LU81985A1 - Nouveaux derives d'imidazole,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

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du (iilß Trieur le Mui,:re .... . de l'Économie NatiO" s’a et Cl .i;;s JL· /·;::" es -· ·/·-- u·. hvre : .................... ........ ·/·’]

Service de la Propriété ïnc!-:y'-r;ç?Ie I-UXEMBOUBG

Demande de Brevet d’invention I. Hébété ---------!>&··société-clitst-Iär £ËriROüSj&Jîi&Ct“»-· CaXlô ÎÜJV, -^L^vi'5. ?:·ΐϊΐ3 Xä^a'I/ ·. <ι» ----------fi-ç&Mli3»-ds Γ3·;κ( ΐ^,.ι-^ΰΙ’Ι-Λΐ V·? —K3g 'Ikc«i îlisocbi:, à îo5o Bi-GX£%SS·, -Γ«Ιυ1·^#··-Ξ:«ν'€·^.Γί^1>3·· ·1νΓ·: i?:5& -r >-.· , ...........5'acqaas-&-I'&ç^arr-aslssant· -en·· qualité---dô- sran>.lafcaü?e...............................

dépose ce —d©^e™déeeiVrb-i?e--~3i-9oo-~sô-ixsîi-v-ô*-4tx-'*a-sî.i£------------------ ,3> ^ £· ............ .J g........heures, su ÜVImïstère de rÉeoiîon:5e X^;·ourle et des Clssses iv^oyer-r.es. à X~uλembourg : v 1, la présente requête pour l'obtention d'un brevet d’invention concernent : ...........®î?ouveaux-Géri vês d-Hmida zole » reur · procédé -~d<® ••••pæ^âuçfeion (4' • et-co^iK^si tioir-ph-a-maee* tfci-^ae·-1 es--CGS tSKant-··.................—.......... -----....................

déclare, er. assumant îa responsabilité de cette déclaration, eue ries·· inventeurfs) est (sont) · ............iv^-retsr EâVÎard -eROSS>- -21.....eberry-Av-esuey~ä- ............... *5) ....................... Kent> -Grande-Bretagne...........................................------............................................................................................

-.........S;·;'*····· 'Bc*w^e“"-"Peefrrf.....€· “·Λ.ΐ··ΐ1·-η5-%Ό·ϊτ·-C-.*<?Se·/·- -ΛΧν-βϊ'-Γ -iO-^a-S-r - .............................Kent·,-.....Grande-Bretagne........................................................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de........SMiX*n[-GEî>- -Kent·......... le ........-2§--GGfcôbre.....19 79 3. la description en langue ....................française..................... de l’invention en deux exemplaires ; 4................ff........ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement â Luxembourg, ie..............12.....décembre·· 19-7-9..................................................-..........................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..............................-brevet......................................déposée® en (7)..............Grande-Bretagne.....................................................

le..............13 décembre 1378..........{Ho,......48367/78}...................................................................................................................(8) au nom de .. ..........PFIZER LIMITEE............................................................................................................................................................................9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

..............351.....bld··......Royal.......................................................................................................................................................................................................(1°) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes .*r .susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ...................1.1.....................mois.

- J |L r r·, f·. ts ’ / ; \Le --i-rinariSataire y...........’ç ) . \ .B— V_: .......

<· II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 3~ Pr. le Ministre à.................tc heures .·'/" ^ â^iËconomie Nationale'fet.des Classes Moyennes, i i 1¾ |\ {ψ.

Coi B % gjl §) f) I A GSÖ07 .......*. y / / h , w____« r—: _____—... _ \?.trr ____,....-—... _— . ;.ί.../ \'Λ .‘A '>!: ί.Λ r ;dU;'| j r;-j · ' '·· ’*-••-t / '.'/ »7 777/)77/ Πη m λ·-.:;ε

Du 1 3 :o:V;:,xE 19 78 ! j \ f " f r f i V V v ' \ \ ' j v - V. ·. \ --1 p. Mémoire Descriptif t déposé à l'appui d’une demande de

BREVET D’INVENTION

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i il | su ‘ Luxembourg

au nom de: PFIZER CORPORATION

.f : ! »,· pour: "Nouveaux dérivés d * imidazole, leur procédé de production 1 ; et composition pharmaceutique les contenant".

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La présente invention δ trait à des dérivés d'Imidazole et elle concerne plus particulièrement certains N~(phénûxyslkyl)iir<idêZOles substitués dans le | noyau phénylique avec des groupements acides et polaires.

J 5 Ces composés sont capables d’inhiber sélect'/ernent | l’action de l'enzyme appelé thrombcxane-synthétase sans ί inhiber notablement l’action des enzymes appelés pros- I tècycline-synthétase et cyclc-cxygenäse. Les composés | de 1 * invention peuvent donc être utiles , par exemple, dans ! 10 le traitement ce la thrombose, ces troubles cardiaques ! c * | - de l’ischémie, de l'apoplexie, de 1’attaque ischémique J. transitoire, de la mioraine et des complications vascu- { 1aires du diabète.

,| L'invention propose des composés de formule : | 15 générale : # KK - (CE0) —_ O - - - ^ (dans laquelle R est un groupe NQ2, CN, SC^NH^j alcanoyle en Ca à C4, C02R2, CH2C02R2, OCti^O^R2, CONHR3, a^CONHR3, OCH2CONHR3, C0N(R4)2, CH2C0N(R4)2, 0CH2C0N(R4)2, nhr5, CH2NHR3, tétrazolyle, CH2“tétrazolyle et OCH2-tétrazolyle; 20 est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle i *v” en à C^, un groupe alkoxy en è ou un atome d'halogène; 2 R est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4; 25 R3 est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle ί en à C^, alcanoyle en à C4, alkylsulfonyle en ;* à C4, cyano, benzoyle ou benzènesulfonyle, le noyau : phényle du groupe benzoyle ou benzènesulfonyle portant | éventuellement un ou plusieurs substituants tels que des ! 30 groupes alkyle en à C4? alkoxy en à C4 ou CP^ ou , des atomes d'halogènes, chaque groupe R4 est un groupe [ > 2 elkyle en à ou bien deux croupes R4 forcent avec 1 ' atome d'azote euquel ils sont liés un croupe c-yrrolidino, pipéridino ou morpholino; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alca-5 noyle en à (alkoxy en à C^îcarbonyle, carbamcyle, ou (alkyle en à C4)carbamoyle; et n_ est égal à 2 ou 3) ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs bioprécurseurs· ·** 10 L'invention concerne également un procédé pour inhiber l'action de l'enzyme appelé thromboxane-synthé-t tase chez un animal ou un être humain, sans inhibition notable de l'action des enzymes appelés prcstacycline-synthétase et cyclo-oxyaénase, procédé qui consiste à 15 administrer à l'animai ou a 1'homme une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou d'une composition pharmaceutique renfermant ce composé ou son sel en association avec un diluant ou véhicule acceptable du 20 point de vue pharmaceutique.

L'invention concerne en outre un composé de formule (I) ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou une composition pharmaceutique renfermant ledit composé ou son sel en association avec 25 un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, en vue du traitement d'un animal ou d'un être - humain pour inhiber l'action de l'enzyme appelé thromboxane- synthétase sans inhibition notable de l'action des enzymes appelés prostacycline-synthétase et cyclo-oxygénase.

; 30 L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou un bioprécurseur de ce composé en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.

35 L'invention concerne aussi des bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I). Aux fins du présent mémoire, l'expression / ^ 3 : «bic-pr écucseur acceptable du point ce vue phsr.-.aceu tique" ! * d'un compose de formule (I) désigne un composé dont la ; formule difrere oe celle des ccn.pcsés de formule (X) mais qui, néanmoins^,· par administration à un animal ou à un 5 être humain, est converti dans l’orçanis-me du patient en un composé de formule (I).

j Des sels d’addition d'acides acceptables du | point de vue pharmaceutique des composés de l’invention { sont des sels formés avec des acides portant des anions I 10 acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple :j ' des sels tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate ou i *5 ; bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, maléate,

S

’ fumarate, lacté te, tartrate, citrate, gluconate, succi— :| nate et p-toluènesulfonate.

! « , 'ΐ 15 Dans le présent mémoire, le terme «halogène" ; désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Des | groupes alkyle et alkoxy ayant 3 ou plus ce 3 atomes ce j| carbone peuvent être des groupes è chaîne droite ou rami fiée. Des groupes alcanoyie avant 4 atomes ce carbone

Ij 20 peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée.

I Des composés appréciés de la présente invention ! comprennent les composés dans lesquels n_ est égal a 2, r! ‘ 1 ceux dans lesquels R est un atome d’hydrogène et ceux | dans lesquels R est un groupe carboxy, carbamoyle ou N- f 25 (mono ou diméthyl}carbamoyle (notamment en position 4) 5; 1 χ j! et R est un atome d'hydrogéné. Des composés individuels particulièrement appréciés comprennent les composés sui-

Ivants : l-[2-(4-carbamoylphénoxy)éthyl]imidazole, l-[2-(4-N-méthylcarbamoylphénoxy)éthyl]imidazole, l-[]2-(4-N,N-30 diméthylcarbamoylphénoxy)éthyl]imidazole et l-[2-(4-carboxy- - phénoxy)éthyl]imidazole, ce dernier composé étant parti- ^ culièrement apprécié.

- Les composés de l’invention peuvent être pré parés par différents procédés. Dans un procédé conforme ! 35 à l’invention ces composés sont préparés par réaction d’imidazole avec un hydrure de métal alcalin et addition / d’un composé de formule : i 4 ./ <'1

Bal—--(CE,)-- 0 -? > ---(H) r dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne le chlore, le brosse ou l'iode.

La réaction est avantageuseir.ent conduite par addition d'un équivalent de l'hydru,e de métal alcalin, 5 tel que l'hydrure de sodium,s une solution c ’ imidazole dans un solvant organique inerte anhydre, par exemple le N, N—dirnéthylformamide, le dirr.éthylsulf oxyde ou l'hexa-méthylphosphoramide. La solution est ce préférence refroidie au cours des stades initiaux de l'addition, mais le 10 mélange réactionnel est en général chauffé a I00°C pendant 10 è 15 minutes pour achever la réaction lorsque l'addition de l'hydrure de métal alcalin est terminée. La solution est ensuite refroidie et 1'haloaénure (II) est ajouté de préférence en quantité d'un équivalent ou en un léger 15 excès sous la forme d'une solution dans le même solvant.

; On peut laisser la réaction s'accomplir à la ! température ambiante, mais il est généralement préférable j de chauffer le çnélange réactionnel^par exemple à 100°C, 1 _ pour accélérer la réaction. Dans ces conditions, la réaction 20 est en général sensiblement terminée en une période de 10 heures. Le produit réactionnel est traité d'une manière classique, par exemple par élimination du solvant sous - vide, extraction au solvant et recristallisation.

„ Naturellement, certains des groupes R peuvent > 25 être obtenus par des réactions de transformation chimique· et ces possibilités sont bien connues de l'homme de l'art.

j Ainsi, par exemple, des composés de formule (I) dans la- | ; quelle R est un groupe amino peuvent avantageusement j être préparés par réduction du composé correspondant de ! 30 formule (I) dans laquelle R est un groupe nitro. Cette i Ç v réduction est «àsèment effectuée par hydrogénation catalytique sur un catalyseur métallique tel eue le nickel de Rsney» dans un solvant organique inerte vis-à—vis de la réaction» à la température ambiante» ou bien à titre j 5 de variante, en utilisant du fer en poudre dans de l'acide 1 chlorhydrique. De même, la réduction d'un composé de for- Ί I mule (I) dans laquelle R est un croupe cy&no, en utilisant i i par exemple 1'hydrure de lithium et d'aluminium, donne

| le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R

j 10 est un groupe aminométhyle.

| Lîs amines ainsi produites peuvent naturellement Iêtre converties en divers dérivés substitués sur l'atome d'azote» par des réactions classiques» Ainsi, des composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe amino ou I 15 aminométhyle peuvent être convertis en comocsés dans 1es- 5 5 k ' ; auels R est un croupe NKR ou CH-NKR et R' est un radical ' *- formyle, elcanoyle en s C^, alkcxycarbonvle, carbamoyle ou alkvlcarbamoyle, par réaction avec une substance conve-I nabiemeni choisie telle aue, respectivement, un aoent 20 de formylation, un agent d’acylation, un chloroformiate | d'alkyle, le cyanate de potassium ou un isocyanate d'alkyle».

Ainsi, par exemple, la réaction du dérivé à substituant aminométhyle avec l'anhydride acétiaue dans l'acide acé- j. .

i tique donne lé composé correspondant dans lequel R est un 25 groupe -CH2NHCOCH3; de même, la réaction d'un dérivé aminé dans lequel R est un groupe avec le cyanate de potassium donne le dérivé uréido correspondant dans lequel R est un groupe -NHC0NH2» L'hydrolyse d'un composé de formule (X) dans la-30 quelle R est un groupe cyano avec le peroxyde d'hydrogène ? en milieu alcalin peut être utilisée pour donner un dérivé de carbamoyle dans lequel R est un groupe C0NH2 ou bien, i- à titre de variante, .une hydrolyse plus énergique du dérivé nitrilique ou du dérivé de carbamoyle donne l'acide 35 correspondant dans lequel R est un groupe carboxyle. Des acides peuvent aussi être obtenus par une hydrolyse classique des esters correspondants, catalysée par un acide j ou par une base, c'est-à-dire lorsque R est un groupe 6 O y ^ y CO«R » CH.CO R ou QCH^COJ** et R est un croupe alkyle en a C^, par ext· t-ple en utilisant une solution aqueuse d ' hydi cxyde de sod ium ou 1'acide ch 1 orhydrique.

Les acides peuvent être convertis en différents 5 dérivés par des procédés classiques. Ainsi, la formation du chlorure d'acide; par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle/suivied'une réaction avec l'ammoniac donne les smides dans lesquels R est ungroupe CONH^. De même, la réaction du chlorure d'acide avec une alkylamine 10 à groupe alkyle inférieur en C. à C/ donne des composés C $ 3 dans lesquels R est un groupe COKi-iR et R est un radical alkyle en à ou bien la réaction avec une di(alkyle inférieureîamine ou avec la pyrrolidine, la pipéridine ou la trtorpholine donne des composés dans lesquels R est un 4 15 groupe C0N(R >2«

Les amides dans lesquels R est un croupe CGNr^; CH_CGNK„ ou OCh’ CONH- peuvent aussi être obtenus a partir des esters correspondants dans lesquels R est un groupe '22 2 CO^R : CH^CO^R ou respectivement OCF^CC^R^ (notamment 20 lorsque R2 est un groupe méthyle ou éthyle) par traitement avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniac. Là enore, on peut ensuite faire réagir ces composés pour obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R est ungroupe CONHR·5, CH2CONHR3 ou OCH2CONH3 et R3 est un radical alca- 25 noyle, alkylsulfonyle, benzoyle ou benzènesulfonyle, par des procédés classiques. Ainsi, les dérivés de carbamoyle 3 3 dans lesquels R est un groupe CGNHR , CH^CONHR ou 3 3 ' ' ù OCOCHNHR et R est un radical alcanoyle en C„ à peuvent être préparés par une réaction c ' acylation en utilisant 30 par exemple le dérivé d ' imidazolide préparé à partir d'un -? acide aîcanoïque en CΛ a par réaction avec le N,N'- carbonyldiimidazole. Une réaction similaire peut être 3 utilisée pour préparer des composés dans lesquels R est * ungroupe benzoyle, c'est-à-dire en utilisant l'acide 35 benzoïque et le N,N'-carbonyldiimidazole. Les composés 3 dans lesquels R est un groupe cyano ou un groupe alkyl-sulfonyle ou benzènesulfonyle peuvent de même être l 7 préparés par réaction de l'-cice correspondant dans lequel K est un groupe CO H, CH CO,H ou OCH.CC.H avec le K. N ' - «T c. i £ s, csroonyj. ai Imidazole et addition de cyanamids ou de 1 *alkyl-. \ sulfamide ou du bensènesulfamide désire, le produit dans ! 5 ce cas étant isolé sous sa forme tautomtérique, c'est-à- » dire sous la forme d'un dérivé d'acide carbcxioidioue.

; Des composés dans lesquels R~ est un groupe sulfamide

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1 f peuvent être préparés a partir du composé non substitué

Ide formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène 10 par réaction de cré.orcsulfonylation, par exemple par réaction avec l’acide chlorcsulfonique et le pentachlorure f de phosphore, suivie d'un traitement avec une solution : V' aqueuse concentrée c'ammoniac. Les composés dans lesquels R est ou contient un groupe tétrazolyie sont préparés à v 15 partir du dérivé cyano correspondant par réaction avec ··. l'azoture de sodium et le chlorure d’ammonium· 1 Toutes les réactions ce transformation ci-dessus ;| sont des réactions tout à fait classiques et les conci- f tiens de leur mise en oeuvre sont bien connues de l’homme 20 de l'art, de même que d'autres possibilités et variantes.

i Les composés de départ de formule (II sont des ’ composés généralement connus. On peut les préparer à partir ; d'un phénol convenablement substitué, par réaction avec l'hydrure de sodium et un halogénure d'arylsulfonyloxy- 25 éthyle ou propyle pour former les composés de formule (II) dans laquelle _n est respectivement égal à 2 ou 3.

On a observé que les composés de formule (I) inhibaient sélectivement l'action de l'enzyme appelé éhrom- boxane-syntnétase sans affecter notablement l'action de 30 la prostacycline-synthétase ou de la cyclo—oxyaénase.

i "* Ainsi, ces composés sont intéressants à utiliser dans le • , » v'_ traitement de divers états cliniques qui sont caractérisés * par un déséquilibre .du rapport prostacycline/thomboxane

Ag· Pour les raisons exposées dans ce qui suit, ces condi- ! 35 tions peuvent inclure une thrombose, des troubles cardia- ! ques par ischémie, l'apolexie, l'attaque ischémique ! ! transitoire, la migraine et les complications vasculaires j ' du diabète.

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Des travaux ce recherche ont permis d’établir que dans la plupart ces tissus r le produit dominant du métabolisme de l'acide arachidunique est l'une de deux substances instables, à savoir le thromboxane A2 (TxA^) 5 ou la prostacycline (PGI^). (Voir "Proc. Nat . Acad.

Sei." U.S.A., 1975, 72, 2294; -Nature".. 1976, 263, 663; "Prostaglandins, " 1976, jl2 697.’. Dans la plupart des cas, les prostaglandines PGE^» PGir2^ e*- ?GE>2 sont °es sous~ produits relativement secondaires dans ce mode de bio-10 synthèse. La découverte du thromboxane A* et de la pros-tacycline a notablement favorisé la compréhension de l'homéostase vasculaire; la prostacycline par exemple est un puissant vasodilatateur et inhibiteur de 1'agrégation des plaquettes et^sous ce dernier rapport, elle constitue 15 la substance endogène la plus puissante que l'on ait découverte jusqu’à présent.

L'enzyme appelé prostacycline-synthétase est situe dans la couche endothéliale des vaisseaux et il est alimenté par des endoperoxydes libérés par les plaquettes 20 sanguines au contact de la paroi vasculaire. La prostacycline ainsi produite joue le rôle important d'empêcher le dépôt des plaquettes sur les parois des vaisseaux (voir "Prostaglandins1’, 1976, 12, 685; '"Science", 1976, 17; "Nature", 1S78, 273, 765).

25 Le thromboxane est synthétisé par l'enzyme appelé thromboxane-synthétase qui siège par exemple dans les plaquettes sanguines. Le thromboxane est un puissant vasoconstricteur et favorise l'agrégation plaquettaire.

A ce titre, ses actions sont en opposition directe avec 30 celles de la prostacycline. . Si , pour une raison quel-* conque, la formation de prostacycline par les vaisseaux ^ est contrariée, les endoperoxydes produits par les pla- v quettes au contact de la paroi vasculaire sont convertis en thromboxane, mais ne sont pas transformés efficacement 35 en prostacycline ("Lancet1,‘ 1S77, 18; "Prostaglandins", 1978, _13, 3). Le déplacement de l'équilibre prostacycline/ thromboxane en faveur de cette dernière substance pourrait -i entraîner une agrégation des plaquettes, une vasoconstriction / : ("Lancet·} 19'L. 473; "Science”, 1976, 1135; “Acer. J.

; ' Cardioîoçy", 373, 41, 787) et une sensibilité élevée : à 11 ethérothr :vrbose ("Lancet" (i) 1977, 1216). ïi est I également connu que dans l’athérosclérose expérimentsie, 5 la production de prostacycline est supprimée et la production de thromboxane est favorisée ("Frostes!andins”, 1977, J14, 1025 et 1035). Ainsi, le thromboxane A^ a été impliqué comme «cent responsable dans l’angine de poitrine, l’infarctus du myocarde, la mort par crise cardiaque et 10 l’apoplexie (Throrrb. Haemostatis, 1S77, 38, 132). Des . études portant sur des lapins ont montré que des modifica tions de 1'électrocardiogramme représentatives de ces ’ v- conditions sont produites lorsque du thromboxane fraî-

Ichement préparé est injecté directement dans le coeur 15 de l’animal ("Biochem. Aspects of Frcstaglandins and

Thromboxanes”, Editions N. Khsrasch et J. Fried, Academie | Press 1977, page 189). Cette technique est considérée I comme représentant un modèle remarquable sur l'animal des

crises cardiaques de patients atteints de maladies corc-; I

20 nariennes, et elle a été utilisée pour démontrer que i l’administration d’un composé supposé apte à antagoniser ' les effets du thromboxaneprotège les lapins des consé quences nuisibles de l’injection du thromboxane A^.

Un autre domaine dans lequel un déséquilibre 1 25 PGI2/TXA2 est considéré comme étant une cause contribuante est celui de la migraine. La céphalée appelée migraine est associée à des changements du flux sanguin intra-jl et extra-cérébral, en particulier à une réduction pré céphalalgique du flux sanguin cérébral suivie d’une dila-30 tation des deux zones vasculaires pendant la phase céphalalgique.

j Avant le développement' de la céphalée, les taux sanguins en 5-hydroxytryptamine sont élevés et cel'a laisse à penser a l'apparition d’une agrégation in vivo et à la 35 libération de l'amine des réserves plaquettaires·. Il est connu que les plaquettes sanguines de patients atteints / de migraines sont plus promptes à s’agréger que ne le 'l-'v ' ο sont celles d’individus normaux (J. Clin. Pathol., 1971, • 24, 250; nJ. Heedecne"» 1977, 17, 101). En outre, on a maintenant admis qu'une anomalie de la fonction des plaquettes est non seulement un facteur important dans la 5 pathogénèse des crises de migraine, mais qu'elle constitue en fait leur cause principale (♦'Lancet" (i), 197S, 501).

En conséquence, un médicament qui modifie sélectivement la fonction des plaquettes en inhibent la formation de thromboxane A2 pourrait présenter un intérêt considérable 10 dans le traitement de la migraine.

. Des anomalies du comportement des plaquettes ont été remarquées chez des patients atteints de diabète sucré ("Ketabolism", 1979, 28, 394; »'Lancet**, 1978 (i) 235). Il est connu que des patients diabétiques sont par- 15 ticulièrement sensibles aux complications microvasculaires, à l'athérosclérose et a la thrombose et une hyper-réactivité plaquettaire a été suggérée comme cause d'une telle angio- pathie. Les plaquettes des diabétiques produisent des ouantités élevées ce TxE„ et de cislcér.vce maloniaue c 20 (Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for

Therapy", Leeds, Grande-Bretagne, avril 1979). De même, il a été démontré que chez des rats atteints de diabète expérimental, la production vasculaire de prostacycline est altérée et que la synthèse du TXA2 par les plaquettes 25 est élevée (quatrième conférence internationale sur les prostaglandines, Washington, D.C., Mai 1979). Ainsi, le déséquilibre entre prostacycline et TXÄ2 est considéré comme responsable des complications microvasculaires du diabète. Un inhibiteur de TxA2~synthétase pourrait donc 30 trouver une utilité clinique dans la prophylaxie de ces ~ complications vasculaires.

- L'aspirine et la plupart des autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiques inhibent l'enzyme appelé cyclo-oxygénase. Cela a pour effet d'interrompre 35 la production des endoperoxydes de PGG2/H2 et, ce faisant, de réduire tant le'taux de prostacycline que celui de thromboxane A2· L'aspirine et les médicaments du même type W' ^ ·1 JL. J.

ont été évalués cliniquement en vus ce la prévention de 1'apoplexie et de la crise cardiaque ("Kev England J. Ked-.", 197S, 299, 53; 1976, 1186;· "Stroke", 1977, ; 8 301).

j 5 Bien que certains résultats encourageants aient . été obtenus avec ces médicaments, un composé qui inhibe | spécifiquement la formation de thromboxane Ag en laissant intacte la biosynthèse de la prostacycline offrirait davantage d’intérêt dans ces conditions cliniques ("Lancet”, ; 10 (ii)j 1978, 780).

L’effet ces comocsés ce formule (I) sur l'enzyme * \r appelé thrombGxane-synthétase et sur les enzymes appelés i! ^ s prostacycline-synthétase et cyclo-cxygénase a été mesuré J par les épreuves enzymatiques suivantes effectuées in 15 vitro.

j 1· Cyclo-oxycénase.

Des micrcsomes de vés icules séminales ce béliers [ ("Eiochemistry", 1971, 10, 2372) sont incubés avec de | l'acide arachidonique (100 um : 1 minute à 22e) pour pro- 20 duire le composé PGH2 et des portions aliquotes du mélange réactionnel sont injectées dans un courant de solution î de Krebs et de bicarbonate à 37°C (contenant un mélange i [ d'antagonistes ("Nature", 1976, 218, 1135) et d'indométha- l; I eine ("Brit. J. Pharmacol.", 1972, 45, 451) baignant une j 25 bande découpée en spirale dans une aorte de lapin ("Nature", j 1969, 223, 29 ). L'aptitude d'un composé à inhiber l'en zyme est mesurée par comparaison des élévations de la tension isométrique produite par le composé PGH2 en l'absence du composé d'essai, et après incubation préala-- 30 ble de l'enzyme avec le composé d'essai pendant 5 minutes.

r 2. Prostacycline (PGI^)-synthétase.

IDes microsomes de l'aorte de porc ("Nature", 1976, 263, 663) sont incubés (30 secondes à 22eC) avec la substance PGH2 produite comme indiqué en 1) et des 35 portions aliquotes sont soumises à une épreuve biologique l i * - " 2 eoiï,«»e Indiqué en 1). La production ce ?S12 est évaluée indirectement par mesure de la réduction ce la tension , induite par PGH2 (la substance PGI^ elle-même ne produit pas de contraction de 1’sorte)· On peut prévenir comple— 5 tement cette réduction par incubation préalable de l’enzy-; rae avec l'inhibiteur sélectif de PGI_2 - synthétsse, à ; savoir l'acide .15-hydroperoxy-arachiconicue ("Frosta- | glandms," 1976, 12, 7ib). Le composé d'essai est ensuite : soumis à une pré-incubation avec l'enzyme pendant 5 minutes - 10 et son aptitude à prévenir la réduction ce tension est j mesurée.

I- b 3· Thromboxane (TxA2>-svnthét£se.

On fait incuber des raicrosomes de plsouettes hu— ! Γ * ! mairies ayant subi un traitement préalable à l'indoméfcha- j 15 eine ("Voir Science” 1976, 193, 163) pendant 2 minutes I à 0eC avec la substance FGH^ (produite comme indiqué en 1) et on utilise des portions aliquotes du mélange résctio.n-! nel pour baigner deux bandes découpées en hélice dans une I aorte de lapin, ces deux hélices étant séparées par un | 20 enroulement a retard (2 minutes). Ce dernier est nécessaire | pour permettre la décroissance sélective du thromboxane ; A2 plus instable ("Proc. Nat. Acad. Sei.”, 1975, 72, 2954) rendant ainsi possible la mesure séparée de l'élévation de tension isométrique due au TxA2 formé et au PGH2 restant.

25 Le composé d'essai est soumis à une pré-incubation avec l'enzyme pendant 5 minutes et son aptitude à inhiber l'enzyme appelé thromboxane-synthétase est mesurée par sa réduction de la composante TxA2 de la tension isométrique.

30 Les composés de l'invention testés de cette i v manière se sont montrés aptes à inhiber sélectivement i ~ l'enzyme appelé thromboxane-synthétase. Les résultats de ces essais sont reproduits sur le tableau suivant qui indique la concentration molaire de chaque composé produi- 35 sant une variation de 50 % de l'effet de l’enzyme en l question sur la tension isométrique,c'est-à-dire une .i * I Λ inhibition de 50 % de l'action de cet enzyme. Le tableau indique également les rapports ces concentrations molaires produisent une inhibition de 50 % des actions ce la pres-j tacycline-synthetase et de la thromboxane-synthétasej j 5 donnant une indication de l'aptitude des cou-posés a inhi ber sélectivement l'action du second enzyme par rapport à· | celle eu premier.

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Les résultôts reproduits sur le tableau montrent que tous les composes soumis aux essais produisent une inhibition à 50% de 1'.enzyme appelé thromboxane-synthétase à une -5 concentration molaire de 1,0 x 10 "" ou moins, et plusieurs produi-5 sent une inhibition à 50 % à des concentrations ce 10 ou moins.

Parmi les composés soumis aux épreuves d'inhibition de l'enzyme appelé cyclo-oxygénase, aucun ne provoque une in- * —4 hibition à 50 % à une concentration molaire de 10 ou moins, leur aptitude à inhiber cet enzyme étant eu moins 4500 fois plus ! 10 faible et, dans quelques cas, plus de 10 000 fois plus faible que leur aptitude à inhiber la thromboxane-synthétase.

Parmi les composés soumis aux épreuves d'inhibition de 1'enzyme appelé prostacycline-synthétase, aucun ne provoque une inhibition à 50% à une concentration molaire moins de 15 2000 fois supérieure à celle à laquelle ils causent une inhi bition à 50 % ce l'enzyme appelé thromboxane-synthétase, c'est-à-dire qu’ils sont tous au moins 2000 fois plus puissants comme inhibiteurs ce thromboxane-synthétase que comme inhibiteurs de prostacycline-synthétase.

20 On présume que tous les composés de l'invention éprouvés de cette manière doivent donner des résultats dans les mêmes limites que les composés déjà testés.

Les composés des exemples 1 à 16 ont été testés sur des rats à des doses allant jusqu’à 80mg-/kgpar voie intra-25 veineuse et jusqu' à 400 mg/kg par voie orale. Le composé de l'exemple 16 a aussi été administré à des chiens à des doses attei-gant 20 mg/kg. Aucun effet secondaire nuisible aigu n'a été observé.

Outre 1 ' épreuve exposée ci-dessus, une épreuve in vitro de mesure de l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines ^ 30 humaines a été décrite et cette épreuve permet de prévoir, clini- ~ quement; une efficacité anti-thrombotique ("Lancet’’ (ii), 1974, 1223; "J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Les deux agents cliniquejnerït efficaces que constituent l’aspirine et la sulfinpyrazone font preuve d’activité inhibitrice in vitro contre divers agents 35 d'agrégation dans ce test.

Plusieurs essais in vivo portant sur des animaux ont aussi été décrits en vue d’évaluer des médicaments anti-thrombotiques potentiels. L’injection intra-veineuse t f ». d’acide arachidonique à des lapins provoque la mort / η par agglutination ces claouettcs et embolisation des pouvons. Là encore, l'aspirine cliquement efficace (Agents and Actions, 1977, 1, 461) et la sulfinpyrszone i ( "Pharm.acology, " 1976, 14, 522) protège le lapin de l'effet I r j 5 létal de l'injection. Il a aussi été démontré que la j suifinpyrazone empêche l’agrégation des plaquettes dans « un circuit extra-corporel pariant de l’aorte abdominale j de rats in vivo ("Thromb. Di a thés. Kaern.," 1973, 30.» 13S) .

| Le composé de l’exemple 16 a été testé par les méthodes | 10 ci-dessus et il a été démontré que ce composé empêchait j r ' efficacement l’agrégation ces plaquettes sanguines chez l'homme, protégeait les lapins ce l'effet letal d'une injection d ’ acide arachidonique et empêchait l'agrégation ces ' | plaquettes dans l'aorte du rat.

15 Les composés peuvent être administrés oralement sous la forme de comprimés ou capsules qui en contiennent une dose unitaire en association avec des excipients tels ; que l'amidon de maïs, le carbonate de calcium, le phosphate 1 n . „ .

dïcalcique, l’acide alcinique. le lactose, xe srearare de , 20 magnésium, le MPrimogel** (marque déposée) ou le talc.

On prépare normalement les ca.p£WI€S en çranulant les j ingrédients ensemble puis en chargeant les granulés dans * des capsules en gélatine dure ce diamètre convenablement choisi pour les recevoir.

25 Les composés peuvent aussi être administrés par voie parentérale, par exemple par injection intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut 30 contenir d'autres corps dissous tels que des substances ! toniques et des substances ajustant le pH. Les composés ^ peuvent' être ajoutés à de l'eau distillée et le pH peut i être ajusté à 3-6 au moyen d'un acide tel que l’acide citrique, lactique ou chlorhydrique. Des quantités suffi-35 santés de corps dissous tels que dextrose ou chlorure de sodium peuvent être ajoutées pour rendre la solution isotonique. La solution résultante peut ensuite être / U' ' stérilisée et chargée dans des fioles ou - i;':· cul es stériles en verre de diamètre convenablement choisi pour qu'elles contiennent le voluaie désiré de solution* Les composés de l'invention peuvent aussi être administi'és par infusion 5 d'une f orsoulstion parentérale dans une veine, comme décrit ci-dessus.

Pour l'administration orale à des patients humains» la posologie d'un composé de l'invention doit aller de O, 1 à 20 mg/kg par· jour pour un patient adulte 10 moyen (70 kg). Pour l'administration parentérale, la _ - posologie d'administration d'un composé de formule (I) va ce 0,01 à 0,5 mg/kg par jour pour un patient adulte moyen. Ainsi, les comprimés ou capsules doivent généralement pouvoir contenir 5 à 150 mg de composé actif pour 15 une administration orale jusqu'à trois fois par jour.

Des doses unitaires pour l'administration parentérale doivent pouvoir contenir 0,5 à 35 mg du composé actif.

Une ampoule normale pourrait être une ampoule de 10 ml contenant 5 nsç du composé actif dans c à 10 ml ce solution. 20 II y a naturellement lieu de remarquer que le médecin est en tout cas à même de déterminer la dose réelle qui convient le mieux à l’individu et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient. Les nosologies indiquées ci-dessus sont des exemples correspondant 25 au patient moyen, et il peut naturellement exister des cas individuels nécessitant des plages posologiques plus grandes ou plus faibles.

La préparation des composés de l’invention est illustrée par les exemples suivants : 30 EXEMPLE 1 - l-i~2-(4-Carbamoylphénoxy )éthyl~limidazole.

On ajoute avec précaution 14,4 g (suspension à 50 % dans une huile minérale) d'hydrure de sodium à une solution refroidie, sous agitation, de 20,4g d’imi-35 dazole dans 100ml de N,N-diméthylformamide anhydre.

Lorsque la réaction énergique initiale a cessé, le mélange fl '19 est chauffé a 10C°C pendant 10 minutes puis a ci té è la température ambiante pendant encore 1 heure. On ajoute une solution da 60.0 ç de 4-(2-cnloréthoxy}benzamide dans le volume minimal de N,N-diméthylformamice et on 5 chauffe le mélange à 100°C pendant 5,5 heures- On évapore le solvant et on verse le résidu cans l'eau.

! On extrait le mélange plusieurs rois au chloroforme et I , | on déshydrate sur du sulfate oe magnésium .es txercits P Chloroform!eues rassemblés puis on les évapore pour obte- • ? . * I 10 nir un mélange d'une huile et d’une substance solide.

il : On triture le mélance à l'éther et on recueille la matière ;« - :! solide puis on la fait cristalliser dans un mélange de :’f ’ il * méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 35,2 g de jj l-[2-(4-carbamoyiphénoxy)éthyl]inficazole fondant à 148- i!i 15 145 cC.

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Trouvé : 62,25 5,61 15,54

Des composés préparés ce la même façon en uiili- | 20 sant le composé (2-chloro)éthoxvbenzénique convenablement 1! I substitué au lieu du 4-(2-chloréthoxy)benzamide sont énu- I mérés sur les tableaux I et II ci-après.

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ω / ---- 24 EXEMPLE 16 1-C 2·" ( 4”Ca "bc yyphénc-xy ) c-thy21 irri^d&zol e.

On chauffe à IDO^C pendant 2 heures puis on laisse refroidir une solution de 4,5 g de l-[2-(4-car-5 bamoylphénoxy)éthyl]imidazole dans 20 ml d'acide chlorhy drique 5K. On sépare par filtration la substance solide résultante pour obtenir 4,55 g de chlorhydrate de 1-Γ2-(4-carboxyphénoxy)éthyljirr.icazole fondant à 233-235°C; le point de fusion est élevé à 239~241cC par cristallisa-10 tion dans l'acide acétique. .

Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé pour C12H12N203.HCl 53,64 4,SS 10,43

Trouvé : 53,93 4,99 10,91.

EXEMPLE 17 15 Chlorhydrate de l-[2-(2-carboxyphéncxy)éthvi~jImidazole.

On chauffe au bain-marie bouillant pendant S heures puis on évapore une solution de 5,1 g de 1—L2—(2-éthoxycarbonylphenoxy )éthyljimicaz-ole (préparée par traitement du maléate à 1'hydroxyde de sodium puis extraction 20 à l'acétate d'éthyle) dans 30 ml d'acide chlorhydrique 5N. On fait cristalliser le résidu dans 1'isopropanol pour obtenir 3,OS g de chlorhydrate de l-\_2-(2-carboxy-phénoxy)éthyl]ïmidazole fondant à 138-139,5°.

Analyse : C(%) H(%) N(%) 25 Calculé pour .HCl 53,64 4,88 10,43

Trouvé: 53,61 4,88 10,46.

EXEMPLE 18

Chlorhydrate d'acide 4-[2-(1-imidazolyl)éthoxylphénoxy-acétique.

30 On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures puis on évapore une solution de 1,6 g de 4-^2-(1-imidazolyl)éthoxy]phénoxyacétate d'éthyle (préparée par traitement à 1'hydroxyde de sodium du sel d'acide fumarique puis extraction à l'acétate d'éthyle) dans 35 10 ml d'acide chlorhydrique 5N. On fait cristalliser le résidu dans 1'acétonitrile pour obtenir 0,72 g de \ v l 25 chlorhydrate d'acide 4-[2-( c\-.zoi vi ; éthcxylDhéncxy- acétique fondant à 162--1646 .

: rr%) h(^) N(%)

Calculé pour 52,27 5,06 9,38 5 Trouvé : 52,10 4,96 9,65.

EXEMPLE 19

Cnj^or hy d rate d ' acide 2-Γ 2- ( l--ÿrr - r ^ ^ ^ · yj ) éthoxyl phényl-acéflaue.

On chauffe au bain-marie bouillant pendant 6 \ . heures puis on évapore une solution de 3,5 g de chlorhy- , drcte de 2— £2—( a—imicazoly)éthoxyjohénylscétate d'éthyle dans 20 ml d’acide chlorhydrique 5N. On fait cristalliser le résidu dans 1’isopropanol pour obtenir le chlorhydrate d'acide 2—£2—11—imidazolvl)éthoxvjphénylacétique fondant 15 à 146-147°.

Analyse : C(%) H(%? N(%)

Calculé pour C15K14N2°3*HC1 55,22 5,35 9,91

Trouvé : 54,69 5,25 9,80.

! EXEMPLE 20 ! 20 l-[2-(4-Carboxy-2-chlorophénoxv)éthvl"limi dazole.

j On chaurre au bain—marie bouillant pendant 1S heures un mélangé de 115 me de l—£2—(4—éthoxycarbonyl— 2-chlorophénoxy)éthyl]]imidazole et de 50 mg d'hydroxyde de potassium dans 6,25 ml d'eau. La solution résultante 25 est juste acidifiée à l'acide acétique et évaporée à un faible volume. La substance solide résultante est séparée par filtration, lavée à l'eau et cristallisée dans l’eau en donnant 65 mg de l-[2-(4-carboxy-2-chloro-phénoxy)éthyl]imidazole fondant à 204°C.

30 Analyse': C(%) H(%) N(%)

Calculé pour ci2HllC1^2°3 4,16 10,51

Trouvé : 53,44 4,15 10,52.

! t Λ, 2c EXEMPLE 21

Chi orhydra te de i-[ 2-(_3-C5rboxy ohénc-xy) é thy 11 i rnidagole.

Cn chauffe au bain-marie bouillant pendant 6 heures un mélange de 2,0 g de chlorhydrate de 1-Γ2-(3-5 cyanophénoxy)éthyl]Imidazole et d'hydroxyde de sodium 5N pour obtenir une solution claire. On acidif'-e cette solution à l'acide chlorhydrique dilué et on l'évapore à sec. On extrait le résidu à l'acide acétique chaud et on filtre la solution puis on l'évapore. On fait cristalli-10 ser le résidu dans l'acide acétique pour obtenir le = ' chlorhydrate de l-[2-(3-cerboxyphéncxy)éthyl^imidazole fondant à 222-233°C.

Analyse : C(%) HÇ%? N(%)

Calculé pour c12Hi2N2°3'HC1 53,64 4, SS 10,43 15 Trouvé : 53,13 4,69 10,GS.

EXEMPLE 22 l-[2-(4-Tétrazol-5-ylphéncxy)éthyllimidazole.

On chauffe au bain-marie bouillant pendant 22 heures un mélange de 2,1 g de l-[2-(4-cyanophénoxy)-20 éthyl3imidazole, 3,25 g d'azoture de sodium et 2,67 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml de K,N-diméthylformamïde anhydre. On évapore la solution et on lave le résidu au chloroforme. L'extrait chloroformique est filtré et évaporé, et le résidu est cristallisé dans de l'éthanol 25 aqueux en donnant 0,81 g de l-[.2~(4-tétrazol-5-ylphénoxy)- éthyl]imidazole fondant à 196-197°.

Analyse : C(%) H(%) N(%) .

Calculé pour C12H12N60 56,24 4,72 32,80

Trouvé ; 56,30 4,76 33,20.

30 EXEMPLE 23 2-(1-Imidazoly1)éthoxvlphénoxyacétamide.

On laisse reposer à la température ambiante pendant 20 heures un mélange de 1,0 g de 4-[2-(1-imida-zolyl)éthoxy]phénoxyacétate d'éthyle base libre, 10 ml 35 d'éthanol et 20 ml de solution concentrée d'ammoniac ν'" k.

27 : pour obtenir une solution claire. On évapore la solution i ' et on fait cristalliser le résidu ceux fois dans de la : 2-butanone pour obtenir 0,38 g de 4-t2-(1-icicasolyl)- | éthoxyjphénoxyacétamide fondant à 123-124cC.

I 5 Analyse : C(%) H(%) N(%) ! Calculé pour 59,76 5,79 16,08

Trouvé : 59,70 5,77 16,26.

ί j EXEMPLE 24 l-[ 2-( 4-N-méthy1c&rbamoy1ohénoxy ) éthyllImidazole.

' 10 On ajoute goutte à goutte 1,0 ml de chlorure 1 _ “ de thionyle è un mélange sous agitation ce 1,0 g de ||'· chlorhydrate de l-[2-(4-carboxyphénoxy} éthyljirnidazole S et de 5 ml de N,N-diméthylforrr.smide anhydre à la tempé- j rature ambiante. La solution claire résultante est agitée 15 pendant 5 heures. Elle est ensuite ajoutée goutte à goutte !à une solution sous agitation de 20 ml de méthylamine aqueuse à 40 % et le mélange résultant est évaporé a sec.

Le résidu est récris dans l'eau et la solution est rendue

! I

1 î juste basique par l'addition de bicarbonate de sodium.

20 Le mélange est évaporé et le résidu est extrait à l’acétate d'éthyle chaud. L'extrait est filtré et évaporé en donnant une huile qui se solidifie au repos. La substance solide est cristallisée dans l’acétate d'éthyle en donnant 0,68 g de l-£2-(4-N-méthylcarbamoylphénoxy)étnyljimidazole 25 fondant à 132-133°C.

Analyse : C(%) . H(%) N(%)

Calculé pour ^3^5^3^2 63,66 6,16 17, 13

Trouvé : 63,41 6,14 17,24 [ c EXEMPLE 25 b 30 1-Γ2-(4-N,N-Diméthylcarbamoylphénoxy)éthyl1imidazole.

Des traitements successifs de 1,0 g de chlorhy-' drate de l-C2-(4-carboxyphénoxy)éthyl3imidazole avec S 1,0 ml de chlorure de thionyle et 20 ml de solution aqueuse à 50 % de diméthylamine comme décrit dans l’exemple 24 35 donnent le l-[2-(4-N,N-diméthylcarbamoylphénoxy)éthylj- / imidazole isolé sous la forme du sel d'acide fumarique ï ^ 2b fondant à ICî-115CC (apres crispai lisacron dans l’acétate d'éthyle).

Anaiy^ : £(Ά äl%i u(%)

Calculé pour C^4H^7N3C2.C4H^0457,59 -j64 11,19 5 Trouvé 57,11 5,52 11,05.

EXEMPLE 26 lr[ 4-*_( 2-2midaz ol — 1- y 1_ ) é t h o xybenzov llmorph olir.e.

Des traitements successifs oe 1,4 ç de 1-^2-(4-carboxyphéncxy )éthyl jirr.idazole avec 1,4 ç £e chlorure ce thionyle et 10 ml de morpholine comme décrit dans l'ex-- erople 25 donnent la N-[4-(2-imidazol-2-yl)éthcxyber.zoyl]- tnorphoiine fondant a 1C9-111°C (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle).

Analyse : C(%) jj(%) N(%) 3_5 Calculé pour 63,77 h, 36 13,94

Trouvé : 63,SO 6,40 13,87.

EXEMPLE 27 1-1 2-(4-Sulfainoylphénoxy)éthvl "jiîTiidazole.

On ajoute avec précaution 2,06 ç de pentachlo-20 rure ce phosphore à 2,91 g d'acide chiorosulfonique et on refroidit la solution résultante à 0cC. On ajoute par portions 1,88 g de l-(2-phénoxyéthylKmidazole en laissant l’effervescence se calmer après chaque addition. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 10 mi-25 nutes, on le refroidit et on le verse sur un mélange de glace pilée et de solution concentrée d’ammoniac en excès. La substance solide gommeuse résultante est séparée par filtration, lavée à l’eau, séchée autant que possible v* par succion sur la pompe filtrante et chromatoaraphiée ” 30 sur du gel de silice. On obtient par élution avec un mé lange de chloroforme et de méthanol'à 4:1 une gomme qui cristallise par trituration avec quelques millilitres d’éthanol. La substance solide est cristallisée dans l’éthanol en donnant 0,5 g de l-[2-(4-sulfamoylphénoxy)-35 éthvljimidazole fondant à 147,5-148,5°C.

s ~

.· '“V

i.

;·9

Analyse : C(%2 H(%)_

Calculé pour C11Hl3N303S 49,42 4,90 15,72

Trouvé : 49,57 4,93 15,36 ζ ? EXEMPLE 28 i 5 Lj.imid a sole.

; On ajoute 6,0 g de poudre de fer par portions î a une solution chaude de 3,7 g de 1—\_2— (4—nitrophenoxy) — I éthyljrmidezole dans 60 ml c'acide ch 1 or hv ··’ ri que : H. Au : bout de 20 minutes, on refroidit la solution, on la , 10 rend basique par addition c'une solution diluée d'hydroxyde ôe sodium et on agite le mélange par secousses avec ,j ' ôu chloroforme puis on le filtre. La phase chloroformique

Idu fiîtret est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en une matière solide que l’on fait ] 15 cristalliser dans un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther (de pétrole pour obtenir 2,25 g de i-[2-(4-sminophénoxy)-éthyljimiaazcle fondant à 9i-92eC.

Analyse ; Ç(%) H(%) K(%) I Calculé pour C H NO 65,01 6,45 20,66 IX X λ j w 20 Trouvé : 64,35 6,40 20,61.

j EXEMPLE 29 l-[2-(4-Méthoxycarbonylaminophénoxy)éthyl"limidazole.

On ajoute 0,5 g de chloroformiate de méthyle à une solution sous agitation de 1,0 g de l-[2-(4-amino-25 phénoxy)éthyl]imidazole dans 50 ml de chloroforme et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures puis on l'évapore. On dissout le résidu dans l'eau et on rend la solution basique par addition de bicarbonate p de sodium. Le précipité résultant est séparé par filtra- 30 tion, lavé à l'eau et cristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau en donnant 1,13 g de l-[2-(4-méthoxy-carbonylaminophénoxy)éthyl]imidazole fondant à 152-153°C. Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé pour C^3H25N3°3 59,76 5,79 16,08 35 Trouvé : 59,77 5,81 15,92.

fl / 30 EXEMPLE 30 l-r2~(4-üréidophéjip>:y ) éthyl] iir.idezole.

On dissout 0,6 g de !-[,2-( 4-Aminopr.éncxy ) éihyl}-imidazole dans 3,0 ml d ' acide chlorhydrique IN et on a joute 5 une solution de 0,3 g de cyanste de potassium dans 1.millilitre d’eau. On laisse reposer le mélange a la température ambiante pendant 15 minutes et on sépare par filtration la matière solide résultante, on la lave à l’eau et on la fait cristalliser dans l’eau peur obtenir 0,6 o 10 de 1-t2-(4-uréidophénoxy)éthvljimidszole fondant à 199- 201cC.

- “ Analyse : C(_%) H(%) N(%)

Calculé pour C56, 52 5, 73 22, 75

Trouvé : 5S,20 5,70 23,06.

15 EXEMPLE 31

Dichlorhydrate de l-[2-(4-air:inométhyIphénoxy)éthvl'Î Imidazole.

On ajoute goutte à goutte une solution de 6,6 g de l-[2-(4-cyanophénoxy)éthyl^imidazole dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension sous agitation 20 de 3,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre au reflux. On agite le mélange pendant 3 heures au reflux puis pendant 18 heures à la température ambiante. On ajoute 4 ml d’eau avec précaution puis 16 ml d'hydroxyde de sodium 1,25K. On filtre 25 le mélange et on é/apore le filtrat pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur du gel de silice. Par élution de la colonne avec un mélange de chloroforme et de métha-nol à 20:1, on obtient 5,7 g du produit pur sous la forme d’une huile.

30 On dissout une portion de l'huile dans du chloroforme et on traite la solution avec un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l’éther. On sépare la matière solide par filtration et on la fait cristalliser dans de l'éthanol pour obtenir le dichlorhydrate 35 de l-[2-(4-aminométhylphénoxy)éthyl]imidazole fondant à 216-217°C.

/1 31 ", , Analyse : C (%_)__ H(%). N (¾ )

Calculé pour 49,66 5,91 14,4S

ï Trouvé : 49,34 5,94 14,60.

! i ! EXEMPLE 32 ! 5 1-£2j- ( 4~Ar.étylapr.lnométhylphénoxy ) éthy il Imlc ê aol e.

On chauffe 1,1 g de 1-Γ 2-(4-arninométhylphénoxy }-éthyl]imicazcle au bain-rr.arie bouillant pendant 2 heures dans un mélange de 10 ml d'acide acétique et de 1 ml d'anhydride acétique. On évapore ensuite la solution et ? 10 on dissout le résidu dans un petit volume c'eau. La sc- ~ lution est rendue basique avec du bicarbonate ce sodium et la substance solide résultante est séparée par filtration, lavée à l'eau et cristallisée dans l'eau en donnant 0,70 ç de 1-Γ 2-(4-scéty1aminométhylphénoxy}éthyljimidazole 15 fonçant à 115-il6cC.

Analyse : C(%) H(%) h1 (%)

Calculé pour .H^O 60,63 6,91 15,15 l Trouvé : 60,45 6,72 15,35.

] EXEMPLE 33 20 l-[2-(4-l)réidométhylPhénoxy)éthyllimidazole.

On dissout 1,1 g de l-[2-(4-arrdnométhylphénoxy)- éthyl]imidazole dans 7 ml d'acide chlorhydrique IN et on ajoute une solution de 0,5 g de cyanate de potassium s dans 1 ml d'eau. On laisse reposer la solution à la ü 25 température ambiante pendant 30 minutes puis on la chauffe Ï brièvement à 100°C et on la refroidit . La substance· f | solide résultante est séparée par filtration et cristalli sée deux fois dans l'eau en donnant 0,33 g dé l-[4-(2-uréidométhylphénoxyléthyl^imidazole fondant à 198-199eC.

30 Analyse : C(%) H(%) N(%) . *

Calculé pour C13N15N2°2 59,98 6,20 21,53

Trouvé : 59,24 6,13 21,96.

»

! A

i ' ^ 32 EXEMPLE„34 Ί~[2~ ( 4-Acétv1 çarbar,icyl rhénoxy) é thyl J irr i d a %o ] e.

Cn dissout 4,9 g de N,N’—carbonyidiimidazole dans 10 ml de N,N-diméthylf ormarnide anhydre et on ajoute 5 1,8 g d’acide acétique. On agite la solution pendant 5 minutes puis on ajoute 4,6 g de l-[2-(4-carba-soylphénoxy)-éthyl]ifniâazole. On chauffe la solution au reflux pendant 3 heures puis on l’évapore. On traite le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et or. extrait 10 le mélange plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Après ’ avoir rassemblé les phases d’extraction à l’acétate d'éthyle, -v on les lave à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur du gel de silice. Par élution avec 15 du chloroforme, on obtient une petite quantité d’une impureté. En poursuivant 1'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 50:1, on obtient une substance solide qu'on fait cristalliser cens la 2—butanone pour obtenir 0,8 g de l“L2“(4-acétylcarbsrr.oylphéncxyîéthylJ-20 imidazole fondant à 164-165°C.

Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé Dour C^H^N-O. 61,53 5,53 15,38

Trouvé : 61,28 5,54 15,51.

EXEMPLE 35 25 l-[2-(4-Ben zoy1carbamoy1phénoxy)éthyilimidazole.

Par traitement d'acide benzoïque avec le N,N'-carbonyldiimidazole et le l-[2-(4-carbamoylphénoxy)éthyl]-imidazole dans le N,N-diméthylformamide anhydre comme décrit dans l'exemple 34, on obtient le l-[2-(4-benzoyl-30 carbamoylphénoxy)éthyl]imidazole fondant à 152-154°C (après cristallisation dans un mélange de méthanol .et d'acétate d'éthyle).'

Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé pour C19H17N303 68,05 5,11 12,53 35 Trouvé : 67,66 5,16 12,59.

/ W" 32 EXEMPLE ^36

Acide N-methyl suif gnyl-4-Γ 2~{ 1-i m i ça zo1 y 1, )ét r^qxv 3.beng èns» car box imi d 5. que .

, ——. —». ...— 1 On chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 ! 5 heures un mélange de 3,3 g de l-j[2-(4-carboxyphéncxy)- éthyljimidazole (obtenu à partir du chlorhydrate par i dissolution dans l'eau, addition c'hydroxyde ce sodium ;j ilué à la solution pour la rendre juste alcaline puis I précipitation par addition c’acide acétique) et de 3,0 g ! 10 de NjN'-carbonyldiimicaz.cle, puis on ajoute 3,2 g de I i- méthanesulfamide. On chauffe le mélange à 150°C pendant I - 2 heures et demie puis or. le refroidit légèrement et on i "· le reprend dans un volume minimal d'éthanol. La substance , solide qui précipite lors du refroidissement est séparée i 15 par filtration et lavée a l’eau en donnant l'acide K- métnvlsulfonyl-4-Γ2-(l-imicaz-clyl)ethoxyjbensenecarboximi-| digue fondant à 19£-199°C, k _ Analyse : C(%) K(¾) N(%;

Calculé pour C^,H^cK„C-^S 50,47 4. £9 13,59 20 Trouvé : 50,37 4,&4 13,67.

EXEMPLE 37 * _ i: Acide N-benzènesulf onyl-4-1 2-( l-imidazolyl ) ét'noxy jbenzène- j| carboximidique »

Par traitement du 1 -[2-(4-carboxyphénoxy)éthyl]-25 imidazole avec le N,N’-carbonyldiimidazole suivi du benzènesulfamide comme décrit dans l'exemple 36 ci-dessus, on obtient l'acide N-benzènesulfonyl-4-[2-(l-imidazolyl)-éthoxyjbenzènecarboximidique fondant à 250-252°C (après cristallisation dans un mélange de N,N-diméthylformamide I 30 et d'eau).

i Analyse : C(%) H(%) N(%) j Calculé pour 58,21 4,61 11,31

Trouvé : 58,17 4,60 11,08.

! / /L—..

! ' 34 EXEMPLEJ38 , ' 1-Γ3-(4~Carboxyphén°xy)r-rosyll Imidazole.

A. On ajoute avec précaution Ο,ό ç d'hyôrure ce sodium (suspension a 50 % dans une huile minérale) à une 5 solution refroidie} sous agitation, de 0,79 g d'imicazole dans 50 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. Lorsque le réaction énergique initiale s'est calmée, on chauffe le mélange a 10QcC pendant 10 minutes puis on l'agite à la température ambiante pendant encore une heure. On ajoute 10 en deux minutes 2,8 g ce 4-(3-chloropropcxyîbenzcate d'éthyle et on chauffe le mélange résultant au bain-marie bouillant Cendant 6 heures puis on le refroidit. On ajoute ^ 1 ml d'eau pour décomposer tout hydrure ce sodium n'ayant pas réagi et on évapore la solution puis on chromatogra-15 phie le résidu sur du gel de silice. Far élution au chloroforme, on obtient une huile minérale et de petites quantités d' irripureté. L'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 20:1 donne le 1—£3—(4—éthoxycarbonylphé-noxy)propyl]imicasole pur sous la forme d'une huile par 20 évaporation du solvant.

B. L'ester (0,75 g) est ajouté à une solution de 2,0 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau et le mélange est chauffé au bain-marie bouillant pendant 18 heures puis refroidi.·Par acidification à l'acide acétique, on 25 obtient une substance solide qu’on sépare par filtration et qu'on fait cristalliser dans l'eau pour obtenir 0,31 g de l-[3-(4-carboxyphénoxy)propyl]imidazole fondant à 218°C. Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé pour ci3Hi4N2°3 63,41 5,69 11,36 30 Trouvé : 63,11 5,77 11,16.

EXEMPLE-39 1-Ç2-12-Carbamoylméthylphénoxy)éthyl1Imidazole.

On chauffe à 120°C pendant 16 heures dans un récipient résistant à la pression un mélange de 3,5 g 35 de l-[2-(2-carbéthoxyméthylphénoxy)éthyl3imidazole, de 30 ml de solution aqueuse concentrée d ' ammoniac et de 10 ml d'éthanol. On refroidit le mélange et on l'évapore/ puis on chromatographie le résidu huileux sur du gel / de silice. Par élution avec un mélange de chloroforme et « U %·» I de inéthanol à 4:1, on obtient une substance solide qu'on 1 * ' cristalliser dans un mélange d·iscrropanol et d'acé- \ täte d’éthyle, ce qui donne 0, 7 g de l-[2-(2-carbêmoyl- iïiéthylphénoxy)éthyl]imidazole fondant à 115-118CC.

5 Ap^lyse : c(%)_ H(%) Nj%)

Calculé pour Cl3Hl5N3Û2 63,66 6,16 17,13

Tr°uvé : 63,42 6,10 16,82.

EXEMPLE 40 AÇ2-.P_§—?i.y. t. xvj b e n z à ne ce rbcx im 10 dioue.

traitement du l”C2-(4~c£rboxyphénoxyyéthylj-imiGazoïe &vec le N, N ~eaLbor':ylciimicÂ2,ole ouïs avec le cyanamide de la manière décrite dans l’exemple 35 ci-dessus, on obtient l'acice N-cyanc-4-[2-(l-imidazolylJéthoxy]-15 benzènecarboximidique fondant à 199-200eC en se deconoc-

Isant (après cristallisation dans l’eau).

Analyse : C{%) K(%) lU%)

Calculé pour 60,93 4, 72 21,67

Trouvé : 60,59 4,64 22,20.

20 EXEMPLE 41

On ajoute 1 ç de l-[2—(4—carboxyphénoxy)éthvlj~ imidazole à 900 ml d'eau distillée et on ajuste le pH à 5 par addition d'acide chlorhydrique. On ajoute 16 g de chlorure de sodium et on ajuste le volume de la solu-| 25 tion à 2 litres. La solution finale, est stérilisée par ! . filtration sur un filtre étanche aux bactéries dans des conditions aseptiques dans des fioles de 10 ml de manière à observer les conditions du test de stérilité de l'Annexe 121 de la "British Pharmacopea" 1973.

30 EXEMPLE 42 ; On prépare des capsules a partir des ingrédients suivants :

U

se

Ig/ÇjLgsule 1—[[ 2 — ( 4 -c a r .g cxy p h é n ex y ) e thy imic az-o! e 20

Lactose 250

Araidon de mais 75 5 Stéarate de magnésium 5 2 50 mq

Les ingrédients sont mélangés intimement, Granulés puis introduits à l'aide d’un filtre dans ces caosu-lës en gélatine dure de diamètre désiré.

X;.

10 EXEMPLE 43 4 Chlorhydrate de i-C2-(4-carboxyphénoxy )éthvl~}irr- dazcle.

On ajoute une soiuLion ce ±1 g g'imicazols dans 100 ml de N,N-diméthylformamide à une suspension d'hv-drure de sodium (21 ç d’une dispersion à 57 % dans l'hui-15 le) dans 20C ml de K,K-ciméthylformamide. Or. chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 15 minutes, or. le refroidit, on le dilue avec 1,0 litre de K,K-diméthyl— formamide et on y ajoute une solution de 50,1 ç d’acide 4-(2-chloréthoxy)benzoïque dans 200 ml de N, K-dimét'nyl-20 formamide. On chauffe le mélange à 55°C pendant 2 heures et demie puis on le refroidit et on y ajoute 100 ml d’éthanol industriel pour détruire l'hydrure de sodium en excès. On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 6N et on concentre la solution à un volume de 0,5 litre par 25 évaporation sous pression réduite..On ajoute 750 ml d’acétone à la suspension résultante et on recueille par filtration le précipité formé. On met la substance solide en suspension dans un mélange de 670 ml d'éthanol industriel et de 50 ml d'eau et on chauffe la suspension au 30 reflux. On filtre à chaud la solution obtenue et on 1'έναν pore à sec sous pression réduite. Le résidu donne par cristallisation dans de l'acide chlorhydrique 6N, 20,8 g de produit brut. Par recristallisation dans 10 g d’un mélange d'éthanol industriel et d’eau, on obtient 6,9 g 35 (21%) de chlorhydrate de l-[2-(4-carboxyphénoxy)éthyl]- imidazole sous la forme de cristaux blancs fondant à / i 37 f * î iii9“24 i C, ce produit étant identique a celui de 1 ‘ exe«.*- 1 pie 16.

EXEMPLE 44 J Dhénoxy ) éthyll Imidazole.

I ^ suit ie pode opératoire général de l'exem- j P^e ^3 mars on utïijse le 4-(2-chloréthoxy)benzoate ce méthyle au lieu de l’acide 4-1 2-c'nIoréthoxy jbenzoïque.

Par recristallisation du produit cens un mélange d'acétone T et ά'hexsne. on obtient 20,9 g (54 %) de cristaux blancs • "j/ de l-[2-(4-méthoxycàrbonylphénoxy)éthyljimicazole fondant ; à 99-100cC.9 ip^v (KBr) 1729, 1715, 1604 cm“1.

1 UiaA

! EXEMPLE 45

Chlorhydrate de 1~|~2-(4-carboxyohénexy)éthyllimidazcle.

On fait refluer pendant 1 heure et demie une ' 15 solution de 12,3 ç de 1—]2—(4-méthoxycarbonyIphénoxy}— f· , ^ , ' I ethylJ Imidazole dans 50 ml c'acide chlorhydrique 6K. Gn refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration le précipité cristallin, on le lave à l'acétone et on le sèche pour obtenir 9,0 g (67 %_)de chlorhydrate 20 de 1-L2-(4-carboxyphénoxy)éthyl]Imidazole sous la forme de cristaux blancs fondant à 238-241°c, ce produit étant identique a celui de l'exemple 16.

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Claims (6)

1. 2. Un composé suivant la revendication 1 ou un sel d'addition d’acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou une composition pharma-30 ceutique le contenant, en vue du traitement d'un animal / : λ '1/ 1* ou d’un être h uw.« - \ pour inhiber 1 * action de l'enzyme , · ihrombexane-svnth£ ·_ese sans inhibition notable de l'action des enzymes prost·?.cycline-synthétase ou cyclo-oxygénase.
2. 3. Composé suivant la revendication 1, caracté- !« r s ^ 5 risé en ce que n_ rst egal a 2. '1 4. Composé suivant la revendication 3, caracté- ! 1 risé en ce eus R”" est un atome d’hydrooene·
3. 5. Composé suivant la revendication 4, carscté- risé en ce ous R rst un croupe csrooxy, carbamoyle ou ' 10 K-(mono- ou dimétr.yl ) carbamoyle. I, * 6. Composé suivant la revendication 5, caracté- | /--- risé en ce que le groupe carbcxy, carbamoyle ou N-(monc- i; ou diméthyl)carbamoyle est en position 4. :« 7. Le i-”2-(4-carboxyphénoxy)éfchyl]imidazole.
4. 115 S. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 7 ou un sel c'addition g1acide acceptable du point de vue pharmaceutique ou un biopré-curseur de ce composé, associé à un diluant ou véhicule ! 20 acceptable du point de vue pharmaceutique.
5. 9. Procédé de production c'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réaair 1'Imidazole avec un hydrure de métal alcalin et à ajouter un composé de formule : r*r Hal- (CE_) — 0 —V > 2n ^ 1 ^ 25 (dans laquelle R et n ont les définitions données ci- dessus, R est un groupe NO^, CN, alcanoyle en à C^, C02R2, CH^CO^R2, OCH2C02R2 (où R2 est un radial alkyle en à C4), C0NH2, CH^CONH^ ou OCH2CONH2 et Hal désigne le chlore, le brome ou l'iode) et à utiliser éventuelle-30 ment une réaction classique dë transformation chimique pour obtenir les composés dans lesquels R est un groupe / 'I r • °2im2> CÎ2n> ' }i ''.‘.H, OCH CC H, -Μ,’ΚΗ3, CH.CCNHR3, OCH.CONHR·3 inù ,.Λ , ‘ ,, , r ' r έ un .ce, . f-try^e en a C^, alca- 1 · ,j * (iïlf>yle en 4)suifonyie» oenzoyle, i a 'Λχ1ίonyle) , CONV ) , CH,.CON(R )*,
6. 5 O^H„CuN(R )2, (0,', est un radical alkyle en à C/, ! °U bien deUX ‘”™Pes R4 fornent : v,c 1«atome d'a*aote\u- quel ils sont 1 Wr un groupe pyrro]Jdino, pipéridino, ou morpholino), Nmr\ CH^HR5 (où R3 f.st un atome d·hydrogène ou un radical < o· uyle, alcsnoyle or, c„ a C4 (alkoxy en 10 C1 S C45carhony] «., carbamoyle ou 'alkyle en C. à C/;car- bsrcoyle), têtu ,i.vlyle, CH-récrazoi yie ou OCH^-tétrazolvle. ! Λ H <4 _ ^ ^ * ; * * i v'cede suivant -a rr-vencication 9, caracté- i risé en ce ou’ - * ; · consiste c reire réagir 1’Imidazole avec l^hvri^upp Pc, ' \ · ! " “ um, a ajourer eu k-( 2-chloréthoxy )benza— f 15 mide et a hycîro'Nser le produit. | ' !p ' F j · ' jr ^ \ i ! | ί V *— x · ? h