KR950702570A

KR950702570A - 16원 고리 마크로리드 항생물질의 유도체(derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides)

Info

Publication number: KR950702570A
Application number: KR1019950700159A
Authority: KR
Inventors: 스콧트 제이. 헥커; 마틴 알. 제프슨; 제임스 더블유. 맥 팔랜드
Original assignee: 알렌 제이. 스피겔; 화이자 인코포레이티드
Priority date: 1992-07-15
Filing date: 1993-06-07
Publication date: 1995-07-29
Also published as: CN1083068A; DE69315839T2; US5545624A; EP0649430B1; CZ9995A3; EP0649430A1; HU9302016D0; BR9306741A; MX9304301A; GR3026064T3; PL307137A1; SK4795A3; CA2140243A1; AU4401093A; IL106263A0; FI933204A7; JP2836964B2; HUT65330A; JPH07504922A; DK0649430T3

Abstract

본 발명은 16원 고리 마크로리드 항생물질인 로사라마이신, 레프로마이신, 5-마이키미노실틸로놀리드, 데스마이코신, 락테노신, O-데메틸락테노신, 시라마이신 A¹, 및 23-데옥시마이카미노실틸로놀리드의 유도체에 관한 것으로, 이들은 동물의 세균성 및 마이코플라스마성 병원균에 대해 유용하다. 또한 상기 유도체의 약학 조성물, 및 동물의 세균 및 마이코플라스마 감염의 치료에 있어서 그의 용도가 특허청구되어 있다.

Description

16원 고리 마크로리드 항생물질의 유도체(DERIVATIVES OF 16-MEMBERED RING ANTIBIOTIC MACROLIDES)

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

하기 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기식들에서, m은 0 또는 1이고; X¹은 H 또는 CN이고; Z는 H 또는 OH이고; Q는 H, OH, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, OX², SX²,

아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 3,3-디메틸피페리딘-1-일, 헥사하이드로아제핀-1-일, 옥타하이드로아조신-1-일, 옥타하이드로인돌-1-일, 1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로소인돌-2-일, 데카하이드로퀴놀-1-일, 데카하이드로이소퀴놀-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소를 갖는 4-알킬피페라진-1-일, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, 티오모르폴리노 및로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R³및⁴는 H, 탄소수, 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 3 또는 4의 알케닐, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 알콕시 알킬, 및 각각의 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 알콕시알콕시 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며, X²는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬, 임의로 치환된 탄소수 4 내지 8의 사이클로알킬, 및 페닐, 벤질, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 임의로 치환된 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 이때 상기 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 임의로 치환된 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴 그룹은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아세틸, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노, 카복실, 탄소수 1 내지 4의 카보알콕시, 카복스아미도, 설폰아미도, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 각각의 알킬 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 N-알킬아미노알킬, 및 디알킬아미노 부분에 총 탄소수 2 내지 6을 갖고 알킬 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; R¹은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬, 알킬아미노 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 N-알킬아미노알킬, 벤질, 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖고 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬, 디알킬아미노 부분에 총 탄소수 2 내지 6을 갖고 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬, 모르폴리노-(C₂-C₄)알킬, 피페리디노-(C₂-C₄)알킬, 피롤리디노-(C₂-C₄)알킬, 아제티디닐-(C₂-C₄)알킬 및 X³로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R²는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬,치환된 탄소수 3내지 9의 사이클로알킬 및로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 상기 임의로 치환된 알킬은 하이드록시, 시아노, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노, 탄소수 2 내지 4의 N-(하이드록시알킬)아미노, 각각의 알킬 부분이 탄소수 2 내지 4를 갖는 N,N-비스(하이드록시알킬)아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시카보닐, 디알킬아미노 부분에 총 탄소수 2 내지 6을 갖고 알콕시 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖는 N,N-디알킬아미노알콕시, 각각의 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알콕시, 각각의 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알콕시알콕시,

(상기식들에서, R⁵및 R⁶는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬중에서 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함게 탄소수 4 내지 6의 포화되거나 불포화된 고리인 모르폴리노 또는 피페리지노를 형성하고, A는 CH₂NH, O, S 또는 N-저급알킬이고, B¹, B²및 B³는 각각 수소 및 (C₁-C₄)알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 임의로 치환된 사이클로알킬은 하이드록시, 플루오로, 클로로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 각각의 알콕시 및 알킬 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬, 아미노, 탄소수, 1 내지 4의 N-알킬아미노, 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노 및(여기에서 산소 원자들은 사이클로알킬의 인접 탄소원자에 결합된다)로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, G는 (C₁-C₄)알킬 또는 하이드록실로 임의로 치환된 (C₂-C₄)알킬렌이고, X⁴는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X³및 X⁵는 탄소수 1 내지 6의 임의로 치환된 하이드록시알카노일, 아미노 아실 그룹 및 디펩티딜 그룹으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 아실 글부 및 디펩티딜 그룹의 아미노 아실 그룹은, 경우에 따라 D- 또는 L-형의 알라닐, 아르기닐, 아스파라길, 아스파틸산, 시스테이닐, 시스틸, 글루타밀산, 글루타밀, 글리실, 히스티딜, 하이드록실리실, 하이드록시프롤릴, 이소류실, 류실, 리실, 메티오닐, 페닐알라닐, 프롤릴, 세레오닐, 트립토필, 티로실, 발릴, β-알라닐, β-리실, N,N-디메틸글리실, α,α-디메틸글리실, α-아미노부티릴, 4-하이드록시페닐글리실, 페닐글리실, α,τ-디아미노부티릴, 오르니틸, 호모세릴, 비실, N,N-디에틸-β-알라닐, N,N-디메틸-τ-아미노부티릴 및 사르코실로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 임의로 치환된 하이그록시알카노일 그룹은 (C₁-C₄)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, (C₁-C₄)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소수 1 내지 4의 카보알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환되거나; 또는 X4 및 X⁵는 이들이 결합된 질소와 함께

(상기식들에서, Y¹은 C, CH, CH₂, N 및 NH로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Y²는 O 또는 S이고, n은 0, 1 또는 2이고, R⁷은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는저급 알킬이고, R⁸은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R⁹는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노 및 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, 또는 R⁸및 R⁹는 함께 옥소 그룹을 형성하고, X^3A는 X³와 동일한 그룹중에서 독립적으로 선택된다)를 형성하거나; 또는 R¹및 R²는 이들이 결합된 질소와 함께

(상기식들에서, Y³은 C, CH, CH₂, N 및 NH로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Y⁴는 O 또는 S이고, b는 0, 1 또는 2이고, R¹⁰은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는저급 알킬이고, R¹¹은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R¹²는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노 및 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, 또는 R¹¹및 R¹²는 함께 옥소 그룹을 형성하고, X²는 상기 정의한 바와 같다)를 형성하나; 단, (1)m이 0이고, X¹이 이고, Z가 H 또는 OH이고, R¹이 H, 벤질,탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시 알킬, 또는 알킬 부분이 탄소수 2 내지 4를 갖고 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬이고, Q가 아제티딘-1-일이외의 것인 일반식(I)의 화합물에 대해서, R²는 비치환된 알킬 또는 비치환된 사이클로알킬일수 없고, R¹및 R²는 이들이 결합된 질소와 함께

(상기식들에서, Y³, R¹⁰, b 및 Y⁴는 상기 정의한 바와 같다)를 형성할 수 없으며; (2)R²가 치환된 사이클로알킬 일때, 하이드록시 및 아미노 치환체들은 상기 치환된 사이클로알킬의 1번 위치에 결합될수 없고; (3)R²가 치환된 사이클로프로필 또는 치환된 사이클로부틸 일때,는 치환체일 수 없고; (4)m이 0이고, X¹이 CN이고, Z가 OH이고, Q가 하이드록시 또는이고, R¹이 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬인 일반식(1)의 화합물에 대해서, R²는 비치환된 알킬일수 없다.
제1항에 있어서, m이 0인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, m이 1인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, m이 0인 일반식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, m이 1인 일반식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서, R¹이 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬, 및 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖고 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R²가 탄소수 2 내지 5의 치환된 알킬이고, 이때 치환체가 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 및 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Q가 수소, 호모피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, N,N-디에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디프로필아미노,

및로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제4항에 있어서, R¹이 H, 탄소수 1 내지 알킬, 및 알킬 부분에 탄소수 2 내지 4를 갖고 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 4를 갖는 알콕시알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R²가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 2 내지 5의 치환된 알킬(이때 치환체는 아미노, 탄소수 1 내지 4의 N-알킬아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 총 탄소수 2 내지 6의 N,N-디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 이들이 결합된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피닐 및 모르폴리노로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, Q가 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제7항에 있어서, X¹이 H이고, Z가 H이고, Q가 H이고, R¹이 메틸이고, R²가 3-(디메틸아미노)프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서, R¹이 X³인 화합물 또는 그의 악학적으로 허용가능한 염.
제9항에 있어서, X¹이 H이고, R²가 3-(디메틸아미노)프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제10항에 있어서, X³가 L-알라닐, D-알라닐, 글리실, L-발릴, N,N-디메틸글리실, N,N-디메틸-τ-아미노부티릴, N,N-디메틸-β-알라닐, 사르코실, α,α-디메틸글리실 및 α-아미노부티릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 아미노 아실 그룹인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, Q가 H이고, Z가 H이고, X³가 글리실인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, Q가 H이고, Z가 H이고, X³가 L-알라닐인 화합물 도는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸이고, R²가화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제14항에 있어서, G가 프로필렌 또는 2,2-디메틸프로필렌이고, X⁴가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제15항에 있어서, X⁵가 L-알라닐, D-알라닐, 글리실, L-발릴, N-N-디메틸글리실, 사르코실, α,α-디메틸글리실 및 α-아미노부티릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 아미노 아실 그룹인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제16항에 있어서, Q가 H이고, Z가 H이고, X⁴가 H이고, R1이 H이고, G가 2,2-디메틸프로필렌이고, X⁵-L-알라닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제16항에 있어서, Q가 H이고, Z가 H이고, X⁴가 메틸이고, R¹이 메틸이고, G가 프로필렌이고, X⁵가 글리실인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제16항에 있어서, Q가 H이고, Z가 H이고, X⁴가 메틸이고, R¹이 메틸이고, G가 프로필렌이고, X⁵-L-알라닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서, Q가 H이고, Z가 H이고 X¹이 H이고 R¹이 X³이고, R²가 메틸인화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
유효량의 제1항 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
세균 감염의 치료를 필요로 하는 동물에게 세균 감염 치료량의 제1항 화합물 도는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 동물의 세균 감염의 치료 방법.
마이코플라스마 감염의 치료를 필요로 하는 동물에게 마이코플라스마 감염 치료량의 제1항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 동물의 마이코플라스마 감염의 치료 방법.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.