KR970022315A - 표적단백질에 대한 리간드의 탐색방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 잠재적인 약물학적 효용성을 가진 화합물(피거 리간드)을 탐색하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법으로 피검 리간드를 표적단백질과 함께 반응시켜 그들이 표적단백질의 꼬인 상태와 풀린 상태의 비율을 증가시키거나 감소시키는 능력을 측정함으로써 치료의 목적으로 사용될 수 있는 리간드를 식별할 수 있다.
본 발명의 방법은 표적단백질의 생물학적 기능이 밝혀지지 않아도 사용가능하고, 이전에 다른 어떤 리간드가 발견되어 있지 않아도 사용가능하다.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 아세타-졸아미드를 첨가하지 않았을 때와 농도를 차츰 증가시키면서 첨가하었을 때, 탄산탈수효소의 가수분해 후의 SDS-폴리아크릴아마이드 젤 프로파일이다,
제12도는 사람 헤모글로빈 S에 대한 리간드로 확인된 화합물들의 구조와 그들이 트립토판과 관련하여 HbS 젤화의 저해능을 나타낸 그림이다.
Claims (53)
- (a) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b) 표적단백질의 구조가 적절한 정도로 풀어지는 여러가지 조건하에서, 표적단백질과 피검 리간드를 반응시켜, 여러가지 조합의 시험을 하는 단계; (c) (b)단계의 대조군 조합으로, 피검 리간드를 첨가하지 않고 표적단백질을 (b)단계에서와 같이 반응시키는 단계; (d) 대조군 조합의 표적단백질이 측정 가능한 정도로 풀리도록 시험군 및 대조군 조합을 처리하는 단계; (e) 시험군 조합과 대조군 조합에 있어서, 표적단백질 구조의 꼬인 정도를 결정하는 단계; (f) 시험군 조합에서 표적단백질이 대조군 조합에서 보다 더 꼬인 상태로 존재한다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, 시험군 조합과 대조군 조합에 있어서 (e)과정에 의해 결정된 사항을 비교하는 단계; 및,(g) 표적단백질에 결합하는 리간드를 발견할 때까지, 상기 복수의 피검 리간드를 대상으로 (b)부터 (f)의 과정을 반복하는 단계를 포함하며 미리 정한 표적단백질에 결합하는 리간드를 탐색하는 대규모의 신속한 리간드 탐색방법.
- 제1항에 있어서, (e)의 단계에서, 가수분해, 항체 결합, 표면 결합, 분자의 샤페론 결합, 고정시킨 리간드에 대한 차별적 결합 및 단백질 응집체의 차별적 형성으로 구성되는 군에서 표적단백질의 꼬임 정도를 측정하는 방법을 선택하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제2항에 있어서, (i) 표적단백질, 각각의 피검 리간드 및, 풀린 상태의 표적단백질을 선택적으로 가수분해하는 하나 이상의 단백질 가수분해 효소를 반응시키는 단계; 및, (ii) 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조합보다 시험군 조합에 많다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, 분해된 표적단백질의 양이나 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제2항에 있어서, (i) 표적단백질과 각각의 피검 리간드를 조합하는 단계; (ii) 표적단백질과 피검 리간드의 혼합물을 풀린 상태의 표적단백질만이 선택적으로 결합되는 표면에 노출시키는 단계; (iii) 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조하보다 시험군 조합에 많다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, 표면에 결합된 표적단백질의 양 또는 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제2항에 있어서, (i) 이미 알려져 있는 표적단백질에 대한 리간드를 고정시킨 표면에 표적단백질과 각각의 피검 리간드를 결합시키는 단계; (ii) 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조합보다 시험군 조합에 많다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, 표면에 결합된 표적단백질의 양 또는 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제2항에 있어서, 표적단백질의 꼬인 상태와 풀린 상태를 구별할 수 있는 항체를 사용하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제6항에 있어서, (i) 풀린 상대의 표적단백질 또는 표적단백질의 펩티드 단편으로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 표적단백질과 각각의 피검 리간드를 풀린 상태의 표적단백질에 대한 항체를 반응시키는 단계; 및, (iii)표면에 결합된 또는 결합되지 않고 남아 있는 항체의 양을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제6항에 있어서, (i) 변성된 표적단백질에 특이적인 항체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 피검 리간드 각각의 존재 하에서 표적단백질을 전기의 표면 위에 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제6항에 있어서, (i) 변성된 상태의 표적단백질에만 특이적으로 결합하는 항체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 원래의 자연상태의 표적단백질에만 특이적인 항체로 표적단백질을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제6항에 있어서, (i) 원래의 자연상태로 존재하는 표적단백질에 결합할 수 있는 항체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 변성된 상대의 표적단백질에만 특이적인 항체로 표적단백질을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제6항에 있어서, (i) 변성된 상태의 표적단백질에 결합할 수 있는 항체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 꼬인 상대의 표적단백질에만 특이적인 항체로 표적단백질을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제2항에 있어서, 샤페론 단백질 분자에 결합하는 표적단백질의 양과 결합하지 않는 표적단백질의 양을 측정하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제12항에 있어서, (i) 분자적 샤페론 단백질로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각가의 피검 리간드와 표적단백질을 코팅된 표면 위에 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제12항에 있어서, (i) 변성된 상태의 표적단백질로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 분자적 샤페론 단백질 존재 하에서 정제된 형태의 표적단백질과 표면을 반응시키는 단계; (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 분자적 샤페론 단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제12항에 있어서, (i) 꼬인 상태의 표적단백질에 결합하는 항혈청으로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 분자적 샤페론의 존재 하에서 정제된 형태의 표적단백질과 표면을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제2항에 있어서, 응집된 단백질의 차별적 형성을 측정하는 것은 (i) 응집된 단백질의 양을 측정하는 방법; (ii) 수용성 단백질의 양과 단백질이 응집되는 속도를 측정하는 방법으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- (a) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b) 표적단백질의 구조가 측정가능한 정도로 풀어지는 조건 하에서 해당 단백질과 각각의 피검 리간드를 반응시켜, 시험군 조합을 제조하는 단계; (c) 피검 리간드를 첨가하지 않고 표적단백질을 (b)과정에서와 같이 반응시켜 대조군 조합을 제조하는 단계; (d) 시험군 조합과 대조군 조합에 있어, 표적단백질의 꼬임 정도를 결정하는 단계; (e) 시험군 조합에서 표적단백질이 대조군 조합에서 보다 더 꼬여진 상태로 존재한다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, (d) 과정에 의해 시험군 조합과 대조군 조합 사이에 결정된 사항을 비교하는 단계; 및, (f) 표적단백질에 결합하는 리간드를 발견할 때까지, 위에서 언급한 복수의 화합물을 대상으로 (b)부터 (e)의 과정을 반복하는 단계를 포함하며 미리 정한 표적단백질에 결합하는 리간드를 탐색하는 대규모의 신속한 리간드 탐색방법.
- (a) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b) 표적단백질과 각각의 피검 리간드를 반응시켜 시험군 조합을 제조하는 단계; (c) 피검 리간드를 첨가하지 않고 표적단백질을 반응시켜 대조군 조합을 제조하는 단계; (d) 측정이 가능한 정도로 풀린 표적단백질의 탐지 가능한 분획이 생기도록, 시험군 조합과 대조군 조합을 처리하는 단계; (e) 꼬인 정도가 다른 각 처리조합에서 표적단백질의 분획을 결정하는 단계; (f) 표적단백질이 대조군 조합보다 시험군 조합에서 더 꼬인 상태로 존재한다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, (e)과정에 의해 시험군 조합과 대조군 조합 사이에 결정된 사항을 비교하는 단계; 및, (g) 표적단백질에 결합하는 리간드를 발견할 때까지, 상기 복수의 화합물을 대상으로 (b)부터 (f)의 과정을 반복하는 단계를 포함하며 미리 정한 표적단백질에 결합하는 리간드를 탐색하는 방법.
- 제18항에 있어서, 리간드가 표적단백질의 표면, 내부 아미노산 서열, 또는 구조적 기능 부위에 결합하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제18항에 있어서, 처리하는 단계는 온도의 변화, 변성제의 첨가 및 이들의 조합 중에서 적어도 한 가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제20항에 있어서, 변성제는 요소, 구아니디니움과 그들의 염, 계면활성제 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제20항에 있어서, 결정하는 단계는 단백질 가수분해; 항체 결합; 표면 결합; 분자적 샤페론 결합; 표적단백질에 대한 공지의 리간드, 보조인자, 기질, 또는 이들의 유사체에 대한 결합; 원형 이색성 분광법; 자외선 분광법; 형광 분해법; 열량계; 및, 이들을 조합 중 적어도 한 가지를 사용하여 시험군 조합과 대조군 조합을 분석하는 리간드 탐색방법.
- 제20항에 있어서, 단백질 가수분해는 (i) 풀린 상태의 표적단백질의 가수분해가 용이하게 일어나는 조건에서 시험군 및 대조군 조합을 하나 이상의 단백질 가수분해 효소와 반응시키는 단계; 및,(ii) 시험군 및 대조군 조합에서 분해되지 않고 남아 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고 대조군 조합보다 시험군 조합에 분해되지 않고 남아 있는 단백질의 양에 증감이 일어나도록 하는 리간드의 탐색방법.
- 제22항에 있어서, 공지의 리간드, 보조인자, 기질 및 이들의 유사체에 대한 결합은 (i) 공지의 리간드, 보조인자, 기질 및 이들의 유사체를 고형 지지체에 고정시키는 단계; (ii) 꼬인 상태의 표적단백질이 지지체에 결합하는 조건에서, 시험군 및 대조군 조합을 고형 지지체와 반응시키는 단계; (iii) 시험군 및 대조군 조합에서 지지체에 결합한 분획을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하며 대조군 조합보다 시험군 조합에 지지체에 결합한 분획에서의 증감이 일어나도록 하는 리간드의 탐색방법.
- (i) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드를 표적단백질과 반응시켜, 시험군 조합을 제조하는 단계; (iii) 피검 리간드를 첨가하지 않고 표적단백질을 반응시켜 대조군 조합을 제조하는 단계; (iv) 풀린 상태의 표적단백질이 탐지가능한 분획으로 생기도록 시험군 조합과 대조군 조합의 온도를 상승시키는 단계; (v) 풀린 상태의 표적단백질이 선택적으로 가수분해되는 조건에서, 시험군 및 대조군 조합을 하나 이상의 단백질 가수분해 효소와 반응 시키는 단계; 및, (vi) 시험군 및 대조군 조합에서 분해되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하고 대조군 조합보다 시험군 조합에 분해되지 않고 남아 있는 단백질의 양에 증감이 일어나도록 하며, 표적단백질에 결합하는 리간드의 탐색방법.
- 제25항에 있어서, 탄산탈수효소, 사람 호중구 일라스타아제, 사람 헤모글로빈, 디하이드로폴레이트 환원 요소 및 HIV Rev 단백질로 구성되는 군에서 단백질을 선택하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제25항에 있어서, 단백질 가수분해 효소는 플로티나아제 K, 써모라이신 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제25항에 있어서, 측정 방법으로 시험군 및 대조군 조합의 변성 폴리아크릴아마이드 젤전기영동법을 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- (i) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (ii) 피검 리간드를 첨가하고 일라스타아제와 반응시켜 시험군 조합을 제조하고, 피검 리간드를 첨가하지 않고 일라스타아제와 반응시켜 대조군 조합을 제조하는 단계; (iii) 온도가 상승원 조건에서 시험군 및 대조군 조합을 프로티나아제 K 및 써모라이신으로 가수분해하는 단계; 및, (iv) 시험군 및 대조군 조합에서 분해되지 않고 남아 있는 일라스타아제의 양을 측정하는 단계를 포함하고 대조군 조합보다 시험군 조합에 분해되지 않고 남아있는 단백질의 양에 증감이 일어나도록 하며, 사람 호중구 일라스타아제와 결합하는 리간드의 탐색방법.
- (a) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b) 표적단백질이 그의 꼬인 상태와 풀린 상태를 상호 전환하는 조건 및 표적단백질이 그의 리간드에 결합하기에 적당한 조건 하에서. 표적 단백질과 각각의 피검 리간드를 반응시켜 시험군 조합을 제조하는 단계; (c) 시험군 및 대조군 조합 중의 꼬임이 일어난 표적단백질의 양, 풀림이 일어난 표적단백질의 양, 및 두 가지 모두를 측정하는 단계; (d) 표적단백질이 대조군 조합에서 보다 시험군 조합에서 더 꼬여진 상태로 존재한다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, (c)과정에 의해 시험군 조합과 대조군 조합 사이에 결정된 사항을 비교하는 단계; 및, (e) 표적단백질에 결합하는 리간드를 발견할 때까지, 전기 복수의 화합물을 대상으로 (b)부터 (d)의 과정을 반복하는 단계를 포함하는 표적단백질과 결합하는 리간드의 탐색 방법.
- 재30항에 있어서, (b) 단계와 (c) 단계에 있어서, 꼬임이 일어난 표적단백질의 양, 풀림이 일어난 표적단백질의 양, 및 두 가지 모두를 측정하는 방법은 단백질 가수분해, 항체 결합, 표면 결합, 분자의 샤페론 결합 및 고정된 리간드에 대한 차별적인 결합으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제31항에 있어서, (b) 및 (c) 단계에서 꼬임이 일어난 표적단백질의 양, 풀림이 일어난 표적단백질의 양, 및 두 가지 모두에 대한 측정을 단백질 가수분해로 측정하고 (i) 풀린 상태의 표적단백질을 선택적으로 분해하는 하나 이상의 단백질 가수분해 효소와 표적단백질 및 피검 리간드를 반응시켜, 풀린 상태의 표적단백질이 선택적으로 분해되도록 하는 단계; 및, (ii) 분해되지 않고 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조합보다 시험군 조합 중에 많으면 피검 리간드는 표적단백질에 대안 리간드이다라는 판단기준하에서, 분해된 표적단백질 또는 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 리간드 탐색방법.
- (a) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b)표적단백질이 적절한 정도로 비가역적인 풀린 상태로 존재하는 조건 및 표적단백질이 그 리간드에 결합하기에 적당한 조건 하에서, 표적단백질과 각각의 피검 리간드를 반응시켜 시험군 조합을 제조하는 단계; (c) 시험군 및 대조군 조합 중의 꼬임이 일어난 표적단백질의 양, 풀림이 일어난 표적단백질의 양 및 두 가지 모두를 측정하는 단계; (d) 시험군 조합에서 표적단백질이 대조군 조합에서보다 더 꼬여진 상태로 존재한다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, (c)과정에 의해 시험군 조합과 대조군 조합 사이에 결정된 사항을 비교하는 단계; 및, (e) 표적단백질에 결합하는 리간드를 발견할 때까지, 전기 복수의 화합물을 대상으로 (b)부터 (d)의 과정을 반복하는 단계를 포함하는 표적단백질에 대한 리간드의 탐색방법.
- 제33항에 있어서, (b) 단계와 (c) 단계에 있어서, 꼬임이 일어난 표적단백질의 양, 풀림이 일어난 표적단백질의 양 및 두 가지 모두를 측정하는 방법이 단백질 가수분해, 항체 결합. 표면 결합, 분자의 샤페론 결합 및 고정된 리간드에 대한 차별적인 결합 및 응집된 단백질의 차별적 형성으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제33항에 있어서, (b) 및 (c) 단계에서 꼬임이 일어난 표적단백질의 양, 풀림이 일어난 표적단백질의 양, 및 두 가지 모두에 대한 측정을 단백질 가수분해로 측정하고 (i) 풀린 상태의 표적단백질을 선택적으로 분해하는 하나 이상의 단백질 가수분해 효소와 표적단백질 및 피검 리간드를 반응시켜, 풀린 상태의 표적단백질이 선택적으로 분해되도록 하는 단계; 및, (ii) 분해되지 않고 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조합보다 시험군 조합 중에 많으면 피검 리간드는 표적단백질에 대한 리간드이다라는 판단기준하에서, 분해된 표적단백질 또는 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 리간드 탐색방법.
- (a) 표적단백질에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b) 표적단백질의 구조가 적절한 정도로 풀어지는 조건 하에서 해당 단백질과 각각의 피검 리간드를 반응시켜, 시험군 조합을 제조하는 단계; (c) 피검 리간드를 첨가하지 않고 표적단백질을 (b)과정에서와 같이 반응시켜 대조군 조합을 제조하는 단계; (d) 시험군 조합과 대조군 조합에 있어, 표적단백질의 꼬임 정도를 결정하는 단계; (e) 시험군 조합에서 표적단백질이 대조군 조합에서 보다 더 또는 덜꼬여진 상태로 존재한다면, 피검리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, (d)과정에 의해 시험군 조합과 대조군 조합 사이에 결정된 사항을 비교하는 단계; 및, (f) 표적단백질에 결합하는 리간드를 발견할때까지, 위에서 언급한 복수의 화합물을 대상으로 (b)부터 (e)의 과정을 반복하는 단계를 포함하며 미리 정한 표적단백질과 결합하는 리간드를 탐색하는 대규모의 신속한 리간드 탐색방법.
- 제36항에 있어서, (d) 단계에서 꼬임이 일어난 표적단백질의 양, 풀림이 일어난 표적단백질의 양 및 두 가지 모두를 측정하는 방법이 단백질 가수분해, 항체 결합, 표면 결합, 분자의 샤페론 결합 및 고정된 리간드에 대한 차별적인 결합 및 응집된 단백질의 차별적 형성으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, (i) 풀린 상태의 표적단백질을 선택적으로 분해하는 하나 이상의 단백질 가수분해 효소와 표적단백질 및 피검 리간드를 반응시켜, 풀린 상태의 표적단백질이 선택적으로 분해되도록 하는 단계; 및, (ii) 분해되지 않고 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조합보다 시험군 조합 중에 많거나 적으면 피검 리간드는 표적단백질에 대한 리간드이다라는 판단기준 하에서, 분해된 표적단백질 또는 원래의 자연상태로 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, (i) 표적단백질을 상기 각각의 피검 리간드와 조합하는 단계; (ii) 표적단백질과 피검 리간드의 조합을 풀린 상태의 표적단백질만이 선택적으로 결합되는 표면과 반응시켜, 풀린 상태의 표적단백질을 표면에 부착시키는 단계; 및, (iii) 시험군 조합 중의 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조합 중에 남아 있는 그 양보다 많거나 적다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, 표면에 결합된 표적단백질의 양 또는 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, (i) 표적단백질에 대한 공지의 리간드를 고정시킨 표면에 표적단백질과 상기 각각의 피검 리간드의 조합을 반응시키는 단계; (ii) 시험군 조합 중의 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양이 대조군 조합 중에 남아 있는 그 양보다 많거나 적다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, 표면에 결합된 표적단백질의 양 또는 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, 표적단백질의 꼬인 상태와 풀린 상태를 구별할 수 있는 항체를 사용하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, (i) 풀린 상태의 표적단백질 또는 표적단백질의 펩티드 단편으로 표면을 코팅하는 단계;(ii) 표적단백질과 피검 리간드 모두의 존재 하에서 풀린 상태의 표적단백질에 특이적인 항체를 반응시키는 단계; 및,(iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 항체의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제41항에 있어서, (i) 변성된 표적단백질에 대한 특이적인 항체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 피검 리간드 각각의 존재 하에서 표적단백질을 전기의 표면과 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제41항에 있어서, (i) 변성된 표적단백질에만 특이적으로 결합하는 항체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 원래의 자연상태의 표적단백질에만 특이적으로 결합하는 항체를 첨가하여 표적단백질을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제41항에 있어서,(i) 원래 자연상태의 표적단백질과 결합합 수 있는 항체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 변성된 상대의 표적단백질에만 특이적으로 결함하는 항체를 첨가하여 표적단백질을 반응시키는 단계; 및,(iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포합하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제41항에 있어서, (i) 변성된 표적단백질에 결합할 수 있는 함체로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 꼬인 상태의 표적단백질에만 특이적으로 결합하는 항체를 첨가하여 표적단백질을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, 샤페론 단백질 분자에 결합한 표적단백질의 양과 결합하지 않은 표적단백질의 양을 측정하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제47항에 있어서, (i) 샤페론 단백질 분자로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 표적단백질을 코팅된 표면 위에 반응시키는 단계; 및 (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제47항에 있어서, (i) 변성된 상태의 표적단백질로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 샤페론 단백질 분자 존재 하에서 정제된 형태의 표적단백질과 표면을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 샤페론 단백질 분자의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, (i) 꼬인 상태의 표적단백질과 결합할 수 있는 항혈청으로 표면을 코팅하는 단계; (ii) 각각의 피검 리간드와 샤페론 분자의 존재 하에서 정제된 형태의 표적단백질과 표면을 반응시키는 단계; 및, (iii) 표면에 결합된 또는 표면에 결합되지 않고 남아 있는 표적단백질의 양을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- 제37항에 있어서, 응집된 단백질의 차별적 형성을 측정하는 방법이 (i) 응집된 단백질의 양을 측정하는 방법; (ii) 수용성 단백질의 양과 단백질이 응집되는 속도를 측정하는 방법으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리간드 탐색방법.
- (a) 헤모글로빈에 결합한다고 알려지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b) 헤모글로빈의 구조가 적절한 정도로 풀어지는 조건 하에서, 헤모글로빈과 각각의 피검 리간드를 반응시켜 시험군 조합을 제조하는 단계; (c) 피검 리간드를 첨가하지 않고 헤모글로빈을 (b)과정에서와 같이 반응시켜 대조군 조합을 제조하는 단계; (d) 시험군 조합과 대조군 조합에 있어, 헤모글로빈의 꼬임, 풀림, 혹은 두 가지 현상 모두가 일어나는 정도를 결정하는 단계; (e) 헤모글로빈이 대조군 조합에서 보다 시험군 조합에서 더 또는 덜꼬인 상태로 존재한다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, (d)과정에 의해 시험군 조합과 대조군 조합 사이에 결정된 사항을 비교하는 단계; 및, (f) 헤모글로빈에 결합하는 리간드를 발견할 때까지, 위에서 언급한 복수의 화합물을 대상으로 (b)부터 (e)의 과정을 반복하는 단계를 포함하고 사람 헤모그로빈 S에 결합하는 리간드를 탐색하는 대규모의 신속한 리간드 탐색방법.
- (a) 일라스타아제에 결합하는지의 여부가 밝혀지지 않은 복수의 화합물을 피검 리간드로 선택하는 단계; (b) 일라스타아제의 구조가 적절한 정도로 풀어지는 조건 하에서, 일라스타아제와 각각의 피검 리간드를 반응시켜 시험군 조합을 제조하는 단계; (c) 피검 리간드를 첨가하지 않고 일라스타아제를 (b)과정에서와 같이 반응시켜 대조군 조합을 제조하는 단계; (d) 풀린 상태의 일라스타아제가 선택적으로 가수분해되는 조건 하에서 시험군 및 대조군 조합을 플로티나아제 K와 반응시켜 분해된 일라스타아제의 양 및 원래의 자연상태로 남아있는 일라스타아제의 양을 측정함으로써, 시험군 조합과 대조군 조합에 있는 일라스타아제의 꼬임, 풀림, 혹은 두 가지 현상 모두가 일어나는 정도를 결정하는 단계; (e) 시험군 조합에서 일라스타아제가 원래의 자연상태로 존재하는 양이 대조군 조합에서 보다 많거나 적다면, 피검 리간드는 표적단백질에 결합하는 리간드이다라는 판단기준 하에서, (d)과정에 의해 시험군 조합과 대조군 조합 사이에 결정된 사항을 비교하는 단계; 및, (f) 일라스타아제에 결합하는 리간드를 발견할 때까지, 위에서 언급한 복수의 화합물을 대상으로 (b)부터 (e)의 과정을 반복하는 단계를 포함하고 사람 호중구 일라스타아제에 결합하는 리간드를 탐색하는 대규모의 신속한 리간드 탐색방법.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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