KR960011580B1 - 비가역적 에이치아이브이(hiv) 프로테아제 억제제의 중간체 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제를 억제하는 신규 화합물의 합성 중간체에 관한 것이다.
HIV는 크게 보면 핵, 껍질 단백질, 지질막, 당단백질들로 구성되어 있다. 핵은 바이러스의 유전 정보를 갖고 있는 두개의 단일 나선의 RNA, 역전사 효소등으로 구성되어 있으며 p25, p24 및 p18 등의 껍질 단백질로 둘러싸여 있다. 이 껍질 단백질은 지질막으로 싸여있고, 그 바깥쪽의 당단백질은 gp41과 gp120으로 구성되어 있는데, 이 gp120이 바이러스가 T-세포를 인식하여 침투하는데 결정적인 역할을 한다.
HIV의 복제 경로는 일반적인 레트로 바이러스의 복제 경로와 유사한데, 레트로 바이러스라고 명명된 것은 그것들이 일반적인 유전 정보의 흐름과 반대되게 행동하기 때문이다. 즉, 레트로 바이러스의 유전인자는 DNA로 역전사된다는 것이다.
최근의 레트로 바이러스성 질병의 치료에는 일반적으로 바이러스성 DNA의 합성을 억제하는 화합물 즉, 역전사 효소 억제제가 많이 쓰이는데, HIV의 경우에도 보로 웰컴사(Burrows-Wellcome)의 3'-아지도-3'-데옥시 티미딘(AZT), 브리스톨-마이어스 스큅사(Bristol-Meyers-Squibb)의 2',3'-디데옥시 이노신(DDI) 등이 쓰인다. 이외에 HIV가 숙주세포에 침입하는 것을 방지할 수 있는 폴리만노아세테이트 등도 치료에 쓰이지만, 현재 이용되고 있는 AIDS 치료방법중 어느것도 질병을 완전히 치료하는 데에는 효과적이지 못하고 단지 일시적인 생명연장 효과만 있을 뿐이며, 혈소판 수의 감소, 신독성 및 골수 혈구 감소등의 부작용을 야기시킨다.
HIV 게놈은 바이러스 복제를 조절하는 여러 유전자들 이외에도 gag, pol 및 env라고 불리는 세개의 유전자들을 갖고 있다.
gag 유전자는 55킬로 달톤의 p55로 전이된 후 거기서부터 바이러스의 핵 구조 단백질인 MA(p17), CA(p24), NC(p7)와 p6 등이 된다. pol 유전자의 5'-말단의 gag 유전자의 3'-말단과 겹쳐져 있으며, 세개의 중요한 효소, 즉 pol 유전자의 5'-말단에 위치한 프로테아제, pol 유전자 3'-말단에 위치한 인티그라제, 그리고 그 사이에 있는 역전사 효소를 갖는다. HIV가 위의 세가지 효소를 만들때 mRNA로부터 바로 만들어내는 것이 아니고 껍질 단백질과 위의 효소들이 다 붙어 있는 gag 단백질(p55)과 gag-pol 단백질(p165)같은 전구 단백질 형태로 만든 후, 자체내의 프로테아제에 의해 분해하여 껍질 단백질과 프로테아제, 역전사 효소 및 인티그라제 등으로 만든다. 이러한 과정은 감염된 바이러스가 복제하는데 있어서 필수 불가결한 단계이므로, HIV 프로테아제의 억제제를 개발하는 것은 AIDS 치료에 효과적인 방법이 될 수 있다.
HIV 프로테아제는 C2대칭성을 갖는 이량체로 존재하고 있는데, 각 단량체는 분자량이 10,793달톤이며 99개의 아미노산으로 구성되어 있다. HIV 프로테아제는 전형적인 아스파르틱 프로테아제와 같이 반응 부위에 아스파르트산-트레오닌-글리신의 배열을 갖고 있으며, 생체외 실험에서 아스파르틱 프로테아제의 일반적인 억제제인 펩스타틴에 의해 억제되는 것으로 보아 아스파르틱 프로테아제라고 추정된다.
천연 화합물인 펩스타틴은 반응부위에 아미드 결합 대신 히드록시기가 들어가 있는 것으로 대표될 수 있는데, 이것은 기질이 효소와 반응하여 만들어지는 전이상태와 흡사한 구조로서 펜스타틴이 기질이나 생성물보다 효소에 강하게 결합함으로써 반응을 억제한다고 할 수 있다.
현재 개발되고 있는 대부분의 HIV 프로테아제 억제제들은 이러한 원리를 응용한 것으로써 효소에 대한 친화력이 높은 전이상태와 유사한 화합물을 개발하는 것을 목적으로 하며, 다수의 문헌에서 그 예들을 볼 수 있다[Rolerts et al., Science 248, 358(1990); Sigal et al., 유럽 특허원 제0337714호; Handa et al., 유럽 특허원 제0346847호; Desolms et al., 유럽 특허원 제0356223호; Dreyer et al., 유럽 특허원 제0352000호; Sigal et al., 유럽 특허원 제0357332호; Hanko et al., 유럽 특허원 제036341호; Kempf et al., 대한민국 특허공개 제90-18134호; Bone et al., JACS 113, 9382(1991) 및 Urban et al., FEBS Letter 298, 9(1982)].
그러나, 상기 억제제들은 모두 가역적 억제제라는 단점을 가지고 있으며, 본 발명에서는 그러한 단점을 극복하기 위해 반응부위에 에폭사이드를 도입함으로써 비가역적 억제제를 개발하였다. 에폭사이드를 이용하여 프로테아제를 억제하려는 시도는 천연물인 세루리닌을 이용한 방법이 보고되어 있으며(Moelling et al., FEBS Letter 261, 373(1990); Pal et al., PNAS 85, 9283(1988)), 또한 최근에 아메리칸 시아나미드 캄퍼니사(유럽 특허원 제0492136A호)와 스미스 클라인 비참사(Bioorg. Med. Chem. Letter 2, 1441(1992))의 과학자들이 에폭사이드를 이용한 HIV 프로테아제의 비가역적 억제제를 보고하였으나, 그 억제효과가 매우 낮아 치료제로서 가능성은 의문시되고 있다.
이에, 본 발명자들은 HIV 프로테아제가 C2대칭성을 갖고 있다는 사실을 응용하여 HIV 프로테아제의 억제제에 C2대칭성을 도입함으로써 시스-에폭사이드를 이용한 하기 일반식(I)의 신규한 HIV 프로테아제의 비가역적 억제제를 개발하였고, 그의 AIDS 치료제로서의 용도를 밝혔다(본 출원인의 동일자 대한민국 특허출원 제93-21300호 참조).
상기 식에서, R1은 방향족 라디칼 또는 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬이고, A 및 D는 각각 독립적으로 식
(여기에서, R2는 비치환되거나 아릴로 치환된 저급 알킬이고, X는 O, NH 또는 N-CH3이며, R3은 질소원자가 포함된 방향족 복소환, 아릴로 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 수소임)으로 표시되고, B는 양쪽이 펩타이드 결합으로 연결된 아미노산, 특히 아스파라긴, 발린, 트레오닌 또는 글루탐산이고, C는 양쪽이 펩타이드 결합으로 연결된 아미노산, 특히 아스파라긴, 발린, 트레오닌 또는 글루탐산이거나, 식
(여기에서, R4는 비치환되거나 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬이며, Y는 CH2, O 또는 NH임)으로 표시된다.
본 발명에서는 상기 일반식 (I)을 갖는 화합물들을 합성하기 위한 중간체로서 하기 일반식(II)의 시스-에폭사이드를 갖는 화합물이 제공된다.
상기 식에서, R1은 방향족 라디칼 또는 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬이고, R2는 산소 또는 단일결합이고, P1및 P2는 수소, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 프탈로일중에서 각각 독립적으로 선택된다.
구체적으로, 본 발명에서는 다음 일반식(II)의 시스-에폭사이드 또는 일반식(II')의 시스올레핀을 갖는 화합물이 제공된다.
상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, P1및 P2는 수소, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 프탈로일중에서 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 본 발명의 화합물은 R1이 페닐이고, P1및 P2가 각각 벤질옥시카르보닐인 식(II)의 화합물이다.
본 명세서에서 사용된 용어 저급 알킬은 메틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬은 벤질, 2-페닐에틸을 포함하는 방향족 라디칼로 탄소수 1 내지 2의 직쇄 말단이 치환된 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 아릴로 치환된 저급 알킬은 페녹시, 나프톡시를 포함하는 방향족 아릴로 치환된 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 질소원자가 포함된 방향족 복소환은 질소를 포함하는 단환식 또는 이환식 방향족을 의미하며 퀴놀린, 피리딘, 벤즈이미다졸 등이 포함된다.
본 발명의 중간체는 하기 반응 도식에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 1]
P1, P2: 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐
상기 도식에서, 본 발명의 중간체(II') 및 (II)은, N-(2-브로모에틸) 프탈이미드를 출발물질로 하여 이를 트리페닐포스핀과 반응시킨 후, 생성된 화합물을 N-보호기가 있는 아미노산으로부터 생성된 알데히드와 비티그 반응시켜 시스-올레핀을 합성한다. 이어서, 시스-올레핀의 프탈이미드를 하이드라진 처리하여 제거하고, 유리된 아민에 다시 보호기로서 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 도입하여 중간체(II')를 제조한다. 중간체(II')로부터 에폭시화 반응을 거쳐 중간체(II)를 제조한다. 상기의 에폭시화 반응에는 메타클로로퍼벤조산, 모노퍼옥시프탈릭산등의 과산(peracid)을 사용할 수 있으며, 특히 메타클로로퍼벤조산이 바람직하다.
이하 본 발명을 제조예 및 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 하기의 실시예들은 본 발명을 예시한 것으로서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제조예 1 : N-[(2-트리페닐 포스핀)에틸]프탈이미드 브로마이드
2.54G(10밀리몰)의 N-(2-브로모에틸)프탈이미드와 2당량의 트리페닐 포스핀을 용매 부재하에 150℃에서 16시간 동안 교반한 후 에탄올과 에테르로 재결정하여 생성물 4.54g(수득율 88%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 4.32(m,2H), 4.54(m,2H), 7.51~7.71(m,15H), 7.81~7.93(m,4H)
제조예 2 : 4S-[(N1-프탈로일)아미노]-[(N4-벤질옥시카르보닐)아미노]-5-페닐-(2,3)-펜텐
제조예 1의 생성물 0.568g(1.1밀리몰)과 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐 알라닌알 0.283g(1밀리몰)을 디옥산 300ml에 디메틸 설폭사이드 10ml에 녹이 후 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 증류하여 디옥산을 제거한 후 에틸 아세테이트 80ml를 가하여 희석하고, NaCl 포화 용액으로 세척하여 유기층을 분리하고 무수 건조한 수 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 7 : 3)를 실시하여 생성물 0.374g(수득율85%)을 시스와 트랜스 이성체(8 : 1)의 혼합물로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 2.78~2.99(m,2H), 4.26(m,2H), 4.59(bs,1H), 4.85(m,1H), 5.10(S,2H), 5.44~5.58(m,2H), 7.15~7.32(m,10H), 7.72~7.95(m,4H)
제조예 3 : 4S-[(N4-벤질옥시카르보닐)아미노]-1-아미노-5-페닐-(2,3)-펜텐
제조예 2의 생성물 0.44g(1밀리몰)과 3당량의 하이드라진을 20ml의 에탄올로 희석시킨 후 3시간 동안 환류하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 증류시켜 유기용매를 제거한 후 에틸아세테이트 50ml를 가하였다. 0.2N NaOH 용액으로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시켜 생성물 0.298g(수득율 96%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 2.65~3.23(m,4H), 4.64(m,1H), 5.11(m,2H), 5.15~5.54(m,2H), 7.09~7.43(m,10H)
[실시예 1]
4S-1,4 -비스 [(N -벤질옥시카르보닐)아미노]-5-페닐-(2,3)-(Z)-펜텐
제조예 3의 생성물 0.31(1밀리몰)과 3당량의 트리에틸아민을 20ml의 무수 디클로로메탄메 용해시키고 1.1당량의 N-벤질옥시카르보닐 클로라이드를 0℃에서 천천히 가한 후 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 감압 증류에 의해 유기용매를 제거한 후 30ml의에어틸 아세테이트를 가하고 IN 염산용액으로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 컬러크로마토그래피9헥산 : 에틸아세테이트) =8 : 2)를 실시하여 2,3 위치가 올레핀인 시스 이성체0.373g(수득율 96%) 및 트랜스 이성체 47mg(수득율 95%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 시스 올레핀 이성체 2.71(m,1H), 295(m,1H), 3.48∼3.79(m,2H), 4.65(m,1H), 4.80(m,2H), 5.11(s,4H), 5.33(t,1H), 5.52(m,1H), 7.13~7.42(m, 1H)
1H NMR(CDCl3) 트랜스 올레핀 이성체 2.81(m,2H), 3.77(m,2H) 4.45(m,1H), 4.71(bs,2H), 5.11(d,4H), 5.55(m,2H), 7.09∼7.48(m,15H)
[실시예 2]
4S-1,4-비스[(N-벤질옥시카르보닐)아미노]-5-페닐-(2S,3R)-(Z)-에폭시 펜탄
실시예 1의 시스 올레핀 0.46g(1밀리몰)과 3당량의 메타클로로퍼벤조산을 30ml 무수 디클로로메탄에 용해시키고 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 10% Na2S2O3용액과 포화 NaHCO3용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=7 : 3)를 실시하여 생성물 0.40g(수득율 87%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 2.75~3.14(m,6H), 3.71(m,1H), 4.42(bs,1H), 5.10(d,4H), 5.15(bs,1H), 7.15~7.41(m,15H)
[실시예 3~15]
하기 표 1에 열거한 화합물들은 각각 L-페닐알라닌을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 합성하였으며, (N-벤질옥시카르보닐)-L-사이클로헥실 페닐 알라닌알을 문헌의 방벙(Boger et al., JMC 28, 1779(1985))에 의하여 합성하였다.
Z : 벤질옥시카르보닐 P : t-부톡시카르보닐
본 발명의 화합물을 이용하여 하기 참조예와 같이 최종 생성물(I)을 제조하였다.
[참조예 1]
4S-1,4-비스[N-(N'-벤질옥시카르보닐-L-발리닐)아미노]-5-페닐-(2S,3R)-(Z)-에폭시펜탄
실시예 2에서 얻은 115mg(0.25밀리몰)의 (2S,3R,4S)-1,4-비스[N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-5-페닐- 2,3-(Z)-에폭시펜탄을 무수 메탄올 10ml에 녹인 후 20mg의 10% Pd/C를 가한 다음 수소 조건(고무 풍선)에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트에 무기물을 여과하고 감압 증류에 의해 유기용매를 제거한 뒤 N-벤질옥시카르보닐-L-발린 2.5당량, EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·하이드로클로라이드) 3당량, HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트) 3당량 및 트리에틸아민 3당량을 가하고 무수 디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다.
용액을 감압 증류하여 유기용매를 제거한 뒤 생성물에 에틸 아세테이트 30ml를 가하고 NaHCO포화 용액으로 세척하며 유기층을 분리하여 무수 MgSO로 건조시킨 다음 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 실시하여 생성물 124mg(수득율 75%)을 얻었다.
H NMR(CDCl) 0.82~1.01(m,12H), 2.10(m,2H), 2.71~3.22(m,6H), 3.62(m,1H), 3.95(m,1H), 4.11(m,1H), 5.11(d,4H), 5.21(m,1H), 5.60(d,1H), 5.85(m,1H), 6.20(d,1H), 7.15~7.44(m,15H)
FABMS 659(M+1)
[참조예 2]
단계 1 : 4S-[N -[(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라기닐)아미노]]-[N -(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-페닐- 2,3-(Z)-펜텐
실시예 1에서 얻은 552mg(1밀리몰)의 4S-1,4-비스[(N-벤질옥시카르보닐)아미노]-5-페닐-(2,3)-(Z)-펜텐과 1,2당량의 N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴을 무수 디메틸 포름아미드 1.5ml에 녹이고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 증류하여 유기용매를 제거한 뒤, 에틸아세테이트 50ml를 가하고 NaHCO포화 용액으로 세척하고 무수 MgSO로 유기층을 건조시킨 다음 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=9:1)를 실시하여 생성물 860mg(수득율 82%)을 얻었다.
H NMR(CDCl) 1.39(s,9H), 2.52~2.71(m,2H), 2.89(m,2H), 3.68(m,2H), 4.45~4.64(m,2H), 5.12(s,2H), 5.28~5.47(m,2H), 5.85(bs,1H), 6.19~6.24(m,2H), 6.74(bs,2H), 7.15~7.48(m,10H)
ABMS 525(M+1)
단계 2 : 4S-[N -[(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라기닐)아미노]]-[N -[(N-벤질옥시카르보닐-L-발리닐)아미노]-5-페닐- 2, 3-(Z)-펜텐
단계 1의 생성물 786mg(1.5밀리몰)을 10ml의 디클로로메탄과 5ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증류하여 유기용매를 깨끗이 제거한 후, N-벤질옥시카르보닐-L-발린 1.2당량, EDC 1.5당량, HOBT 1.5당량 및 트리에틸아민 3당량을 가하고, 10ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 증류하여 유기용매를 제거한 뒤 에틸아세테이트 50ml를 가하고 NaHCO포화 용액으로 세척하고 무수 MgSO로 유기층을 건조시킨 다음 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=15:1)를 실시하여 생성물 572mg(수득율 58%)을 얻었다.
H NMR(CDCl) 0.79~1.03(m,6H), 2.03(m,1H), 2.60(m,2H), 2.97(m,2H), 3.72(m,2H), 4.28(m,1H), 4.46(m,1H), 4.91(m,1H), 5.15(s,4H), 5.45(m,2H), 6.92(bs,2H), 7.15~7.55(m,15H), 7.92~7.55(m,2H), 5.75(bs,2H)
FABMS 658(M+1)
단계 3 : 4S-[N -[(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라기닐)아미노]]-[N -[(N-벤질옥시카르보닐-L-발리닐)아미노]-5-페닐- (2S,3R)-(Z)-에폭시펜탄
단계 2의 생성물 526mg(0.8밀리몰)을 20ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고 3당량의 메타클로로퍼벤조산을 가한 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 10% NaSO용액과 포화 NaHCO용액으로 세척한 후, 무수 MgSO로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=15:1)를 실시하여 생성물 339mg(수득율 63%)을 얻었다.
H NMR(CDCl) 0.82~1.01(m,6H), 2.10(m,1H), 2.71~2.97(m,3H), 3.15~3.24(m,3H), 3.62(m,1H), 3.72(m,1H), 4.01~4.10(m,2H), 4.53(m,1H), 5.09(d,4H), 5.75(bs,2H), 6.52~6.66(m,2H), 7.12~7.43(m,15H), 7.83~8.01(m,2H)
FABMS 674(M+1)
Claims (5)
- 하기 일반식(II)의 시스-에폭사이드를 갖는 화합물 :상기 식에서, R1은 방향족 라디칼 또는 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬이고, R2는 산소 또는 단일결합이고, P1및 P2는 수소, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 프탈로일중에서 각각 독립적으로 선택된다.
- 제1항에 있어서, R1이 페닐이고, R2가 산소이고, P1및 P2가 각각 독립적으로 벤질옥시카르보닐인 화합물.
- 가) 하기 구조식(a)의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 하기 일반식(b)의 화합물을 제조하고, 나) 상기 단계 가)에서 생성된 일반식(b)의 화합anf을 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐 알라닌알과 반응시켜 하기 일반식(c)의 화합물을 제조하며, 다) 상기 단계 나)에서 생성된 일반식(c)의 화합물을 하이드라진 및 에탄올과 반응시켜 하기 일반식(II')의 화합물을 제조함을 포함하는, 하기 일반식(II)에서 R2가 단일결합인 하기 일반식(II') 화합물의 제조방법 :상기식에서, R1은 방향족 라디칼 또는 사이zmf로알킬로 치환된 저급 알킬이고, P1및 P2는 수소, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 프탈로일중에서 각각 독립적으로 선택된다.
- 제3항의 방법에 의해 제조된 하기 식(II')의 화합물을 과산을 사용하여 에폭시화 함을 포함하는, 하기식(II)에서 R2가 산소인 하기 일반식(II) 화합물의 제조방법 :상기 식에서, R1, P1및 P2는 제3항에 정의된 바와 같다.
- 제4항에 있어서, 과산이 메타클로로퍼벤조산 또는 모노퍼옥시프탈릭산인 방법.
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