et lnS., 5S,6R)-2~(‘trans-3 l-~azidocyclol^utyl)- 6-(lτt-]lytiroxy-I,,-éthyl)péIlème~3wcarl30xylate de p-nitrobenzyle.
COOPN^ COOPNB
On dilue avec 300 ml de toluène une solution de (1"R,3S ,½ et l,,3,3R,1+S)-Li—(trans-3'-a2;idocyclo'buta-noylthio)-3-(l"“hydroxy-ln-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-21 ' triphénylphosphoranylidène-2 ' ' ' -acétate)-2-azétidinone (2,27 g, 3,1½ millimoles) dans du chloroforme (4-0 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures en atmosphère d'azote. On sépare au moyen d'un piège de Dean &'Stark, les 60 premiers ml de distillât (chloroforme f et toluène). On refroidit le mélange de réaction à 23° et on en évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir un sirop orange qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice 60 (35 g) qu'on élue avec un mélange d'éther et de benzène en proportion de 0 jusqu'à 6%.
Par évaporation des fractions convenables, on obtient 0,39 g (27,3%) du composé recherché ayant un P.P. de 13½ - 135°.
Analyse pour °19W6S :
Calculé : C, £L,2b; H, ^,30; H, 15,73; S, 7,20%.
Trouvé : C, 50,98; H, 20; h, 15,83; S, 7,10%.
De spectre IR (KBr) comprend des signaux pour = 2110 cm“1 (H^), 1765 cm“1 (0=0, ß-lactame) , 1690 cm“1 (C=0, ester PKB) , 1510 cm”1 (M>2) et 1355 cm 1 (ÎJ02).
Le spectre RM de % (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 1.36 fd. ......= 6.3 Hz, 3H, CH.), 2,0 - 2,75 (m, 4-H, H-2 ', H-4’), 3,67 (dd, %_6_Η_5 = 1,5 Hz,
Jh_6-H-1» = 6>5 Hz, 1H, H-6), 3,8 - 4,55 (m, 3H, H-l', H-3' et H-l"), 5,30 (qAB, = 13,6 Hz, 2H, CH2-Ph-N02), 5,60 (d, Jïï_5_ïï_6 = 1,5 Hz, 1H, ïï-5), 7,59 (d, = 8,8 Hz, 2Ξ, H-m de PNB) et 8,20 (d, = 8,8 Hz, 2H, H-o de PNB). Le spectre UV (CHCl^, 23°) comprend des Xmay = 266 nm ( ε 13050) et 322 nm ( ε 10008). On recueille le phosphorane inchangé en mélange avec de l'oxyde de triphénylphosphine et on le cyclise comme décrit ci-dessus pour obtenir un supplément de 0,14-5 g (10,4·%) du composé recherché, le rendement total étant de 37,1°/°·
Acide (1"B,5H,6S et 1"S,5S,6R)-2-(trans-3'-amino-l'-cyclohutyl ) -6- (1 >,-hydroxyéthyl)pénème-3-car'boxylique.
10%.Pâ/c_► ^v/y,.K2 J_3 DME, ether, HgO \/
f '^'COOPNB C00H
On ajoute 4-0 ml d'éther et 0,33 g de charbon palladié à 10% à une solution de (1"R,5P,6S et 1 "S, 5S, 6R) - 2-(trans-3'-azidocyclobutyl)-6-(l"-hydroxyéthyl)péneme-3~ carboxylate de p-nitrobenzyle (0,33 g, 0,74 millimole) dans 40 ml de diméthoxyéthane. On hydrogène le mélange de p réaction sous une pression d'hydrogène de 3,16 kg par cm pendant 3 heures, puis on le filtre sur de la Oelite. On i ! j lave la Celite à l'eau, on mélange le filtrat et les eaux j - de lavage et on dilue le mélange à 1’ éther. On sépare la phase aqueuse et on la lave à l'éther et on la lyophilise
pour obtenir 0,20 g (95%) du composé dont le spectre UV
(H„0, 23°) comprend des X à- 258 nm ( €. 2725) et 306 nm (ε 3613)· On triture le produit brut dans de l'eau, puis on recueille par filtration le solide blanc qu'on sèche en présence de pentoxyde de phosphore sous vide poussé pendant 5 heures pour isoler 8h mg (b0%) du composé recherché. Le spectre EMU de (D^O) comprend les signaux S suivants : 1,3½ (d, ^H_2n-H-ln == Hz, 3H, ïï-2"), 2,3 - 2,7 O, hH, H-2', H-h’), 3,90 (dd, Jïï_6_ïï^ = 1,5 Hz, ^H—6—H—l1' — 6,1 Hz, 1H, H—6) et 5,68 (d, Jg_= 1,5 Hz , 1H, H-5) · Le spectre UV (Η«0, 23°) comprend des λ à 258 nm ( E H-738) et 306 nm ( £ 6318). En purifiant le filtrat par chromatographie liquide sous haute pression, on obtient 58 mg du composé dont le spectre TJV (B^O, 23°) comprend des à 257 nm ( £ 3580) et 306 nm ( £ 5033)· EXEMPLE hl.-
En appliquant le mode opératoire général de l'exemple 3h, on peut préparer les pénèmes 2,6-disubstitués ci-après à l’aide des réactifs électrophiles indiqués.
i Réactif électrophile Produit tC/·“3 co^.
R = CH3I .CH3“ CH3CH20SO2-^^^-CH3 CH3CH2~ CH3CH2CH20S02-^~~^-CH3 CH3CH2CH2- CH2=CH-CH2-Br CH^CHCH,- HC=C-CH2Br HC-CCH2 O—\ >-\
Br Réactif électrophile R = rp-O- O- 0CH2Br 0CH2-
JL - Br J\^pJ
N/ V CH3 /Γλ /v.
0ch2ch2ch2oso2-^/ \Vch3 0^^^\ 0CH=CHCH2Br 0C=CCH2Br 0C=CCH2- X/""31
Br CH3CH-CH3 >v
If CH3QCH2C1 CH3OCH2- (a) CH3SCH2C1 CH3SCH2- ^ α. o - CH30CH2CH2C1 CH3OCH2CH2- CH3SCH2CH2C1 CK3SCH2CH2- ^ HCHO HOCH2~ w 0 0 _ t t (a) peut être oxydé en CH^SCH2- et CH^SGH^- 0 0 t (b) peut être oxydé en GÏÏ^SGH^GH^- et CH^SC^CH^CH^- 0 ^ , Il
{cj radical hydroxyde protégé sous forme -C-OPRB
Réactif électrophile R =
0H
ch3ch2cho ch3ch2ch- ® /\ HOCH2CH2- ®
OH
/\/° CH3CH-CH2- ® /\ hsch2ch2- ® ®
5 SH
Λ/ CH3CH-CH2~ ® ©
Cr CT
0OCH2C1 0OCH - 0CH2OCH2C1 0CH2OCH2- 0OCH2CH2C1 0OCH CH2- 0CH2OCH2CH2C1 0CH2OCH2CH2- 0SCH2C1 0SCH2“ g 0CH2SCH2C1 0CH2SCH2- ® 0SCH2CH2C1 0SCH2CH2- ® 0CH2SCH2CH2C1 0CH2SCH2CH2- ®
O OH
0^Cl 0—1©, ® 0 ®ll
radical SH protégé sous forme -C-O-PHB
© peut être oxydé en HO^SCH^CH^-© peut être oxydé en GE^OH-GHg- 0 so3h : ©peut être oxydé en 0SCH2 et 0SO2CÏÏ2- 0 (h^ peut être oxydé en 0CH2SCH2“ et 0CH2SO2CH2~ 0 (T) peut être oxydé en 0SCH2CH- et 0SO2CH2CH2- Réactif électrophile R _
.S
‘I © ©
SH
„ OH _ 0CH2CHO 0 \ ©
OH
0CH=CH-CHO 0 © CH3CH2C°2CH3 CH3CH2C- 0 ^X^ci
O
s s 11 11 CH3C-SC2H5
O
0CO2CH3 0 © peut être oxydé en S03h Réactif électrophile r = o
I L
m nt fi-*î o ^s'VXSsvx^Ns LJ 0 o 0CH=CHCO2CH3 0^^^^
OH
I <c) 0C=C-CHO 0C=C-CH- ^ 0
II
0CHC-CO2CH3 0C=C-C-
SH
f 0CHS 0 V''^N'S' ©
OH
’ © 0 0 0 . 0 Λ-“ 0
Un.- ÛU
Of'·1 [jU
Réactif électrophile R = UC» ÛT'
Uw lT- ûc ôf- ûr
Oo^” Cc>^ r fY'- fr^ 00^"K oc?^ o o
H H
C2H50C-C1 C2H5OC- o o
11 II
C2H5OCCH2Br C2H5°C
n=c-ch2ci Réactif électrophile _£- 0 fch2ch2co2ch3 f 02N-CH2C1 honh s-\ y- OCH2Cl -
O
. ί* Η,Ο,Ρ^^ (PNB-0)2P 2 3 NH2 CH3CHO Φ ® © OH °f Γ* ^Χ_^3ΤΓ /tr ^S—( φ par la —> . ; —> < ^/ A 1 g\ 0 Si^/ 0 'y t
NHCO-PNB
\___ ch comme dans l'exem- < J_N3 ^ pie 58 g-\ \o2h CH, 1 ^
mw N-CO-PNB
NH2 NHCH3 J 2 @ de même, C />>,—Λ ~ "f g l 0^ 0 .
l· 1/ NHCH3 tQ-“· OU j 0 \ ; co2h NH_ .X »(CS,), ( —^ —i —^ ^ A-^\ é~' i_| J^Lr““3 Ο K Ο Λ.
co2h ou *®2 nhcoch3 nhcoch3 ou ' ΝΗ2 NHCONHR î®0™ "l ( —^ "] { \~Χ*Υ-α3 14 <Μ
ο ο XC02H
R = Η, CH3, ch3co-
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OCOCH OCOCH
°H I J 3 /k —ΑΤΓ —r A—r^\ I —^ 1 /~ch3
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A_ATr 1 s-<CH- x —s _^ j if 3 J-/ S /Ά^ϊ
Ο ς T 'P ? I
/Sly 0ζ ^ O ’ l· .XJ"
Va ψ* Réactif électrophile ÇRR' R RI — U C„ 0CH,CHO ' ' 3 <D ® ® I R, R* » H, CH, RR’N G % CH30C1 CH3°- EMPIE k2.~ (Ι'Β,&,βΒ et ΙΈ, 5S ,6R)-6-(1 ’-acétoxy-l '-ét3iyl)-2-méthylpénème~3--carT30xylate de g-triméthylsilyléthyle (isomère C).
OAc
I H H
’ "tTV* co2/^=i- 3"(1’-Hydroxy-l l-éth.yi)-l-(g-triméthylsilylétIiyl-2”-tri~ phénylpho sphoranyli dène-211 -ac é t at e ) -H—tri tyl thi o-2~ azétidinone« _^STr STr I 1 1) LPA ? Me -[ . 21 CH3CH0 ” T ~ >SiMe ° ^ .SiMe_ 3 io 3 2 2
Sous agitation, on ajoute du n-tutyllitliium (1,3 ml, 2,0 millimoles) à une solution de diisopropyl-amine mtr. 1 .Rl+ m-î 1 Ήτηηΐ a") rinris fin tét'ra'h Vfirnfn/PAnn a (5 ml) à -78°. Après 5 minutes, on ajoute, goutte à goutte sous agitation en 20 minutes, une solution de l-(p-trimêthylsilyléthyl)-2 '-triphénylphosphoranylidène- ' 2'-acétate)-lf-tritylt]aio-2-azétidinone (1,27 g, 1,67 millimole) dans du tétrahydrofuranne (15 ml). Après 2 minutes, on ajoute 1 ml d'acétaldéhyde fraîchement distillé et on agite la solution pendant 5 minutes. On ajoute de l'acide chlorhydrique (12,6 ml, 0,3 M) et on laisse le mélange se réchauffer à 23°. On ajoute de l'eau (20 ml) et de l'acétate d'éthyle (20 ml), puis on agite le mélange et on sépare les phases. On lave la phase organique avec de l'eau (20 ml) et du chlorure de sodium saturé (20 ml), puis on la sèche et on en évapore le solvant sous vide pour obtenir 1,37 g du produit brut. On absorbe celui-ci, à partir d'une solution dans du chlorure de méthylène, sur 7 g de gel de silice qu'on dépose à sec sur une colonne de 28 g de gel de silice. On élue la colonne avec de l'éther (100 ml), puis un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle (50 ml).
On rejette les 20 premiers ml élués. On recombine les fractions suivantes et on en évapore le solvant sous vide pour obtenir 1,03 g d’un produit qu’on absorbe à partir d'une solution dans de 1'éther sur une colonne de 50 g de gel de silice (humide). On élue la colonne avec de l'éther (680 ml), puis avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). On recombine les fractions ultérieures (forte tache de Rf faible à la chromatographie en couche mince) et on en évapore le solvant sous vide pour obtenir Hh-0 mg (33%) du composé recherché partiellement purifié. Le spectre IR comprend des signaux pour = 3^00 cm ^ (OH) et 1750 cm ^ (ß- lactame et ester). Le spectre RM de ^ïï (CHCl^) est insuffisamment résolu pour identifier d'autres pics que ceux dus aux radicaux aromatiques et au radical triméthylsilyle.
3-(11 -Hydroxy-1 l-éthyl)-l-(P~-trimét]gylsilyléthyl-2tt-triphé-nylpb.osphoraiiylidène-2tI-acétate)-2-azétidinone-1+-thi olate d1 argent.
OH OH
Me ^ δΤΓ AgNO/pyridine ^ Me^-^Ag J—N JPPh J—N PPt, 0 T A^1Me3 0 Ύ io2 co2
On ajoute une solution de nitrate d'argent (b2$ mg, 2,5 millimoles) et de pyridine (79 mg, 1,0 millimole) dans de l'eau (10 ml) à une solution du composé ci-dessus (*f03 mg, 0,50 millimole) dans de l'éther (10 ml). On agite le mélange vivement pendant 1 heure. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau et à l'éther pour obtenir 267 mg (80%) du mercaptide recherché. Le spectre IR , comprend des signaux pour = 3 *+00 cm 1 (OH) et 1750 cm (ß-lactame et ester).
*fr-Acétylthio-3~(l1-acétoxy-1'-éthyl)-l-(p-triméthylsilyléthyl-2n-triphénylphosphoranylidène-2”-acétate)-2-azétidinone.
oh ?Ac SÂc
-✓SAS AcCX/pyridine -S
2 2
On ajoute, goutte, à goutte, une solution de chlorure d'acétyle (70 mg, 0,88 millimole) dans du chlorure de méthylène (1 ml) à une solution du mercaptide d'argent ci-dessus (267 mg, 0,^0 millimole) et de pyri-dine (70 mg, 0,88 millimole) dans du chlorure de méthylène ( £ ml ^ à Π0 . fin nui-hp 1 P τηρίηησα à 0° npnrinrrh QO τηιτιιτΗρρ.
puis à 23° pendant 15 minutes. On sépare le précipité par filtration et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 0,1 M (10 ml) et du bicarbonate de sodium 0,1 H (10 ml). On évapore le solvant sous vide pour obtenir 153 mg (59%) du composé recherché. Le spectre IR comprend des signaux pour ^Tnax = 3^5° cm 1 (OH), 1750 cm™1 (ß-lactame et ester) et 1690 cm (thioester). Le spectre RMN de H (GDCl^) comprend les signaux δ suivants : 7,5 “ 8,2 (m, 15H, Pii), 5,85 (si, 1H, H-**), 3,0 - 5,0 (non résolu, ΛΗ, OCÏÏ, 0CH2, H-3), 2,0 - 2,6 (3 singulets, 6H, OAc, SAc) , 0,9 - 1,7 (m, 5H, CH^, Cïï2Si) et 0,20 ppm (s, 9H, SiMe^. (l'S,5R-.6S et l'R,58^6iR)^6-(ll-acétoxy-ll-éthyl)“2-méthyl-pénene-3-carboxjlate de β-triméthylsilyléthyle (isomère 0).
_ OAc h ts "'"rT —i—» ~rw . J-·K*™1* /-N-f ^.SiMe3 X2^«“*3
On chauffe au reflux pendant 2 heures, une solution du phosphorane ci-dessus (l50 mg, 0,23 millimole) dans du toluène (15 ml). On mélange la solution avec 1 g de gel de silice et on en évapore le solvant sous vide. On dépose cette silice sur une colonne de H· g de gel de silice (sèche) qu'on élue à l'éther. La première fraction de 5 ml (tache unique de Rf élevé à la chromatographie en couche mince) donne par évaporation du solvant 65 mg (76%) du composé recherché qui est un solide cireux. Le spectre IR comprend des signaux pour "0 = 1790 cm 1 (ß-lactame), 17*+0 cm™1 (ester) et 1700 cm 1 (OAc). Le spectre RMN de 1H (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 5,6 (d, J = 2 Hz, 1H, H-5), < k 1 TT TT—.1 « h. T (m on ηηττ T ί on ( n .T - O TT*7: ^ Hz, 1H, H-7), 2,37 (S, 3H, 2-CH3), 2,11.(s, 3H, OAc), l.H-2 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 2'-CH3), 1,1 (m, 2H, CHgSi) et 0,05 ppm (s, 9H, SiMe3). Ce composé se révèle être un isomère unique.
EXEMPLE *4-3.-
Acide (l'P,5R?6S et 13S, 53,6R)-6-(l'-amino-l’-éthyl)-^-méthylpénème-3-carboxylique.
\X-Î^”ch 3
b02H
Procédé A
(1Ή,35ΛΗ et 1 ^,3^,^)-3-(1 '-azido-l’-éthyl)-1-Çp-nitro-* henzyl-2n-triphénylpho sphoranylidène-2ff-acétate)-M—tri-tylthio-2-azétidinQne (isomère B).
! ^ JL·*0*, <τ“Η·γ>·ρφ3 <x~ύ*3
C02PNB CO^NB
On chauffe à 85° pendant 7 heures en présence d'azide sodium (1,75 S? 27,0 millimoles), une solution de (1 ’S^Sj^R et l'R^^H^^-^-n^thanesulfonyloxy-l'-éthyl)-l-(p-nitrohenzyl-2n-triphénylphosphoranylidène-2,lr-acétate)-1fH;ritylthio-2-azétidinone (isomère C) (12,36 g, 13,½ millimoles) dans de l'hexaméthylphosphorotriamide contenant 10% d'eau (135 ml). On verse la solution dans de l'eau froide (1000 ml) et on recueille par filtration le produit de réaction qui cristallise. Par redissolution dans du chlorure de méthylène, puis lavage à la saumure et i séchage sur du sulfate de magnésium, on obtient, après évaporation du solvant, 11,5 g (98,9%) de 1'azidophosphorane gui est une matière mousseuse jaune. On l'utilise tel : guel au stade suivant. Le spectre IR (CÏÏCl^) comprend des signaux; pour max = 2100 cm 1 (ΐΓ^), 175-0 et 1610 cm"1 (0=0).
(l'R,38,5-R et l'S,3R,5-S)-5—acétylthio-3-(l'-azido-l,-éthyl)- 1- (p-nitrobenzyl-2"-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate)- 2- azétidinone (isomère B).
j . ] Αγ***3 /-γ3 “ " ο1-”ΎΡΦ3
CO^PNB C02PNB C02PNB
[ ! On ajoute une solution d'acétate mercurigue (2,12 g, 6,66 millimoles) dans du méthanol (30 ml) à une j, solution refroidie à 5° de (l'R,38,5¾ et 1 'S,3R,5-S)-3~ (1 ’-azido-l '-éthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylphospho-ranylidène-2"-acétate)-5—tritylthio-2-azétidinone (8,9 g, .
10,25 millimoles) dans du dichlorométhane (30 ml). Après agitation à 5° pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 90 minutes, on évapore le. solvant et on redissout le sel mercurigue brut dans du dichlorométhane, puis on lave la solution avec du bicarbonate de sodium dilué et de la saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on refroidit la solution à 5° et on y ajoute directement de la pyridine (1,66 g, 21 millimoles) et, goutte à goutte, du chlorure d'acétyle (1,65 g, 21 millimoles) . On agite le mélange de réaction à 5° pendant 1 heure. On sépare par filtration le chlorure mercurigue précipité et on lave le filtrat successivement avec de l'aci- ‘ A es. V»"l /-x-rVU-tr/^ -r*-î nn a rin 1 nû rhi bi no -ρΉηη a -ho Hû ολΗπ π τη o*h Hô 1 Λ saumure. On sature la solution organique ensuite à 5° de sulfure d'hydrogène pour faire précipiter les impuretés mercuriques résultantes sous forme de sulfure mer-curique. Après évaporation du solvant, on purifie le thioester hrut sur une colonne de gel de silice (8,5 cm x 9 cm) qu'on élue avec du dichlorométhane (500 ml) et 15% d'acétonitrile dans du dichlorométhane pour recueillir 5.1 g (7^,6%) du composé recherché. Le spectre ΕΜΓ de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 3,70 (lïï, m, H-l'), 2,98 (1H, m, H-3), 2,33 et 2,20 .QH, 2s, acétyle), 1,28 (3H, d, J = 6,2 Hz-, H-2'). Le spectre IE (CHCl^) comprend des signaux pour = 2115 cm 1 (M^), 1758, 1693 cm"1 et 1620 cm"1 (C=0).
(l'E,5H,6S et l'S, 5S,6E)-6-(l-azido-l'-éthylj^-méthyl-pénème^-car'boxylate de p-nitrobenzyle (isomère B).
y" ' ' N, .........- - - - . .
N |3
Jr jscoch —s, 'jo ΡΦ3 -- JI/“3
0^ 'Ύ' 3 0 1302PNB
C02PNB
On chauffe au reflux pendant 2 heures, en atmosphère d'azote, une solution de (l'E,5E,6S et l'S,5S,6E)-I+-acétylthio-2-(l ' -azido-1 '-éthyl)-l-(p-nitrohenzyl-2M-tri-phénylphosphoranylidène-2ft-acétate)-2-azétidinone (5,1 g, 13.1 millimoles) dans du toluène (iOO ml). On évapore le solvant et on purifie le mélange de réaction par chromatographie sur une colonne de gel de silice (7 cm x 5 cm).
On élue 1'azidopénème avec du dichlorométhane (en poursuivant l'élution avec 10% d'éther dans du dichlorométhane, on recueille 1,82 g du phosphorane qui n'avait pas réagi), rinmi nTrhorri T> 1 Q~\ 0* onirmnoa -PfN-nrlο«+- à — 1 ^Ll-0 .
η
Le spectre EM de H (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 8,21 (2ÏÏ, d, Hm aromatique), 7,60 (2H, d, Ho aromatique), 5,51 (LH, d, J = 1,6 Hz, H-5), 5?33 (2H, qAb, H-benzyle), 3?92 (1H, dq, J = 8, 6,4- Hz, H-l'), 3,67 (1H, dd, J = 1,6, 8 Hz, H-6), 2,37 (3H, s, 0^), l, 4-6 (3H, d, J = 6,4- Hz, H-2')· Le spectre IR (CDCl^) comprend des signaux pour = 2123 cm 1 (N^) , 1788 et 1712 cm"1 (0=0).
Acide (l'R,5R,6S et l'S,5S,6R)-6-(l'-amino-ll-éthyl)-2-méthylpénème-l-carboxylique (isomère B).
N3 T2 '
NCO PNB CO H
Z 0
On hydrogène pendant 1 heure sous une pression de f 2 ^ 3,52 kg par cm en présence de charbon palladié à 10!$ (4-4-0 mg)', une solution de (l'R,5R,6S et l'S, 5S,6R)-6-(1’-azido-l'-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de p-ni-trobenzyle (4r4-0 mg, 1,13 millimole) dans un mélange 1:1:1 de tétrahydrofuranne, d'éther et d'eau (120 ml). On sépare le catalyseur par filtration, on extrait le filtrat à l'éther et on lyophilise la phase aqueuse. On purifie l'aminoacide brut (100 mg) par chromatographie liquide sous haute pression pour obtenir 19,5 mg du composé recherché. Le spectre RMH de ^H (D^O) comprend les signaux & suivants : 5,69 (1H, d, J = 0,9 Hz, H-5), 3,94· (2H, m, H-6, H-l'), 2,28 (3H, s, CH^), 1,50 (3H, d, J = 6,4- Hz, H-2'). Le spectre IR (nu{jol) comprend des signaux pour "0 = 1767, 1576 cm“1 (0=0). Le spectre UV (H20) com- nrend un X à 300 ™ f t 1326^.
Procédé B
(l'R,3S,H-S et l'S, 3ΗΛβ )-3-(11 -azido-1'-éthyl )-H-trityl-thio-2-azétidinone (isomère B).
—· ^c·
Si CCH ) H
\ * t-Bu
On chauffe à 75 ~ 80° pendant 3 heures,en atmosphère d'azote, une solution de (l'S,3S,H-R et l'R,3R,H*S)- l-(t-butyldimêthylsilyl)-3”(l ' -méthane suif onyloxy-1 ' -éthyl)-H— tritylthio-2-azétidinone (isomère C) (1,75 g, 3 millimoles) et d'azide de sodium (0,39 g, 6 millimoles) dans de l'hexa-méthylpho sphorotriami.de contenant 10% d'eau (15 ml). On dilue le mélange de réaction ensuite à l'acétate d'éthyle k et on le lave plusieurs fois à la saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile qui cristallise spontanément.
Par trituration dans l'éther et filtration, on recueille 951 mg (76,5%) du composé azidé qui est un solide blanc ayant un P.P. de 185 - 190° avec décomposition. Le spectre RMH de ^ïï (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,23 - 7,78 (15H, m, aromatiques), Η-,Η-3 (1H, d, J = 3, H-H·), H-,37 (1H, s, H-H), 3,89 (1H, dq, J = 7, 6,5, H-l'), 3,16 (1H, dd, J = 7, 3, H-3), 1,50 (3H, d, J = 6,5, H-2 ' ). Le spectre IR (CHC1-,) comprend des signaux pour a) = 3H-10 cm"1 (H-H), 2123 cm"1 (^) et 1765 cm"1 (0=0).
1 ' s, 3R Λβ ) -3 - ί 11 -amino -1 ' -éthyl ) -^-trityl-^Î?~^^aZ4ticLinoD.e (isomère B).
N ΨΗ2 SCcJ) 'V“*1 — ^
cA-^h . 0 VtI
On hydrogène pendant 1 heure sous une pression de 3 5 ^2 kg par em^, une suspension de (ΙΈ^β,^Ε et l'S^Bj^S)- 3-(l'-azido-1 ,-éth.yl)-M—tritylth.io-2-azétidinone (isomère B), (1,° g, 2,hi millimoles) et d'oxyde de platine (100 mg) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml). Du fait que la réaction est incomplète, on ajoute un supplément de 200 mg d'oxyde de platine et on poursuit l'hydrogénation pendant 1 heure, finalement, on ajoute encore 200 mg d'oxyde de platine et on poursuit la réaction pendant encore 150 minutes. La quan- I tité totale de catalyseur est de 500 mg et la durée totale Γ ! de réaction est de h heures et 30 minutes. On sépare alors le catalyseur par filtration et on évapore le solvant. Par cristallisation de l'amine hrute .dans l'éther, on obtient 700 mg (80%) du composé fondant à 128 - 130°. Le spectre BM de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,13 -j 7,63 (l'>5ïï, m, aromatiques), h,hO (1H, d, J = 2,?, H-Λ), j· 1+,30 (1H, large, H-l), 3,30 (1H, dq, J’ = 5,1, 6,3, H-l'), ] 3,03 (1H, dd, J = 5,1» 2,5, ïï-3), 1,20 (3H, d, J = 6,3, H-2') et 1,0 - 1,80 ppm (2H, large, KH^)· .(l'R^S^R et l'S,3R,^S)-3--(ll~P'-nitrobenzyloxycarbonyl-amino-I»-éthyl)-^-tritylthio-2-azétidinone (isomère B).
NH hnco2pnb AL_^SC*3 Αγ—j^C<|,3 J— N > J-N ^ 0 Nî 0
On refroidit à 5° une solution de (1'R,3S,hR et 1 ,S,3R,ii-S)“3-'(l f-amino-l'-éthyl)-^-tritylthio-2-azéti&inone (isomère B) (1,00 g, 2,57 millimoles) dans du dichloro-méthane (100 ml) et on y ajoute du chloroformiate de p-nitrobenzyle (0,61 g, 2,83 millimoles) et de la pyridine (0,22 g, 2,83 millimoles). Après agitation pendant minutes à 5°et135 minutes à la température ambiante, on lave le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique dilué, et de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magné-i sium et on l'évapore enfin à siccité. On cristallise le carbamate brut dans l'éther pour recueillir 1,03 g (7055%) du composé fondant à 1b7 - 150°. Le spectre RMI de (CBCl^) comprend les signaux ô suivants : 7,10 - 8,33 (19H, m, aromatiques), 5,23 (2H, s, benzyle), 5,08 (1H, ΪΓ-Η) , h,bO (1H, s, R-H), 29 (1H, d, J = 2,2, E-h) ,
4,10 (1H, dq, J = 8, 6, ïï-1'), 3,18 (lïï, dd, J = 2,2, 8, H-3) et 1,23 PPm (3S, d, J = 6, H~2'). Le spectre IR
(CHClo) comprend des signaux pour S) = 3395 cm"*^ (R-H) , msLx 1765 et 172½ cm ^ (C=0).
Çl'R, 55,6s et l'S, 58,6R)-2-méthyl-6-(l1 -p-nitrobenzyl-· oxycarbonylamino-l'-éthyl^énème-^-carboxylate de p-nitro-benzyle (isomère B).
NHCO-PNB NHCO PNB
îC — ^
NCO PNB
On prépare de la manière classique à partir de (l'R,5R,6S et l'S,5S,6R)-3-(l'-P“nitrobenzyloxycarbonyl- amino-1'-éthyl)-4--tritylth.io-2-azétidinone (isomère B) le composé reclierclié ayant un P.R. de 108 - 110°. Le spectre RKN de (CDOl^) comprend les signaux & suivants : 7?50 “ 8,4-0 (8H, m, aromatiques), 5558 (1H, d, J = 1,20, H-5), 5,35 (2H, qAB, ester benzylique), 5>20 (2H, s, carbamate benzylique), 4-,90 (lïï, large N-H), 4-,20 (1H, dq, J = 6, j 7, H-l ') , 3,80 (1H, dd, IJ = 1,2, 8,0, H-6) , 2,4-0 (3H, s, Cïï^.), .1,4-0 (3H, d, J = 6, CH^). Le spectre IR comprend des signaux pour -O = 3^35 cm ^ (N-H) , 1777 et 1717 cm-"·*· max (o=o).
On peut soumettre l'ester p-nitrobenzylique à l'hydrogénation catalytique comme dans l'exemple 4-3 (Procédé A) pour obtenir l'acide carboxylique correspondant.
EXEMPLE 4-4-.-
Acide 6-diméthylaminométhyl~2-méthylpénème-3-carboxylique.
CH_ _ \o2h l-Çt-Butyldiméthylsily^^-diméthylaminométhyl-^-tritylthio^- azétidinone (cis et trans).
Θ 1 ? ï 3C(J> CH3\ /νΛ
Me NH N^T-f 3
H T 2 y / I
I Me_ NaBH CN CH J-N Me d*-*^,*' 2 3 2 N:-Bu \:~Bù
On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans du méthanol (2,5 ml d’une solution 5 ^0, puis de la trans- l-(t-hutyldim.éthylsilyl)-3~forniyl-!+-tritylthio-2-azétidi-none (3,0 g, 6,16 millimoles) et du cyanohorohydrure de sodium (0,27 g, 31 millimoles) à une solution de diméthyl-amine (18,5 ml d'une solution méthanolique 2 îT, 36,9 millimoles) dans du méthanol (80 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 210 minutes, on le verse dans { un mélange de glace et d'acide chlorhydrique (pH = 2) et on l’alcalinise à l'hydroxyde de sodium 1 ÎT jusqu'à pH 9. On extrait le mélange à 1'éther et on lave la phase éthérée avec de la saumure, puis on la sèche et on l'évapore pour obtenir 3,0 g du composé recherché qui est une huile brute.
3-Diméthylaininométhylr^—tritylthio-2-azétidinone (cis et trans).
M^/Nj__j^sc<1,3 NaM3 —|ysc<î,3
Me J—m HMPT Me J—N.
0 2 \:-Bu
On refroidit à 5°, "une solution du composé brut ci-dessus (3,0 g, 6 millimoles) dans de 1'hexaméthylphospho-rotriamïde (16 ml) contenant 10% d'eau, puis on ajoute de l'azide dé sodium (0.78 s. 12 millimoles'). On asrite le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante et on le verse dans un mélange d'eau et de glace, puis on extrait la phase aqueuse à l'éther (5 x 30 ml). On extrait les phases organiques à l'acide chlorhydrique 1 If, puis on lave les extraits acides soigneusement à l'éther pour recueillir l'hexaméthylphosphorotriamide. On alcali-nise la phase acide au moyen d'hydroxyde de sodium 1 N et on l'extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à la saumure, on la sèche et on la concentre pour obtenir 1,5 g (62,5% dans l'ensemble) des composés recherchés sous la forme d'un solide amorphe blanc.'On sépare le mélange des isomères au moyen d'un appareil Waters Prep 500, en effectuant 1'élution avec du méthanol (5%), cie 1 'ammoniaque (0,2%) et de l'acétate d'éthyle (95%).
On obtient ainsi 1,0 g de l'isomère trans fondant \ à 129 - 131° (pentane). Le spectre EMf de ^ïï (ppm, CDOl^) comprend les signaux 6 suivants : 6,8-7,8 (15H, m, aromatiques), 4-,5 (1H, îf-ïï) , 4-,28 (1H, d, J = 2,5, H-4·), 3,35 (1H, m, H-3), 2,75 - 2,1 (2ÏÏ, m, H-l'), 2,3 (6H, s, GÏÏ^ ) .
On obtient aussi 0,5 g de l'isomère cis fondant à 132 - 133° (éther-pentane). Le spectre BMN de (CDOl^) comprend les signaux $ suivants 7,7 - 6,7 (15H, m, aromatiques) , 4-,72 (lïï, N-H), 4-,5 (lïï, d, J ) 5,3 (H-4·), 3,5 (1H, m, H-3), 2,85 - 2,35 (2H, m, H-l'), 2,31 (6H, s, CK3).
On peut modifier le rapport cis:trans en agissant sur les conditions opératoires.
Acide 6-diméthylaminométhyl-2-méthylpénème-4“Carboxylique (cis et trans).
r\__f____-i __ / __ί _ ' i . -, T
3-diméthylaminométhyl-if-tritylthio-2-azétidinone (cis et trans) en opérant comme dans l'exemple 3½. Le spectre PME (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 5,5 (LÏÏ, d, J = 1,3), 3,7 (1H, dt, J = 1,3, J = 8), 2,8 (2H, d, J = 8), 2,35 (6H, s), 2,3 (3H, s).
EXEMPLE
Acide 2-aminoacéto:xyméthylpénème~3~carboxylique (par le mercaptide intermédiaire).
—r^£\ î oJ_ i^>^H20CCH 2NH2
'CO H
h-Azidoacéto:xyaoétylthio-l-(p-nitrobenzyl--21 -triphényl-phosphoranylidène-2 '-acétate)-2-azétidinone.
o 1— r/SNY^v'oH c1coch2m3 , π/εγ^°/Λ^Ν3 ]_J. J? C_H N J_N P<b J— Ν>γ·ΡΦ3 6 5
CO„PNB CO PNB
2 2
On ajoute successivement du chlorure d'azido-acétyle (2h0 mg, 2,01 millimoles) et, goutte à goutte, de la pyridine (226 mg, 231 microlitres, 3,0 millimoles) dans du chlorure- de méthylène (10. ml) à une solution refroidie (bain de glace et de méthanol) de ^-hydroxyacétylthio-l-(p-nitrobenzyl-21-triphênylphosphoranylidène-2'-acétate)- 2- azétidinone (586 mg, 0,95½ millimole) dans du chlorure de méthylène (15 ml). Au terme de l'addition, la chromatographie en couche mince révèle la disparition du composé de départ. On dilue le mélange à l'éther, on le lave successivement avec de l'acide chlorhvdriaue dilué, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux dilué, de l'eau et de la saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. On purifie le résidu sur une colonne de 10 g de gel de silice qu'on élue avec 20% d'éther dans du benzène, puis de l'éther et enfin 30% d'acétate d'éthyle dans de l'éther. Par concentration des fractions convenables, on obtient 533 mg (80,1%) du composé recherché qui est une substance mousseuse. Le spectre IB. (GïïCl^) comprend des signaux pour °max = 1763’· 1702 om-1 (0=0)> 1625 1?22 0“_1 (JÎ02) et 2110 cm-1 (H,).
2-Azidoacétoxyméthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.
T CO-PNB
CO PNB - 2-- \
On chauffe au reflux pendant 30 minutes, en présence d'une quantité catalytique d'hydroquinone, une solution du phosphorane ( 533 mg, 0,76*f millimole) dans du toluène (90 ml). On concentre la solution à l'évapora-teur rotatif, puis on la fait passer sur une colonne de 10 g de gel de silice (élution avec un. mélange benzène : éther U-8:2). On obtient ainsi 236 mg (73?7%) du composé recherché qui est une huile. Celle-ci se révèle instable à la température ambiante. On la conserve à -780 jusqu'au moment requis. Le spectre EM de H (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 8,21 (2H, d, Hm aromatique), 7,57 (2H, d,
Ho aromatique), 5,68 (1H, dd, J^_6 cig = b, J^_6 trans = 2., H-5), 5Λ3 (2ÏÏ, centre de qAb, J = 16, CH2-PHB), 5,39 (2ÏÏ, CH20), 3,93 (2H, s, CH^), 3,72 (partie de dd, J, * . = b, H-6) et 3,50 ppm (1H, dd, J = 17, i l ; J6-5 trans = spectre IE (CÏÏOl^) comprend, des signaux pour Ό fflax = 1795, 1755, 1710 cm 1 (C=0) , 1525 cm"1 (E02), 2110 cm"1 (3^).
Acide E-aminoacétoxyméthylpénème-^-carboxyliaue.
jry^^· η, CO^PNB 'c°2h
On agite un mélange de l'ester ci-dessus (219 mg, 0,522 millimole) dans un mélange de tétrahydro-furanne (16 ml), d'éther (30 ml) et d'eau (16 ml), dans un appareil d'hydrogénation de Parr,pendant 135 minutes ο sous une pression d'hydrogène de 3,52 kg par cm en présence de charbon palladié à 10% (24-0 mg) comme catalyseur.
On sépare le catalyseur par filtration et on le lave à if l'eau et à l'éther. On lave la phase aqueuse à l'éther r (3 x 30 ml) et on la lyophilise. On purifie la poudre "brute résultante par chromatographie liquide sous haute pression avec inversion de phase pour obtenir 8 mg (6,7%) -du composé recherché qui est une poudre blanche. Le spectre EM de 1H (DgO) comprend les signaux S suivants : 5,72 (1H, da, J5_6 cis - 3,5, J?_6 trms - 2, H-J), 5,37 (2H, centre de qAB, J = 13,5, CH^-O), 3,96 (2H, s, C^-EH^), 3,87 (1H, dd, Jgem = 16,5, J6_5 cis = 3,5, Ξ-6) et 3,^9 (1H, dd, Jgem = 16,5, J6_5 trans =2, H-6). Le spectre IE (nujol) comprend des signaux pour ''Jmax = 1775, 1755 et 1600 um"1 (0=0). Le spectre UV (HgO) comprend des Xmax à 306 nm ( £ 4-900), 256 nm ( 8 3000).
EXEMPLE *4-6.- 1- ( β-Triméthylsilyl éthyl-21 -triphénylphosphoranylidène-21 -acétate)-2-azétidinone-^-thiolate A*argent _/SAg J—Ν,^-Ρφ O T /CH3 CO_CH_CH Si—CH3 2 2 2 \ J nch3
Pumarate de di-p-triméthylsilyléthyle
q pyridine 33 O
En opérant en atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en l5 minutes du chlorure de fumaryle (3,78 ml, 35 millimoles) en solution dans de l'éther (10 ml) à une ï solution à -10° formée de 2-triméthylsilyléthanol 0+,73 g, ^+0 millimoles) [H. Gerlach Helv. Chim. Acta 60, 3039 (1977)1 et de pyridine (5,66 ml, 70 millimoles) dans de l'éther (20 ml). On agite le mélange noir pendant 5 minutes à -10° et 10 minutes à la température ambiante. On ajoute du charbon au mélange qu'on filtre ensuite sur de la Celite. On lave le filtrat avec un mélange 1:1 de bicarbonate de sodium à 1% et de saumure (l50 ml). On extrait la phase aqueuse en retour avec l'éther (30 ml). On combine les solutions éthé-rées, on les lave à la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un solide brun. On purifie ce composé sur une colonne de 30 g de gel de silice 0+ cm x 5 cm) qu'on élue au benzène (300 ml) pour obtenir *+,855 S (77%) d'une huile donnant au repos un solide ayant un P.P. de 33 ” 3*+°·
Analyse pour G2LfH280ifSi2 :
Calculé : C, 53,12, H, 8,91%.
Trouvé : C, 53,35, H, 8,91%.
Le spectre RM de (CDCl^) comprend des signaux S suivants : 6,78 (2H, s, C=CH), *f,26 O+H, m, CH^-O), 1,03 0+H, m, CH^-Si) et 0,06 ppm (l8H, s, (CH^)^Si). Le spectre IR (GEClO comprend des signaux pour = 1710 (C=0 d’ester), 16H-3 (C=C), 1267, 1258, 862 et 840 cm“1 (Si-C).
Glvoxylate de triméthylsilyl éthyle hydraté' ο A _ ^Si (CH_ ) _ (CH3)3Si'/^s/^sJ 2) (CH3)2S C02
On fait réagir à -780 une solution de fumarate de di-p-triméthylsilyléthyle (37 g, 117 millimoles) dans du chlorure de méthylène (llOO ml) avec de l’ozone jusqu'à persistance de la coloration "bleue- Par "barbotage d’azote, on chasse l’ozone en excès, puis on ajoute du sulfure de àiméthyle (25,7 ml 3 35l millimoles). On réchauffe la solution graduellement à 23 °. On porte le mélange de réaction à 2000 ml au moyen de tétrachlorure de carbone, puis on le lave avec du carbonate de sodium aqueux à 1% (500 ml). On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre sur de la Celite et on l’évapore à environ 21° jusqu'à.siccité pour obtenir ^3,9 g (97%) du composé recherché. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour °max = 3^° 17k0 (ester), 1255, 860 et 8^-0 cm“1 (Si-C) l-(0-3?riméthylsilyléthyl-21 -hydroxy-21 -acétate)-1!—trityl- thio-2-azétidinone r-/Ir __> rf"Ir
Γ_i c02 Δ J— N JOE
cr ° Y si {ch J
C02/^ 3-3
On chauffe au reflux en atmosphère d'azote péndant 2h heures du glyoxylate de triméthylsilyléthyle hydraté C+jOOO g, 11,6 millimoles) et de la *f-1 ritylthio-2-azétidi-none (^,8 g, 2^,96 millimoles) dans 25 ml de benzène en utilisant un condenseur de Dean et Stark. On évapore le solvant sous vide. On chromatographie le produit sur une colonne de gel de silice (^5° g* 8,5 cm x 1^,5 cm) qu'on élue avec un mélange 1:19 d'acétate d'éthyle et de chlorure t de méthylène jusqu'à apparition du composé recherché dans les fractions (environ 1500 ml), puis avec un mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (2000 ml).
On combine les fractions contenant le composé recherché et on les évapore à siccité pour obtenir 5*^15 g (89%) du'composé désiré, le spectre EM de (CDGl^) comprend les signaux δ suivants : 7*80 à 6,70 (l5H, m, trityle), 5*23 et *+,90 (1H, 2s, H-G-O), ^,50à ^,10 (3ÏÏ, m, H-3 et 0-¾), 2,60 (2ÏÏ, m, H-2) , 0,95 (2ÏÏ, m, GEL^-Si) et 0,1 ppm (9H, s, Si-CH^). le spectre IE (CHCl^) comprend des signaux pour Λ? = 3520 (-OH), 1765 (C=0 de ß-lactame), 17^0 (C=0 d'ester), 1595 (C-H, aromatique), 1257, 860 et 8Vo cm ^(O-Si).
1-(B-Triméthylsilyléthyl-21-chloro-2 *-ac état e)-^-trityl- thio-2-azétidinone I-<STr SOC12 |—fSTr J_I oh PpHdSi ] ,j Cl Y Λ/ϋα,). 0 V /v/sl(aV3 “2 co2
On ajoute goutte à goutte et sous agitation une solution de chlorure de thionyle (0,7½ ml, 10,37 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (9 ml) à une solution de 1-(β-triméthylsilyléthyl-21 -hydroxy-2 ’ -ac ét at e ) -H—t ritylthio-2-azétidinone C^,9 g, 9,37 millimoles) et de pyridine (0,8½ ml, 10,38 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec CfO ml) à -15°, en opérant en atmosphère d’azote. On agite le mélange à -15° pendant 2 heures. On sépare le précipité par filtration sur de la Celite et on lave les solides au benzène (50 ml). On évapore le filtrat sous vide à 30°· On dissout 1 le résidu dans le benzène (100 ml), on ajoute du charbon actif à la solution et on filtre le tout sur de la Celite.
Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu’on purifie sur une colonne de gel de silice (100 g, ^4-,7 cm x 11 cm) qu'on élue avec un mélange 1:1 d’hexane et de benzène 0+OO ml) et un mélange 1:19 d’éther et de benzène (1000 ml). Par évaporation des fractions convenables, on obtient ^,6½ g (92%) du composé recherché. Le spectre EM de % (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,30 (l5H, m, aromatiques), 5,77 et 5,^3 (1H, 2s, CH-C1), k,7 à *f,2 (3H, m, E-h et CH2-0), 2,85 à 2,50 (2ÏÏ, m, H-3), l,l5 (2H, m, Cï^-Si) et 0,06 ppm (9H, s, Si-CÏÏ^). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour ~^max = 17^0 (C=0), 860 et 8^0 cnT"*" (C-Si).
1~ ( ß-Trimét hyl silyl éthyl-21 -triph.ényIph.osph.oranylidène-2.
ac et at e ) -^--tritylthio-2-az étidinone ,rT —X,—v rf 1 N Cl 2,6-lutidme J_N Ρφ " Si (CH,), ° ‘ 31! 3 3 Î02
On ajoute de la triphénylphosphine (2,209 g, 8,^+2½ millimoles) et de la 2,6-lutidine (0,98 ml, 8,^2^ millimoles) à une solution de la chloroazétidinone ci-dessus 0+,12 g, 7,568 millimoles) dans du dioxanne (20 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 210 minutes. On filtre la solution refroidie et on lave le solide "blanc au tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat à siccité- On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (200 g, ^ cm x 31 cm) qu'on élue avec des mélanges d'acétate d'éthyle * et d'hexane (3:7 3 1000 ml et 7 ï3 9 1000 ml) pour obtenir *+,836 S (83%) du phosphorane recherché. Le spectre IB (couche) présente des signaux pour "0 = 1755 (C=0), l6l5 (phosphorane)·, - 850 et 830 cm 1 (Si-C).
Analyse pour O^H^^ITO^PSSi :
Calculé : C, 73,89, H, 6,07, H, 1,81%. îrouvé : C, '72,18, H, 6,08, E, 1,83%.
1- (ß-Irimethylsilyléthyl-21 -triphénylphosphoranylidène-21 -• acétate)-2-azétidinone-i+-thiolate d'argent _ >-STr
i 1 + ÄgNO + (nBu) N + CF CO H
3 3 3 2 lo 2 r-Y"“9 ether/HgO JTI Ρφ3 X <CH3) 3 2
On dissout de la l-(ß-trimethylsilylethyl-2'-tri-phénylphosphoranylidène-21 -acétate-2-azétidinone (7,6*4- g, 10 millimoles) dans de l'éther (60 ml). On ajoute une solution aqueuse de nitrate d'argent (0,5 M, 80 ml, *4-0 millimoles), puis rapidement (l minute) une solution de tributylamine (3 ml, 12,58 millimoles), et ,d’acide trifluoroacétique (0,15*4-ml, 0,9 millimole) dans 20 ml d’éther. On agite pendant 19 minutes. On filtre le précipité, on le rince à l'éther (200 ml), on le triture dans de 1 ' eau (70 ml), on le recueille à nouveau par filtration et on le rince à l'éther (lOO ml). On y sèche le solide brun clair pendant 10 minutes sous le vide de la trompe à eau et 65 minutes sous le vide de la pompe, pour obtenir 6 ,*4-2 g du composé recherché. Le spectre IR (CSCl-j) comprend des signaux pour A3= 1862 (C=0), 1630 (phosphorane) , 860 et 8*4-0 cm ^ (Si-C). .
EXEMPLE V7.-
Sel de sodium et sel de potassium de 11 acide 6-formamido-méthyl-2-méthylpénème-3-oaJ?boxylique.
HH
» XX/cfi3
0 iP
(Drans-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-méthanesulfonyloxyméth.yl-1f- tritylthio-2-azétidinone.
OH
I H H HH
(f—]\ cT~ \ SNi(CH3>2 S{(CH3>2 t-Bu t-Bu
On fait réagir une solution de trans-l-(t-butyl-diméthylsilyl^-hydroxyméthyl-^-tritylthïo^-azétidinone (8,0 g, 16,36 millimoles) dans du diehlorométhane (50 ml) à 5° avec du chlorure de méthane suif onyle (1,½ ml, 18 millimoles) dans du dichlorométhane (10 ml) et de la tri-éthylamine (2,5 ml, 18 millimoles). On poursuit l'agitation pendant 1 heure en atmosphère d'azote. On lave alors ► la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N froid, du bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On traite une seconde fois comme ci-dessus le résidu, qui est un mélange du composé hydroxylé et du méthanesuifonate, de manière à obtenir 9,0 g (97%) du méthanesuifonate qui est un solide amorphe. On l'utilise tel quel au stade suivant sans autre purification. Un échantillon analytique recristallisé dans le chlorure de méthylène a un Ρ.Γ. de 167 - 168°. Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour Ό = 1755 cm Le spec-tre EMU de (JDCl^) comprend les signaux ô suivants : 7,3 (l5H,-m), h,h (lïï, d, J = 2 Hz), 3,9 (lïï, dd, J = 8 Hz, k Hz) 3,2 (2H, si), 2,8 (3H, s), 0,95 (9ïï, s) et 0,3 ppm (6H, s).
Trans-3-méthanesulfonyloxyméthyl-4--tritylthiô~2-azétidinone et trans-3-azidométhyl-4--tritylthio-2-azétidinone.
HH HH X HH
sa», SC<|,3 /%L_pSC(*
MsCf^ '' J 3 _„ Ms0 ]Π -► N3 l
/-N\ 0^ΝΗ H
^ si(CH,)0 3 2 t-Bu
On refroidit au bain de glace une solution de trans-l-(t-butyldimétliylsilyl) -3 -méthane suif onylméthyl-4— tritylthio-2-azétidinone (21,0 g, 37,0 millimoles) dans de 1'hexaméthylphosphorotriamide (90 ml) et on y ajoute de l'azide de sodium (2,7 g, 4-1,2 millimoles) dans de l’eau (10 ml). On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 1 heure, on le dilue à l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (5 x 100 ml), on le sèche sur du sul-f fate de magnésium et on l'évapore sous vide. On dilue la trans-3-méthane suif onyloxyméthyl-4--tritylthio-2-azétidi-none avec de 1’hexaméthylphosphorotriamide (90 ml), puis on y ajoute à la température ambiante de l'azide de . sodium (2,7 g, 4-1,2 millimoles) dans de l'eau (10 ml), après quoi on chauffe le mélange pendant 2 heures à 60° et on le triture dans l'eau froide. On dilue l'azide brut avec un mélange 5:1 de benzène et d'éther et on lave la phase organique à l'eau (5 x 20 ml). Par évaporation du solvant, puis cristallisation dans l'éther, on obtient 1.8,0 g (77%) de l'azide qui est un solide blanc.
Un échantillon analytique recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-éther a un P.P. de 174· “ 175°·
Analyse pour C23H20\0S :
Calculé : C, 68,97; H, 5,03; ÎT, 13,99%.
Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour Ό = max 2100, 1765 cm ^. Le .spectre RMH de ^ïï (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 7,35 (152, m) , *+,75 (12, si), 4,½ (lïï, d, J = 2 Hz) et 3,1 - 3,7 ppm (3H, m). Irans-3-aminométhyl--4-tritylthio--2--azétidinone.
H h ----- h h N3X'1-f 3 __ àjrfJ'***
On ajoute 19,0 g de chlorure d1 ammonium et 1,0 g de poudre de zinc à une solution de trans-3-azido-méthyl-4~tritylthio-2-azétidinone (10,0 g, 47,5 millimoles) dans du méthanol sec (500 ml) et on agite la suspension pendant 5 Heures à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat. On soumet f . le résidu à un partage entre de l'acide chlorhydrique L N et du benzène. On alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium 1 M et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à la saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. Après cristallisation dans l'éther, on obtient 14,05 g (79%) de l'amine brute ayant un P.F. de 138 - 139°.
Analyse pour Cg^Hg^NgOCl.lA C^Clg :
Calculé : C, 70,56; H, 5,73; N, 7,08%.
Trouvé : C, 70,68; H, 5,94; H, 7,27%·
Le spectre IR (GHCl^) comprend des signaux pour "°mgu_ = 3400 et 1760 cm""1. Le spectre EM de 1H (CDCl^) comprend les signaux 8 suivants : 7,35 (152, m), 5,15 (12, m), 4,3 (1H, si), 2,7 - 3,5 (3H, m) et 1,3 ppm (2H, m).
Îraü5-3-Ohtalimidométhyl--^—tritylthio-2-azétidinone.
ο rtP -· <§ΦΐΓ
<f (f H
On chauffe au reflux pendant 15 heures, une solution de trans-3-aminométhyl-lf-tritylthio-2-azétidinone (13,9 g, 37,2 millimoles) et de N-carbéthoxyphtalimide (8,3 g, 37,9 millimoles) dans du benzène (200 ml). On évapore le solvant sons vide et on cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 17, ^ g (93%) du composé recherché ayant un P.P. de 172 -173°*
Analyse pour C31H2hF2°3S :
Calculé : C, 73,78; H, 4,79; H, 5,55%·
Trouvé : C, 73,92; H, M-,87; H, 5,^9%.
I Le spectre IR (OHCl^) comprend des signaux pour ^max = 1770 et 1715 cm Le spectre EMN de 1H (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 7,8 (*fH, m), 7,3 (15H, ni), (1H, d, J = 2 Hz), 3,3 - b,l (3H, m) et 3,3 -^,6 ppm (1H, m).
Trans-3-nhtalimidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-21-hydroxy-2l-ac étate)-^-tritylthio-2-az étidinone.
(grW4^» _— (§iWysc'3 o O γ'
C02PNB
On agite pendant 20 heures à la température ambiante, un mélange de trans-B-phtalimidométhyl-^-tritrvd thi o—2-azétidinone (17 .h er. 3^-.^2 millimoles'), de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (9,½ g, ^1,½ millimoles) et de triéthylamine (*+,8 ml, 3^,5 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (250 ml). On évapore le mélange de réaction sous vide et on ajoute du charbon et du benzène au résidu. On filtre le mélange et par évaporation du solvant du filtrat, on obtient 25 g (100%) de 1’hydroxy-glyoxylate brut qui est un solide amorphe. On l'utilise tel quel au stade suivant sans purification. Le spectre IE (CÏÏCl^) comprend des signaux pour λ) x = 1770 et 1715 cm""1.
Le spectre RMtT de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 8,1 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (3H, d, J = 9 Hz), 7,3 (19H, m), 5,0 - 5Λ (2H, si), »f,3 - . 5,0 (2ÏÏ, m) et 2,8 - 3,8 ppm (è-ïï, m).
ü}rans-3-phtalimidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-21-chloro-21-acétate)-è—tritylthio-2-azétidinone.
(sxUt». -.
O 0J—« .°H S
C02PNB co2pnb . .»
On ajoute, goutte à goutte, une solution 1 M
de chlorure de thionyle dans du tétrahydrofuranne (’hô ml, *+6 millimoles), puis une solution 1 H de pyridine dans du ·* tétrahydrofuranne (M3 ml, 4-6 millimoles) à une solution refroidie (bain ue glace, 0°) de trans-3-phtalimidométhyl- l-(p~nitrobenzyl-2'-hydroxy-2'-acétate)-4~tritylthio~2-azétidinone (25 g, 35 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (150 ml). On agite le mélange de réaction pendant 20 minutes à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml d'éther de pétrole et on le filtre sur une couche de Celite et de
r>Vi a -nh nn. On cam-nm-H la esn"l Trant rin fi Ί +:τ·η+: snns nmiP
obtenir 2ό g (100%) de la chloroazétidinone qui est un solide amorphe. On utilise celle-ci au stade suivant sans autre purification. Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour -O = 177? et 1720 cm Le spectre EMU msix, de n (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 8,12 (2H, d, J = 9 Hz),· 7,60 (2H, à, J = 9 Hz), 7,3 (19H, m), ?,2? (2Ξ, m), H·,7 - ?Λ (1H, m), h,55 (1H, si) et 3,3 - k,0 ppm (3H, m).
Irans-3-Phtalimidométhyl - l-(p-nitrobenzyl-21 -triphényl-phosdhoranylidène-2 1 -acétate) -1·!—tritylthio-2-azétidinone.
^ i h h .
igrVs-pi _„
C02PNB C02PNB
f On chauffe à 100° pendant 20 heures, un mélange de trans-3-phtalimidométhyl-l~(p-nitrobenzyl-2'-chloro-2’-acétate)-H·-'tritylthio-2-azétidinone (26 g, 3?,? millimoles), de triphénylphosphine (10,2?, g, 39,1 millimoles) et de 2,6-lutidine (^,6 ml, 39,1 millimoles) dans du dioxanne (200 ml). On filtre le mélange de réaction sur de la Celite et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (3?0 g) gu’on élue avec du benzène contenant des quantités croissantes d'éther jusque dans un rapport de 1:1 afin d'obtenir le phosphorane (21 g, 62%) qui est un solide blanc. Le spectre IR (GHClO comprend des signaux pour V . = 17?0 et 1710 cm Le spectre EMH de ^H (CDOl^) comprend les signaux S suivants : 7,^ (38H, m), H·,8 - 5,*+ (3H, m), H·,6 (2H, m) et 3,7 ppm (1H, si).
Trans-3-Phtalamidométhyl-l(p-nltrobenzvl-2’-tri^énvlOhOSi)hQrâ- nylidène-2’-acétateVt-tritvlthio-2-azétidinone.
^ j? h h A ’m'11 h, à <^—Νν^Ρφ3 ^Ϊ02Η ^γΡφ3
CO^NB CO^PNB
On ajoute, goutte à goutte, du sulfure de sodium 0f,97 g, 20,7 millimoles) dans un mélange 1:1 d’acétone et d’eau (30 ml) à une suspension refroidie (bain de glace) de trans-3-phtalamidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-2’-triphényl-phosphoranylidène-2’-acétate)-k-tritylthio-2-azétidinone (18,02 g, 18,83 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (30 ml), puis on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures. On dilue le mélange de réaction à l’eau, on l’acidifie ► à l’acide chlorhydrique 1 N et on l’extrait au dichlorométhane.
On lave les extraits organiques à la saumure et on les évapore sous vide pour obtenir 17,1 g (88$) du composé recherché qui est un solide amorphe jaune clair. On utilise celui-ci sans autre purification au stade suivant. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour ^max = 3150 -3600, 1750 et I7OO cm-1. Le spectre RMN de % (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 7,½ (3ÖH, m) et 3,3 - 5,5 ppm (8H, m).
Trans-VOhtalisoimüométhvl-l- (p-nitrobenzyl-2 ’ -triOhényl-phos- phoranylidène-2? -acétate) -^--tritylthio^-azétidinone.
î ? ? jscé yÿ H ? , (Sr-^Hr _> K 3 ^C02H O·1-»^*3
CO PNB CO PNB
^ 2
On ajoute, goutte à goutte, à la température ambiante du N,N*-dicyclohexylcarbodiimide (3,62 g, 17,5½ millimoles) dans du dichlorométhane (30 ml) à une solution de trans-3-phtalimidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-2,-triphénylphosphoranylidène-2 ’ -acétate ) -H—tritylthio^-azétidinone (17,1 g, 17,5^ millimoles) dans du dichloro-méthane (125 ml). On filtre la solution sur de la Celite î et on évapore le filtrat pour obtenir 18,23 g (100$) du composé recherché qui est une huile. On utilise celui-ci au stade suivant sans autre purification. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour V = 2110, 1755 et I7IO cm“·*“. Le spectre RM de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,5 (3ÖH, m), *+,6 - 5?3 (^H, m) et 3,9 ppm (2H, si),
Trans-3-aminométhyl-l-(p-nitrobenzyl-27 -triphénylphosphora- nylidène-2 7 -acétate ) -*f-tr itylthio-2-azé t idinone.
\2/ HH, H H n.i 0^h/U->cl _f /-» γρφ3 εΛ-ΗγΐΦ3
CO PNB CO PNB
2 2
On ajoute, goutte à goutte, en atmosphère d7 azote, de l7hydrazine (0,2 ml, 6,16 millimoles) à une solution agitée de trans-3-phtalisoimidométhÿl-l-(p-nitrûbenzyl-27-triphénylphosphoranylidene-27 - acétate ) -è—tritylthio-2-azétidinone (5,9 g, 6,16 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (^fO ml) qu7on a refroidi à -20° et on poursuit l7agitation pendant 3° minutes. On acidifie le mélange de réaction avec de 1*acide chlorhydrique 1 H et on le lave f à l7éther, puis on alcalinise la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium 1 ï et on l7extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à la saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (60 g) qu7on élue avec de l7éther jusqu7à de l7acétate d7éthyle pour obtenir 3538 g (66$) de l7aminophosphorane qui est un solide amorphe. Le spectre IR (CHCl^) comprend des signaux pour V = I73O, 1710 cm“1. Le spectre RMN de 1H (CDdL·) comprend les signaux 6 suivants î 6,5 - 8,1 (3^H, m), 3,8 - 5,3 (6H, m) et 0,9 - 1,9 ppm (2E, m).
Trans-8-f ormamidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-2’ -triphényl- phos-phoranylidène-2’ -acétate) -Λ--tritylthio-2-azétidinone.
^ h^-..0^SC*3 J~ R γ^3 J~'“·γ?Φ3
CO PNB CO PNB
6 «
On ajoute, goutte à goutte, en atmosphère d’azote, une solution d’anhydride formique-acétique (600 mg, 6,8 millimoles) dans du dichlorométhane (5 ml), puis une solution de triéthylamine (1 ml, 7 millimoles) dans du dichlorométhane (2 ml) à une solution agitée et refroidie (bain de glace) de trans-3 - aminométhyl-l-(p-nitrobenzyl-2’-triphénylphosphoranylidène-2’ -acétate)-lf-tritylthio-2-azétidinone (5,0 g, 6,0*+ millimoles) dans du dichlorométhane (50 ml). On poursuit l’agitation pendant 30 minutes. On s lave la solution successivement avec de l’acide chlorhydrique 1 N, de l’eau, du bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on l’évapore et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice (50 g). Par élution avec de l’éther jusqu’à de l’acétate d’éthyle, on obtient 2,0 g (39$) du formamide qui est un solide amorphe. Le spectre IR (CHOlO comprend des signaux pour "O _____ = 17^-0, 1685 et 3 IucLa.
-1 1 1620 cm .Le spectre RMN de H (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 6,6 - 8,2 (35^, m) et 2,5 - 5)3 ppm (7H, m).
Trans-Vf ormamidométhyl-1- (p-nitrobenzyl-2’ -triphénylphos- •phoranylidene-2’-acétate)-2-azétidinone-V-thiolate à’argent♦ J-* γ®Φ3 /-"γ«3 CX^PNB co2pnb
On évapore à siccité une solution de trans-3-. formamidométhyl-1-(p-nitrobenzyl-2’ -triphénylphosphorany-lidène-2’-acétate)-V-tritylthio-2-azétidinone (550 mg, 0,6V millimole) dans du dichlorométhane (10 ml) et on reprend le résidu dans du méthanol chaud (20 ml). On agite la solution à 60° et on y ajoute une solution préchauffée (60°) 0,15 M de nitrate d’argent dans du méthanol (5,7 ml, 0,86 millimole), puis une solution 1,5 M de pyridine dans V du méthanol (0,57 ml, 0,86 millimole). On agite la solu tion crème à la température ambiante pendant 30 minutes, puis au bain de glace pendant 2 heures. On sépare le solide par filtration, on le lave au méthanol froid et à l'éther, puis on le sèche pour recueillir 300 mg (65%) du sel de sodium qui est un solide beige. On utilise celui-ci au stade suivant sans autre purification.
Trans-V-aoétylthio-3-formamidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-2’-trinhénylphosphoranylidène-2’-acétate)-2-azétidinone.
_> h^'H^ac ν^Φ3
C02PNB C02PNB
On ajoute, goutte à goutte, en atmosphère d’azote, une solution 1 M de chlorure d’acétyle dans du diehloro-méthane (1,33 ml, 1,33 millimole), puis une solution 1 M de pyridine dans du dichlorométhane (1,33 ml, 1933 millimole) à une solution refroidie (bain de glace) de trans-3-formamidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-2’-triphénylphosphorany-lidène-2 ’ -acétate) -2-azétidinone-^-th.iolate d’argent (800 mg, 1,11 millimole) dans du dichlorométhane (10 ml), s On agite la solution au bain réfrigérant pendant 1 heure, puis on la filtre sur de la Celite. On lave le filtrat successivement avec de l’acide chlorhydrique 1 N, de l’eau, du bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure, puis on sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l’évapore. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (5,0 g) qu’on élue avec de l’acétate d’éthyle jusqu’à 10$ de méthanol dans de l’acétate d’éthyle afin d’obtenir k^O mg (62$) du composé recherché. Le spectre IR (CHC1-.) comprend des signaux pour Ό = 1755, 1685
„3 ŒLclX
et 1620 cm*”1. Le spectre de RMN- de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,0 - 8,0 (20H, m), 6,75 (2H, d, J = 9 Hz), 6,3 (1H, m), 5,? (1H, m), 5,2 (2H, si), if, 9 (1H, si), 3,6 (1H, m), 3,0 (1H, m) et 2,2 ppm (3H, deux s).
é-Formafflidométhyl^-méthyl-pénème-l-carboxylate de -p-nitrobenzyle. H 0λ-*γ*3 ^ C02PNB 2
On chasse au reflux, pendant 12 heures , une solution de trans-^“acétylthio-3-formamidométhyl-l-(p-nitrobenzyl-2’ -triphénylphosphoranylidène-2’ -acétate) - 2-azétidinone (*+50 mg, 0,686 millimole) dans du toluène (10 ml). Par concentration, puis purification sur une colonne de gel de silice qu’on élue avec de l’éther jusqu’à 10$ de méthanol dans de l’éther, on obtient 100 mg (39$) du pénème qui est un solide amorphe. Le spectre IR (CHCl^)
T
comprend des signaux pour Ό max = 1780 et 1690 cm“ .
> Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux à sui vants : 8,2 (2H, d, J = 9 Hz), 8,2 (1H, s), 7,6 (2H, d, J = 9 Hz), 6,9 dH, m), 5,55 (1H, s), 5,35 (2H, 2s), 3,3 -*f,l (3H, m) et 2,33 ppm (3H, s).
Sel de sodium et sel de -potassium de l’acide 6-formamido-mé thvl-2 -méthylpénème -3 - carboxylique.
O 3 H h '' f*® HCN -Y* S\
V \ofkß et P
On soumet un mélange de 6-formamidométhyl-2~ méthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (80 mg, 0,21 millimole), de Celite palladiée à 30$ (100 mg), de tétrahydrofuranne (10 ml), d’éther (25 ml) et de solution j_______ _ r\ /*\ r-* 1 τι· n I. / η λ λλλ — \ v drogénation dans un appareil.à agitateur de Parr sous une près-sion initiale d’hydrogene de 3,16 kg par cm pendant 3 heures. On sépare le catalyseur par filtration sur de la.Celite et on le lave à l’eau. On mélange le filtrat et les eaux de lavage, puis on sépare les phases. On lave la phase aqueuse à l’éther (3 x 15 ml) et on la lyophilise. On purifie le solide brut par chromatographie liquide sous haute pres*-sion pour obtenir 18 mg d’un mélange du sel de potassium et du sel de sodium. Le spectre UV (ïï20) comprend des λ à 299 nm ( S ^-933), 259 nm (£^09^). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour -J ^ = 3100 -3650 et 1755 cm"·*·. Le spectre RMN de (D20) comprend les signaux <5 suivants : 8,15 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 1,V Hz), H-,0 (1H, m), 3,7^ (2H, d, J = 5Hz), 3,25 - ^,25 (1H, m) et 2,27 ppm (3H, s).
EXEMPLE kQ.- ! Sel de sodium de l’acide (l’S,5R.6S et l’R.5S.6R)-6-(l’- hvdroxy-1’-nronyl)"2-méthvlOénème-3-carboxylique (isomère G).
h^)<VCH3 \x> Na
Trans-l-t-butyldiméthylsilyl-^-uropionyl-V-tritylthlo^- azétidinones.
_1^Tr 0 _p>sTr I + LDA + CH CH C-OCH --V |
J N J 2 3 J—N
0 ^SiMe C XS :Me + 2 + 2
On ajoute, goutte à goutte, du n-butyllithium (37,5 ml, 1,6 M dans l’hexane, 60 millimoles) en atmosphère d’azote, à une solution agitée et refroidie Cbain de neige carbonique et d’acétone) de diisopropylamine (8,50 ml, 60 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (200 ml). On agite le mélange à froid et on y ajoute la 1-t-butyldiméthyl-Silyl-1*-1 ritylthio-2-azétidinone (22,9 g, 50 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml). Après 15 minutes, on ajoute un excès de propionate de méthyle (^K) ml) et on· maintient le mélange de réaction pendant heures à -78°. On retire alors le bain réfrigérant et on laisse la température interne remonter à 0° (environ *f0 minutes). On verse le mélange de réaction sur un mélange d’acide chlorhydrique et de glace (pH d’environ 6) et on extrait le tout à l’éther. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse à l’éther. On combine les solutions éthérées, on les lave à i l’eau et à la saumure, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore la phase éthérée pour obtenir une huile avec un rendement quantitatif. Celle-ci est formée d’un mélange du composé de départ et du composé recherché.
On utilise le mélange tel quel au stade suivant. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour \> =
fflcUC
1710 cm-1 ( ^C=0) et 1750 cm"1 (ß-lactame).
1- t-Butyldiméthylsilyl-^-d’ -hydroxy-1’ -oro-pyl) d-tritylthio- 2- azétidinones.
OH
""S j * f,aBH4 jif J 1 —N ^ Qy . O ^SiMe2 SlMe2
On agite pendant 18 heures, à la température ambiante, une solution de l-t-butyldiméthylsilyl-3-propio.nyl-*+-tritylthio-2-azétidinone (26 g, 50 millimoles) et de borohydrure de sodium (7,6 g, 200 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (*+00 ml). On verse la solution sur un mélange de glace et d’acide chlorhydrique 1 N d’un pH de 6, puis on exécute une extraction à l’éther. On extrait la phase acide à plusieurs reprises à l’éther, on combine les extraits éthérés et on les lave à la saumure, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 25,0 g d’un solide amorphe. On chromatographie ce produit brut sur *+00 g de silice d’activité 1, qu’on élue d’abord au chlorure de méthylène pour recueillir 10,8 g de l-t-butyldiméthylsilyl-*+-tritylthio-2-azétidinone. Par élution avec 20% d’éther dans du chlorure de méthylène, on obtient 10,3 g du composé recherché sous la forme d’un mé~ ! lange des deux alcools isomères en trans. On sépare les alcools par chromatographie liquide sous haute pression (système 500 Water Associates), en utilisant 10% d’acétate d’éthyle dans du chlorure de méthylène comme éluant.
On obtient ainsi 3,8 g de l’isomère C qui est un solide blanc ayant un P.F. de 13*+ - 136° (éther de pétrole).
Le spectre RMN de ^H- (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,1 - 7,8 (15H, m, STr), *+,35 (H, d), 3,1 (H, dd), 2,5 (H, m), 0,7 - 1,7 (5H, m), 0,97 (9H, s) et 0,25 ppm (6H, s).
Analyse pour C^M^SSi :
Calculé : C, 71,91; H, 7,59; N, 2,71%.
Trouvé : C, 71,51; H, 7,60; N, 2,96%.
On obtient 5,*+ g de l’isomère B qui est un solide blanc ayant un P.F. de 90 - 99° (pentane-éther de pétrole). Le spectre RM de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : (H, m), 0,7 - 1,7 (5H, m), 0,85 (9H, s) et 0,1 ppm (6ïï, s).
Le rendement total en les deux alcools, compte tenu du compose de départ récupéré, est de 67,%.
(l’S.lSAR et l’R, 3RAS)--l-t-Butyldiméthylsilyl-3-(l’-p-ni trobenzyldioxycar bonyl-1’-prouyl) A-tritylthio-2-azétidinone (isomère C).
oh oco2pnb -f‘STr +C1COPHB ”-BlÆ1 ^^SiMe2
On ajoute, goutte à goutte en atmosphère d’azote, une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l’hexane A,88 ml, 7,8 millimoles) à une solution refroidie (hain de neige carbonique et d’acétone) de (l’S,3SAR et l’R,3RAS)-l- t-butyldiméthylsilyl-l-il'hydroxy-l’-propyl) A-tritylthio- 2-azétidinone (isomère C), (3,1 g, 6 millimoles) dans du 1 tétrahydrofuranne sec (20 ml) et on agite le mélange à -78° pendant 25 minutes. On ajoute alors, goutte à goutte, du chloroformiate de p-nitrobenzyle (1,56 g, 7,2 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml), puis on agite le mélange résultant à -78° pendant b heures. On dilue le mélange, à l’éther et on le la.ve avec une solution de chlorure d’ammonium et de 1a. saumure. On sèche 1a. phase organique sur du sulfate de sodium et on l’évapore à siccité pour obtenir ifj2 g (100$) du composé recherché. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,2 (2H, d), 7,0 -7,7 (17H, m), 5,13 (2H, s), *f,05 (H, d), 3,75 (H, dt), 3,25 (dd), 0,55 - 1,8 (5H, m), 0,9 (9H, s) et 0,25 ppra (5H, d).
t (l'S,3SAR et l'R, IRASl-Vd'-p-Nitrobenzyldioxycarbonyl-l'-proPYlV^--tritvlthio-2-azétidinone (isomère C) .
oco2pnb oco2pnb v X. »sTr '<y<.. /STr J_| + HMPT + San -*· Fj ·Νλ,2 î10% H2°>
On ajoute de l'azide de sodium (0,78 g, 12 millimoles) à une solution refroidie (bain de glace) de (1'S,30,^¾ et l'R,3R,è-S)-l-t~butyldiméthylsilyl-3-(1*-p-nitrobenzyl-dioxycarbonyl-1'-propyl)-^--tritylthio-R-azétidinone (isomère C), (^,2 g, 6 millimoles) dans de l'hexaméthyl-phosphorotriamide (^0 ml) contenant 10$ d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On le dilue à l'eau (100 ml) et on l'extrait avec un mélange (1:1) i. de benzène et d'éther de pétrole (è- x 15 ml). On lave 1a.
phase organique à plusieurs reprises à l'eau (6 x 30 ml) et à la saumure. On 1a. sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité pour obtenir 3,5 g (100$) d'un solide. On traite celui-ci au moyen de pentane et on filtre le tout pour obtenir 3}*+. g d'un solide jaune pâle ayant un P.F. de 8½ - 86°. Le spectre RMN de % (CDCl^) comprend les signaux 8 suivants : 8,2 (2H, d), 7 - 7,7 (17H, n), 5,2 (2H, s), 11·, 95 (H, dt), (NH), ^,25 (H, d), 3Λ . (H, dd), 1,7 (2H, m) et 0,95 ppm (3H, t).
(l’S.^SAR et l’R.3RASA3-(l’-p-Nitrobenzyldioxyca.rbonvl- l’-propvl')-l-(p-nitrobenzyl-21,-hydroxy-2tl acétate) A-tritvlthio-2-a.zétidinone (isomère O.
0CO2PNB PV™
^•r-rSTr «P
Avh + SSSÄi. .........».......~ o>-va co2pnb
On ajoute une quantité catalytique A gouttes) de triéthylamine et du sulfate de sodium (pour absorber l’eau qui se dégage) à une solution de (l’S,3S,ifR l’R^RAS)- 3-(l,-p-nitrobenzyldioxyca.rbonyl-l’-propyl) A-tritylthio- 2-azétidinone (isomère C), (3,2 g, 5,5 millimoles) et de glyoxylate de p-nitrobenzyle hydraté (1,362 g, 6 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On agite le mélange résultant pendant 6 heures à la température f ambiante. On le filtre et on l’évapore à siccité pour recueillir *t,35 g (100$) d’un solide amorphe. Le spectre RMN de 1H (CDCl^) comprend les signaux ô suivants : 8,25 AH, dd), 7 - 7,9 U9H, m), 5,28 (2H, s), 5,1 (2H, s), if, 8 (H, d), if,if (H, dd), if, 1 (H, dt), 3Λ (H, m), 1,1 - 1,8 (2H, m) et 0,8 ppm (3H, t).
(l’S, AH et l’R,3R.ifS)-V(l’-p-Nitrobenz:yldioxycarbonyl-1’ -propyl) -1- ( p-nitrobenzyl-2"-chloro-2tt-acétate·) -if-tritvl-thio-2-azétidinone (isomère O .
OCO PNB OC02PNB
sA,_sSTr vA,_>sTr
Py/THF I T
cr ΝγΰΗ soci2/thf CO PNB *
2 C02PNB
On ajoute une solution 1 M de pyridine dans du tétrahydrofuranne (7 ml, 7 millimoles), puis, goutte à goutte, une solution 1 M de chlorure de thionyle dans du tétrahydrofuranne (7 ml, 7 millimoles) à une solution refroidie (bain de sel et de glace) du glyoxylate ci-dessus (if, 35 g, 5,5 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml). On agite le mélange résultant à la température , indiquée pendant 1 heure. On le dilue avec du benzène (30 ml), puis on l’agite à froid (bain d’eau glacée) pendant 30 minutes avant de le filtrer sur de 1a. Celite et du charbon.
On évapore le filtrat à siccité pour obtenir 3,8 g (85,3$) d’un solide amorphe. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 8,15 (H-H, d), 6,75 - 7,7 (19H, m), 5,65 (H, s), 5,2 (2H, s), 5,1 (2H, s), if,5 (H, m), 3,85 (H, m), 3,^ (H, m), 1,25 - 2,0 (2H, m) et 0,9 ppm (3H, t).
(l’S. 3S.è-R et l’R. ’lRAS^VCl’-p-Litrobenzvldioxvcarbonyl-l’-proOvl>-l-(p-nitrobenzyl-2l,-triphénylphosphora,nylidène-2"-acéta.te)-è~tritylthio-2-azétidinone (isomère C).
OCO PNB 0C02PNB
OL _L^STr Φ P STr rf —-2—> Γί ρΦ o<Jj—N^^Cl lutidine V3
CO PNB CO PNB
2 *
On ajoute de la triphénylphosphine (1,197 g, • 5 millimoles) et de la lutidine (0,5*+ g, 5 millimoles) à une solution du composé chloré ci-dessus (3,7 g, è-,568 millimoles) dans du dioxanne (37 ml). On chauffe le mélange au bain d’huile à 100° pendant 3 jours. On refroidit le mélange, on le dilue à l’éther et on le lave successivement avec de l’acide chlorhydrique 1 N, du bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure. On sèche la phase s organique sur du sulfate de sodium et on la filtre sur de la Celite et du charbon. On évapore le filtrat à siccité pour obtenir 3)6 g d’une huile. On chromatographie celle-ci sur 120 g de silice qu’on élue avec du benzène et un mélange de benzène et d’éther pour.obtenir l,h5 g (31$) du composé recherché qui est un solide amorphe. Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour *\>max = 1750 cm-1 (large).
(l’S,3S,è-R et l’R,3R,IfS,)-i4--AcétYlthio-V(l’--D-nitrobenzyl- dioxvcarbonvl-1’-prouvl ) -1- ( c-nitrobenzvl-2 triohenvluho suhor a- nylidene-2ll-a.cétate)-2-azétidinone (isomère C).
oco PNB ?co2pnb . 1 >-STr x^A,_>SAg AA Ί 1 AgN03 --Γ
Py/MeOH 0^Ν\^ΡΦ3
CO PNB CO PNB
2 2 I
OCO-PNB
Ç J 2 .SAC
CH3CC1 ΆΑ"χ,—p
Py/MeOH * 0ί1_ΝΝΡφ3 CO PNB 2
On ajoute sous agitation une solution chaude de r .
nitrate d’argent (0,3 gj 1,76 millimole) dans du méthanol (10 ml), puis de 1a. pyridine (0,107 g, 0,11 ml, 1,76 millimole) à une solution à 60° du phosphorane ci-dessus (1,g, 1,35 millimole) dans du méthanol (U-0 ml). Le ‘ mercaptide d’argent commence immédiatement à précipiter.
On agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes et à 0° pendant 2 heures. On le filtre et on lave les solides soigneusement au méthanol froid et à l’éther. On obtient ainsi 1,2 g (100$) du solide ayant un P.F. de 113 -115° (décomposition). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour V = 17^0 - 1760 cm-**" (large). On utilise le composé tel quel. On ajoute du chlorure d’acétyle (0,118 g, 0,107 ml, 1,5 millimole) dans du chlorure de méthylène (2 ml), puis de la pyridine (0,119 g, 0,122 ml, 1,5 millimole) dans du chlorure de méthylène (2 ml) à une solution refroidie dans du chlorure de méthylène (15 ml) . On agite le mélange à 0° pendant 30 minutes. On le filtre sur de la Celite pour séparer le sel d’argent et on lave le filtrat successivement avec de l’acide chlorhydrique 0,5 N, de l’eau, du bicarbonate de sodium 0,5 M et de la saumure. On sèche la solution organique sur du sulfate de magnésium et on l’évapore à siccité pour obtenir 0,9è- g (83,b%) du composé recherché qui est un solide amorphe. Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour Ό m = 1750 cm-1 (large). (l’S,5R.6S et l’R,5S.6R)-6-(l’-p-HLtrobenzvldioxvcarbonvl-l’-propvl~)-2-méthvlpénème-3-carboxvlate de n-nitrobenzyle (isomère C).
oco2pnb oco2pnb XÇ, --
^ C02PNB CO PNB
2
On chauffe au reflux une solution du phosphorane ci-dessus (0,è· g, 1,077 millimole) dans du toluène (35 ml) et on chasse 5 ml de toluène par distillation. On chauffe la solution jaune au reflux pendant 7 heures et 30 minutes. On l’évapore alors à siccité pour obtenir 0,76 g d’une huile épaisse. On chromatographie celle-ci sur 1,30 g de silice (activité 1) qu’on élue avec du benzène et un mélange de benzène et d’éther pour obtenir 0,32 g (53du composé recherché qui est un solide ayant un P.F. (pentane) de 160 -162°. Le spectre RMÎT de (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 7,3 - 8,*+ (8H, m, aromatique), 5Λ (H, d), 5,3 (è-H, benzyle, m), 5,0 (H, dt), k,0 (H, dd), 2,35 (6H, s), 0,8 (2H, dq) et 1,0 ppm (3H, t).
Sel de sodium de l’acide (l’S.5R.6S et l’R. 5S. 6R)-6-(l’-hvdroxy-l’-propyl)-2-méthylpénème-3-carboxvlique (isomere C).
oco2pnb S
EL/Celite pa.1- hd^'''i-r^s\ I /)—ch3 _; ladite.,.__», | ch3 ^—Nv/ tampon a.u nhos- '
Vh3 Phat® \o.,-Na+
On hydrogène pendant 23 heures, sous une pression p initiale de 3,52 kg par cm , un mélange de 1;ester ci-dessus (t-8 mg, 0,086 millimole) et de Celite palladiée à 30$ (100 mg) dans du tétrahydrofuranne (10 ml), de 1*éther (20 ml), de l’eau (10 ml) et du tampon au phosphate (pH 7, 2 ml). On filtre le mélange sur de la Celite et on sépare les couches du filtrat.
On lave la couche organique à l’eau (2x5 ml), puis on lave le mélange des couches aqueuses avec de l’acétate d’éthyle f (2 xlO ml). On lyophilise ensuite la couche aqueuse pour obtenir 30 mg du composé recherché qui est un sel blanc. Le spectre IR (KBr) comprend des signaux pour *v> = 1750 em”^ (ys-lactame) et 1600 - 1650 cnf"^ (large, -COg“). Le spectre . UV comprend des a 258 nm ( E 1105) et 305 nm ( £ 12^) .
EXEMPLE k-9
Sel de sodium et sel de potassium de l’acide (l’R. 5R. 6S et . l’S. 5S. 6R)-6-(l’-hydroxy-l’~propyl)-2--méthylpénème-3-carboxyliaue (isomère B).
Ha ,H
y£>“· co2h (l’R.3S.*4-R et l’S. 3RAS)-l-t’-Butvldiméthvlsilyl-3-(l’-formyloxv-l’-rroOvll-^-tritylthio^-azétidinone (isomere B).
pH HCO H, Et.N pCHO
STr DMAP, Ac20 \Ax.j__^Tr
N. CH .Cl N
CT ^SiMe 2 2 0^ \ς.Μο .
2 SiMe^
On prépare la ^-diméthylaminopyridine (DMAP) comme décrit a) par H.C. Brown et al. Org. Synth. Collect.
Vol. 5, 977 (1973) et b) par Helmut Vorbruggen et al.
Angew. Chem. Int. Ed.,17, 569 (1978).
A une solution à 0° de (l’R,3S,*fR et l’S,3R,*fS)- 1- t-butyldiméthylsilyl-3-(l7-hydroxy-l’-propyl)-^-tritylthio- 2- azétidinone (isomère B), (3,612 g, 7 millimoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml), on ajoute de la triéthylamine (*f,*+8 ml, 35 millimoles), de l’acide formique (0,63 ml, [ 16,8 millimoles) et de la *f~diméthylaminopyridine (0,85*4· g, 7 millimoles), puis, goutte à goutte, de l’anhydride acétique (7,1*4- g, 70 millimoles). On agite la solution jaune limpide à -*f0°. On la verse alors sur un mélange de glace et d’acide chlorhydrique 1 N d’un pH de 6 et on sépare les couches. On lave la solution organique avec du bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure. On la sèche sur du sulfate de sodium et on l’évapore à siccité pour obtenir 3,8 g d’un résidu solide. On traite celui-ci au moyen de pentane et on filtre le tout pour obtenir 3,7 g (96,8#) d’un solide blanc ayant un P.F. de 125 - 127°. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour -O = I72O cm“1 (H —^C-) et 1750 cm“1 (ß -lactame). Le spectre RMN de 1ÏÏ (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 7,1 (H, s, H——C-X 6,8 - 7,7 (15H, m), M (H, m),_M5 <*, J = 1,5), 3,7 (H, m, J = 1,5, J = 7). 1 «*f (2H. m). 0.95 f9H. al. 0.8 fiïï. t 1 et 0.1 nrrni (6Η} s).
Analyse pour C^^^NO^SSi :
Calculé : C, 70,^2; H, 7,20; N, 2,57$.
Trouvé : C, 70,20; H, 7,33; R, 2,73$.
(l’R.3SAR et l’S. ^R.lj^d-fl’-fformyloxy-l’-propvl)-^-tritylthio-2-azétidinone (isomère B).·
OCHO OCHO
—S ΞΤΓ r»STr
1 HMPT ΊT
JJ + NaN_ -* I
0^" \ SiMe 1°% h2° CT“N\
On ajoute de l’azide de sodium (0,91 g, 1^ millimoles) à une solution refroidie (bain de glace) de l’azéti-dinone de départ (3,7 g, 6,77 millimoles) dans de l’hexamé-thylphosphorotriaraine (*+0 ml) contenant 10$ d’ eau. On agite le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante.
* On le verse sur 200 ml dJea,u glacée et on exécute une extrac tion à l’éther (*f x ^0 ml). On dilue 1a. solution éthérée avec de l’éther de pétrole et on la lave soigneusement à l’eau et à 1a. saumure pour éliminer l’hexaméthylphosphoro-triamide. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l’évapore à siceité pour obtenir 2,92 g (100$) d’une huile incolore épaisse. Le spectre RM de (CDCl^) comprend les signaux c> suivants : 8,1 (H, H C -, S), 7,1 - 7,7 U5H, m, STr), 5,23 (H, m, J = 7), 38 (H, d, J = 2,5), >+,3 (H, -KH), 3,35 (H, dd, j.= 2,5, J = 7), 1,75 (2H, m) et 1,0 ppm (3H, t).
_(l'R,,3S,ifR et l?S.8R.ifS)-Wl'-Eormyloxy-l,-éthvl')-l-(p-ni trobenzyl-2ll-hydroxv-2 "-acétate tritvlthio-2- azétidinone (isomère τη .
OCHO ' OCHO
j ± STr 1 .STr |—| GLYOXYLATE DE PNB | [
^ \H Et^N/THF V 0^ V^X0H
CO PNB 2
On agite pendant 18 heures, à la température ambiante, un mélange de 3-(l,-i,ormyloxy-l,-propyl)-if-tri-tylthio-2-azétidinone (isomère B), (2,9 g, 6,77 millimoles), de glyoxylate de p-nitrobenzyle (1,59 g, 7 millimoles), de triëthylamine (5 gouttes) et de sulfate de sodium anhydre (5,0 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml). On filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir if,33 g (100$) d'un solide amorphe. Le spectre RM de (CDCip comprend les signaux 6 suivants : 8,2 (2H, d), 7,1 - 7,8 (l8ü, m), 5,2 (2H, d), if,9 (H, m), if,65 et M [H, if,65 (1/2H, s), if,3 (1/2H, s)], if,2 - if,3 (H, d, 1/2H à if,2, 1/2H à if,3), 3,65 (H, m), l,if (2H, m) et 0,8 ppm (3H, t).
(l'R.^ifR et l'S. ^R.ifS^-l-d'-gormyloxy-l^-propyD-l-CO- ‘ nitrobenzvl~2ll-chloro-2ll-acétate)-if-tritvlthio-2-a,zétidinone (isomère B).
?CH0 OCHO
_f>STr ^ STr j Py/THF · -|—r cr"-*1'^00 soci2/thf *
C02PNB C02PNB
On ajoute, goutte à goutte, une solution 1 M de chlorure de thionyle dans du tétrahydrofuranne (8 ml, 8 millimoles) à une solution refroidie (bain de sel et de glace), du glyoxylate ci-dessus (b,3 g, 6,77 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml) contenant une solution 1 M de pyridine dans du tétrahydrofuranne (8 ml, 8 millimoles) . On agite le mélange solide résultant a. la température ci-dessus pendant 1 heure. On le dilue avec du benzène (30 ml) et on poursuit 1’agitation pendant 20 minutes. On filtre le mélange sur de la Celite et du charbon, puis on évapore le filtrat à siccité pour obtenir *+,1 g (92$) d'un solide amorphe. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour V = 1720 cm-1 (H _2i5C-), 1750 cm“1 q m cix (-C-~0PNB) et 1780 cm"1 (ß -lactame). Le spectre MIR de 1 c H (CDClp) comprend les signaux o suivants : 8,25 (2H, d),
0V
7,8 (H, s, H -lC-), 7 - 7,75 (17H, m), 5,25 (2H, d), i 5,0 (H, m), V,6 (H, s), b,k (H, d), 3,7 (H, m), 1,6 (2ÏÏ, m) et 0,9 ppm (3H, t).
(l’R. ISAR et l’S. !R.i+Sj-l-(l’-Bormvloxv-l’-propvl')-l-(p-nitrobenzvl-2ll-triphénvlphosphora.nvlidene-2ll-acétate)-*-i~tritvlthio-2-azétidinone (isomère B).
OCHO ........OCHO
03P dioxanne
Cr lutidine 0^
CO PNB CO_PNB
* 2
On chauffe pendant 2 jours à 100° au bain d'huile, un mélange du composé chloré ci-dessus (*f,0 g, 6,07 millimoles), de triphénylphosphine (1,83*+ g, 7 millimoles) et de lutidine (0,7^-9 g, 7 millimoles) dans du dioxanne (U-O ml).
On refroidit le mélange, on le dilue à l’éther et on le lave bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on la filtre sur de la Celite et du charbon. On évapore le filtrat à siccité pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 200 g de silice (activité 1), qu'on élue avec du benzène et un mélange de benzène et d'éther pour recueillir 2,60 g (kôdu composé recherché qui est un solide amorphe.
Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour i 0. 1 ”OmaV = 1720 cm"-1- (H —— C-C-) et 1750 - 1760 ckl
IilcLÂ.
(-CO^PNB et ß-lactame).
(l'R.^SAR et l'S.^R.ifS)-if-Acétvlthio-l-(l'-formvloxv--l'-nroryl’)-l-(u-nitrobenzvl-2"-triΌhénvlphos·phoranylidène-2l,- a.cétate)-2-azétidinone (isomère B') .
OCHO OCHO ; \A,—^STr _^SAg ' * cJ—1
CO PNB CO PNB
2
OCHO
Ογγ““
” J
co2pnb
On ajoute une solution chaude (60°) de nitrate d'argent 0,15 M dans du méthanol (8,7 ml, 1,3 millimole) à un mélange du phosphorane ci-dessus (0,88 g, 1 millimole) et de pyridine (0,103 g, 1,3 millimole) dans du méthanol (5 ml) qu'on a chauffé à 60°. On agite le mélange à la tem- ηρΤ’Ρ+'.'ΠΤ’Ρ amhi anfo rionflant 1 K mï mitae û+- q Γ)ο nonflnrvh 9 Vl ΡΠ T* P S _
On le filtre et on lave le solide au méthanol froid pour isoler 0,53 g (71$) du mercaptide d’argent qui est un solide jaune que l’on utilise tel quel. On ajoute, goutte à goutte, du chlorure d’acétyle (79 mg, 1 millimole) dans du chlorure de méthylène (5 ml) à un mélange refroidi (bain de glace) du mercaptide ci-dessus (0,53 g, 0,71 millimole) et de pyridine (79 mg, 1 millimole) dans du chlorure de méthylène (10 ml). Après 1 heure d’agitation à 0°, on filtre le mélange. On lave le filtrat soigneusement avec de l’acide chlorhydrique 0,5 M froid, du bicarbonate de sodium 0,5 M et de la saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l’évapore à siccité pour recueillir 0,^3 g (63%) d’une huile. Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour V = 1700 - 1760 cm”1 q max (large —C £ etß -lactame).
(l’R.lSAR et l’S,3RAS)-Acétylthio-3-(l’-hYdroxy-l’-1 propvl-1- (O-nitrobenzvl-2l,-triphénvlphosOhoranylidène-2n- a.cétate)-2-azétidinone (isomère B).
OCHO PH
,vLyslc vA.—s TT HCl/MeOH 1 |
èojnm C02PKB
Ä la température ambiante, on ajoute à 1,0 g (1,^5 millimole) du formiate ci-dessus dans du tétrahydrofuranne (10 ml) de l’acide chlorhydrique méthanolique (10 ml, s'obtenant à partir de 2 ml d’acide chlorhydrique concentré qu’on a dilué à un volume total de 2k ml au moyen de méthanol).On conserve le mélange à 1a. température ambiante pendant 30 minutes. On l’alcalinise avec du bicarbonate de sodium 1 M, trait à la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore l’extrait pour obtenir 0,9 g du composé recherché brut. On chromatographie celui-ci sur de la silice qu’on élue avec de l’éther et un mélange 1:1 d’éther et d’acétate d’éthyle afin d’obtenir 0,6 g (62,5$) du composé recherché pur qui est un solide amorphe. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 8,25 (2H, d), 7?3 - 8,1 (17H, m, aromatique), 5,6 (H, m), 5?2 (2H), ^,9 (H), (H, m), 2,3 (3H,· SAc), 1,5 (2H, m) et 0,9 ppm (3H, t). (l’R,1R.6S et l’S. 5S.6R)-6-(l’-Hvdroxy-l’-OroOVl)-2-méthvlpénème-3-carboxvlate de u-nitrobenzvle (isomère B).
νΛ,_ P* h3 -‘ A/""3
CO PNB CO PNB
2 c »
On chauffe au reflux 0,2 g (0,3 millimole) du phosphorane ci-dessus dans du toluène ml) et on chasse par distillation 5 ml de toluène. On chauffe là solution résultante au reflux pendant 6 heures. On la refroidit et on l’évapore à siccité pour recueillir 0,2 g d’une huile.
On chromatographie celle-ci sur de la silice qu’on élue -avec de l’éther pour obtenir 0,1 g (87$) du composé recherché qui est un solide blanc ayant un P.F. de 133 - 135° (pentane). Le spectre RMN de H (CDCl^) comprend les signaux £ suivants : 8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5)6 (H, d), 5)35 (2H, d), M5 (H, m), 3,8 (H, m), 2,k (3H, s, CH3), 2,2 (Π, 0H), 1,7 (2H, m) et 1,05 ppm (3H, t).
Sel, de potassium et sel de sodium de l'acirip f]?Rr 5fL 68^ et 1 * S. 5 S, 6R ) - 6-g' -hydroxy-1' -propyl ) -2-méthylpéneme- 3-carboxvliaue (isomère B-).
OH Oh jX)-“· -1 0eQ-“.
C02PNB \°2_ (Na+K)
On hydrogène pendant 1+ heures, sous une pression initiale de 3,37 kg par cm , un mélange de l'ester ci-dessus (0,07 g, 0,185 mole), de Celite palladiée à 30$ (150 mg) et de solution tampon (pH 7? ^ ml) dans un mélange de tétrahydrofuranne (15 ml), d'éther (25 ml) et d'ea.u désioni-sée (15 ml). On filtre le mélange sur de la. Celite et on sépare les phases. On la.ve 1a. phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, puis on la lyophilise pour obtenir 91 mg d'un solide. Le spectre IR (KBr) comprend des signaux pour ~^max = I78O cm 1 (^5 -lactame) et 1650 cm”1 (large, -C09 ). Le spectre U? (Ho0) comprend des Ov. à 255 nm (£983) et 300 nm (£1092).
-EXEMPLE 50.-
Acide (l'R,5R,6S et l'S,5S,6R)-6-(l'-hydroxy-2'-phényléthyl)- 2-méthylpénème-3-carboxyliaue (isomère B).
h., jm OC— I >-CB, 3 ^co2h
Trans--l--(,t-butyldiméthylsilyl)-3-uhénvlacétvl--I<--tritYlthio-2-azétidlnnne.
—f^Tr I + LDA . + φΟΗ CO Et -?*· j N-SiM^ o<J_N_SiMe2
On ajoute, goutte à goutte, une solution de l-t-butyldiméthylsilyl-^-tritylthio^-azétidinone (18,32 g, *f0 millimoles), dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) en atmosphère d’azote à une solution refroidie (-78°) de diiso-propylamidure de lithium [préparée en atmosphère d’azote à -78° par addition goutte à goutte de n-butyllithium 1.6 M (101,25 ml, 162 millimoles) à de la diisopropylamine (22,95 ml, 162 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (150 ml) et par agitation à -78° pendant 30 minutes] .
, . On agite le mélange à -78° pendant 30 minutes et on y ajoute du phénylacétate d’éthyle (15,66 g, 15,12 ml, 93,6 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml), puis on agite le mélange de réaction à -78° pendant 2 heures. On verse le mélange de réaction dans un mélange d’acide chlorhydrique 1 N et de glace (pH 5 a 6) et on extrait le tout plusieurs fois à 1?éther. On lave 1a, solution éthérée à la saumure et on 1a, sèche sur du sulfate de sodium. On l'évapore à siecité pour obtenir 33?7 ë d’un solide brut. On disperse celui-ci dans de l’éther (10 ml) et on triture le tout dans du pentane ' (200 ml). On recueille le solide par filtration et on le lave plusieurs fois au pentane pour recueillir 18,3 g (79?6%) d’un solide blanc ayant un P.F. de 1*4-1 - 1*4-3°· Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 7,0 - 7.6 (20H, m), M (H, d), 3,7 (H, d), 3,53 (H, s), 3,^3 (H, s), 1,5 (9H, s) et 0,3 ppm (6H, s).
1-(t-Butvldiméthvlsilvl-3- (1' -hydroxv-2'-phénvl éthvl) -!)·- tritvlthio-2~a.zetidinone (2 diastéréoisomères transi.
OH
_ ♦vA_>âIr J— K-saie2 J— N-^iMe2
On agite pendant 18 heures à la température ambiante de 1a. tra.ns-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-phényl-acétyl-1f-tritylthio-2-a.zétidinone (28,8 g, 50 millimoles) et du borohydrure de sodium ( ^ g, 0,25 mole) dans du tétrahydrofuranne (200 ml). On verse le mélange de réaction sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 1 N et on extrait le tout au chlorure de méthylène. On lave 1a. solution organique à 1a. saumure et on la sèche sur du sulfate de sodium. On 1*évapore pour obtenir 27,7 g d'un solide amorphe. On chromatographie une fraction (23,0 g) de ce solide sur de la silice qu'on élue avec un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir 1*-)-,*+ g (60$) d'un solide blanc cassé qui se révèle être un mélange des isomères (l'R,3S,^ et l'S,3R,H-S) - et (l'S,3S,^R et l'H^Rj^S) dans le rapport de 1:1. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 7 - 7,7 (20H, m), *f,37 (1/2H, d), lf,l8 (1/2H, d), 3,3 - 3,8 (H, m), 3Λ5 (1/2H, dd), 3,1 (1/2H, dd), 2,7 (2H, m), 0,87 (9H, d) et 0,25 PPm (6H, s).
} i l-ift-Butyldiméthylsilvl’) -λ- (1} -formvloxv-2' -phénvléthvl) -*f- tritvlthio-2-azétidinone.
0H a
± ( , H OCHO HCO
φνΛγυ5τγ φΟ<γ_^8τι ôCp-Y'511 QJ N~^|iMe2 O J—'N~3|_iMe2 N—|iMe2
isomere B isomère C
On ajoute de la triéthylamine (15,93 ml, 125 millimoles), de l’acide formique (2,2½ ml, 59,76 millimoles) et de la ^-diméthylaminopyridine (3,0½ g, 2^9 millimoles) à une solution refroidie à ·Λθ° du mélange ci-dessus des alcools (1½}½ g, 2½}9 millimoles) dans du chlorure de méthylène (250 ml). Après 5 minutes d'agitation, on ajoute, goutte à goutte, de l'anhydride acétique (2,35 ml, 2^9 millimoles) . On agite la. solution limpide à -UO° pendant t 15 minutes a.u terme desquelles elle devient blanche et trouble. On eonserve le mélange à Λθ° pendant encore ½5 minutes (durée totale de 60 minutes). On le verse alors sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 1 N, puis on sépare les couches. On lave la solution organique soigneusement avec de l’acide chlorhydrique 1 N froid, de l'eau, du bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure. On la sèche sur du sulfate de magnésium et on l’évapore pour obtenir 1^0 g d’un solide amorphe. On fractionne celui-ci pa,r chromatographie liquide sous haute pression (Water Associates, System 500) pour obtenir 6,0 g de l'isomère B ayant un P.F. de 172 - 173° et 6,0 g de l'isomère C ayant un P.F. de 188 -I890. La quantité totale de composé pur est de 12 g (73,2$). L’isomère C présente un spectre RM de (CDCl^) comprenant les signaux S suivants : 6,8 - 7,7 (21H, m), 5,05 (H, dt), .½^05 (0H, d), 3,65 et 3,75 (H, deux doublets), 2,7 - 2,9 (2H, d), 0,88 (9H, s) et 0,2 ppm (6H, s). L’isomère B présente un spectre RMN de 1H (CDCl^) comprenant les signaux 5 suivants : 7,75 (H, s), 6,9 - 7,5 (20H, m), 5-,3 (H, dt), 3,95 (H, d), 3,37 (H, dd), 2,95 (H, s), 2,85 (H, s), 0,9 (9H, s) et 0,2 ppm (6H, s).
3- (l’-Formyloxy-2’-phényléthyl)-5--tritylthto-2-azétidinone-(lrR.,3S.5-R et l’S«3R.5-S- énantiomères).
H OCHO
^yr0CE0 STR KX /STr A-_p2 ^
isomère B
On ajoute de l’azide de sodium (1,3 g, 20 millimoles) à une solution refroidie au bain de glace du formiate ci-dessus (5,9 g, 9,375 millimoles) dans de l’hexaméthyl-phosphorotriamide contenant 10# d’eau (50 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On le verse dans 300 ml d’eau glacée et on extrait le tout à l’éther (3 x 100 ml). On lave la solution éthérée soigneu-• sement à l’eau et à la saumure. On la sèche sur du sulfate de sodium et on l’évapore pour obtenir un résidu solide. On ajoute de l’éther de pétrole à celui-ci, puis on filtré le tout pour obtenir 5-,5- g (92#) d’un solide blanc ayant un pH de 169 - I7I0. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 7,9 (H, s), 7,1 - 7,6 (20H, m), 5,5-(H, m), 5-,6 (H, NH), k,2 (H, d), 3,3 (H, dd), 3,15 (H, s) et 3,0 (H, s).
Analyse pour C^H^NO^S :
Calculé : C, 75,5-3; H, 5,51; .N, 2,8*#.
Trouvé : C, 75,05-; H, 5,65-; N, 2,78#.
3-ClJ -Formvloxy-2? -phénylethvl')-l-(p-nitrobenzvl-2"-hvdroxy-211-
a.cétate)-if-tritvlthio-2-azétidinone (l’R.3S.ifR et l’S.lR.ifS
énantiomères) .
H OCHO . H, OCHO
φ ^ V >STr Ψ\Χ_^STr
rf -► nT
./“'s
CO PNB
a
On chanffe an reflux pendant 2 heures dans un appa.-
O
reil de de Dean & Stark contenant du tamis moléculaire 3 A, une suspension de glyoxylate de. p-nitrobenzyle (2,37 g, 10,16 millimoles) dans du benzène, sec (100 ml). On ajoute alors 1*azétidinone ci-dessus (*+,2 g, 8,537 millimoles) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 60 minutes.
On refroidit le mélange à la température ambiante et on y ajoute de la triéthylamine (0,12 ml, 0,85 millimole), puis * on agite le nouveau mélange à la température ambiante pen dant 90 minutes. On l5éva.pore à siccité pour obtenir 100$ du composé, recherché qui est un mélange de deux alcools isomères. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8,0 - 8,3 (2H, deux doublets), 7,5 et 7,6 (H, deux singulets), 7,0 - 7,*+ (20H, m), 5,25 (2H, d), il·,9 (H, 0H), if,25 et if,35 (H,: deux doublets), 3,5 - 5 (H, m, large), 3,1 - 3,3 (H, m) et 2,9 ppm (2H, m).
λ- (1* -Formyloxv^ -nhényléthvl)-1- ( ü~nitrol)enzyl-2,t-chloro-2'1-acétate) A-tritvlthio-2-azétidinone QUASAR et 1;S.3RAS. énantiomères) · H OCHO ,H ·... >0CH0
C02PNB C02PNB
On ajoute une solution 1 M de pyridine dans du tétrahydrofuranne (10 ml, 10 millimoles), puis, goutte à goutte, une solution 1 M de chlorure de thionyle dans du tétrahydrofuranne (10 ml, 10 millimoles) à une solution . froide (bain de sel et de glace) du glyoxylate ci-dessus (6,0 g, 8,537 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml). Après 1 heure à 1a. température ci-dessus, on dilue >> le mélange avec du benzène (30 ml) et on poursuit 1’agita tion au frais pendant 30 minutes. On filtre le mélange sur de la Celite et du charbon et on évapore le filtrat à siccite pour obtenir 6,0 g (98$) d7un solide amorphe. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux S suivants i 8,2 (2H, m), 7 - 7,7 (23H, m), 5,8 (H, s), 5,25 (2H, s), 35 (H, d), 3,5 - M (H, m), 3,3 (H, m) et 2,9 ppm (2H, d).
3- ( 1* -fformyloxy-23 - phénvléthvl) -1- ( n-nitrobenzvl-2,,-triphényl-phosohoranvlldène-2lt-a.céta.te,)-V-tritvlthio-2-azétidinone (l'-R.3SAR et 1S.3RAS énantiomères).
ΦνΧ_> Ka —S
CO PNB CO PNB
2
On chauffe à 110° (température du bain} pendant 18 heures un mélange du composé chloré ci-dessus (6,0 g, 8,333 millimoles), de triphénylphosphine (2,^89 g, 9,5 millimole) et de lutidine (1,0165 gj 1,1 ml, 9,5 millimoles) dans du dioxanne (50 ml)· On refroidit le mélange et on le filtre sur de la Celite. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N froid, de l'eau, du bicarbonate de sodium 1 M et de la saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir 8,0 g d’un produit brut. On chromatographie celui-ci sur de la silice qu'on élue avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane, puis de l'éther afin d'obtenir *f}0 g (51$) du composé recherché consistant en aiguilles ayant un P.F. de 235 - 237° (décomposition) après cristallisation dans l'éther. Le spectre IR (couche) comprend des signaux pour = * 1720, 1750 cm-1.
*+- Acétylthio-3- (1' -f ormyloxv-2 ' -hhénvléthyl) -1- ( p-nitro-benzyl-211 -triphényluhosphoranylidène-2tl- acétate) -2-azétidinone (l'R,3S,l+R et l'S,3RAS énantiomères).
H. OCHO H QcnQ H 0CH0
KX >STr *0< >S*g *nX_%SÂC
Ο**-“γΡφ3
CO^NB CO^PNB C02PNB
On ajoute, goutte à goutte, une solution 0,15 M de nitrate d'argent dans du méthanol (28 ml, k-,2 millimoles) à une solution bouillant a.u reflux du phosphorane ci-dessus (3,6 g, 3,8 millimoles) et de pyridine (0,33 g, *+,2 millimoles) dans du chlorure de méthylène (30 ml) et du méthanol (30 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 135 minutes. On le concentre ensuite jusqu’à petit volume (environ 10 ml), puis on le refroidit et on le filtre pour isoler 2,3 g {77%) du mercaptide d’argent qui est un solide jaune. On ajoute, goutte à goutte, du chlorure d’acétyle (0,27 g, 3,5 millimoles) dans du chlorure de méthylène (5 ni) à un mélange de ce mercaptide et de pyridine (0,277 g, 3,5 millimoles) dans du chlorure de méthylène glacé (20 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On le filtre sur de la Celite, on lave le filtrat avec de l’acide chlorhydrique 1 N froid, de l’eau, du bicarbonate de sodium 1 H et de la saumure. On sèche 1a. phase orga·* nique sur du substrat de magnésium et on l’évapore à sic-cité pour obtenir 1,0 g (89,8$) d’un solide amorphe. Le spectre RMN de 1H (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 8,2 (2H, d), 7,0 - 8,0 (23H, m), k,5 - 5,7 M, m), 2,6 -! · 3,3 (3H, m) et 2,3 ppm (2H, d,. SAc) .
Acétylthio-3- (1’ -hydroxy-2’ -phényléthyl)-!- ( p-nitrobenzyl-• S'^triphénylphosphoranylidène-2"-acétate)-2-azétidinone (l’R,3S,*+R et l’S^RAS énantiomères).
H.. xOCHO . H... >oh m >SAc _>SAc J—1
CO^PNB ï°2PNB
On agite pendant à- heures, à la température ambiante, une solution du phosphorane ci-dessus (1,8 g, 2,^-16 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (10 ml) après y avoir ajouté 10 ml d'un mélange d’acide chlorhydrique 1 N et de méthanol. On concentre le mélange pour en chasser le méthanol, puis on le dilue à l’eau froide et on 17alcalin!se avec du bicarbonate de sodrum 1 M avant d’effectuer une extraction au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 1,65 g d’un solide amorphe. On chromatographie celui-ci sur de la silice qu’on élue avec un mélange d’éther et d’acétate d’éthyle pour obtenir 1,30 g (75$) du composé recherché. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 8,2 (2H, d), 6,7 - 8,0 (22H, m), *+,0 - 6,0 (5H, m), 2,5 - 3,5 (3H, m) et 2,2 ppm (3H, SAc).
6-(1’-Hydroxy-2’-phényléthvl)-2-méthylüénème-3-carboxylate de p-nitrobenzvle (l’R.5R.6S et l’S.5S.6R énantiomères).
H·.. >oh h. jPh
_^SÂC
CO PNB CO PNB
ί 2 z
On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution du phosphorane ci-dessus (1,2 g, 1,67 millimole) dans du toluène (80 ml) en chassant par distillation 10 ml de distillât pour éliminer l’humidité et les solvants à bas point d’ébullition en présence. On évapore le mélange à siccité et on chromatographie le produit brut sur de la silice. Par élution de la colonne à l’éther, on obtient 0,65 g (89^) du composé recherché qui est un solide amorphe. Le spectre RMN de ^H .(CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 8.2 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5Λ (H, d), 5,2 - 5Λ (2H, d), M - ^,5 (H, m), 3,7 - M (H, dd), 3,0 (2H, d) et 2.3 ppm (3H, s).
Acide 6- (1’ -hvdroxy-2’ -phényléthyl)-2-méthylpénème-3-carboxyligue (l’R,5R-%6S et l’S,5S,6R énantiomères).
or, H ' OH
_r-S\ —T^SV_ -* J-^c*
OOjPNB c02H
On hydrogène pendant 2k heures, sous une pression initiale de 3,52 kg pa,r cm , un mélange de 1’ ester p-nitro-benzylique (0,33 g, 0,75 millimole), de solution tampon 0,05 M (pH 7j 17,*+ ml), de tétrahydrofuranne (30 ml), d’éther (30 ml), d’eau distillée (60 ml) et de Celite palladiée à 30$ (0,69 g). On filtre le mélange sur de la Celite et on lave 1a. couche organique à l’eau. On lave le mélange des phases aqueuses à plusieurs reprises à l’acétate d’éthyle, puis on le lyophilise pendant 18 heures pour obtenir le composé recherché qui se présente sous la forme d’un sel solide jaune. On ajoute un peu d’eau au sel et on acidifie le mélange avec de l’acide chlorhydrique 1 N froid, •puis on exécute une extraction au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium et on l’évapore pour obtenir un résidu solide. On ajoute de l’éther à celui-ci et on filtre le tout pour recueillir 30 mg (13,2$) d’un solide blanc ayant un P.F. de 165 - 167°. Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour λ) = 3580 cm""*** (0H, aigu), 1660 et I76O cm ***. Le spectre UV (méthanol) comprend des à 310 nm ( ε 5^90) et 2$k nm ( ε ^880).
EXEMPLE £L.-
Acide (VR.5R.6S et VS. 5S. 6R)-6-(2'.2'-diméthyl-l'. 3;-άΐοχο-lane-V -yl V2-méthylpénènie-3-carboxvliaue (isomère C).
v>.
co2h A. Préparation de ¢1.. >SIr Ö-._xSTr / et <Τ~Ν\ /
/six /V
i . (VR,3S,!+R et VS^VS) et (VS,3S,Vl et ^»R,3R,ifS)-l-(t-
Butyldiméthylsilyl)-3-(2',2;-diméthyl-1',3»-dioxolane-V-yl)-Vtritylthio-2-.azétidinone (isomère C et isomère B) .
0-(2-Méthoxy-2--propyl)glycolate d’éthyle ^
B<\A —bMe » y>vA
0Et ïôcT Λ ^ 3 OMe A une température de 0 à 5°, on ajoute de l'oxychlorure de phosphore (3 gouttes, 35 mg, 0,23 millimole) à une solution de glycolate d'éthyle ,(1536 g, 0,150 mole, fraîchement distillé) et de 2-méthoxypropène (16,g, O) 0,216 mole, titre de 35%) } dans du chlorure de méthylène (150 ml) et on agite le mélange à 0 - 5° pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant 9° minutes. On ajoute 30 gouttes de pyridine au mélange qu’on agite ensuite pendant minutes a.vant d’évaporer le solvant. On dilue le résidu avec 150 ml de pentane et on le sèche sur du carbonate de potassium. Après filtration, on chasse le solvant pour obtenir 27,89 g (0,158 mole, 100$, titre de 9^j9$) du composé recherché qui est une huile incolore. Le spectre RMN de (CCl^) comprend les signaux 6 suivants : 1,25 C3H, t, J = 7 Hz, -CH2ÇH3), 1,28 (6H, s, Me2), 3,12 (3H, s, -0CH3), 3,88 (2H, s, --OCH^O-), if,10 (2H, q, J = 7 Hz, -ŒLCH-J . Le spectre IR (composé pur) comprend —1 des signaux pour Ό 1760 et 1735 cm (ester).
Dl 3.X
1) J. Meinwald et a.l. Tet. Lett., *f327 (1978).
2) M.S. Neman et M.C. Vander Zwan, J. Org. Chem., 38.5 2910 (1973).
HS AR et IR.ifS)-1-(t-Butvldiméthvlsilvl)-3-(1’-céto-2’-(2lt-méthoxv-2ll-isoΌropyloχy)-l’-éthyl)-if-tritvlthio-2-h azétidinone.
_j^STr 1) LDA/THF_^ QL STr 21 χηι As/ / X. OMe /
En atmosphère d’azote, on ajoute du n-butyl-lithium (1,6 M dans l’hexane, 9° ml, Ο,ΐΑ mole) à une solution agitée de diisopropylamine (18,5 ml, 0,13^ mole) dans du tétrahydrofuranne (if00 ml, fraîchement distillé sur hydrure de lithiumaluminium) à -78°. Après 30 minutes, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1- (t-butyldiméthylsilyl) -if-tritylthio-2-azétidinone (50,0 g, 0,109 mole) dans du tétrahydrofuranne (100 ml) et on agite le mélange pendant 5 minutes. A cette solution rose, on ajoute du 0-(2-méthoxy-2-propyl)glycolate d’éthyle (23,9^ g, Ο,136 mole) et on agite le mélange pendant 60 minutes. Après avoir retiré le bain de neige carbonique, on ajoute une solution saturée de chlorure d’ammonium (200 ml), puis de la saumure (100 ml). On extrait la phase aqueuse à l’éther (3 x 100 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de 1a. saumure et on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore pour obtenir 60,95 g (0,103 mole, rendement brut 9^,6$) du composé recherché qui est une huile orange. On · utilise ce produit brut tel quel pour la. réaction suivante. Par chromatographie sur une colonne de silice (qu’on élue avec 2$ d’.éther éthylique dans du benzène), on obtient un échantillon pur. Le spectre BMW de % (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 0,30 (6H, s, Si-CH^), 0,95 (9H, s, t-Bu), 1,12 (3H, s, CH3), 1,15 (3H, s, CH^, 3,15 (3H, s, 0CH3), 3,57 (1H, A de Ab, Jgem = 17 Hz), 3,77 UH, d, » J = 1,6 Hz, H-3), 3,97 UH, B de AB, Jgem = 17 Hz), è-,83 (1H, d, J = 1,6 Hz, R-b), 7,1 - 7,6 (15H, m, Hs ar.oma-tique). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour = 1750, 1725, 1710 cm-1 (C=0). La chromatographie en couche mince indique un Rf de 0,53 ( benzène : éther *+:1) et un Rf de 0,61 (hexane:acétate d’éthyle 2:1).
(3SAR et 3R„*fS)-l-(t-Batyldiméthylsilyl)-3-U’-hydroxy-2’-méthoxyisopropvloxvéthvl)-Utritylthio-2-azétidinone (mélange des épinières en l’I.
>C~\-YSTr ^ u^wSTr
' x /V
On dilue à l’éthanol absolu (350 ml), une solution de 1- ( t- but yldiméthyl silyl ) - 3- ( 1? - ce t o-2 ’- ( 2 " -méthoxy-2 " -isopropyloxy)-l,-éthyl)-1f-tritylthio-2-azétidinone brute (60,95 g, 0,103 noie) dans du tétrahydro fur arme (100 ml) et on ajoute à cette solution à 0°, du borohydrure de sodium (*4-,88 g, 0,156 mole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on arrête la réaction par addition lente de 280 ml de saumure. On extrait le mélange à 1’éther (3 xl50 ml) et on lave les extraits à la saumure, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir un résidu brut qu’on redissout dans du chlorure de méthylène (500 ml). On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium et on 1*évapore pour obtenir 57?1 g (96,6 millimoles, rendement brut 9358$) du composé recherché brut qui est une substance mousseuse jaune. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 0,17 (s, SiCH^), 0,80, 0,87 (2s, Si-tBu), [ 1,22, 1,25 (2s, CH3), 3,03 (s, 0CÏÏ3), 32 (d, J = 2 Hz, H-il·), 7,0 - 7,7 (n, H aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour *0 = 3*4-60 cm~^ (0H), 17^5 cm (C=0), 1595 cm ^ (aromatiques). La chromatographie révèle des Rf de 0,*f7 et 0,*+2 (hexane: acétate d’éthyle 2:1). On utilise le composé brut sans autre purification au stade suivant.
(iHR.^S.mt et if’S. IRAS) et (k’S^SAlt et ih»R.3RAS)-l-t-Butvldiméthvrlsilvl')-3-(2’ ,2’-diméthyl-l’ «ν-άΐοχοΙηηθ-Λ’-νΙ1)-intritylthio^-azétidinone (isomère C et isomère B).
V^'JL_/‘STr p-tsOH-h2o _ (^ΤΓ «te J_]i , v°Me J-h / / XoHa * ><,
/X / X
On ajoute de l’acide p-toluènesuifonique mono-hydrate (200 11¾) et du 2,2-diméthoxypropa.ne (20 ml) à la température ambiante à une solution de (3S,5-R et 5R,5-S)-l-(t-butyldiméthylsilyl)-3-(1’-hydroxy-2’ -méthoxyisopropyloxyéthyl)- 5--tritylthio-2-azétidinone (mélange des diastéréoisomères en 1’, 57,1 g, 96,6 millimoles, composé brut) dans du chlorure de méthylène (500 ml), puis on agite le mélange pendant 1 heure. On le lave avec du bicarbonate de sodium saturé, puis de la saumure et on le sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on l’évapore pour obtenir 5-9,65- g (88,8 millimoles, rendement de 91,9$) d’un mélange des composés recherchés (isomère B et isomère C) sous la forme d’une substance mousseuse jaunâtre. On purifie celle-ci par chromatographie liquide sous haute pression (gel de silice, "Waters 5°°, élution avec un mélange 9:1 d’hexane et d’acétate d’éthyle) et par cristallisation pour obtenir f 15-,28 g (25,5 millimoles, 26,5$) du composé recherché (isomère C) consistant en cristaux blancs ayant un P.F. de 15-6 - 15-7° (pentane). Le spectre RMN de (CCl^) comprend les signaux 6 suivants : 0,27 (6H, s, Si-CH^), 0,95 (9H, s, Si-tBu,- 1,15 (6h, s, di-Me), 2,5 - 2,9 (1H, m, H-5-’), 2,97 (1H, t, J = 1,8 Hz , H-3), 3,25 - 3,9 (2H, m, H-5'), 5-,27 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-5-), 7,1 - 7,6 (15H, m, H aromatiques). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour = 1750 cm-1 (C=0) et 1595 cm-1 (aromatiques). La chro-matographie révèle un Rf de 0,5-5 (hexane:acétate d’éthyle 5-:1). On obtient aussi 15-,5 g (25,9 millimoles, 25,9$) de l’autre composé recherché (isomère B) consistant en cristaux blancs ayant un P.F. de lMf - l5-5° (éther-pentane). Le spectre RMN de (CCl^) comprend les signaux <$ suivants : 0,02 (6H, s, Si-Me), 0,833 (9H, s, Si-tBu), 1,13, l,l8 (6H, 2s, di-Me), 2.5 - 2.8 ΠΗ. m. H-5-’ ). λ. 3 - 5-.1 (2H. m. H-5’).
3,H-8 (ih, dd, J3^ = 1,5 Hz, J3_^= 5,0 Hz, H-3), 3,93 (1H, 8, ^_3 = Hz, H-lf) 3 _ 7?y (15H, m, H aromatiques).
Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour = _ m3,x Ί 1650 cm (0=0) et I595 cm”^ (aromatiques). La chromatographie révèle un Rf de 0,37 (hexane:acétate· d’éthyle ^:1). Analyse pour C-^H^No^SSi :
Calculé : C, 70,80 ; H, 7,38; N, 2,50; S, 5,73$.
Trouvé : C, 70,23; H, 7,30; N, 2,^1; S, 5,53$ (isomère C).
0 , 70,52; H, 7,31; N, 2,^-0; S, 5,05$ (isomère B).
3. Préparation du pénèmp Πsnmère C).
Xk?3,3$ Jtft .-λ-(2’ ,2’ -Diméthvl-1’ ,3’-dioxola.ne- l^-yl)-^.tritylthio-2-a7.étidinone (isomère Ç).
_^*STr -f~\ I Y NaN3 -j>STr ssæç*-► Xï^ t
On ajoute lentement (en 20 minutes), à 0-5°, une solution d’azide de sodium (2,50 g, 38A millimoles, I, 5 équivalent) dans de l’eau (25,6 ml) à une solution .agitée de (V’R^S^R et VS,3R,^S)-l-(t-butyldiméthylsilyl·)- 3-(2’,2’-diméthyl-l’,3’- dioxolane-Λ’-yl)-!+-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) (1^,3 g, .25,6 millimoles) dans de l’hexaméthylphosphorotriamide (230,ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le verse dans 25ΟΟ ml d’eau froide. On recueille le précipité blanc résultant qu’on la,ve à l’eau et qu’on sèche pour obtenir II, 26 g (25,3 millimoles, rendement brut 98,8$) du composé recherché qui est un solide blanc. Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d’éther, on obtient le composé pur ayant un P.F. de 192 - 193° signaux 6 suivants : 1,33, 1,37 (6H, 2s, di-Me), 3,27 (1H, t, J = 3 Hz, H-3), 3,8 - if, »f (3H, m, H-if’ et H-5’), if, ifO (1H, d, J = 3 Hz, H-if), if,if7 (1H, si, NH, après échange avec D^O) et 7,1-7,7 ppm (1H, m, H aromatiques). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour = 3220 cm 1 (HH), I76O cm“1 (C=0) et 1950 cm”1 (aromatiques). La chromatographie indique un Rf de 0,31 (hexane:acétate d’éthyle 3:2). (if’R.lS.ifR et VS. 8R AS~)-8-(2’ .2’-Diméthvl-l’.8’-dioxolane-if’-vl)-l-(O-nitrohenzvl-2tl-hvdroxv-2ll-acétate)-if-tritvlthio- 2-azétidinone (mélange des épinières en 211) (isomère C) .
.STr ÇHO STX
v'N—~r co2pnb —f çfr— NH Et N/THF ^ rJ-—N _~ΟΗ
3 Y
C02PNB
K
On chauffe au reflux pendant 2 heures, en utilisant un piège de Dean & Stark, une suspension du glyoxylate de p-nitrohenzyle hydraté (6,57 g, 28,95 millimoles,1,15 équivalent) dans du benzène (500 ml). Par évaporation du solvant, on obtient le glyoxylate de p-nitrobenzyle sous forme d’une huile. On fait réagir un mélange de cette huile et de (if’R,3S,ifR et if’S,3R,ifS)-3-(2’,2’-diméthyl-l’,3’-dioxolane-if’-yl)Jt-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) (11,2 g, 25,2 millimoles) dans du tétrahydro fur arme (350 ml, distillé sur hydrure de lithiumaluminium) avec de la triéthylamine (289 mg, 2,86 millimoles) à la température ambiante en atmosphère d’azote pendant 18 heures. Après évaporation du solvant, on dilue le résidu au chlorure de méthylène (200 ml) et on lave la solution successivement avec de la saumure contenant de l’acide chlorhydrique 1 N (2,9 ml), du bicar- du sulfate de sodium et on l5évapore après addition de 30 ml d5éther pour obtenir 17,2 g (26,3 millimoles, 100$, titre de 95,8$) du composé recherche qui est une matière mousseuse blanche ayant des Rf de 0,if0 et 0,30 (benzène: éther 3:2). On sépare chaque isomère par chromatographie liquide sous haute pression (silice, élution avec un mélange benzène:éther 3:2) et on les purifie par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d5éther.
L;isomère I a un Rf de 0,1+0 (benzène:éther 3:2) et un P .F. de 153 - 15^°. Le spectre RMN de λΉ. (CDClg) comprend les signaux 6 suivants : 1,20 (6H, s, di-Me), 3,1 (2H, m, H-3 et 0H), 3,5 - M (3H, m, H-V et H-5»), V,55 (1H, d, J = 2 Hz, H-if), 5,12 (1H, si, H-2"), 5,30 (2H, s, OCS^Ar) et 7,1 - 8,3 ppm (19H, m, H aromatiques).
Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour "Ό = ma.x 3370. cm-1 (0H), 1775 cm-1 (y3-lactame) et 17^5 cm-1 * (ester).
Analyse pour C^gH^N^OgS :
Calculé : C, 66,0if; h, 5,23; N, if,28$.
Trouvé : C, 65,85; H, 5,6if; N, if, 11$.
L5isomère II a un Rf de 0,30 (benzène: éther 3:2) et un P.F. l6if - 165°. Le spectre RMN de ^H (CDClg) comprend les signaux 6 suivants : 1,17 (6H, s, di-Me), environ 3,2 (2H, m, H-3 et 0H), 3Λ - Μ (3H, m, H-if5 et H-5’), 57 (1H, d, J = 2 Hz, H-if), 5,23 (1H, si, -2"), 5,27 (2H, s, -OCH^Ar) et 7,1 - 8,3 ppm. (19H, m, H aromatiques). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour =
lïlclX
33if0 cm”'*' (0H), 1765 cm (^-lactame) et 17if0 cm”·*" (ester). Analyse pour CggHg^NgOgS :
Calculé : C, 66,Qif; H, 5,23; N, if,28; S, if,90$. .
Trouvé : C, 66,01; H, 5,3*+; if,28; S, if,75%- * (VR,3SAR et 3’S.^RAS)-3-(-2’,2’-biméthyl-l’.3’-dioxolane-^7-yl)-l-(p-nitrobenzvl-2"-chloro-2"-acétate)-^-tritylthio- 2-a,zétidinone (mélange des épimères en 2") (isomère O.
-|^Tr SOCl2-Pyr -|^STr THF Qj_i 1 C02PNB co2pnb
On ajoute à -15°, en atmosphère d’azote, de la pyridine (2,8^ ml, 35,1 millimoles) et immédiatement ensuite du chlorure de thionyle (2,20 ml, 30jl millimoles, Société Anachemia.) à une solution agitée de (3;,Η,38,^ et if’S,3R, ^)-3-(2’ ,2’- diméthyl-lJ,3*-dioxolane-^’yl)-!-( p-nitrobenzyl-2,,-hydroxy-2,1'-acétate )-k-tritylthio-2-azétidi-none (isomère C) (17,13 g, 25,07 millimoles, mélange des épimères en 2") dans du tétrahydrofuranne (250 ml). On agite le mélange pendant 20 minutes à -15°j puis on sépare le précipité blanc par filtration. Après lavage au benzène, on mélange le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on -φ>* les concentre. On dissout le résidu dans du benzene (250 ml) et on ajoute du charbon actif à la solution, puis on filtre le tout et on évapore le filtrat pour obtenir 17,9^ g (26,65 millimoles, 100$, titre de 9^,1$) du composé brut recherché qui est une matière mousseuse blanche ayant un Rf de 0,76 (benzène:éther 3:2) Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signa,ux δ suivants : 1,20 (6H, s di-Me), 3,17 (1H, m, H-3), 3Λ - 3,9 (3H, m, H-V et ïï-5’), M7, ^>72 (1H, 2d, J = 2,5 Hz, H-^f), 5,30 (2H, s, 0CH2Ar), 5,83 (s, H-2”) et 7,1 - 8,3 ppm (19H, m, H: aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour -O = ΙΠαΧ 1770 nm ( fi-lafit.flmfi fit nfitfinl . On ntilifip ln nnnrhii t t.p.1 quel sans antre purification au stade suivant.
(è-’R. 3S,*fR et VS, 3R,lfS)-3-(2’ ,2;"Diméthyl-l*. 3’ -dioxolane-i+’-vl)-l-(p-nitrobenzyl-2ll-triphénylphosr)hora.nylidène-2tt-anétate^è-tritylthio^-azétidinone (isomère O.
V" "·~φ
J—N ,C1 diox. IJ
Y
CO PNB T „
2 C02PNB
On chauffe au reflux en atmosphère d’azote, pendant IfO heures, un mélange de (VR,3S,^R et VS,3R,lfS)-3-(2’,2’ , diméthyl-1’,3,“dioxolane-l^·’-yl)-l-(p-nitrobenzyl-2,,-chloro-2,,-acétate)-1+-tritylthio-2-azétidinone (isomère C) (17,87 g, 25)0 millimoles, titre de 9^,1$, mélange des épimères en 2"), de triphénylphosphine (7,27 g, 27,5 mil-i limoles) et de 2,6-lutidine (3,19 ml, 27,5 millimoles) dans du dioxanne (350 ml, distillé sur hydrure de lithium-aluminium) . Après évaporation du solvant sous vide, on obtient 29,5 g d;une huile foncée qu’on purifie par chromatographie sur une colonne de silice (330 g, élution avec 20 à 50$ d’éther dans du benzène) pour obtenir 10,5 g d’un solide jaunâtre. On rince celui-ci à l’éther pour recueillir 7Λ9 g (8,33 millimoles, 33,3$) du composé recherché sous forme de cristaux jaunâtres. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 1,07 (s,
di-Me) et 7,1 - 8,2 ppm (m, H aromatiques).Le spectre IR
»1 (nujol) comprend un signal pour -\? = 1760 cm (C=0).
IllaX
Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d’éther, on obtient un échantillon analytique ayant un P.F. de 231 - 232°. La chromatographie indique un Rf de 0.17 (benzène;éther 1:1).
Analyse pour C^H^N^OyPS :
Calculé : C, 72,1**; H, 5,27; N, 3,12,- S, 3,57$.
Trouvé : C, 72,18; H, 5Λ3; N, 2,98; S, 3,^1$.
f^R.lSAR et h’S,,3RAS')-3-(2’.2’-D.iméthvl-l’.3’-dioxolane-i+’-vl’)-l-(p-nitrobenzyl-2ll~triphénylphosphoranylidène-2tt-aoétateA)-2-azétidinone-t+-thiola.te d’argent (isomère Cl.
AgNO^-Pyr ^ A? Λ-“γ·ΡΦ3 *e0H 3
CO PNB CO PNB
2 2
On évapore une solution de (VR, 3S, ^R et k ’ S, 3R,IhS)- 3-(2J ,2’, diméthyl-1 ’ ,3’-dioxolane-1^-’-yl)-l-(p-nitrobenzyl-2,,-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate)-!+-tritylthio-2-azétidi-none (isomère C) (319 mg, 0,355 millimole) dans du chlorure de méthylène (10 ml) pour obtenir un résidu huileux qu’on ï redissout dans du méthanol chaud (8 ml, 60°). A cette solution, on ajoute à 60° une solution chaude de nitrate d’argent dans du méthanol (0,15 M, ^,0 ml, 0,60 millimole), puis de 1a. pyridine (29 microlitres, 0,36 millimole). On ' agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et à 0° pendant 1 heure. On recueille le précipité par filtration et on le lave au méthanol glacé, puis à l’éther froid, pour obtenir 255 mg (0,33** millimole, 9^,1-$) du composé recherché qui est un solide brunâtre. Le spectre IR (nujol) : comprend un signal pour Ό = 1750 cm”'1'(C=0).
\ i (i+’R, 3S,*+R et ^-’S.lR.ifS)-!-^ ,2’-Diméthyl-1’, V-dioxolane-V -yl)-1- ( p-nitrobenzyl-2ll-triphenylühosphoranylidene-2tl-acéta.te)-^-a,cétylthio-2-azétidinone (isomere C) .
fa fa f SÂ9 CH^COCl/pyr ^ SAc <Λ-·γ*3 ' 5Λ * 0ûy*3
C02PN3 CO^NB
A une température de 0 à 5°j on ajoute du chlorure d’aeétyle (71 microlitres, 1,2*+ millimole, 3,0 équivalents) à une solution de (VR,3S,^R et 1fJS,3R,Li-S)-3-(2 ’, 2’ - diméthyl-1 ’, 3 ’ -dioxolane-^; yl) -1- (p-nitrobenzyl-2,r-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate-2-azétidinone-Îl·-thiolate d’argent (isomère C) (25*+ mg, 0,333 millimole) dans du chlorure de méthylène (15 ml) contenant de la * pyridine (100 microlitres, 1,2b millimole, 3>?2 équivalents).
On agite le mélange pendant ^f0 minutes à 0 - 5° · Après avoir filtré le précipité sur de la. Celite, on lave le filtrat successivement avec de la saumure contenant de l’acide chlorhydrique 1 N (1,25 ml), du bicarbonate de sodium saturé, puis de la saumure, après quoi on le sèche sur du sulfate de sodium et on l’évapore pour obtenir 200 mg d’une huile qu’on cristallise dans l’éther pour recueillir 155 mg (0,222 millimole, 66,7%) du composé recherché qui consiste en cristaux blancs. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 1,23 (s, di-Me), 2,20, 2,33 (2s, -SAc) et 7,2 - 8,3 ppm (m, H aromatiques). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour ·>ί = 1750 cm-1 (y3-lactame et ester) et I69O cm-1 (thioester).
Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène . « . . . . 1 P 1 !·-!-! I_ _____ P.F. de 177 - 1780. Le Rf est de 0,62 (acétate d'éthyle).
Analyse pour ^37^35¾0 8*^ :
Calculé : C, 63,60; H, 5,05; N, if,01; S, h,59%.
Trouve : C, 63,3^; H, 5,32; N, 3,83; S, if,31$· (if'R„5R.6S et if ' S, if S. 6R) — 6- (2' .2* -Diméthyl—1', 3 ' -dioxolane— if'-yl)-2-néthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère C).
/1 SAC . , ;_,>S
ΓΓ Ρφ Δ J—Ν^/°Η3
O*-Nv<^ 3 O
T „ CO-PNB
CO^PNB 2
On chauffe au reflux pendant 6 heures,en atmosphère d'azote, une suspension de (if'R,3S,ifR et if'S,3R,ifS)-3-(2' ,2'-diméthyl-1' ,3-dioxolane-if'-yl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphényl-i phosphoranylidène-2"-acétate)-if-a.cétylthio-2~azétidinone (isomère C) (ifi+3 mg, 0,63½ millimole) dans du toluène (70 ml). Par évaporation du solveqt on obtient un solide blanc qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de .silice (10 g, élution avec 10$ d'éther dans du benzène) pour obtenir 2if7 mg (0,587 millimole, 92,7$) du composé recherché qui est un solide blanc. Le spectre RMN de (CDClg) comprend les signaux 6 suivants : l,if2 (6H, s, di-Me), 2,38 (3H, s, 2-CHg), 3,8 - if,5 (hE9 m, H-6, H-if' et H-5»), 5,02 - 5,25 - 5,33 - 5,57 (2H, type AB, -OCHgAr), 5,57 (1H, d, J = 1,8 Hz, H-5) et 7,52 - 7,67 - 8,12 - 8,27 ppm (ifH, A2'B2', H aromatiques). Le spectre IR (nujol) comprend les signaux pour V = 1760 cm"1 (/3 -lactame) et I7OO cm ~ (ester). Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on prépare un échantillon ans.l vti nim avant. 11η P.F. rln Ί 67 - 1 6P° . T,a «nantr a ΤΤΛ7- (éthanol) comprend des ^ ) 265 mil ( £ l^f.OOO) et 31*+ mu îîlciX / / (£ 10.000). La chromatographie indique un Rf de 0,62 (benzène:éther 1:1).
Analyse pour C19H20N2P7S :
Calculé : C, 5^,28$ H, i+,79; N, 6,66; S, 7,6>3%·
Trouvé : C, 5^,15; H, 78; N, 6,5^; S, 7,65$.
Acide Oh’K.tö.öS et VS,5S.6m-6-f2’.2’-diTnéthvl-l’.V-dioxolane-V-vD-P-méthylOénème-Vcarboxvliaue (isomère C).
Ôsp-r'N vm-c Î\->sv 0ΧΧ>-3 -> JÏV-3 C02P® Λθ2Η
On mélange une solution de (If-^R,5Rj6S et VS,5S,6R)- 6-(2’ ,'2*-diméthyl-l’ , 3,-dioxolane-i^-yl)-2-méthylpénème-3-ca.rboxylate de p-nitrobehzylè (isomère C) (195 mg, 0,^6^- mil-* limole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) avec de 1*éther (20 ml), de l’eau (20 ml), du bicarbonate de sodium (39 mg, 0,^6 millimole) et du charbon palladié à 10$ (200 mg, Société
Engelhard). On hydrogène le mélange pendant heures à la température ambiante sous une pression de 2,*f6 kg par cm .
Après avoir séparé le catalyseur au moyen de Celite, on lave la couche aqueuse avec de 1*acétate d’éthyle (2 fois), puis on la sature de chlorure de sodium et on l’acidifie avec de l’acide chlorhydrique 1 N (0,^7 ml), puis on l’extrait immédiatement a l’acétate d’éthyle (3 x 20 ml). On lave les extraits à 1a. saumure et on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore pour obtenir 9^ mg d’un solide jaunâtre qu’on rince au pentane pour collecter 89 mg (0,31 millimole, 67%) du composé recherché qui est un solide jaunâtre ayant un P.F. de 132 - 133°· La. chromatographie indique un f\ Λ. 1 Λ . /Λ / > I . - » . » y-v «N 1- . Ί-t·.
de (CDCl^) comprend les signaux & suivants : 1,37? 1,^3 (6H, 2s, di-Me), 2,36 (3H, s, 2-CH^), 3 j9 - H·, 6 (H-H, m, H-6, H-V et H-50 et 5,59 ppm (1H, d, J = 1,7 Hz, H-5).
Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour *0 = 1760 cm ^ (/¾-lactarne) et 1660 cm (COgH). Le spectre UV (éthanol) comprend des \ à 309 mu (£6300) et 263 mu ÏIlcLX. / / (£3800).
EXEMPLE 52.-
Acide A’S, 5R, 6S et VR,5S,6R)-6-(2?,2;-diméthyl-l7,3*-dioxolane-V-yl)-2-méthylpénème-3-ca.rboxylique (isomère B).
\o2h k A?S.^SAR et ^R.^RASAV^A'-lUméthyl-l'.V-dioxolane- H-’-yDA-tritylthio-B-azétidinone (isomère B).
O-·._^STr Ö _>sTr JF] , -=!*_—. ΓΤ o^ W v.. / HMPT-H O QA-N \ kl > 2
/ >< H
On prépare le composé recherché (10,8 g, 2*+,3 millimoles, 9^,1$) ayant un P.F. de 155° (chlorure de méthylène-éther) et un Rf de 0,2*+ (hexane-acétate d;éthyle 2:1), en opérant comme-décrit dans 1;exemple 51 à propos de l'isomère G au départ de- Α’δ,Ιδ,^ϊΙ et VR,3R,iiS)-l-(t-hutyldiméthylsilyl)-3-(2, ,2;-diméthyl-1’}S’-dioxolane-h’-yl)A-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) (A,H- g, 25,8 millimoles). Le spectre RMN de (CDC1-.) comprend les signaux δ suivants : 1,37? (6ÏÏ, 2s, di-Me), 3)^3 (lHj dd, J3jf - 2,5 Hz, = 5 Hz, H-3), 3)7 -½) 5 (Η-H, m, H-^, H-5, N-H), k,$0 (1H, d, J = 2,5 Hz, H-if) et 7,1 - 7)6 ppm (15H, m, H aromatiques). Le spectre IR (nujol) comprend des signaux pour'"'? = 3170 cm“ (NH) et 17^5 cm“1 (C=0).
Analyse pour C^^H^NO^S :
Calculé : C, 72,78; H, 6,11; N, 3,1^; S, 7,20%.
Trouvé : C, 72,16; H, 6,11; N, 3,1½¾ s} 7,17%.
(VS.ISAR et VR,3RAS)-l-(2’.2’-I>iméthvl-l’.V-dioxolane-1f?-vl')-l-(p-nitrQt)enzvl-2,1-hvdroxv-2tI-acétate)-if-tritylthio- 2-azétidinone (mélange des épimères en 2") (isomère B).
gOp[œ 0¾
<Λ-Η-νη Ët^N/THF * oJ_] £,H
J co2pnb
En partant de (VS,3S^R et VR,3R^S)-3-(2> ,2’, diméthyl-1’ ,3,-dioxolane-1f;yl)-if-tritylt]iio-2-azétidInone (isomère B) (10,8 g, 2^,3 millimoles), on prépare comme décrit dans 1;exemple 51 à propos de l’isomère C, le composé recherché (15)8 g, 2^,1 millimoles, 99,3$) qui est une substance mousseuse jaunâtre ayant des Rf de 0,29 et 0,22 (benzène:éther 1:1). Le spectre RMN de 1H (CDCl^) comprend les signaux <$ suivants ; 1,28, 1,3½ (2s, di-Me), 3,½ - ^½ (m, H-3, H-V, H-5', H-2", OH), ^39, ^53 (2d, J = 2 Hz, E-k), 5)15) 5)25 (2s, 0CH2Ar) et 7,1 - 8,3 ppm (m, H aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour ^max = 3½^ cm"1 (large, OH), 1760 cm-1 (C=0), 1520, 1350 cm"1 (N02).
(VS, 2SAR et lf’R,3R.l+S)-3-(2’.2’-Diméthvl-l’,3;-dioxolane-V-yl)-l-(u-nitrobenzyl-“2ll-chloro-2"-acetate) -^-tritylthio- 2-azetidinone (mélange des é-pimères en 2") (isomere B) .
7^9 y-o <^""rY‘3Tr s°ci,-pyr | \2-...^STr er-Νγ-0Η THP (y—
CO^NB CO^NB
En partant de (k* SjSSj^R et i+^R, 3ΙΙ,*4-8)-3-(2; ,2’ - diméthyl-l;, 3’ -dioxolane-lf ’ yl) -1- (p-nitrobenzyl-2M-hydroxy- 2,,-aeétate)-è~tritylthio-2-azétidinone (isomere B) (1^-,9 g> 22,8 millimoles, mélange des épimères en 2"), on prépare comme décrit dans l’exemple 51 à. propos de l’isomère C, le composé recherché (1^,1 g, 20,9 millimoles, 91j9$) qui est une substance mousseuse jaunâtre ayant un Rf de 0,52 f (benzène:éther 3:2). Le spectre RMN de H (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 1,30, 1,38 (6H, 2s, di-Me), 3Λ -k-, 5 (t-H, m, H-3, H-V, H-5’), k,5? (1H, d, J = 3 Hz, E-k), 5,13 (s, H-2"), 5,27 (s, 0CH2Ar) et 7,1 - 8,3 ppm (19H, m, H aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour = 1780 cm-^ ( /5 -lactame, ester).
(i+’S., 3S„è-R et è-’R.3R.1fS)-3-C2’.2’-I).iméthyl-l’,3,-dioxolane-If’-yl)-l-(u-nitrobenzyl--2"-triOhénylOhosOhoranylidène--211-· acétate)-Li-Î-tritylthio-2-azétidinone (isomère B).
. m ÎVfSTr . ^Yf"' 0J—diox. 0*
CO PNB CO PNB
2
En partant de (VS^Sj^R et 3’R,3R,è-S)-3-(2’ ,2’-diméthyl-1’, 3,-dioxolane-i+’ -yl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-chloro-2"-acétate)-è~tritylthio-2-azétidinone (isomère B) (1^,0 g, 20,8 millimoles, mélange des epimeres en 2"), on prépare comme décrit dans 1’exemple 51 à propos de l’isomère C le composé recherché (^,6^ g, 5,16 millimoles, 2*+,8$) ayant un'P.F. de 190 - 195° (décomposition, chlorure de méthylène-éther). Le spectre RMN de. (CDCl·^) comprend les signaux δ suivants : 1,12, 1,20, 1,27, 1,35 (^s, di-Me) et 7,0 -.8,1 ppm (m, H aromatiques). Le spectre IR (CHgCl^) comprend un signal pour = 1750 cm-1 (A-lactame, ester). La chroma-
UlciX y tographie indique un Rf de 0,21 ( benzène : éther 1:1).
Analyse pour C^H^N^PS :
Calculé : C, 72,1^; H, 5,27; N, 3,12; S, 3,57$.
Trouvé : C, 71,90; H, 5,57; N, 3,07; S, 3,56$.
(VS.3S.è-R et è-’R.RR.^ )-3-(2’ ,2’~Diméthyl-l’. V-dioxolane- , V -vl)-l-(u-nitrobenzvl~2tl-trir>hénylÎ)hosphoranvlidène-2tl-acétate)- 2-a.zétidinone-If“thiolate d’argent (isomère B).
tl/STr 0- 0J—Ν^.ΡΦ3 ΚβΟΗ J—v H 3 C02PNB co^pnb
En partant de (VS,3S,^R et VR,3R ^)-3-(2^,2^-diméthyl-17,3?-dioxolane-if7 -yl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylphosphora.nylidène-2 "-acétate )-If-tritylthio-2-azétidinone (isomère B) (1,00 g, 1,12 millimole), on prépare comme décrit dans l’exemple 51 a propos de l’isomère C,le composé recherché (580 mg, 0,760 millimole, 67,8$) ayant un P.F. de 129 - 135° (décomposition). Le spectre IR
(nujol) comprend un signal pour s>max = 17^5 cm-1 (/3-lactame, ester).
(VS,3S,Vl et *f’R, 3R,Vi)-3-(2’ ,2’-Mméthvl~l’. λ’-dioxolane-V --yl)-l-(.p-nitΓobenzvl-2lt-triΏhénvlphosphoranvlidène-2,l-acétate)-Vacétylthio-2-azétidinone (isomere BK
Ù^SAg ^ SAc "Ί Ç CR^COCl/pyr. "| Ç " /-ΗγϊΦ3
CO PNB CO PNB
2 2
En partant de (VS^S,1® et VR,3R,^-3)-3-(25,2’-diméthyl-1’, 3’ -dioxola,ne-V -yl)-l-(p-nitrotienzyl-2,,-tripîié-nylphosphoranylidène-2"-acétate)-2-a,zétidinone-Vthiolate d’argent (isomère B) (2,^6 g, 3,22 millimoles), on prépare comme décrit dans l’exemple 51 à propos de l’isomère C, le s composé recherché qu’on recueille en quantité de 2,2 g a.près purification pa.r chromatographie sur une colonne de silice (élution avec 10 à 50% d’acétate d’éthyle dans du chlorure de méthylène). Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 1,23, 1,27, 1,30 (3s, di-Me), 2,22, 2,33 (2s, Sic) et 7,3 - 8,3 ppm (m, H· aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour V = ÎUcLX.
-1 —1 1755 cm (/î>-lactame, ester) et 1695 cm (thioester).
(VS.ÇR.éS et VR.BS.6RV6~(2’.2’-Diméthvl-l’.V-dioxolane-
If’-vl)-2"méthvlüénème-3-carboxvlate de p-nitrobenzyle (isomère B).
t3:. S3AC
Jli ΡΦ3 --*
T CO PNB
co2pnb 2
En partant de A’S,3S,lfR et >f’R,3RAS)-3-(2’,2’-diméthyl-1’ , 3,-dioxolane-1+’-yl)-l-(p-nitrobenzyl-2,,-*tri-phény lphosphoranylidène-2 acétate) -1)--acétylthio-2-azétidinone (isomère B), (200 mg, 0,286 millimole), on prépare comme décrit dans l’exemple 51 à propos de l’isomère C, le composé recherché (61* mg, 0,15 millimole, 53$) ayant un P.F. de 151 -152° (chlorure de méthylène/éther) et un Rf de 0,67 (benzène: éther 1:1) . Le spectre RM de (CDCl^) comprend les signaux <5 suivants : 1,29, 1,38 (6H, 2s, di-Me), 2,30 (3H, s, 2-CH3), 3,6 - k,k AH, m, H-6, H-1*’, H-5’), 5,00 - 5,l8 - 5,28 - 5A6 AH, qAB, -0CH2Ar), 5A7 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5) et 7,*+2 - 7,55 - 8,05 - 8,15 ppm AH, A2’B2’, H aromatiques). .Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour Ό = 1785 cm ^ (yP-lactame) et 1710 cm ^ (ester). Le spectre UV (éthanol) comprend des "^max à 266 ψι ( s 13-300) et13A ipu (£ 9700).
ï Analyse pour :
Calculé : C, 5^,28; H, 795 N, 6,665 S, 7,63$.
Trouvé : C, 5^,00; H, b,75} N, 6,68; S, 7,61$.
Acide A’S,5R,6S et ^’R.5S<6R)-6-(2’.2’-diméthyl-l’.3’-dioxolane-V-vl)-2-méthvlpénème-8-carboxvliaue (isomère B).
v>- -^=^-
NC02PNB C02H
En partant de A’S,5R,6S et *f’R, 5S, 6R)-6-(2’ ,2’-. diméthyl-1’ ,3’-dioxolane-1+’-yl)-2-méthylpénème-3_carboxy-late de p-nitrobenzyle (isomère B) (79 mg, 0,19 millimole), on prépare comme décrit dans l’exemple 51 à propos de l’isomère C,le composé recherché qu’on recueille après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pen.ta.ne en quantité de 9 mg (0,032 millimole, 17$), le Rf étant de 0,5^ (acétone:acide acétique 5:0,5)· Le spectre RMN de 1H (CDC13) comprend les signaux δ suivants : 1»35, 1,^ (6H, 2s, di-Me), 2,37 (3H, s, 2-CEj), 3,6 -if,5 (ifH, m, H~6, H-if», H-50 et 5,56 ppm (1H, si, H-5).
Le spectre IR (composé pur) comprend un signal pour Ό = 1785 cm (β -lactame) . Le spectre UV (éthanol) comprend des Xmax à 307 mpL ( ε 1+300) et 262 i^l ( ε 3700).
EXEMPLE 53.- (lj.fi 1 5R· 6S et PS, 5S, 6RP6-(P-hydroxy-2;-méthoxv-fflétb.oxy.-2; -éthvl)-2-méthylioénème-3-ca.rboxvliaue (isomère C~).
Qh
COJ
2 f (l?Ro8S,ifR et 1,,S.PR.fiS)-P(P.2,-Dihydroxyéthyl)-l--(p- nitrobenzyl-2''-triphénylhho sphor anylidène-2n-acétate)-fi-acétyltMo-2-a7.étidinone (isomère Cl.
Ά. „ 9H
12···|—tpa-h2o Ha^N—fSSc 0<*—Ν'~γ?Φ3 k
C02PNB C02PNB
On laisse reposer pendant 30 minutes à la tempé- rature ambiante une solution de (fi7R,3S,ifR et Jf7S,3R,i+S)-3-(2;,27 - diméthyl-17,37-dioxolane-fi7 -yl)-1- (p-nitrobenzyl- 2,,-triphénylphosphoranylidène-2"-acétate)-Îf-acétylthio-2-azétidinone (isomère C) (fi?2 mg, 0,676 millimole) dans de Paeide trifluoroao.étique (1,0 ml) et de Peau (0,1 ml).
On ajoute le mélange, goutte à goutte, à une solution froide de bicarbonate de sodium (2,5 s) dans de l5ea,u (50 ml) et on exécute une extraction au chlorure de méthylène (3 x 30 ml). On lave les extraits avec du "bicarbonate de sodium saturé, puis avec de la saumure et on les sèche sur du sulfate de sodium avant de les évaporer pour obtenir *+58 mg (0,695 millimole, 100$, titre de 97? 3$) du composé brut recherché qui est une substance mousseuse jaunâtre. Le spectre RMN de H (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 2,20, 2,32 (2s,
SAc) et 7)2 - 8,3 ppm (m, H aromatiques). Le spectre IR
(composé pur) comprend des signaux pour ~0 = 3^20 cm"1 max (0H), 17^5 cm"1 (/)-lactarne, ester) et 1690 cm”1(thioester).
La chromatographie indique un Rf de 0,16 (acétate d’éthyle). (l’R.lSAR et l’S,8R,^H)-V(l’-Hydroxy-2’-iiiéthoxYméthoxv-l?-éthyl)-l-(p-nitroben2Yl-2ll-triühénylOhosphoranvlidène-2,t- a.cétate)-i+-a,cétylthio~2-azétidinone (isomère C).
oh 9H
i ^SAc XV Λ. ^SRc -γ BrC^OCH^-dimethylaniline P | σ^-Ν·γΡφ3 ~ “Λ * 09-^γΡΦ3
CO PNB CO PNB
P 2
On ajoute à 0° de 1a. N,N’-diméthylaniline (58,8 mg, « 0,^83 millimole, 5 gouttes), à une solution de (l’R,3S,^R et l’S^Rj^Sj-d-il’ ,2’-dihydroxyéthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2''-triphénylphosphoranylidène-2n-acétate)-I+-acétylthio-2- azétidinone (isomère C) (291 mg, 0,^30 millimole, titre de 97,3$) et d’éther bromométhylméthylique (55,2 mg, 0,^+2 millimole, gouttes) da.ns du chlorure de méthylène (8 ml), puis on agite le mélange pendant 20 heures à 1a. température ambiante. On ajoute un supplément de 2 gouttes d’éther bromométhylméthylique et de 2 gouttes de N,N’-diméthylaniline, puis on poursuit l’agitation pendant H- heures. On Ί ~ ____ ______ —L 1 Ä *1 successivement avec de l’acide chlorhydrique 1 N, du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure, après quoi on le sèche sur du sulfate de sodium et on l’évapore. On purifie * le résidu brut par chromatographie liquide sous haute pression (silice éluée à l’acétate d’éthyle) pour recueillir 31 mg (0,186 millimole, *+2,2f0) du composé recherché qui est une huile ayant un Rf de 0,2*+ (acétate d’éthyle). Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 2,20, 2,32 (2s, SAC), 3,30 (s, 0CH3), *+,52 (s, -0CH20-) et 7,if - 8,3 ppm (m, H aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour λ? = 3*+20 cm' (OH), 1755 cm-(si, JS -lactame et ester) et 1690 cm”^ (thioester).
(l’R,5R.6S et l’S.5S,6R)-6-(l’-Hvdroxv-2’ -méthoxvméthoxv-2’-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.
PH
J-ίγ*, - ·~Τ^ . > CO.PNB 2
OH
CO PNB 2
On chauffe a.u reflux pendant 8 heures en atmosphère d’azote une solution de (l’R,3S,*+R et l’S,3R,*+S)-3-(l’-hydroxy-2’-méthoxyméthoxy-1’-éthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"- triphénylphosphoranylidène-2n-acétate)-l+-acétylthiO”2-azétidinone (isomère C) (167 mg, 0,238 millimole) dans du obtient un résidu huileux qu’on purifie par chromatographie liquide sous haute pression (silice éluée à l’acétate d’éthyle) pour obtenir 68 mg (0,16 millimole, 67$) du composé recherché qui est une huile ayant des Rf de 0,61 (acétate d’éthyle) et 0,15 (benzène:éther 1:1). Le spectre RMN de "bs (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 2,38 (3H, s-, 2-CH3), 3,35 (1H, si, OH), 3,ko (3H, s, 0GH3), 3,6 - 3,8 (2H, m, " H-2’ ), 3,90 (1H, dd, J6_^ = 2 Hz, J6_p= k Hz, H-6), *f,l8 (1H, m, H-l’ ), V,67 (2H, s, -OCHgO-), 5,03 - 5,27 - 5,38 - 5,62 (2H, qAB, 0CH2Ar), 5,65 (1H, d, J = 2 Hz, H-5) et 7,55 7,70 - 8,'l5 - 8,30 ppm (ifH, A2’B2’, H aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour Ό -3^50 cm“1 (OH), 1785 cm-1 (/3-lactame), 1710 cm-1 (ester) et 1520 cm-1 (NOg). Le spectre UV (éthanol) comprend des \ax à 266 T ( 6 13000) et 313 τψ ( & 9100).
Analyse pour 8^ : 1 Calculé : C, 50,9^; H, if,75; N, 6,60$.
Trouvé : C, 51,13; H, if,77; N, 6,36$.
Acide (l’R.,5R.6S et l’S, 5S, 6R)-6-(l’ -hydroxy-2’ -méthoxy-méthoxy-2’-éthyl)-2-méthylpénème-3-ca.rboxylique (isomère C).
9H OH
\x> PNB
2 co2h
On mélange une solution de (l’R,5R,6S et l’S,5S,6R)- 6-(l’ -hydroxy-2’ -méthoxyméthoxy-2’ -éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère C) (51 mg, 0,12 millimole) dans du tétrahydrofuranne (10 ml) avec de l’éther (10 ml), de l’eau (10 ml), du bicarbonate de sodium (10 mg,
Engelhard). On exécute 1’hydrogénation à la température ambiante pendant 3 heures sous une pression de 2,25 kg par p cm . Après filtration du catalyseur sur de la Celite, on sépare la couche aqueuse et on la lave à l’éther (3 fois), puis on la sature de chlorure de sodium. On acidifie la phase aqueuse à 0° avec de l’acide chlorhydrique 0,1 N (1,2 ml), puis on l’extrait immédiatement à l’acétate d’éthyle (3 x 15 ml). On lave les extraits à la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 22 mg d’un solide jaunâtre qu’on rince avec un peu d’éther pour recueillir 20 mg (0,069 millimole, 58$) du composé recherché qui est un solide légèrement jaune ayant un P.F. de 137 - 13δ° (décomposition). Le spectre RMN de -(DMS0-dg) comprend les signaux <5 suivants : 2,28 (3H, s, 2-CH3), 3,27 (3H, s, 0CH3), 3,lf9 (2H, d, J = 6,2 Hz, 2’-H),- 3,87 (1H, dd, J6_5 = 1,7 Hz, J6-1 = 3,3 Hz, 6-H), lf,58 (2H, ' s, -0CH20-) et 5,55 ppm (1H, d, J = 1,7 Hz, 5-H). Le spec tre IR (KBr) comprend des signaux pour V = 31+10 cßf1 (0H), 1755 (93 -lactame) et 1655 cm-m (C02H). Le spectre UV (éthanol) comprend des max à 308 nrp ( ε 6800) et 262 mp.
. ( ε 1+200).
EXEMPLE fl+.-
Acide (l’S, 5R-. 6S et l’R, 5S, 6R)-6-(l’-hvdroxv-2’-métbn-sr^r~ méthoxy-2’-éthyl)-2-méthvlpénème-3-carboxvlique (i somère .
OH
^ rr>·· Λο2η (l'SyRSy^R et l'R,3RAS)-3-(l? ,2'-»dihydroxyéthyl)-!-(p-nitrobenzyl--2lt-triphénylr)hosphoranvlidène-2''-acétate)-i+-acétvlthio-2-azétidinon0 (isomère B), i
*/-Q OH
V1-.._>»<= ho .T sac I THF—H O '1—r </~Νγρφ3 : "
H™3 X2PNB
En partant de (VS,3S,tàl et VR,3R,^S)-3-(2J,2}-diméthyl-1', 3; -dioxolane-lf'-yl) -1- (p-nitrobenzyl-2!,-tri-phénylphosphoranylidène-2,,-acétate)-lf-acétylthio-2-azéti-dinone (isomère B) (1,03 g, 1,^7 millimole), on prépare comme décrit dans l'exemple 53 a propos de l'isomère C, le composé recherché (970 mg, l,è-7 millimole, 100$) qui > est une matière mousseuse jaunâtre. Le spectre RM de (CDCl^) comprend les signaux δ suivants : 2,20, 2,32 (2s,
-SÂc) et 753 - 8,2 ppm (m, H aromatiques). Le spectre IR
Ί (composé pur) comprend des signaux pour λ) __ = 3^10 cm“ (OH), 1750 cm ^ (53 - lactame, ester) et 1690 cm 1 (thio-ester). La chromatographie indique un Rf de 0,l6 (acétate d'éthyle).
(l'S.lSAR et l?R.3RAS)-3"(l'~hydroxy-2'-méthoxyméthoxy-l'-éthvl) -1- (p-nitrobenzvl- 2'r~tpiphénylphosOhoranylidène-211-acétate)-k~acetylthio-2-azétidinone (isomère B).
OH 0rr H° T ou ?
I BrCH2OCH3/diméthylaniline ‘j J
CH2C12 *
CO PNB CO PNB
Λ 2 A partir de (l’S^Sj^R et l'R,3R,è-S)-3-(l',2'-dihydroxyéthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphénylpho sphor any-lidène-2"-acétate)-5-acétylthio-2-azétidinone (isomère B) (*+85 mg, 0,736 millimole), on prépare comme décrit dans 1'exemple 53 à propos de 1*isomère C, le composé recherché (205 mg, 0,292 millimole, 3936$) qui est une huile. Le spectre RMN de (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 2,22, 2,33 (2s, SAc), 3,32 (s, OCH^, **, 57 (s, -OCHgO-) et 7,2 - 8,3 ppm (m, H aromatiques). Le spectre IR (composé pur) comprend des signaux pour = 3^20 cm"1 (OH), 1755 cm 1 (ß -lactame, ester) et 1690 cm-1 (thioester). La chromatographie indique un Rf de 0,32 (acétate dJéthyle).
(l'S.5R,6S et l'R,5S. 6R)-6-(l'-hvdroxy-1'-méthoxvméthoxv-2'-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxvlate de p-nitrobenzvle.
! SAc .
Il H toluene-Hg > | ^—CH
0^"Νψ Ψ3 Δ * co2pnb \:o2pnb A partir de (l'S^Sj^-R et l'R,3R,ipS)-3—(ls — hydroxy-2' -méthoxyméthoxy-1'-éthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2u-triphény lphosphoranylidène^"-acétate) -H—acétylthio-2-azétidinone (isomère B) (205 mg, 0,292 millimole), et d'hydroquinone (10 mg, 0,09 millimole), on prépare comme décrit dans l'exemple 53 à propos de l'isomère C, le composé recherché (38 mg, 0,090 millimole, 31$) ayant un P.F. de 152 - 15^° et un Rf de 0,23 (benzène:·éther 1:1). Le spectre RMN de 1H (CDCl^) comprend les signaux 6 suivants : 2,37 (3H, s, 2-CH3), 3Λ0 (3H, s, 0CH3), 3Λ - 3,9 ‘ (3H, m, ïï-6, H-2"), 15 (1H, m, H-l'), b,67 (2H, s, -OCEÿ)-), 5,10 - 5,27 - 5,39 - 5,56 (2H, qAB, -OCHJlr), 5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5) et 5,55 - 5,16 - 8,15 - 8,27 ppm (^H, ^2^2 5 aromati(lue) · Le spectre IR (CHgCLp) comprend des signaux pour -O = 3370 cm-1 (OH), 1785 cm-1 (ß -lactame) et 1700 cm-1 (ester). Le spectre UV (tétra- hydrofuranne: éthanol 1:1) comprend des A à 265 mu ÏÏ18.X / ( ε 10i+00) et 31½ mp. ( ε 78ΟΟ).
Acide (l’S.5R«6S et l’R. 5S, 6R)-6-(1* -hvdroxv-2’ -méthoxy*· méthoxy-2’-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylique (isomère B).
OH OH
Hpnb Vh 2 A partir de (1?S,5H,6S et l’R, 5S, 6R)-6-(l’-hydroxy-f 2i -méthoxyméthoxy-2’-éthyl)-2-méthylpénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère B) (36 mg, 0,085 millimole), on prépare comme décrit dans l’exemple 53 à propos de l’isomère C, le composé recherché (7,5 mg, 0,026 millimole, 30$) qui consiste en cristaux jaunâtres. Le spectre RMN de % (CDCl^) comprend les signaux S suivants : 2,36 (3H, s, 2-CH3), 3,39 (3H, s, 0CH3), 3,6 - 3,9 (3H, m, H-6, H-2’ ), i+, 15 (1H, m, H-l’), 66 (2H, s, 0CH20) et 5,67 ppm (1H, d, J = 1,^ Hz, H-5). Le spectre IR (CH^Cl^) comprend des signa.ux pour λ) = 1785 cm ^ (ß-lactame) et 1675 cm *" (C02H). Le spectre UV (éthanol) comprend des λ à 3Ο8 mu ( £ 2900) et 263 mu ( ε' 2900) .
ΙΙΙσ,Χ / / EXEMPLE 55.-
Acide 2-benzimidovlaminométhvlpéneme-3-carboxvliaue.
COOH
A· \_y-CH2“^~^™2C02tia+ + (C0C1)2 CH2C12 (I)
V \-CHp—jr—ïï- CH COCJ
XX
(II)
On ajoute à la température ambiante 0,13 ml (1,5 millimole) du chlorure d;oxalyle à une suspension de 0,38 g (1,5 millimole) de 3-benzyl-l,2,*f-oxadiazole- 5-one-i+-acétate de sodium (1)"^ dans 10 ml de chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de diméthylformamide, de sorte que le mélange entre en effervescence. On agite le mélange de réaction pendant 1 heure à la température ambiante. On sépare par filtration le chlorure de sodium que donne la réaction, puis on la.ve le gâteau de filtration à plusieurs reprises avec un peu de chlorure de méthylène. On utilise directement 1a. solution du chlorure d'acide (II).
1. K. Taka.cs et K. Harsânyi, Ber. 103. 233Ο (1970· B. . . /SAg (II) J—f B ch2ci2
çj,—H ^03 pyridine-C02PNB
(III)
j-rYSv^O I
<T~ «v^ÿP03
COgPNB
(IV)
On refroidit à à° en atmosphère d’azote, une solution de 1,0 g (1,5 millimole) du composé (III) et de 0,12 ml (15 millimoles) de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute en une fois la. solution du chlorure ( d’acide (II) à la solution du composé (III) et on agite le mélange de réaction à pendant 5 minutes, puis à 1a. température ambiante pendant 90 minutes. Le mélange de réaction dépose un précipité épais. On filtre le précipité et on dilue le filtrat au chlorure de méthylène jusqu’à un volume de 70 à 90 ml. On lave la phase organique alors successivement avec 7° ml d’acide chlorhydrique 0,1 N, 80 ml de bicarbonate de sodium à 1% et 80 ml d’eau. On sèche la. . phase organique sur du sulfate de magnésium, on en chasse le solvant sous pression réduite et on chromatographie l’huile résiduelle sur du gel de silice (Mallinckrodt Silicar CC-7) qu’on élue au chloroforme pour obtenir 0,!+ g (30,5$) du composé (IV) qui est une huile. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la formule (IV).
C. (IV) s _ toluène _ 1 \ f/ Λ\ % if0“8'\=)
C02PNB
(V)
On chauffe au reflux, pendant k heures, une solution de 0,^ g (0,è-5 millimole) du composé IV dans 50 ml de toluène. On chasse le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur du gel de silice (Mallinckrodt Silicar CC-7) qu'on élue avec % d’acétate d’éthyle dans du chlorure de méthylène pour obtenir 0,15 g (66$) du composé V qui est une huile qui se solidifie a.u repos. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la formule V.
Analyse pour G^H^gN^O^S :
Calculé : C, 55?86; H, 3,67; N, 11,33$.
Trouvé : C, 56,17; H, 3,76; N, 11,23$.
\ D. (V) P ·_ àrw* cH^ i,b^h2-(3
ÔOgH
On ajoute une solution de 0,135 g (0,27 millimole) du composé V dans è-0 ml de tétrahydrofuranne et è-0 ml d’éther diéthylique anhydre à une suspension de charbon palladié à 10$ dans è-0 ml d’eau, en opérant en atmosphère d’azote. On hydrogène le mélange résultant dans un appareil de Parr à la température ambiante pendant 210 minutes sous
O
une pression initiale d’hydrogène de 3,66 kg par cm .
L’absorption d’hydrogène induit une chute de pression de 2 , 0,32 kg par cm . On sépare le catalyseur par filtration et on lave le gâteau de filtration soigneusement à l’eau. On ajoute un supplément d’éther diéthylique au filtrat, puis on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse 3 fois à l’éther diéthylique. On concentre ensuite la phase aqueuse à siccité sous pression réduite. Par chromatographie liquide sous haute pression du résidu, on obtient 50 mg (58$) du pénème recherché qui se décompose de 156 à 173°· Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec 1a. formule V.
Analyse pour .1,5Η^0 :
Calculé : C, 52,31; H, 5,27; N, 12,20%.
Trouvé : C, 51,65; H, 5,95; N, 12,31$· EXEMPLE 56,-
Acide 2-dhényliïïiidoylaminométhvlOénème-3-carboxylique.
COOH
On obtient le composé recherché en opérant comme • dans l’exemple 55, mais au moyen d’une quantité équimolaire de 3-phényl-l,2,5-oxadiazol-5-one-5-acéta.te de sodium au lieu de 3-benzyl-l,2,5-oxadiazol-5-one-5-a.cétate de sodium. Résultats biologiques.
On soumet des composés représentatifs de l’invention à des essais du pouvoir antibiotique in vitro contre différents micro-organismes. Les échantillons des composés indiqués, après dissolution dans de l’eau et dilution avec du bouillon nutritif, se révèlent avoir les concentrations inhibitrices minimales indiquées ci-après, en microgrammes par ml, à l’égard des micro-organismes précisés, comme l’indique nno inpnhfi+.inn nAnriani. nnp nuit h cui vani. la •honVmi rmo \0 H vO ro c\| ο O rH tp\ ^ | c» r» #·>
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On soumet également des composés représentatifs de l'invention à des essais in vivo sur des souris,qui révèlent qu’à l’égard des organismes mentionnés ci-après, les DP^q (dose de composé,en mg par kg, nécessaire pour protéger 50% des souris traitées contre une infection par ailleurs létale par un micro-organisme) ont les valeurs suivantes.
S. aureus A9537
Composé Nombre d’orga- Nombre d’ad- Voie d’ad- DP^q nismes infec- ministrations ministra- 5 tants S.aureus tion (mg/kg pa: A 9537 administr; _ __ _ _^__tion )
Exemple . - ^0 7,8 x 10 5 2 IM .0,12
Exemple ? 36 6,6 x 10' 2 IM 7,7
Exemple - 38 8,6 x 10' 2 IM 1,0
Exemple ^ * 56 8 x 105 2 . IM 5
Exemple ^ 39 8 x 10' 2 IM 0,0¼
Après administration intramusculaire d’un composé représentatif de l’invention, on relève chez 1a. souris les taux sanguins ci-après.
Taux sanguin chez 1a. souris en microgrammes par ml après administration intramusculaire d’une dose de è-0 mg par kg de poids du corps (moyenne ._pour 6 souri si_
Composé Nombre de minutes après l’administra tion 10 20 30 ¼5 60 90 120 Exemple è-0 Mt,7 3**Λ 23,7 17,6 9,8 3,6 1

Claims (10)

1.- Composé de formule : ÏQ- o \ C02Z où Z représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur estérifiant facile a éliminer, X représente (a) un radical de formule : (i) -OR , où R représente un atome d'hydrogène, (ii) -COR^, où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle (inférieur) éventuellement substitué ou phényle ou hétérocyclique éventuellement sub- i stitué sur le cycle, les substituants portés par le radical alkyle au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, oxo, carboxyle, carbalkoxy (inférieurs), carbamoyle, alkoxy •(inférieurs), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amino, alkanoyl(inférieur)amino ou phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués et les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle.,.. ... alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogéno-alkyle (inférieurs), méthanesuifonyle, oxo, alkyl(inférieur)-thio, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), o" (iii) -OCOR , où R représente un radical amino, c c alkyl(inférieur)amino, dialkyl (inférieur) amino ou alkyle (inférieur) éventuellement substitué dont les substituants sont tels que définis sous (ii), ou (b) un radical aliphatique (inférieur), cycloaliphatique (inférieur) ou cycloaliphatique (inférieur)-aliphatique (inférieur) substitué ou un radical phényle, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique, hétérocycloalkyle (inférieur) ou hétérocyclothioalkyle (inférieur) substitué sur le cycle, les substituants des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, phényle ou hétérocycliques ci-dessus étant R-, (i) des radicaux -G -- KRgR^ ou -E=C- où R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou phényle et R2 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) , phényle ou benzyle, (ii) des radicaux -OR^, où R^ représente un radi-cal amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkyle (inférieur) substitué ou alkényle (inférieur) ou phényle, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique ou hétérocycloalkyle (inférieur) éventuellement substitué sur le .cycle, les substituants portés par les radicaux alkyle, phényle et hétérocycliques étant tels que définis en (a)(ii), (iii) des radicaux -0((^) OR^, où n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rr représente un radical alkyle (inférieur) éventuellement substitué ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux alkyle, phényle ou hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), (iv) des radicaux -OCOR^5, où représente un radical amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino ou Rr, avec la restriction que R ’ ne peut représenter un radical alkyle (inférieur) non substitué, (v) le radical -OSO^H, (vi) le radical 0ÎIToP(OH) 2, (vii) des radicaux -0S02Rr, où R^ est tel que défini sous Cb)(iii), (viii) des radicaux ^ToP(ORe)(OR ), où Re représente un radical alkyle (inférieur) et Rr est tel que défini sous (b)(iii), (ix) des radicaux “^(0) R^', où n représente O, 1 ou 2 et R^ est tel que défini sous (b)(ii) ou représente, au cas où n=0, un radical R^R=C-RR^R^, où R^_ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) et R^ et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), avec la restriction que R^ ne peut représenter un radical phényle non substitué, (x) des radicaux -COR^, où R^ représente un radical aminoalkyle (inférieur)j alkyl{inférieur)aminoalkyle- ' (inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur), “NHNH2, -RR1yRR18, -RHOR^, -S-R-^y, -0(CH2)n~A-Re ou -RReRg, où R^, R1q et Rg représentent chacun un radical alkyle (inférieur) et R-^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), A représente 0, S, RH ou NŒEL et n et R sont tels que définis sous (b)(iii) et (b)(viii), O o (xi) des radicaux -P0(0Rw)2, où Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), (xii) des radicaux -RHR^, où R^ représente un radical phényle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, -GH=RH, -SO^H, -OH, alkoxy (inférieur) , amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amino, -HHCOCH^, -CS2CH3, -S02CH3, -S02 -O , -S02HH2, S=CRH2, S=CRHCH3, si-RH-^} , RH=C-HRyRg, où Ry et Rq représentent chacun indépendamment un radical alkyle i (inférieur), phényle ou phénylalkyle (inférieur), HH=G-Rg, où représente un radieax a.v. i phénylalkyle (inférieur), ou 0=C-R^, où R^ représente un radical amînoalkyle (inférieur), ~RH9, alkyl(inférieur)ami 1- "V 0 dialkyl(inférieur)amino, -Rïï-v^y , -RH-C ^—R-^q, °û représente un radical alkyle (inférieur) ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux phényle et hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), -RH-C^— RH2, alkoxy (inférieur), -OCH2-^> , -0CH2-^^-R02 ou -0(CÏÏ2)2Si(C (xiii) des radicaux -S~C - R.^ » où R-^ représente un radical alkyle (inférieur) portant un radical amino, alkyl(inférieur)amino ou dialkyl(inférieur)amino, (xiv) des radicaux -ÏÏR^.R^, où R^ représente un rt cal alkyle (inférieur) et représente -un radical alkyle (i rieur), alkoxy (inférieur), hétérocyclique, amino ou 0=C-R^, où R^ est tel que défini sous (b)(xii), ou pris ensemble ^ avec l'atome d'azote, R^. et R^ représentent un radical /Vb "yO o avec la restriction que lorsque R^ représente un radical amino ou -0ïï2CH2RH2, R^ représente un radical méthyle et aussi la restriction que R^ et R^. ne peuvent représenter tous deux des radicaux alkyle (inférieurs), (xv) des radicaux -RR^'R^', où R.. ' représente un radical alkoxy (inférieur) et R^.* représente un radical alkyle (inférieur),hétérocyclique, amînoalkyle . (inférieur), alkyl(ïnférieur)amînoalkyle(inférieur), dialkyl(inf érieur)aminoalkyle(inf êrieur) ou 0=C-ùL , où R^ est tel que défini sous (b)(xii), ou tien pris ensemble avec l'atome d'azote, R-' et Rv' représentent un D *- radical L·^. -H | y^ o Θ (xvi) des radicaux -IfiELR E , où B, , Em et E 1 m η l7 m n représentent chacun indépendamment un radical alkyle (inférieur) ou pris ensemble avec l'atome d'azote, représentent un radical -ÎT. 7 , (xvii) des radicaux -R=CH-R , où R représente JL >iL un radical alkyle (inférieur) ou phényle ou hétérocyclique f éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), (xviii) des radicaux -N^CRR, où R représente x y y un radical alkyle (inférieur) ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux phényle et hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), et R est' tel que défini JL sous (b)(xvii), (xix) des radicaux =IT-R , où R représente un P r' radical hydroxyle, alkoxy(inférieur), amino, dialkyl-(inf érieur)amino ou -KH-\ / , (xx) des radicaux -C --^^2^n^l5^l6’ n représente un nombre entier de 1 à 6 et R-^ et R-^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), et Y représente un atome d’hydrogène ou un radical choisi parmi « (a) les radicaux aliphatiques(inférieurs), cycloaliphatiques (inferieurs) ou cycloaliphatique (inférieur)-alipha- " tiques (inférieurs) éventuellement substitués, les substituants portés au nombre de 1. ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), phényl-oxy éventuellement substitués , hétérocycloxy éventuellement substitués, alkyl(inférieur)thio éventuellement substitués, phénylthio éventuellement substitués, hété-rocyclothio éventuellement substitués, mercapto, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl-(inférieur)oxy, alkanoyl (inférieur)amino, phényle éventuellement substitués, hétérocycliques éventuellement substitués, carboxyle, carbalkoxy (inférieurs), carbamoyl, H-alkyl-(inférieur)carbamoyle, N,Ν-dialkyl(inférieur)carbamoyle, f halogéno, cyano, oxo, thioxo, -SO^H, -OSO^H, -S02-alkyle (inférieurs), alkyl(inférieur)sulfinyle, nitro, phosphono et —-OP(OR )(0R ), où E et R sont tels que définis ci-dessus, e r e r _ les substituants portés par le radical alkyl(inférieur)thio au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), amino, .alkanoyl-(inférieur)amino et phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués, les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques ci-dessus au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs) , halogéno, alkyle (inférieurs), halogênoalkyle (inférieurs) , méthanesuifonyle, alkyl(inférieur)thio, amino, ' alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carbûxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (b) les radicaux -0Rs, où Rs représente un radical alkyle (inférieur) ou alkanoyle (inférieur) éventuellement substitué ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux alkyle et alkanoyle au nombre de 1. ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amïno, amino, oxo, alkanoyl(inférieur)amino et phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués et les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogéno-alkyle (inférieurs), méthanesulf.onyle, alkyl(inférieur)thio, alkyl(inf éri eur)amino, dialkyl(inf éri eur)amino, amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (c) les radicaux -S(0) R , où n représente 0, 1 ou 2 Ώ. s et R est tel que défini ci-dessus, 1 (d) les radicaux halogéno, et (e) les radicaux phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués dont les substituants au nombre de 1 ou davantage sont choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inféri eurs), méthane sulf ony1e, alkyl(inférieur)thio, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl-(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxyle, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), et ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec la restriction que lorsque X représente un atome d'hydrogène, X ne représente pas un radical -C^OCH^ILjOCH^.
2.- Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel Y représente un atome d'hydrogène.
3·- Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel X représente un radical alkyle en C-^ - portant éventuellement un radical hydrosyle. Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel Y représente un radical a-hydroxy éthyle.
5·- Composé suivant les revendications là1* dans la formule duquel X représente : (a) un radical 0 -yO (J où n représente un nombre entier de 1 à 6; (h) un radical -(Cïïg) ïffiDH où n représente un nombre entier de 1 à 6 ; (c) un radical -(CH^) HiCO-alkyle),, où n représente un nombre entier de 1 à 6 et dont les radicaux alkyle sont en C1 " C6; m l (d) un radical -(CHp) HE-C-alkyle où n représente un nombre î— Il entier de 1 à 6 et dont le radical alkyle est en C-^-Cg; (e) un radical où n représente un nombre entier de 1 à 6; (f) un radical -(CH^oÔkcH^llI^R5 où n et m représentent chacun indépendamment 1 ou 2 et et RB représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), ou jjh « (g) un radical -(CH^^MC-R. où n représente un nombre entier de 1 à 6 et R° représente un radical alkyle en C^-C^, phényle ou -(CH^). .-O où m représente 1 ou 2.
6.- Composé intermédiaire choisi parmi les composés, de formule : ai ï _/s-- <-N ,P(Q)3 M 0 co7r" Δ X où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi (a) les radicaux aliphatiques(inférieurscycloaliphatiques (inférieurs) ou cycloaliphatique (inférieure-aliphatiques (inférieurs) éventuellement substitués, les substituants portés au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), phényl-oxy éventuellement substitués , hétérocycloxy éventuellement substitués, alkyl(inférieur)thio éventuellement substitués, phénylthio éventuellement substitués, hété-rocyclothio éventuellement substitués, mercapto, arnino, K- alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl-(inférieur)oxy, alkanoyl(inférieur)amino, phényle éventuellement substitués, hétérocycliques éventuellement substitués, carboxyle, carbalkoxy (inférieurs), carbamoyl, N-alkyl-(inférieur)carbamoyle, N,N-dialkyl(inférieur)carbamoyle, halogéno, cyano, oxo, thioxo, -SO^H, -OSO^H, -SO^-alkyle (inférieurs), alkyl(inférieur)suifinyle, nitro, phosphono et —OP(ORp) (OR ) , où R et R sont tels que définis ci-dessus, les substituants portés par le radical alkyl(inférieur)thio au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), amino,r.alkanoyl-(inférieur)amino et phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués, les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques ci-dessus au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (infé-•p-ï απτρΛ - haï . allrvl a (î nférn enrs'l . ΙΊπτΙ a ftnfé— rieurs), méthanesuifonyle, alkyl(inférieur)thio, amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (h) les radicaux -OR , où Rß représente un radical alkyle (inférieur) ou alkanoyle (inférieur) éventuellement substitué ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux alkyle et alkanoyle au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amino, amino, oxo, alkanoyl(inférieur)amino et phénylé ou hétérocycliques éventuellement substitués et les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogéno-alkyle (inférieurs), méthanesuifonyle, alkyl(inférieur)thio, i alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (c) les radicaux -S(0) R , où n représente 0, 1 ou 2 JjL S et Eg est tel que défini ci-dessus, (d) les radicaux halogéno, et / (e) les radicaux phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués dont les substituants au nombre de 1 ou davantage sont choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inférieurs), méthane suif onyle, alkyl (inférieur) thio, amino, alkyl ( inférieur) amino, dialkyl (inférieur) amino, alkanoyl-(inférleur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxyle, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), Q représente un radical phényle. ou alkyle (inférieur), E" représente un radical ester facile à éliminer, x représente 1 ou 2, M représente Gu(ll), Fb(lI) ou Hg(ll) lorsque x représente 2 ou Ag(l) lorsque x représente 1, et de formule : Y ^SHgCOOCH ΎΥ C02R" où Y, Q et E" sont tels que définis ci-dessus.
7·- Composé intermédiaire de formule : γτγ*-τ J-N P (Q) q O 3 C02R" ^ où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi (a) les radicaux aliphatiques (inférieurs), cycloaliphatiques (inférieurs) ou cycloaliphatique (inférieur )-alipha- : tiques (inférieurs) éventuellement substitués, les substituants portés au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), phényl-oxy éventuellement substitués , hétérocycloxy éventuellement substitués, alkyl(inférieur)thio éventuellement substitués, phênylthio éventuellement substitués, hétê-rocyclothio éventuellement substitués, mercapto, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl-(inférieur)oxy, alkanoyl(inférieur)amino, phényle éventuellement substitués, hétérocycliques éventuellement substitués, carboxyle, carbalkoxy (inférieurs), carbamoyl, ÜT-alkyl- ( η rvP ΰτη* ûnn ιΛύ uKamnvl o TT TT—An a Ί VttT ( -î-n-P^-n-î dut» lr»a τ»Ηαττ»η-*τΊ o halogéno, cyano, oxo, thioxo, -SO^H, -OSO^H, -SO^-alkyle (inférieurs), alkyl(inférieur)suifinyle, nitro, phosphono et 0 —OP(OR )(0Η^), où Rq et R^ sont tels que définis ci-dessus, les substituants portés par le radical alkyl(Inf érieur)thïO-au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), amino,'alkanoyl-(inférieur)amino et phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués, les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques ci-dessus au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs) , halogéno , alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inférieurs) , méthanesuifonyle, alkyl(inférieur)thio, amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (b) les radicaux -0Rs, où Rfi représente un radical alkyle (inférieur) ou alkanoyle (inférieur) éventuellement substitué ou un radical phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux alkyle et alkanoyle au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, alkoxy (inférieurs), alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amino, amino, oxo, alkanoyl(inférieur)amino et phénylë ou hétérocycliques éventuellement substitués et les substituants portés par les radicaux phényle ou hétérocycliques au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, . alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inférieurs), méthanesuifonyle, alkyl(inférieur)thio, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, amino, alkanoyl (inférieur) amino , alkanoyl ( inférieur) oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), (c) les radicaux -S(OVR , où n représente 0, 1 ou 2 .Tl s „ et Rs est tel que défini ci-dessus, (d) les radicaux halogéno, et . /· (e) les radicaux phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués dont les substituants au nombre de 1 ou davantage sont choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogénoalkyle (inférieurs), méthane suif onyle, alkyl (inférieur) thio, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkanoyl - (inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxyle, carboxy- alkyle (inférieurs), sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), Q représente un radical phényle ou alkyle (inférieur), E" représente un radical ester facile à éliminer, et 0* T représente un radical (C^H^^C- ou -C-X, où X représente (a) un radical de formule : (i) -0E , où E représente un atome d'hydrogène, a a (ii) -COE^, où représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle (inférieur) éventuellement substitué ou phényle ou hétérocyclique éventuellement sub- t stitué sur le cycle, les substituants portés par le radical alkyle .au .nombre de .1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux halogéno, hydroxyle, oxo, carboxyle, carbalkoxy .(inférieurs), earbamoyle, alkoxy_____ (inférieurs), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amino, alkanoyl (inférieur) amino ou phényle ou hétérocycliques éventuellement substitués et les substituants portés par les radicaux phényle o;u hétérocycliques au nombre de 1 ou davantage étant choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkoxy (inférieurs), halogéno, alkyle (inférieurs), halogéno-alkyle (inférieurs), méthanesulfonyle, oxo, alkyl(inférieur)-thio, amino, alkyl (inférieur) amino, dialkyl ( inférieur) amino, alkanoyl(inférieur)amino, alkanoyl(inférieur)oxy, carboxy, carboxyalkyle (inférieurs) , sulfo et sulfoalkyle (inférieurs), ou (iii) -0C0E , où E représente un radical amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino ou alkyle (inférieur) éventuellement substitué dont les substituants sont tels que définis sous (ii), ou (b) un radical aliphatique (inférieur), cycloaliphatique (inférieur) ou cycloaliphatique (inférieur) aliphatique (inférieur) substitué ou un radical phényle, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique, hétérocycloalkyle (inférieur) ou hétérocyclothioalkyle (inférieur) substitué sur le cycle, les substituants des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, phényle ou hétérocycliques ci-dessus étant (i) des radicaux -C -NR^R^ ou -K=C —- MR^R^, où R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou phényle et R^ et R·^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), phényle ou benzyle, (ii) des radicaux -0Rd, où Rd représente un radi- t cal amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, alkyle (inférieur) substitué ou alkényle (inférieur) ou" phényle, phénylalkyle (inférieur), hétérocyclique ou hété-rocycloalkyle (inférieur) éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux alkyle, phényle et hétérocycliques étant tels que définis en (a)(ii), (iii) des radicaux -OÎCHg) OR , où n représente un nombre entier de 1 à 6 et R^ représente un radical alkyle (inférieur) éventuellement substitué ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le cycle, les substituants portés par les radicaux alkyle, phényle ou hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), (iv) des radicaux -OCOR^’, où R > représente un radical amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino ou Rr, avec la restriction que-R ; ne.-.peut représenter un radical alkyle (inférieur) non substitué, (v) le radical -OSO^H, (vi) ie radical °ίΐθΡ(ΟΗ)2, (vii) des radicaux -0S02Rr, où Rr est tel que défini sous (b)(iii), 0?--- (viii) des radicaux — OP(QR ) (OR ) , où R repré- C 1· c sente un radical alkyle (inférieur) et R^ est tel que défini sous (b)(iii), (ix) des radicaux -S(0)nRd, où n représente 0, 1 ou 2 et Rd est tel que défini sous (b)(ii) ou représente, au cas où n=0, un radical R^=C-ER,Jï8, où R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) et R^ et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), avec la restriction que Rd, ne peut représenter un radical phényle non'substitué, (x) des radicaux -C0Rf, où Rf représente un radical aminoalkyle (inférieur), alkyl(inférieur)aminoalkyle- ! (inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur), -HNH2, -ER17ERi8, -EH0Ri9, -S-Ri7, -0(GH2)II-A-Re ou -NR R , où In, R-· q et représentent chacun un radical e g l/7 ±ô e alkyle (inférieur) et R^g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), A représente 0, S, EH ou ECH-, et n et R_ sont tels que définis sous (b)(iii) et (b)(viii) J S ! (xi) des radicaux -P0(0R )„, où R représente un W C, W atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), (xii) des radicaux -EHR^, où R^ représente un radical phényle ‘ éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, -0ïï=HH, -SO^H, -OH, alkoxy (inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)-amino, -EHCOCH-,, -GSpCÏÏ., -S0pCH-., -SO , -S0PEHP, I » i 0 ι '—' S=cm2, S=CEHCH3, S=C-Eïï-^3 » M=C-ER7R8,' OÙ R? et Rg représentent chacun indépendamment un radical alkyle (inférieur), phényle ou phénylalkyle (inférieur), EH=C-Rn, où B.£ représente un radical alkyle (inférieur), phênyle ou phénylalkyle (inférieur), ou 0=C-JL, où R^ représente un radical aminoalkyle (inférieur), -Mïï0, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, —R-^q, ®io représente un radical alkyle (inférieur) ou phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants portés par les radicaux phényle et hétérocycliques étant tels que définis sous (a)(ii), -RH-C^— RH2, alkoxy (inférieur), -OGH2-£^ , -0Cïï2-^^~ITO2 ou -0(CH2)2Si(CH3)3, (xiii) des radicaux -S-C R^, où R-q représente un radical alkyle (inférieur) portant un radical amino, alkyl(inférieur)amino ou dialkyl(inférieur)amino, (xiv) des radicaux -NR.R, où R. représente unradi- J ^ J cal alkyle (inférieur) et R^.-représente un radical alkyle .(inférieur), alkoxy (inférieur), hétérocyclique, amino ou 0=C-R^, où R^ est tel que défini sous (b) (xii) , ou pris ensemble ^ avec l’atome d’azote, R^. et R^ représentent un radical 0 0 avec la restriction que lorsque R^. représente un radical amino ou -CH2CH2NÏÏ2, R^ représente un radical méthyle et aussi la restriction que R.. et R^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux alkyle (inférieurs), (xv) des radicaux -RR.’R,’, où R.’ représente ü ^ ü un radical alkoxy (inférieur) et R^.’ représente un radical alkyle (inférieur),hétérocyclique, aminoalkyle (inférieur), alkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur), i dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur) ou 0=G-31 , où IL est tel que défini sous (b)(xii) ou tien pris ensemble avec l'atome d'azote, Ej 1 et E^.' représentent un radical -(o 0 © (xvi) des radicaux -NR-jE^R^ ou R-p. Em et Rn représentent chacun indépendamment un radical alkyle (inférieur) ou pris ensemble avec l'atome d'azote, représentent un radical . ,
8.- Composé intermédiaire suivant la revendication 7,dans la formule duquel X représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle ou α-hydroxyéthyle et T représente un radical -C-X. ► 9-- Composé intermédiaire suivant la revendication 7, dans la formule duquel Y représente un atome d'hydrogène ou un radical a-hydroxyéthyle et T représente un radical a. -C-X où X représente : (a) un radical ^vO <y où n représente un nombre entier de 1 à 6; (h) un radical -(CÏÏ^^NHOH où n représente un nombre entier de 1 à 6; (c) un radical -(CH^) P0(0-alkyle)2 où n représente un nombre entier de 1 à 6 et dont les radicaux alkyle sont en °l " °6; m »I N (d) un radical -(CEL) KH-C -alkyle ou n. représente un_ nom - c* Tl bre entier de 1 à 6 et dont le radical alkyle est en Cp-Ogî (e) un radical -(CHoù n représente un nombre entier de 1 a o; 0 d (f) un radical -(CH9) OC(CHp) HeAÎ où n et m représen- il 4-. m A B ✓ tent chacun indépendamment 1 ou 2 et R et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur)» ou . . il « (g) un radical -(C^^ÏJHC-R où n représente un nombre entier de 1 à 6 et Rc représente un radical alkyle en - C^, phényle ou -(GH,>)m ~o où m représente 1 ou 2.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce’ qu'elle comprend comme constituant actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou esters physiologiquement hydrolysables, outre un véhicule ou diluant pharmaceutique- > ment acceptable.
11. Procédé pour combattre les infections bactériennes, caractérisé en ce qu'on administre à l'hôte infecté, en quantité suffisante pour combattre l'infection, une com- . position pharmaceutique suivant la revendication 10.
12. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule : fi fl—C-X D «J N P(Q)3 ο 3 C02R" où Q représente un radical phényle ou alkyle (inférieur), 11 T? T*ATïT>PHATvhA un TvirH cal pr-Hpt farnle à éliminer et X et Y sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte à une température s'échelonnant de juste plus de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du solvant, on élimine suivant des techniques classiques le radical ester facile à éliminer et éventuellement d'autres radicaux protecteurs et, au cas où Y représente un atome d'hydrogène et si la chose est désirée, on convertit le produit en tout autre produit recherché dans la formule duquel Y ne représente pas un atome d'hydrogène en faisant réagir ce produit avec un réactif électrophile approprié dans un solvant inerte en présence d'une hase forte. !·- i
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT368506B (de) * 1979-02-24 1982-10-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen
DE3121510A1 (de) * 1980-07-04 1982-06-16 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
EP0069378B1 (fr) * 1981-07-08 1987-01-07 Hoechst Uk Limited Dérivés de pénème antibactériens
DE3277696D1 (en) * 1981-07-15 1987-12-23 Sumitomo Pharma Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
EP0082113A1 (fr) * 1981-12-04 1983-06-22 Ciba-Geigy Ag Dérivés 2-aminobutyl de 2-pénème, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU185491B (en) * 1981-12-30 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
HU185493B (en) * 1981-12-30 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
US4552696A (en) * 1982-04-09 1985-11-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
KR900007181B1 (ko) * 1982-07-08 1990-09-29 훽스트 유케이 리미티드 펜엠 유도체의 제조방법
JPS5946289A (ja) * 1982-09-08 1984-03-15 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
EP0109362A1 (fr) * 1982-11-16 1984-05-23 Ciba-Geigy Ag Composés hétérocycliques, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur application
EP0112283B1 (fr) * 1982-11-16 1987-08-12 Ciba-Geigy Ag Dérivés hétérocyclylthio, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur application
EP0109044B1 (fr) * 1982-11-16 1986-10-15 Schering Corporation Pénèmes, compositions pharmaceutiques les contenant, procédé pour leur préparation
DE3382761T2 (de) * 1982-11-29 1995-03-09 Schering Corp Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
US4675317A (en) * 1983-01-25 1987-06-23 Merck & Co., Inc. 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4610823A (en) * 1983-01-25 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
JPS59152387A (ja) * 1983-02-10 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd 新規ペネム化合物
EP0125208A1 (fr) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag Dérivés d'amino-alcoyl-inférieur-pénème, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur application
EP0125207A1 (fr) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag Dérivés de 2-tetrazolylpropyl-2-pénème, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur application
CA1283906C (fr) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa COMPOSE DE .beta.-LACTAM ET PROCEDE DE PRODUCTION
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
EP0148128A3 (fr) * 1983-12-30 1985-08-07 Ciba-Geigy Ag Dérivés de pénème optiquement actifs
GB8416565D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Hoechst Uk Ltd Antibacterial derivatives
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
JP2520229B2 (ja) * 1985-03-09 1996-07-31 サントリー株式会社 ２−アゼチジノン誘導体の製造法
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
GB8509181D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
GB8520631D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Hoechst Uk Ltd Derivatives
GB2179350B (en) * 1985-08-16 1989-11-15 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0hept-2-ene derivatives
GB2187448B (en) * 1986-03-06 1990-10-24 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
GB2195627A (en) * 1986-08-12 1988-04-13 Hoechst Uk Ltd Penem derivatives
EP0256990A1 (fr) * 1986-08-20 1988-02-24 Ciba-Geigy Ag Composés à groupe pyridinio
EP0275002A1 (fr) * 1987-01-09 1988-07-20 Hoechst Aktiengesellschaft Procédé de préparation de dérivés de 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]-hept-2-ène
DE3882730D1 (de) * 1987-02-11 1993-09-09 Ciba Geigy Ag Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren.
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
EP0297042A1 (fr) * 1987-06-23 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Dérivés de pénème substitués
GB9110507D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
CA2188051A1 (fr) * 1995-02-17 1996-08-22 Masaji Ishiguro Derives de peneme et agent anti-bacterien les contenant
KR20000076105A (ko) 1998-01-13 2000-12-26 도리이 신이찌로 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4070477A (en) * 1975-12-08 1978-01-24 Ciba-Geigy Corporation 2-Penem compounds
LU77306A1 (fr) * 1977-05-09 1979-01-18
EP0000636A1 (fr) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Composés dérivés pénème, procédés pour leur préparation, leur utilisation dans les compositions pharmaceutiques et les azétidinones utilisées dans leur préparation
DE2732556A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von flammhemmenden polycarbonaten
JPS5466695A (en) * 1977-11-08 1979-05-29 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003415A3 (fr) * 1978-01-20 1979-08-22 Glaxo Group Limited Composés bêta-lactames, procédés pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et les intermédiaires pour leur préparation
EP0042026B1 (fr) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag Dérivés d'azétidin-2-one 3,4-disubstitués et procédé de préparation
EP0003892A1 (fr) * 1978-02-16 1979-09-05 Glaxo Group Limited Composés bêta-lactames, procédés pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et les intermédiaires pour leur préparation
JPS5559193A (en) * 1978-09-20 1980-05-02 Glaxo Group Ltd Bblactam compound
JPS5569591A (en) * 1978-11-17 1980-05-26 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
EP0013067A1 (fr) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Agents antibactériens à cycle bêta-lactame bicyclique, leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques, procédés pour leur préparation et intermédiaires à utiliser dans de tels procédés
ZA80993B (en) * 1979-02-24 1981-02-25 Erba Farmitalia -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof
AT368506B (de) * 1979-02-24 1982-10-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS55143993A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation

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