KR970011577B1 - 항 에이즈(aids) 효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제의 억제 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Description

항 에이즈(AIDS) 효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제의 억제 화합물 및 그의 제조방법

도면은 효소와 억제제간의 결합비를 그래프로 도시한 것이다.

본 발명은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제를 억제하는 신규한 화합물과 그의 제조방법 및 HIV 감염으로 발생되는 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료 또는 예방을 위한 조성물에 관한 것이다.

HIV는 유전 정보를 RNA 형태로 간직하는 레트로바이러스이다. 이 바이러스의 구조는 가장 내부에 유전 정보인 RNA와 이 RNA로부터 거꾸로 DNA를 만들어 낼 수 있는 역전사효소(reverse transcriptase)가 존재하고, 이 RNA와 역전사효소를 껍질 단백질에 의해 둘러싸여 있으며, 그 바깥쪽에는 지질막이 보호막을 형성하고 있다. 이 지질막에는 gp-120과 gp-40으로 불리우는 글리코 프로테인들이 박혀 있는데, 이 gp-120이 바이러스가 T-세포를 인식하여 침투하는데 결정적 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

바이러스의 작용 기전에 복합성을 띨수록 그에 대한 퇴치방법 개발의 가능성이 높아지게 되는데, HIV의 경우도 여러 바이러스 중 가장 복잡한 형태의 복제 메타니즘을 갖고 있기 때문에 여러 형태의 치료제가 개발되었다. 현재까지 가장 잘 알려진 치료제는 역전사효소 억제제이다. 역전사효소는 RNA로부터 DNA를 복제하는 효소로서, 이러한 특이성 때문에 RNA 바이러스, 즉 레트로 바이러스에서만 존재하는 효소이다. 이렇게 레트로 바이러스에만 존재한다는 점 때문에 이들 역전사효소를 억제하는 화합물이 부작용을 최소화하면서 HIV를 무력화시킬 수 있을 것으로 기대되었으며, 이에 따라 많은 역전사 효소 억제제가 개발되었다. 보로-웰컴사의 아지도티미딘(azidothymidine(AZT))과 브리스톨-마이어스 스큅사의 2',3'-디데옥시이노신(DDI), 그리고 호프만 라 로슈사의 2',3'-디데옥시시토신(DDC) 및 글락소사의 D4T 등이 이에 해당된다. 그러나 현재 이용되고 있는 이들 화합물들은 대부분 세포의 감염만 막아줄 뿐 이미 감염된 세포내에서의 바이러스 복제는 막지 못하기 때문에 질병을 완전히 치료하기 보다는 생명연장효과 정도만 있을 뿐이며, 혈소판 수의 감소, 골수혈구 감소 등의 부작용을 야기시키고, 이들 화합물에 내성이 생긴 바이러스로 많이 발견되고 있다.

중요한 또 다른 치료제는 HIV 프로테아제 억제제이다. HIV는 껍질 단백질과 필요한 효소를 만들 때 이들은 mRNA로부터 각각 합성해 내는 것이 아니고, 일단 껍질 단백질과 효소 등이 다 함께 결합되어 있는 긴 형태의 프로프로테인(proprotein)인 gag-단백질(P55) 또는 gap-po1 단백질(P165)을 먼저 만든 다음 그 프로프로테인이 자신안에 있는 프로테아제에 의하여 껍질 단백질과 역전사효소, 인테그라제 등의 바이러스 형성에 필요한 효소들로 분해되게 된다. 이 분해 과정을 담당하는 프로테아제를 억제하면 바이러스의 복제가 중단되게 되며, 프로테아제 억제제는 이러한 원리에 기초한 것이다. HIV 프로테아제는 99개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 두개의 똑같은 단위체가 이량체로 존재하고 있고, 각 단위체의 분자량은 10793이다. HIV 프로테아제는 반응 부위에 아스파르테이트-트레오닌-글리신의 배열을 갖는 전형적인 아프파르틱 프로테아제이다. HIV 프로테아제 억제제의 개발은 다른 종류의 아스파르틱 프로테아제(특히 레닌)의 억제제 개발 동향에 따르고 있다.

그 기본적인 접근 방식은 효소의 전이상태(transition state)와 유사한 화합물(transition state analogue, TSA)을 개발하여 효소의 친화도를 높임으로써 효소에 대한 결합력을 높이는데 있다. 이러한 방식으로 개발한 HIV 프로테아제 억제제는 여러 문헌에 개시되어 있다(Roberts, se al., Science 248, 358(1990) ; 유럽 특허출원 공고 제0337714호 ; 제0346847호 ; 제356223호 ; 제352000호 ; 제357332호 ; 제362002호 ; 및 제361341호 ; Bone et al., JACS 113, 9382(1991)).

그러나, 이러한 공지의 HIV 프로테아제 억제제들은 모두 효소의 친화도를 높인 가역적 억제제라는 단점이 있다.

이에, 본 발명들은 전술한 문제점을 해결할 수 있는 비가역적인 억제제를 개발하기 위해 연구를 거듭한 결과, 하기에서 설명된 바와 같은 시스-에폭사이드를 포함하는 새로운 화합물을 개발하게 되었다.

에폭사이드를 이용하여 HIV 프로테아제를 억제하려는 시도로서 모엘링 등이 천연물인 세루레닌을 이용한 방법을 보고한 바 있고(Moelling et al., FEBS Letter 261, 373(1990) ; Pal, et al., PNAS 85, 9283(1988)), 또한, 최근에 아메리칸 사이아나미드 컴퍼니사[유럽 특허출원공고 제04921361호]와 스미스클라인 비참사[Bioorg. Med. Chem. Letters 2, 1441(1992)]에서 이 에폭사이드를 이용한 HIV 프로테아제 비가역적 억제제를 보고 하였으나, 그 억제 효과가 매우 낮아 치료제로서의 가능성은 의문시 되었다. 그러므로 어느 곳에서 본 발명에서와 같은 시스-에폭사이드를 이용한 HIV 프로테아제의 비가역적인 억제제 또는 항 AIDS제로서의 용도에 대하여 기술되거나 언급되지 않았다.

즉, 본 발명의 목적은 후천성 면역결핍증 또는 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하기 일반식(I)의 시스-에폭사이드를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

상기 식에서, R¹은 방향족 라디칼 또는 사이클로알킬로 치환된 저급알킬기 중에서 선택되고 ; A는 하기 일반식으로 표시되는 작용화된 아실이고;

R²는 (C₁내지 C₄) 저급 알킬 또는 아미드로 치환된 (C₁내지 C₂) 저급알킬이고, R³는 질소원자를 포함하는 방향족 복소환, 질소원자를 포함하는 방향족 라디칼로 치환된 저급알콕시 또는이며, R⁴는 수소 또는 메틸이고, R⁵는 질소원자를 포함하는 방향족 라디칼로 치환된 알킬이며; B는 하기 일반식으로 표시되는 작용화된 아민이고;

R⁶은 (C₁내지 C₄) 저급알킬이고, R⁷은 (C₁내지 C₃) 저급알콕시, (C₁내지 C₃) 저급알킬아민, (C₁내지 C₃) 저급알콕시아민, 두 개의 (C₁내지 C₃) 저급 알킬로 치환된 아민 또는 산소원자를 포함하는 복소환 아민이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "저급알킬"은 메틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, "저급알콕시"는 메톡시, 에톡시 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 의미하며, "방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬 또는 알콕시"는 벤질, 2-페닐에틸을 포함하는, 탄소수 1 내지 2의 직쇄말단에서 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬 또는 알콕시를 의미하며, "질소원자를 포함하는 방향족 라디칼"은 단환식 또는 이환식 방향족 라디칼에 1 내지 2개의 질소원자가 포함되어 있는 것으로, 예를 들어 피리딘 및 퀴놀린을 가리키고, "복소환 아민"은 환속에 헤테로원자로서 질소원자가 포함된 것으로 예를 들면 모폴린이 이에 해당한다.

본 명세서에서 사용된 아미노산에 관한 약어들은 아미노산 및 펩타이드에 대한 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동회의에 따른 것이다[Eur. J. Biochem. 1984. 158, 9-31].

본 발명에 따른 화합물들은 또한 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 화합물, 부분 입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 형태의 이성질체는 본 발명에 포함된다.

본 발명에 따른 주요 화합물은 다음의 표 1에 나타낸 바와 같다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 반응도식 1에 도시된 바와 제조할 수 있다.

[반응도식 1]

상기 식들에서, R¹, A 및 B는 상기에서 정의한 바와 같고 ; P는 보호기로서, 바람직하게는 벤질옥시카보닐이다.

상기 반응도식 1에 따르면 상기 일반식(가)이 화합물을 상기 일반식(나)의 화합물과 커플링 반응시켜서 상기 일반식(다)의 화합물을 얻은 다음, 이 화합물을 에폭사이드와 반응시켜서 일반식(라)의 화합물을 얻는다. 다음에는 화합물(라)로부터 보호기를 제거한 뒤 상기 일반식(마)의 화합물과 커플링 반응시켜서 목적하는 일반식(1)의 화합물을 얻는다.

상기 에폭사이드화 반응은 메타클로로퍼벤조산을 사용하여 이 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 실시할 수 있다.

또한, 상기 커플링 반응에 사용할 수 있는 커플링 시약으로는 예를 들면, 디사이클로 헥실카보디이미드(DCC), 3-에틸-3'-(디메틸 아미노)-프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드(BOP-C1), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 있으나, 이들로만 한정하여 사용할 필요는 없다. 혹은, 일반식(가)의 카복실산을 산 할라이드 또는 기타 활성 에스테르로 전환시킨 후 커플링 반응시킬 수도 있다. 상기산 할라이드로는 산 클로라이드가 포함되며, 활성 에스테르는 카복실산기를 활성화시키는데 통상적으로 사용되는 것들로서, 예컨대, 메톡시카보닐클로라이드, 이소부톡시카보닐클로라이드 등과 같은 알콕시카보닐할라이드와, 커플링 시약으로부터 유도된 카복실산 무수물, N-하이드록시벤조트리아졸, 유도된 에스테르 N-하이드록시프탈이미드 유도된 에스테르, N-하이드록시석신이미드 유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노르보넨-2, 3-디카복스아미드 유도된 에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페놀 유도된 에스테르 등이 포함되나, 이들로만 제한되는 것은 아니다.

보호기 이탈 반응 역시 보호기의 종류에 따라 통상의 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 보호기가 벤질옥시카보닐인 경우 Pd/C 촉매 존재하에서 수소가압하에 반응시켜 제거할 수 있다.

한편, 일반식(가)의 화합물은 다음의 반응들에 의해 제조될 수 있다.

상기 식들에서, R¹및 P는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자로서 Br 또는 I이다.

상기 반응 공정은 시스-β, γ-올레핀 산의 제조방법으로는 논문[Keinan et al., Tetrahedron 47, 4631-4683(1991) 및 Corey & Shimaji, JACS 105, 1662-1664(1983)]에 기술되어 있는 방법에 의거한 공정이다. 목적하는 일반식(아)의 화합물을 합성하기 위해, 상기 논문에 따라 상기 일반식(바)의 오르토에스테르를 산처리하여 상기 일반식(사)의 화합물을 만든 후 염기 처리하여 보호기를 제거하는 경우에는 β-γ 올레핀산에서 α-β 올레핀산으로 50% 이상 전환되어 목적 화합물의 수득률이 매우 낮아질 뿐아니라 이의 분리에도 어려움이 따르기 때문에, 본 발명에서는 일반식(바) 화합물의 오르토에스테르를 산촉매존재하 t-부탄올을 용매로 하여 용매의 환류온도로 가열 교반함으로써 α-β 올레핀산으로 전환되지 않은 화합물을 80-90% 수율로 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 후천성 면역 결핍증 또는 HIV 감염이 치료 또는 예방에 유용하다.

본 발명의 화합물은 숙주에게 부여될 총 일일용량의 체중 1㎏ 당 0.001~10㎎으로서, 한번에 또는 수회에 걸쳐 투여될 수 있으며, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구투여할 수 있다.

주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 수화제 또는 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다.

모노-, 디글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산은 주사용제제로 사용된다.

경우투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하지만, 화합물 특성을 고려할 때 캅셀제와 정제가 특히 바람직하며, 정제로 할 경우에는 장피제로 제조하는 것이 유용하다. 고체투여 형태에는 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈 또는 스타치와 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 희석제외의 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나이상의 다른 항 ADIS제, 면역 조절제 등과 병행하여 투여를 할 수도 있다.

본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 이러한 항 AIDS제에는 지도부딘(AZT), 디디옥시이노신(DDI), 디디옥시시티신(DDC), 리바비린, 콤파운드 Q, 알파인터페론, 베타인터페론, 폴리만노 아세테이트, 나트륨 포스포노포메이트, HAD-23, UA001, 에플로르니틴, 아사이클로비르가 포함된다.

본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 면역조절제에는 브로피리민, 암프리겐, 항-인간알파인터페론항체 클로니자극인자, CL246738, 임페 2-2, 디에틸디티오카바메이트, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 이노신프라노벡스, 메티오닌, 엔케팔린, 무라밀-트리펩티드, TP-5, 에리트로포이에틴, 날트레손 및 종양 리사인자가 포함된다.

HIV 감염의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 화합물의 제제는 상술한 것으로 제한되는 것이 아니며, HIV 감염의 치료 및 예방에 필요한 본 발명의 화합물의 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하겠다. 하기의 실시예는 본 발명에 따른 신규 화합물의 제조 방법에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-[5-L'-[{N-2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐-(N-메톡시)-아민(4)의 제조

단계 1 : 5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-엔일-4'-메틸-2',6',7'-트리옥사-비사이클로[2',2',2']옥세탄의 제조

케이난 등의 방법(Keinan et al ; Tetrahedran 26, 4631-4638(1991))에 따라 합성된 1-(2-트리페닐포스포니움-메틸)-4'-메틸-2',6',7'-트리옥사-비사이클로[2',2',2']옥세탄 브로아미드 4.99g(10 밀리몰)을 1,4-디옥산 50㎖에 녹이고 분말 상태의 탄산칼륨 5.1g(30 밀리몰), L-(N-벤질옥시카보닐) 페닐알라닌알 2.8g(10 밀리몰)을 가한 후 반응 용매의 환류온도로 15시간동안 교반하였다. 반응 용매를 냉각시킨 뒤 50㎖의 에틸아세테이트를 가하여 희석시킨 후 물로 씻었다. 무수 MgSO₄로 유기층을 건조하여 용매를 제거한 뒤, 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=7:3)를 실시하여 2.5g(60% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.8(s,3H), 2.2~3.0(m,4H), 3.9(s,6H), 4.6(m,1H), 4.8(br,1H), 5.05(s,2H), 5.4~5.6(m,2H), 7.1~7.5(m,10H)

단계 2 : 5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-엔-1-카보닐산의 제조

단계 1에서 얻은 화합물 2.5g(6 밀리몰)을 1% 미만의 HCl이 포함된 t-부탄올, 물 혼합용액에 녹여 반응 용매의 환류온도로 약 20시간 교반한 뒤, 반응용매를 증류 감압하여 제거하고 에틸 아세테이트로 희석한 뒤 K₂CO₃용액으로 씻어주었다. 유기층을 제거한 뒤 물층을 pH2까지 맞춘 다음 에틸아세테이트로 추출하여 무수 MgSO₄로 처리하고 유기 용매를 제거하여 트랜스비를 약 7:3으로 갖는 1.62(80%수율)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.7~3.3(m,4H), 4.6(m,1H), 4.8(br,1H), 5.05(s,2H), 5.4(t,1H), 5.6(m,1H), 7.1~7.3(m,10H)

Mass(FAB,m/e)340(M+1)

단계 3 : N-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이시닐-N-메톡시 아민의 제조

L-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이신산 2.63g(10밀리몰)과 정제된 N-메톡시아민 493.5㎎(10.5 밀리몰), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필 카보디이미드(EDC) 2.3g(12밀리몰), 1-하이드록시 벤조 트리아졸 하이드레이트 1.75g(13밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드 용매 15㎖에 녹여 질소하에서 6시간 교반하였다. 반응 용매를 감압증류하여 제거한 후 물과 디클로로메탄 유기 용매로 씻어준 뒤, 유기 용매만 취하여 무수 MgSO₄로 유기층을 건조한 뒤 감압증류하여 2.48g(수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 3.8(s,3H), 4.3(m,1H), 4.8(d,1H), 5.0(s,2H), 7.1~7.5(m,5H), 8.5(d,1H)

단계 4 : 5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-엔-1-카보닐-이소로이시닐-N-메톡시 아민의 제조

단계 3에서 얻어진 생성물 584㎎(2밀리몰)을 메탄올 용액에 녹인 뒤, 10% 탄소상 팔라듐을 무게비로 약 10% 섞어 H₂조건(고무풍선)에서 3시간 교반하였다. N-벤질옥시카보닐기의 제거를 확인한 뒤 고무풍선을 제거하고, 반응용매를 셀라이트에 통과시켜 무기금속을 제거하였다. 반응용매 메탄올을 제거한 후 EDC 하이드로클로라이드 843㎎(2,2밀리몰), 1-하이드록시 벤조트리아졸 수화물 675㎎(2.5밀리몰)을 단계 2에서 얻은 생성물 678㎎(2밀리몰)과 섞어 무수 디메틸 포름아미드 용매에서 약 6시간 교반하였다. 반응용매를 감압증류한 후 NaCHO₃용액과 디클로로메탄 용매로 씻어 유기층만을 취하여 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 유기용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=6 : 4)로 정제하여 시스기만 갖는 420㎎(수율 43.6%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 2.2~3.2(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4.1(m,1H), 4.4(m,1H), 4.8~5.1(m,s,3H,NH), 5.2(t,1H), 5.4(m,1H), 6.2(m,1H,NH), 7.1~7.5(m,10H), 7.8(d,1H,NH)

단계 5 : N-[5-L-(N-벤질옥시카보닐아미노)-(4R, 3S)-에폭시-6L-페닐-헥사노일]-N-이소로이시닐-(N-메톡시)-아민의 제조

단계 4에서 얻어진 생성물 350㎎(7.2밀리몰)을 디크로로메탄 30㎖에 녹이고, 3-클로로퍼옥시벤조산 3당량을 첨가하여 반응용매 환류온도에서 약 5시간 교반하였다. 10% Na₂H₂C₃용액을 넣어 약 10분 교반한 뒤, NaHCO₃용액과 메틸렌클로라이드 유기용매로 씻어주었다. 유기층만을 취하여 MgSO₄에서 건조시켜 유기용매를 제거하고 350㎎(수율 70.4%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 2.1~3.4(m,6H), 3.8(s,3H), 4.0(m,1H), 4.4(m,1H), 4.9(d,1H,NH), 5.1(s,2H), 6.2(d,1H,NH), 7.1~7.5(m,10H), 7.8(d,1H,NH)

Mass(FAB, m/e) 498(M+1)

3.8(m,6H), 4.8(m,1H), 4.8(d,1H), 5.0(s,2H), 7.1~7.5(m,5H), 8.5(d,1H)

단계 6 : N-[5-L-[{N-2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐-(N-메톡시)-아민(4)의 제조

단계 5에서 얻어진 생성물 350㎎(7밀리몰)을 메탄올 용매에 녹여 단계 4의 방향으로 N-벤질옥시카보닐기를 제거한 후 준비된 L-(N-2-퀴놀린카보닐) 아스파라기닐 카보닐산 1당량 200㎎(7밀리몰), EDC 하이드로클로라이드 161㎎(8.4밀리몰), 1-하이드록시 벤조 트리아졸 수화물 122㎎(9.1밀리몰), 트리에틸아민 106㎎(10.5밀리몰)을 무수 디메틸 포름아미드 용매에 녹인 용액과 합한 후 상온에서 약 5시간 교반하였다. 반응용매를 감압증류한 후 NaHCO₃용액과 메틸렌 클로라이드 용매로 씻어 유기층만 취한 뒤, 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 유기 용매를 제거한 뒤 컬럼크로마토 그래피(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=15 : 1)를 실시하여 150㎎(수율 33.8%)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 2.2~3.5(m,8H), 3.8(s,3H), 4.0(m,1H), 4.4(m,1H), 5.0(m,1H), 5.2(d,1H,NH), 5.3~6.4(m,2H,NH), 7.2~7.4(m,5H), 7.6~8.3(m,6H), 8.8~9.4(d,1H,NH)

Mass(FAB,m/e) 633(M+1)

[실시예 2]

N-[5-L-[{-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파리기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐 메틸아미드(1)의 제조

단계 1 : L-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이신아미드의 제조

L-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이신 2.63g(10밀리몰)을 무수 디클로로메탄 25㎖에 녹이고 -20℃로 온도를 낮춘다. 상기 용액에 1.40㎖의 트리에틸아민과 1.23㎖의 피발로일 클로라이드를 차례로 첨가하고, 30분 가량 암모니아 가스를 가한다. 생성된 침전물은 여과한 후 디클로로메탄으로 씻어주고, 유기용매층은 2N HCl 수용액 50㎖로 2번 씻고, 소금물 50㎖로 1회 씻어준 뒤 MgSO₄로 건조시킨다. 이를 감압증류하여 2.49g(95% 수율)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.2(m,1H), 1.5(m,1H), 1.8(m,1H), 4.0(m,1H), 5.1(s,2H), 6.5(d,1H)

단계 2 : L-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이신 메틸아미드의 제조

L-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이신 2.65g(10밀리몰)을 무수 디클로로메탄 150㎖에 녹여 -15℃로 온도를 낮추고 트리에틸아민 1.53㎖(11밀리몰)를 주사기로 천천히 넣어주었다. 이 온도(-15℃)에서 10분간 교반한 후 피발로일 클로라이드 1.35㎖(11밀리몰)를 주사기로 천천히 넣어주고 30분간 교반하였다. 수용액에 40%로 녹아 있는 메틸아민 가스를 반응용액속에 주입시킨 후 1시간 동안 상온에서 교반시켰다. 소량의 물로 반응을 멈춘후 디클로로메탄 200㎖를 더 가한 후, 물, 10% 시트르산 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기 용매(디클로로메탄)만 취하여 무수 MgSO₄로 건조한 뒤 감압증류하여 2.05g(수율 73%)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.02(m,3H), 2.8(s,1H), 3.9(m,1H), 5.0(s,2H), 5.3(d,1H), 7.2~7.5(m,5H)

단계 3 : 5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-6-페닐-헥스-3-(시스)-엔-1-카보닐-이소로이신 메탈아미드의 제조

단계 2의 생성물 350㎎(1.2밀리몰)을 실시예 1의 단계 4의 방법으로 N-벤질옥시 카보닐기를 제거하고, 실시예 1의 제시된 방법으로 반응시킨 후, 컬럼크로마토그래피를 통해 370㎎(수율 63%)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 2.6~3.0(m,7H), 4.2(m,1H), 4.6(m,1H), 5.0(m,3H), 5.3~5.7(m,2H), 6.0~7.0(m,2H), 7.1~7.4(m,10H)

단계 4 : N-[5-L-(N-벤질옥시카보닐아미노)-(4R,3S)-에폭시-6-페닐헥사노일]-L-이소로이시닐 메틸아미드의 제조

단계 3에서 얻어진 생성물 370㎎(0.79밀리몰)을 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 수행하여 300㎎(수율 78%)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 2.6~3.2(m,9H), 4.3(m,2H), 5.0(m,3H), 6.0~7.0(m,2H),7.1~7.4(m,10H)

단계 5 : N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R-3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일)-L-이소로이시닐 메틸아미드(I)의 제조

단계 4의 방법으로 얻어진 생성물 300㎎(0.6밀리몰)을 실시예 1의 단계 6의 방법으로 N-벤질옥시카보닐기를 제거하고 L-(N-2-퀴놀린카보닐)아스파라기닐 카보닐산과 실시예 1의 단계 6의 제시된 방법으로 반응시켜, 컬럼크로마토그래피를 통해 80㎎(수율 14.4%)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 2.6~3.0(m,11H), 4.3(m,2H), 5.0(m,1H), 5.1(m,1H,NH), 6.0~7.0(m,2H), 7.1~7.4(m,5H), 7.6~8.3(m,6H), 8.8~9.4(d,1H)

Mass(FAB,m/e) 617(M+1)

[실시예 3]

N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐 아미드(3)의 제조

실시예 2의 단계 1의 생성물을 실시예 1의 단계 4 및 5의 방법으로 [5-L-(N-벤질옥시카보닐)아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신 아미드를 얻은 후, 200㎎(4.2밀리몰)의 생성물을 실시예 1의 단계 6의 방법으로 N-벤질옥시카보닐기를 제거하고, L-(N-2-퀴놀린카보닐)아스파라기닐 카보닐산과 실시예 1의 단계 6에 제시된 방법으로 반응시켜, 컬럼크로마토그래피를 통해 60㎎(수율 23.8%)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.0~2.0(m,3H), 2.2~3.5(m,8H), 4.6(m,1H), 4.4(m,1H), 5.0(m,1H), 7.2~7.4(m,5H), 7.6~8.3(m,6H)

Mass(FAB,m/e) 603(M+1)

[실시예 4]

N-[N-L][{N,N-(2-피리딜메틸)-(메틸)-아미노}카보닐발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신 메틸에스테르(11)의 제조

단계 1 : 2-(메틸아미노메틸)피리딘의 제조

2-피리딘카복스알데하이드 10.7g(100밀리몰)을 무수 벤젠 60㎖에 녹이고, 여기서 메틸아민 가스를 발생시켜 2시간 동안 버블링시킨다. 벤진을 감압증류한 후, 에탄올 40㎖를 가한다. 5.7g의 NaBH₄를 세번에 나누어 첨가하고 상온에서 8시간 교반하여 준다. 반응 혼합물에 진한 염산을 가하면서 pH가 6 이하가 되지 않도록 주의한다. 여기서 디클로로메탄 300㎖를 가하고, pH 10인 NaHCO₃1몰 용액으로 3회 씻어준다. 유기층을 모아 감압증류하여 10.4g(85% 수율)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.1(s,1H), 2.5(s,3H), 3.9(s,2H), 7.1(t,1H), 7.3(d,1H), 7.6(t,1H), 8.5(d,1H)

단계 2 : N,N-(2-피리딜 메틸)-(메틸)-아미노-카보닐-발린에틸 에스테르의 제조

L-발린 에틸에스테르 하이드로클로라이드 9.0g(50밀리몰)에 20% 포스겐 톨루엔 용액 300㎖를 가한 뒤 100℃에서 2시간 가열한다. 용액을 상온으로 식힌 후 감압증류한다. 수득한 생성물에 디클로로메탄 150㎖를 가하고, 온도를 0℃로 낮춘다. 실시예 4의 단계 1에서 얻은 생성물 5.86g(48밀리몰)을 디클로로메탄 50㎖에 녹여서 상기 용액에 10분에 걸쳐 천천히 가한다. 상온으로 온도를 상승시킨 뒤 3시간 더 교반한다. 유기층을 염수로 처리하고 MgSO₄로 건조시킨 후 감압증류하여 12.9g(수율 92%)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 1.2(t,3H), 2.2(m,1H), 3.0(s,3H), 4.1(m,2H), 4.4(m,1H), 4.5(s,2H), 6.0(b,1H), 7.2(m,2H), 7.7(t,1H), 8.5(d,1H)

단계 3 : N,N-(2-피리딜 메틸)-(메틸)-아미노-카보닐-발린의 제조

실시예 4의 단계 2에서 얻은 생성물 8.8g(30밀리몰)을 메틸알콜 100㎖에 녹이고 수산화리튬(LiOH·H₂O) 2.5g(60밀리몰)을 첨거한 후 상온에서 10시간 교반하여 준다. 메틸알콜을 감압증류한다. Dowex 50W-X8 양이온 교환수지(5×20㎝)를 이용하여 7.7g(97%)의 표제화합물을 분리했다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 2.1(m,1H), 3.1(s,3H), 4.0(d,1H), 5.0(m,2H), 7.9(m,2H), 8.5(t,1H), 8.7(d,1H)

단계 4 : N,N-(2-피리딜메틸)-(메틸)-아미노-카보닐-발린(p-니트로페닐)에스테르의 제조

실시예 4의 단계 3의 생성물 265㎎을 DMF 5㎖에 녹이고 여기에 디사이클로헥실카보디이미드 206㎎(1 밀리몰)과 4-니트로페놀 167㎎(1.2밀리몰)을 0℃에서 차례로 가한다. 30분 후 상온으로 온도를 상승시킨 후 2시간 더 교반한다. 용매를 감압증류한 후, 에틸아세테이트를 사용하여 여과한다. 모은 용액을 감압증류한 후 곧 다음 반응에 사용한다.

단계 5 : N-[N-L-[{N,N-(2-피리딜메틸)-(메틸)-아미노}카보닐 발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신 메틸에스테르(11)의 제조

L-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이신 메틸에스테르를 실시예 1의 단계 4 및 5의 제시된 방법을 사용하여 생성물을 얻고, 실시예 1의 단계 6에 제시된 방법에 따라 이 생성물의 벤질옥시 카보닐 보호기를 제거한 아민 320㎎(0.9밀리몰)을 디클로로메탄 8㎖에 녹인 후 실시예 1의 단계 6에 제시된 방법에 따라 실시예 4의 단계 4의 생성물과 커플링 반응시켜 10시간 동안 교반하여 준다. 반응 후 컬럼크로마토그래피하여 390㎎(72% 수율)의 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,12H), 1.2(m,1H), 1.4(m,1H), 1.8(m,1H), 2.0(m,1H)2.2(m,2H), 2.8~3.0(m,5H), 3.4~3.8(m,6H), 4.4~4.7(m,4H), 5.8(d,1H), 7.2~7.4(m, 7H), 7.7(m,1H), 8.5(d,1H)

Mass(FAB,m/e) 595(M+1)

[실시예 5]

N-[N-L-[{N-(2-피리딜메톡시카보닐)-L-발리닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신메틸에스테르(14)의 제조

단계 1 : N-(2-피리딜 메톡시 카보닐)발린의 제조

2-(메틸아미노메틸)피리딘 대신에 2-피리딘카비놀을 이용하여 실시예 4의 단계 2 및 3의 방법으로 제조하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,6H), 2.1(m,1H), 3.9(d,1H), 5.1(s,1H), 7.3(t,1H), 7.5(d,1H), 7.8(t,1H), 8.4(d,1H)

단계 2: N-[N-L-[{N-(2-피리딜메톡시카보닐)-L-발리닐)아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신메틸에스테르(14)의 제조

실시예 5의 단계 1의 생성물로부터 실시예 4의 단계 4 및 5의 방법으로 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,12H), 1.1~2.0(m,17H), 2.1~2.3(m,2H), 2.9(m,1H), 3.4~3.8(m,5H), 4.4~4.6(m,2H), 5.0(s,2H), 7.2~7.4(m,7H), 7.8(t,1H), 8.4(d,1H)

[실시예 6]

N-[5-L-[{N, N-(2-피리딜메틸)-(메틸)-아미노)카보닐 발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-(사이클로헥실메틸)-헥사노일]-L-이소로이신 메틸에스테르(15)의 제조

L-(N-벤질옥시카보닐)-사이클로헥실 알라닌알을 보거등(Boger et al.(1985) JMC 28 1779~1790)의 방법에 의거하여 합성한 후, 이로부터 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 L-(N-벤질옥시카보닐)-이소로이신-메틸에스테르를 이용하여 실시예 1의 단계 5 및 6의 방법으로 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.9(m,12H), 1.1~2.0(m,17H), 2.1~2.3(m,2H), 2.9(m,1H), 3.0(s,3H), 3.4~3.8(m,5H), 4.4~4.7(m,4H), 7.2(m,2H), 7.7(m,1H), 8.5(d,1H)

Mass(FAB,m/e) 601(M+1)

표 1에 열거한 화합물들중 실시예에 그 제조방법을 나타내지 않은 화합물은 이소로이신 대신 발린을 사용하든지, 또는 이소로이신과 발린의 카복실산을 디메틸아민, 모폴린, 또는 하이드록시아민 등으로 보호기를 도입하여 상기 실시예와 동일한 방법으로 합성하였다. 상기 실시예에 열거하지 않은 합성물질에 대한 NMR 및 Mass(FAB) 결과는 하기 표 2에 기록되어 있다.

[표 2]

HIV 프로테아제의 억제력을 선별하기 위한 분석

본 발명의 화합물들의 HIV 프로테아제에 대한 억제효능을 알아보기 위해 하기 방법을 사용하였다.

반응기질로는 Ser-Nle-Ala-Glu-(p-NO₂)-Phe-Leu-Val-Arg-Ala-Lys-His-아민의 11개 아미노산으로 이루어진 올리고 펩타이드를 사용하였다. 이 기질은 HIV 프로테아제에 의해 (p-NO₂)-Phe과 Leu 사이의 아미드 결합이 끊어지게 된다. 반응속도는 (p-NO₂)-Phe의 280㎚에서의 강한 흡광도를 이용하여, 반응전의 기질과 반응후의 생성물을 HPLC로 분리하여 생성물의 상대적 양을 측정하였다.

본 발명의 화합물들은 궁극적으로 100%의 억제효과를 갖는 비가역적 억제제로, HIV 프로테아제와 본 발명의 화합물물과의 억제 과정을 시간에 따라 억제 정도를 표현하는 Kina과 K₁의 비가역적 억제상수를 구하였다. 하기 표 3은 본 발명의 특정 화합물이 갖는 비가역적 억제상수를 나타낸 것이다.

[표 3]

첨부된 도면을 살펴보면 도면은 효소의 억제간의 결합비를 구하기 위한 실험으로 억제제 농도와 효소의 농도의 비를 변화시킨 후, 30분 동안 방치한 뒤 남아 있는 상대적 효소의 활성을 측정한 결과이다.

이때, 사용된 억제제는 표 1과 표 2의 화합물(3)으로 표시된 억제제이다. 이 그래프로부터 시스-에폭사이드 형태의 상기 식(I)을 갖는 1개의 억제제가 1개의 효소를 무력화시킴을 알 수 있다.

억제제에 의해 활성을 잃어버린 HIV 프로테아제는 24시간 동안 격렬한 투석을 시켜도 활성이 살아나지 않았다.

항세균 활성 검정

본 발명에 따른 화합물의 항 HIV 활성은 하기 방법으로 측정하였다.

1×10⁵셀의 H9과 Sup T1을 24개의 그릇(Well plate)에 넣고 여러 농도의 본 발명의 화합물을 부가하였다.

여기서 200 TCID₅₀의 HIV-1 접종원을 넣고 SupT1의 경우 3일후 신키티아(syncytia) 형성을 조사하였다. H9인 경우 3일 간격으로 배양액의 3/4을 같은 농도의 억제제가 들어있는 새 배양액으로 바꾸어 주었다. 9일 후 15㎖를 취하여 원심분리하고, 상등액 0.9㎖를 0.1㎖ 5% 트리톤 X-100이 들어 있는 튜브에 넣고 바이러스를 무력화시킨 후 HIV-1 P를 항원검사하였다. 역전사 효소 검정의 경우 1㎖의 상등액과 0.5㎖ 30% PEG를 튜브에 넣고 4℃에서 밤새 기다린 후 원심분리하여 바이러스를 침전시켰다. 침전물을 트리톤 X-100이 들어있는 완충 용액에 넣고 역전사 효소 검정을 하였다.

항 AIDS제의 최대 허용치를 결정하기 위한 세포의 독성 검사는 H9 셀과 Sup T1셀에 0.1μM에서 100μM 범위의 화합물을 가한 후 3일 간격으로 배양액을 바꾸어 주면서 세포의 증식 정도를 트리판 블루 다이익스크루젼 방법(tryphan blue dye exclusion technique)으로 2주간 관찰하였다.

하기의 표 4는 본 발명의 특정 화합물이 갖는 항세균 활성 및 세포독성 검사 결과를 나타낸 것이다.

[표 4]

Claims (6)

1. 하기 일반식(I)의 시스-에폭사이드를 갖는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물 :

   R¹은 페닐 또는 사이클로알킬로 치환된 (C₁내지 C₄) 저급 알킬기중에서 선택되고 ; A는 하기 일반식으로 표시되는 작용화된 아실이고,

   R²는 (C₁내지 C₄) 저급 알킬 또는 아미드로 치환된 (C₁내지 C₂) 저급 알킬이고, R³는 퀴놀리닐, 피리딜로 치환된 (C₁내지 C₄) 저급 알콕시 또는,이며, R⁴는 수소 또는 메틸이고, R⁵는 피리딜로 치환된 알킬이며, B는 하기 일반식으로 표시되는 작용화된 아민이고,

   R⁶는 (C₁내지 C₄) 저급알킬이고, R⁷은 (C₁내지 C₃) 저급알콕시, (C₁내지 C₃) 저급알킬아민, (C₁내지 C₃) 저급알콕시아민, 두 개의 (C₁내지 C₃) 저급 알킬로 치환된 아민 또는 모폴리닐이다.
2. 제 1항에 있어서,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐 아미드,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐 메틸아미드,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐 디메틸아미드,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐 메톡시아미드,

   N-[[N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐]-모폴린,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-발리닐 메틸아미드,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-발리닐 디메틸아미드,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-빌리닐아미드,

   N-[N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-발리닐]모폴린,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-발리닐 메톡시아미드,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이시닐 하이드록시 아미드,

   N-[5-L-[{N-(2-퀴놀린카보닐)-L-아스파라기닐}아미노]-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-발리닐 하이드록시 아미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성염 중에서 선택된 화합물.
3. 제 1항에 있어서,

   N-[N-L-[{N,N-(2-피리딜메틸)-(메틸)-아미노}카보닐 발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신 메틸에스테르,

   N-[N-L-[{N,N-(2-피리딜메틸)-(메틸)-아미노}카보닐 발리닐]아미노-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신 아미드,

   N-[N-L-[{N-(2-피리딜메톡시카보닐)-L-발리닐]아미노}-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신 아미드,

   N-[N-L-[{N-(2-피리딜메톡시카보닐)-L-발리닐}아미노}-(4R,3S)-에폭시-6-페닐-헥사노일]-L-이소로이신 메틸에스테르,

   N-[N-L-[{N-(2-피리딜메톡시카보닐)-L-발리닐)아미노}-(4R,3S)-에폭시-6-(사이클로헥실메틸)-헥사노일]-L-이소로이신 메틸에스테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성염 중에서 선택된 화합물.
4. 다음 일반식(가)의 화합물을 다음 일반식(나)의 화합물과 커플링 반응시켜서 다음 일반식(다)의 화합물을 얻은 다음 ; 이 일반식(다)의 화합물을 에폭사이드와 반응시켜서 다음 일반식(라)의 화합물을 얻고 ; 이 일반식(라)의 화합물로부터 보호기를 제거한 뒤, 다음 일반식(마)의 화합물과 커플링 반응시켜서 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

   상기 식들에서, R¹은 페닐 또는 사이클로알킬로 치환된 (C₁내지 C₄) 저급 알킬기중에서 선택되고 ; A는 하기 일반식으로 표시되는 작용화된 아실이고,

   R²는 (C₁내지 C₄) 저급 알킬 또는 아미드로 치환된 (C₁내지 C₂) 저급 알킬이고, R³는 퀴놀리닐, 피리딜로 치환된 (C₁내지 C₄) 저급 알콕시 또는,이며, R⁴는 수소 또는 메틸이고, R⁶는 피리딜로 치환된 알킬이며, B는 하기 일반식으로 표시되는 작용화된 아민이고,

   R⁶는 (C₁내지 C₄) 저급 알킬이고, R⁷은 (C₁내지 C₄) 저급 알콕시, (C₁내지 C₄) 저급 알킬아민, (C₁내지 C₄) 저급 알콕시아민, 두개의 (C₁내지 C₄) 저급 알킬로 치환된 아민 또는 모폴리닐이다.
5. 제 1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량과 약제학적으로 허용가능한 담체, 분산제, 습윤제, 불활성 희석제, 부형제 및 윤활제중에서 선택된 1종 이상의 보조제를 함유하는 인간 면역 결핍 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 기존의 항 AIDS제 또는 면역 조절제를 1종 이상 함유하는 조성물.