KR970000240B1 - 디사카라이드 유도체 - Google Patents

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Description

디사카라이드 유도체

본 발명은 항종양 활성이 우수하고 독성이 낮으며, 항종양제로서 유용한 신규한 디사카라이드 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.

천연 지질 A는 유사분열촉진 활성, 즉, 임파구를 자극하여 아세포변형(blast transformation)을 일으켜 임파 세포의 증가를 가속화하여 면역성을 증가시키는 활성, 종양 괴사 인자를 유도하는 활성 등을 가지며, 따라서, 면역 기능의 저하에 의해 야기되는 많은 질병(예를 들어, 전염병)에 대한 치료제 및 예방제, 또는 항종양제로서 유용하다.

공지된 천연 지질 A의 유도체에는 일본국 특허원(OPI)[본 명세서에서 사용되는 것으로 용어 OPI는 일본국 공개특허공보를 의미한다] 제48497/84호, 제53295/86호, 및 제227586/86호에 기재되어 있는 유도체가 포함된다. 이들 중에서, 일본국 특허원(OPI) 제53295/86호에 기재된 2-데옥시-6-O(2-데옥시-2-[(R)-3-도데카노일옥시테트라데카노일아미노]-4-O-포스포노-3-O-[(R)-4-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-β-D-글루코피라노실)-3-O-[(R)-3-하이드록시테트라데카노일]-2-[(R)-3-하이드록시테트라데카노일아미노]-1-O-포스포노-α-D-글루코피라노즈(이후), A라고 한다)는 문헌[참조: Eur. J. Biochem., Vol 148, 1-5(1985)]에 기재된 바와 같이 생리적 활성이 천연 지질 A와 동일하거나 오히려 더 높은 것으로 알려져 있다. 그러나, 화합물 A는 독성이 천연 지질 A와 유사하게 높기 때문에 실용성이 낮다. 화합물 A이외에 위에 기재된 공지된 화합물도 또한 독성 또는 항종양 활성의 견지에서 실용성이 만족스럽지 않다. 따라서 독성이 낮으면서 유용한 생리적 특성을 나타내는 화합물의 개발이 끊임없이 요구되어 왔다.

본 발명자들은 유용한 생리적 활성을 가지며 독성이 낮은 화합물을 개발하기 위해서 광범한 연구를 수행하였으며, 그 결과, 본 발명에 이르렀다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

상기 식에서, Z¹R⁶R은 포스포노 그룹, ZR⁶또는

[여기에서, Z,Z¹및 Z²는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹을 나타내고, R⁶은 카복실 그룹 또는 포스포녹시 그룹을 나타낸다]을 나타내고, R¹,R²,R³및 R⁴는 각각

또는

[여기에서, R⁷은 1개 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 30의 알킬 그룹을 나타내고, Z³은 탄소수 1 내지 9의 알킬렌 그룹을 나타내며, R⁸은 1개 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬 그룹을 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, -CONH_2,-COOH 또는 -CH₂OH를 나타내며, Q₁은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹을 나타내고, n₁은 0 또는 1 내지 10의 정수를 나타내며, n₂및 n₃은 각각 1 내지 20의 정수를 나타낸다]을 나타내며; R⁵는 수소원자, 포스포노 그룹 또는 -CO(CH₂)mCOOH[여기에서, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다]를 나타내고, 단, R이 포스포노 그룹이고, R⁵가 수소원자이며, R¹,R²,R³및 R⁴가 각각 -COR⁷인 조합은 제외된다.

일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 항종양 활성이 우수하고 독성이 낮으며 항종양제로서 유용하다.

본 명세서에서 사용되는 용어 알킬렌 그룹은 메틸렌 그룹, 폴리메틸렌 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹에 의해 치환된 메틸렌 또는 폴리메틸렌 그룹을 의미한다. 알킬렌 그룹의 구체적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 에틸에틸렌, 테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 2,3-디메틸테트라메틸렌, 2-에틸-3-메틸펜타메틸렌 및 옥타메틸렌 그룹 등이 있다. 일반식(I)에서, Z,Z¹,Z²또는 Z³으로서 표시되는 알킬렌 그룹은 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유한다.

본 명세서 사용되는 용어 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 3급-부틸, 헥실, 노닐, 테실, 3-에틸운데실, 2-에틸-4-메틸트리데실, 테트라데실, 노나데실, 테트라에이코실, 2-에틸-5-프로필테트라에이코실 및 옥타에이코실 그룹이 있다. R⁷로서 표시되는 알킬 그룹은 바람직하게는 5 내지 20개의 탄소원자를 함유한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬 그룹에는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로섹실, 사이클로데실 및 사이클로도데실 그룹이 포함되며, 바람직하게는 이들은 5 내지 8개의 탄소원자를 함유한다.

일반식(I)에서, n₁은 바람직하게는 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타내고, n₂및 n₃은 바람직하게는 각각 1 내지 6의 정수를 나타낸다.

일반식(I)의 화합물은 치환체 OR에 기인하는 α-이성체 및 β-이성체를 포함하며, 이들 둘 다와 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 각종 치환체에 기인하는 광학 이성체를 포함하며, 이러한 광학 이성체와 이들의 혼합물도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.

일반식(I) 화합물의 염에는 일반식(I)의 포스포노 그룹 또는 카복실 그룹과 유기 아민(예 : 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸아민, N-메틸글루카민 등) 또는 무기 염기(예 : 암모니아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등) 사이에서 형성되는 염이 포함된다.

일반식(I)의 화합물중에서 바람직한 화합물은 R이 ZR⁶또는

를 나타내고, R¹,R²,R³및 R⁴가 각각 -COR⁷,-COZ³R⁸,

또는 -CO(CH₂)_n2COZ³R⁸을 나타내는 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R이 ZOPO(OH)₂를 나타내고, R¹ _,R²,R³및 R⁴가 각각 -COR⁷또는

을 나타내는 화합물이다.

본 발명에 따르는 화합물은 여러 가지 반응 경로를 통하여 제조할 수 있다. 이들 제조방법 중의 한가지 예를 하기에 예시하였다.

상기 식에서, R⁹는 수소원자, 또는 촉매적 환원 등에 의해 제거될 수 있는 하이드록실 보호그룹(즉, 하이드록실 그룹에 대한 보호 그룹)을 나타내고 ; R¹⁰은

(여기에서, R¹³은 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 포스포노 보호그룹을 나타낸다), ZCOOR¹⁴(여기에서, Z는 위에서 정의한 바와 같고 R¹⁴는 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 카복실 보호그룹을 나타낸다), ZOPO(OR¹³)₂(여기에서, Z 및 R¹³은 위에서 정의한 바와 같다),

(여기서, Z¹,Z²및 R¹⁴는 위에서 정의한 바와 같다) 또는

(여기에서, Z¹,Z²및 R¹³은 위에서 정의한 바와 같다)를 나타내며, R¹¹,R²¹및 R³¹은 각각 -COR⁷¹(여기에서, R⁷¹은 하이드록실 보호그룹에 의해 보호된 1개 이상의 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 30의 알킬 그룹을 나타낸다), -COZ³R⁸¹(여기에서, Z³은 위에서 정의한 바와 같고 R⁸¹은 하이드록실 보호그룹에 의해 보호된 1개 이상의 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬 그룹을 나타낸다),

[여기에서, n₁, Q₁및 R⁷¹은 위에서 정의한바와 같고, Q₂는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, -CONH₂, COOR¹⁶(여기에서, R¹⁶은 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 카복실 보호그룹을 나타낸다) 또는 -CH₂-O-R⁹¹(여기에서, R⁹¹은 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 하이드록실 보호그룹을 나타낸다)을 나타낸다],

(여기에서,_n1, Q_1,Q_2,Z³및 Z⁸¹은 위에서 정의한 바와 같다), -CO(CH₂)_n2OCOR⁷¹(여기에서,_n2및 R⁷¹은 위에서 정의한 바와 같다), -CO(CH2)_n2OCOZ³R⁸¹(여기에서,_n2, Z³및 R⁸¹은 위에서 정의한 바와 같다), -CO(CH₂)_n2COR⁷¹(여기에서,_N2및 R⁷¹은 위에서 정의한 바와 같다), -CO(CH₂)_n2COZ³R⁸¹(여기에서 ,_n2, Z³및 R⁸¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(여기에서,_n2,n3,Q₁및 R⁷¹은 위에서 정의한 바와 같다) 또는

(여기에서,_n2,n3,Q_1,Z³및 R⁸¹은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타내고, R⁵¹은 수소원자, -CO(CH₂)_mCOOR¹⁶(여기에서, m 및 R¹⁶은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 PO(OR¹⁵)₂(여기에서, R¹⁵는 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 포스포노 보호그룹을 나타낸다)를 나타내며, R¹²는 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 포스포노 보호그룹을 나타낸다.

촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 카복실 보호그룹에는 할로겐 원자, 니트로 그룹, 저급 알콕시 그룹 등에 의해 치환될 수 있는 벤질그룹 등이 포함된다. 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 포스포노 보호그룹에는 페닐 그룹, 벤질 그룹 등이 있으며 이들은 각각 할로겐 원자, 니트로 그룹, 저급 알콕시 그룹 등에 의해 치환될 수 있다.

촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 하이드록실 보호그룹에는 할로겐 원자, 니트로 그룹, 저급 알콕시 그룹 등에 의해 치환될 수 있는 벤질 그룹 등, 트리클로로에톡시카보닐 그룹, 트리클로로-3급-부톡시카보닐 그룹 등이 포함된다.

상술한 방법에 따라서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수소 가스 대기하 및 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐 이산화백금 등과 같은 촉매의 존재하에, 불활성 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물, 이들 용매의 혼합물 등)속에서 촉매적으로 환원시켜 보호 그룹을 제거한다. 경우에 따라, 생성물은 실리카겔 크로마토그라피 등과 같은 기술로 정제할 수 있다. 환원 반응을 통상적으로 실온(0 내지 30℃) 내지 60℃의 온도에서 1 내지 12시간 동안 수행할 수 있다. 사용되는 용매 및 촉매의 양은 특별히 제한되지 않는다.

R¹¹,R²¹또는 R³¹이 하이드록실 보호 그룹을 함유하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 사용하는 경우에, 이러한 보호 그룹으로는 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 그룹이 바람직하다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 염은 화합물에 필요량의 염기를 가하고, 이어서 침전, 동결건조 등과 같은 방법을 사용하여 수득할 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 출발 화합물을 제조하는 방법은 하기에 예시된 바와 같은 치환체 R¹⁰및 R⁵¹의 종류에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.

상기 식에서, R¹⁸은 알릴 그룹,

또는

을 나타내고, R¹⁷은 하이드록실 보호 그룹을 나타내며; R⁴¹은

을 나타내고, R¹⁹는

또는

을 나타내며 R²⁰은 -CO(CH₂)COOR¹⁶또는 PO(OR¹⁵)₂를 나타내고, R⁹²는촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 하이드록실 보로 그룹을 나타내며, R¹¹, R¹², R³¹, R¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁸¹, Z, Z¹, Z², Z³,_n1, Q_2,Q₁,_n2,_n2및 m은 위에서 정의한 바와 같다.

보다 구체적으로, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 브롬화수소 가스를 함유하는 불활성 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 아세트산 등 단독이거나, 또는 이들의 혼합물)에 용해시키고 0℃ 내지 실온에서 수십분 내지 약 24시간 동안 반응시켜, 당 잔기의 1위치에서 아세틸 그룹을 브롬 원자로 치환시킨다. 생성된 브로모 치환된 화합물을 무수용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등에 용해시킨 다음, 1개 이상의 시안화수은(Ⅱ), 브롬화수은, 탄산은, 산화은, 과염소산은, 질산수은(Ⅱ)의 존재하 및 탈수제(예 ; 무수 황산칼슘 등)의 존재하에, 실온 내지 환류 온도에서 수시간 내지 2일 동안 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합시킴으로써 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.

이어서, 생성된 화합물을 유기 염기(예 ; 피리딘, 4-디메틸 아미노피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재하에, 육기 용매(예 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히이드로 푸란 등)속에서 일반식 X-R²⁰의 화합물(여기에서, X는 할로겐 원자를 나타낸다)과 반응시키거나, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 일반식 HO-R²⁰(여기에서, R²⁰은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물 및 디사이크로헥실카보디이미드와 같은 촉매와 반응시켜 일반식(Ⅴ')의 화합물을 수득한다. 이렇게 하여 수득한 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅴ')의 화합물로부터 하기의 반응 경로(A) 내지 (D)를 거쳐 일반식(ⅡA) 내지 (ⅡD)의 화합물, 즉 일반식(Ⅱ) 화합물의 출발 화합물을 합성할 수 있다.

반응경로(A)

일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서, R¹⁸또는 R¹⁹는 알킬 그룹이다)을 아세트산에 용해시키거나 현탁시키고, 여기에 아연 분말을 가해 반응을 수행하여 2' 위치 및 R¹⁷에서 아미노 보호 그룹을 제거한다. 이어서, 보호 그룹이 제거된 생성된 화합물을 펩티드 합성에 통상적으로 사용되는 방법에 따라 일반식 R³¹-OH의 화합물과 축합시켜 일반식(ⅡA)의 화합물을 제조한다. 보호 그룹의 제거반응은 일반적으로 실온에서 수십분 내지 24시간 동안 수행한다. 축합 반응은 카보디이미드 방법, 아인토프(Eintopf) 방법, 활성 에스테르 방법 등으로 수행할 수 있다.

상술한 보호 그룹 제거 반응에서, R¹⁷, 즉 하이드록실 그룹에 대한 보호 그룹으로는 트리클로로에톡시카보닐 그룹 또는 트리클로로-3급-부톡시카보닐 그룹이 바람직하다. R⁴¹이 분자에 하이드록실 보호 그룹을 함유하는 경우에는, 동일한 그룹이 하이드록실 보호그룹으로서 바람직하다.

반응경로(B)

일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서, R¹⁸은 알킬 그룹이다)을 반응경로(A)에서와 동일한 방법으로 처리하여 R¹⁷을 제거한 다음, R³¹을 2' 위치의 아미노 그룹에 결합시킨다. 6' 위치의 하이드록실 그룹을 촉매적 환원으로 제거될 수 있는 보호그룹으로 보호한 후에, 당해 화합물을 이리듐 착화합물, 예를 들어, 1,5-사이클로옥타디엔 비스(메티디페닐포스핀)-이리듐 헥사플루오로포스페이트 등과 반응시킨 다음, 가수분해하여 알릴 그룹을 제거한다. 이어서 생성된 화합물을

와 반응시켜 일반식(ⅡB)의 화합물을 수득한다.

6'-위치의 하이드록실 그룹은 유기 염기(예 : 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 유기 용매(예 : 무수 클로로포름, 무수 메틸렌 클로라이드 등)속에서, 실온에서 1 내지 2일 동안 벤질옥시메틸 클로라이드와 반응시켜 보호할 수 있다. 6' 위치의 하이드록실 그룹의 보호반응은 또한 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 약 0℃에서 벤질 트리클로로아세트이미데이트를 사용하여 수행할 수도 있다. 알릴 그룹의 제거는 통상적으로 유기 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 등)속에서, 약 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 상술한 이리듐 착화합물과 반응시킨 다음, 반응 혼합물에 물과 요오드를 가하여 실온에서 약 5 내지 30분 동안 가수분해시켜 수행한다. 아릴이 제거된 화합물과

화합물과의 반응은 통상적으로 무수 비양자성 용매(예 : 무수 테트라하이드로푸란)속에서, 부틸 리튬의 존재하에 -70 내지 50℃의 온도에서 수십분 동안 수행한다.

반응경로(C)

일반식(ⅡC)의 화합물은 일반식(Ⅴ')의 화합물은 반응 경로(A)와 동일하게 반응시켜 제조할 수 있다.

반응경로(D)

일반식(ⅡD)의 화합물은 일반식(Ⅴ')의 화합물을 반응경로(B)와 동일하게 반응시켜 제조할 수 있다. 위에 예시한 방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 공지된 방법 또는 일본국 특허원(OPI) 제53295/86호에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.

위에 기재한 방법에서 또다른 출발물질인, 일반식(Ⅲ)의화합물은 치환체 R¹⁸의 종류에 따라 선택되는, 하기에 기재된 반응경로(a) 또는 (b)에 의해 제조할 수 있다.

상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 저급 아실 그룹, 트리클로로에톡시카보닐 그룹 또는 트리클로로-3급-부톡시카보닐 그룹을 나타내며,

W는

,

,

또는

를 나타내고, W¹은

,

,

또는

을 나타내며, R²²

,

,

또는

를 나타내고, W⁶은 ZOH 또는

를 나타내며, W⁷은 ZOPO(OR¹³)₂또는

를 나타내고, Y¹은 트리클로로에톡시카보닐 그룹 또는 트리클로로-3급-부톡시카보닐 그룹을 나타내고, W²는 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 벤질 그룹 또는 p-클로로벤질 그룹을 나타내며, W³은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 또는 촉매적 환원에 제거될 수 있는 카복실 보호 그룹을 나타내고, W⁴는 수소원자, 벤질 그룹 또는 p-클로로벤질 그룹을 나타내며, R¹¹,R²¹,R¹³,R¹⁴,Z,Z¹및 Z²는 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅵa)의 화합물을 루이스산(Lewis acid)의 존재하에서 일반식 WOH의 화합물과 반응시키거나, 일반식(Ⅵb)의 화합물을 시안화수은(Ⅱ), 탄산은, 브롬화수은, 과염소산은 또는 질산수은(Ⅱ), 또는 이들의 혼합물의 존재하에서 일반식 WOH의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, W는 ZO-아세틸 그룹이다)은 일반식(Ⅵc)의 화합물을 염화수소, p-톨루엔설폰산 등의 존재하에서 일반식 HOZOH의 화합물과 반응시킨 다음, 아세틸화하여 수득할 수 있다.

일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, Y는 저급 아실 그룹이다)을 미어와인(Meerwein)시약으로 처리하거나, 일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, Y는 트리클로로에톡시카보닐 또는 트리클로로-3급-부톡시카보닐 그룹이다)을 염산, 아세트산 등의 존재하에 아연 분말로 처리하여 2위치의 아미노 그룹에 대한 보호 그룹을 제거한다.

이어서, 생성된 화합물을 산 염화물 방법, 카보디이미드 방법, 아인토프 방법 또는 활성 에스테르 방법에 따라 일반식 R¹¹OH의 화합물과 축합시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅷ)의 화합물(여기에서, W는 ZCOO-알킬 또는

이다)을 수산화나트륨 등으로 가수분해하여 아실 및 알킬 그룹을 제거하고, 생성된 화합물을 유기 아민(예 : 트리에틸 아민)의 존재하에서 일반식 X-R¹⁴의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조한다. W가 다른 의미를 나타내는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수성 암모니아 등으로 가수분해하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한다.

일반식(Ⅸ) 화합물의 4 및 6위치의 하이드록실 그룹을 이소프로필리덴을 사용하여 보호하여 일반식(X)의 화합물을 수득한다.

일반식(X)의 화합물(여기에서, W¹은 Z-O-벤질 또는 ZO-p-클로로벤질 그룹이다)을 일반식 R²¹-OH의 화합물과 축합시킨 다음, 생성된 화합물을 촉매적으로 환원시켜 W¹의 ZOH인 화합물을 생성시킨다. 생성된 화합물을 유기 아민(예 : 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 등)의 존재하에서 일반식 X-PO(OR¹³)₂의 화합물과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅹ)의 화합물(여기에서, W¹은 ZCOOR¹⁴또는

이다)을 일반식 R²¹-OH의 화합물과 축합시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조한다.

이렇게 하여 제조된 일반식(XI)의 화합물을 수 함유 아세트산(예 : 50 내지 90%중량의 아세트산 수용액)속에서 가수분해하거나, 일반식(XI)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물 속에서 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 일반식(Ⅲa)의 화합물을 수득할 수 있다.

일반식(Ⅲa)의 화합물(여기에서, R²²는 ZOPO(OR¹³)₂또는

이다), 즉 일반식(Ⅲa')의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, W는 ZO-아세틸, ZO-벤조일,

또는

이고, Y는 트리클로로에톡시카보닐 또는 트리클로로-3급-부톡시카보닐 그룹이다)을 수성 암모니아로 처리하여 일반식(

)의 화합물을 수득한 다음, 이를 이소프로필리덴으로 보호하여 일반식(

)의 화합물을 수득한다. 생선된 화합물을 일반식 XOP(OR¹³)₂의 화합물과 축합시킨 다음, 일반식 R²¹OH의 화합물과 축합시켜 일반식(

)의 화합물을 제조한다. 생성된 화합물로부터 위에 기재한 방법과 동일한 방법으로 이소프로필리덴을 제거하여 일반식(

)의 화합물을 제조한다. 일반식(

)의 화합물의 Y¹을 위에 기재한 방법과 동일한 방법으로 제거하고, 생성된 화합물을 일반식 R¹¹OH의 화합물과 축합시켜 일반식(

)의 화합물을 수득한다. 일반식(

)의 화합물은, 위에 기술된 방법과 동일한 방법으로 일반식(

)의 화합물로부터 Y¹을 제거한 다음, 생성된 화합물을 일반식 R¹¹OH의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다. 이어서, 위에 기재한 방법과 동일한 방법으로 일반식(

)의 화합물로부터 이소프로필리덴을 제거하여 일반식(Ⅲa')의 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅲa')의 화합물(여기에서, R¹¹및 R²¹은 동일하다)은 또한 일반식(

)의 화합물로부터 Y¹을 제거하고, 생성된 화합물을 지방산과 축합시킨 다음, 이소프로필리덴을 제거하여 수득할 수 있다.

상기 식에서, Y¹, R²¹및 R¹¹은 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(

)의 화합물을 일반식 R¹²OH의 화합물과 축합시켜 일반식(

)의 화합물을 수득한다. 위에 기재한 방법과 동일한 방법으로 Y¹을 제거한 후에, 화합물을 일반식 R¹¹OH의 화합물과 축합시켜 일반식(

)의 화합물을 수득한다. 이어서, 일반식(

)의 화합물로부터 위에 기재한 방법과 동일한 방법으로 이소프로필리덴을 제거하여 일반식(Ⅲb )의 화합물을 수득한다.

본 발명에 따르면 화합물의 항종양 활성은 화합물 A의 항종양 활성과 동등하거나 오히려 더 높고 화합물 A와 비교하여 독성이 현저히 낮다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항종양제로서 우수하다.

본 발명은 참조실시예, 실시예 및 시험예를 참고로 하여 더욱 상세하게 기술되지만, 본 발명이 이들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 실시예에서 모든 백분율은 달리 언급되지 않는 한 중량을 기준으로 한다.

참고 실시예 1

1) 2-아세톡시에틸 3,4,6-트리-0-아세틸-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-α-D-글루코피라노 사이드의 제조

2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-D-글루코즈 5.00g에 에틸렌 글리콜 5.0ml 및 염화수소 가스를 함유하는 디옥산 0.5ml를 가하고, 혼합물을 90℃로 가열하면서 4시간 동안 교반한다. 빙수로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 피리딘 75ml 및 이어서 아세트산 무수물 30.6g을 가한 다음, 교반한다. 20분 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 실온에서 가온하고, 추가로 16시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 빙수 350ml중에 붓고 교반한다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척한다. 생성된 고체를 클로로포름에 용해시키고, 1N 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 계속해서 세척하고 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 4.96g을 무색 프리즘상 물질로서 수득한다. 융점 : 138 내지 140℃

2) 2-아세톡시에틸 3,4,6-트리-0-아세틸-2-데옥시-2 테트라데카노일아미노-a-D-글루코피라노 사이드의 제조

아세트산 60ml에 위치 1)에서 수득한 화합물 4.96g을 용해시키고, 여기에 아연 분말 7g을 실온에서 교반하면서 조금씩 가한다. 1시간 동안 교반을 계속한 후에, 불용성 물질을 여과하여 모두 제거한다. 용매를 감압하에서 증류하여 여액으로부터 제거한후, 톨루엔을 잔사에 가하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔사를 디옥산에 용해시키고, 당해 용액에 염화수소 가스를 함유하는 디옥산을 가한다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 건조시킨다.

생성된 오일상 생성물을 무수 메틸렌 클로라이드 70ml에 용해시키고, 당해 용액에 빙냉하에서 N-메틸모르폴린 2.88ml 및 테트라데카노일 클로라이드 3.24g을 가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 10ml를 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, IN 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 계속해서 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 9/1(v/v) 및 이어서 1/1(v/v) 비율의 벤젠 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 4.77g을 무색 오일상 생성물로서 수득한다.

3) 2-하이드록시에틸 2-데옥시-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메탄올 80ml에 위의 2)에서 수득한 화합물 4.77g을 용해시키고, 당해 용액에 빙냉하에서 나트륨 메틸레이트 9mmol을 함우하는 메탄올 용액을 가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 여기에 테트라하이드로푸란을 가하여 침전물을 용해시키고, 용액을 강산성 이온 교환 수지인 도웩스(Dowex)-50(H⁺형)으로 중화시킨 다음, 수지를 여과하여 제거한다. 용매를 감압하에서 증류하여 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르로 세척한 다음, 여과하여 표제 화합물 3.02g을 백색 고체로서 수득한다. 에탄올-물로부터 재결정화하여 융점이 158 내지 160℃의 정제된 생성물을 수득한다.

4) 2-하이드록시에틸 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-2-테트라데카노일아미노-α-글루코피라노사이드의 제조

디메틸포름아미드 20ml에 위의 3)에서 수득한 화합물 0.87g을 용해시키고, 당해 용액에 실온에서 2,2-디메톡시프로판 0.62g 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 38mg을 가한 다음, 1.5시간 동안 교반한다. 탄산수소나트륨의 5% 수용액을 중화시킨 후에, 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 계속해서 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 19/1(v/v) 혼합물 이어서 클로로포름과 메탄올의 19/1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 0.78g을 무색 점성 오일상 생성물로서 수득한다.

5) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-테트라데카노일아미노-α-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 15ml에 위의 4)에서 수득한 화합물 0.77g을 용해시키고, 당해 용액에 빙냉하에서 디페닐 포스포로클로리데이트 0.48g, 피리딘 0.19ml 및 디메틸아미노피리딘 0.30g을 가한다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물의 온도를 실온으로 회복시키고, 추가로 1시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물에 디페닐 포스포로클로리데이트 0.17g을 가한 다음, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 3ml를 가한다. 잠시 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 19/1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 0.81g을 무색 점성 오일로서 수득한다.

6) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-(N-도데카노일 글리실)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 위의 5)에서 수득한 화합물 0.51g을 용해시키고, 당해 용액에 빙냉하에서 N-도데카노일글리신 0.22g, 디메틸아미노피리딘 44mg 및 디사이크로헥실카보디아미드 0.18g을 가한다. 혼합물을 빙냉하에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 1N 염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 가압하에서 증루하여 제거하고, 잔사에 90% 아세트산 수용액 20ml를 가한 다음, 90℃에서 가열하면서 30분 동안 교반한다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔사에 톨루엔을 가한 다음, 증류하여 용매를 제거한다. 톨루엔을 가하고, 이어서 증류하는 과정을 1회 더 반복한다. 잔사를, 클로로포름과 아세톤의 19 : 1(v/v) 혼합물 및 이어서 클로로포름과 메탄올의 19/1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 0.51g을 무색 오일상 생성물로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.88(6H,t), 1.26(s), 2.07(2H,t), 2.27(2H,t), 4.84(1H,d), 5.18(1H,m), 7.2-7.4(10H,m).

참고실시예 2

1)2-하이드로시에틸 2-데옥시-2(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

28% 수성 암모니아 6ml 및 메탄올 120ml에 참고 실시예 1-1)에서 제조한 화합물 5.05g을 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 3.59g을 캐러멜상(caramel-like) 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₂-CD₂OD ; 약 1 : 1), δ(ppm) : 4.78(2H,s),4.90(1H,d).

2) 2-하이드록시에틸 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

위의 1)에서 수득한 화합물(3.58g)을 참고실시예 1-4)에서와 동일한 방법으로 처리한다. 생성된 분획에 n-헥산을 가하고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 2.78g을 백색 분말로서 수득한다.

융 : 190 내지 192℃

3) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

위의 2)에서 수득한 화합물(1.12g)을 참고실시예 1-5)에서와 동일한 방법으로 처리하고, 생성된 분획에 디에틸 에테르 및 n-헥산을 가한다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 1.23g을 수득하다.

융점 : 121 내지 124℃

4) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-3-O-테트라데카노일-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 클로라이드 10ml에 위의 3)에서 수득한 화합물 0.50g을 용해시키고, 당해 용액에 피리딘 0.30ml, 테트라데카노일 클로라이드 0.22g 및 디메틸아미노피리딘 20ml를 가한 다음, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 2ml를 가한다. 실온에서 잠시 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를, 용출제로서 2% 아세톤 함유 클로로포름 및 이어서 5% 아세톤 함유 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 0.49g을 무색 오일상 물질로서 수득한다.

5) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-2(N-도데카노일 글리실아미노)-4,6-O-이소프로필리덴-3-O-테트라데카노일-α-D-글루코피라노사이드의 제조

아세트산 12ml에 위의 4)에서 수득한 화합물 0.47g을 용해시키고, 여기에 아연 분말 0.5g을 현탁시킨 다음, 실온에서 약 1.5시간 동안 교반한다. 모든 분용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 클로로포름으로 세척한 다음, 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔류하는 오일상 물질을 무수 메틸렌 클로라이드 8ml에 용해시킨다. 당해 용액에 N-도데카노일글리신 0.21g을 가한다. 생성된 혼합물에 빙냉 하에서 디사이크로헥실카보디이미드 0.17g 및 디메틸 아미노피리딘 32mg을 가한다. 20분 후에, 혼합물을 온도를 실온에서 회북시키고, 혼합물을 교반하면서 15분동안 반응시킨다. 모든 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에서 증류하여 여액으로부터 제거한다. 잔사를, 용출제로서 2 내지 10% 아세톤을 함유하는 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마노그라피를 정제한다. 목적하는 분획을 n-헥산으로 처리하여 표제 화합물 0.48g을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 79 내지 80℃

6) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-2-(N-도데카노일 글리실아미노)-3-O-테트라데카노일-α-D-글루코피라노사이드의 제조

90% 아세트산 수용액 20ml에 위의 5)에서 제조된 화합물 0.45g을 용해시키고, 당해 용액을 90%에서 가열하면서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사에 톨류엔을 가한 다음, 감압하에서 증류한다. 톨루엔의 첨가 및 후속 증류 단계를 반복하고, 최종적으로 수득된 잔사를, 용출제로서 5 내지 10% 아세톤을 함유하는 클로로포름 및 이어서 클로로포름과 메탄올의 19 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 0.39g을 백색 왁스상 고체로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.90(6H,t), 1.28(s), 2.13(2H,m), 2.36(2H,t), 4.90(1H,d), 7.2-7.5(10H,m).

참고실시예 3

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실)-4,6-O-이소프로필리덴-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 20ml에 참고실시예 2-3)에서 수득한 화합물 1.89g을 용해시키고, 당해 용액에 빙냉하에서 N-도데카노일글리실 0.83g, 디메틸아미노피리딘 0.17g, 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.67g을 가한다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고 당해 온도에서 1시간 동안 교반한다. 여과하여 불용성 물질을 모두 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : 1(v/v)혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 2.80g을 무색 오일상 물질로서 수득한다.

2) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-(N-도데카노일 글리실)-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

아세트산 10ml에 위의 1)에서 수득한 화합물 0.71g을 용해시키고, 여기에 아연 분말 0.5g을 실온에서 교반하면서 가한다. 2시간 동안 교반한 후에, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 클로로포름으로 세척한 다음, 용매를 증류하여 제거한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하여 오일상 생성물을 수득한다.

별도로, 6-(옥타노일아미노)카프로산 0.26g을 무수 테트라하이드로푸란 7ml에 용해시키고, 당해 용액에 빙냉하에서 1-하이드록시벤조트리아졸 0.16g 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.21g을 가한다. 액체 온도를 서서히 실온에서 회복시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 침전된 불용성 물빌을 여과하여 제거한다. 여액을 빙냉하에서, 위에서 제조된 오일상 생성물과 혼합한 다음, 실온에서 가온하고, 당해 온도에서 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔사에 90% 아세트산 수용액 20ml를 가한다. 혼합물을 90℃에서 가열하면서 20분 동안 교반한다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : 1(v/v) 혼합물, 클로로포름과 메탄올의 20 : 1(v/v) 혼합물 및 클로로포름과 메탈올의 10 : 1(v/v) 혼합물을 연속적으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 0.56g을 무색 왁스상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₂), δ(ppm) : 0.88(6H,t), 2.0-2.4(6H,m), 4.85(1H,d), 7.2-7.4(10H,m).

참고실시예 4

2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-(N-도데카노일-N-메틸글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

아세트산 10ml에 참고실시예 2-3)에서 수득한 화합물 1.00g을 용해시키고, 여기에 아연 분말 0.5g을 실온에서 교반하면서 가한다. 추가로 2.5시간 동안 계속해서 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 클로로포름으로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한다. 잔사를 클로로포름중에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔류하는 오일상 물질 및 N-도데카노일-N-메틸글리신 1.21g을 무수 메틸렌 클로라이드 10ml중에 용해시킨다. 생성된 용액에 빙냉하에서 디메틸아미노피리딘 90mg 및 디사클로헥실카보디이미드 0.92g을 가한다. 실온에서 가온한 후에, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류하는 오일상 물질을, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 9 : 1(v/v) 혼합물 및 클로로포름과 메탄올의 19 : 1(v/v) 혼합물을 연속적으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 오일상 물질을 수득한다. 생성된 오일상 물질을 90% 아세트산 수용액 40ml에 용해시킨 다음, 90℃로 가열하면서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔사를, 용출제로서, 클로로포름과 메탄올의 50 : 1(v/v) 및 이어서 20 : 1(v/v) 비율의 혼합물을 사용되는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 0.87g을 오일상 생성물로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.89(6H,t), 1.28(s), 2.36(4H,m), 2.84 및 3.00(총 3H, 각각 S), 3.13 및 3.15(총 3H, 각각 s), 4.45(2H,m), 4.87(1H,d), 7.20-7.4(10H,m).

참고실시예 5

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-테트라데카노일-2-(2,2,2-트리클로로에톡시보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 15ml에 참고실시예 2-3)에서 수득한 화합물 0.50g 및 테트라데칸산 0.22g을 용해시키고, 당해 용액에 빙냉하에서 디메틸아미노피리딘 0.12g 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.20g을 가한다. 혼합물을 실온에서 가온하고 2시간 동안 교반한다.

침전된 불용성 물질을 여과하고 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류하는 오일상 물질을, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : 1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피시켜 오일상 물질을 수득한다. 생성된 오일상 물질을 90% 아세트산 수용액 10ml에 용해시킨 다음, 90℃로 가열하면서 25시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : (v/v) 혼합물 및 이어서 클로로포름과 메탄올의 10 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 오일상 생성물 0.61g을 수득한다.

2) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-2[(N-도데카노일-D-이소글루타미닐)아미노] -3-O-테트라데카노일-α-D-글루코피라노사이드의 제조

위의 1)에서 수득한 화합물(0.47g)을 아세트산 용액 속에서 아연 분말로 처리한 다음, 참고실시예 3-2)에서와 동일한 방법으로 N-도데카노일-D-이소글루타민과 반응시켜 표제 화합물 0.36g을백색 왁스상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.88(6H,t), 1.26(s), 2.1-2.5(6H,m), 4.96(1H,d), 5.18(1H,d), 7.20-7.15(10H,m).

참고실시예 6

1) 1,3-(디에톡시카보닐)이소프로필 2-데옥시-3,4,6-트리-O-아세틸-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-α-D-클루코피라노사이드의 제조

1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-D-글루코피라노즈) 8.00g에 실온에서 25% 브롬화수소를 함유하는 냉각된 아세트산 용액을 가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를 무수 메틸렌 클로라이드 72ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 빙냉하에서 무수 황산칼슘 8g, 무수 벤젠 40ml중의 과염소산은 4.12g의 현탁액 및 디에틸-3하이드록시글루타레이트 6.24g을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 30 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 7.36g을 오일상 물질로서 수득한다.

2) 1,3-(디에톡시카보닐)이소프로필 2-데옥시-2-테트라데카노일아미노-3,4,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드의 제조

위의 1)에서 수득한 화합물(4.00g)을 아세트산 용액 속에서 아연 분말로 처리한 다음, 참고실시예 3-2)에서와 동일한 방법으로 테트라데칸산과 반응시켜 표제 화합물 3.78g을 오일상 물질로서 수득한다.

3) 1,3-(디벤질옥시카보닐)이소프로필 2-데옥시-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

디옥산 20ml에 위의 2)에서 수득한 화합물 1.80g을 용해시키고, 여기에 물 10ml를 가한다. 5℃로 냉각시킨 후, 용액에 1N 수산화칼륨 수용액 15ml를 가한다. 6시간 동안 교반한 후에, 1N 염산을 가하여 pH를 7.5로 조정한다.반응 혼합물을 감압하에서 농축건조시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드 100ml에 현탁시키고, 여기에 벤질 브로마이드 1ml를 가한다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 증류하여 대부분의 디메틸포름아미드를 제거한다. 잔류물을 벤젠으로 추출하고, 벤젠 층을 5% 시트르산 수용액, 염화나트륨 포화 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를 용적비 50 : 1 : 5 및 이어서 50 : 1 : 15의 클로로포름, 메틴올 및 아세톤의 혼합물을 용출제로서 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 0.65g을 백색 왁스상 고체로서 수득한다.

4) 1,3-(디벤질옥시카보닐)이소프로필 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

아세톤 10ml에 위의 3)에서 수득한 화합물 0.64g을 용해시키고 참고 실시예 1-4)에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물 0.54g을 오일상 물질로서 수득한다.

5) 1,3-(디벤질옥시카보닐)이소프로필 2-데옥시-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고 실시예 1-6)에서와 동일한 방법으로, 위의 4)에서 수득한 화합물 0.48g을 테트라데칸산과 반응시키고, 반응 생성물을 90% 아세트산 수용액 속에서 가열하여 표제 화합물 0.53g을 백색 왁스상 고체로서 수득한다.

NMR(CDCl₃),δ(ppm): 0.88(6H,t), 1.26(s), 4.94(1H), 5.20(4H,s),7.40(10H,s).

참고실시예 7

1,3-(디벤질오기카보닐)이소프로필 2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참조 실시예 1-6)에서와 동일한 방법으로, 참고실시예 6-4)에서 수득한 화합물 0.60g을 N-도데카노일글리신과 반응시키고, 반응 생성물을 90% 아세트산 수용액으로 처리하여 표제 화합물을 0.63g을 왁스상 고체로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.89(6H,t), 1.26(s), 2.1-2.3(4H,m), 2.5-2.9(4H,m), 4.50(1H,m), 4.97(1H,d), 5.07(1H,m), 5.18(4H), 7.40(10H,s).

참고실시예 8

1) 2-아세톡시에틸 3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고 실시예 2-5)에서와 동일한 방법으로 참고실시예 1-1)에서 수득한 화합물 3.00g을 아세트산 용액속에서 아연 분말로 처리하고, 반응 생성물을 6-(옥타노일아미노)카프로산과 반응시켜 표제 화합물 2.84g을 왁스상 고체로서 수득한다.

2) 2-하이드록시에틸 2-데옥시-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-3)에서와 동일한 방법으로, 위의 1)에서 수득한 화합물 2.82g을 반응시켜 표제 화합물 1.66g을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 156 내지 157℃

3) 2-하이드록시에틸 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-4)에서와 동일한 방법으로, 위의 2)에서 제조한 화합물 1.60g을 반응시켜 표제 화합물 1.48g을 오일상 물질로서 수득한다.

4) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참조실시예 1-5)에서와 동일한 방법으로, 위의 3)에서 수득한 화합물 1.26g을 반응시켜 표제 화합물 1.35g을 오일상 물질로서 수득한다.

5) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-도데카노일-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-6)에서와 동일한 방법으로, 위의 4)에서 수득한 화합물 0.65g을 도데칸산과 반응시키고, 반응 생성물을 90% 아세트산 수용액 속에서 가열하여 표제 화합물 0.73g을 오일상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.89(6H,m), 2.10(4H-m), 2.33(2H,m), 3.20(2H,m), 4.30(1H,m), 4.46(2H,m), 4.85(1H,d), 5.10(1H,m).

참고실시예 9

1) 2-아세톡시에틸 3,4,6-트리-O-아세틸-2-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 2-5)에서와 동일한 방법으로, 참고실시예 1-1)에서 수득한 화합물 3.00g을 아세트산 용액속에서 아연 분말로 처리하고, 반응 생성물을 (R)-3-벤질옥시테트라데칸산 1.95g과 반응시켜 표제 화합물 3.70g을 오일상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.87(3H,t,J=6Hz), 2.00(3H,s), 2.02(3H,s), 2.04(3H,s), 2.08(3H,s), 2.18(2H,m), 4.54(2H,ABq,J=12Hz), 4.76(1H,d,J=4Hz), 7.36(5H,s).

2) 2-하이드록시에틸 2-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-3)에서와 동일한 방법으로, 위의 1)에서 수득한 화합물 3.68g을 반응시켜 표제 화합물 2.49g을 연갈색 분말로서 수득한다. 물-에탄올로부터 재결정화한다.

융점 : 125 내지 127℃

3) 2-하이드록시에틸 2-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-4)에서와 동일한 방법으로, 위의 2)에서 제조한 화합물 1.20g으로부터 표제 화합물 0.98g을 무색 오일상 물질로서 수득한다.

4) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-5)에서와 동일한 방법으로, 위의 3)에서 제조한 화합물 0.83g으로부터 표제 화합물 0.98g 무색 오일상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.88(3H,t,J=7Hz), 1.46(3H,s), 1.53(3H,s), 2.47(2H,d,J=6Hz), 4.2(3H,m), 4.53(2H,ABq,J=12Hz), 4.64(1H,d,J=4Hz), 7.2-7.4(15H,m).

5) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 3-O-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일]-2-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-6)에서와 동일한 방법으로, 위의 4)에서 수득한 화합물 0.96g을 (R)-3-벤질옥시테트라데카노산 0.59g과 반응시키고, 반응 생성물을 90% 아세트산 용액과 함께 가열하여 표제 화합물 1.23g을 무색 오일상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.88(6H,t,J=7Hz), 2.34(2H,d,J=6Hz),2.6(2H,m

), 4.51(2H,ABq,J=12Hz), 4.56(2H,s), 4.71(1H,d,J=4Hz), 5.13(1H,m), 7.2-7.4(20H,m).

참고실시예 10

2-(디페닐포스포녹시)에틸 3-O-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일]-2-데옥시-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-6)에서와 동일한 방법으로, 참고실시예 1-5)에서 수득한 화합물을 (R)-3-벤질옥시테트라데칸산과 반응시키고, 반응생성물을 90% 아세트산 용액 속에서 가열하여 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.89(6H,t), 2.06(2H,t), 2.1-2.8(2H,m), 4.85(1H,d), 5.14(1H,t), 7.1-7.3(15H,m).

참고실시예 11

2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-3-O-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

참고실시예 1-6)에서와 동일한 방법으로, 참고실시예 9-4)에서 제조한 화합물을 테트라데칸산과 반응시키고, 반응 생성무을 90% 아세트산 수용액 속에서 가열하여 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득한다.

NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 0.88(6H,t), 2.3-2.4(4H,m), 4.52(2H,d), 4.72(1H,d), 5.10(1H,m), 7.2-7.5(15H,m).

참고실시예 12 내지 52

참고실시예 1 내지 11에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물을 제조한다.

실시예 1

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 2ml에 1-O-아세틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-D-글루코피라노즈 370mg을 용해시키고, 실온에서 당해 용액에 25% 브롬화수소를 함유하는 냉각된 아세트산 용액 6ml를 가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 빙수, 5% 탄산소수나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔사와 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-α-D-글루코피라노사이드 344mg을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 활성화 황산칼슘 0.5g 및 시안화수은(Ⅱ) 182mg을 가하고, 혼합물을 50 내지 60℃로 가열한 다음, 3시간 동안 교반한다. 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 5% 요오드화칼륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : 1(v/v) 혼합물, 이어서 클로로포름과 메탄올의 50 : 1(v/v) 혼합물 및 이어서 클로로포름과 메탄올의 20 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 599mg을 오일상 물질로서 수득한다.

2) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-β-D-글루코피라노실]-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

아세트 산 8ml에 위의 1)에 제조한 화합물 587mg을 용해시키고, 당해 용액에 아연 분말 0.6g을 현탁시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 클로로포름으로 세척한다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사에 콜루엔을 가한 다음, 증류하여 용매를 제거한다. 톨루엔의 첨가 및 후속 증류 단계를 총 3회 반복한 후에, 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 층을 1N 염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하여 오일상 생성물을 수득한다.

별도로, N-도데카노일-N-메티글신 122mg을 무수 테트라하이드로푸란 3ml에 용해시키고, 생성된 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 77mg 및 디사이클로헥실카보디이미드 103mg을 가한 다음, 빙욕 상에서 교반한다. 30분 후에, 액체 온도를 실온으로 회복시키고, 추가로 3시간 동안 계속해서 교반한다. 침전된 결정들을 여과하여 제거한다.

위에서 제조된 오일상 물질을 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 여액을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 회복시키고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1N 염산으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : 1(v/v) 혼합물, 이어서 클로로포름과 메탄올의 50 : 1(v/v)혼합물, 및 최종적으로 클로로포름과 메탄올의 20 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실라카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 445mg을 오일상 물질로서 수득한다.

3) 2-포스포녹시에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실)-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)-아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

테트라하이드로푸란 50ml와 물 2.5ml의 혼합물에 위의 2)에서 제조한 화합물 424mg을 용해시키고, 당해 용액에 이산화백금 0.2g을 가한 다음, 수소 가스하에서 2시간 동안 교반한다. 여과하여 촉매를 제거하고, 필터 케이크(filter cake)를 클로로포름, 메탄올 및 물의 8 : 3 : 1(v/v) 혼합물(하부층)로 세척한다. 여액과 세척액을 합하고 이로부터 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔사를, 전개 용매로서 클로로포름, 메탄올 및 물의 6:4:0.7(v/v) 혼합물을 사용하는 박층 크로마토그라피로 정제한 다음, 강산성 이온 교환 수지인 도웩스 50(H+형)[다우 케미칼 캄파니 리미티드(Dow Chemical Co., Ltd.)의 제품]으로 처리한다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 잔사를 디옥산에 현탁시킨다. 현탁액을 동결건조시켜 표제 화합물 204mg을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 165내지 170℃ (점차적으로 착색되고 젤리 형태로 됨)

NMR(CDCl₃-CD₃OD), δ(ppm) : 0.90(12H,t), 1.30(s), 2.29(4H,m, 2.44(4H,t), 2.94 및 3.11(총 6H, 각각 s), 4.84(1H,d), 5.18(1H,m), 5.34(1H,m).

생성물의 일부분을 클로로포름과 메탄올의 3 : 1(v/v) 혼합물에 용해시키고, 당해 용액의 pH를 트리에틸아민 사용하여 약 9로 조정한 다음, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 0.1% 트리에틸아민 수용액에 용해시킨 다음, 미공 필터를 통해 여과한다. 여액을 동결건조시켜 표제 화합물의 트리에틸아민염을 백색 분말로서 제조한다.

실시예 2

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-β-D-글루코피라노실)-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노]-3-O-테트라데카노일-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-1)에서와 동일한 방법으로, 1-O-아세틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-D-글루코피라노즈 445mg과 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노]-3-O-테트라데카노일-α-D-글루코피라노사이드 385mg을 반응시켜 표제 화합물 650mg을 오일상 물질로서 수득한다.

2) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실)-2-(6-(옥타오일아미노)헥사노일아미노]-3-O-테트라데카노일-α-D-글루코피라노사이드의 제조

아세트산 10ml에 위의 1)에서 제조한 화합물 620mg을 용해시키고, 여기에 아연 분말 1.5g을 현탁시킨 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 여과하여 모든 불용성 물질을 제거하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거한 다음, 잔사를 클로로포름에 용해시킨다.

용액을 1N 염산, 물, 50% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 농축시켜 제거하고, 잔사를 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 빙냉하에서 테트라데칸산 98mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 58mg 및 디사이클로헥실카보디이미드 90mg을 가하고, 액체 온도를 점차적으로 실온으로 상승시킨 다음, 밤새 교반한다. 침전된 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류하는 고체를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : 1(v/v) 혼합물 및 이어서 클로로포름과 메탄올의 30 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제한 다음, 아세토니트릴로부터 분말화하여 표제 화합물 428mg을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 105 내지 107℃

3) 2-포스포녹시에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-2-[6-(옥타노일아미노)헥사노일아미노]-3-O-테트라데카노일-β-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-3)에서와 동일한 방법으로, 위의 단계 2)에서 제조한 화합물 350㎎을 반응시켜 표제 화합물 165㎎을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 169 내지 172℃(착색되고 젤리 상태로 됨)

NMR(CDCI₃),δ(ppm) : 0.90(12H,t), 1.30(s), 2.1-2.4(10H,m), 3.19(2H,t), 5.17(1H,t), 5.38(1H,t)

생성된 화합물을 실시예 1-3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물의 트리에틸아민염을 백색 분말로서 수득한다.

실시예 3

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(4-옥소테트라데카노일-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-β-D-글루코피라노실)-3-O-(4-(옥소테트라데카노일)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-1)에서와 동일한 방법으로, 1-O-아세틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(4-옥소테트라데카노일)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시) 카보닐아미노)-D-글루코피라노즈 435mg과 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-3-O-(4-옥소테트라데카노일)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드 380mg을 반응시켜 표제 화합물 516mg을 오일상 물질로서 수득한다.

2) 2-(디페닐포스포노)에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(4-옥소테트라데카노일)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-3-O-(4-(옥소테트라데카노일)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

아세트산 5ml에 위의 1)에서 제조한 화합물 510mg을 용해시키고, 당해 용액에 아연 분말 0.5g을 현탁시킨 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 증류한다. 생성된 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 1N 염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 생성된 오일상 물질을 무수 메틸렌 클로라이드 2ml에 용해시키고, 생성된 용액에 빙냉하에서 테트라데카노일 클로라이드 88mg 및 N-메틸모프폴린 2ml를 가한다. 동일한 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 1N 염산 및 물로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름 및 이어서 클로로포름과 메탄올의 20 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 229mg을 오일상 물질로서 수득한다.

3) 2-포스포녹시에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-(4-옥소테트라데카노일)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-3-O-(4-(옥소테트라데카노일)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-3)에서와 동일한 방법으로, 위의 2)에서 제조한 화합물 225mg을 반응시키고 처리하여 표제 화합물 91mg을 백색 분말로서 수득한다. 융점 : 166 내지 170℃(착색된 젤리상 물질)

NMR(CDCI₃-CO₃OD),δ(ppm) : 0.88(12H,t), 1.26(s), 2.22(4H,m), 2.54(4H,t), 2.64(4H,m), 2.76(4H,m), 5.16(1H,t), 5.30(1H,t)

생성된 화합물을 실시예 1-3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 이의 트리에틸아민염을 백색 분말로서 수득한다.

실시예 4

1) 벤질옥시카보닐메틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-1)에서와 동일한 방법으로, 1-O-아세틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-D-글루코피라노즈 303mg과 벤질옥시카보니메틸 2-데옥시-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드 217mg을 반응시켜 표제 화합물 408mg을 오일상 물질로서 수득한다.

2)벤질옥시카보닐메틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리신)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실])-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-2)에서와 동일한 방법으로, 위의 1)에서 제조한 화합물 389mg을 테트라데칸산과 반응시켜 표제 화합물 293mg을 오일상 물질로서 수득한다.

3) 카복시메틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실)-4-O-포스포노-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

테트라하이드로푸란 40ml 및 물 1ml의 혼합물에 위의 2)에서 제조한 화합물 278mg을 용해시키고, 여기에 5% 탄소상 팔라듐 0,3g을 가한 다음, 수소 가스하에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 용액에 이산화백금 150mg을 가하고 수소 가스하에서 추가로 2.5시간 동안 계속해서 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를, 전개 용매로서 클로로포름, 메탄올 및 물의 8 : 3: 1(v/v) 혼합물의 하부층을 사용하는 박층 크로마토그라피로 정제한 다음, 강산성 이온 교환 수지인 도웩스 50(H⁺형)으로 처리한다. 활성 분획을 증류하여 용매를 제거하고, 잔사를 디옥산에 현탁시킨다. 현탁액을 동결건조시켜 표제 화합물 68mg을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 150 내지 155℃(착색된 젤리상 물질)

NMR(CDCI₃),δ(ppm) : 0.90(12H,t), 1.30(s), 2.1-2.4(8H,m), 4.82(2H,m), 5.22(1H,t), 5.37(1H,t)

실시예 5

1) 알릴 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2,-트리클로로 에톡시카보닐)-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-1)에서와 동일한 방법으로, 1-O-아세틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐아미노)-D-글루코피라노즈 2.00g과 알릴 2-테옥시-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드 1.23g을 반응시켜 표제 화합물 2.65g을 캐러멜상 물질로서 수득한다.

2) 알릴 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-2)에서와 동일한 방법으로, 위의 1)에서 제조한 화합물 2.65g을 테트라데칸산과 반응시켜 표제 화합물 2.25g을 캐러멜상 물질로서 수득한다.

3) 알릴-6-O-[6-O-벤질옥시메틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-2-데옥시-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 25ml에 위의 2)에서 제조한 화합물 870mg을 용해시키고, 여기에 벤질옥시메틸클로라이드 0.82ml 및 디이소프로필에틸아민 1.00ml를 가한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물에 벤질옥시메틸 클로라이드 0.16ml 및 디이소프로필에틸아민 0.20ml를 추가고 가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산, 5% 탄산 수소나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 이로부터 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를 아세톤에 가한다. 침전된 백색 분말을 여과하여 수집한다. 분말을 클로로포름에 용해시키고, 용출제로서 클로로포름과 에틸아세테이트의 10 : 1(v/v)혼합물, 이어서 클로로포름과 에틸 아세테이트의 5 : 1(v/v) 혼합물, 및 최종적으로 클로로포름과 아세톤의 20 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 적용시킨 후, 아세토니트릴로부터 분말화하여 표제 화합물 505mg을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 154 내지 157℃

4) 6-O-벤질옥시메틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-2-데옥시-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 테트라하이드로푸란 15ml에 위에 3)에서 제조한 화합물 480mg을 용해시킨다. 대기를 배기시키고, 질소 가스로 대체시킨 다음, 당해 용액에 1,5-사이클로옥타디엔비스(메틸디페닐포스핀)이리듐 헥사플루오로포스페이트 10mg을 가한다. 당해 시스템을 다시 배기시켜 공기를 질소 가스로 대체시키고, 대기를 다시 수소 가스로 대체시킨다. 이리듐 착화합물의 적색 색상이 사라지면, 대기를 다시 질소로 대체시키고, 혼합물을 50℃의 온도에서 유지시키면서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 당해 혼합물에 물 5ml 및 이어서 요오드 180mg을 가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반한다. 요오드의 색상이 사라질 때까지 반응 혼합물에 5% 나트륨 티오설페이트 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 분리한 다음, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 아세톤의 10 : 1(v/v) 혼합물 및 이어서 클로로포름과 메탄올의 50 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 아세토니트릴로부터 분말화시켜 표제 화합물 320mg을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 155 내지 156℃

5) 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실)-4-O-포스포노-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-1-O-포스포노-3-O-테트라데카노일-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노즈의 제조

무수 테트라하이드로푸란 15ml에 위의 4)에서 제조한 화합물 170mg을 용해시킨다. 대기를 질소로 대체시킨 후, 당해 용액에 n-부틸리듐 0.16mmol을 함유하는 헥산 용액을 약 -70℃로 냉각시키면서 가한다. 5분 후, 당해 용액에 디벤질포스포로클로리데이트 0.16mmol을 함유하는 벤젠 용액을 가한 다음, -50℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 팔라듐 블랙 100mg 및 5% 탄소상 팔라듐 85mg을 가한 다음, 수소 스트림(stream)하에서 밤새 교반한다. 촉매를 여과하여 분리하고, 여액을 감압하에서 증류한다. 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시키고, 당해 용액에 이산화백금 0.27g을 가하다. 혼합물을 수소 스트림하에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하여 촉매를 분리한다. 여액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 잔사를 전개 용매로서 클로로포름, 메탄올 및 물의 6 : 4 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 박층 크로마토그라피로 정제한 다음, 강산성 이온 교환 수지인 도웩스 50(H⁺형)으로 처리한다. 생성된 분획에 트리에틸아민 40μl를 가한 후, 감압하에서 증류한다. 잔사를 디옥산에 현탁시키고, 현탁액을 동결건조시켜 표제 화합물의 트리에틸아민염 38mg을 백색분말로서 수득한다.

융점 : 148 내지 150℃(착색된 젤리상 형태)

NMR(CDDl₃-CD₃OD), δ(ppm) : 0.90(12H,t), 1.28(s), 2.1-2.5(8H,m), 3.1-3.3(12H,br)

실시예 6

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-6-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2,-트리클로로 에톡시카보닐)-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐 아미노)-β-D-글루코피라노실]-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 실시예 1-1)에서 제조한 화합물 500mg을 용해시키고, 여기에 실온에서 피리딘 0.04ml, 디페닐포스포로클로리데이트 139mg 및 4-디메틸아미노피리딘 64mg을 순서대로 가한 다음, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 10% 염산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 이로부터 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 잔사를, 용출제로서 클로로포름과 메탄올의 40 : 1(v/v) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 368mg을 오일상 물질로서 수득한다.

2) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-β-D-글루코피라노실)-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-2)에서와 동일한 방법으로, 위의 1)에서 수득한 화합물 350mg을 아세트산 용액 속에서 아연 분말로 처리한 다음, 도데카노일-N-메틸글리신과 반응시켜 표제화합물 24mg을 오일상 물질로서 수득한다.

3) 2-포스포녹시에틸 2-데옥시-6-O-(2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-4-O-포스포노-β-글루코피라노실]-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-[(N-도데카노일-N-메틸글리실)아미노]-4-O-포스포노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-3)에서와 동일한 방법으로, 위의 2)에서 제조한 화합물 238mg을 촉매적 환원시켜 표제 화합물 101mg을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 184 내지 189℃(착색된 젤리상 형태)

NMR(CDCl₃-CD₃OD),δ(ppm) : 0.89(12H,t,J=7.0Hz), 1.28(brs), 1.62(8H,br), 2.24-2.31(4H,m), 2.40-2.42(4H,m), 2.91-2.96, 3.09, 3.12(총 6H, 각각 s), 4.84(1H,d), 5.19(1H,t), 5.31(1H,t)

실시예 7

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 3-O-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일]-2[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-6-O-(2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-3-O-[(R)-3-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)테트라데카노일]-β-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-1)에서와 동일한 방법으로, 1-O-아세틸-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-3-O-[(R)-3-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)테트라데카노일]-D-글루코피란즈 409mg을 브롬화수소와 반응시켜 오일상 물질을 수득하고, 생성된 오일상 물질을 시안화수은(Ⅱ)의 존재하에서, 2-(디페닐포스포녹시)에틸 3-O-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일]-2-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-α-D-글루코피라노사이드 370mg과 반응시켜 표제 화합물 577mg을 연황색의 점성 오일상 물질로서 수득한다.

2) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 3-O-[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일]-2[(R)-3-벤질옥시테트라데카노일아미노]-2-데옥시-6-O-(2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-하이드록시테트라데카노일]-2-[(R)-3-하이드록시테트라데카노일아미노]-β-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-2)에서와 동일한 방법으로, 위의 1)에서 제조한 화합물 555mg을 아세트산 용액속에서 아연 분말로 처리하고, 반응 생성물을 (R)-3-하이드록시테트라데카노산 93mg과 반응시켜 표제 화합물 312mg을 무색 오일상 물질로서 수득한다.

3) 2-포스포녹시에틸 2-데옥시-6-O-(2-데옥시-3-O-[(R)-하이드록시테트라데카노일]-2-[(R)-3-하이드록시테트라데카노일아미노]-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실)-3-O-[(R)-3-하이드록시테트라데카노일]-2-[(R)-3-하이드록시테트라데카노일아미노]-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 4-3)에서와 동일한 방법으로, 위의 2)에서 제조한 화합물 294mg을 5% 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에서 촉매적으로 환원시켜 표제 화합물을 수득한다. 당해 화합물 0.1% 트리에틸아민 수용액으로 처리하여 백색 분말로서 표제 화합물의 트리에틸아민염 76mg을 수득한다. 생성물의 일부분을 강산성 이온 교환수지로 처리하여 유리 형태의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 155 내지 158℃(착색된 젤리상 형태)

실시예 8

1) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 4-O-[3-(벤질옥사카보닐)프로피오닐]-2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-β-D-글로코리파노실]-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 6㎖에 2-(디페닐포스포녹시)에틸 4-O-[3-(벤질옥사카보닐)프로피오닐]-2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-6-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-β-D-글로코리파노실]-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드 483㎎을 용해시키고, 당해 용액에 모노벤질 석시네이트 103mg 및 디메틸아미노피리딘 16mg을 가한다. 생성된 용액에 빙냉하에서 디사이클로헥실디이미드 107mg을 가한다. 액체 온도를 실온으로 회복시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 1N 염산으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사를, 용출제로서 10% 아세톤 함유 클로로포름 및 이어서 3% 메탄올 함유 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 113mg을 오일상 물질로서 수득하다.

2) 2-(디페닐포스포녹시)에틸 4-O-[3-(벤질옥사카보닐)프로피오닐-2-데옥시-6-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코리라노실]-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 1-2)에서와 동일한 방법으로, 위의 1)에서 제조한 화합물 327mg을 아세트산 용액 속에서 아연 분말로 처리하고, 생성물을 테트라데칸산과 반응시켜 표제 화합물 226mg을 오일상 물질로서 수득한다.

3) 2-포스포녹시에틸 4-O-(3-카복시프로피오닐)-2-데옥시-6-O-[2-데옥시-3-O-(N-도데카노일글리실(-4-O-포스포노-2-테트라데카노일아미노-β-D-글루코피라노실]-3-O-(N-도데카노일글리실)-2-테트라데카노일아미노-α-D-글루코피라노사이드의 제조

실시예 4-3)에서와 동일한 방법으로, 위의 2)에서 제조한 화합물 204mg을 반응시켜 표제 화합물 97mg을 백색 분말로서 수득한다.

융점 : 150 내지 155℃(착색된 젤리상 형태)

NMR(CDCl₃-CD₃OD),δ(ppm) : 0.89(12H,t), 1.27(s), 2.2-2.3(8H,m), 2.6-2.7(4H,m), 4.18(2H,m), 4.27(2H,m), 4.61(1H,d), 4.82(1H,d), 5.06(1H,t), 5.24(1H,t), 5.30(1H,t)

실시예 9 내지 81

실시예 1 내지 8에 기술된 방법과 동일한 방법으로, 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조한다.

실시예 9 내지 81의 화합물의 특성은 다음과 같다.

시험예 1

메틸 클로란트렌에 의해 발브(BALB)/c종 마우스에서 유도된 섬유육종 세포(Meth A)(2x10⁵)를 그룹당 7마리의 발브/c종 마우스의 옆구리에 피하 이식시킨다. 하기 표 1에 기재한 본 발명에 따르는 화합물 각각의 트리에틸아민염을 0.1%(v/v) 트리에틸아민 수용액에 용해시키거나 현탁시켜 500μg/ml 용액 또는 현탁액을 제조한다. 생성된 용액 또는 현탁액을 피하 이식한지 7일, 12일 및 21일째에 마우스 1마리당 100μg의 투여량으로 꼬리 정맥을 통해서 투여한다. 섬유육종의 성장에 대한 항종양 효과(%)는 21일째에 시험그룹의 평균 종양 무게를 대조 그룹(비처리 그룹)의 평균 종양 무게로 나눈 다음, 나눈 몫에 100을 곱하여 결정한다. 비교용으로, 비교 화합물로서 화합물 A를 사용하여 동일한 평가를 수행한다. 수득한 결과는 표 1에 나타낸다.

표 1로부터 본 발명에 따르는 화합물의 항종양 활성은 화합물 A와 동등하거나 더 우수하다는 것을 알 수 있다.

시험예 2

하기의 표 2에 기재된 본 발명에 따르는 화합물 각각의 트리에틸아민염을 0.1%(v/v) 트리에틸아민을 함유하는 5%(w/v) 글루코즈 수용액에 용해시키거나 현탁시켜 100μg/ml의 용액 또는 현탁액을 제조한다. 생성된 용액 또는 현탁액을 그룹당 3마리의 NZW 숫컥 래비트에게 귀 정맥을 통해서 50μg/체중 kg의 투여량으로 3일동안 투여한다. 최종 투여한지 24시간후에 죽은 동물의 수를 시험동물의 수로 나눈 값을 독성으로 평가한다. 비교용으로, 화합물 A를 5μg/체중 kg의 양으로 투여한다. 수득한 결과는 표 2에 나타내었다.

표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물의 독성은 화합물 A의 독성의 1/10보다도 낮고, 따라서 안정성이 탁월하다는 것이 입증된다.

본 발명을 본 발명의 특정한 실시 양태와 관련하여 상세하게 설명하였지만, 당해 분야의 전문가에게는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 각종 변화 및 변형이 가능하다는 사실이 명백할 것이다.

Claims (3)

1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염.

   

   상기식에서, R은 포스포노 그룹, ZR⁶또는

   

   [여기에서, Z, Z¹및 Z²는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹을 나타내고, R⁶은 카보실 그룹 또는 포스포녹시 그룹을 나타낸다]를 나타내고; R¹, R², R³및 R⁴는 각각

   

   또는

   

   [여기에서, R⁷은 1개 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 30의 알킬 크룹을 나타내고, Z³은 탄소수 1 내지 9의 알킬렌 그룹을 나타내며, R⁸은 1개 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬 그룹을 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, -CONH₂, -COOH 또는 -CH₂OH를 나타내며, Q₁은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹을 나타내고,_n1은 0 또는 1 내지 20의 정수를 나타내며, n₂및_n3은 각각 1 내지 20의 정수를 나타낸다]를 나타내며, R⁵는 수소원자, 포스포노 그룹 또는 -CO(CH₂)_mCOOH[여기에서, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다]를 나타내고, 단, R이 포스포노 그룹이고 R⁵가 수소원자이며 R¹, R², R³및 R⁴가 각각 -COR⁷의 조합은 제외된다.
2. 제1항에 있어서, R이 ZR⁶또는

   

   를 나타내고; R¹, R², R³및 R⁴는 각각 -COR⁷,-COZ³R⁸,

   

   

   -CO(CH₂)_n2COR⁷또는 -CO(CH₂)_n2COZ³R⁸을 나타내는 화합물.
3. 제2항에 있어서, R이 ZOPO(OH)₂를 나타내고, R¹, R², R³및 R⁴가 각각 -COR 7 또는

   

   

   을 나타내는 화합물.