KR950013774B1 - 새로운 구아르(guar) 분말의 제조방법 - Google Patents

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Description

새로운 구아르(guar) 분말의 제조방법

팽윤제는 점성의 젤리를 형성할 수 있는 통상적으로 소화되지 않은 천연이나 반-합성(semi-synthetic) 다당류이다. 이들은 장(gut)의 내용물을 부드럽게 유지하고 수분을 보유하도록 만든다. 또한 장내 함유물에 의하여 연동(

動)이 증가한다. 팽윤제나 검(gum)의 예를들면 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 한천(agar-agar) 구아르 분말이 있다.

모든 팽윤제를 취할때는 물을 충분히 마셔야 하는데 그렇지 않으면 장내의 함유물이 서로 달라붙어 장폐색을 유발하기 때문에 주의해야 한다.

구아르 분말은 물속에서 신속히 팽윤하는 특성이 있다. 물에 소량의 구아르 분말을 녹여도 큰 용량의 젤리가 된다. 구아르 분말은 예컨대 2비율(part)의 만노오스(mannose)와 1비율의 갈락토오스로 구성된 다당류과 같은 천연 산물이다. 경구투여시 구아르 분말은 효소에 의해 가수분해 되지 않으므로 흡수가 안된다. 이것은 내성이 우수한 것으로 알려져 있다. 의약계에서, 구아르 검은 몇가지 이유로서 사용케 되었다.

a) lembcke, B. ; Ebert, R. ; Ptok, M. ; Caspary, W.F. ; Crentzfeldt, W. ; Schicha, H. ; Emrich, D. ; Role of gastrointestinal transit in the delay of absorption by viscous fibre(guar) ; Hepato-gastro enterol. 31, 4 ; 183-186(1984)에 제시된 것같이, 음식을 먹기전에 특히 포도당과 같은 영양소의 흡수를 지연시킨다.

b) 더우기 Bosello, O. ; Caminacini, L. ; Zocea, I. : Garbin, U. ; Ferrari, F. ; Davoli, A. ; Effects of guar gum on plasma lipoproteins and aopliproteins C-Ⅱ and C-Ⅲ in patients affected by familial combined hyperlipoproteinmia ; The American Journ, of Clinical Nutrition 40.6 ; 1165-1174(1984)에 제시된 것같이, 혈중 콜레스테롤 농도를 감소시킨다.

c) 식욕감퇴 효과를 갖는다.

d) 내장의 연동작용을 조절한다.

구아르는 특별히 a)와 b)의 관점에서 사용되며 또한 식이요법의 보충제 및 식품첨가제로서 사용된다.

구아르 검을 약물 또는 식품첨가제로서 사용하는 것과 관련하여 한가지 문제점은 큰 투여량이 필요하다는 것이다. 포도당 흡수의 지연은 물론 콜레스테롤의 수준을 낮추기 위하여는 통상적으로 하루에 최소한 10g의 구아르가 필요하다.

통상적으로, 구아르는 그맛이 대부분 중성인 백색 내지 황색의 분말로서 수득된다. 이 분말은 건조상태로는 복용할 수 없는데, 그 이유는 가루가 입, 목구멍 및 식도에 달라 붙기 때문이다. 이 분말은 물에 탔을 때에만 더이상 팽윤이 안되는 끈적이는 젤리로 된다. 더우기, 상용되는 구아르 분말은 매우 강하게 교반하지 않으면 큰 덩어리가 되기 쉽다. 다량의 물에 혼합시킬 때에만 점성도가 충분히 낮아진 상태의 용액이 되어 마실수가 있게 된다.

상용 구아르 분말의 경우 심지어 질식할 위험성이 높은데 그 이유는 팽윤과정이 건조분말을 경구 투여한 직후에 시작되기 때문이다. 대안의 극단적 수단은 마실수 있는 용액을 얻기 위하여 구아르 분말을 분산시켜 희석하는 것이다. 이것 역시 고려할 바가 못되는데 그것을 구아르가 수초내에 예컨대 단지 4g의 구아르 분말을 준비하는데 최소한 400ml의 물이 필요할 정도로 팽윤하기 때문이다. 이 문제점은 현재까지 부형제(젤라틴, 전분, 완충제, 실리카겔)를 첨가하여 해결하였다. 이러한 부형제는 경구투여의 경우 제품의 제약학적 품질을 향상시키지만, 몇가지 문제점을 야기한다.

a) 구아르의 투여량이 크면 치료학적으로 효과가 없고 부분적으로는 심지어 해로운 첨가제의 양이 증가한다.

b) 부형제는 구아르 분말과 상호작용하여 장내에서의 구아르의 팽윤성을 감소시킬 수도 있다.

c) 원칙적으로, 제품은 예컨대 1mm 내지 1cm의 직경을 갖는 큰 구아르 입자와 같은 입자성을 가진다. 이러한 입자는 물에 현탁시킨 뒤에 경구 투여하거나 정제의 형태로 취해야 한다.

투여량이 클 경우, 여러개의 큰 정제나 건조입자를 물에 탄 다량의 용액을 매일 반복하여 복용하는 것은 어른이라해도 거북하다. 이외에도 모든 입자-함유 매질의 경우 부분적으로 팽윤한 부분이 입에 따라 붙어서 특히 틀니를 한 사람에게 문제를 일으킨다. 입자-함유 현탁액의 또다른 결점은 구아르 입자가 표면에 부유하거나 급히 침강해서 환자가 현탁액을 급히 저어서 균지하게 된 것을 마시기에는 1분 밖에 시간이 없다는 사실이다. 따라서 약물의 투여에 거부감을 주거나 비정상적으로 이용해야 한다. 사용에 있어 이러한 불만족은 구아르 요법에서 가장 심각한 문제점이 된다.

본 발명의 목적은 심지어 나이든 사람이나 예민한 사람이라도 하루에 약 3 내지 5g의 양을 반복해서 취할 수 있도록 한 제형을 만드는 것이다. 이 경우 큰 정제가 캡슐 또는 예컨대, 다량의 입자에는 팽윤이 안되는 약물 그 어느것도 선택할 수 없으며, 구아르 분말을 다량의 액체로서 마셔야 할때 덩어리가 형성되도 아니되고 또한 맛의 불유쾌해도 아니되며 농도가 불균일하여 환자에게 불편을 주어도 아니된다. 반면에 상술한 구아르 분말의 유리한 특성을 유지되어야 한다.

본 발명에 있어서 이러한 문제점은 신규한 구아르 제형내에 있는 90 내지 100중량%의 구아르 분말이 직경이 50 내지 1500㎛인 입자라는 사실로서 해결된다.

이것은 수년간에 걸친 문제점을 간단히 해결하는 방법이다. 결과적으로, 첨가물질을 사용치 않고 순수한 구아르 분말을 제조하는데, 이 구아르 분말은 어떤 위험이 없이 편리한 방법으로 물기없이 용이하게 취할 수가 있다.

구아르의 팽윤성을 감소시키거나 지연시키기 위한 특별한 첨가제가 불필요하기 때문에, 구아르를 섭취한 뒤에 이것이 완전히 팽윤하지 않는 문제는 일어나지 않는다.

본 발명의 근거는 통상적인 구아르 분말의 미세립(100㎛ 이하의 입자)이 비록 그 양은 매우 적다 할지라도 구아르 분말과 물의 현탁액이 아주 빨리 겔화하도록 만드는 원인이 된다는 사실이다. 따라서, 예컨대 4g의 통상적인 구아르 분말을 150 내지 200ml의 물에 타면 10 내지 30초내에 마실 수 없을 정도로 점성이 생긴다. 더우기 통상적인 구아르 분말의 근본적인 결함은 젤리의 불투과성층에 포함된 비-팽윤성 분말의 덩어리 형성을 거의 피할 수 없다는 점이다. 이러한 덩어리 때문에 점성이 큰 용액을 삼키는 것이 매우 곤란하다. 만일 미세분말만 선택하여 예컨대 95% 이상의 구아르 분말이 100 내지 500㎛ 크기의 입자로 구성되는 경우 4g을 100 내지 200ml의 물에 넣어 교반시키면 충분히 균질한 현탁액을 얻을 수 있다. 이렇게 선택한 분말은 월등하게 큰 습윤성이 있고, 액체속으로 즉시 가라앉고, 교반이 용이하고 덩어리를 형성치 않으며 입속에서 감지할 정도의 입자를 포함치 않는다. 실온에서 마실때 최소한 5분간 충분히 유체상태로 유지된다. 물에 교반시키면 이 분말은 맛이 완전히 중성이므로 과일 쥬스나 다른 유체 또는 음식에 넣으면 본래의 맛을 낸다.

본 발명에 따라 제조된 제형은 예컨대 첨가제가 없는 화학적 성질이 불변인 구아르 분말이고, 그 특징은 50 내지 1500㎛, 특히 100 내지 500㎛의 입자직경을 가지는 구아르 입자가 90% 이상, 특히 90% 이상이 된다는 것이다. 투여량은 예컨대 저장용기에서 계량스푼으로 재거나, 또는 정확하고, 위생적으로 각 콘테이너에 개개의 투여분을 포장하는 수단으로 취할 수 있다. 개개투여분은 3 내지 6g, 특히 4g의 순수 구아르 분말이다. 이 분말을 같은 양의 수용액, 특히 분말 4g당 100 내지 200ml의 수용액과 완전히 혼합한 후 0 내지 20분, 특히 0 내지 5분 내에 마신다.

분말에는 향미제, 방향제, NaHCO₃와 같은 기포제는 물론 구연산, 비타민, 미네랄 기타 흡수를 지연시키는 약물을 첨가할 수가 있다. 후자의 첨가는 환자의 질병이 통상적으로 혈중농도가 너무 높게 되거나(예컨대 경구용 당뇨병 치료제) 반감기가 너무 짧아(예컨대 지질감소제) 약물을 구아르와 동시에 사용해야 할 때에 매우 중요시 된다.

더우기, 본 발명에 따른 구아르 분말은 콜레스테롤의 혈중 농도를 낮추거나 연동작용을 조절하기 위해 경구 투여할 수가 있다.

위나 장기의 진단시험시, 내강(內腔)에 균일하게 충진하거나 벽을 피복해야 한다. 또한 이 경우, 상술한 구아르 제품을 사용하면 분산성이 좋고 맛이 상쾌하여 유리하다. 상기한 구아르 제품은 어떤 문제점이 없이 모든 종류의 조영제(contrast media)와 혼합시킬 수가 있다.

위장과 내장속에서 필요한 높은 점성도는 큰 입자의 구아르까지도 완전하게 팽윤하므로써 얻어진다. 삼투활성의 조영제를 쓰는 경우 충분한 양의 구아르를 첨가하면 조영제로 인한 설사를 크게 감소시킬 수 있다.

맛을 내는 물질을 첨가할 경우 구아르 분말이 현탁될 액체(예컨대 과일쥬스)나 다른 물질을 선택한다. 즉 환자가 임의로 맛을 택할 수가 있다.

본 발명은 본 발명에 따른 구아르 분말을 함유한 모든 종류의 약물이나 조영제에 관한 것이다.

구아르 분말 함량이 최소한 2중량%인 현탁 수용액이 바람직하다. 본 발명에 필요한 입자 성분은 시판되는 구아르 분말을 체로 치는등 통상적인 분리방법에 따라 수득된다.

[실시예 1]

100 내지 500㎛의 직경크기를 가진 입자가 98% 이상인 구아르 분말 4g을 봉지에 포장한다. 이 봉지의 내용물을 실온에서 150ml의 물에 현탁시키고 즉시 마신다.

[실시예 2]

200 내지 1,000㎛의 직경크기를 가진 입자가 95중량% 이상인 구아르 분말 6g을 저장기로부터 계량스푼으로 취하여 200ml의 기체 무함유 오렌지 쥬스에 현탁시켜 5분내에 마셨다.

[실시예 3]

50 내지 500㎛의 직경크기를 가진 입자가 90중량% 이상인 구아르 분말 4g을 알루미늄 호일에 개별적으로 포장한다. 개별포장의 내용물을 150ml의 차가운(ca. 10℃)물에 첨가하여 바로 마셨다.

[실시예 4]

100 내지 1,500㎛의 직경크기를 가진 입자가 98중량% 이상인 구아르 분말 4g을 150ml의 새로 짜낸 차가운 과일쥬스(오렌지, 사과)에 현탁시켜 바로 마셨다.

[실시예 5]

100 내지 15,00㎛의 직경크기를 가진 입자가 98중량%이거나 그 이상인 구아르 분말 3g을 50mg의 비타민, 20mg의 MgCO 및 20mg의 NaHCO₃와 균일하게 혼합하고 한 봉지로 포장한다. 한 봉지의 전체 내용물을 100ml의 찬물에 넣어 저어서 바로 마셨다.

[실시예 6]

100 내지 500㎛의 직경크기를 가진 입자가 98중량%이거나 그 이상인 구아르 분말 4g을 항-당뇨 활성제인 글리벤클아미드(glibenclamid) 3.5mg과 균일하게 혼합하여 한 봉지로 채운다. 이 봉지의 내용물을 150ml의 물에 현탁시켜 곧바로 마셨다.

[실시예 7]

100 내지 500㎛의 직경크기를 가진 입자가 98중량%이거나 그 이상인 구아르 분말 4g에 대해 피리독살인산-글루타민산 마그네슘(Ⅰ) 50mg과 MgCO₃(Ⅱ) 50mg을 각각 80% 에탄올에 녹인 1%(Ⅰ) 및 0.1%(Ⅱ) 용액을 첨가하고 조심스럽게 저으면서 40℃에서 알코올을 제거한다. 잔류물을 감압하에 건조하여 수분함량이 5% 이거나 그 이하가 되게 한다. 전체제품을 알루미늄 봉지에 포장한다. 봉지의 내용물을 150ml의 물에 섞어서 5분내에 마셨다.

[실시예 8]

50 내지 250㎛의 직경크기를 가진 입자가 95중량% 이상인 구아르 8g을 10g의 요오드를 포함하는 메글루민 디아트리조산 나트륨(sodium-meglumine diatrizoate)과 혼합하고(10 : 66) 알루미늄 피복된 봉지에 포장한다. 사용직전에 봉지의 내용물을 1리터의 물에 타서 천천히 마셨다. 이 시험은 이 제품을 마시고서 직후나 16시간 후에 컴퓨터 단층촬영(tomography)으로 실시한다.

임의로, 500 내지 1000ml를 시험직전에 다시 마실 수 있다.

[비교시험]

이 시험에 포함된 것들은 Boehring Mannheim의 제품 GLUCOTARD(실리카 겔을 첨가하여 구아르 분말을 정제로(tablet) 압착시킨 것), Laaketehdas Remeda 핀란드에서 약물로 인정받은 GUAREM(부형제가 첨가된 구아르 입자), 통상적인 구아르 분말인 Muggenburg, DIAGUAR-63 및 DIAGUAR-250은 물론 본 발명의 실시예 1에 따른 제품인 GU-052이다.

평가기준은 "경구투여의 적합성"은 물론 "완전한 팽윤"으로 하였다. 환자용으로 더욱 좋은 제품을 만들기 위한 기준은

- 첨가제로 의한 투여량 증가가 없고

- 정제나 입자가 아니며(이는 투여량이 크면 입자도 커지고 갯수도 증가하기 때문임)

- 현탁액의 경우에는 물표면에 체류하는 시간이 없고, 침강이 빠르지 않고, 심지어 물질의 덩어리가 생기지 않고 물에 균일하게 분산되어야 하며,

- 중성의 맛을 가질것,

- 표 1에 정의된 조건하에서 유동성으로 객관화 한 섭취용이성(drinkability)등이 된다.

팽윤성(효과의 기준으로서)은 물에 1%의 제품을 녹였을 때의 제한된 팽윤시간 후에 나타나는 점성도로 평가한다.

[섭취용이성 측정방법]

제일 먼저, 구아르 분말은 18℃의 물에 타고, 30초 후에, 균질의 현탁액을 바닥에 길이가 20mm, 구멍직경이 5mm인 실린더형 배출관이 달린, 직경 15mm 및 용량 110ml의 실린더형 저장기속에 공급한다. 구아르 분말이 물과 접촉하고 정확히 1분후에 배출 개구부를 연다. 다음에 10ml 및 30ml가 유출된 시간을 측정한다. 2차로, 팽윤식나 5분후에 배출 개구부를 연다.

[평가]

저장기에서 구아르 현탁액이 흘러나오면 일단 섭취용이성이 있는 것으로 간주한다.

[표 1]

경구투여할 구아르제품의 평가와 상이한 제품의 비교시험을 위한 기준

"-"는 "0"이나 "아님"을 의미함. "*"는 "측정안됨"을 의미함.

[결과]

본 발명에 따른 제품 GU-052가 목적하는 기준에 가장 잘 부합된다. 이 제품은 어떤 첨가제나 감지할 정도의 입자를 포함하지 않으며, 물에는 용이하게 균질 현탁되어서 덩어리를 만들지 않고 표면에 나타나거나 침강물을 형성치 않으며, 맛이 중성이고, 200ml(한컵)에 현탁시킬 때에는 최소한 5분 동안에 용이하게 마실 수 있을 정도로 물기가 남아 있다. 본 발명에 따른 제품 GU-052는 GLUCOTARD

와 GUAREM

제품과는 달리, 완전히 팽윤되어서 우수한 효과를 내는데 필수적인 요구사항을 충족시킨다. 이것은 특히 해로운 급속흡수(예로서 당뇨병의 경우 글루코스와 같은)와 관련하여 이를 지연시켜야 하는 경우에 응용성이 있다.

Claims (10)

1. 상온에서 물에 현탁시킨뒤 즉시 복용할 수 있는 개별포장된 구아르 분말의 제조방법에 있어서,

   - 입자의 직경크기가 50㎛ 내지 1000㎛이고, 천연 구아르 분말이 90 내지 100중량% 포함되고 ;

   - 장내에서 구아르 분말의 팽윤성과 구아르 분말 형성을 위한 점성에 영향을 주는 첨가제는 포함되지 않는 것으로 구성된 구아르 분말을

   - 공지기술을 사용하여 3g씩 개별포장하고 ;

   - 복용시 물 150ml에 개별포장된 구아르 분말을 현탁시키고 이때 구아르 분말은 현탁액에 균일하게 현탁되고 덩어리를 형성하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
2. 제 1 항에 있어서, 구아르 분말은 직경크기는 50㎛ 내지 1000㎛이고 천연 구아르 분말이 98중량% 포함된 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 구아르 분말은 직경크기는 100㎛ 내지 500㎛이고 천연 구아르 분말이 95중량% 포함된 것을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서, 구아르 분말에는 향료 또는 조영제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 1 항에 있어서, 복용하는 현탁 수용액에 구아르 분말 함량이 최소한 2중량%이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 제 1 항에 있어서, 구아르 분말은 20℃ 물에 1% 구아르 분말을 녹였을때 2시간후에 점성도가 5,350cP으로써 우수한 팽윤성을 가지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
7. 물에 현탁시켜 즉시 복용할 수 있는 구아르 분말 조성물의 제조방법에 있어서,

   -a) 50mg 비타민 C, 20mg MgCO₃, 20mg NaHCO₃과 b) 직경크기가 100㎛ 내지 500㎛이고 천연 구아르 분말이 98중량%로 구성된 구아르 분말 3g을 균일하게 혼합하여 조성물을 만들고 ;

   - 생성 조성물을 공지기술을 사용하여 개별포장하고 ;

   - 복용시에 개별포장 전체 내용물을 냉수 100ml에 현탁시키고 이때 구아르 분말은 현탁액에 균일하게 현탁되고 덩어리가 형성되지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
8. 물에 현탁시켜 즉시 복용할 수 있는 구아르 분말 조성물의 제조방법에 있어서,

   -a) 항-당뇨 활성제인 글리벤클아미드 3.5mg와 b) 직경크기가 100㎛ 내지 500㎛이고 천연 구아르 분말이 98중량%로 구성된 구아르 분말 4g을 균일하게 혼합하여 조성물을 만들고 ;

   - 생성 조성물을 공지기술을 사용하여 개별포장하고 ;

   - 복용시에 개별포장 전체 내용물을 냉수 150ml에 현탁시키고 이때, 구아르 분말은 현탁액에 균일하게 현탁되고 덩어리가 형성되지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
9. 물에 현탁시켜 즉시 복용할 수 있는 구아르 분말 조성물의 제조방법에 있어서,

   -a) 피리독살인산-글루타민산 마그네슘(Ⅰ) 5mg과 MgCO₃(Ⅱ) 50mg을 각각 80% 에탄올에 녹여 1%(Ⅰ)와 0.1%(Ⅱ) 용액을 만들고, b) 직경크기가 100㎛ 내지 500㎛이고 천연 구아르 분말이 98중량%로 구성된 구아르 분말 4g을 (a)의 1%(Ⅰ) 및 0.1%(Ⅱ) 용액을 첨가하고 ;

   - 40℃에서 조심스럽게 교반시키면서 용매인 알코올을 제거하고 용질인 잔류물은 감압하에 건조하여 수분함량이 5% 이하가 되게 하고 ;

   - 건조된 생성 조성물은 공지기술을 사용하여 알루미늄 봉지에 포장하고 ;

   - 복용시에 포장내용물을 냉수 150ml에 현탁시키고 이때, 구아르 분말은 현탁액에 균일하게 현탁되고 덩어리가 형성되지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
10. 물에 현탁시켜 즉시 복용할 수 있는 구아르 분말 조성물의 제조방법에 있어서,

    -(a) 10g의 요오드를 포함하는 메글루민 디아트리조산 나트륨과 (b) 직경크기가 50㎛ 내지 250㎛이고 천연 구아르 분말이 95중량%로 구성된 구아르 분말 8g을 균일하게 혼합하여 조성물을 만들고 ;

    - 생성 조성물은 공지의 기술을 사용하여 알루미늄 피복된 봉지에 개별포장하고 ;

    - 컴퓨터 단층촬영 직전 또는 16시간전에 1000ml 물에 내용물을 현탁시키고 이때 구아르 분말은 현탁액에 균일하게 혼합되고 덩어리를 형성하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.