[go: up one dir, main page]

LT4043B - A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient - Google Patents

A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient Download PDF

Info

Publication number
LT4043B
LT4043B LT96-010A LT96010A LT4043B LT 4043 B LT4043 B LT 4043B LT 96010 A LT96010 A LT 96010A LT 4043 B LT4043 B LT 4043B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
progesterone
starch
pharmaceutical composition
estradiol
composition according
Prior art date
Application number
LT96-010A
Other languages
English (en)
Other versions
LT96010A (lt
Inventor
Karen Susanne Gram
Annelise Jensen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of LT96010A publication Critical patent/LT96010A/xx
Publication of LT4043B publication Critical patent/LT4043B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Šiame išradime kalbama apie progesterono arba progesterono ir estradiolio farmacinę kompoziciją, vartojamą per burną vienetinės dozės pavidalu.
Progesteronas yra steroidinis hormonas, gaminamas žinduolių kiaušidėse. Jo pagrindinė biologinė funkcija - parengti gimdos gleivinę apvaisinimui ir apvaisinto kiaušinėlio implantacijai bei palaikyti nėštumą. Nesant pastojimo, progesteronas vaidina svarbų vaidmenį gimdos gleivinės brendime, skatina jos epitelio sluoksnio pralaidumą vykstant kraujavimui mėnesinių metu.
Per dieną gaminamo progesterono kiekis moters organizme kinta priklausomai nuo mėnesinių ciklo. Folikulų brendimo fazėje progesterono yra išskiriama maždaug 1 - 2 mg per dieną, o tai serume sudaro apytiksliai 0,1 -1,5 ng/ml. Ciklo viduryje progesterono išskiriama maždaug 10-20 mg per dieną, o tai serume sudaro apytiksliai 5,7 -28,1 ng/ml. Nėštumo viduryje progesterono išskyrimas padidėja iki kelių šimtų mg per dieną.
Trūkstant progesterono, moters organizme gali kilti gimdos kraujavimo sutrikimai, amenorėja, gimdos gleivinės hiperplazija ir karcinoma, priešmenstruacinis spaudimas ir endometriozė.
Taigi akivaizdu, kad siekiant išvengti sutrikimų dėl progesterono trūkumo, reikėtų jį vartoti profilaktiškai, tuo pasiruošiant numatomam jo stygiui.
Tačiau yra pastebėta, kad vartojant per burną gerai nesusmulkintą progesteroną, jis pasižymi menku biologiniu veiklumu. Šis teiginys, kartu su faktu, jog progesterono metabolizmo, pagrindinai vykstančio kepenyse, greitis yra labai didelis, kelia abejonių dėl progesterono vartojimo per burną. Naudojant rektalines ar vaginalines žvakutes galima šiek tiek padidinti progesterono kiekį organizme, bet estetine prasme tai nėra priimtina daugeliui moterų. Progesteroną taipgi galima įšvirkšti į raumenis. Tačiau šis kelias yra skausmingas, be to nepatogus, jei pacientė pati atlieka procedūras.
Kaip progesterono pakaitalai hormonų terapijoje, nukreiptoje įtakoti sąlygas, susidarančias dėl progesterono trūkumo, ir vartojamuose per burną kontraceptikuose buvo naudojami sintetiniai progestagenai. Tokie sintetiniai agentai gali būti gaunami atsižvelgiant į reikiamas savybes, pvz., sugėrimą ir išskyrimą. Nors kai kurių sintetinių agentų sukeliamas biologinis poveikis yra labai panašus į progesterono sukeliamą biologinį poveikį, tačiau yra gerai žinomos ir žalingos šalutinės reakcijos. Taip, tam tikri progesteronai pasižymi androgeniniu veikimu, sukeliančiu ilgalaikį gemalo virilizmo ir maskulinizacijos atsiradimo pavojų, jei buvo gydoma nėštumo metu. Kiti dariniai pasižymi ilgalaikiu estrogeniniu poveikiu. Priešingai progesteronui, kai kurie sintetiniai progesteronai nesukelia antiestrogeninio, antialdosteroninio ar antiovuliacinio poveikio.
JAV patentuose Nr. 5.116.619 ir 5.084.277 [Greco ir kt.] yra aprašomos, atitinkamai, vaginalines progesterono tabletės ir tokių tablečių gavimo būdas. Vienas iš minėtų išradimų tikslų yra pagaminti vaginalinę tabletę, pasižyminčią ilgalaikiu biologiniu veikimu. Išradimo aprašyme nurodoma, kad vaginaliniu tablečių optimalių suirimo laikų parinkimas gerokai skiriasi nuo daugelio teorinių ir praktinių kelių, naudotų nustatant juos per burną vartojamų vaistų dozėms. Pažymima, kad svarbus dalykas yra dezintegranto parinkimas. Būtent, skirtingas drėgnumas burnoje ir makštyje, visų pirma, ir sudaro skirtingas šiose srityse sąlygas, į kurias būtina atsižvelgti. Jei vaginalinių tablečių atveju yra naudojami superdezintegratoriai, kurie tinka vartojamoms per burną tabletėms, tai jos, įstūmus jas į makštį, gali sudaryti panašią į kempinę akytą masę. Mažesni tokių superdezintegratorių kiekiai gali suformuoti apie tabletę želatininį apvalkalą. Abiem atvejais sumažėja biologinis veiklumas. Šios problemos, kylančios vartojant vaginalines tabletes, yra išsprendžiamos krakmolo dezintegratorių pagalba. Anot Greco ir kt. patentų, optimalioje vaginalinių tablečių receptūroje yra maždaug 7 % grūdinio krakmolo. Patentuose nėra rašoma, ar krakmolas palankiai įtakoja progesterono biologinį veiklumą, vartojant jį per burną.
JAV patente Nr. 4.196.188 [Besins] aprašomas per burną vartojamas progesteronas, kuris kartu su aliejiniu tirpikliu yra minkštoje želatinos kapsulėje. Kapsuliniuose preparatuose naudojamas kristalizuotas ir sutrintas progesteronas yra susmulkinamas itin specifiniu būdu. Teigiama, kad tuo būdu susmulkinto progesterono negalima naudoti presuotų vienetinių dozių, pvz., tablečių, gamyboje, nes gaminant jas yra netinkamai pakeičiama dalelių dydžių sudėtis.
GB patento paraiškoje Nr. 2.091.552 [Carnrick] rašoma apie vienetinę progesterono dozę kartu su tinkamu farmaciniu nešikliu, kuriuo galėtų būti cholesterolio pivoliatas. Smulkesnis kompozicijos aprašymas nepateikiamas.
Vienas iš mūsų išradimo tikslų yra vartojama per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kurios sudėtyje esančios medžiagos palankiai įtakoja biologinį veiklumą.
Kitas šio išradimo tikslas yra skirta vartoti per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kuri naudojama gydant dėl progesterono trūkumo atsiradusius sutrikimus.
Dar vienas siūlomo išradimo tikslas yra vartotojama per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kurios vienetinėje dozėje esama progesterono ir estradiolio.
Dar vienas šio išradimo tikslas yra vartojama per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kurioje esantis progesteronas sudaro didelę bendro tabletės masės dalį.
Pagaliau dar vienas šio išradimo tikslas - vartojamos per burną progesterono ir, esant reikalui, estradiolio farmacinės kompozicijos gavimo būdas, pasižyminčios padidintu progesterono biologiniu veiklumu.
Netikėtai buvo nustatyta, kad polietilenglikolis kartu su priedu, pasirenkamu iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, modifikuotas krakmolas, celiuliozė, modifikuota celiuliozė, pektinas ir tragakantas, palankiai įtakoja progesterono, skirto vartoti per burną vienetinėmis dozėmis, biologinį veiklumą.
Panašiai, platesne prasme, šiame išradime kalbama apie skirtą vartoti per burną progesterono vienetinės dozės pavidalo farmacinę kompoziciją, kurios sudėtyje esama progesterono ir polietilenglikolio bei priedo, pasirenkamo iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, modifikuotas krakmolas, celiuliozė, modifikuota celiuliozė, pektinas ir tragakantas.
Pagal vieną išradimo atvejį progesteronas, vartojamas vienetinėse dozėse, yra susmulkinamas.
Pagal kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra estradiolio.
Pagal dar kitą išradimo atvejį progesterono kiekis vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 10 mg iki maždaug 500 mg, geriau nuo maždaug 20 mg iki maždaug 300 mg, o dar geriau nuo maždaug 50 mg iki maždaug 225 mg.
Pagal dar kitą išradimo atvejį estradiolio kiekis vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 0,1 mg iki maždaug 5,0 mg, geriau nuo maždaug 0,4 mg iki maždaug 2,0 mg.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra polietilenglikolio, turinčio vidutinį molekulinę masę nuo maždaug 1000 iki maždaug 10.000.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra polietilenglikolio, turinčio vidutinį molekulinę masę, lygią maždaug 6000.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš kukurūzų.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš bulvių.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš ryžių.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš kviečių.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš tapijoko.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra modifikuoto krakmolo.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje esama krakmolo komponento, t.y. amilozės.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje esama krakmolo komponento, t.y. amilopektino.
Pagal dar kitą išradimo atvejį krakmolo kiekis vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 5 % iki maždaug 75 %, geriau nuo maždaug 15 % iki maždaug 50 %, o dar geriau nuo maždaug 21 % iki maždaug 30 % vienetinės dozės masės.
Pagal dar kitą išradimo atvejį progesterono kiekis, esantis vienetinėje dozėje, sudaro mažiausia apie 25 %, geriau mažiausia 33 % bendro vienetinės dozės svorio.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicija yra ruošiama kaip vienetinė dozė, kurioje esantis progesterono arba progesterono ir estradiolio kiekis sudaro dienos normą arba jo pakanka trečdaliui ar pusei dienos poreikio. Labiausiai priimtina yra visai dienai reikiamą kiekį turinti vienetinė dozė.
Progesteronas gali būti dviejų fiziologiškai aktyvių kristalinių formų, kurios nesunkiai virsta viena kita. Šio išradimo aprašyme yra kalbama apie progesteroną, susidedantį iš abejų formų. Daugelyje literatūrinių šaltinių progesteronas yra apibūdinamas kaip natūralus progesteronas. Mūsų aprašyme progesteronu laikysime bet kurios kilmės progesteroną, ar jis būtų išskirtas iš biologinės, iš sintetinės, ar iš pusiau sintetinės medžiagos. Progesteronas taip pat gali būti žymimas pregn-4-en-3, 20-dionas.
Progesteronas, naudojamas šio išradimo kompozicijose, yra smulkinamas. Geriau, kai mažiausia apie 90 % dalelių skersmuo yra mažesnis nei 15 ųm, apie 50 % dalelių skersmuo yra mažesnis nei 10 ųm ir apie 10% dalelių skersmuo yra mažesnis nei 5 ųm.
Šio išradimo aprašyme estradioliu yra laikomas 17p-estradiolis, taipgi žymimas cis-estradioliu ar estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-dioliu.
Poletilenoglikoliai (PEG) yra skysti arba kieti polimerai, apibūdinami bendra formule H(OCH2CH2)nOH, kurioje n yra lygus ar didesnis už 4. Apskritai, kiekvienas PEG yra apibrėžiamas skaičiumi, kuris nurodo jo molekulinę masę.
Tabletėse krakmolas dažniausia yra naudojamas kaip priedas. Paprastai jis atlieka rišiklio ar dezintegranto funkciją. Šio išradimo autoriai mano, kad per burną vartojamų vaistų biologinio veiklumo padidinimo problemos sprendimas, įtraukiant į farmacinę kompoziciją krakmolą, yra naujas ir netikėtas.
Kukurūzų, bulvių, ryžių, kviečių bei tapiokos krakmolas yra tie krakmolo pavyzdžiai, kurie gali būti panaudojami išradime.
Daugelyje krakmolų esama dviejų tipų D-gliukopiranozės polimerų, amilozės ir amilopektino. Amilozė iš esmės yra linijinis polimeras, sudarytas iš surištų (1^4) α-D-gliukopiranozilo monomerų. Amilopektinas yra labai šakotas polimeras, sudarytas iš α-D-gliukopiranozilo monomerų, turintis 1->4 ryšius su 1-»6 ryšiais atsišakojimo taškuose. Kai šiame išradime yra vartojamas bendrinis krakmolo pavadinimas, tuomet suprantama, kad jis apima ir amilozę, ir amilopektiną.
Kai kurie krakmolai prieš juos naudojant farmacinėse kompozicijose paverčiami želatina ar yra kitaip modifikuojami, pvz., paveikiant rūgštimi, oksiduojant arba hidroksialkilinant. Laikoma, kad vartojant krakmolo bendrinį pavadinimą, šia prasme suprantami ir modifikuotieji krakmolai.
Įvairių formų celiuliozė taip pat yra įprastai naudojama kaip priedas tabletėse. Ji dažniausia būna rišikliu, dezintegrantu arba tirpikliu. Celiuliozė gali būti gaunama iš natūralių žaliavų miltelių arba pluoštų pavidalu, pvz., išskiriant iš vaisių ar daržovių arba chemiškai perdirbant, pvz., alkilinant, hidroksialkilinant ar karboksimetilinant. Chemiškai perdirbtų celiuliozių pavyzdžiais yra metilceliuliozė (karmeliozė), etilceliuliozė, karboksimetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė ir hidroksipropilmetil-celiuliozė. Dėl cheminio apdorojimo gali būti gaunamas susiūtas polimeras. Tokiu pavyzdžiu yra kroskarmeliozė. Kai šiame išradime yra naudojamas bendrinis celiuliozės pavadinimas, tai turima galvoje, kad jis apima ir chemiškai apdorotą celiuliozę.
Be progesterono, PEG, priedo, pasirenkamo iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, perdirbtas krakmolas, celiuliozė, modifikuota celiuliozė, pektinas ir tragakantas, bei esant reikalui, estradiolio, šio išradimo farmacinėse kompozicijose gali būti vienas ar daugiau priedų, įprastai naudojamų srityje, kaip antai, skiediklių, rišiklių, dezintegrantų, tepalų, buferinių tirpalų ir konservantų. Tokių priedų pavyzdžiais yra laktozė, trigliceridai, polivinilpirolidonai, želatina, stearino rūgštis, magnio stearatas, silicio dioksidas ir talko milteliai.
Viena iš sąlygų, kuri turi būti įvykdyta, jei norima įgyvendinti aukščiau minėtą paciento savarankiškumo reikalavimą, yra ta, kad vaistai būtų patogūs vartoti. Taip, jei įmanoma, tabletės turėtų būti vartojamos kartą per dieną. Geriau, jei jos būtų priimtino dydžio ir neturėtų nemalonaus kvapo bei skonio.
Mažiausią absoliutų tabletės dydį apibrėžia, suprantama, būtinas veikliojo junginio kiekis. Praktikoje, yra būtinas tam tikras priedų kiekis. Jei tabletė per maža, ja nepatogu naudotis. Tačiau ir labai mažas veikliosios medžiagos kiekis gali būti tinkamo dydžio tabletėje, jei į tabletės sudėtį įjungiamas atitinkamas kiekis inertinio tirpiklio.
Labai dideles tabletes nepatogu nuryti ar nešioti, pavyzdžiui, mėnesiui skirtą įpakavimą rankinuke. Patogu, kai bendra tabletės masė yra nuo maždaug 50 mg iki maždaug 500 mg, dar geriau nuo maždaug 100 mg iki maždaug 300 mg.
Įjungiamų į farmacinę kompoziciją priedų rūšis ir kiekis stipriai priklauso nuo veikliojo junginio fizikinių ir cheminių savybių, bei nuo reikiamo absorbcijos būdo. Kaip jau minėta, inertinių priedų gali būti pridedama, kad padidėtų pati tabletė. Kitų priedų dedama, kad jie, veikdami kaip tepalai, rišikliai, dezintegrantai, konservantai įtakotų absorbcijos greitį, arba dėl kitų priežasčių. Jei tam, kad būtų gautos norimos farmacinės kompozicijos savybės, į tabletę bus pridėtas didelis kiekis veikliojo junginio ir priedų, tai tabletė gali būti nepatogi naudoti dėl per didelio dydžio. Mūsų paraiškos 4 pavyzdyje yra pateiktos keturios skirtingos 100 mg progesterono tablečių receptūros. Dvi receptūros, A ir D, pasižymi beveik tokiu pačiu biologiniu veiklumu. Tačiau tabletė A sveria 800 mg ir yra labai nepatogi vartoti, o tabletė D, sverianti 262,72 mg, yra tikrai priimtino dydžio.
Šio išradimo kompozicijos yra gaunamos žinomais šioje srityje būdais. Pavyzdžiui, tabletes arba kapsules, sudarytais iš išradimo kompozicijų, gauna taip:
a) sumaišo progesteroną su krakmolu, krakmolo komponentu, arba modifikuotu krakmolu, prideda priedų, išskyrus tepalą, ir pasirinktinai estradiolio;
b) granuliuoja, naudojant kaip rišiklį polietilenglikolį;
c) pasirinktinai įmaišo į granuliatą tepalą; ir
d) presuoja granuliatą. suformuodami tabletes arba pripildydami juo kapsules.
Išradimo tabletės gali būti padengtos arba nepadengtos. Padengtosios tabletės gali būti su cukraus danga ar plėvele, padaromais šioje srityje žinomais būdais.
Vienas išradimo atvejų yra vartojama per burną kompozicija, kuri susideda iš progesterono ir estradiolio. Tokia kompozicija, pavyzdžiui, gali būti naudojama gydant klimakterinio laikotarpio sutrikimus, profilaktiškai prieš osteoporozę ar ją gydant, ir įveikiant kitus sutrikimus vadinamosios priešingos hormonų pakeitimo terapijos pagalba.
Kitas šio išradimo atvejis yra susijęs su kompozicija, kurios sudėtyje yra tik vienas hormoninis komponentas, progesteronas. Tokia kompozicija galėtų būti panaudojama, pavyzdžiui, kaip per burną vartojamas kontraceptikas ir gydant negalavimus, kylančius dėl progesterono trūkumo, kaip antai, tam tikrus nevaisingumo atvejus, priešmenstruacinį sindromą, kraujavimo sutrikimus. Be to, tokios kompozicijos gali būti naudojamos menopauzės ir postmenopauzės laikotarpiu, taikant hormonų pakeitimo terapiją.
Išradimo kompozicijų skyrimo ligoniui tvarką nustato patyrę šios srities specialistai.
Toliau yra pateikti išradimą iliustruojantys pavyzdžiai, kurie jokiu būdu neturi būti suprantami kaip mažinantys apimties reikalavimus. Požymiai, išdėstyti žemiau eisiančiuose aprašymuose ir pavyzdžiuose, jei jais bus remiamasi atskirai ar kuriuo nors jų deriniu išradimo panaudojimo atveju, gali tapti žalingo poveikio priežastimi.
pavyzdys
100 mg progesterono ir 1 mg estradiolio tabletės
Tinkama tabletės, kurioje yra 100 mg progesterono ir 1 mg estradiolio, sudėtis (kiekis mg):
Progesteronas 100
Estradiolis 1
Kukurūzų krakmolas 50,5
Laktozė 30,5
Polietilenglikolis-6000 33
Natrio kroskarmeliozė 9,2
Magnio stearatas 1,2
Talko milteliai 4,6
Viso 230,0
Estradiolis ir laktozė yra sumaišomi ir praleidžiami pro sietą-300. Pridedama progesterono, kukurūzų krakmolo ir natrio karmeliozės ir maišoma dar dvi minutes. Į miltelių pavidalo mišinį pridėjus polietilenglikolio-6000, jis granuliuojamas didelių apsukų maišytuve. Gautos granulės praleidžiamos pro sietą-2400 ir atvėsinamos pratakioje vonioje. Atvėsintos granulės praleidžiamos pro sietą-1100. Pridėjus talko miltelius ir magnio stearatą, maišoma 3 min.
Tabletės presuojamos rotacinėje tablečių gamybos mašinoje.
Tabletės masė 230 mg
Tabletės skersmuo 9 mm
Vietoje kviečių krakmolo gali būti naudojama kviečių krakmolo želatina, bulvių krakmolas, bulvių krakmolo želatina, ryžių krakmolas arba kviečių krakmolas.
pavyzdys mg progesterono ir 1 mg estradiolio tabletės
Tinkama tabletės, kurioje yra 50 mg progesterono ir 1 mg estradiolio, sudėtis (kiekis mg):
Progesteronas 50
Estradiolis 1
Kukurūzų krakmolas 31,98
Laktozė 11,97
Polietilenglikolis-6000 17,25
Natrio kroskarmeliozė 4,8
Magnio stearatas 0,6
Talko milteliai 2,4
Viso 120,0
Granuliuojama taip, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Tabletės presuojamos rotacinėje tablečių gamybos mašinoje.
Tabletės masė 120,0 mg
Tabletės skersmuo 8 mm
Vietoje kviečių krakmolo gali būti naudojama kviečių krakmolo želatina, bulvių krakmolas, bulvių krakmolo želatina, ryžių krakmolas arba kviečių krakmolas.
pavyzdys
100 mg progesterono ir 2 mg estradiolio tabletės
Tinkama tabletės, kurioje yra 100 mg progesterono ir 2 mg estradiolio, sudėtis (kiekis mg):
Progesteronas 100
Estradiolis 2
Kukurūzų krakmolas 50,0
Laktozė 30,0
Polietilenglikolis-6000 33,05
Natrio kroskarmeliozė 9,2
Magnio stearatas 1,15
Talko milteliai 4,6
Viso
230,0
Granuliuojama taip, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.
Tabletės presuojamos rotacinėje tablečių gamybos mašinoje.
Tabletės masė 230 mg
Tabletės skersmuo 9 mm
Vietoje kviečių krakmolo gali būti naudojama kviečių krakmolo želatina, bulvių krakmolas, želatinos krakmolo želatina, ryžių krakmolas arba kviečių krakmolas.
pavyzdys
Farmakodinaminiu progesterono absorbcijos moters organizme tyrimų duomenys
Keturių skirtingų rūšių tablečių, turinčių 100 mg progesterono ir 2 mg estradiolio, absorbcijos kinetika buvo tiriama stebint sveikas postmenopauzės periodo moteris. Šių farmakodinaminiu tyrimų metu naudotų tablečių sudėtys yra pateiktos 1 lentelėje, o duomenys, gauti ištyrus keturių receptūrų poveikį, pateikti 2 lentelėje.
lentelė
Tabletės sudėtinės dalys A B C D
Progesteronas 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
PEG-6000 43,5 mg 21,5 mg 63,09 mg
Kolidonas-k25 1,4 mg 1,4 mg
Kolidonas-va64 46,5 mg
Kviečių krakmolas 320,0 mg 18,45 mg 18,45 mg 65,66 mg
Stearino rūgštis 21,7 mg
Želatina 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg
Laktozė 320,0 mg 18,45 mg 18,45 mg 18,45 mg
Estradiolis 2,00 mg 2,00 mg 2,00 mg 2,00 mg
Koloidinis silicio dioksidas 2,0 mg 2,0 mg 2,63 mg
Natrio kroskarmeliozė 9,9 mg 9,9 mg 8,48 mg
Magnio stearatas 4,20 mg 0,98 mg 0,98 mg 1,51 mg
Talko milteliai 8,00 mg 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
Bendra masė 800 mg 197,6 mg 197,6 mg 262,72 mg
lentelė
Receptūra Pacientų skaičius PPK (nM x vai.) Cmax Vidurkis (nM) T|rigx Vidurkis (vai.)
A 16 363,2 249,5 1,7
B 16 159,0 38,9 2,3
C 15 54,6 14,2 2,3
D 8 392,2 269,8 1,6
lentelės santrumpos: PPK - plotas po kreive, gauta nubrėžus progesterono koncentracijos (nM) kraujo plazmoje priklausomybę nuo laiko (vai.); Cmax - maksimali progesterono koncentracija (nM) kraujo serume; Tmax - laikas (vai.) nuo progesterono davimo pradžios iki to momento, kai jo koncentracija kraujo serume pasidaro didžiausia.
Iš 2 lentelėje pateiktų duomenų aišku, kad farmakodinaminės A ir D receptūros vaistų veikimo savybės yra labai panašios. Tačiau receptūros A atveju 100 mg progesterono tabletė sveria 800 mg ir yra per didelė, kad būtų patogi naudoti. Receptūros D atveju 100 mg tabletė sveria tik 262,72 mg ir todėl yra itin paranki.

Claims (9)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Per burną vartojama farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš susmulkinto progesterono, polietilenglikolio ir priedo, pasirenkamo iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, modifikuotas krakmolas, celiuliozė, modifikuota celiuliozė, pektinas ir tragakantas.
  2. 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje gali būti estradiolio.
  3. 3. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą, besiskirianti tuo, kad progesterono kiekis vienetinei dozei yra nuo 10 iki 500 mg.
  4. 4. Farmacinė kompozicija pagal 2 arba 3 punktą, besiskirianti tuo, kad estradiolio kiekis vienetinei dozei yra nuo 0,1 iki 5,0 mg.
  5. 5. Farmacinė kompozicija pagal bet kurį iš prieš tai einančių punktų, besiskirianti tuo, kad krakmolas yra pasirenkamas iš grupės, kurią sudaro kukurūzų, bulvių, ryžių, kviečių ir tapijokos krakmolas.
  6. 6. Farmacinė kompozicija pagal bet kurį iš prieš tai einančių punktų, besiskirianti tuo, kad krakmolo komponentas pasirenkamas iš grupės, kurią sudaro amilozė ir amilopektinas.
  7. 7. Farmacinė kompozicija pagal bet kurį iš prieš tai einančių punktų, besiskirianti tuo, kad joje yra modifikuoto krakmolo.
  8. 8. Farmacinė kompozicija pagal bet kurį iš prieš tai einančių punktų, besiskirianti tuo, kad krakmolo kiekis vienetinei dozei yra nuo 5 iki 75 masės %, geriau nuo 15 iki 55 masės %, o geriausia nuo 21 iki 30 masės %.
  9. 9. Padidinto biologinio veiklumo progesterono kompozicijos, vartojamos per burną, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad ją gaunant:
    a) sumaišo susmulkintą progesteroną su priedu, pasirinktu iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, modifikuotas krakmolas, celiuliozė, pektinas ir tragakantas, ir po to prideda kitus priedus bei pasirinktinai estradiolį;
    b) granuliuoja, naudojant kaip rišiklį polietilenglikolį;
    c) pasirinktinai įmaišo į granuliatą tepalą; ir
    d) presuoja granuliatą, suformuodami tabletes ar pripildydami juo kapsules.
LT96-010A 1993-08-20 1996-02-15 A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient LT4043B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93950A DK95093D0 (da) 1993-08-20 1993-08-20 Farmaceutisk formulering indeholdende et hormon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT96010A LT96010A (lt) 1996-06-25
LT4043B true LT4043B (en) 1996-09-25

Family

ID=8099329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT96-010A LT4043B (en) 1993-08-20 1996-02-15 A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0789560A1 (lt)
JP (1) JPH09501682A (lt)
KR (1) KR960703570A (lt)
CN (1) CN1132478A (lt)
AU (1) AU7530594A (lt)
BR (1) BR9407306A (lt)
CA (1) CA2169840A1 (lt)
CZ (1) CZ42596A3 (lt)
DK (1) DK95093D0 (lt)
FI (1) FI960749A0 (lt)
HU (1) HUT74167A (lt)
LT (1) LT4043B (lt)
NO (1) NO960653D0 (lt)
NZ (1) NZ271617A (lt)
PL (1) PL313113A1 (lt)
SK (1) SK19396A3 (lt)
WO (1) WO1995005807A1 (lt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2772617B1 (fr) * 1997-12-19 2001-03-09 Besins Iscovesco Lab Comprime de progesterone et son procede de preparation
FR2775599B1 (fr) 1998-03-09 2001-08-17 Besins Iscovesco Lab Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation
GB2339114B (en) * 1998-06-30 2003-03-05 Ericsson Telefon Ab L M Secure messaging in mobile telephones
IL127129A (en) * 1998-11-18 2004-06-01 Ferring Bv Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared
BR0014159A (pt) * 1999-08-31 2002-05-07 Schering Ag Combinação farmacêutica de etinilestradiol e drospirenona para uso como um anticoncepcional
US6544553B1 (en) * 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
FI20002768L (fi) * 2000-12-18 2002-06-19 Licentia Oy Enteropäällysteisiä lääkekoostumuksia ja niiden valmistus
WO2003077923A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Watson Pharmaceuticals, Inc. Progesterone oral drug delivery system
BRPI0409860A (pt) * 2003-04-29 2006-05-16 Akzo Nobel Nv processo de solidificação anti-solvente
CN101166521A (zh) 2005-04-28 2008-04-23 惠氏公司 通过湿制粒法制备包含微粒化他那普戈特的组合物
AT12800U1 (de) * 2007-11-05 2012-11-15 Bayer Schering Pharma Ag Pharmazeutisches Präparat zur Verwendung bei der oralen Kontrazeption von Frauen mit Laktoseintoleranz
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US20110312928A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Lipocine Inc. Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP2782584B1 (en) 2011-11-23 2021-06-09 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
JP2018522854A (ja) 2015-06-22 2018-08-16 リポカイン インコーポレーテッド １７−ヒドロキシプロゲステロンエステル含有経口組成物及び関連方法
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196188A (en) 1976-11-30 1980-04-01 Besins Jean Louis A Orally administrable form of progesterone
GB2091552A (en) 1980-09-09 1982-08-04 Carnrick G W Ltd Use of progesterone for the treatment of post-menopausal women
US5084277A (en) 1988-08-30 1992-01-28 Greco John C Vaginal progesterone tablet
US5116619A (en) 1988-08-30 1992-05-26 Lee Roy Morgan Vaginal progesterone tablet

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862311A (en) * 1971-04-12 1975-01-21 Ciba Geigy Corp Novel method of enhancing progestational endometrial proliferation with progesterone
US4963540A (en) * 1986-04-16 1990-10-16 Maxson Wayne S Method for treatment of premenstrual syndrome
WO1990008537A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-09 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196188A (en) 1976-11-30 1980-04-01 Besins Jean Louis A Orally administrable form of progesterone
GB2091552A (en) 1980-09-09 1982-08-04 Carnrick G W Ltd Use of progesterone for the treatment of post-menopausal women
US5084277A (en) 1988-08-30 1992-01-28 Greco John C Vaginal progesterone tablet
US5116619A (en) 1988-08-30 1992-05-26 Lee Roy Morgan Vaginal progesterone tablet

Also Published As

Publication number Publication date
PL313113A1 (en) 1996-06-10
WO1995005807A1 (en) 1995-03-02
AU7530594A (en) 1995-03-21
DK95093D0 (da) 1993-08-20
CZ42596A3 (en) 1996-06-12
SK19396A3 (en) 1997-03-05
NZ271617A (en) 1996-11-26
KR960703570A (ko) 1996-08-31
CA2169840A1 (en) 1995-03-02
LT96010A (lt) 1996-06-25
NO960653L (no) 1996-02-19
HU9600376D0 (en) 1996-04-29
HUT74167A (en) 1996-11-28
CN1132478A (zh) 1996-10-02
JPH09501682A (ja) 1997-02-18
BR9407306A (pt) 1996-10-08
NO960653D0 (no) 1996-02-19
EP0789560A1 (en) 1997-08-20
FI960749L (fi) 1996-02-19
FI960749A0 (fi) 1996-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4043B (en) A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient
KR102539030B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
TWI508730B (zh) 含四氫葉酸之醫藥組合物
CA2470703C (en) Oral pharmaceutical products containing 17.beta.-estradiol-3-lower alkanoate, method of administering the same and process of preparation
CZ296387B6 (cs) Antikoncepcní prípravek
AU766019B2 (en) Use of biogenic estrogen sulfamates for hormone replacement therapy
MD3310346T2 (ro) Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
MD3310345T2 (ro) Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
JP2000514785A (ja) プロゲストゲン―抗プロゲストゲン処方
JP2004533419A (ja) ホルモン補充療法
JP2000502108A (ja) ゲストゲンとエストロゲン併用によるほ乳動物の避妊法とキット
MXPA06012567A (es) Tratamiento de la hemorragia de disrupcion en regimenes anticonceptivos extendidos.
JP2018517717A (ja) エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位
PL199848B1 (pl) Zastosowanie estrogeno-progestagenowego połączenia w dziedzinie terapii hormonalnej
CA2392841A1 (en) Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea
JP2942560B2 (ja) エストロゲン欠乏症治療用組成物
RU2258512C2 (ru) Противозачаточное лекарственное средство на основе гестагена и эстрогена и способ его получения
JP2005530791A (ja) 結合型エストロゲンとトリメゲストンの組み合わせを用いたホルモン補充療法
RU2215540C2 (ru) Схемы приема гестаген-антигестагена
TW200306846A (en) Hormone replacement therapy
KR20010110807A (ko) 조합 치료에서의 항프로게스타겐의 용도
ZA200106689B (en) Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding.
MXPA01008772A (en) Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19980819