KR950013749B1

KR950013749B1 - 미소환제로된 약물 방출 조성물

Info

Publication number: KR950013749B1
Application number: KR1019880013766A
Authority: KR
Inventors: 니임 티이우베스 펠릭스
Original assignee: 알자 코포레이숀; 에드워드 엘. 맨델
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1995-11-15
Anticipated expiration: 2008-10-21
Also published as: AU2363588A; IE883210L; DE3850340D1; AU623349B2; JPH01149716A; ZA887976B; KR890006223A; PT88854B; DK595688D0; EP0313992A1; US4853229A; ATE107501T1; DE3850340T2; DK595688A; CA1318825C; ES2055727T3; PT88854A; EP0313992B1; JP2840260B2; IE61942B1

Abstract

내용 없음.

Description

미소환제로된 약물 방출 조성물

제1도는 본 발명의 약물방출계를 수용하는데 사용되는 용기.

제 2도는 유동 매체중의 미소환제로된 본 발명의 약물방출계가 들어있는 용기의 개방도.

제 3도는 제 2도와 유사한도면으로서 삼투압에 의해 약물을 방출하는 미소환제가 있는 용기를 예시한도면.

제 4도는 미소환제가 조절된 분해방식으로 약물을 방출하는 유체중의 미소환제로된 약물방출계를 예시한도면.

제 5도는 미소환제가 확산에 의하여 약물을 방출하는 유체수단중의 미소환제로된 약물방출계.

제 6도는 미소환제가 미소다공질벽을 통해 약물을 방출하는 유체중의 미소환제로된 약물방출계.

제 7도는 미소환제가 침식에 의하여 약물을 방출하게 되는 유체중의 미소환제로된 약물방출계.

제 8도는 약물방출계를 저장했다가 숟갈같은 것에다 약물방출계를 부어 환자에게 투여하도록 하는 주입요소가 있는 용기.

제 9도는 본 발명에 의한 약물방출계의 삼투압 파열 시간을 나타낸 그래프.

제10도는 삼투파열 방출계로부터의 약물의 방출속도를 나타낸 그래프.

제11도는 약물방출계를 형성하는 삼투파열구로부터의 방출속도를 나타낸 그래프.

제12도는 변형이 약물방출계 벽면에 미치는 영향을 나타낸 그래프.

제13도는 약물방출계의 시간에 따른 0차 방출속도를 나타낸 그래프.

제14도는 약물방출계의 구조를 예시한 개방도.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

10 : 용기 12 : 내강

13, 17, 20, 23, 27 : 미소환제 14 : 약제

15, 19, 22, 24, 28 : 벽 16 : 수단

18, 21, 26 : 약물 25 : 기공형성제

29 : 핵 30 : 용기

31 : 주입요소

본 발명은 신규의 유용한 약물방출계, 특히 약제학적으로 허용되는 액상의 담체중에 다수의 미소환제(tiny pill)로된 약물방출계에 관한 것이다.

필름으로 둘러쌓인 의약으로되어 있는 조그마하고 둥글며 고체의 제형(劑形)으로 제조된 미소환제는 의약및 약제학분야에 공지로 되어 있다. 이 종래의 미소환제는 미소환제로 되어 있는 압축된 정제나 미소환제로 되어 있는 중합체 메트릭스와 같은 고체의 건조한 담체중에 분산된 상태로 숙주에게 있어서 방출된다. 또다른 제형으로는 종래의 캡슐의 건조한 내강(內腔)속에 수용된 미소환제가 있다. 의약을 조제하기 위한 건조한 정제, 메트릭스 또는 건조한 캡슐속의 미소환제로된 소형환제 또는 제형에 관해서는 아래와 같은 자료들에 나와 있다 :

영국특허 제523, 594호, 영국특허 제1, 098, 006호, 미국특허 제2, 738, 003호 , 제2, 793, 979호 , 제2, 897, 121호 , 제2, 921, 883호, 제2, 951, 792호, 제2,953, 497호, 제2, 996, 431호, 제3, 080, 294호 제3, 081, 233호, 제3, 109, 775호, 제3, 139, 383호, 제3, 328, 256호, 제3, 390, 050호, 제3, 492, 397호, 제4, 221, 778호, 제4, 434, 153호, 제4, 578, 075호, 제4, 642, 233호, 제4, 649, 043호, 제4,659, 558호.

위에 나온 것들은 미소환제를 방출하기 위한 방출계에 관한 것이다. 이들 방출계는 미소환제에 대한 것이기는 하나 여기에는 심각한 고유의 단점들이 있다. 그 예를 들자면 정제중의 미소환제는 사용되는 곳에 즉시 방출이 되지 않는다는 것이다. 정제라 하면 보통 타정기에서 1톤 이상의 압력으로 만들어지는 것인데 정제가 흡수하는 이러한 압축력에 의해 미소환제의 방출이 극히 지연된다. 중합체 메트릭스중에 분산된 미소환제는 중합체의 분자구조중에 함입되어 버리기 때문에 소용이 없게 된다.

더우기 공지의 심각한 단점들이 미소환제를 함유하는 건조한 캡슐의 투여시에 나타난다. 건조캡슐은 인두염이 있는 환자에게 약물을 투여할 때에 있어서 유용한 수단이 아니고 이들은 부피가 크고 삼키기 어려우며 필요한 약물을 어린이들에게 투여하기에는 적합치 않다.

약물조제 분야의 전문가들이 알고있는 바로서는 즉시에 계속해서 투여할 수 있는 미소환제를 제조하기 위한 방출계가 극히 필요하다는 것이다. 이러한 필요성에 부합되는 것은 (a) 약물의 초기치료 유효 플라즈마 농도를 얻을 수 있고, (b) 약물의 계속적인 치료유효 플라즈마 농도를 얻을 수 있는 미소환제를 제공할 수 있는 것이라야 한다. 미소환제를 수용하여 공급함으로써 (c) 약물 수용한 환경속에 약물을 분산시켜 주어 (d) 약물의 생체활성을 증가시켜 주며, (e) 점액조직의 국부적인 자극을 동시에 감소시키며, (f) 여러가지 약물의 불쾌한 맛을 은폐시켜 주는 방출계가 필요한 것이다.

따라서 본 발명의 주 목적은 건강과 질환관리에 있어서 보다 양호한 치료효과를 주는데 유용한 방출계를 제공함으로써 상당한 기여를 할 수 있는 신규의 유용한 약물방출계를 제공함에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 미소환제를 수용하여 방출할 수 있고 종래의 결점들을 해소할 수 있는 방출계를 제공함에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 미소환제가 사용분위기에서 약물의 흡수와 유용성을 개선함으로써 생물학적인 약물수용 부위를 국부적으로 국소화하여 자극하게 하는 약물방출계를 제공함에 있다. 본 발명의 또다른 목적은 제조 경비가 비교적 경제적이고 의사에게 신뢰성 있는 약물방출계를 제공하며 가정에서도 실용적인 약물방출계와 더불어 위장관에 미소환제를 투여할 수 있는 약물방출계를 제공함에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 위장관의 큰 부위에 걸쳐 약물을 확산 방출하는 미소환제 다수로된 약물방출계를 제조하여 위장관에 약물을 투여할 수 있는 약물방출계를 제공함에 있다. 본 발명의 또다른 목적은 구조가 단순하고 치료 대상인 위와 장에 약물을 조절하여 계속적으로 투여할 수 있는 장점이 있는 경구투여용 미소환제 다수로된 약물방출계를 제공함에 있다. 본 발명의 또다른 목적은 액상의 담체중에서 미소환제로부터 약물이 미리 방출되지 못하게 하는 수단이 있는 약제학적으로 허용되는 액상의 담체중에 약물로된 미소환제 다수를 분산시켜서 되는 약물방출계를 제공함에 있다. 본 발명의 또다른 목적은 담체의 pH를 조절함으로써 미소환제의 벽면의 일체성을 상실하지 않도록 하여 약물이 미소환제로부터 서서히 방출되게한 다수의 미소환제로된 약제학적으로 허용되는 담체를 제공함에 있다.

본 발명의 다른 목적은 액상 담체가 장시간 미소환제를 현탁시키며 다수의 미소환제를 수용하는 약제학적으로 허용되는 액상의 담체로된 약물방출계를 제공함에 있다.

본 발명의 다른 목적은 조절된 속도로 최소한 두가지의 상이한 약물을 조제하여 각 약물이 가지는 생리학적이고 또 약리학적인 장점을 발휘하고 방출계의 개선과 발전을 가져오는 다수의 미소환제로된 약물방출계를 제공함에 있다.

본 발명의 다른 목적은 화학적인 부적합성으로 인한 화학적인 상호작용을 하지 않는 두가지 약물을 조제하여 종래의 것에서 나타나는 결점을 해소하는 미소환제를 함유하는 약물방출계를 제공함에 있다.

본 발명의 다른 목적은 유체성 매체중에 미소환제를 가해서 장기간의 저장과 저장기간을 나타내는 약물방출계를 제공함에 있다.

본 발명을 첨부된도면을 따라 설명한다. 각도면들은 본 발명에 의한 각종 방출계의 예로서, 한정된 것은 아니고 제 1 도와 제 2 도에는 약물방출계의 한가지 예가 나와 있다. 제 1 도에서 용기(10)는 본 발명의 약물방출계를 수용한다. 이 용기는 액체를 수용할 수 있는 유리 또는 플라스티으로된 병, 캡슐, 컵, 비이커등과 같은 것이면 된다.

제 2 도에서 제 1 도의 용기(10)가 (11)에서 개방된 단면으로 나타나 있는데 여기에는 본 발명에 의한 방출계를 수용하는 내강(內腔)(12)이 예시되어 있다. 방출계는 다수의 미소환제(13)로 되어 있다.

미소환제(13)는 단시간 또는 장시간에 걸쳐 약물 같은 약제를 조절된 속도로 방출하는 1차 조제수단이다. 미소환제(13)는 약물같은 중심약제(14) 주위를 방출속도 조절물질로된 벽(15)으로 둘러싼 것으로 되어 있다. 한가지 실시태양으로 미소환제(13)에는 위장내에서 약제(14)를 방출하는 조성물로된 벽(15)이 있거나 또다른 실시태양에 있어서는 미소환제(13)에는 위장내에서 약제(14)의 방출을 억제하나 장내에서는 약제(14)의 방출을 하는 장용성(腸溶性) 조성물로된 벽(15)이 있다.

더우기 벽(15)을 구성하는 조성물을 상이한 물리화학적인 메카니즘에 의해 약제(14)를 방출하는 벽면형성용 무독성 조성물중에서 선택하는 것이 바람직하다. 이들 메카니즘에 속하는 것으로는 삼투, 확산, 침식, 분해, 대사등이 있다. 벽(15)의 두께를 여러가지로 달리 함으로써 즉각적인 약물방출과 지연적인 약물방출이 되게할 수 있다.

본 발명에 의한 방출계는 수단(16)으로 되어 있기도 하다. 약제학적으로 허용되는 담체인 수단(16)은 액체로 되어 있는데 이것은 (a) 미소환제(13)를 수용하고 (b)미소환제(13)를 약물 수용체에다 방출하며, (c) 미소환제(13)로부터 약제(14)의 방출을 조절하고, (d) 미소환제의 저장기간을 유지해 주는 2차 조제수단이다.

수단(16)은 무독성의 비활성 액상담체로 되어 있는데 이 담체의 예로서는 무기질 액체, 유기질 액체, 수성매체, 에멀젼, 현탁액, 반고체로된 액체, 엘릭시르, 시럽, 쥬우스, 삼투용액, 점성용액, 하이드로겔용액, 물매체중의 겔현탁액, 약리학적으로 허용되는 액체, 액체와 고체로된 반고체등이 있다. 현재로서 바람직한 실시태양에 있어서 수단(16)은 미소환제(13)로부터 약제(14)가 용기(10)중의 액상 수단(16) 속으로 미리 방출되지 못하게 조절하게 하는 것이다. 수단(16)은 액상수단(16) 대해 미소환제(13)의 벽(15)에 걸쳐 약제(14)가 나타내는 농도기울기 또는 삼투압과 거의 같거나 그 보다 큰 삼투압이나 농도를 액상수단(16)중에서 나타나게 함으로써 약제(14)의 방출을 조절한다. 예를 들자면 삼투압(π_t)을 나타내는 약제(14) 또는 삼투압(π_t)을 나타내는 삼투성의 유효한 용질과 혼합된 약제(14)의 경우에 있어서 액상수단(16)이 나타내는 삼투압은 π_L과 같거나 π_L보다 훨씬 큰 즉 π_L

π_t이다. 이러한 발명상의 특징이 있으므로해서 저장도중 약물방출이 거의 없는 방출계를 저장할 수 있는 수단이 제공되기도 한다.

액상수단(16)의 삼투압 또는 농도는 액상수단(16)에다 조성물을 첨가하여 조절할 수 있다. 조성물은 분말, 입자, 결정, 스트립, 필름, 과립, 섬유등 어떠한 물리적인 형태를 가져도 된다. 더우기 조성물은 약제, 삼투제 또는 삼투중합체로된 것이라도 좋다. 삼투제는 삼투적으로 유효한 화합물 또는 삼투적으로 유효한 용질로 알려져 있다. 약제로는 미소환제중의 약물보다 상이하거나 같은 약물이면 된다. 약제와 혼합하는데 사용되는 대표적인 삼투제로는 카르복실산[예 : 디카르복실산, 트리카르복실산, 히드록시디카르복실산, 히드록시트리카르복실산, 디히드록시카르복실산]이 있는데 그 예로서는 타르타르산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산 이들의 혼합물등이 있다. 삼투적으로 유효한 용질의 예로서는 염화나트륨, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산칼륨등과 탄수화물(예 : 라피노오스, 뉴크로오스, 글루코오스, 락토오스, 갈락토오스, 알트로오스, 단당류, 이당류, 다당류, 이들의 혼합물)이 있다.

알코올의 예로는 소르비톨, 만니톨등이 있고 겔의 예로는 아라비아고무, 한천, 아카시아, 트라가간트등이 있으며 액체에 첨가되는 기타 성분으로는 우레아, 이노시롤등과 삼투성 용질이 있다. 삼투성 용질은 숙주및 미소환제와 적합성이 있는 물리적인 형태로 존재한다. 여러가지 삼투적으로 유효한 화합물로된 용액의 삼투압과 미소환제 제조에 사용된 약물같은 약제로된 용액의 삼투압은 순수한 물과 분석대상인 용액과의 사이의 증기압을 삼투압계로 측정한 다음 표준열역한 원리에 따라 증기압을 삼투압 차이로 전환시킨다. 사용되는 삼투압계는 Hewlett Packard사의 Model 320B(Vapor Pressure Osmometer)가 있다. 열역한 원리를 사용하여 삼투압을 측정하는 방법은 미국특허 제4, 160, 020호와 제4, 576, 604호에 나와 있다.

제 3 도는 본 발명의 방출계의 개방된 단면인데 삼투압 원리에 의해 약물을 방출하는 미소환제(13) 다수가 예시되어 있다. 제 3 도에서 미소환제(13)는 장시간의 삼투파열 과정에 의해 약제(14)를 방출하는 벽(15)으로 되어 있다. 현재 바람직한 실시태양에 있어서 유익한 약제(14)는 약물이다. 한가지 실시태양에 있어서 약물은 증류수에 대하여 벽(15)에 걸쳐서 삼투압 기울기를 나타내는 치료시 허용되는 염같은 삼투성 용질의 형태로 존재하거나 증류수에 대하여 벽(15)에 걸쳐서 삼투압 기울기를 나타내는 삼투적으로 효과적인 용질과 약물을 혼합한다. 제 3 도에 있어서, 설명된 실시태양에 있어서 유체수단(16)을 미소환제(13)중의 약물(14)의 농도와 같거나 큰 농도가 되게 함으로써 초기농도 기울기가 거의 0이 되게 한다.

벽 (15)을 제조하는데 사용된 벽형성 조성물은 사용부위에 존재하는 외부유체의 통과에 대해 투과성이고 약물과 삼투성 용질의 통과에 대해서는 비투과성인 물질로 되어 있다.

대표적인 물질로서는 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰루오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 치환도(DS)가 1까지이고 아세틸함량이 21%인 셀룰로오스 아세테이트, 치환도가 1-2이고 아세틸함량이 21%-35%인 셀룰로오스 디아세테이트, 치환도가 2-3이고 아세틸함량이 35%-44.8%인 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로오스 반투과성 폴리우레탄등이 있다. 삼투성벽을 팬코우팅(pan coating), 분무코우팅, 유체공기부유코우팅(Wurster fluid air-suspension coating), 퇴과현상법(coacervation techniques)등에 의해 여러가지 두께로 해서 약물 주위에다 코우팅 한다. 염화메틸렌-메탄올, 염화메틸렌-아세톤, 메탄올-아세톤, 에틸렌 디클로라이드-아세톤 등과 같은 유기용매를 사용하여 벽을 형성시킨다. 삼투성벽 형성물질과 그 형성방법 및 삼투성 파열방법에 대해서는 미국특허 제2, 799, 241호, 제3, 952, 741호, 제4, 014, 334호 및 제4, 016, 880호에 나와 있다.

한가지 실시태양에 있어서 순수한 약물(14) 또는 약물(14)과 삼투적으로 유효한 용질이 환제(13) 속에 혼합되어 존재할 때의 입자크기는 0.1-1000마이크론인데 바람직한 평균입자 크기는 약 0.5-300마이크론이다.

약제용질의 표면적과 평균직경을 측정하는 방법은 여러가지 문헌에 나와 있다.[J. Am. chem. soc., Vol. 6, p 309, (1938) ; The Surface Chemistry of Solids, by Gregg, 2nd Ed., (1961), Remhold Corp., (New York)사 발행 ; Absorption, Surface Area and Porosity, by Gregg et al, (1967), Academic Press (New York)사 발행 ; Physical Absorption of Gases, by Yound et al., (1962), Butterworth and Co., Ltd., (London) 발행 ; Fine Particle Measurements, by Valla (1959), Macmillan Co(New York)사 발행 참조].

삼투파열환제(13)의 벽(15)형성에 사용되는 중합체 필름의 투과성 또는 불투과성을 확인하는 방법에 관해서는 여러가지 문헌에 나와 있다.[Proc., Roy. Sci., London, Series A, Vol. 148, (1935) ; J. Pharm, Sci., Vol. 55, pp 1224-29, (1966) ; Diffusion in Solids, Liquids and Gases, by Jost, Chapter XI, pp 436-88, (1960), Academic Press (New York)사 발행 참조] 중합체벽(15)과 더불어 중합체 필름의 응집 일체성을 능가하는 환제중의 유체정압에 의하여 중합체 필름에서의 삼투 파열구 생성정도를 측정하는 방법은 압력으로 변형 및 기계적인 거동측정법으로 예측한 방법에 따라 결정하거나[Modern Plastics, Vol. 41, pp 143-44, 146 and 186, (1964) ; Handbook of Common Polymers, by Scott et al., pp 588-609 (1971), CRC Press (Cleveland, OH)사 발행 ; Machine Design, pp 107-11, (1975) ; J. Sci. Instruments, Vol. 42, pp 591-96, (1965) 참조] Instron 시험기[Instron Corporation of Canton, MA]를 사용하여 중합체의 기계적인 응력-변형 패턴을 측정하여 결정한다.

제 4도에는 본 발명에 의한 또다른 방출계가 나와 있는데 미소환제(17)는 유체수단(16)중에 초기에 존재하는 미소환제(17)의 벽(19)으로 둘러쌓인 약물(18)로 되어 있다. 예시된 실시태양의 벽(19)은 왁스가 혼합된 지방에스테르로 되어 있는 조성물로 구성되어 있다. 대표적인 지방에스테르로는 트리글리세릴 에스테르, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 디도코사노에이트, 글리세릴 트리도코사노에이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 모노데코네이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리데세노이트가 있다.

한가지 대표적인 실시태양에 있어서 벽면형성용 조성물에 포함되는 왁스는 비스왁스, 세틸팔미테이트, 스페르마세틱왁스, 카노바왁스, 세틸미리스테이트, 세틸세로테이트, 스테아릴 팔리테이트, 스테아릴 미리스테이트, 라우릴 라우레이트중에서 선택된다.

바람직한 임의의 실시태양에 있어서 본 발명에 의한 미소환제는 장용성피(enteric coat)로 되어 있다. 장용성피는 미소환제로된 벽의 외부표면과 접촉하거나 장용성 조성물로 벽을 만든다. 장용성피는 미소환제가 위장을 통과하는 동안 위장내에서 용해하지 않거나 붕해하지 않는 장용성 물질로 제조한다. 장용성피 또는 장용성벽을 제조하기 적합한 장용성 물질로는 (a) 소장내에 있는 효소에 의해 소화되는 장용성 물질 ; (b)이온화성 다중산(polyacid)을 함유한 장용성 물질 ; (c) 이온화성 카르복실기가 있는 긴사슬의 중합체인 장용성 물질등이 있다.

대표적인 장용성 물질로는 다음과 같은 것들이 있다 : (d) 셀룰로오스 아세틸프탈레이트, 셀룰로오스 디아세틸프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세틸프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 소디움 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르프탈레이트, 셀룰로오스 에테르프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리토류염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 칼슘염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트의 암모늄염, 셀룰로오스, 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사히드로프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트등으로 되어 있는 프탈레이트 무리중에서 선택되는 것 ; (e) 케라틴, 케라틴 산다락-톨루, 살롤(salol) 살롤 베타-나프틸 벤조에이트와 아세토탄닌, 페루발삼의 살롤, 톨루의 살롤, 고무 매스틱이 있는 살롤, 살롤과 스테아르산, 살로과 쉘락으로 되어 있는 무리중에서 선택되는 것 ; (f) 포르말화한 단백질, 포르말화한 젤라틴, 포르말화되고 교차결합된 젤라틴 및 교환수지로 되어 있는 무리중에서 선택되는 것 ; (g) 미리스트산-수소첨가 동유-콜레스테롤, 스테아르산-양지방(羊脂肪), 스테아르산-톨루발삼, 스테아르산-동유로 되어 있는 무리중에서 선택되는 것 ; (h) 쉘락, 암모니아화 쉘락, 암모니아화 쉘락-살롤, 쉘락-양지(羊脂), 쉘락-아세틸알코올, 쉘락-스테아르산-톨루발삼, 쉘락-n-부틸 스테아라텔로 되어 있는 무리중에서 선택되는 것 ; (i) 아비에트산, 메틸아비에테이트, 벤조인, 톨루발삼, 산다락, 톨루가 있는 메스틱, 아세틸 알코올과 메스틱으로 되어 있는 무리중에서 선택되는 것 ; (j) 쉘락과 셀룰로오스 아세테이트, 전분 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐산 프탈레이트, 2-에톡시-5(2-히드록시에톡시메틸)셀룰로오스 프탈산, 탄수화물의 산프탈레이트, 제인(zein), 알킬수지-불포화 지방산-쉘락, 콜로포니, 제인과 카르복시 메틸셀룰로오스의 혼합물로 되어 있는 무리중에서 선택되는 것, 장용성물질에 대해서는 문헌에 나와 있다[Remington's Pharmceutical Sciences, 13th Ed., pp 604-05, (1965), Mack Publishing Co., (Easton, PA)출판].

에스테르와 왁스로 되어 있는 조성물은 사염화탄소, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 에테르, 벤젠, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 이소프로필 알코올중에서 선택되는 유기용매를 사용하여 약물 주위에서 코우팅 된다.

미소환제(17)를 담체(16)중에 분산시켜 미소환제가 고장성(hypertonic) 에멀젼과 같이 일체성을 유지하도록 한다. 위장관중에서 8-12시간동안 서서히 붕해하는 미소환제를 제조하는 방법과 여기에 사용되는 지방에스테르, 왁스, 용매에 대해서는 미국특허 제2, 793, 979호에 나와 있다. 저장도중 미소환제의 일체성을 유지할 수 있게 pH가 조절된 액체 담체중에서 미소환제를 저장하기도 한다. 예컨데 미소환제를 낮거나 높은 pH를 가진 액체중에서 저장하여 벽면과 외피가 완전한 상태로 보존되게 하고 경구투여했을 경우 벽면이나 외피가 위장의 산성 pH 또는 소장의 염기성 pH와 접하면 각각의 생물학적인 조건에서 환제의 내용물을 방출하게 된다.

제 5 도는 본 발명에 의한 또다른 방출계를 예시한 것이다. 제 5 도에서의 방출계는 약물(21)을 에워싸고 있는 벽(22)이 있는 미소환제(20)로 되어 있다. 벽(22)은 약물의 방출속도 조절 물질로 되어 있다. 즉 약물(21)은 벽(22) 속에서 용해하여 수시간에 걸쳐 조절된 속도로 벽(22)을 통과한다. 미소환제(20)를 액체수단(16)중에서 저장한다. 액체수단은 액체벽에서 벽속에 있는 용액으로부터 약물이 염색되어 나오는 매체나 pH로 되어 있어서 벽면을 통한 약물의 확산을 지연시킨다. 투여하면 생물학적인 조건에 의하여 벽속으로 약물이 확산해 들어가서 소기의 치료효과를 나타내게 된다.

약물방출 속도 조절확산벽을 구성하는데 쓰이는 물질로는 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 염화 비닐리덴-아크릴로니트릴 공중합체, 폴리프로필렌, 실리콘등이 있다. 위에 나온 방법에 따라 벽을 만들며 벽(22) 제조에 적당한 물질은 미국특허 제3, 938, 515호, 제3, 948, 262호 및 제4, 014, 335호에 나와 있다.

벽(22)을 통과하는 약물(21)의 방출속도는 표준방법에 따라 쉽사리 결정된다. 이러한 방식으로 미소환제로부터 약물의 방출에 대한 약물방출 속도 조절벽 및 특히 유용한 물질을 선택한다. 투과법, 흡수/탈착법등과 같은 여러가지 방법을 사용하여 투과성을 측정한다. 특히 적합한 것으로 보이는 한가지 방법은 물질의 필름을 캐스팅하거나 가열압착하여 1-60mil의 두께가 되게하는 것이다. 이 필름을 각각 일정온도(37℃가 대표적임)로 유지된 급속교반(예 : 150rpm)된 약물의 포화용액과 급속 교반된 용매욕 사이의 벽으로 사용한다. 용매욕에서 주기적으로 시료를 채취해서 약물농도를 분석한다. 용매욕 중의 약물농도를 시간에 대해 플로트하여 물질의 투과상수(P)를 다음의 Fick의 확산 제1 법칙에 따라 계산한다.

플로트의 기울기 = (Q₂-Q₁)/(T₂-T₁)=p AC/h,

위의 식에서

Q₁=t₁인 때의 수용체 용매중의 약물의 누적량

Q₂=t₂인 때의 수용체 용매중의 약물의 누적량

T₁=1차 시료 (Q₁)의 경과시간

t₂=2차 시료 (Q₂)의 경과시간

A=막의 면적(㎠)

C=약물의 초기농도

h=막의 높이(㎝)

플로트의 기울기, 즉 (Q₂-Q₁)/(t₂-t₁)을 구하고 A,C 및 h의 기지의 값 또는 측정값을 사용해서 위의 식을 풀면 주어진 약물에 대한 물질의 투과상수(P ㎠/time)를 쉽게 구하게 된다.

상이한 약물방출 조절물질을 통한 방출속도는 공지 표준방법 [J. Pharm.Sci., Vol. 52, pp 1,145-1, 149 ; ibid., Vol. 53, pp 798-802, (1964) ; ibid., Vol. 54, pp 1,459-1,464, (1965) ; ibid., Vol. 55, pp 840-43 and 1,224-1,239, (1966) ; Encyl, Polymer Sci. Technol., Vols. 5 and 9, pp 65-82 and 794-807, (1968) ; 미국특허 제3, 845, 480호, 제3, 845, 761호, 제3, 896, 819호]에 따라 쉽사리 확인할수 있다.

제 6 도는 본 발명에 의한 또다른 방출계이다. 제 6 도에서의 방출계는 기공형성제(25)를 함유하며 약물(26)의 핵을 둘러싸는 벽(24)이 있는 미소환제(23)로 되어 있다. 미소환제(23)를 액체수단(16)중에 분산시킨다. 벽(24)은 미세다공질 올레핀 중합체, 비닐중합체, 스티렌 중합체, 아크릴레이트 중합체, 아크릴로니트릴 중합체, 비닐리덴 중합체, 아미드 중합체, 에스테르 중합체, 페놀계 중합체, 알데히드 중합체, 고무 중합체, 유기규소 중합체등 가운데서 선택되는 벽면형성 물질로 되어 있다. 중합체 조성물 중에는 약물방출계가 사용조건에 있을 때 벽(24)으로부터 침출되는 기공형성제를 함유한다. 대표적인 기공형성제로는 알칼리금속염, 알칼리 토금속염, 단당류, 이당류, 다당류, 다가알코올등이 있다. 한가지 바람직한 실시태양에 있어서의 기공형성제는 만니톨과 소르비놀 같은 다가알코올이다. 실제로 위장관에 있어서 기공형성제(25)는 벽 (24)에서 방출되어 버림으로써 약물(26)이 위장관에 투여될 수 있는 출구를 형성하게 된다. 액체(16)에다 용해도 개선제를 첨가하거나 액체(16)를 완충시켜 기공형성제(25)의 침출을 지연시키거나 액체의 pH를 조절하여 기공형성제와의 용해도를 불량하게 하거나 실제로 불용화 하게 함으로써 약물(26)의 방출을 지연시킨다.

제 7 도는 본 발명의 또다른 실시태양이다. 이 실시태양에 있어서 미소환제(27)는 약제제의 핵(29)을 둘러싸고 있는 침식성 벽(28)으로 되어 있다. 벽 (28)은 사용조건하에서 조절되고 계속적인 속도로 생체침식을 하는 생체침식성 중합체 조성물로 되어 있다. 벽(28)형성용으로 적합한 생체침식성 물질로는 생체침식성 다가산이나 알칼리 이동교차 결합된 다중전해질, 생체침식성 다중카르복실산, 생체침식성 폴리에스테르, 생체침식성 폴리아미드, 생체침식성 폴리이미드, 생체침식성 다중락트산, 생체침식성 다중글리콜산, 생체침식성 폴리오르토에스테르, 생체침식성 폴리카르보네이트등이 있다. 벽을 제조하는데 사용되는 중합체는 산성 또는 염기성 액체 요소중에서의 중합체의 작용에 입각해서 선택한다. 예를 들자면 수소이온이나 히드록실 이온이 침식성 중합체의 침식을 시작하면 액체는 반대쪽 이온 특성을 가지게 된다. 위장관의 액체 조성물에 상응하는 액체 요소를 공급하고 예로서 중합체가 산에 불안정한 경우 액체요소를 중성 또는 염기성 pH가 되게 한다. 따라서 본 발명에서는 수단(16)의 pH를 조절함으로써 미소환제로부터의 약물의 방출을 지연시키는 실시태양이 추가되어 있다. 벽(28)을 제조하는 방법과 여기에 쓰이는 중합체에 관해서는 미국특허 제3, 811, 444호, 제3, 867, 519호, 제3, 888, 975호, 제3, 971, 367호, 제3, 993, 057호 및 제4, 138, 344호에 나와 있다.

침식성 중합체의 침식속도에 관해서는 여러문헌[Controlled Release of Bioactive Materials, edited by Baker, pp 1-17, Academic Press 출판(1980) ; CRS Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems, edited by Heller, Vol. 1, pp 30-90, (1984) ; Erodible Controlled Release Systems, edited by Baker and Lonsdale, pp 235-242, ACS 출판(1976) ; Controlled Release From Eridible Slabs, Cylinders and Spheres, by Hopfenberg. pp 229-234, ACS 출판(1976) ; Blok. J. Int. Biodetn. Bull., 11, pp 78-84, (1975) ; Recent Advances in Drug Delivery Systems, edited by Heller, pp 101-21, (1984), Plenum Press (New York) 출판]에 나와 있다.

"약제"란 약물을 포함한다. "약물"에는 인간 및 온혈동물에 있어서 국부적 내지 전신효과를 나타내는 약리학적으로 활성인 물질을 포함한다. 방출되는 활성약물로는 중추신경계에 작용하는 약물, 억제제, 최면약, 진정제, 정신활동제, 안정제, 항경련약, 근육이완제, 항파킨슨제, 진통제, 소염제, 호르몬제, 항히스타민제, 피임약, 교감신경흥분약, 비충혈제거제, 이뇨제, 구충제, 항종양제, 저혈당제, 전해질, 안약, 강심제등이 있다.

수용성이며 본 발명의 고안에 의해 방출되는 약물의 예로는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프로산, 염화칼륨, 염산메카밀아민, 염산 프로시안아미드, 황산암페타민, 염사 벤즈헤타민, 이소프로테르놀 술페이트, 염산메탐페타민, 염산 펜메트라진, 염화벤타네콜, 염화메타콜린, 황산 아트로핀, 염화메타스코폴라민, 요오드화 이소프로파미드, 염화 트리디헥쎄틸, 염산 옥스프레놀롤, 염산 메토프롤롤, 염산시메티딘, 덱스트로메토르판등이 있다.

물에 대해 제한된 용해도를 가지며 본 발명의 고안에 의해 방출되는 약물의 예로는 염산, 메클리진, 페녹시벤자민, 티에틸페라진 말레에이트, 아니신돈, 에리트리틸 티트라니트레이트, 디족신, 레제르핀, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술프이속사졸, 에리트로마이신, 프로제스틴, 에스트로진, 프로제스 타티오날, 코르티코스테로이드등이 있다.

본 발명의 고안에 의해 방출되는 기타 약물의 예로는 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술리닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 프로파놀롤, 메트로프롤롤, 옥스프레놀롤, 티몰롤, 클로니딘, 테오필린, 락트산 제일철, 페녹시벤자민, 바클로펜, 푸로세미드등이 있다.

유익한 약물에 대해서는 여러문헌[Pharmaceutical Sciences, by Remington, 14th Ed., 1979, Mack Publishing Co., ; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, by Falconer et al., (1974-1976), Saunder Company ; Medicinal Chemistry, 3rd Ed., Vols. 1 and 2, by Burger, Wiley-Interscience Co.]에 나와 있다.

약물을 여러가지 형태로 미소환제중에 존재할 수 있는데 즉 미변환 분자, 분자상 착물, 치료적으로 허용되는 염(예 : 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 올레산염등)이 그 예이다. 산성약물의 경우 금속염, 아민 또는 유기양이온, 4차암모늄염을 사용한다. 에스테르, 에테르 및 아미드 같은 약물의 유도체를 사용한다. 물에 불용성인 약물은 수용성 유도체인 형태로 하여 용질상태로 사용함으로써 방출시키는데 효소에 의하거나 체내 pH또는 기타 대사과정에 의해 최초의 생물학적으로 활성인 형태로 전환시킨다.

미소환제중의 약물함량은 보통 약 10-50㎎이다. 주어진 량의 액체 수단중의 미소환제의 수는 액체1㎖당 10-1000 또는 그이상이다. 외부벽과 약물의 내부핵으로 되어 있는 미소환제의 직경은 약 50마이크론-4000마이크론인데 최소한 200마이크론 정도라야 바람직하다. 벽의 두께를 약물 방출의 조절이 가능하게 여러가지로 하는데 대표적인 예로는 0.01㎜-3.00㎜이다.

본 발명은 실시예에 따라 설명한다.

[실시예 1]

액체요소중에 함유된 기침 억제제로된 미소환제를 포함하는 경구투여용 제형을 다음과 같이 제조한다 : 먼저 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드와 숙신산을 0.5-1의 비율로 해서 혼합한 후 비이드(bead)형태의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합하고나서 반경이 각각 0.1, 0.2 및 0.3㎜인 크기의 세가지로 등분한다. 구형(球形) 비이드를 벽면형성용 조성물로 코우팅한다. 이 조성물은 아세틸함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트와 아세틸함량이 29%이고 부티릴 함량이 17%인 셀룰로오스 아세테이트로 되어 있다. 셀룰로오스 아세테이트와 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 혼합비율은 50 : 50이고, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 투과도(k)는 2×10^_5㎝. mil/hr이며 셀룰로오스 아세테이트의 투과도(k)는 10^_4㎝.mil/hr 이다. 벽면형성용 조성물을 염화메틸렌을 함유한 유기용액으로부터 벽에다 1 : 1의 비율로 실시한다. 그 다음에는 용매를 환제로부터 제거하고 미소환제를 실온에서 건조시킨 다음 레몬팅크제 5㎖, 오렌지 팅크제 5㎖, 소디움 사카라이드 0.5gm 프로필렌글리콜 65㎖, 글리세린 15㎖ 및 소르비톨용액 100㎖로된 액체에다 가한다. 이 제형을 제 8 도에 있는 바와 같은 용기(30)에 저장한다. 용기(30)에는 주입요소(31)를 구성하여 액체(16)중에 있는 미소환제(13)를 스푼에다 부어 환자에게 투여한다.

[실시예 2]

본 실시예에서는 덱스트로메토르판과 만니뽈릉 건조입자상태로 하여 10 : 1의 비율로 혼합하는것 외에는 실시예 1의 방법을 따라 다른 제형을 제조한다. 입자를 유체공기 부유기중에서 에탄올과 에틸셀룰로오스로 된 조성물로 코우팅하여 약물의 핵을 셀룰로오스로된 벽으로 둘러싸 주어 미소환제를 만든다. 미소환제로부터 용매를 진공제거한 후 소르비톨, 프로필렌글리콘, 알코올, 물 및 오렌지오일로된 용액과 환제를 혼합한다.

[실시예 3]

페닐프로판올아민 염산염, 락토오스 및 마그네슘 스테아레이트로된 약물핵 조성물을 유체 공기 부유기중에서 에탄올과 에틸셀룰로오스로된 조성물로 코우팅하여 약물핵을 에틸셀룰로오스로된 벽으로 둘러싸 주어 미소환제를 만든다. 미소환제로부터 용매를 진공제거한 후 소르비톨, 프로필렌글리콜, 알코올, 물 및 오렌지오일로된 용액과 환제를 혼합한다.

[실시예 4]

에틸셀룰로오스와 에탄올 대신에 아세틸함량이 39%인 셀룰로오스 아세테이트를 사용하여 염화메틸렌-메탄올 벽면형성용 용매중에서 위의 제조방법을 반복하거나 약물핵 주위에 폴리(2,2-디옥소-트란스-1,4-시클로헥산 디메틸렌 테트라히드로푸란)으로된 생체침식성 벽면을 형성시켜줌으로써 위의 제조방법을 반복한다. 이 생체침식성 중합체를 80-90℃로 가열한 다음 약물핵 주위에 코우팅한다. 위의 두가지 제조방법에서 제조된 미소환제를 고장성 액체에다 가한다.

[실시예 5]

폴리비닐피롤리돈 40g과 테오필린 375g을 혼합, 반죽하여 과립화 압출기를 통과시켜 평균직경이 0.1㎜인 약물핵을 제조함으로써 우선 지연방출성 미소환제를 만들어 제형을 제조한다. 115-120에서 건조한 다음 약물핵을 공기부유기중에서 에틸셀룰로오스로된 벽으로 코우팅하여 미소환제를 얻는다. 이 미소환제를 분말젤라틴(type A), 0.8g, 식용유 50㎖ 및 물 100㎖로된 액체에다 가한다. 이 액체는 공지방법[Pharmaceutical Sciences, by Remington, 14th Ed., (1970), p 1492, Mack Publishing Co. 출판)에 따라 제조한다. 제형을 기관지 확제로 경구투여하여 천식을 치료하고 폐혈관 확장제와 평활근 이환제로 하여 투여하기도 한다. 기타 형태의 테오필린, 즉 테오필린 소디움 아세테이트, 테오필린 소디움 글리시네이트, [7-(2,3-디히드록시프로필)]테오필린, 테오필린 메글루민, 테오필린 모노에탄올 아민을 제형으로 하여 사용할 수 있다.

[실시예 6]

또다른 제조에 있어서 에틸셀룰로오스-물, 70 : 30의 용액(7.5% w : v) 400㎖을 테오필린 375g, 만니톨 150g 및 마그네슘 스테아레이트 475g과 혼합, 반죽하고 과립 압출기를 통과시켜 먼저 지연방출성 미소환제를 제조함으로써 제형을 얻는다. 이것을 115°-120℉에서 건조시킨 다음 약물핵을 20메쉬 스크린을 통과시키고 공기 부유기에서 에틸셀룰로오스로된 벽으로 코우팅해서 미소환제를 얻는다. 이 미소환제를 젤라틴 분말(type A) 0.8g, 타르타르산 0.8g, 시트르산 0.1g, 아스코르브산 0.1g, 알코올 6㎖, 식용유 50㎖ 및 물 100㎖로된 액체에다 가한다. 이 액체는 공지방법[Pharmaceutical Sciences, by Remington, 14th Ed., (1970), p 1492, Mack Publishing Co. 출판]에 따라 제조한다. 이 제형을 기관지 확장제로하여 경구투여 함으로써 천식을 치료하고 폐혈관 확장제 및 평활근 이완제로 하여 투여하기도 한다. 기타 형태의 테오필린 즉 테오필린 소디움 아세테이트, 테오필린 소디움 글리시네이트, [7-(2,3-디히드록시프로필)]테오필린, 테오필린 메글루민, 테오필린 모노에탄올아민을 제형으로 하여 사용할 수 있다.

[실시예 7]

약물핵을 식용점결제로 분무하고나서 약물분말로 처리해줌으로써 미소환제로된 기타 방출계를 제조한다. 약물이 코우팅된 핵을 적당한 식용의 장용성 코우트로 코우팅해 주어 코우팅된 장용성 미소환제를 만든다. 바람직한 제조방법으로는 본 발명의 이러한 실시태양에 있어서 최소한 한가지의 장용성 코우트를 해주는 일이지만 1회 이상의 코우팅을 해주는 것이 보통인데 대개 1회-20회 코우팅한다. 미소환제 제조방법은 미국특허 제3, 365, 365호에 나와 있다.

[실시예 8]

또다른 실시태양에 있어서, 슈크로오스 같은 탄수화물의 핵에 증류수나 탈염수로 습윤시킨 활석, 전분, 갈락토오스 및 항생제인 에리트로마이신 같은 의약으로된 혼합물을 살포해서 미소환제를 만든다. 환제를 건조시킨 다음 케라틴, 알긴산칼슘, 쉘락, 부분가수분해된 스티렌-말레산 공중합체, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 하이드로겐프탈레이트중에서 선택되는 무독성의 장용성 벽면 형성제로된 외층으로 코우팅한다. 마지막으로 미소환제를 경구 투여하기에 적합한 산성액체중에 분산 및/또는 현탁시켜 위장관으로 투여한다. 미소환제 제조방법은 미국특허 제3, 081, 233호에 나와 있다.

[실시예 9]

삼투압계로 확인한 삼투압이 100기압인 약물을 과립화하여 입자 반경이 0.1-0.5㎜인 입자로 만든다. 벽면형성용 중합체를 1 : 1의 비율로 하여 약물에다 코우팅한다. 파열시의 반경증가와 입자의 최초 반경과의 비율로 정의되는 신장율은 0.5이다. 코우팅 공정용으로 선택된 중합체는 여러가지 흡수특성이 있기 때문에 수분함량이 30%, 즉 X=0.3이 된다. 각 미소환제의 삼투현상에 의한 파열시간은 제 9 도에 나와 있다. 제 9도에서 Tb(Hr)은 미소환제의 파열시간(hrs)이고, R₀는 코우팅되지 아니한 입자의 반경(㎜)이며 X는 벽면에 있는 물의 분율이다. 제 9 도에서 분명히 알 수 있는 것은 제제의 총질량은 상이한 신장율과 흡수율을 가진 여러가지 중합체로 코우팅되는 입자의 여러가지 질량분율로 제조한다.

[실시예 10]

액체중에 미소환제가 있는 약물 방출계를 제조한다. 벽면이 삼투압에 의해 파열되어 위장관중에서 미소환제의 벽면내에 약물방출 오리피스를 형성함으로써 미소환제가 약물을 방출하게 된다. 삼투압이 40기압인 약물의 삼투성 입자로부터 미소환제를 만들어 약물을 0.1, 0.2 및 0.3㎜ 크기의 구형으로 했다. 벽면을 가진 중합체의 신장율은 0.5㎜였고 수분 투과도는 25×10^-8㎠/hr였으며 약물의 밀도는 1.2g/㎖였다. 약물 1g 은 제10도에 있는 바와 같이 입자반경에 따라 방출속도와 파열시간을 나타내었다. 제10도에서 R₀(㎜)은 입자반경(㎜)이고 방출속도(gr/hr)는 시간당gr으로 나타낸 약물의 방출속도이다. 제10도로부터 연구결과에 의하면 입자 혼합물에 의해 아래의 식(a)에 따른 방출속도를 구할 수 있는데

R=f₁R₁+f₂R₂+f₃F₃(a)

위의 식에서 f₁,f₂,f₃은 속도 R₁, R₂및 R₃에서 나타나는 입자의 분율이다. 약물인 덱스트로판 하이드로브로마이드는 삼투압이 40기압이다. 수용액중에서의 삼투성 용질인 슈크로오스를 삼투압이 40기압이상 되게 제제화한다.

[실시예 11]

벽면의 삼투성 파열로 인해 약물을 방출하는 약물방출 오리피스를 형성하는 미소환제로부터의 약물방출은 다음에 나오는 설명과 식으로부터 알 수 있다. 미소환제 내부에 있는 조성물에 비하여 저장성인 수성매체중의 삼투파열성 미소환제는 물을 그속으로 흡수한다. 미소환제의 벽면내에 형성된 오리피스가 없으면 흡수된 수성액체에 의해 미소환제는 팽윤되고 체적증가가 일어나며 이시간동안 (△t₁)계로부터의 약물방출속도는 지체된다. 내부 유체정압이 벽면을 파괴하는데 필요한 압력을 능가하게되면 시간 △t₂동안 방출속도는 최대로 증가한 다음 약물핵으로부터 모든 과잉의 고체가 방출되고 나면 그 속도는 다시 감소한다. 대표적인 곡선이 제11도에 있다. 삼투파열성 미소환제로부터의 방출속도는 식(1)과 같고 식(1)에서의 (dV/dt)_t는 식(2)로 주어진다.

(1)

(2)

위의 식(1)과 식(2)에서 C는 유체역학적으로 펌프된 약물용액의 농도이고, (dm/dt)_D는 벽을 통해 확산하여 방출된 약물의 양이며, (dV/dt)_t는 미소환제로부터 펌프된 용액의 총체적인데 이것은 아래의 식(3)에 있는 바와 같이 미소환제가 흡수한 수분의 체적에서 단위시간당 미소환제의 체적증가분(dV/dt)_v을 뺀것과 같다.

(3)

더우기, 위의 식에서 A는 벽의 면적, h는 벽두께, σ는 벽의 반사계수, △π와 △P는 벽의 내부와 외부 사이의 삼투성 및 유체정력학적 압력차이다. t=0인때부터 오리피스가 없이도 소량의 약물은 벽을 통한 확산에 의해 방출되는데 그 량은(dm/dt)_D이다. 이 시간동안 (△t₁) 체적증가는 흡수된 체적과 같다. 즉 식(3a)와 같다.

(3a)

시간 △t₁동안 늘어나는 체적의 영향은 두가지이다. 즉 첫번째는 약물방출 속도의 지연효과이고 두번째는 계의 0차 방출속도는 비 0차속도에서 방출되는 약물양이 식(4)로 주어지기 때문에 상당히 단축된다는 것이다.

(4)

위의 식에서 V는 파열시의 체적인데 변형되지 아니한 체적보다 크다. S는 약물의 용해도이다. 식(5)에 따라 0차 속도로 방출되지 아니한 질량은 식(5)와 같다 :

(5)

그 이유는 제11도에 있는 체적 변형은 가소성이거나 영구적이기 때문이다. 따라서 벽의 기계적인 성질을 선택하여 함수(dV/dt)_v을 압력이나 신장율의 함수로서 조절함으로써 제11도에 있는 바와 같이 벽의 가소성 변형에 의해 얻어지는 기본 스파이크식 곡선에 따라 몇가지 방출속도 단면을 프로그램할 수 있고 탄성벽을 선택함으로써 제12도와 같은 곡선을 얻게된다. 제12도에서 △t는 탄성변형, △t₂는 탄성회복, △t₃은 삼투성 펌프동력학 성질이다. 따라서 변형이 없이 초기의 구멍형성이 일어나는 취약한 벽을 선택함으로써 제13도와 같이 미소환제에 대한 0차 방출속도를 얻게되는데 제13도에서 a는 취약성의 단편이고 b는 종래의 0차 곡선에 대한 방출속도이다.

제14도는 개방된 부분에 있어서 삼투성 파열 메카니즘에 의해 약물을 방출하도록한 미소환제를 예시한 것이다. 제14도에서 환제(10)를 반투과성벽(33)으로 둘러쌓인 삼투성 약물핵(32)으로 되어 있다. 실제에 있어서 환제(10)가 물속에 있게 되면 삼투현상에 의해 물을 흡수해서 단위시간당의 내부체적 증가는 식(6)으로 주어진다.

(6)

위에서 A는 반투과성벽의 면적이고 h는 벽두께이며, k는 투과상수이고△π는 미소환제 내외부에 있는 용액 사이의 삼투압차이며 △P는 환제 내외부 사이의 유체정력학적 압력차이다.

내부체적은 V₀(시간 0일 때의 체적)에서부터 Vb(파열시간 tb에서의 체적)까지 팽창한다. 파열시간은 식(6)과 식(7)로부터 구한다.

(7)

h, k, A, π 및 P는 모두 체적의 함수들이고 계내부에 있는 용액이 포화될 때 초기 팽윤단계도중 식(8)은 다음과 같이 되고

(8)

외부용액의 삼투압이 무시될 수 있다면 π°는 식(9)로 나타내어지는 바와 같이 체적 V 되기까지의 계내부의 삼투압이다.

(9)

위의 식에서 M_p는 약물입자의 질량이고 S는 약물의 용해도이다. 따라서 대부분의 경우에 있어서 파열체적 V_b은 식(8)과 식(9)로 주어지는 V보다 작다. A,h 및 V는 식(10)과 식(11)에서처럼 계의 반경 r의 함수로 나타내어진다.

(10)

(11)

약물벽이 일정체적에서 변형한다고 가정하면 식(12)가 된다.

(12)

벽의 두께가 얇은 계에 있어서 벽의 질량은 식(13)으로 주어진다.

(13)

위의 식에서 P_c는 벽의 밀도이다. 약물의 질량은 식(14)로 주어진다.

(14)

위의 식에서 P_p는 약물의 밀도이다. 식(13)과 식(14)로부터 약물 대 벽의 중량과의 비는 식(15)로 주어진다.

(15)

P_p

P_c라 가정하면 식(16)과 같이 된다.

(16)

따라서 삼투압에 비해 유체정력압 P를 무시할 수 있는 연질벽으로된 계에 있어서 식(7)은 식(12)를 대입하여 간단히 함으로써 식(17)과 같이 된다.

(17)

식(17)은 식(19)와 식(16)을 대입함으로써 식(18)과 식(20)이 된다.

(18)

(19)

(20)

캡슐환제계로부터의 0차 방출속도는 환제계의 각 벽의 삼투성 파열에 따르는데 삼투현상에 의한 약물의 방출은 식(21)로 주어진다.

(21)

질량 M_to인 입자 N개를 가진 약물의 총질량 M₀에 있어서 총표면적이 A_to이면 식(22)와 식(23)은 다음과 같이 식(24)로 된다.

(22)

(23)

(24)

식 (21)에 의한 방출속도중에는 파열시의 면적과 벽두께의 비 A/h가 포함된다. 이 비를 최소값 A₀/h₀과 신장율 E의 함수로서 계산한다. 식(12)에 따라 식(25)가 얻어진다.

(25)

식(25)에 식(12)을 대입하면 식(26)이 된다.

(26)

(27)

식(27)은 식(19)에 의해 존재하므로 식(26)과 식(27)은 식(28)이 된다.

(28)

약물의 입자 N개에 의한 총방출속도는 식(21)과 식(28)로부터 나오므로 다음과 같은 식(29)가 된다.

(29)

N. A₀가 식(24)에서 구해지므로 식(30)은 다음과 같이된다.

(30)

약물 충전량은 식(31)로 주어진다.

(31)

식(16)을 식(30)에 대입하고 나면 식(32)가 된다.

(32)

단일 입자계에 대해서는 식(33)과 식(34)가 얻어진다.

(33)

(34)

파열시간 및 방출속도에 관한 조절은 약물의 특성 및 삼투성(π₀, S), 충전량(L), 약물의 입자(r₀), k를 정의하는 벽의 조성물 및 r=r_b에서 신장된 조건에서 방출이 일어나는 벽의 신장율(Eℓ)을 선택함으로써 프로그램화할 수 있는데 방출속도와 파열시간은 식(35)에서 나타나는 바와 같이 식(33)과 식(20)사이에서 r₀를 제거함으로써 알 수 있는 바와 같이 역비례하고 있다.

(35)

이러한 입자들이 t_z에 있어서의 0차 속도의 지속시간은 Z가 0차 속도일 경우 식(36)과 같이 된다.

(36)

위의 식에서 M_pz는 식(37)에 의해 주어지는 0차 속도에서 방출되는 질량이다.

(37)

위의 식은 r=r₀인 기본 삼투성 펌프에서 나타나는 것과 동일한 관계이다. 식(19)의 r/r₀비로부터 식(38)을 얻게된다.

(38)

식(38)과 식(33)으로부터 다음식(39)을 얻는다.

(39)

따라서 초기의 파열로부터 0차 방출시간까지의 과정을 수치적으로 변경시킴에 있어서 식(39)와 식(20)으로부터 t_z대 t_b의 비를 계산할 수 있다는 것이다. 따라서 그 식은 (40)과 같이 된다.

(40)

위의 식(40)은 t_b=0일 때 Eℓ=인 조건을 제외하고서는 방출계에 대해 유효한 것이다. 미소환제의 비 0차 방출속도는 아래에 있는 바와 같은 식으로 표현된다. 따라서 이러한 연구에 의해 0차시간(t_z)를 지나서는 파열된 환제가 기본적인 삼투성 펌프처럼 방출하게된다. 그러나 팽창된 체적에서는 파열반경과 일치한다. 이러한 비 0차속도는 통상의 방법에 따라 Z가 식(41)에 의한 0차 속도로 나타난다.

(41)

식(11)과 식(19)를 결합시키면 식(42)가 된다.

(42)

식(20), 식(39), 식(34) 및 식(40)으로부터 분명히 알 수 있는 것은 이러한 입자의 방출속도 경향은 신장율 Eℓ에 크게 의존한다. Eℓ

0.5인 작은 값에 있어서 0차 시간은 입자밀도가 1g/㎖이고 약물의 용해도가 0.3g/㎖인 평균적인 약물에 있어서 파열시간의 분율 t_z/t_b=0.3로서 작다.

따라서 각각의 환제에는 대부분 0차에서 방출된 약물이 소량있다. 환제 설계는 k와 파열시간을 조절할수 있도록 상이한 막 조성물과 약물과의 혼합물로 구성한다. 코우팅하는 것외에는 약물충전(L)과 약제제의 삼투압 및 환제의 크기를 필요에 따라 여러가지로 달리하여 제제의 중량분율 몇가지를 조절한다.

벽투과도(k)는 포화된 벽면에 있는 물의 분율로 정의되는 흡수율(X)의 함수이다. 이 함수는 식(43)으로 나타내어지는데 여기서 X=0.02-0.5이다.

k=3.5×10^-8exp(19.7X) (43)

k는 [㎠/hr.atm]이다.

식(20)과 식(43)으로부터 24시간이내에 미소환제에서의 개구파열시간은 신장율 0.1-0.5, 약물충전(L)=0.1-3, 삼투압=-300기압의 범위인데 바람직한 약물입자 크기는 r₀=0.001-0.1㎝이고 벽투과도는 9×10^-5㎠/hr.atm이다. 여기서 알 수 있는 것은 신장율이 큰 중합체에서는 파열시간이 길어진다는 것이다.

[실시예 12]

본 발명에 의한 투여방식에 따라 조절된 속도로 인간을 포함한 동물숙주에게 약물을 투여한다. 이 투여방법은 다음과 같은 단계로 되어 있다 : (A) (1) 약물의 핵이 있는 약물 투약수단과 : (2) 조제수단으로부터 약물의 방출을 조절하며 약물의 핵을 둘러싸는 벽 수단과 : (3) 약물 투약수단으로부터 약물의 방출을 지연시키고 약물조제수단이 다수 있는 액체조성물로된 수단이 있는 약물 방출계를 인간의 위장관내로 경구 투여하고, (B) 위장관이 액체 조성물과 접하여 희석되게 하여 약물 투약수단이 장시간에 걸쳐 약물을 위장관으로 조절된 속도로 방출하도록 한다.

[실시예 13]

프로카인 아미드 염산염, 락토오스 및 마그네슘 스테아레이트로된 약물핵을 공기 부유기중에서 에틸셀룰로오스와 에탄올로된 조성물로 코우팅하여 약물핵을 에틸셀룰로오스로된 벽으로 둘러싸 주어 미소환제를 얻음으로써 또다른 제형을 제조한다. 미소환제로부터 용매를 진공하에 제거하고 나서 소르비톨, 프로필렌글리콜, 알코올, 물 및 오렌지 오일로된 용액과 혼합한다.

Claims

미소환제로된 약물방출 조성물(10)로부터 약물을 조절된 속도로 방출하는 미소환제로된 약물방출 조성물에 있어서, 미소환제(13)는 (a) (1) 약물(14)과 ; (2) 약물 (14)을 에워싸는 벽(15)로 구성되고 ; 이때 벽(15)은 생체 투여부위에 사용시 침식하는 침식성 조성물로 구성되어 미소환제(13)로부터 약물(14)의 방출을 조절하며, 미소환제(13)는 직경이 50 내지 400미크론이 되며 미소환제당 10ng 내지 50㎎ 약물(14)을 포함하며, (b) 미소환제(13)를 포함하는 액상담체(16)에는 (3) 미소환제(13)로부터 약물(14)의 방출을 지연시키기 위한 약물(14)이 액상담체(16)내에 포함되고 ; 이때 액상담체(16)내의 약물(14) 농도는 미소환제(13)내의 약물(14) 농도와 동일하고, 담체 ㎖당 10 내지 1000개의 미소환제(13)를 포함하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 미소환제로된 약물방출 조성물.
제 1 항에 있어서, 벽(15)은 다중 카르복실산, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리이미드, 다중 글리콜산, 폴리오르소에스테르 또는 폴리카르보네이트와 같은 다가산 또는 다가전해질 중합체에서 선택된 생체 침식성 조성물로 구성된 것을 특징으로 하는 미소환제로된 약물방출 조성물.
미소환제로된 약물방출 조성물로부터 약물을 조절된 속도로 방출하는 미소환제로된 약물방출 조성물에 있어서, (a) 미소환제(20)는 (1) 약물(21)과 ; (2) 약물(21)을 에워싸는 벽(22)으로 구성되고 ; 이때 벽(22)은 확산 또는 삼투과정에 의한 약물을 방출하기 위해 물이 투과할 수 있는 조성물로 구성되어 미소환제(20)로부터 약물(21)의 방출을 도우며, 미소환제(20)는 직경이 50 내지 400미크론이 되며, 미소환제당 10ng 내지 50㎎ 약물(21)을 포함하고, (b) 미소환제(20)를 포함하는 액상담체(16)에는 (3) 미소환제(20)로부터 약물(21)의 방출을 지연시키기 위한 약물(14)이 포함되고 ; 이때 액상담체(16)내의 약물농도(14)는 미소환제(20)내의 약물(21) 농도와 동일한 것을 특징으로 하는 미소환제로된 약물방출 조성물.
제 3 항에 있어서, 벽은 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트레이트 공중합체, 폴리프로필렌 또는 실리콘에서 선택된 조성물로 구성된 것을 특징으로 하는 미소환제로된 약물방출 조성물.
미소환제로된 약물방출 조성물로부터 약물을 조절된 속도로 방출하는 미소환제로된 약물방출 조성물에 있어서, (a) 미소환제(23)는 (1) 약물(26)과 ; (2) 약물(26)을 에워싸는 벽(24)으로 구성되고 ; 이때 벽(24)은 다공질 조성물로 구성되어 다공을 통하여 조절된 속도로 약물을 방출하며, 미소환제(23)는 직경이 50 내지 400미크론이며 미소환제당 10ng 내지 50㎎ 약물을 포함하며, (b) 미소환제(23)를 포함하는 액상담체(16)에는 (3) 미소환제(23)로부터 약물(26)의 방출을 지연시키기 위한 약물(14)이 포함되고 ; 이때 액상담체(16)내의 약물(14) 농도는 미소환제(23)내의 약물(26) 농도와 동일하고 액상담체(16) ㎖당 10 내지 1000개의 미소환제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미소환제로된 약물방출 조성물.
제 5 항에 있어서, 벽(24)은 올레핀 중합체, 비닐 중합체, 스티렌 중합체, 셀룰로오스 중합체에서 선택된 조성물로 구성되고 만니톨 또는 솔비톨과 같은 기공 형성체가 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 미소환제로된 약물방출 조성물.