[go: up one dir, main page]

LT3967B - New chroman and thiochroman derivatives - Google Patents

New chroman and thiochroman derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3967B
LT3967B LTIP1730A LTIP1730A LT3967B LT 3967 B LT3967 B LT 3967B LT IP1730 A LTIP1730 A LT IP1730A LT IP1730 A LTIP1730 A LT IP1730A LT 3967 B LT3967 B LT 3967B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
formula
alkenyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
LTIP1730A
Other languages
English (en)
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noreen
Lucy Anna Renyi
Svante Bertil Ross
Daniel Dungan Sohn
Bjoern Eric Svensson
Seth Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1730A publication Critical patent/LTIP1730A/xx
Publication of LT3967B publication Critical patent/LT3967B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Šiame išradime kalbama apie naujus pakeistus 6-aminochromanus bei tiochromanus, jų enantiomerus ir druskas, jų gyvenimo būdus, farmacines kompozicijas, turinčias savo sudėtyje tokių terapiškai aktyvių junginių, o taip pat apie naujus tarpinius darinius, naudojamus šių terapiškai aktyvių junginių gavimui ir apie minėtų aktyvių junginių panaudojimą terapijoje.
Šio išradimo tikslas - sukurti tokius terapinės paskirties junginius, o ypač tokius junginius, kurių terapinis aktyvumas pasireikštų per centrinę nervų sistemą (CNS). Papildomas tikslas - sukurti junginius, pasižyminčius selektyviu poveikiu žinduolių, tame tarpe ir žmonių, 5-hidroksi-triptamino receptoriams.
Europos patente Nr. 222 996 atskleisti terapiškai naudingi 6-amino-dihidro (l)-benzopiranas ir benzotiopiranas, pasižymintis poveikiu žinduolių 5hidroksi-triptamino neuronams.
Šie junginiai išreiškiami formule
kurioje Z yra deguonies arba sieros atomas:
R - vandenilis arba žemesnysis alkilas;
R! - vandenilis, žemesnysis alkilas arba aril-žemesnysis alkilas;
R2 - vandenilis, žemesnysis alkilas arba aril-žemesnysis alkilas; arba Ri ir R2 kartu sudaro žiedą iš 4-6 anglies atomų;
R3 - vandenilis, hidroksilas, žemesniojo alkoksilo, aril-žemesniojo alkoksilo, aciloksilo arba ariloksilo grupė, kai Z yra S; hidroksilo, žemesniojo alkoksilo, aril-žemesniojo alkoksilo, aciloksilo arba ariloksilo grupė, kai Z yra O ir, kai Z yra O, R3 yra 5 arba 8 padėtyje;
R4 ir R5 nepriklausomai yra vandenilis, žemesnysis alkilas ar halogenas arba, kai Z yra S, jų sieros monoksidas ar dioksidas, ir jų farmaciškai priimtinos druskos;
3-chromanamino hidrochloridai, aromatiniame žiede turintys dvi alkilo grupes ir pasižymintys CNS stimuliuojančiu poveikiu, yra aprašyti
J.Med.Chem. 15, p. 863-65 (1972).
Šio išradimo tikslas - gauti naujus junginius, pasižyminčius dideliu afiniškumu 5-hidroksi-triptamino receptoriams centrinėje nervų sistemoje ir tuo pat metu serotonino receptorių atžvilgiu veikiančius kaip agonistai, daliniai agonistai arba antagonistai.
Tai reiškia, kad I formulę atitinkančių naujų junginių grupė, o taip pat jų enantiomerai ir druskos yra naudingi terapiniam gydymui tokių būsenų bei sutrikimų, kurie yra gydomi 5-hidroksi-triptaminu. Prie jų galima priskirti depresiją, nerimą, anoreksiją, senatvės silpnaprotiškumą, Alchaimerio ligą, migreną, termoreguliacijos ir seksualinius sutrikimus. Kitais savo aspektais išradimas siejasi su šių junginių, jų enantiomerų bei druskų panaudojimu skausmo slopinimui ir širdies kraujagyslių sistemos reguliavimui.
Išrasti junginiai, atitinkantys I formulę,
(O)P
II kurioje X yra O arba S;
p yra sveikas skaičius 0,1 arba 2;
R yra vandenilis, fluoras arba Ci-C6 alkilas;
Ri yra vandenilis, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas;
R2 yra vandenilis, CrC6 alkilas, C2-C6 alkenilas, Ci-C4 alkilarilas, kuriame arilas gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir pasirinktinai pakeistus halogenu, CN, CF3, Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba C1-C4 alkoksilo grupe;
R! ir R2 kartu gali sudaryti penkianarį arba šešianarį žiedą, galintį savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
R3 yra halogenas, CN, CF3, SO3CF3, N3, NO2, CrC6 alkilas, C2-C6 alkenilas, NH2, NH5R6, COR7, penkianaris arba šešianaris arilas, savo sudėtyje galintis turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir kuris gali būti: 1) pasirinktinai pakeistas vienu arba dviem pakaitais, nepriklausomai pasirinktais iš halogeno, CN, CF3, C1-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba CrC4 alkoksilo grupių tarpo arba 2) dviem gretimais anglies atomais sukondensuotas su arilo žiedu, o šis arilo žiedas gali būti pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, C1-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba CrC4 alkoksilo grupių tarpo;
R4 yra vandenilis arba halogenas;
R5 yra vandenilis, C1-C6 alkenilas;
R6 yra Ci-C6 alkilas arba C2-C6 alkenilas; arba
R5 ir R6 gali kartu sudaryti penkianarį ar šešianarį žiedą, savo sudėtyje galintį turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
R7 yra vandenilis, hidroksilo grupė, chloras, bromas, Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, Ci-C4 alkoksilas, NR8R9 arba penkianaris ar šešianaris arilas, savo sudėtyje galintis turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir pasirinktinai pakeistas vienu ar keliais halogeno, CN, CF3, CrC6 alkilo, C2-C6 alkenilo ar Ci-C4 alkoksilo grupių atomais;
Ra ir R9 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, penkianaris ar šešianaris arilas, kuris savo sudėtyje gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo ir būti pasirinktinai pakeistas vienu ar keliais halogeno, CN, CF3, CrC6 alkilo, C2-C6 alkenilo, CrC4 alkoksilo grupių atomais arba kartu gali sudaryti penkianarį ar šešianarį žiedą, savo sudėtyje turintį 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo; arba jo enantiomerai ar druskos.
Tolimesniu šio išradimo aspektu yra farmacinė kompozicija, savo sudėtyje aktyviuoju komponentu turinti junginį, atitinkantį I formulę
(O)P
II kurioje X yra O arba S;
p yra sveikas skaičius 0,1 arba 2;
R yra vandenilis, fluoras arba C1-C6 alkilas;
Ri yra vandenilis, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas;
R2 yra vandenilis, Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, C1-C4 alkilarilas, kuriame arilas gali savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo, pasirinktinai pakeičiamus halogenu, CN, CF3, Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba CpC4 alkoksilo grupe; arba
Ri ir R2 kartu gali sudaryti penkianarį arba šešianarį žiedą, savo sudėtyje galintį turėti 1 arba 2 heteroatomus,;
R3 yra halogenas, CF3, CrC6 alkilas, C2-C6 alkenilas, NR5R6, COR7, penkianaris ar šešianaris arilas, galintis savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo ir kuris gali būti: 1) pasirinktinai pakeistas vienu arba dviem pakaitais, nepriklausomai pasirinktais iš halogeno, CN, CF3, C1-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba Ci-C4 alkoksilo tarpo arba 2) dviem gretimais anglies atomais sukondensuotas su arilo žiedu, o šis arilo žiedas gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, CpC6 alkilo, C2C6 alkenilo arba CpC4 alkoksilo grupių tarpo;
R4 yra vandenilis arba halogenas;
R5 yra vandenilis, Ci-C6 alkilas arba C2-C6 alkenilas;
R6 yra CrC6 alkilas arba C2-C6 alkilenas; arba
R5 ir R6 kartu gali sudaryti penkianarį ar šešianarį žiedą, savo sudėtyje galintį turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
R7 yra vandenilis, CrC6 alkilas, C2-C6 alkenilas, Ci-C4 alkoksilas, NR8R9 arba penkianaris ar šešianaris arilas, kuris savo sudėtyje gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo ir gali būti pasirinktinai pakeistas vienu ar keliais halogeno, CN, CF3, CrC6 alkilo, C2C6 alkenilo ar Ci-C4 alkoksilo grupių atomais;
R8 ir Rg kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, C1-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, penkianaris ar šešianaris arilas, savo sudėtyje galintis turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir būti pasirinktinai pakeistas halogenu, CN, CF3, CrC6 alkilu, C2-Ce alkenilu, CrC4 alkoksilu arba gali kartu sudaryti penkianarį ar šešianarį žiedą, savo sudėtyje turintį 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
ir jo enantiomeras ar farmaciškai priimtina druska.
Tinkamiausia I formulę atitinkančių terapiškai aktyvių junginių grupė yra tokia, kurioje Ri ir R2 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, n-propilas, i-propilas arba ciklopropilas, o R3 yra karbonilo grupė COR7. Šių grupių tarpe yra R7, ką tik apibūdinta kaip alkilas, aminoalkilas, pvz., metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, ciklopropilas, n-butilas, i-butilas, t-butilas, ir ciklobutilas arba arilas, aminoarilas, pvz., fenilas, tienilas, fluorfenilas ir furanilas. Kita tinkama grupė yra tada, kai R3 yra arilas, pvz., fenilas, tienilas, furanilas arba fluorfenilas. Kita tinkama grupė yra tada, kai R3 yra alkilas, pvz., n-propilas, i-propilas, arba alkenilas, pvz., i-propilenas bei alilas. Kita tinkama aktyviųjų junginių grupe yra tokia, kurioje R4 yra 8 padėtyje esantis halogenas bei jo enantiomerai.
Junginiai, atitinkantys I formulę, kurioje R3 yra CN, COOH, COCI, COBr, NH2, N3, NO2 ar SO3, CF3 yra nauji tarpiniai dariniai, skirti I formulę atitinkančių terapiškai aktyvių junginių gamybai.
I formulėje esantis Ci-C6 alkilas reiškia tiesios, šakotos ir cikliškos struktūros alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų. Pavyzdžiais gali būti etilas, metilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, t-butilas, n-pentilas, i-pentilas, t-pentilas, neopentilas, n-heksilas, i-heksilas, ciklopropilas, ciklobutilas, cikloheksilas, metilciklopropilas, etilciklopropilas, metilciklobutilas. Tinkamos alkilo grupės turi nuo 1 iki 4 anglies atomų. I formulėje esantis C2-C6 alkenilas reiškia tiesios arba šakotos struktūros anglies atomų grandines, turinčias nuo 2 iki 6 anglies atomų bei vieną arba dvi dvigubas jungtis, pvz., alilas, propenilas, izopropenilas, butenilas, izobutenilas, pentenilas, izopentenilas. Tinkamos alkenilo grupės turi nuo 2 iki 4 anglies atomų bei vieną dvigubą jungtį.
formulėje esantis C1-C4 alkoksilas reiškia tiesios struktūros alkoksi grupę, turinčią nuo 1 iki 4 anglies atomų, pvz., metoksilas, etoksilas, propoksilas ar butoksilas, bet geriausiai - metoksilas bei etoksilas. CrC4 alkilarilas, kuriame arilas gali turėti nuo 1 iki 2 heteroatomų, pasirenkamų iš N, O arba S tarpo, I formulėje yra apibūdintas kaip R2 ir reiškia akrilo radikalą, aromatiniame žiede turintį nuo 3 iki 12 anglies atomų ir pasirinktinai 1 arba heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo aromatiniame žiede, sujungtų tiesios arba šakotos struktūros alkileno grandine, turinčia nuo 1 iki 4 anglies atomų alifatinėje grandinėje. Aromatinis žiedas gali būti pakeistas viena arba keliomis grupėmis, tokiomis kaip nitrilo, trifluormetilo, halogenu, tokiu, kaip fluoras, chloras, bromas, jodas, C1-C6 alkilu, pvz., metilu, etilu, propilu, C2-C6 alkenilu, pvz., alilu, propenilu arba CrC4 alkoksilu, esančiu, pageidautina, para-padėtyje. Tinkamomis CrC4 alkilarilo grupėmis yra pakeistos ir nepakeistos fenilalkilo grupės, kuriose alkilo grupė yra tiesios arba šakotos struktūros alkilas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų, o aromatinis žiedas gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, tokiomis, kaip fluoro, chloro, bromo, jodo, nitrilo, trifluormetilo, metilo arba etilo grupės, esančios meta- ir/arba para- padėtyje. Pavyzdžiais gali būti benzilas, fenetilas ir fenilpropilas, o ypač tinkamu yra fenilpropilas.
I formulėje esantis halogenas yra fluoras, chloras, bromas, jodas; pageidautina, kad tai būtų fluoras, chloras ir bromas.
Penkianaris arba šešianaris arilas, galintis savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo ir galintis būti arba 1) pasirinktinai pakeistu vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirenkamų iš halogeno, CN, CF3, C1-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo ar C1-C4 alkoksilo grupių tarpo arba 2) būti dvejais gretimais anglies atomais sukondensuotas su arilo žiedu. Šis arilo žiedas gali būti pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirenkamų iš halogeno, CN, CF3, C1-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba CrC4 alkoksilo grupių tarpo. I formulėje būdamas apibūdintu kaip R3, jis gali reikšti arba 1) pakeistą ar nepakeistą fenilą, tienilą, furilą, piridilą, pirimidilą, pirazinilą, piradazinilą, tiozolilą, izotiozolilą, oksazolilą, izoksazolilą, imidazolilą, pirazolilą, piperazinilą ar morfolinilą arba 2) pakeistą ar nepakeistą chinolilą, izochinolilą, chinazolilą, chinaksazolilą ar indolilą.
Penkianaris ar šešianaris arilas, savo sudėtyje galintis turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo, I formulėje yra apibūdintas kaip R7, Rs ir R9· Jis gali reikšti fenilą, tienilą, furilą, piridilą, pirimidilą, pirazinilą, piridazinilą, tiazolilą, izotiazolilą, oksazolilą, izoksazolilą, imidazolilą, pirazolilą, piperazinilą, morfolinilą.
Tinkamų žiedinių struktūrų, kurias atitinkamai sudaro R1 ir R2 arba R5 ir R6 arba R? ir R3 ir azoto atomas ir kuriose dar gali būti heteroatomas, pasirenkamas iš N, O arba S tarpo pavyzdžiais gali būti piperazinas, morfolinas, pirolidinas, pirolas, pirolinas, imidazolas, imidazolinas, imidazolidinas, pirazolas, piridinas, pirazinas, pirimidinas, piridazinas.
Šj išradimą atitinkantys junginiai turi vieną arba du asimetriškus anglies atomus. Kai R yra vandenilis, šie junginiai turi asimetrišką anglies atomą greta azoto atomo, pvz., C3 ir, kai R yra CrC6 alkilas, junginiai turi asimetrišką anglies atomą, esantį greta alkilo grupės, pvz., C4. Tai reiškia, kad junginiai egzistuoja kaip du arba keturi optiniai izomerai, t.y. enantiomerai. Tiek gryni enantiomerai, tiek ir raceminiai mišiniai yra aprėpiami šio išradimo. Šių junginių terapinės savybės gali didesniu ar mažesniu laipsniu būti susietos su racemato ar enantiomerų buvimu.
Šį išradimą atitinkančių junginių netoksiškoms farmaciškai priimtinoms adityvioms rūgšties druskoms sudaryti gali būti naudojamos tiek organinės, tiek ir neorganinės druskos. Tokių rūgščių pavyzdžiais gali būti sieros, azoto, fosforo, oksalo, druskos, skruzdžių, bromo vandenilio, citrinos, acto, pieno, vyno, pamo, etandisulforūgštis, gintaro, metilsulforūgštis, propiono, glikolio, obuolių, gliukono, pirovyno, fenilacto,
4-aminobenzoinė, antranilo, salicilo, 4-amino-salicilo, 4-hidroksibenzoinė, nikotino, metansulforūgštis, etansulforūgštis, hidroksietansulforūgštis, benzensulforūgštis, p-toluensulforūgštis, sulfanilo, naftalinsulforūgštis, askorbino, cikloheksilsulfamo, fumaro, maleino ir benzoinė rūgštys. Šias druskas galima nesunkiai paruošti žinomais būdais.
I formulę atitinkančius junginius galima gauti sekančiais būdais, sudarančiais tolimesnį šio išradimo aspektą.
a. Junginį, atitinkantį II formulę,
kurioje Y yra atskeliamoji grupė, tokia, kaip trifluormetano sulfonatas (OSO2CF3), halogenas, pvz., Cl arba Br, o X, R, R1, R2 ir R4 turi aukščiau apibūdintas reikšmes, grupės Y pakeitimo karboksilo grupe COZ, kurioje Z yra Cl, Br, OH, ORP, kur Rp yra Ci-C6 alkilas, būdu paverčiant junginiu, atitinkančiu I formulę, kurioje R3 yra COZ (formulė IA).
Atlikus sekantį katalitinį ciklą II formulę atitinkantį junginį galima paversti junginiu, atitinkančiu IA formulę. Metalas M° turi būti nulinio valentingumo pereinamasis metalas, toks, kaip Pd arba Ni, tinkamas prijungimui oksidinimo būdu prie aril-Y tipo jungčių, pvz., aril-SO3CF3 jungčių. M° galima gauti tiesiog vietoje iš dvivalenčio metalo M. Aril-CO-M susidaro, veikiant anglies monoksidu CO.
Papildomais reagentais yra alkoholis, toks, kaip alkanolis, pvz., metanolis, etanolis, amino bazė, tokia, kaip trialikilaminas, pvz., trietilaminas inertiškame organiniame tirpiklyje, pageidautina, poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame, kaip dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, acetonas, acetonitrilas ir t.t. Paprastai reakcija vykdoma temperatūroje tarp 40 ir 120°C, slėgiui esant tarp 100 ir 300 KPa. Po to papildomai gali būti atlikta hidrolizė ir veikiama tionilo halogenidu, pvz., tionilo chloridu ir gaunamas atitinkamas rūgšties halogenido darinys.
b. Junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra COZ (IA) taip pat galima gauti atvirkštinio proceso metu.
Įvykdoma katalitinio ciklo tipo reakcija tarp tokio nulinio valentingumo pereinamojo metalo M°, kaip Pd arba Ni, tinkamo prijungimui oksidinimo būdu prie Z-Y, kur Z yra Cl, Br, OH arba ORP, kur Rp yra Οι-Οθ alkilas, o Y atskeliamoji grupė, tokia, kaip S03SF3 ir halogenido. Veikiama anglies monoksidu, o po to prijungiamas junginys, atitinkantis III formulę, kurioje X, R, R^ R2, ir R4 turi aukščiau apibūdintas reikšmes.
Junginį Z-CO-M-Y taip pat galima gauti ir tiesiogiai iš Z-COCI. Reakcijos sąlygos bei reagentas yra lygiai tokie kaip aprašyta aukščiau pateiktame bude a. Tinkamos karboksilo rūgšties esterio hidrolizės metu susidaro laisva rūgštis, kurią galima paversti šios rūgšties halogenido dariniu.
c. Junginys, atitinkantis II formulę,
n IB kurioje X, R, R1( R2 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, o Y atskeliamoji grupė, tokia, kaip Cl, Br arba SO3CF3, veikiamas cianido reagentu, tokiu, kaip vario cianidas (CuCN) ir gaunamas junginys, atitinkantis I formulę, kurioje R3 yra CN. Reakcija su cianidu vykdoma inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, heksametilenfosfotriamidas ir t.t., temperatūrose tarp 20°C ir 200°C, pageidautina, tarp 50°C ir 150°C bei normalioje temperatūroje.
d. Amininamas junginys, atitinkantis IA formulę,
IA ic kurioje X, R, Ri, R2 ir R4 turi aukščiau apibūdintas reikšmes, Z yra Cl, Br, OH arba ORP, kur Rp yra alkilas.
Jeigu IA formulę atitinkančiu junginiu yra karboksilo rūgšties esteris, pirmiausiai turi būti atliekama jo hidrolizė, kad susidarytų laisva rūgštis.
Po to laisva rūgštis per savo rūgštinį chlorido darinį paverčiama amidu, išreiškiamu IC formule. Tuo tikslu nepoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame, kaip toluenas, benzenas, įvykdoma atitinkamo amino NR8Rg, kur R8 ir Rg turi aukščiau nurodytas reikšmes, reakcija virinant su grįžtamu šaldytuvu, temperatūroje tarp 0°C ir 100°C.
e. Įvykdoma Vitigo (WITTIG) reakcija ir gaunamas junginys, atitinkantis I formulę, kurioje R3 yra C2-C6 alkenilo grupė (IE)
5-karboksi-chromano/tiochromano darinys, kuriame X, R, R1; R2 ir R4 turi aukščiau apibūdintas reikšmes, R7 yra aukščiau apibūdintas alkilas (ID), panaudojant dipoliarinį reagentą, tokį, kaip alkiltrifenilfosfonio halogenidas, paverčiamas atitinkama alkenilo grupe (IE).
f. Atliekamas katalitinis 5-alkenchromano/tiochromano darinio, atitinkančio I formulę, kurioje R3 yra C2-C6 alkenilo grupė, hidrinimas, panaudojant H2/Pd, H2/Pt arba H2/Renėjaus nikelį. Gaunamas atitinkamas chromano/tiochromano darinys, išreiškiamas I formule, kurioje R3 yra Cr C6 alkilas (IF).
g. Atliekamas 5-bromochromano/tiochromano darinio pakeitimas, tuo tikslu dalyvaujant nulinio valentingumo metalui, pageidautina, paladžiui, (Pd°), veikiant jį tinkamu trialkilalavo reagentu. Gaunamas junginys, atitinkantis I formulę, kuriame R3 yra Ci-C6 alkilas, Ci-C4 alkenilas arba arilas. Toliau iš jo, dalyvaujant anglies monoksidui (CO) gaunamas junginys, atitinkantis I formulę, kurioje R3 yra COR7, kur R7 reiškia CrC6 alkilą, C2-C6 alkileną arba arilą.
Šį pakeitimą galima atlikti vienu iš sekančių būdų:
/’
h. 5-karboksichromano/tiochromano darinį, atitinkantį I formulę,
kurioje X, R, Ri, R2 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, o Z yra Cl, Br, veikiant kuprato reagentu R7Li, kur R7 yra alkilas, alkenilas arba arilas, gaunamas atitinkamas 5-ketochromano/tiochromano darinys. Tinkamu šiuo atveju vartojamu R7Li yra alkillitis, pvz., CH3Li, alkenil/litis, pvz., CH2CHLi arba arillitis, pvz., fenil-Li. Ši reakcija vykdoma inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip eteriai, pvz., dietilo eteris, tetrahidrofuranas temperatūroje tarp -50°C ir + 50°C.
i. Atliekama junginio, atitinkančio I formulę,
kurioje R3 yra CN grupė (IB), kurioje X, R, R1f R2 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, hidrolizė. Toliau papildomai veikiama tionilo halogenidu, pvz., tionilo chloridu, tionilo bromidu ir gaunamas junginys, atitinkantis I formulę, kurioje R3 yra COZ, kur Z yra OH, Cl arba Br.
j. Atliekamas junginio, atitinkančio I formulę, kurioje R3 yra CN (IB),
kur X, R, R-ι, R2 ir R4 turi aukščiau apibūdintas reikšmes, pakeitimas. Tuo tikslu veikiama tinkamu metalo organiniu reagentu, pageidautina organiniu ličio junginiu, tokiu, kaip R7Li arba Grinjaro reagentu, tokiu, kaip R7Mg halogenidas. Reakcija vykdoma inertiniame organiniame tirpiklyje, pageidautina, nepoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip benzenas, eteriai, pvz., dietilo eteris, tetrahidrofuranas. Po to seka tarpinio komplekso hidrolizė ir gaunamas junginys, atitinkantis I formulę, kurioje R3 yra COR?, kur R? yra Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas arba arilas.
k. Atliekamas 5-alkentiochromano/chromano darinio, atitinkančio formulę I, kurioje R3 yra C2-C6 alkenilo grupė, hidrinimas panaudojant H2/Pd, H2/Pt arba H2/Renėjaus nikelį arba kalio azodikarboksilatą, siekiant gauti atitinkamą tiochromano/chromano derinį, išreiškiamą I formule, kurioje R3 yra Ci-C6 alkilas.
I. Atliekamas junginio, atitinkančio (II) formulę,
kurioje Y yra atskeliamoji grupė, tokia, kaip trifluormetansulfonatas (Tf), fosfonatas, halogenas, toks, kaip Br arba J, o R, Ri ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, grupės Y pakeitimas R3, kai R3 reiškia C2-C6 alkenilo grupę (IE).
Junginį (II) galima paversti junginiu (IE). Tuo tikslu įvykdoma jo reakcija su pereinamuoju metalu, tokiu, kaip Pd arba Ni, kuris gali sudaryti ligando kompleksą ir būti prijungiamu oksidinimo būdu. Tinkamas alkenilo pakaitas gali būti įvedamas, veikiant tinkamu trialkilalkenilo alavu.
Papildomais reagentais yra aminas, pvz., trietilaminas bei ličio druska, pvz., ličio chloridas. Pageidautina reakciją vykdyti poliariniame aprotoniniame tirpale, tokiame, kaip dimetilformamidas, dioksanas, acetonitrilas arba dimetilsulfoksidas temperatūroje tarp 40 ir 120°C.
m. Atliekamas junginio, atitinkančio II formulę,
kurioje Y yra atskeliamoji grupė, kaip trifluormetansulfonatas (Tf), fosfanatas, halogenas, toks, kaip Br arba J, o R, Ri ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, grupės Y pakeitimas penkianariu arba šešianariu arilu (Ar).
Toks arilas savo sudėtyje gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo ir kuris gali būti arba pakeistas arba dviem gretimais anglies atomais sukondensuotas su arilo žiedu, kaip apie tai buvo kalbama anksčiau ir sudaryti formule IF išreiškiamą junginį.
Junginį (II) galima paversti junginiu (IF), tuo tikslu įvykdžius jo reakciją su pereinamuoju metalu, tokiu, kaip Pd arba Ni, galinčiu sudaryti ligando kompleksą ir būti prijungtu oksidinimo būdu. Tinkamas arilo pakaitas gali būti įvedamas, veikiant trialkilarilo alavu arba arilboro tipo reagentais.
Kitais reagentais yra aminas, pvz., trietilaminas bei ličio druska, pvz., ličio chloridas. Pageidautina reakciją vykdyti poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame, kaip dimetilformamidas, dioksanas, acetonitrilas arba dimetilsulfoksidas temperatūroje tarp 40 ir 120°C.
Sekantis būdas nušviečia vieną iš galimybių gauti tarpinį darinį, atitinkantį IB formulę:
NH2 1)NaNQ,/H +
2) CICH2 COOChį /«2 CO, K
Cl
Cl
kurioje Ri, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes.
Pagal šj išradimą I formulę atitinkantys junginiai paprastai vartojami peroraliniu ir rektaliniu būdais bei injekcijomis. Tokių farmacinių kompozicijų sudėtyje aktyvusis komponentas paprastai sutinkamas arba kaip laisva bazė arba farmaciškai priimtina netoksiška adityvi rūgšties druska, pvz., hidrochloridas, hidrobromidas, laktatas, acetatas, fosfatas, sulfatas, sulfamatas, citratas, tartratas, oksalatas ir pan., yra farmaciškai priimtinų vienkartinių dozių pavidalo. Dozavimo forma gali būti kieta, pusiau kieta arba skysta. Paprastai aktyvios medžiagos kiekis sudaro tarp 0,1 ir 99% kompozicijos svorio. Konkrečiau kalbant, injekcijoms skirtose kompozicijose jos yra tarp 0,5 ir 20% kompozicijos svorio ir nuo 0,2 iki 50% peroralinės paskirties kompozicijos svorio.
Gaminant peroralinės paskirties savo sudėtyje junginio pagal I formulę turinčias dozes, pasirinktasis junginys gali būti maišomas su kietu nešikliu, tokiu, kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, krakmolais, tokiais, kaip bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas arba amilopektinas, celiuliozės dariniais, rišamąja medžiaga, tokia, kaip želatina ar polivinilpirolidonas, riebumo suteikiančia medžiaga, tokia, kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, polietilenglikolis, vaškai, parafinas ir pan. bei presuojamos tabletėmis. Jeigu reikalingos turinčios dangą tabletės, jų šerdys, paruoštos aukščiau nurodytu būdu, gali būti dengiamos koncentruotu cukraus tirpalu, savo sudėtyje turinčiu, pvz., gumiarabiko, želatinos, titano dioksido ir pan. Alternatyviai tabletės gali būti dengiamos žinomu polimeru, ištirpintu lakiame organiniame tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje. Kad būtų lengviau atskirti tabletes su skirtingu aktyvių junginių kiekiu arba su skirtingomis aktyviomis medžiagomis, į dangą gali būti dedama dažų.
Gaminant minkštos želatinos kapsules, aktyvioji medžiaga gali būti, pvz., maišoma su augaliniu aliejumi arba polietilenglikoliu. Kietose želatinos kapsulėse gali būti aktyviosios medžiagos granulių, kurioms gauti panaudoti arba aukščiau nurodyti tablečių gamyboje vartojami užpildai, pvz., laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, krakmolai (pvz., bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas arba amilopektinas), celiuliozės dariniai arba želatina.
Rektalizės paskirties dozių forma gali būti suspensijos arba tirpalai arba jos gali būti gaminamos kaip supozitoriai, savo sudėtyje turintys aktyvios medžiagos, sumaišytos su neutraliu riebaliniu pagrindu arba tai gali būti iš želatinos pagamintos rektalinės kapsulės, susidedančios iš aktyviosios medžiagos, sumaišytos su augaliniu aliejumi arba parafino alyva.
Skystos peroralinės paskirties kompozicijos gali būti išleidžiamos kaip sirupai ar suspensijos. Tai, pvz., gali būti tirpalai, savo sudėtyje turintys nuo maždaug 0,2 iki 20% pagal svorį čia aprašytos medžiagos, balansu panaudojant cukrų bei etanolio, vandens, glicerino ir propolenglikolio mišinį. Papildomai tokiose skystose kompozicijose gali būti dažančių bei skonį suteikiančių medžiagų. Sacharinas ir karboksimetilceliuliozė arba bet kokie kiti žinomi užpildai gali būti naudojami kaip tvirtumo suteikianti medžiaga.
Injekcijomis vartojami parentaralinės paskirties tirpalai gali būti ruošiami, ištirpinant vandenyje tirpios farmaciškai priimtinos aktyviosios medžiagos druskos. Pageidautina, kad jos koncentracija būtų nuo 0,5 iki 10% pagal masę. Šių tirpalų sudėtyje taip pat gali būti stabilizuojančių ir/arba buferinių medžiagų. Juos patogu fasuoti įvairios talpos ampulėse.
Terapiniam žmonių gydymui tinkamomis šj išradimą atitinkančių junginių dozėmis yra 0,01-100 mg/kg kūno svorio peroralinio vartojimo atveju ir 0,001 -100mg/kg kūno svorio parentaralinio vartojimo atveju.
Darbiniai pavyzdžiai
Šj išradimą toliau nušviečia sekantys pavyzdžiai.
Pavyzdys 1. 3-dipropilamin-5-trifluormetansulfonilchromanas.
3-dipropilamin-5-hidroksichromanas (Thornberg et ai. Actą Pharm. Suec. 24 (1987) (1,4 g, 4,0 mol) ir N,N-dimetilaminpiridinas (0,1 g, 0,75 g) ištirpinami 50 ml metileno dichlorido (CH2CI2) ir ataušinami iki -30°C. Papildomai pilama 2, 4, 6 kolidino (0,75 ml, 5,7 mmol), o po to trifluormetano sulforūgšties anhidrido (1,0 ml, 6,0 mmol). Tirpalas 3 valandas maišomas -20°C temperatūroje, o po to jam leidžiama pasiekti kambario temperatūrą. Tirpalas plaunamas NaHCO3, džiovinama Na2SO4 ir išgarinamas iki sausumo. Galiausiai blyškiai geltonos spalvos alyva išvaloma staigios chromatografijos būdu (silikagelio kolonėlė), eliuentu naudojant etilo acetato/heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:9.
Išeiga: 55%, lyd. taškas: 125-127° C (oksalatas).
Pavyzdys 2. 3-dipropilamin-5-metiloksikarbonilchromanas.
3-dipropilamin-5-trifluormetansulfonilchromanas (pavyzdys 1; 4,43 g, 11,6 mmol) ištirpinamas 80 ml dimetilformamido-metanolio mišinyje, paruoštame santykiu 6:2. Tirpalas degazuojamas (100 mm Hg, 20°C, 15 min.). Po to pilama PdOAc2 (76 mg, 0,34 mmol) 1,3-bisdifenilfosfinopropano (141 mg, 0,34 mmol) ir trietilamino (3,5 ml, 25 mmol). Mišinys pašildomas CO iki 70° temperatūros ir maišomas 5 valandas. Tirpalas ataušinamas, skiedžiamas toluenu (200 ml), plaunamas vandeniniu NaHCOs, džiovinamas Na2SO4 ir garinamas iki sausumo. Alyva išvaloma staigios chromatografijos būdu (silikagelio kolonėlė), eliuentu naudojant etilo acetato/heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:8.
Išeiga: 78%, lyd. taškas 150-152°C (hidrochloridas).
Pavyzdys 3. 3-dipropilamin-5-karbamoilchromanas.
3-dipropilamin-5-metiloksichromanas (pavyzdys 2; 400 mg, 1,37 mmol) ištirpinamas 10 ml metanolio ir NaOH (60 mg, 1,5 mmol) ir papildomai įpilama 2 ml vandens. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas ir ataušinamas, išfiltruojamas pro Celite ir nugarinamas iki sausumo. Nuosėdos 30 minučių virinamos su grįžtamu šaldytuvu SOCI2 (5 ml, 68 mol). Po to perteklinis SOCI2 kiekis pašalinamas vakuume ir dervos pavidalu gaunamas 3-dipropilamin-5-chloroformilchromano hidrochloridas. Blyškiai rudos spalvos derva ištirpinama CH2CI2 (50 ml) ir 2 minutes leidžiama NH3 (dujinis). Tirpalas plaunamas vandeniniu NaHCO3 tirpalu, džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas iki sausumo. Alyva išvaloma staigios chromatografijos būdu (silikagelio kolonėlė), eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:4. Išeiga 80%, BMR-C13:172,0, 154,9, 136,5, 126,9, 120,4, 119,1, 118,6, 67,8, 53,0, 52,6, 26,1,22,4, 21,9, 14,1, 11,7.
Pavyzdys 4. 3-dipropilamin-5-N,N-dimetilkarbamoilchromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 3 būdu, pradedant nuo 3-dipropilamin-5-metiloksikarbonilchromano, vietoje NH3 (dujų) naudojant dimetilaminą (dujinį). BMR-C13: 189,3, 170,3,
149,9, 137,4, 126,7, 126,1, 124,0, 65,8, 64,7, 48,2, 47,7, 30,7, 26,0, 15,1,
10,9.
Pavyzdys 5. 3-dipropilamin-5-N,N-diizopropilkarbamoilchromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 3 būdu, pradedant nuo 3-dipropilamin-5-metiloksichromano. Lyd. taškas: 228-230°C (hidrochloridas).
Pavyzdys 6. 3-dipropilamin-5-N-metilkarbamoilchromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 3 būdu, pradedant nuo 3-dipropilamin-5-metiloksikarbonilchromano, vietoje NH3 (dujinio) vartojant metilaminą (dujinį). Lyd. taškas: 95-97°C (oksalatas).
Pavyzdys 7. 3-dipropilamin-5-acetilchromanas.
3-dipropilamin-5-chloroformilchromano hidrochloridas (4,42 g, 13,2 mmol), gautas iš 3-dipropilamin-5-metoksikarbonilchromano (pavyzdys 2) analogišku aprašytam pavyzdyje 3 būdu sausame tetrahidrofurane (20 ml) pilamas į iš anksto paruoštą ličio dimetilkuprato tirpalą, paruoštą iš MeLi ir Cul 200 ml tetrahidrofurano -78°C temperatūroje. Tirpalas maišomas 15 minučių -78°C temperatūroje, o po to per 10 minučių jam leidžiama pasiekti kambario temperatūrą. Po to lėtai pilama 30 ml vandens. Organinė fazė nupilama, džiovinama Na2SO4 ir nugarinama iki sausumo. Nuosėdos išvalomos staigios chromatografijos būdu (silikagelio kolonėlė), eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:8. Norimas junginys kristalinamas druskos pavidalu iš etilo acetato. Lyd. taškas: 106-108°C (oksalatas).
Pavyzdys 8. 3-dipropilamin-5-ciklopropilkarbonilchromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 7 būdu, vietoje ličio dimetilkupratą pakeičiant ličio diciklopropilkupratu (J. Org. Chem., 41 (22), 1976). Lyd. taškas: 100-102°C (oksalatas).
Pavyzdys 9. 3-dipropilamin-5-tretbutilkarbonilchromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 7 būdu, ličio dimetilkuprato naudojant ličio di-tretbutilkupratą (iš tretbutilličio ir CuBr Me2S komplekso).
Pavyzdys 10. 3-dipropilamin-5-izopropilkarbonilchromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 7 būdu, ličio dimetilkuprato naudojant magnio diizopropilkupratą (iš izopropilmagnio chlorido ir CuBr Me2S komplekso). Lyd. taškas: 60-62°C (oksalatas).
Pavyzdys 11. 3-dipropilamin-5-(4-fluorfenilkarbonil)chromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 7 būdu, vietoje ličio dimetilkuprato naudojant magnio di-(4fluorfenil)kupratą (gaunamą iš 4-fluorfenilmagnio bromido ir Cul). Lyd. taškas: 98,3-98,4°C (oksalatas).
Pavyzdys 12. 3-dipropilamin-5-(2-tienilkarbonil)chromanas.
Nurodytas norimas junginys gaunamas analogišku aprašytam pavyzdyje 7 būdu, ličio dimetilkupratą pakeičiant ličio di-(2-tienil)kupratu (iš 2-tienilo ličio ir Cul). Lyd. taškas: 97-88,5°C (oksalatas).
Pavyzdys 13. 3-dipropilamin-5-izopropenilchromanas.
Metiltrifenilfosfonio bromidas (0,62 g, 1,74 mmol) ištirpinamas sausame etilo eteryje (20 ml) azoto atmosferoje kambario temperatūroje. Papildomai įpylus n-BuLi (0,7 ml, 2,5 M, 1,74 mmol), tirpalas maišomas 4 valandas. 3-dipropilamin-5-acetilchromanas (pavyzdys 7; 0,40 g, 1,45 mmol) ištirpinamas sausame etilo eteryje (2,0 ml). Šis tirpalas supilamas j anksčiau paruoštą Vitigo reagentą. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas skiedžiamas toluenu ir plaunamas vandeniu. Išdžiovinus organinę fazę Na2SO4 ir išgarinus iki sausumo, gaunama kieta medžiaga, kuri galiausiai išvaloma staigios chromatografijos būdu, eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:4. Surinktos frakcijos nugarinamos ir gaunamas bespalvio tepalo pavidalo norimas junginys. BMR-C13: 11,82, 21,94, 24,28, 26,69, 52,79, 53,64, 67,70, 115,03, 118,73, 120,07, 126,83, 144,88, 145,27, 154,03.
Pavyzdys 14. 3-dipropilamin-5-aminochromanas.
3-dipropilamin-5-metiloksikarbonilchromanas (pavyzdys 2; 1,0 g, 3,4 mmol) ištirpinamas metanolyje (20 ml). Dar įpilama hidroksido (0,16 g, 4,1 mmol) tirpalo vandenyje (1,0 ml) ir tirpalas azote virinamas per naktį su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas nugarinamas iki sausumo, įpilama tolueno (20 ml) ir tirpalas vėl nugarinamas iki sausumo. Nuosėdos ištirpinamos 200 ml tolueno, įpilama difenilfosforilazido (1,87 g, 6,8 mmol) ir tirpalas 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Papildomai įpilama metanolio ir virinimas su grįžtamu šaldytuvu tęsiamas dar dvi valandas. Tirpalas ataušinamas, plaunamas vandeniu ir ekstrahuojamas vandeniu atskiesta druskos rūgštimi. Rūgštinė vandens fazė neutralizuojama vandeniniu NaOH tirpalu. Tolueno fazė džiovinama natrio sulfatu ir nagarinama iki sausumo. Nuosėdos ištirpinamos etanolyje; savo sudėtyje turinčiame 10% NaOH (10 ml) ir gautasis tirpalas virinamas per naktį su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas ataušinamas ir skiedžiamas toluenu. Atlikus plovimą vandeniu, organinės fazės džiovinimą ir nugarinimą iki sausumo, gaunamas alyvos pavidalo norimas junginys, kuris paverčiamas dihidrochlorido druska. Lyd. taškas - 173-174°C.
Pavyzdys 15. 3-dipropilamin-5-nitrochromanas.
3-dipropilamin-5-aminochromanas (pavyzdys 14, 0,050 g, 0,20 mmol) ištirpinamas trifluoracto rūgšties (0,080 ml, 1,0 mmol) mišinyje vandenyje (5 ml). Skaidrus tirpalas ataušinamas iki 0-4°C temperatūros. Energingai maišant, lašinamas natrio nitritas (0,017 g, 2,5 mmol), ištirpintas vandenyje (1,0 ml). Tirpalas maišomas 15 minučių ir neutralizuojamas kalcio karbonatu. Įpilama natrio nitrito (0,50 g, 7,2 mmol), ištirpinto vandenyje (1,0 ml), o po to - vario sulfato (0,10 g, 0,62 mmol) ir vario (1) oksido mišinio vandenyje (1,0 ml). Tirpalas 0°C temperatūroje maišomas 20 minučių ir 2 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas ekstrahuojamas dietilo eteriu. Organinė fazė džiovinama natrio sulfato ir nugarinama iki sausumo. Nuosėdos išvalomos silikagelio kolonėlėje staigios chromatografijos būdu, eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:9 ir gaunamas norimas junginys. Lyd. taškas: 150-151 °C (hidrochloridas).
Pavyzdys 16. 3-dipropilamin-5-azidochromanas.
3-dipropilamin-5-aminochromanas (pavyzdys 14; 0,050 g, 0,20 mmol) diazotinamas pavyzdyje 15 aprašytu būdu. Pamaišius 15 minučių, pilama natrio azido (0,026 g, 0,4 mmol), ištirpinto vandenyje (1,0 ml). Po per naktį trunkančio maišymo 5°C temperatūroje tirpalas apdirbamas ir išvalomas 15 pavyzdyje aprašytu būdu ir gaunamas norimas junginys. Lyd. taškas: 167-168°C (oksalatas).
Pavyzdys 17. 3-dipropilamin-5-(pirol-1-yl)-chromanas.
3-dipropilamin-5-aminochromanas (pavyzdys 14; 0,60 g, 2,42 mmol) ištirpinamas acto rūgštyje (10 ml) ir įpilama 2,5-dimetoksitetrahidrofurano (0,40 g, 3,0 mmol). Tirpalas virinamas 1 valandą su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas neutralizuojamas vandeniniu NaOH tirpalu ir ekstrahuojamas toluenu. Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausumo. Nuosėdos išvalomos silikagelio kolonėlėje staigios chromatografijos būdu, eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:9 ir gaunamas norimas junginys. BMR-C13: 111,75, 21,89, 24,81, 52,69, 53,15, 67,94, 108,93, 115,67, 118,22, 118,44, 121,87, 127,22, 141,47, 155,27.
Pavyzdys 18. 3-(metil(3-fenilpropil)amino)-5-hidroksichromanas.
3-amino-5-metoksichromanas (Thornberg et. ai. Actą Pharm. Suec. 24 (1987) (2,0 g, 9,28 mmol) ištirpinamas metanolyje (50 ml) ir acto rūgštimi nustatomas pH 6,0. Tirpalas ataušinamas iki 0°C temperatūros ir kartu su n-fenilpropanoliu (1,22 ml, 9,28 mmol) pilama natrio cianoborohidrido (0,87 g, 13,8 mmol). Aušinimas nutraukiamas ir tirpalas 4 valandas maišomas kambario temperatūroje. Įpilama formaldehido (0,42 g, 14 mmol) bei natrio cianoborohidrido (0,87 g, 9,28 mmol) ir maišymas tęsiamas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas skiedžiamas toluenu ir plaunamas vandeniu. Po džiovinimo natrio sulfatu ir garinimo susidaro alyva. Alyva išvaloma silikagelio kolonėlėje staigios chromatografijos būdu, eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinj, paruoštą santykiu 1:4. Alyva 1 valandą 120°C temperatūroje veikiama HBr (47% vand.). Tepalas ataušinamas ir neutralizuojamas natrio hidroksidų ir ekstrahuojamas toluenu. Oraganinė fazė džiovinama, nugarinama ir gaunamas alyvos pavidalo norimas junginys. BMR-C13: 22,502, 29,09, 33,44, 38,119, 53,66, 67,75, 102,04, 109,20, 110,46, 125,78, 127,05, 128,36, 142,20, 155,29, 158,28.
Pavyzdys 19. 3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-metiloksikarbonilchromanas.
3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-hidroksichromanas (pavyzdys 18; 1,0 g, 3,37 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (20 ml) -20°C temperatūroje. -20°C temperatūroje azote pilama piridino (0,32 ml, 4 mmol), trifluormetansulforūgšties anhidrido (0,65 ml, 5,9 mmol) ir dimetilaminpiridino (0,041 g, 0,59 mmol). Tirpalas maišomas 3 valandas -20°C temperatūroje. Aušinimas nutraukiamas, tirpalas skiedžiamas toluenu, plaunamas vandeniniu natrio hidrokarbonatų, džiovinamas natrio sulfatu, filtruojamas pro silikagelį ir nugarinamas iki sausumo. Likusioji tepalo dalis ištirpinama 13 ml degazuoto metanolio-dimetilformamido tirpalo, paruošto santykiu 3:10. Jpilama paladžio acetato (0,056 g, 0,25 mmol), 1,3-bis-(difenilfosfin)propano (0,103 g, 0,25 mmol) bei trietilamino (0,76 ml, 5 mmol). Energingai maišant, pro tirpalą praleidžiamas CO (dujinis). Slėgis reakcijos inde pakeliamas iki 20,2 KPa(e), tuo tikslu panaudojant baloną su CO (dujos), kuriame įrengtas reguliatorius. Maišymas 75°C temperatūroje tęsiamas per naktį. Nustatomos normalios slėgio ir temperatūros reikšmės, tirpalas skiedžiamas toluenu ir plaunamas vandeniu. Organinė fazė džiovinama ir nugarinama iki sausumo. Likusioji alyvos dalis išvaloma silikagelio kolonėlėje staigios chromatografijos būdu, eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinj, paruoštą santykiu 1:4. Surinktos frakcijos nugarinamos ir bespalvės alyvos pavidalu gaunamas norimas junginys. BMR-C13: 26,88, 29,00, 33,20, 37,85, 51,64, 53,37, 55,44, 67,24, 120,60, 123,06, 123,40, 125,59, 126,47, 128,17, 128,24, 130,36, 142,01, 154,93, 167,29.
Pavyzdys 20. 3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-N-metilkarbamoilchromanas.
3-(metil-(3-fenilpropil))amino-5-metiloksikarbamoilchromanas (pavyzdys 19; 0,32 g, 0,94 mmol) ištirpinamas metanolyje (10 ml). Įpilama NaOH (0,08 g, 2 mmol) ištirpinto 1 ml vandens ir tirpalas virinamas azote per naktį su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas nugarinamas iki sausumo, o po to dar kartą iki sausumo kartu su toluenu (10 ml). Likusioji kieta medžiaga virinama 30 minučių SOCI2 su grįžtamu šaldytuvu ir nugarinama iki sausumo. Blyškiai rudos spalvos derva ištirpinama tetrahidrofurane (20 ml) ir, energingai maišant, 1 minutę veikiama metilaminu (g). Tirpalas skiedžiamas toluenu ir plaunamas natrio hidrokarbonato vandeniniu tirpalu. Po džiovinimo ir nugarinimo susidaro derva, kuri galiausiai išvaloma silikagelio kolonėlėje dujų chromatografijos būdu, eliuentu naudojant etilo acetato-heksano mišinį, paruoštą santykiu 1:2. Surinktos frakcijos nugarinamos ir gaunamas bespalvės dervos pavidalo norimas junginys. Kristalinimo iš etilo acetato metu susidaro baltų adatėlių pavidalo oksalatas. Lyd. taškas: 150-151 °C (oksalatas).
Pavyzdys 21. 3-dipropilamin-5-trifluormetansulfoniltiochromanas.
3-dipropilamin-5-hidroksibenzotiopiranas (Europos patentas EP 0222 996;
420 mg, 1,58 mmol) ir kolidinas (0,27 g, 0,29 mmol) ištirpinami 15 ml
CH2CI2 ir ataušinami iki -30°C temperatūros. Lašinamas trifluormetansulforūgšties anhidridas (0,54 g, 0,32 ml). Leidžiama pasiekti kambario temperatūrą ir po 20 minučių skiedžiama metileno dichloridu. Tirpalas skiedžiamas prisotintu NaHCO3, džiovinamas Na2SO4 ir garinamas vakuume.
Silikagelio kolonėlėje chromatografuojama, eliuentu naudojant CHCI3. Kaip bazė gaunama 0,62 g norimo junginio. Išeiga: 98%. Lyd. taškas: 3738°C; BMR-C13 (200 Mhz - CDCI3), δ, m.d. 148,3, 136,7, 128,4, 127,2, 126,3, 122,0, 117,1, 115,2, 55,6, 52,5 28,0, 26,6, 22,6, 11,8.
Pavyzdys 22. 3-dipropilamin-5-metiloksikarboniltiochromanas.
3-dipropilamin-5-hidroksibenzotiopiranas (Europos patentas EP 0222 996; 620 mg, 1,6 mmol) ištirpinamas 11 ml dimetilformamido/metanolio, sumaišytų santykiu 6:2 ir tirpalas degazuojamas (10 mm, 22°C, 15 min.). J reakcijos mišinį pilama Pd (OAc)2 (11 mg), 1,3-bis-difenilfosfinpropano (19 ml) ir trietilamino (0,48 ml, 0,35 g).
Mišinys anglies monoksido atmosferoje pašildomas iki 70°C ir maišomas 5 valandas. Tirpalas ataušinamas, skiedžiamas 30 ml tolueno, plaunamas prisotintu NaHCO3, džiovinamas Na2SO4 ir garinamas vakuume.
Chromatografuojama silikagelio kolonėlėje su eliuentu, panaudojant CHCI3 gradientą iki 10% Et OAc/CHCI3. Gelsvos spalvos alyvos pavidalu gaunama 310 mg norimo junginio (bazės). Išeiga: 64%. BMR-C13 (200 MHz-CDCI3) m.d. 168,2, 136,6, 134,8, 131,6, 130,1, 126,5, 125,7, 56,7, 52,5, 52,1,30,4, 28,0, 22,3, 11,9.
Pavyzdys 23. 3-dipropilamin-5-acetiltiochromanas.
3-dipropilamin-5-metiloksikarboniltiochromanas (pavyzdys 22; 310 mg,
1,01 mmol) ištirpinamas 8 ml metanolio ir įpilama 60 mg natrio hidroksido, ištirpinto 2 ml vandens. Po 5 valandų trukmės virinimo su grįžtamu šaldytuvu mišinys ataušinamas ir garinamas vakuume. Nuosėdos ištirpinamos tionilo chloride (5 ml) ir 1 valandą virinamos su grįžtamu šaldytuvu. Vakuume išgarinus perteklinį tionilo chlorido kiekį, gaunama derva.
Likęs dervos kiekis ištirpinamas minimaliame tetrahidrofurano kiekyje ir lašinamas į atšaldytą (-78°C) ličio dimetilkuprato (2,02 mmol) tirpalą 20 ml tetrahidrofurano.
Reakcijos mišinys 15 minučių maišomas -78°C temperatūroje. Po to jam leidžiama pasiekti aplinkos temperatūrą ir po 10 minučių reakcija nutraukiama, įpilant 0,9 ml vandens. Reakcijos mišinys filtruojamas pro „Celite“ ir nugarinamas iki sausumo.
Nuosėdos ištirpinamos eteryje, plaunamos prisotintu NaHCO3, veikiamos sūrymu, džiovinamos Na2SO4 ir nugarinamos vakuume. Alyvos pavidalu gaunama nevalyta bazė. Nevalytos nuosėdos išgryninamos silikagelio kolonėlėje chromatografijos būdu, eliuentu naudojant CHCI3 gradientą iki 5% Et OAc/CHCIs.
Ištirpinus gryną bazę eteryje ir papildomai įlašinus perteklinį HCl tirpalo eteryje kiekį, gaunama hidrochlorido druska. Po perkristalinimo trichlormetane/dietileno eteryje kietos baltos medžiagos pavidalu gaunama 92 mg norimo junginio. Išeiga: 27%. Lyd. taškas: 141-142°C. BMR-C13 (200 MHz-CDCI3) m.d. 201,9, 138,4, 135,9, 131,7, 131,2, 127,2, 127,0, 59,9, 54,1, 51,8, 29,9, 97,9, 26,1, 18,6, 18,2, 11,6.
Pavyzdys 24. 5-alkil-3-(dipropilamino)tiochromanas.
j 3-(dipropilamin)-5-trifluormetansulfoniltiochromano (pavyzdys 21; 1,28, g, 3,22 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladžio (0) (76 mg, 0,064 mmol) ir keleto 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio kristalų tirpalą bevandeniame toluene dedama 1,17 g (1,1 ml, 3,53 mmol) tributilalitino. Gautasis tirpalas 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to į ataušintą tirpalą pilama piridino (1 ml), o dar po to 2,1 ml vandenilio fluorido-piridino komplekso (Stile J.K. et ai. JOC 52 (1987), 422).
Po 1 valandos trukmės maišymo kambario temperatūroje reakcijos mišinys skiedžiamas 50 ml dietilo eterio ir paeiliui veikiamas 50 ml 1 M NaOH tirpalo, H2O (X2), plaunamas prisotintu NaCI tirpalu ir džiovinamas NaSO4. Po filtravimo ir tirpiklio pašalinimo vakuume gaunamas tamsios alyvos pavidalo nevalytas produktas.
Chromatografuojama silikagelio kolonėlėje, eliuentu naudojant heksaną iki 5% Et OAc/heksane. Šviesiai geltonos spalvos alyvos pavidalu gaunama 0,85 norimo junginio (bazės). Išeiga: 91%. BMR-C13 (200 MHzCDCb) m.d. 139,0, 136,5, 134,0, 133,0, 126,1, 125,9, 125,0, 116,0, 57,0, 52,6, 37,7, 29,5, 27,7, 22,5, 11,9.
Bazės dalis atskiriama ir paverčiama hidrochlorido druska, tuo tikslu ištirpinant gryną bazę eteryje ir prilašinant perteklinį HCI tirpalo eteryje kiekį. Po perkristalinimo (AcCN-Et 20-heksanas) gaunama kieta balta medžiga. Lyd. taškas: 164-165°C.
Pavyzdys 25. 3-(dipropilamin)-5-propiltiochromano hidrochloridas.
j maišomą kalio azodikarboksilatą (0,76 g, 3,9 mmol) (šviežiai paruoštą iš dietilo azokarboksilato ir kalio hidroksido ir 5-alil-3-(N,N-dipropilamin)tiochromano (pavyzdys 24; 0,4 g, 1,4 mmol) suspensiją 10 ml bevandenio metanolio ledinės acto rūgšties/metanolio tirpalas (paruoštas santykiu 1:4) pilamas tol, kol išnyksta geltona spalva (suteikta kalio druskos).
Po 30 minučių trukmės maišymo kambario temperatūroje įdedama dar kalio azodikarboksilato (200 mg) ir, kaip anksčiau, atliekamas ardymas. Šis procesas tęsiamas tol, kol analizė (dujų chromatografijos) parodo, jog pradinės medžiagos jau nėra likę.
Reakcijai pasibaigus (2 valandos, 4 kartus dėta kalio druskos), tirpiklis vakuume pašalinamas. Į likučius pilama 2M NaOH tirpalo, kuris ekstrahuojamas du kartus dietilo eteriu. Sujungti organiniai ekstraktai veikiami prisotintu NaCl tirpalu ir džiovinami Na2SO4. Pašalinus tirpiklį vakuume, šviesios spalvos alyvos pavidalu gaunama nevalyta bazė.
Chromatografuojama silikagelio kolonėlėje, eliuentu naudojant heksano gradientą iki 5% Et OAc/heksano, duoda norimą junginį (bazę), kuris yra skaidraus tepalo pavidalo. Hidrochlorido druska gaunama, ištirpinant gryną bazę eteryje ir prilašinant perteklinį HCI tirpalo eteryje kiekį. Po perkristalinimo (chloroformas - Et2O) gaunama 0,30 g kietos baltos medžiagos. Išeiga: 66%. Lyd. taškas: 150-151 °C. BMR-C13 (bazės, 200 MHz-CDCIs) m.d. 141,6, 133,7, 132,8, 125,8, 125,6, 124,5, 57,1, 52,6, 35,3, 29,5, 27,6, 23,6, 22,4, 14,3, 11,9.
Farmakologija
Farmakologinis žmonių depresijos gydymas
Esama įrodymų, jog depresija sergančių pacientų centrinėje nervų sistemoje gali būti pažeistas impulsų perdavimas neuronais. Atrodo, kad šie sutrikimai yra susiję su neuroniniais noradrenalino (NA) bei 5hidroksitriptamino (5-HT) perdavėjais. Laikoma, kad vaistai, dažniausiai naudojami depresijos gydymui, veikia pagerindami vieno arba šių abiejų fiziologinių agonistų atliekamų impulsų perdavimą neuronais. Turimi duomenys leidžia galvoti, kad 5-HT neuroninio pralaidumo pagerinimas visų pirma pagerina sergančiojo depresija nuotaiką bei sumažina nerimą, kai tuo tarpu noradrenalino pralaidumo neuronais pagerinimas sustiprina sergančiųjų depresija asmenų slopinimo simptomus. Pastaraisiais metais buvo dedama daug pastangų, siekiant sukurti naujus aukšto selektyvumo vaistus, skirtus pagerinti centrinėje nervų sistemoje vykstantį neuroninį 5HT pralaidumą.
Paprastai šiandieną depresijos gydymui skirti vaistai turi netiesioginio veikimo mechanizmą, t.y. jie veikia, blokuodami pakartotinį iš centrinėje nervų sistemoje esančių nervų galūnių išsiskiriančių NA ir/arba 5-HT perdavimą neuronais. To dėka padidėja šių perdavėjų koncentracija sinaptiniuose išsišakojimuose ir atkuriamas reikiamas perdavimas neuronais.
Iš esmės skirtingu būdu, įgalinančiu pagerinti perdavimą centrinės nervų sistemos 5-HT neuronais būtų tiesioginio 5-HT receptoriaus agonisto panaudojimas. Šalutiniams poveikiams sumažinti pageidautinas didelis šios rūšies receptorių selektyvumas.
Kitu iš esmės skirtingu 5-HT neuroninio pralaidumo pagerinimo būdu būtų ant 5-HT neuronų ląstelių esančių inhibitorinių autoreceptorių antagonizmas.
Netikėtai buvo pastebėta, kad grupė I formulę atitinkančių junginių turi selektyvų, tiesioginį stimuliuojantį arba slopinantį poveikį centrinių 5-HT receptorių pogrupiui. Kitu pastebėjimu yra tai, kad kai kurie iš šių junginių, vartojami peroraliniu būdu, yra labai gerai įsisavinami. Norint įvertinti 5-HT receptorių selektyvumą bei stimuliuojantį poveikį, buvo įvertintas afiniškumas įvairiems žiurkių smegenyse esantiems receptoriams. Šis darbas buvo atliekamas in vitro sąlygomis receptorių analizės būdu (Ki nM).
Bandymas in vitro: receptorių surišimo analizė
5-HT surišimo analizė.
Kiekvienos žiurkės galvos smegenų žievė + hipokampusas perpjaunami ir homogenizuojami 10 sek. 15 ml ledo šaltumo 50 mM buferinio tirpalo Tris-HCl, 4mM CaCI2 ir 5,7 mM askorbininės rūgšties, preparato UltraTurvax (Janke und Kunkel, Staufen, VFR) pagalba nustačius pH 7,5. Po
12,5 minutės centrifugavimo 17000 aps/min. greičiu (39,800 x g Beckman tipo centrifūgoje su aušinimu JA-17 tipo rotoriumi) (Beckman, Palo Alto,
Ca, USA) nuosėdos pakartotinai suspenduojamos tame pat buferiniame tirpale, o homogenizavimas ir centrifugavimas pakartojami. Ant nuosėdų užpilama 5 ml ledo šaltumo 0,32 M sacharozės ir homogenizuojama 5 sekundes. Šie bandiniai laikomi sušaldyti -70°C temperatūroje. Naudojimui jie atskiedžiami buferiniu tirpalu iki 8 mg audinio/ml koncentracijos ir homogenizuojami 10 sekundžių. Audinių homogenatai išlaikomi 10 minučių 37°C temperatūroje, o po to j juos pilama 10 M pargilino. Tada seka 10 minučių trukmės pakartotinis išlaikymas.
Surišimo analizė atliekama Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540 (1986) parašytu būdu. Išlaikymo mišinyje (2 ml) yra 3H-8-OH-DPAT (nuo 0,25 iki 8nm), 5 mg/ml audinių homogenato 50 mM Tris-HCl buferinio tirpalo, savo sudėtyje turinčio 4,0 mM CaCl2 ir 5,7 mM askorbininės rūgšties bei pH 7,5. Buvo ištirtos šešios skirtingos 3H-8-OH-DPAT koncentracijos. Surišimo bandymai prasideda audinių homogenato įdėjimu, o po to seka 10 minučių trukmės išlaikymas 37°C temperatūroje. Išlaikymo mišiniai filtruojami pro Whatman GF/B stiklo filtrus, aprūpintus ląstelių derliaus surinkimo įrenginiu Brandel Cell Harvester (Geithersburg, MD, JAV). Filtrai du kartus plaunami 5 ml ledo šaltumo 50 mM Tris-HCl buferiniu tirpalu, pH
7,5 ir po to Beckman LS 3801 tipo scintiliacine kamera suskaičiuojami impulsai 5 ml preparato Ready-Solv HP (firmos Beckman). Nespecifiški surišimai išmatuojami, j reakcijos mišinį papildomai įpylus 10 μΙ 5-HT. Surišimo duomenys apdorojami nelinijinės mažiausių kvadratų kompiuterinės analizės būdu (Munson and Rodbard, Anai. Biochem. 107, 220-239 (1980)).
Bandymų rezultatai išreiškiami kaip K, ir išreiškiami nm. Pvz., 3dipropilamin-5-acetilchromano K, yra 1,0 nM, 3-dipropilamino-5-karbamoilchromano Ki yra 3,1 nM, 3-dipropilamin-5-metilkarbamoilchromano K yra
3,3 nM, o 3-dipropilamin-5-(2-tienilkarbonilchromano) K, yra 1,7 nM.

Claims (27)

1. Junginys pagal formulę (O)P
II kurioje X yra O arba S;
p yra sveikas skaičius 0, 1 arba 2;
R yra vandenilis, fluoras arba Ci-C6 alkilas;
Ri yra vandenilis, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas;
R2 yra vandenilis, CpCe alkilas, C2-C6 alkenilas, CrC4 alkilarilas, kuriame arilas gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo ir pasirinktinai pakeistus halogenu, CN, CF3, Ci-C6 alkilu, C2-C6 alkenilu arba Ci-C4 alkoksilo grupe; arba
Ri ir R2 kartu gali sudaryti penkianarį arba šešianarj žiedą, galintį savo sudėtyje turėti 1 arba 2 atomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
R3 yra halogenas, CN, CF3, SO3CF3, N3, NO2, Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, NH2, NH5R6, COR?, penkianaris arba šešianaris arilas, galintis savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir kuris gali būti arba 1) pasirinktinai pakeistas vienu arba daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, Ci-C6 alkilo, C2C6 alkenilo arba Ci-C4 alkoksilo grupių tarpo arba 2) dviem gretimais anglies atomais būti sukondensuotu su arilo žiedu, o šis žiedas gali pasirinktinai būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, CrCe alkilo, C2-C6 alkenilo arba Ci-C4 alkoksilo grupių tarpo;
R4 yra vandenilis, C1-C6 alkilas arba halogenas;
R5 yra vandenilis, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas;
R6 yra CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas; arba
R5 ir R6 gali kartu sudaryti penkianarj ar šešianarį žiedą, savo sudėtyje galintį turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
R7 yra vandenilis, hidroksilo grupė, chloras, bromas, Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, CrC4 alkoksilas, NR8R9 arba penkianaris ar šešianaris arilas, savo sudėtyje galintis turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir būti pasirinktinai pakeistas vienu ar keliais halogeno, CN, CF3, Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo ar CrC4 alkoksilo grupių atomais;
R8 ir R9 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, penkianaris ar šešianaris arilas, galintis savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir pasirinktinai pakeistus halogenu, CN, CF3, CrC6 alkilo, C2-C6 alkenilo, C1-C4 alkoksilo grupėmis arba gali kartu sudaryti penkianarj ar šešianarį žiedą, savo sudėtyje turintį 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo, ir jo enantiomeras arba druska.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra O.
(O)P
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra S ir p yra 0,1 arba 2.
(O)P
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra S ir p, R, Ri, R2, R3i R4i R5i Re, Rz, Re bei R9 yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte su sąlyga, kad, kai R yra vandenilis arba CrC5 alkilas, tada R3 negali būti halogenu arba CrC6 alkilu.
(O)P
II
5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra S ir p yra 0 , Ri ir R4 yra vandenilis, R ir R2 yra propilas su sąlyga, kad R3 negali būti propilu.
6. Junginys pagal bet kurį iš 1, 2, 3, 4 ar 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra halogenas, CF3, CrC6 alkilo, C2-C6 alkenilo, NR5R6, COR7 grupė, penkianaris arba šešianaris arilas, galintis savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš vandenilio, CN CF3, CrC2 akilo, C2-C6 alkenilo ar Ci-C2 alkoksilo grupių tarpo ir būti arba 1) pasirinktinai pakeistu vienu arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, CpCe alkilo, C2-C6 alkenilo arba CrC4 alkoksilo grupių tarpo arba 2) dviem gretimais anglies atomais būti sukondensuotu su arilo žiedu, o šis arilo žiedas gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirenkamų iš halogeno, CN, CF3, Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo, CrC4 alkoksilo grupių tarpo;
R7 yra vandenilis, CrC6 alkilo, C2-C6 alkenilo, Ci-C4 alkoksilo, NR8R9 grupė arba gali būti penkianariu ar šešianariu arilu, galinčiu savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo ir būti pasirinktinai pakeistu vienu ar keliais halogeno, CN, CF3, Ci-C6 alkilo, C2C6 alkenilo arba CrC4 alkoksilo grupėmis; X, P, R, Ri, R2, R4, R5, Re, Re ir R9 turi 1 punkte apibūdintas reikšmes, jo enantiomeras arba farmaciškai priimtina terapinės paskirties druska.
7. Junginys pagal bet kurį iš 1-6 punktų, besiskiriantis tuo, kad R1 ir R2 yra tokie pat arba skirtingi ir pasirenkami iš vandenilio, n-propilo, ipropilo ir ciklopropilo tarpo.
8. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad R3 yra COR7.
9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad R7 yra Ci-C4 alkilas, fenilas, furanilas arba tienilas, pasirinktinai pakeistas halogenu, NR8R9 grupe, kur R8 ir R9 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis arba Ci-C4 alkilas arba CrC4 alkoksilo grupė.
10. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad R ir R4 yra vandenilis, Ri ir R2 yra n-propilas ir R7 yra metilas, etilas, n-propilas, ipropilas, ciklopropilas, n-butilas, i-butilas, t-butilas, ciklobutilas, tienilas, furanilas, fenilas, amino, N-metilamino, metoksilo grupė arba fluorfenilas.
11. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad R3 yra fenilas, furanilas, tienilas arba fluorfenilas.
12. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad R3 yra n-propilas, i-propilas, i-propenilas arba alilas.
13. Junginys pagal bet kurį iš 1-9, 11-12 punktų, besiskiriantis tuo, kad R4 yra halogenas, esantis 8 padėtyje.
14. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra
3-dipropilamino-5-acetilchromanas,
3-dipropilamino-5-karbamoilchromanas,
3-dipropilamino-5-N-metilkarbamoilchromanas, ir
3-dipropilamino-5-(2-tienilkarbonil) chromanas.
15. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra CN, COOH, COCI, COBr, Br, N3, NO2, SO3CF3 arba NH2,o X, R, Rb R2 ir R4 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, jo enantiomeras arba druska.
16. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rt ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iŠ vandenilio, n-propilo, i-propilo ir ciklopropilo tarpo.
17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad R ir R4 yra vandenilis, Ri ir R2 yra n-propilas, o R3 yra SO3CF3.
18. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje aktyviuoju komponentu turi junginį pagal I formulę, (O)P
II kurioje X yra O arba S;
p yra sveikas skaičius 0, 1 arba 2;
R yra vandenilis, fluoras arba CrC6 alkilas;
Ri yra vandenilis, CrC6 alkilas arba C2-C6 alkenilas;
R2 yra vandenilis, Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas, CrC4 alkilarilas, kuriame arilas gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir pasirinktinai pakeistus halogenu, CN, CF3, CrC6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba CrC4 alkoksilo grupe; arba
Ri ir R2 gali kartu sudaryti penkianarį arba šešianarį žiedą, savo sudėtyje galintį turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
R3 yra halogenas, CF3, Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo, NR5R6, COR7 grupė, penkianaris arba šešianaris arilas, kuris savo sudėtyje gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir būti arba 1) pasirinktinai pakeistu vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3l Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo arba Ci-C4 alkoksilo grupių tarpo arba 2) būti dviem gretimais anglies atomais sukondensuotu su arilo žiedu, kai šis arilo žiedas gali pasirinktinai būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš halogeno, CN, CF3, C1-C6 alkilo, C2C6 alkenilo arba CrC4 alkoksilo grupių tarpo;
R4 yra vandenilis, alkilas arba halogenas;
R5 yra vandenilis, Ci-C6 alkilas arba C2-C6 alkenilas;
R6 yra Ci-C6 alkilas arba C2-C6 alkenilas; arba
R5 ir R6 gali kartu sudaryti penkianarį ar šešianarį žiedą, kuris savo sudėtyje gali turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo;
R7 yra vandenilis, C1-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo, C1-C4 alkoksilo, NR8R9 grupė arba penkianaris ar šešianaris arilas, galintis savo sudėtyje turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir pasirinktinai pakeistus vienu ar keliais halogeno, CN, CF3, Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo ar Ci-C4 alkoksilo grupių atomais;
R8 ir Rg kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, Ci-C6 alkilo, C2-C8 alkenilo grupė arba penkianaris ar šešianaris arilas, kuris savo sudėtyje gali turėti vieną arba du heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir būti pasirinktinai pakeistas halogenu, CN, CF3l Ci-C6 alkilo, C2-C8 alkenilo, Ci-C4 alkoksilo grupe arba kartu sudaryti penkianarį ar šešianarį žiedą, savo sudėtyje turintį 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S tarpo ir jo enantiomeras arba farmaciškai priimtina druska.
19. Farmacinė kompozicija pagal 18 punktą, skirta naudoti terapijoje.
20. Farmacinė kompozicija pagal 18 punktą, besiskirianti tuo, kad I formulėje R, Rį, R2, R3l R4, R7, R3 ir Rg yra tokie, kaip apibūdinti bet kuriame iš 7-14 punktų.
21. Farmacinė kompozicija pagal 20 punktą, besiskirianti tuo, kad ją naudoja centrinės nervų sistemos sutrikimų gydymui, o ypač tokių sutrikimų, kurie yra gydomi 5-hidroksitriptaminu.
22. Junginys pagal bet kurį iš 6-14 punktų, besiskiriantis tuo, kad yra naudojamas centrinės nervų sistemos sutrikimų gydymui, o ypač tokių sutrikimų, kurie yra gydomi 5-hidroksitriptaminu.
23. Junginys pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra skirtas depresijos, nerimo, anoreksijos, senatvės silpnaprotystės, Alchaimerio ligos, migrenos, termoreguliacijos bei seksualinių sutrikimų, skausmo malšinimui ir širdies kraujagyslių susirgimų gydymui.
24. Junginio pagal bet kurį iš 6-14 punktų panaudojimas centrinės nervų sistemos sutrikimams gydyti skirtų vaistų gamyboje, o ypač tokių sutrikimų, kurie yra gydomi 5-hidroksitriptaminu.
25. Panaudojimas pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginį pagal bet kurį iš 6-14 punktų naudoja depresijos, nerimo, anoreksijos, senatvės silpnaprotystės, migrenos, Alchaimerio ligos, termoreguliacijos ir seksualinių sutrikimų, skausmo bei širdies kraujagyslių sistemos sutrikimams gydyti skirtų vaistų gamyboje.
26. Junginių, išreiškiamų I formule ir atitinkančių bet kurį iš 1-17 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
a) junginį, atitinkantį II formulę,
R,
II kurioje Y yra atskeliamoji grupė, o X, R, Ri, R2 ir R4 turi kalbant apie I formulę nurodytas reikšmes, kurioje R3 yra COZ (IA), paverčia junginiu, atitinkančiu I formulę, atliekant katalitinį ciklą ir panaudojant nulinio valentingumo pereinamąjį metalą (M), kuris oksidinimo būdu prijungiamas prie aril-Y jungčių ir, veikiamas anglies monoksidu, sudaro Z-H, kur Z yra Cl, Br, OH, ORP, kur Rp yra Ci-C6 alkilas, kai pradžioje susidaro karbonilintas kompleksas σ-arilas-metalas-Y;
b) įvykdo katalitinio ciklo reakciją, panaudojant nulinio valentingumo pereinamąjį metalą (M°), kuris oksidinimo būdu prijungiamas prie jungties Z-Y, kur Z yra Cl, Br, OH, ORP, kur Rp yra Ci-C6 alkilas, o Y yra atskeliamoji grupė, veikiant anglies monoksidu, o po to seka prijungimas junginio, atitinkančio III formulę, kurioje X, R, Ri, R2, ir R4 yra tokie, kaip apibūdinta I formulėje, o M1 yra pereinamasis metalas, ir susidaro junginys, atitinkantis I formulę, kurioje R3 yra COZ (IA);
c) junginį, atitinkantį II formulę, kurioje X, R, R1, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, o Y yra atskeliamoji grupė, tokia, kaip SO3CF3 ar halogenidas, veikiant cianido tipo reagentu, paverčia junginiu, atitinkančiu I formulę, kurioje R3 yra CN (IB);
d) junginys, atitinkantis IA formulę,
IA ic kurioje X, R, R1, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, Z yra Cl, OH arba ORP, kur Rp yra CrC6 alkilas, amininant reakcijoje su NHReRg būdu sudaro aminą, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra CONRaRg (IC);
e) panaudojant dipoliarinį reagentą, įvykdoma 5-karboksi-junginio, atitinkančio I formulę, R3 yra COR7 (ID)
X, R, Ri, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, o R7 yra alkilas, alkenilas arba arilas, Vitigo reakciją ir gauna junginį, atitinkantį i formulę, kurioje R3 yra C2-C6 alkenilo grupė (IE);
f) atlieka katalitinį hidrinimą junginio, atitinkančio I formulę, kurioje R3 yra C2-C4 alkenilo grupė ir gauna junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra Ci-C6 alkilo grupė (IF);
g) 5-bromchromano/tiochromano darinį kuriame X, R, Ri, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, veikia trialkilalavo reagentu, dalyvaujant nulinio valentingumo metalui, pvz., Pd° ir gauna junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra Οι-Οθ alkilas, C2-C6 alkilenas arba arilas arba, dalyvaujant anglies monoksidui, susidaro junginys, kuriame R3 yra COR7, kur R7 yra CrC6 alkilas, C2-C6 alkilenas arba arilas.
h) 5-karboksichromano/tiochromano darinį, atitinkantį IA formulę,
R4\ X R4\ X Ί \ xRl T T N T T N coz R R2 COR7 R R2 IA ID kurioje X, R, Ri, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, 0 Z yra Cl, Br,
veikia R7Li ir gauna atitinkamą I formulės junginį, kai R3 yra COR7 (ID), kur R7 yra Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas arba arilas;
i) įvykdo hidrolizę junginio, atitinkančio I formulę, kurioje R3 yra CN (IB),
IB kurioje X, R, Ri, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, po kurios gali būti veikiama tionilo halogenidu ir gauna junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra COZ, kur Z yra OH, Cl arba Br (IA);
j) pakeičia junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra CN,
IB kurioje X, R, Ri, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, tuo tikslu veikiant metalo organiniu reagentu su po to sekančia hidrolize ir gauna junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra COR7, kur R7 yra Ci-C6 alkilas, C2-C6 alkenilas arba arilas (ID).
k) hidrina 5-alkentiochromano/chromano darinį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra C2-C6 alkenilo grupė, tuo tikslu panaudojant H2/Pd, H2/Pt arba H2/Renėjaus nikelį arba kalio azodikarboksilatą ir gauna atitinkamą tiochromano/chromano darinį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra CrCe alkilas;
l) junginys, atitinkantis II formulę, kurioje Y yra atskeliamoji grupė, o X R, R1( R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, įvykdžius reakciją su pereinamuoju metalu sudaro ligando kompleksą, kuris oksidinimo būdu, veikiant trialkilalkenilalavo reagentu, sudaro junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra C2-C6 alkenilo grupė;
m) junginys, atitinkantis II formulę, kurioje Y yra atskeliamoji grupė, o X, R, Ri, R2 ir R4 turi I formulėje nurodytas reikšmes, reakcijos su pereinamuoju metalu metu sudaro ligando kompleksą, kuris prijungiamas oksidinimo būdu, veikiant trialkilarilalavo arba arilboro rūgšties reagentai ir sudaro junginį, atitinkantį I formulę, kurioje R3 yra penkianaris arba šešianaris arilas, galintis turėti 1 arba 2 heteroatomus, pasirenkamus iš N, O arba S tarpo, kurie gali būti pakeisti arba sukondensuoti prie dviejų gretimų anglies atomų; tada susidariusi bazė pasirinktinai paverčiama rūgšties druska arba gautoji druska paverčiama baze ar skirtinga rūgšties druska, arba iš gautojo izomerų mišinio išskiriamas grynas enantiomeras.
27. Junginys pagal bet kurį iš 1-17 punktų, besiskiriantis tuo, kad yra gautas pagal 26 punkto būdą.
LTIP1730A 1989-12-22 1993-12-30 New chroman and thiochroman derivatives LT3967B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1730A LTIP1730A (en) 1995-08-25
LT3967B true LT3967B (en) 1996-05-27

Family

ID=20377869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1730A LT3967B (en) 1989-12-22 1993-12-30 New chroman and thiochroman derivatives

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (lt)
JP (1) JP2879972B2 (lt)
KR (1) KR0178991B1 (lt)
CN (1) CN1037438C (lt)
AT (1) ATE138918T1 (lt)
AU (1) AU641204B2 (lt)
CA (1) CA2047237C (lt)
CY (1) CY1991A (lt)
CZ (1) CZ283630B6 (lt)
DE (1) DE69027311T2 (lt)
DK (1) DK0460169T3 (lt)
DZ (1) DZ1469A1 (lt)
EG (1) EG19749A (lt)
ES (1) ES2087993T3 (lt)
FI (1) FI102177B (lt)
GR (1) GR3020497T3 (lt)
HK (1) HK55897A (lt)
HR (1) HRP920851B1 (lt)
HU (1) HU211860A9 (lt)
ID (1) ID945B (lt)
IE (1) IE80753B1 (lt)
IL (1) IL96712A (lt)
IS (1) IS1665B (lt)
LT (1) LT3967B (lt)
LV (2) LV10449B (lt)
MX (1) MX23889A (lt)
NO (1) NO180336C (lt)
NZ (1) NZ236407A (lt)
PH (1) PH30797A (lt)
PL (3) PL164608B1 (lt)
PT (1) PT96304B (lt)
RU (1) RU2092483C1 (lt)
SA (1) SA90110186B1 (lt)
SE (1) SE8904361D0 (lt)
SG (1) SG48043A1 (lt)
SI (1) SI9012429B (lt)
SK (1) SK657890A3 (lt)
TW (1) TW221056B (lt)
UA (1) UA34416C2 (lt)
WO (1) WO1991009853A1 (lt)
YU (2) YU47936B (lt)
ZA (1) ZA909708B (lt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
ATE197145T1 (de) * 1991-02-08 2000-11-15 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphtahline und 3-aminochromane
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
IL156601A0 (en) * 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
MXPA03006268A (es) 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos terapeuticos de cromano.
NZ526697A (en) 2001-01-16 2005-05-27 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
WO2008080120A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222996A2 (de) 1985-09-03 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222996A2 (de) 1985-09-03 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane

Also Published As

Publication number Publication date
EG19749A (en) 1996-01-31
IL96712A0 (en) 1991-09-16
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
LV10449A (lv) 1995-02-20
LV10449B (en) 1995-10-20
AU641204B2 (en) 1993-09-16
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
CA2047237C (en) 2003-02-11
PL293066A1 (en) 1992-08-10
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
NO913273L (no) 1991-10-08
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
MX23889A (es) 1993-10-01
AU6977091A (en) 1991-07-24
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
IE80753B1 (en) 1999-01-13
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
IL96712A (en) 1995-08-31
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
IS1665B (is) 1997-07-04
PH30797A (en) 1997-10-17
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
NO913273D0 (no) 1991-08-21
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
PL164609B1 (en) 1994-08-31
TW221056B (lt) 1994-02-11
NO180336C (no) 1997-04-02
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
YU72191A (sh) 1995-01-31
SI9012429B (sl) 1998-10-31
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
HU211860A9 (en) 1995-12-28
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
YU47936B (sh) 1996-05-20
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
YU47923B (sh) 1996-05-20
IS3662A7 (is) 1991-06-23
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
SI9012429A (en) 1997-12-31
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
NZ236407A (en) 1993-08-26
ZA909708B (en) 1991-08-28
HK55897A (en) 1997-05-09
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
NO180336B (no) 1996-12-23
LTIP1730A (en) 1995-08-25
UA34416C2 (uk) 2001-03-15
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
LV11894B (en) 1998-05-20
PT96304A (pt) 1991-09-30
LV11894A (lv) 1997-12-20
IE904535A1 (en) 1991-07-03
CN1037438C (zh) 1998-02-18
CN1052669A (zh) 1991-07-03
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
KR920701193A (ko) 1992-08-11
ID945B (id) 1996-09-20
SG48043A1 (en) 1998-04-17
FI102177B (fi) 1998-10-30
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
CY1991A (en) 1997-09-05
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
SK657890A3 (en) 1999-10-08
YU242990A (sh) 1993-10-20
PT96304B (pt) 1998-09-30
PL293065A1 (en) 1992-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3967B (en) New chroman and thiochroman derivatives
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
JP4964380B2 (ja) ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物
DE69023274T2 (de) 8-Substituierte-2-Aminotetraline.
JPH07107047B2 (ja) 新規ヘテロ環式化合物及びその製法
DE69605975T2 (de) Arylalkyl(thio)carboxamidverbindungen mit Affinität für Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO2004113325A1 (de) Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
KR940011151B1 (ko) 시클로알킬 우레아 화합물
RU2237668C2 (ru) Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
DE69116680T2 (de) Imidazol-2-yl-derivate von bicyclischen verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US6110943A (en) N-substituted (thiophen-2-yl)-piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20061230